ガリウム化合物を使用する口および表在性の微生物の成長制御
本発明は、イオン依存性の病原性微生物（例えば、細菌、真菌および寄生生物）によって引き起こされる疾患および障害を、罹患領域にガリウム化合物を適用することによって治療または予防するための方法を提供する。特に、本発明は、虫歯、膣感染、皮膚感染などを治療または予防するための方法を提供する。ガリウム化合物は、歯磨き粉、うがい薬、クリーム、軟膏、ゲル、溶液、点眼剤、坐剤などとして処方することができる。さらに、本発明は、環境表面（歯ブラシ、義歯、歯の矯正装置、コンタクトレンズ、カテーテル、食品などの表面が挙げられる）で微生物の成長を制御するための方法を提供する。さらに、本発明は、動物の成長を促進し、その動物が感染するのを予防するためのガリウム化合物を含む動物用飼料を提供し、そして消費者を処理後感染から保護する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．導入
本発明は、罹患領域もしくは意図された領域に対して局所的または表在的にガリウム化合物を適用することによって、微生物、特に宿主生物に障害または疾患を引き起こす口および表在性の細菌、ならびに真菌の成長を制御する方法に関する。本発明は、そのような部生物の成長を制御するためのガリウム化合物を含有する処方物、およびそれらでコーティングされた物体もしくは材料、またはそれらを組み込んだ物体もしくは材料にさらに関する。さらに、本発明は、ガリウム化合物を含有する動物用食料に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
ガリウムは、核医学の分野で新生物および炎症を診断するために長年使用されているIIIa族の半金属である。ガリウムはまた、以下の治療においてもいくらかの効能を示している：癌（Adamson et al, 1975, Cancer Chemothe. Rept 59:599-610; Foster et al, 1986, Cancer Treat Rep 70:1311- 1319; Chitambar et al, 1997, Am J Clin Oncol 20:173-178）、症候性の癌関連高カルシウム血症（Warrell et al., 1989, in "Gallium in the treatment of hypercalcemia and bone metastasis", Important Advances in Oncology, pp. 205-220, J.B. Lippincott, Philadelphia; Bockman et al, 1994, Semin Arthritis Rheum 23:268-269）、骨吸収（Warrell et al, 1984, J Clin Invest 73:1487-1490; Warrell et al, 1989,（既出））、自己免疫疾患および同種移植拒絶（Matkovic et al, 1991, Curr Ther Res 50:255-267; Whitacre et al, 1992, J Newuro immunol 39:175-182; Orosz C.G. et al, 1996, Transplantation 61:783-791; Lobanoff M.C. et al, 1997, Exp Eye Res 65:797-801）、創傷治癒および組織修復の刺激（Bockman et al, U.S.特許第5,556,645号; Bockman et al, U.S.特許第6,287,606号）、および梅毒などの特定の感染（Levaditi C. et al, 1931, C R Hebd Seances Acad Sci Ser D Sci Nat 192:1142-1143）、ヒト型結核菌、ヒストプラスマ症およびリーシュマニア症などの細胞内細菌感染（Olakanmi et al, 1997, J. Invest. Med. 45:234A; Schlesinger et al, U.S. 特許第6,203,822号; Bernstein, et al,国際特許出願公報WO 03/053347）、Pseudomonas aeruginosa感染（Schlesinger et al., U.S.特許第6,203,822号）およびトリパノソーマ症（Levaditi C. et al.（既出））。
【０００３】
骨吸収および高カルシウム血症に対するガリウム活性の正確なメカニズムはよく知られていないが、癌細胞に対する抗増殖特性および抗菌活性は、ガリウムと第二鉄イオン（すなわち、Ｆｅ3+）とが癌細胞または微生物による取り込みに対して競合することに起因する可能性があることが言われている（Bernstein, 1998, Pharmacol Reviews 50(4):665-682）。鉄は、多くの病原体を含めほとんどの生体にとって必須の元素であり、ＤＮＡ合成および種々の酸化還元反応に必要とされる（Byers et al., 1998, Metal Ions Bio syst 35:37-66; Guerinot et al, 1994, Annu Rev Microbiol 48:743-772; Howard, 1999, Clin Micobiol Reviews 12(3):394-404）。Ｇａ3+は、Ｆｅ3+と類似した溶解および配位の化学的性質を有することが公知であり（Shannon, 1976, Acta Crystallographica A32:751-5 767; Huheey et al, 1993, In Inorganic Chemistry: Principles of Structure and ReactivityI, ed. 4, Harper Collins, NY; Hancock et al, 1980, In Org Chem 19:2709-2714）、鉄輸送タンパク質トランスフェリンに結合することによって、インビボでＦｅ3+と非常に似たふるまいをする（Clausen et al, 1974, Cancer Res 34:1931-1937; Vallabhajosula et al, 1980, J Nucl Med 21:650-656）。ガリウムは微生物の鉄輸送メカニズムを介して微生物に浸入し、ＤＮＡとタンパク質の合成を干渉することが推測される。
【０００４】
米国特許第6,203,822号および国際特許出願WO 03/053347は、細胞内細菌（特に、ミコバクテリウム属の種）に感染した患者を、このクラスの細菌に感染した患者にガリウム化合物を静脈内投与または経口投与することによって治療するための方法を開示している（Olakanmi et al, 2000, Infection and Immunity 68(10) :5619-5627もまた参照のこと）。これらの生物は主にマクロファージに感染する。マクロファージは、多量の鉄を貯蔵し、トランスフェリンレセプターを過剰発現していることが知られている。非経口または経口で投与されたガリウム化合物は、トランスフェリンレセプターを通じてマクロファージによって簡単に取り込まれ、従って、細胞の中に感染生物によって取り込まれて、それによってその生物の代謝を干渉する。細胞内生物以外の微生物に対するガリウムの抗菌活性は、詳細には調査されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
３．発明の要旨
本発明は、ガリウム化合物を使用して、病原体の宿主生物の特定部位（例えば、口腔、鼻腔、目、皮膚および膣）、ならびにそのような病原体が存在しないように維持することが必要とされる種々の物体の表面で病原性微生物の成長を制御することに基づいている。このような制御は、罹患領域もしくは意図される領域にガリウム化合物を局所的または表在的に適用することを通じて達成される。
【０００６】
従って、本発明は、イオン依存性の病原性微生物の成長を制御するための方法を提供し、この方法は、罹患領域もしくは意図される領域にガリウム化合物を局所的にまたは表在的に適用する工程を含む。１つの態様において、本発明は、イオン依存性の病原性微生物（例えば、細菌および真菌）の成長を、そのような病原体に感染した宿主生物（好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）の特定部位において、その部位にガリウム化合物を局所的（topically）または局部的（locally）に適用することによって、制御するための方法を提供する。これらの微生物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：連鎖球菌属、ブドウ球菌属、エルジニア属、サルモネラ属、クラミジア属、コキシラ属（Coxilla）、エールリヒア属、フランシセラ属、レジオネラ属、パスツレラ属、ブルセラ属、プロテウス属、ヘリコバクター属（Hilicobacter）、クレブシエラ属、エンテロバクター属、エシェリキア属、トロフェリマ属（Tropheryma）、アシネトバクター属、アエロモナス属、アルカリゲネス属、カンピロバクター属（Campylobacter）、カプノシトファガ属、バチルス属、クロストリジウム属、コリネバクテリウム属、エリジペロスリックス属、リステリア属、ミコバクテリウム属、シュードモナス属などの細菌；およびCandida albicans、Microsporum canis、Sporothrix schenckii、Trichophyton rubrum、Trichophyton mentagrophytes、Malassezia furfur、Pityriasis versicolor、Exophiala werneckii、Trichosporon beigelii、Coccidioides immitis、Histoplama capsulatum、Blastomyces dermatitidis、Aspergillus fumigatus、Epidermophyton spp.、Fusarium spp.、Zygomyces spp.、Rhizopus spp.、Mucor spp.などの真菌。
【０００７】
好ましい実施形態において、本発明によって標的とされる微生物としては、口腔において一般的に見出される微生物、特に虫歯、プラーク、歯周疾患、口臭、歯周炎、ならびに他の口の疾患および障害を引き起こす細菌が挙げられるが、これらに限定されない。このような微生物の例としては、Streptococcus mutans、Streptococcus sanguis、Streptococcus gordonii、Atopobium parvulum、Porphyromonas gingivalis、Eubacterium sulciなどが挙げられるが、これらに限定されない。別の好ましい実施形態において、本発明によって標的とされる微生物は、鼻腔および膣の腔、ならびに皮膚の表面で感染を引き起こす病原性生物であり、これらとしては、Staphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae、β-hemolytic streptococci、Corynebacterium minutissimum、Candida albicans、Microsporum audouinii、Microsporum canis、Microsporum gypseum、Microsporum canis、Sporothrix schenckii、Trichophyton rubrum、Trichophyton mentagrophytes、Pityriasis versicolor、Exophiala werneckii、Trichosporon beigelii、Malassezia furfur、Fusarium spp.、Aspergillus spp.などが挙げられる。
【０００８】
従って、本発明の１つの態様は、被験体の口の細菌もしくは真菌によって引き起こされる疾患または障害を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、口腔にガリウム化合物を適用する工程を含む。特定の実施形態において、上記疾患または障害としては、虫歯、歯周炎、口臭、鵞口瘡などが挙げられる。さらに、本発明は、被験体の表在性の感染を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、罹患領域にガリウム化合物を局所的に適用する工程を含む。特定の実施形態において、上記表在性の感染としては、皮膚感染、膣酵母感染、眼の感染などが挙げられる。
【０００９】
別の態様において、本発明は、歯ブラシ、義歯、歯の矯正装置、コンタクトレンズ、帯具、包帯、医療デバイスなどの物体の表面のイオン依存性の病原性微生物の成長を、その物体の表面にガリウム化合物を適用して、それらを殺菌するか、またはそれらに病原性微生物がコンタミするのを防止することによって、制御するための方法を提供する。また別の態様において、本発明は、食物中のイオン依存性の病原性微生物の成長を、ソーキング、洗浄および／または噴霧によってガリウム化合物をそれらの食物に直接適用することによって、制御するための方法を提供する。この食物としては、穀物（例えば、トウモロコシ、小麦、米、大麦など）、野菜（例えば、レタス、ホウレンソウ、ジャガイモなど）、動物の生産物（例えば、魚、卵および肉など）が挙げられる。
【００１０】
別の態様において、本発明は、共生微生物と組み合わせて、その必要のある宿主生物にガリウム化合物を適用することによって、イオン依存性の病原性微生物の成長を制御するための方法を提供する。このような共生微生物としては、乳酸杆菌属、ラクトコッカス属（Lactococcus）、ビフィドバクテリウム属などの非病原性種が挙げられ（これらに限定されない）、これらの微生物の成長は、ガリウムの存在によって影響されない。
【００１１】
本発明は、イオン依存性の病原性微生物の成長を制御するためのガリウム化合物を含有する処方物をさらに提供する。特定の実施形態において、上記ガリウム化合物は、口腔に適用するための歯磨き粉、うがい薬または咽頭洗浄剤として処方される。別の特定の実施形態において、上記ガリウム化合物は、局所適用または局部適用のための、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、溶液、点眼剤、エアロゾルなどとして処方される。また別の特定の実施形態において、上記ガリウム化合物は、物体の表面のコーティングとして処方されて、その物体を殺菌するおよび／またはその物体の使用者の感染を治療する（例えば、眼の感染を治療するコンタクトレンズ）。また別の好ましい実施形態において、本発明の処方物は、ガリウム化合物に加えて共生微生物を含み得る。
また別の態様において、本発明は、プロバイオティクス（probiotics）を含むまたは含まないガリウム化合物を含む動物用飼料を提供する。
【００１２】
３．１．定義
用語「被験体」とは、家禽（例えば、ニワトリ、シチメンチョウなど）、ならびに非霊長動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）および霊長動物（例えば、サルおよびヒト）などの哺乳動物を含む動物（最も好ましくはヒト）をいう。
本明細書で使用される場合、用語「局所的に」とは、「全身的に」と対立するものとして使用され、被験体の身体の限定的な領域へガリウム化合物を適用することをいい、用語「局部的に」と交換可能に使用される。用語「局所的に」は、身体の外側領域（例えば、皮膚および目、ならびに口腔、鼻腔および膣）にガリウム化合物を直接適用することをいう場合がある。用語「局所的に」は、例えば、損傷によってか、または手術の間に外部環境に曝された身体の内側の限定的な領域にガリウム化合物を直接適用することをいう場合もある。
【００１３】
本明細書で使用される場合、用語「表在的に」は、無生物物体または有生物物体の表面にガリウム化合物を適用することをいう。用語「表在的に」は、無生物物体または有生物物体の表面にコーティングによってガリウム化合物を適用することをいう場合がある。あるいは、用語「表在的に」は、ガリウム化合物の溶液に物体を浸すことによってか、またはその物体の表面にガリウム化合物を接着／結合させることによって、無生物物体または有生物物体の表面にガリウム化合物を適用することをいう場合もある。
本明細書で使用される場合、「予防有効量」とは、所定の部位で病原性微生物に関連する疾患または障害を予防するために十分なガリウム化合物の量をいう。「予防有効量」とは、所定の部位で病原性微生物の成長を防止もしくは抑制する、または病原性微生物を殺傷するのに十分なガリウム化合物の量をいう場合もある。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」とは、罹患部位において病原性生物によって引き起こされる疾患もしくは障害を治療、対処または改善するのに十分なガリウム化合物の量をいう。「治療有効量」とは、病原性微生物の数を減少させる、病原性微生物の成長を抑制する（すなわち、静止）、または罹患部位において病原性微生物を殺傷するのに十分なガリウム化合物の量をいう場合もある。さらに、ガリウム化合物の治療有効量とは、疾患もしくは障害の治療、対処または改善において治療上の利益を提供するガリウム化合物単独の量、または他の治療薬と組み合わせた量を意味する。
【００１５】
１つの態様において本明細書で使用される場合、用語「有効量」とは、無生物物体の表面で病原性微生物の成長を制御するのに十分なガリウム化合物の量をいう。この用語は、病原性微生物の数を減少させる、病原性微生物の成長を抑制する（すなわち、静止）、または物体の表面上の病原性微生物を殺傷する（すなわち、殺菌）のに十分なガリウム化合物の量をいう場合がある。この用語は、病原性微生物が物体の表面上に付着する、または物体の表面にコロニー形成するのを妨げるのに十分なガリウム化合物の量をいうこともできる。動物用飼料に関して別の態様において本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、動物に与えられた場合にその動物の成長を促進し、感染を予防するのに十分なガリウム化合物の量をいう。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「プロバイオティクス」とは、宿主内もしくは宿主への移植またはコロニー形成によって微生物叢を変化させ、それによって宿主に対する有益な健康効果を発揮する生存可能な微生物をいう。プロバイオティクスの有益な健康効果は、病原性微生物に対しては適さないがプロバイオティクスにとっては好ましく、プロバイオティクスの成長が病原性生物の成長よりまさるような環境において、特に首尾よく発揮され得る。プロバイオティクスのいくつかの例は、乳酸杆菌属、ラクトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、ビフィドバクテリウム属などの非病原性の種である。
【００１７】
４．図面の説明
図１は、鉄またはガリウムを取り込む微生物のメカニズムを示す図解である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
５．発明の詳細な説明
５．１．鉄輸送およびガリウム
わずかな例外（例えば、Lactobacillus spp. - Archibald, 1983, FEMS Microbiol Lett 19:29-32; Weinberg, 1997, Perspectives in Biology and Medicine 40(4)578-583を参照のこと；およびBorrelia burgdorferi - Posey et al., 2000, Science 288:1651-1653を参照のこと）を除きほとんどの微生物が、その生存のために鉄を必要としているという事実は周知である（Weinberg, 1978, Microbiol Rev 42:45-66; Neilands, 1972, Struct Bond 11:145-170）。鉄は最も豊富な物質のうちの１つであるという事実にもかかわらず、有酸素環境において鉄が不溶性化合物（酸化物−水酸化物）として存在することに起因して、微生物に対する鉄の利用可能性は限定されている（Guerinot, 1994, 既出; Spiro, et al, 1966, J Am Chem Soc 88:2721-2725; Vander Helm et al., 1994, In Metal ions in fungi vol. 11, pp. 39-98, Marcel Dekker, Inc. New York, NY）。従って、細菌および真菌、ならびに寄生生物などの微生物は、その環境において鉄の利用可能性が限定されているにもかかわらずに鉄を獲得するために、種々のメカニズムを発達させている（Howard, 1999, 既出）。
【００１９】
このようなメカニズムの１つが、シデロフォアと呼ばれる強力な鉄キレート化合物の合成である。微生物は、環境中のFe3+に結合して特異的な輸送システムを介して細胞に輸送するシデロフォアを生成し、Fe3+はFe2+として放出されて貯蔵される。公知のシデロフォアとしては、ヒドロキシメート、例えば、ロドトルリン酸、コプロゲン（coprogen）、フェリクロム、およびフサリニン（fusarinine）；ポリカルボキシレート； フェノレート−カテコレート（phenolates-catecholates）およびデスフェロキサミン（desferioxamine）が挙げられる（Howard, 1999, 既出）。他のメカニズムとしては、シデロフォアまたは宿主の鉄トランスポータ（例えば、トランスフェリンおよびラクトフェリン）と複合体化した鉄の直接的な内在化、膜関連レダクターゼメカニズム、およびレセプター媒介性メカニズム、ならびに膜媒介性の直接輸送メカニズム（Howard, 1999, 既出; Crosa, 1997, Microbiol MoI Biol Rev 61:319-336; Payne, 1994, Methods Enzymol 235:329-344）が挙げられる。これらのメカニズムを通じた鉄の利用可能性は、微生物の毒性と密接に関連し（Litwin et al, 1993, Clin Microbiol Reviews 6(2): 137-149）、そして各生物は、鉄が乏しい環境から鉄を得て、その成長および生存を維持するための複数の代替的なメカニズムを有し得る（例えば、Spatafora et al, 2001, Microbiology 147:1599-1610を参照のこと）。
【００２０】
ガリウムイオン（Ga3+）および第二鉄イオン（Fe3+）は、特にタンパク質およびキレーターへの結合に関して、顕著な生化学的類似性を有することが報告されている。これらの類似性は、それらの同等のイオン半径および結合への共有結合性の貢献に対するイオンの程度（静電）が主に原因である（概説については、Bernstein, 1998, 既出を参照のこと）。これらの類似性のために、Ga3+は、種々の生物学的プロセスにおいてFe3+を模倣することができる。例えば、Ga3+は、トランスフェリンに結合し（例えば、Clausen et al, 1974, Cancer Res 34:1931-1937; Vallabhajosula et al, 1980, J Nucl Med 21:650-656を参照のこと）、トランスフェリン媒介性エンドサイトーシスを介して細胞に輸送される（Chitambar, 1987, Cancer Res 47:3929-3934）。
【００２１】
理論によって束縛されることを意図することなく、Ga3+は、シデロフォアと競合的に結合することができ、微生物によって容易に取り込まれ得、そこでDNAおよびタンパク質の合成を混乱させ得るか、または細菌タンパク質に結合してその微生物の成長を害し得、それによってついにはその微生物の静止または死をもたらすことができると考えられている。あるいは、Ga3+が微生物の膜レダクターゼを塞いで、Fe3+よりも生物学的に利用可能であるFe2+に還元されるためのレダクターゼとFe3+が結合するのを妨げことができるという可能性もある。ガリウムの取り込みは微生物を即座に殺傷するのではなく、むしろ初期の静止状態（すなわち、微生物の成長または増殖が阻害される状態）に導くので、耐性微生物を生じさせるリスクは低い。
本発明は、ガリウム化合物のこれらの特徴の利点を利用し、病原性微生物の成長を制御して、そのような病原体によって引き起こされる感染を治療または予防するための方法および処方物を提供する。
【００２２】
５．２．ガリウム化合物
本発明の使用に適したガリウム化合物としては、薬学的に受容可能であって、かつ哺乳動物での使用（特にヒトでの使用）に対して安全である任意のガリウム含有化合物が挙げられる。ガリウム化合物は、ヒトにおいて診断的および治療的に使用されていて、ヒトでの使用に対して非常に安全であることが知られている（Foster et al, 1986, 既出; Todd et al, 1991, Drugs 42:261-273; Johnkoff et al, 1993, Br J Cancer 67:693-700を参照のこと）。
【００２３】
本発明における使用について適した薬学的に受容可能なガリウム化合物としては、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート（gallium maltolate）、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム（gallium formate）、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム（gallium tartrate）、シュウ酸ガリウム、酸化ガリウム、および種々の適用において元素ガリウムの有効レベルを安全に提供し得る任意の他のガリウム化合物が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、ガリウム複合体（例えば、ガリウムピロン、ガリウムピリドン、およびガリウムオキシム）、ならびにトランスフェリンおよびラクトフェリンなどのタンパク質に結合されたガリウム、またはヒドロキシメート、ポリカルボキシレートおよびフェノレート−カテコレート、デスフェロキサミンなどのシデロフォアに結合されたガリウム、および他のイオンキレータ（例えば、システイン、α−ケト酸、ヒドロキシ酸およびピリドキサルイソニコチニルヒドラゾンクラス（Richardson et al, 1997, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 41(9):2061-2063））に結合されたガリウムなども、本発明における使用について適している。
【００２４】
ガリウム化合物の治療有効量（すなわち、投薬量）は、治療されるべき疾患または障害の性質および重症度、罹患領域の位置、被験体の年齢および免疫学的バックグラウンド、使用されるべきガリウム化合物の型、ならびに当業者に明らかな他の因子に基づいて変動し得る。代表的には、ガリウム化合物の治療有効量は、適用部位において、少なくとも約１μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約５００μＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、最大約５００ｍＭのガリウムイオン濃度を与えるような量であり得る。ガリウムの毒性は低いので、上記の量は、５００ｍＭを超えて何らかの毒性を引き起こすような量未満まで自由に増加させることができる。参考までに、健康な成人は、少なくとも７日間、少なくとも約２００ｍｇ／ｍ2／日の硝酸ガリウムの静脈内注入を許容し得ることが報告されている（Schlesinger et al., 既出を参照のこと）。
【００２５】
ガリウム化合物の予防有効量は、病原性微生物に関連する疾患または障害を予防するのに十分な量であり得、罹患領域の位置、その領域中の病原性微生物の型および数、使用されるべきガリウム化合物の型に基づいて、ならびに適用の方法および当業者に明らかな他の因子に基づいて変動し得る。代表的には、ガリウム化合物の予防有効量は、適用部位において、少なくとも約０．１μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約５００μＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、最大約２００ｍＭのガリウムイオン濃度を与えるような量であり得る。この場合もまた、予防目的のためのガリウム化合物の量は、２００ｍＭを超えて何らかの毒性を引き起こすような量未満まで自由に増加させることができる。
【００２６】
無生物物体の表面で病原性微生物の成長を制御するのに十分なガリウム化合物の有効量は、その物体の型、それらの使用の頻度、それらが病原性生物に曝される頻度および当業者に明白な他の因子に依存して変動し得る。代表的には、この適用のためのガリウム化合物の有効量は、物体の表面領域に少なくとも約５０ｍｇ／ｍ2、少なくとも約１００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約２００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約３００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約５００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約６００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約７００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約８００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約９００ｍｇ／ｍ2または少なくとも約１ｇ／ｍ2のガリウムイオン濃度を与える量であり得る。
【００２７】
５．３．ガリウム化合物の処方物
本発明に適するガリウム化合物は、それらの適用に依存して種々の形態で処方することができる。従って、本発明は、イオン依存性の病原性微生物の成長を制御するためのガリウム化合物を含有する処方物を提供する。特定の実施形態において、上記ガリウム化合物は、口腔に適用するための歯磨き粉、うがい薬、ゲルまたは咽頭洗浄剤として処方される。別の特定の実施形態において、上記ガリウム化合物は、局所適用または局部適用のための軟膏、ローション、クリーム、ゲル、溶液、エアロゾル、坐剤などとして処方される。局所適用または局部適用のために代表的に使用される任意の他の処方物が、本発明に適用可能である。
別の好ましい実施形態において、本発明の処方物は、ガリウム化合物に加えて共生微生物をさらに含むことができる。そのような処方物が罹患領域に適用される場合、プロバイオティクスは、微生物叢を支配することができる一方で、上記ガリウム化合物が、病原性微生物の成長を低減もしくは阻害するか、またはその病原性微生物を殺傷する。
【００２８】
本発明のガリウム化合物処方物は、他の活性成分または不活性成分をさらに含有することができる。歯磨き粉について、そのような他の成分としては、硝酸カリウム（歯の敏感度を低下させるため）、フッ化物、研磨剤、例えば、ケイ酸（hydrated silica）、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、およびラウリル硫酸アンモニウム、封鎖剤（唾液からカルシウムおよびマグネシウムを除去するため）、例えば、ピロリン酸四ナトリウム（TSPP）、ポリマー、例えば、アクリルPVM/MAコポリマー、ポリエチレングリコール（PEG）およびポリプロピレングリコール（PPG）、歯の漂白剤、例えば、過炭酸ナトリウム、甘味料、ふくらし粉、ならびに他の抗細菌剤および充填剤が挙げられるが、これらに限定されない。クリームおよびローションについて、そのような他の成分としては、緩和薬、保湿剤、ビタミン、抗酸化物質、界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
５．４．虫歯
フッ素含有生成物の使用および過去２０年間の公共用水のフッ素化によって、USでは虫歯の有病率が低下してきている（この話題の概説については、Featherstone, 2000 JADA 131:887-898を参照のこと）。しかし、最近の報告から、USの成人（１８歳以上）の全ての歯の約９４％が、治療または未治療の冠状虫歯（coronal caries）の形跡を有するということが示されており（Winn et al, 1996, / Dent Res 75:642-51）、従って、歯のう食は、依然としてUSにおいて成人および子供の重大な問題であることが示される。
【００３０】
虫歯は、他の病原性因子（例えば、唾液機能の低下および発酵性炭水化物の使用の頻度）と合わせて細菌によって引き起こされる伝搬性疾患である（Featherstone, 2000, 既出）。口の常在性細菌のなかでは、高レベルのStreptococcus mutansおよび乳酸杆菌属が虫歯形成における主要な原因因子を構成する。しかし、抗菌性アプローチは、虫歯の進行を予防または停止させるためにU.S.で採用された標準的な口衛生学の手段の中心になってはいない。例外として、高レベルの細菌を有する患者のためにグルコン酸クロルヘキシジンのリンスまたはゲルの処方があるが、臨床医が口の中のう食原性細菌のレベルを決定するのは困難である。
【００３１】
Streptococcus mutans（S. mutans）もまた、その成長および生存に鉄の取り込みを必要とし、数種のイオン応答性タンパク質を発現することが公知である（Spatafora et al., 2001, Microbiology 147:1599-1610）。fim Aは、イオン応答性タンパク質の１つであり、ヌル変異はS. mutansにおいて致死的ではなく、このことから鉄の取り込みおよび輸送についての他のメカニズムがこの病原性微生物において作動していることが示される（Spatafora et al., 2001, 既出）。S. mutansは、容易に検出可能なフェノレートまたはヒドロキシメートのシデロフォアを分泌しないが、第二鉄イオンを第一鉄イオンに還元する膜レダクターゼを有し、次いで膜の第一鉄輸送システムによって細胞に取り込まれることが報告されている（Evans et al., 1986, J of Bacteriol 168(3) :1096-1099）。従って、イオンの取り込みおよび輸送は、生物のう食原性毒性に対してきわめて重要であると思われる。
【００３２】
従って、本発明は、虫歯を予防するための方法を提供し、この方法は、被験体の歯の表面および口腔に予防有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む。好ましい実施形態において、上記ガリウム化合物は、ガリウム化合物を含有する歯磨き粉として処方され、ブラッシングによって歯の表面および口腔に適用される。別の好ましい実施形態において、上記ガリウム化合物は、ガリウム化合物を含有するうがい薬として処方され、口腔をリンスすることによって歯の表面に適用される。別の好ましい実施形態において、上記ガリウム化合物は、歯の表面に適用されるための軟膏またはゲルとして処方することができる。
【００３３】
５．５．膣感染
膣感染（または膣炎）は、女性にとって最も一般的な医学的な心配事に含まれるものである。膣感染のなかで最も一般的なものは、少数において膣で正常に常在しているCandida albicans（C. albicans）の異常増殖によって引き起こされる酵母感染である。sit 1（シデロフォア鉄輸送１（siderophore iron transport 1））遺伝子産物によって取り込まれるシデロフォアが、C. albicansが上皮層に浸入して浸透するのに必要とされ、このことから、鉄の取り込みがこの微生物の毒性因子に直接関連することが示されることが報告されている（Heymann et al., 2002, Infection and Immunity 70(9)5246-5255）。従って、ガリウム化合物でイオンを置き換えることによって、膣でのC. albicansの成長を効率的に制御することができる。従って、特定の実施形態において、本発明は、膣の酵母感染を治療するための方法を提供し、この方法は、被験体の膣にガリウム化合物を適用する工程を含む。このガリウム化合物は、クリーム、軟膏、ゲル、圧注または坐剤として処方することができる。
【００３４】
本発明は、膣に種々の処方物でガリウム化合物を適用することによって、他の型の膣感染を治療するための方法をさらに提供する。これらの感染としては、Gardnerella vaginalis、Bacteroides spp.、Mobiluncus spp.およびMycoplasma hominisなどの病原性細菌によって引き起こされる細菌性膣炎、ならびにTrichomonas vaginalisによって引き起こされる寄生生物性膣炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
ほとんどの膣感染は、膣の正常微生物叢の生息数の変化の結果であるので、Lactobacillus spp.などの非病原性の正常な常在菌（residents）をその領域に生息させる（populate）と、病原性微生物の成長を防止することもできる。従って、好ましい実施形態において、本発明は、膣感染を治療するための方法を提供し、この方法は、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus plantarum、Lactobacillus leichmannii、Lactobacillus johnsonni、乳酸杆菌属およびデルブリッキー（delbrueckii）などのプロバイオティクスと組み合わせてガリウム化合物を適用する工程を含む。
【００３６】
５．６．無生物物体または有生物物体の殺菌
ガリウム化合物の抗菌活性はまた、無生物物体もしくは有生物物体の表面を微生物のコンタミを殺菌する、またはそのようなコンタミから保護するために使用することができる。従って、本発明は、無生物物体または有生物物体の表面の微生物の成長を制御するための方法を提供し、この方法は、その物体の表面に有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む。
【００３７】
例えば、歯ブラシ、義歯および歯の矯正装置は、多くの場合、持ち越された（carried-over）口の微生物を住まわせており、口衛生の観点から、これらの製品の表面でそのような生物が成長するのを防止することが所望される。従って、特定の実施形態において、本発明は、物体（例えば、歯ブラシ、義歯、歯の矯正装置および他の歯科デバイス）を、その物体の表面に有効量のガリウム化合物を適用することによって殺菌するための方法を提供する。このガリウム化合物は、浸漬、ブラッシング、噴霧またはコーティングによって物体の表面に適用することができる。上記コーティングは、物体の表面で微生物が成長するのを妨げるような速度でガリウム化合物をゆっくりと拡散させることが可能な特定のポリマーをベースにしてもよい。ポリマーコーティングの例としては、ヒドロキシアパタイト、ポリメタクリレート、リン酸三カルシウム、ポリ無水物、炭化水素エラストマー、メチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、フタレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、上記ガリウム化合物は、例えば、その物体そのもの（例えば、歯ブラシの毛、カテーテル、医療器具、注射針など）を形成するポリマー（例えば、熱可塑性プラスチック、熱硬化性樹脂など）、金属などの材料に組み込むこともできる。
【００３８】
別の特定の実施形態において、本発明は、コンタクトレンズの表面に有効量のガリウム化合物を適用することによって、そのコンタクトレンズを殺菌するための方法を提供する。上記レンズは、ガリウム化合物溶液にそれらを浸すことによって、または上記ガリウム化合物を含有する特定のポリマーを用いて、またはそのようなポリマーを用いずに、それらの表面をコーティングすることによって、殺菌することができる。
別の特定の実施形態において、本発明は、被験体の皮膚表面を殺菌するための方法を提供し、この方法は、例えば、石鹸、シャンプー、皮膚消毒薬（例えば、手）などとして、皮膚表面にガリウム化合物を適用する工程を含む。好ましくは、上記ガリウム化合物は、クリーム、ローション、溶液、エアロゾルまたは軟膏の形態で皮膚表面に適用される。
【００３９】
別の特定の実施形態において、本発明は、飲料および食物中（穀物、野菜、動物の生産物、例えば、魚、卵、乳製品、肉などが挙げられる）の微生物の成長を制御するための方法を提供し、この方法は、洗浄、ソーキングおよび／または噴霧によってその飲料および食物にガリウム化合物を直接適用する工程を含む。このような食物の処理によって、消費者を食中毒から有効に保護することができる。
本発明はまた、ガリウム化合物で表面をコーティングした医療インプラント、帯具、包帯も提供する。
【００４０】
さらに、本発明は、家庭、病院、学校などにおいて種々の環境表面での微生物の成長を、それらにガリウム化合物を適用することによって制御するための方法を提供する。このガリウム化合物は、本明細書を通じて議論される任意のガリウム感受性病原性微生物（第一選択抗生物質に対して耐性となることが知られている微生物を含む）に対して使用することができる（セクション３、ならびにサブセクション５．４および５．５（既出）、ならびにサブセクション５．７および５．８（下記）を参照のこと）。このような微生物としては、Escherichia coli O157（胃腸炎、出血性大腸炎または尿路および生殖管の感染の原因となる生物）、バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis（心内膜炎、尿路感染、および創傷感染の原因となる生物）、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（MRSA；種々の皮膚感染、目の感染、創傷感染などの原因となる生物）、Salmonella typhi（腸チフスの原因となる生物）などが挙げられる。種々の表面にガリウム化合物を適用することは、費用上効果的であり、抗生物質耐性微生物の発達を増すことなく環境中の微生物のコンタミを顕著に低下させる。
【００４１】
５．７．動物用飼料
動物用飼料中で抗生物質を使用して動物の成長を増強し、感染を予防することは、薬物耐性細菌の発達の大きな原因となっている。家禽および牛肉の産業での抗生物質のこのような使用は、サルモネラ属、カンピロバクター属、赤痢菌属、ブルセラ属などの種のなかで抗生物質耐性病原体の出現をもたらしている。従って、一部の国では、動物用飼料中での抗生物質の使用を禁止しつつある。
【００４２】
上で議論されるように、ガリウム化合物は、標準的な抗生物質よりも薬物耐性病原体を生じさせるリスクが少なく、従って、慣習的な抗生物質に対する実行可能な代替案である。従って、本発明は、有効量のガリウム化合物を含有する動物用飼料を提供する。動物の成長を促進し感染を予防するのに十分な動物用飼料中のガリウム化合物の有効量は、前のセクション（サブセクション５．２を参照のこと）で記載されたガリウム化合物の治療的投薬量または予防的投薬量に基づいて容易に決定することができ、このような決定は当業者の能力の範囲内である。
好ましい実施形態において、本発明の動物用飼料は、プロバイオティクスをさらに含み得る。プロバイオティクスの健康上の利益は、サブセクション３．１および５．３で議論されている。代表的なプロバイオティクス組成物および動物の胃腸管において共生微生物または常在性微生物の数を増加させるための方法は、例えば、米国特許第6,221,350号に開示されている。
【００４３】
５．８．多方面にわたる適用
ガリウム化合物は、前のセクションに記載されたよりも多くの異なる適用に利用することができる。例えば、ガリウム化合物は、身体領域に局所的または直接的に適用することができる。これらの領域としては、開放創、ならびに病原性生物によって引き起こされる種々の感染から保護される必要があるか、またはそれによって罹患された外部領域に加えて、手術の間に外部環境に曝される内側の器官または組織が挙げられる。このような感染症としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：皮膚感染、例えば、脂肪性浮腫、毛包炎、せつ、カルブンケル、丹毒、膿痂疹、紅色陰癬、爪囲炎、ブドウ球菌性熱傷性皮膚症候群、カンジダ症（例えば、鵞口瘡）、白癬、でん風など、ならびに目の感染、例えば、眼瞼炎、麦粒腫、結膜炎など、および鼻感染。皮膚感染の原因となる生物としては、ブドウ球菌属の種、例えば、S. aureusおよびS. epidermidis；グループA 連鎖球菌属、例えば、Streptococcus pyogenes；Pseudomonas aeruginosaなどが挙げられるが、これらに限定されない。皮膚感染を引き起こす代表的な酵母または真菌としては、Candida albicans、ミクロスポリン（Microsporon）属の種、例えば、M. auduiniおよびM. canis；白癬菌属の種、例えば、T. metagrophyteおよびT. tonsuransなどが挙げられる。目の感染の原因となる生物としては、Staphylococcus aureus、Streptococcus pyogenes、Haemophilus influenzae、Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、Propionibacterium spp.、Nocardia spp.、Bacteroides spp.、Fusarium spp.などが挙げられるが、これらに限定されない。Streptococcus penumoniaeによって引き起こされる鼻感染は、目の感染、静脈洞炎、気管支炎、肺炎などにつながる場合がある。これらの生物によって引き起こされる感染は、薬物耐性微生物、例えば、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（MRSA）の発達、ならびにHIV感染もしくはAIDS、器官移植、自己免疫疾患の治療などに起因した免疫不全個体の数の増加によって、ますます一般的になってきている。従って、ヒト使用および獣医学的使用のためのガリウム化合物の適用は、それらの毒性が低いこと、および耐性微生物を生じるリスクが低いという点から特に有益である。食物産業、農業産業、漁業産業などの分野における他の適用もまた、可能である。
【００４４】
６．実施例
ガリウムに対する微生物の感受性
ガリウムに対する種々の微生物の感受性を、硝酸ガリウムを使用して各微生物に関して、最小阻害濃度（minimum inhibitory concentration）（MIC）および最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration）（MBC）を決定することによって試験した。一般的に、（ｉ）各々が標準数の微生物を、ガリウム化合物の連続希釈溶液とともに含む一連のブロスを混合する工程；および（ｉｉ）インキュベーションの後、その微生物の成長を阻害するガリウム化合物の最も低い濃度であるＭＩＣを決定する工程によって、ＭＩＣを決定する。ＭＩＣがより低ければ、その微生物はより感受性である。ガリウム化合物を含まない適切なアガープレートで、ＭＩＣ試験からの各サンプルのアリコートを継代培養することによって、ＭＢＣを決定する。インキュベーション後、ＭＢＣは、成長が観察されないガリウム化合物の最も低い濃度で決定される。
【００４５】
具体的には、本実験において、２グラムの硝酸ガリウム粉末を１０ｍｌのファイルター滅菌した脱イオン水に溶解し、得られた２０％（ｗ／ｖ）（すなわち、２００ｍｇ／ｍｌ）溶液を再びフィルター滅菌した。Candida albicansおよびStreptococcus mutansについての試験を除いた大部分の生物についての試験のために、滅菌脱イオン水中で、２倍連続希釈で０．１５６％（すなわち、１．５６ｍｇ／ｍｌ）まで調製した。Candida albicansおよびStreptococcus mutansについての試験では、10%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%、0.005%および0.001%の硝酸ガリウム溶液を調製した。
表１は、ＭＩＣおよびＭＢＣについて試験した微生物のリストを示す。全ての生物は、American Type Culture Collection（ATCC）、Manassas、VAから入手した。各微生物を各シード培養物からピックアップし（表１を参照のこと）、適切な型のブロス中でインキュベートして0.5 McFarland 標準比濁液（turbidity standard）を得た。次いで、その微生物の標準懸濁液をブロスで１：１００に希釈して、この試験に使用した。
【００４６】
【表１】
ａ．上記生物の抗生物質耐性を、CLSI（Clinical Laboratory Standards Institute）オキサシリンディスク拡散試験（Oxacillin disk-diffusion test）によって確認した。阻害のゾーンは、６ｍｍであった（CLSIオキサシリン耐性範囲：≦１０ｍｍ）。
ｂ．上記生物の抗生物質耐性を、CLSIバンコマイシンディスク拡散試験（Vancomycin disk- diffusion test）によって確認した。阻害のゾーンは、１０ｍｍであった（CLSIバンコマイシン耐性範囲：≦１４ｍｍ）。
【００４７】
以下のような９６ウェルプレートでの微量希釈ブロス方法（すなわち、０．１ｍｌの微生物懸濁液と混合した０．１ｍｌの硝酸ガリウム溶液）または試験管での大量希釈ブロス方法（すなわち、１ｍｌの微生物懸濁液と混合した１ｍｌの硝酸ガリウム溶液）のいずれかによって、各微生物を二重で試験した：
微量希釈ブロス方法：Candida albicans；Streptococcus mutans；Escherichia coli O157：H7；およびCampylobacter jejuni
大量希釈ブロス方法：メチシリン耐性Staphylococcus aureus（MRSA）；バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis（VRE）；Salmonella typhi；Pseudomonas aeruginosa；およびPorphyromonas gingivalis
上記微生物の成長を、サンプル中の混濁度を視覚的に観察することによって決定した。
【００４８】
以下のコントロールを、試験サンプルとともにインキュベートした：
生存能力コントロール：脱イオン水と試験微生物を含むが硝酸ガリウムは含まずにインキュベートされた適切なブロスとの等量の混合物；および
滅菌コントロール：脱イオン水と微生物または硝酸ガリウムのいずれかを含まない適切なブロスとの等量の混合物。
【００４９】
各微生物の精製は、適切なアガープレート上に適切に希釈した微生物の懸濁液をこすりつけて単離コロニーを得、コロニーの形態を観察することによって確認した。
ＭＩＣ試験で使用した懸濁液中の微生物の濃度は、適切なアガープレートにその懸濁液の連続希釈液を植えつけ、コロニーの数を数えることによって決定した。
ＭＢＣを決定するために、ＭＩＣで使用した各サンプルのうち１０μｌを適切なアガープレートに植えつけ、インキュベートした。成長を示さない硝酸ガリウムの最も低い濃度を、ＭＢＣと決定した。
結果は、以下の表２に示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】
以下の実施例は、細菌および真菌の感染を予防または治療するために、実践的な様態に適用されるような、本発明の好ましい実施形態を限定することなく説明することが意図されている。
【実施例１】
【００５２】
歯磨き粉処方物
歯磨き粉は、歯および歯周の疾患の治療または予防において、活性成分として硝酸ガリウム（５０μＭ）およびフッ化ナトリウム（０．２重量％）を含むように処方する。この処方物は、水、ソルビトール、グリセリン、ケイ酸、ポリエチレングリコール、キサンタンゴム、サッカリンナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む慣用的な不活性成分も含有する。これらを当業者に公知の量で混合し、適切な濃度の歯磨き粉を得る。上記処方物は、慣用的な歯磨き粉チューブにパッケージングすることができ、そして通常の方法で使用することができる。
【実施例２】
【００５３】
膣酵母感染の治療
本発明は、以下のように、それぞれ内部および外部の膣酵母感染の治療のための坐剤およびクリームの処方物に対して適用する。クエン酸ガリウム（２００μＭ）を、不活性成分と合わせる。不活性成分としては、坐剤の場合、ゼラチン、グリセリン、レシチン、鉱油、酸化チタンおよび白色ワセリンが挙げられ、また外部クリームの場合、安息香酸、イソプロピルミリステート、ポリソルベート６０、水酸化カリウム、プロピレングリコール、蒸留水およびステアリルアルコールが挙げられる。これらの処方物は、慣用的な方法で使用するために適切にパッケージングすることができる。
【実施例３】
【００５４】
無生物物体の殺菌
５重量％のリン酸ガリウムおよび５重量％のジメチルベンジル塩化アンモニウムの水溶水の形態の液体処方物を調製し、病原性微生物の成長のための部位として作用しやすい物体の表面を殺菌するための表面処理剤として、家庭、病院、理髪店および美容院で使用するためにパッケージングする。このような処方物は、慣用的な方法でそのような表面に適用することによって使用することができる。
【実施例４】
【００５５】
動物用飼料
種々の栄養素およびアジュバントを家畜に与える穀物に添加する動物用飼料の処方物において、酒石酸ガリウムが２００ｍｇ／ｋｇの飼料を、飼料とは別々にか、または上記の成分と合わせて添加して、最適な混合を確実にした。酒石酸ガリウムは、慣用的な器具を用いて水溶液として適用し、その飼料全体にわたって酒石酸ガリウムが分布するようにすることができる。
【００５６】
７．等価物
本発明の関連分野の当業者は、ルーチン実験（routine experimentation）のみを使用して、本明細書に記載の発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、またはそれらを確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるべきことが意図される。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、本明細書に参照として組み入れられる。
本明細書の参考文献の引用または考察は、それらが本発明に対する先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】鉄またはガリウムを取り込む微生物のメカニズムを示す概略図である。
【技術分野】
【０００１】
１．導入
本発明は、罹患領域もしくは意図された領域に対して局所的または表在的にガリウム化合物を適用することによって、微生物、特に宿主生物に障害または疾患を引き起こす口および表在性の細菌、ならびに真菌の成長を制御する方法に関する。本発明は、そのような部生物の成長を制御するためのガリウム化合物を含有する処方物、およびそれらでコーティングされた物体もしくは材料、またはそれらを組み込んだ物体もしくは材料にさらに関する。さらに、本発明は、ガリウム化合物を含有する動物用食料に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
ガリウムは、核医学の分野で新生物および炎症を診断するために長年使用されているIIIa族の半金属である。ガリウムはまた、以下の治療においてもいくらかの効能を示している：癌（Adamson et al, 1975, Cancer Chemothe. Rept 59:599-610; Foster et al, 1986, Cancer Treat Rep 70:1311- 1319; Chitambar et al, 1997, Am J Clin Oncol 20:173-178）、症候性の癌関連高カルシウム血症（Warrell et al., 1989, in "Gallium in the treatment of hypercalcemia and bone metastasis", Important Advances in Oncology, pp. 205-220, J.B. Lippincott, Philadelphia; Bockman et al, 1994, Semin Arthritis Rheum 23:268-269）、骨吸収（Warrell et al, 1984, J Clin Invest 73:1487-1490; Warrell et al, 1989,（既出））、自己免疫疾患および同種移植拒絶（Matkovic et al, 1991, Curr Ther Res 50:255-267; Whitacre et al, 1992, J Newuro immunol 39:175-182; Orosz C.G. et al, 1996, Transplantation 61:783-791; Lobanoff M.C. et al, 1997, Exp Eye Res 65:797-801）、創傷治癒および組織修復の刺激（Bockman et al, U.S.特許第5,556,645号; Bockman et al, U.S.特許第6,287,606号）、および梅毒などの特定の感染（Levaditi C. et al, 1931, C R Hebd Seances Acad Sci Ser D Sci Nat 192:1142-1143）、ヒト型結核菌、ヒストプラスマ症およびリーシュマニア症などの細胞内細菌感染（Olakanmi et al, 1997, J. Invest. Med. 45:234A; Schlesinger et al, U.S. 特許第6,203,822号; Bernstein, et al,国際特許出願公報WO 03/053347）、Pseudomonas aeruginosa感染（Schlesinger et al., U.S.特許第6,203,822号）およびトリパノソーマ症（Levaditi C. et al.（既出））。
【０００３】
骨吸収および高カルシウム血症に対するガリウム活性の正確なメカニズムはよく知られていないが、癌細胞に対する抗増殖特性および抗菌活性は、ガリウムと第二鉄イオン（すなわち、Ｆｅ3+）とが癌細胞または微生物による取り込みに対して競合することに起因する可能性があることが言われている（Bernstein, 1998, Pharmacol Reviews 50(4):665-682）。鉄は、多くの病原体を含めほとんどの生体にとって必須の元素であり、ＤＮＡ合成および種々の酸化還元反応に必要とされる（Byers et al., 1998, Metal Ions Bio syst 35:37-66; Guerinot et al, 1994, Annu Rev Microbiol 48:743-772; Howard, 1999, Clin Micobiol Reviews 12(3):394-404）。Ｇａ3+は、Ｆｅ3+と類似した溶解および配位の化学的性質を有することが公知であり（Shannon, 1976, Acta Crystallographica A32:751-5 767; Huheey et al, 1993, In Inorganic Chemistry: Principles of Structure and ReactivityI, ed. 4, Harper Collins, NY; Hancock et al, 1980, In Org Chem 19:2709-2714）、鉄輸送タンパク質トランスフェリンに結合することによって、インビボでＦｅ3+と非常に似たふるまいをする（Clausen et al, 1974, Cancer Res 34:1931-1937; Vallabhajosula et al, 1980, J Nucl Med 21:650-656）。ガリウムは微生物の鉄輸送メカニズムを介して微生物に浸入し、ＤＮＡとタンパク質の合成を干渉することが推測される。
【０００４】
米国特許第6,203,822号および国際特許出願WO 03/053347は、細胞内細菌（特に、ミコバクテリウム属の種）に感染した患者を、このクラスの細菌に感染した患者にガリウム化合物を静脈内投与または経口投与することによって治療するための方法を開示している（Olakanmi et al, 2000, Infection and Immunity 68(10) :5619-5627もまた参照のこと）。これらの生物は主にマクロファージに感染する。マクロファージは、多量の鉄を貯蔵し、トランスフェリンレセプターを過剰発現していることが知られている。非経口または経口で投与されたガリウム化合物は、トランスフェリンレセプターを通じてマクロファージによって簡単に取り込まれ、従って、細胞の中に感染生物によって取り込まれて、それによってその生物の代謝を干渉する。細胞内生物以外の微生物に対するガリウムの抗菌活性は、詳細には調査されていない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
３．発明の要旨
本発明は、ガリウム化合物を使用して、病原体の宿主生物の特定部位（例えば、口腔、鼻腔、目、皮膚および膣）、ならびにそのような病原体が存在しないように維持することが必要とされる種々の物体の表面で病原性微生物の成長を制御することに基づいている。このような制御は、罹患領域もしくは意図される領域にガリウム化合物を局所的または表在的に適用することを通じて達成される。
【０００６】
従って、本発明は、イオン依存性の病原性微生物の成長を制御するための方法を提供し、この方法は、罹患領域もしくは意図される領域にガリウム化合物を局所的にまたは表在的に適用する工程を含む。１つの態様において、本発明は、イオン依存性の病原性微生物（例えば、細菌および真菌）の成長を、そのような病原体に感染した宿主生物（好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）の特定部位において、その部位にガリウム化合物を局所的（topically）または局部的（locally）に適用することによって、制御するための方法を提供する。これらの微生物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：連鎖球菌属、ブドウ球菌属、エルジニア属、サルモネラ属、クラミジア属、コキシラ属（Coxilla）、エールリヒア属、フランシセラ属、レジオネラ属、パスツレラ属、ブルセラ属、プロテウス属、ヘリコバクター属（Hilicobacter）、クレブシエラ属、エンテロバクター属、エシェリキア属、トロフェリマ属（Tropheryma）、アシネトバクター属、アエロモナス属、アルカリゲネス属、カンピロバクター属（Campylobacter）、カプノシトファガ属、バチルス属、クロストリジウム属、コリネバクテリウム属、エリジペロスリックス属、リステリア属、ミコバクテリウム属、シュードモナス属などの細菌；およびCandida albicans、Microsporum canis、Sporothrix schenckii、Trichophyton rubrum、Trichophyton mentagrophytes、Malassezia furfur、Pityriasis versicolor、Exophiala werneckii、Trichosporon beigelii、Coccidioides immitis、Histoplama capsulatum、Blastomyces dermatitidis、Aspergillus fumigatus、Epidermophyton spp.、Fusarium spp.、Zygomyces spp.、Rhizopus spp.、Mucor spp.などの真菌。
【０００７】
好ましい実施形態において、本発明によって標的とされる微生物としては、口腔において一般的に見出される微生物、特に虫歯、プラーク、歯周疾患、口臭、歯周炎、ならびに他の口の疾患および障害を引き起こす細菌が挙げられるが、これらに限定されない。このような微生物の例としては、Streptococcus mutans、Streptococcus sanguis、Streptococcus gordonii、Atopobium parvulum、Porphyromonas gingivalis、Eubacterium sulciなどが挙げられるが、これらに限定されない。別の好ましい実施形態において、本発明によって標的とされる微生物は、鼻腔および膣の腔、ならびに皮膚の表面で感染を引き起こす病原性生物であり、これらとしては、Staphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae、β-hemolytic streptococci、Corynebacterium minutissimum、Candida albicans、Microsporum audouinii、Microsporum canis、Microsporum gypseum、Microsporum canis、Sporothrix schenckii、Trichophyton rubrum、Trichophyton mentagrophytes、Pityriasis versicolor、Exophiala werneckii、Trichosporon beigelii、Malassezia furfur、Fusarium spp.、Aspergillus spp.などが挙げられる。
【０００８】
従って、本発明の１つの態様は、被験体の口の細菌もしくは真菌によって引き起こされる疾患または障害を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、口腔にガリウム化合物を適用する工程を含む。特定の実施形態において、上記疾患または障害としては、虫歯、歯周炎、口臭、鵞口瘡などが挙げられる。さらに、本発明は、被験体の表在性の感染を治療または予防するための方法を提供し、この方法は、罹患領域にガリウム化合物を局所的に適用する工程を含む。特定の実施形態において、上記表在性の感染としては、皮膚感染、膣酵母感染、眼の感染などが挙げられる。
【０００９】
別の態様において、本発明は、歯ブラシ、義歯、歯の矯正装置、コンタクトレンズ、帯具、包帯、医療デバイスなどの物体の表面のイオン依存性の病原性微生物の成長を、その物体の表面にガリウム化合物を適用して、それらを殺菌するか、またはそれらに病原性微生物がコンタミするのを防止することによって、制御するための方法を提供する。また別の態様において、本発明は、食物中のイオン依存性の病原性微生物の成長を、ソーキング、洗浄および／または噴霧によってガリウム化合物をそれらの食物に直接適用することによって、制御するための方法を提供する。この食物としては、穀物（例えば、トウモロコシ、小麦、米、大麦など）、野菜（例えば、レタス、ホウレンソウ、ジャガイモなど）、動物の生産物（例えば、魚、卵および肉など）が挙げられる。
【００１０】
別の態様において、本発明は、共生微生物と組み合わせて、その必要のある宿主生物にガリウム化合物を適用することによって、イオン依存性の病原性微生物の成長を制御するための方法を提供する。このような共生微生物としては、乳酸杆菌属、ラクトコッカス属（Lactococcus）、ビフィドバクテリウム属などの非病原性種が挙げられ（これらに限定されない）、これらの微生物の成長は、ガリウムの存在によって影響されない。
【００１１】
本発明は、イオン依存性の病原性微生物の成長を制御するためのガリウム化合物を含有する処方物をさらに提供する。特定の実施形態において、上記ガリウム化合物は、口腔に適用するための歯磨き粉、うがい薬または咽頭洗浄剤として処方される。別の特定の実施形態において、上記ガリウム化合物は、局所適用または局部適用のための、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、溶液、点眼剤、エアロゾルなどとして処方される。また別の特定の実施形態において、上記ガリウム化合物は、物体の表面のコーティングとして処方されて、その物体を殺菌するおよび／またはその物体の使用者の感染を治療する（例えば、眼の感染を治療するコンタクトレンズ）。また別の好ましい実施形態において、本発明の処方物は、ガリウム化合物に加えて共生微生物を含み得る。
また別の態様において、本発明は、プロバイオティクス（probiotics）を含むまたは含まないガリウム化合物を含む動物用飼料を提供する。
【００１２】
３．１．定義
用語「被験体」とは、家禽（例えば、ニワトリ、シチメンチョウなど）、ならびに非霊長動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）および霊長動物（例えば、サルおよびヒト）などの哺乳動物を含む動物（最も好ましくはヒト）をいう。
本明細書で使用される場合、用語「局所的に」とは、「全身的に」と対立するものとして使用され、被験体の身体の限定的な領域へガリウム化合物を適用することをいい、用語「局部的に」と交換可能に使用される。用語「局所的に」は、身体の外側領域（例えば、皮膚および目、ならびに口腔、鼻腔および膣）にガリウム化合物を直接適用することをいう場合がある。用語「局所的に」は、例えば、損傷によってか、または手術の間に外部環境に曝された身体の内側の限定的な領域にガリウム化合物を直接適用することをいう場合もある。
【００１３】
本明細書で使用される場合、用語「表在的に」は、無生物物体または有生物物体の表面にガリウム化合物を適用することをいう。用語「表在的に」は、無生物物体または有生物物体の表面にコーティングによってガリウム化合物を適用することをいう場合がある。あるいは、用語「表在的に」は、ガリウム化合物の溶液に物体を浸すことによってか、またはその物体の表面にガリウム化合物を接着／結合させることによって、無生物物体または有生物物体の表面にガリウム化合物を適用することをいう場合もある。
本明細書で使用される場合、「予防有効量」とは、所定の部位で病原性微生物に関連する疾患または障害を予防するために十分なガリウム化合物の量をいう。「予防有効量」とは、所定の部位で病原性微生物の成長を防止もしくは抑制する、または病原性微生物を殺傷するのに十分なガリウム化合物の量をいう場合もある。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」とは、罹患部位において病原性生物によって引き起こされる疾患もしくは障害を治療、対処または改善するのに十分なガリウム化合物の量をいう。「治療有効量」とは、病原性微生物の数を減少させる、病原性微生物の成長を抑制する（すなわち、静止）、または罹患部位において病原性微生物を殺傷するのに十分なガリウム化合物の量をいう場合もある。さらに、ガリウム化合物の治療有効量とは、疾患もしくは障害の治療、対処または改善において治療上の利益を提供するガリウム化合物単独の量、または他の治療薬と組み合わせた量を意味する。
【００１５】
１つの態様において本明細書で使用される場合、用語「有効量」とは、無生物物体の表面で病原性微生物の成長を制御するのに十分なガリウム化合物の量をいう。この用語は、病原性微生物の数を減少させる、病原性微生物の成長を抑制する（すなわち、静止）、または物体の表面上の病原性微生物を殺傷する（すなわち、殺菌）のに十分なガリウム化合物の量をいう場合がある。この用語は、病原性微生物が物体の表面上に付着する、または物体の表面にコロニー形成するのを妨げるのに十分なガリウム化合物の量をいうこともできる。動物用飼料に関して別の態様において本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、動物に与えられた場合にその動物の成長を促進し、感染を予防するのに十分なガリウム化合物の量をいう。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「プロバイオティクス」とは、宿主内もしくは宿主への移植またはコロニー形成によって微生物叢を変化させ、それによって宿主に対する有益な健康効果を発揮する生存可能な微生物をいう。プロバイオティクスの有益な健康効果は、病原性微生物に対しては適さないがプロバイオティクスにとっては好ましく、プロバイオティクスの成長が病原性生物の成長よりまさるような環境において、特に首尾よく発揮され得る。プロバイオティクスのいくつかの例は、乳酸杆菌属、ラクトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、ビフィドバクテリウム属などの非病原性の種である。
【００１７】
４．図面の説明
図１は、鉄またはガリウムを取り込む微生物のメカニズムを示す図解である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
５．発明の詳細な説明
５．１．鉄輸送およびガリウム
わずかな例外（例えば、Lactobacillus spp. - Archibald, 1983, FEMS Microbiol Lett 19:29-32; Weinberg, 1997, Perspectives in Biology and Medicine 40(4)578-583を参照のこと；およびBorrelia burgdorferi - Posey et al., 2000, Science 288:1651-1653を参照のこと）を除きほとんどの微生物が、その生存のために鉄を必要としているという事実は周知である（Weinberg, 1978, Microbiol Rev 42:45-66; Neilands, 1972, Struct Bond 11:145-170）。鉄は最も豊富な物質のうちの１つであるという事実にもかかわらず、有酸素環境において鉄が不溶性化合物（酸化物−水酸化物）として存在することに起因して、微生物に対する鉄の利用可能性は限定されている（Guerinot, 1994, 既出; Spiro, et al, 1966, J Am Chem Soc 88:2721-2725; Vander Helm et al., 1994, In Metal ions in fungi vol. 11, pp. 39-98, Marcel Dekker, Inc. New York, NY）。従って、細菌および真菌、ならびに寄生生物などの微生物は、その環境において鉄の利用可能性が限定されているにもかかわらずに鉄を獲得するために、種々のメカニズムを発達させている（Howard, 1999, 既出）。
【００１９】
このようなメカニズムの１つが、シデロフォアと呼ばれる強力な鉄キレート化合物の合成である。微生物は、環境中のFe3+に結合して特異的な輸送システムを介して細胞に輸送するシデロフォアを生成し、Fe3+はFe2+として放出されて貯蔵される。公知のシデロフォアとしては、ヒドロキシメート、例えば、ロドトルリン酸、コプロゲン（coprogen）、フェリクロム、およびフサリニン（fusarinine）；ポリカルボキシレート； フェノレート−カテコレート（phenolates-catecholates）およびデスフェロキサミン（desferioxamine）が挙げられる（Howard, 1999, 既出）。他のメカニズムとしては、シデロフォアまたは宿主の鉄トランスポータ（例えば、トランスフェリンおよびラクトフェリン）と複合体化した鉄の直接的な内在化、膜関連レダクターゼメカニズム、およびレセプター媒介性メカニズム、ならびに膜媒介性の直接輸送メカニズム（Howard, 1999, 既出; Crosa, 1997, Microbiol MoI Biol Rev 61:319-336; Payne, 1994, Methods Enzymol 235:329-344）が挙げられる。これらのメカニズムを通じた鉄の利用可能性は、微生物の毒性と密接に関連し（Litwin et al, 1993, Clin Microbiol Reviews 6(2): 137-149）、そして各生物は、鉄が乏しい環境から鉄を得て、その成長および生存を維持するための複数の代替的なメカニズムを有し得る（例えば、Spatafora et al, 2001, Microbiology 147:1599-1610を参照のこと）。
【００２０】
ガリウムイオン（Ga3+）および第二鉄イオン（Fe3+）は、特にタンパク質およびキレーターへの結合に関して、顕著な生化学的類似性を有することが報告されている。これらの類似性は、それらの同等のイオン半径および結合への共有結合性の貢献に対するイオンの程度（静電）が主に原因である（概説については、Bernstein, 1998, 既出を参照のこと）。これらの類似性のために、Ga3+は、種々の生物学的プロセスにおいてFe3+を模倣することができる。例えば、Ga3+は、トランスフェリンに結合し（例えば、Clausen et al, 1974, Cancer Res 34:1931-1937; Vallabhajosula et al, 1980, J Nucl Med 21:650-656を参照のこと）、トランスフェリン媒介性エンドサイトーシスを介して細胞に輸送される（Chitambar, 1987, Cancer Res 47:3929-3934）。
【００２１】
理論によって束縛されることを意図することなく、Ga3+は、シデロフォアと競合的に結合することができ、微生物によって容易に取り込まれ得、そこでDNAおよびタンパク質の合成を混乱させ得るか、または細菌タンパク質に結合してその微生物の成長を害し得、それによってついにはその微生物の静止または死をもたらすことができると考えられている。あるいは、Ga3+が微生物の膜レダクターゼを塞いで、Fe3+よりも生物学的に利用可能であるFe2+に還元されるためのレダクターゼとFe3+が結合するのを妨げことができるという可能性もある。ガリウムの取り込みは微生物を即座に殺傷するのではなく、むしろ初期の静止状態（すなわち、微生物の成長または増殖が阻害される状態）に導くので、耐性微生物を生じさせるリスクは低い。
本発明は、ガリウム化合物のこれらの特徴の利点を利用し、病原性微生物の成長を制御して、そのような病原体によって引き起こされる感染を治療または予防するための方法および処方物を提供する。
【００２２】
５．２．ガリウム化合物
本発明の使用に適したガリウム化合物としては、薬学的に受容可能であって、かつ哺乳動物での使用（特にヒトでの使用）に対して安全である任意のガリウム含有化合物が挙げられる。ガリウム化合物は、ヒトにおいて診断的および治療的に使用されていて、ヒトでの使用に対して非常に安全であることが知られている（Foster et al, 1986, 既出; Todd et al, 1991, Drugs 42:261-273; Johnkoff et al, 1993, Br J Cancer 67:693-700を参照のこと）。
【００２３】
本発明における使用について適した薬学的に受容可能なガリウム化合物としては、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート（gallium maltolate）、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム（gallium formate）、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム（gallium tartrate）、シュウ酸ガリウム、酸化ガリウム、および種々の適用において元素ガリウムの有効レベルを安全に提供し得る任意の他のガリウム化合物が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、ガリウム複合体（例えば、ガリウムピロン、ガリウムピリドン、およびガリウムオキシム）、ならびにトランスフェリンおよびラクトフェリンなどのタンパク質に結合されたガリウム、またはヒドロキシメート、ポリカルボキシレートおよびフェノレート−カテコレート、デスフェロキサミンなどのシデロフォアに結合されたガリウム、および他のイオンキレータ（例えば、システイン、α−ケト酸、ヒドロキシ酸およびピリドキサルイソニコチニルヒドラゾンクラス（Richardson et al, 1997, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 41(9):2061-2063））に結合されたガリウムなども、本発明における使用について適している。
【００２４】
ガリウム化合物の治療有効量（すなわち、投薬量）は、治療されるべき疾患または障害の性質および重症度、罹患領域の位置、被験体の年齢および免疫学的バックグラウンド、使用されるべきガリウム化合物の型、ならびに当業者に明らかな他の因子に基づいて変動し得る。代表的には、ガリウム化合物の治療有効量は、適用部位において、少なくとも約１μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約５００μＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、少なくとも約２００ｍＭ、最大約５００ｍＭのガリウムイオン濃度を与えるような量であり得る。ガリウムの毒性は低いので、上記の量は、５００ｍＭを超えて何らかの毒性を引き起こすような量未満まで自由に増加させることができる。参考までに、健康な成人は、少なくとも７日間、少なくとも約２００ｍｇ／ｍ2／日の硝酸ガリウムの静脈内注入を許容し得ることが報告されている（Schlesinger et al., 既出を参照のこと）。
【００２５】
ガリウム化合物の予防有効量は、病原性微生物に関連する疾患または障害を予防するのに十分な量であり得、罹患領域の位置、その領域中の病原性微生物の型および数、使用されるべきガリウム化合物の型に基づいて、ならびに適用の方法および当業者に明らかな他の因子に基づいて変動し得る。代表的には、ガリウム化合物の予防有効量は、適用部位において、少なくとも約０．１μＭ、少なくとも約５０μＭ、少なくとも約１００μＭ、少なくとも約５００μＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約５０ｍＭ、少なくとも約１００ｍＭ、最大約２００ｍＭのガリウムイオン濃度を与えるような量であり得る。この場合もまた、予防目的のためのガリウム化合物の量は、２００ｍＭを超えて何らかの毒性を引き起こすような量未満まで自由に増加させることができる。
【００２６】
無生物物体の表面で病原性微生物の成長を制御するのに十分なガリウム化合物の有効量は、その物体の型、それらの使用の頻度、それらが病原性生物に曝される頻度および当業者に明白な他の因子に依存して変動し得る。代表的には、この適用のためのガリウム化合物の有効量は、物体の表面領域に少なくとも約５０ｍｇ／ｍ2、少なくとも約１００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約２００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約３００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約５００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約６００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約７００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約８００ｍｇ／ｍ2、少なくとも約９００ｍｇ／ｍ2または少なくとも約１ｇ／ｍ2のガリウムイオン濃度を与える量であり得る。
【００２７】
５．３．ガリウム化合物の処方物
本発明に適するガリウム化合物は、それらの適用に依存して種々の形態で処方することができる。従って、本発明は、イオン依存性の病原性微生物の成長を制御するためのガリウム化合物を含有する処方物を提供する。特定の実施形態において、上記ガリウム化合物は、口腔に適用するための歯磨き粉、うがい薬、ゲルまたは咽頭洗浄剤として処方される。別の特定の実施形態において、上記ガリウム化合物は、局所適用または局部適用のための軟膏、ローション、クリーム、ゲル、溶液、エアロゾル、坐剤などとして処方される。局所適用または局部適用のために代表的に使用される任意の他の処方物が、本発明に適用可能である。
別の好ましい実施形態において、本発明の処方物は、ガリウム化合物に加えて共生微生物をさらに含むことができる。そのような処方物が罹患領域に適用される場合、プロバイオティクスは、微生物叢を支配することができる一方で、上記ガリウム化合物が、病原性微生物の成長を低減もしくは阻害するか、またはその病原性微生物を殺傷する。
【００２８】
本発明のガリウム化合物処方物は、他の活性成分または不活性成分をさらに含有することができる。歯磨き粉について、そのような他の成分としては、硝酸カリウム（歯の敏感度を低下させるため）、フッ化物、研磨剤、例えば、ケイ酸（hydrated silica）、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、およびラウリル硫酸アンモニウム、封鎖剤（唾液からカルシウムおよびマグネシウムを除去するため）、例えば、ピロリン酸四ナトリウム（TSPP）、ポリマー、例えば、アクリルPVM/MAコポリマー、ポリエチレングリコール（PEG）およびポリプロピレングリコール（PPG）、歯の漂白剤、例えば、過炭酸ナトリウム、甘味料、ふくらし粉、ならびに他の抗細菌剤および充填剤が挙げられるが、これらに限定されない。クリームおよびローションについて、そのような他の成分としては、緩和薬、保湿剤、ビタミン、抗酸化物質、界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
５．４．虫歯
フッ素含有生成物の使用および過去２０年間の公共用水のフッ素化によって、USでは虫歯の有病率が低下してきている（この話題の概説については、Featherstone, 2000 JADA 131:887-898を参照のこと）。しかし、最近の報告から、USの成人（１８歳以上）の全ての歯の約９４％が、治療または未治療の冠状虫歯（coronal caries）の形跡を有するということが示されており（Winn et al, 1996, / Dent Res 75:642-51）、従って、歯のう食は、依然としてUSにおいて成人および子供の重大な問題であることが示される。
【００３０】
虫歯は、他の病原性因子（例えば、唾液機能の低下および発酵性炭水化物の使用の頻度）と合わせて細菌によって引き起こされる伝搬性疾患である（Featherstone, 2000, 既出）。口の常在性細菌のなかでは、高レベルのStreptococcus mutansおよび乳酸杆菌属が虫歯形成における主要な原因因子を構成する。しかし、抗菌性アプローチは、虫歯の進行を予防または停止させるためにU.S.で採用された標準的な口衛生学の手段の中心になってはいない。例外として、高レベルの細菌を有する患者のためにグルコン酸クロルヘキシジンのリンスまたはゲルの処方があるが、臨床医が口の中のう食原性細菌のレベルを決定するのは困難である。
【００３１】
Streptococcus mutans（S. mutans）もまた、その成長および生存に鉄の取り込みを必要とし、数種のイオン応答性タンパク質を発現することが公知である（Spatafora et al., 2001, Microbiology 147:1599-1610）。fim Aは、イオン応答性タンパク質の１つであり、ヌル変異はS. mutansにおいて致死的ではなく、このことから鉄の取り込みおよび輸送についての他のメカニズムがこの病原性微生物において作動していることが示される（Spatafora et al., 2001, 既出）。S. mutansは、容易に検出可能なフェノレートまたはヒドロキシメートのシデロフォアを分泌しないが、第二鉄イオンを第一鉄イオンに還元する膜レダクターゼを有し、次いで膜の第一鉄輸送システムによって細胞に取り込まれることが報告されている（Evans et al., 1986, J of Bacteriol 168(3) :1096-1099）。従って、イオンの取り込みおよび輸送は、生物のう食原性毒性に対してきわめて重要であると思われる。
【００３２】
従って、本発明は、虫歯を予防するための方法を提供し、この方法は、被験体の歯の表面および口腔に予防有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む。好ましい実施形態において、上記ガリウム化合物は、ガリウム化合物を含有する歯磨き粉として処方され、ブラッシングによって歯の表面および口腔に適用される。別の好ましい実施形態において、上記ガリウム化合物は、ガリウム化合物を含有するうがい薬として処方され、口腔をリンスすることによって歯の表面に適用される。別の好ましい実施形態において、上記ガリウム化合物は、歯の表面に適用されるための軟膏またはゲルとして処方することができる。
【００３３】
５．５．膣感染
膣感染（または膣炎）は、女性にとって最も一般的な医学的な心配事に含まれるものである。膣感染のなかで最も一般的なものは、少数において膣で正常に常在しているCandida albicans（C. albicans）の異常増殖によって引き起こされる酵母感染である。sit 1（シデロフォア鉄輸送１（siderophore iron transport 1））遺伝子産物によって取り込まれるシデロフォアが、C. albicansが上皮層に浸入して浸透するのに必要とされ、このことから、鉄の取り込みがこの微生物の毒性因子に直接関連することが示されることが報告されている（Heymann et al., 2002, Infection and Immunity 70(9)5246-5255）。従って、ガリウム化合物でイオンを置き換えることによって、膣でのC. albicansの成長を効率的に制御することができる。従って、特定の実施形態において、本発明は、膣の酵母感染を治療するための方法を提供し、この方法は、被験体の膣にガリウム化合物を適用する工程を含む。このガリウム化合物は、クリーム、軟膏、ゲル、圧注または坐剤として処方することができる。
【００３４】
本発明は、膣に種々の処方物でガリウム化合物を適用することによって、他の型の膣感染を治療するための方法をさらに提供する。これらの感染としては、Gardnerella vaginalis、Bacteroides spp.、Mobiluncus spp.およびMycoplasma hominisなどの病原性細菌によって引き起こされる細菌性膣炎、ならびにTrichomonas vaginalisによって引き起こされる寄生生物性膣炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
ほとんどの膣感染は、膣の正常微生物叢の生息数の変化の結果であるので、Lactobacillus spp.などの非病原性の正常な常在菌（residents）をその領域に生息させる（populate）と、病原性微生物の成長を防止することもできる。従って、好ましい実施形態において、本発明は、膣感染を治療するための方法を提供し、この方法は、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus plantarum、Lactobacillus leichmannii、Lactobacillus johnsonni、乳酸杆菌属およびデルブリッキー（delbrueckii）などのプロバイオティクスと組み合わせてガリウム化合物を適用する工程を含む。
【００３６】
５．６．無生物物体または有生物物体の殺菌
ガリウム化合物の抗菌活性はまた、無生物物体もしくは有生物物体の表面を微生物のコンタミを殺菌する、またはそのようなコンタミから保護するために使用することができる。従って、本発明は、無生物物体または有生物物体の表面の微生物の成長を制御するための方法を提供し、この方法は、その物体の表面に有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む。
【００３７】
例えば、歯ブラシ、義歯および歯の矯正装置は、多くの場合、持ち越された（carried-over）口の微生物を住まわせており、口衛生の観点から、これらの製品の表面でそのような生物が成長するのを防止することが所望される。従って、特定の実施形態において、本発明は、物体（例えば、歯ブラシ、義歯、歯の矯正装置および他の歯科デバイス）を、その物体の表面に有効量のガリウム化合物を適用することによって殺菌するための方法を提供する。このガリウム化合物は、浸漬、ブラッシング、噴霧またはコーティングによって物体の表面に適用することができる。上記コーティングは、物体の表面で微生物が成長するのを妨げるような速度でガリウム化合物をゆっくりと拡散させることが可能な特定のポリマーをベースにしてもよい。ポリマーコーティングの例としては、ヒドロキシアパタイト、ポリメタクリレート、リン酸三カルシウム、ポリ無水物、炭化水素エラストマー、メチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、フタレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、上記ガリウム化合物は、例えば、その物体そのもの（例えば、歯ブラシの毛、カテーテル、医療器具、注射針など）を形成するポリマー（例えば、熱可塑性プラスチック、熱硬化性樹脂など）、金属などの材料に組み込むこともできる。
【００３８】
別の特定の実施形態において、本発明は、コンタクトレンズの表面に有効量のガリウム化合物を適用することによって、そのコンタクトレンズを殺菌するための方法を提供する。上記レンズは、ガリウム化合物溶液にそれらを浸すことによって、または上記ガリウム化合物を含有する特定のポリマーを用いて、またはそのようなポリマーを用いずに、それらの表面をコーティングすることによって、殺菌することができる。
別の特定の実施形態において、本発明は、被験体の皮膚表面を殺菌するための方法を提供し、この方法は、例えば、石鹸、シャンプー、皮膚消毒薬（例えば、手）などとして、皮膚表面にガリウム化合物を適用する工程を含む。好ましくは、上記ガリウム化合物は、クリーム、ローション、溶液、エアロゾルまたは軟膏の形態で皮膚表面に適用される。
【００３９】
別の特定の実施形態において、本発明は、飲料および食物中（穀物、野菜、動物の生産物、例えば、魚、卵、乳製品、肉などが挙げられる）の微生物の成長を制御するための方法を提供し、この方法は、洗浄、ソーキングおよび／または噴霧によってその飲料および食物にガリウム化合物を直接適用する工程を含む。このような食物の処理によって、消費者を食中毒から有効に保護することができる。
本発明はまた、ガリウム化合物で表面をコーティングした医療インプラント、帯具、包帯も提供する。
【００４０】
さらに、本発明は、家庭、病院、学校などにおいて種々の環境表面での微生物の成長を、それらにガリウム化合物を適用することによって制御するための方法を提供する。このガリウム化合物は、本明細書を通じて議論される任意のガリウム感受性病原性微生物（第一選択抗生物質に対して耐性となることが知られている微生物を含む）に対して使用することができる（セクション３、ならびにサブセクション５．４および５．５（既出）、ならびにサブセクション５．７および５．８（下記）を参照のこと）。このような微生物としては、Escherichia coli O157（胃腸炎、出血性大腸炎または尿路および生殖管の感染の原因となる生物）、バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis（心内膜炎、尿路感染、および創傷感染の原因となる生物）、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（MRSA；種々の皮膚感染、目の感染、創傷感染などの原因となる生物）、Salmonella typhi（腸チフスの原因となる生物）などが挙げられる。種々の表面にガリウム化合物を適用することは、費用上効果的であり、抗生物質耐性微生物の発達を増すことなく環境中の微生物のコンタミを顕著に低下させる。
【００４１】
５．７．動物用飼料
動物用飼料中で抗生物質を使用して動物の成長を増強し、感染を予防することは、薬物耐性細菌の発達の大きな原因となっている。家禽および牛肉の産業での抗生物質のこのような使用は、サルモネラ属、カンピロバクター属、赤痢菌属、ブルセラ属などの種のなかで抗生物質耐性病原体の出現をもたらしている。従って、一部の国では、動物用飼料中での抗生物質の使用を禁止しつつある。
【００４２】
上で議論されるように、ガリウム化合物は、標準的な抗生物質よりも薬物耐性病原体を生じさせるリスクが少なく、従って、慣習的な抗生物質に対する実行可能な代替案である。従って、本発明は、有効量のガリウム化合物を含有する動物用飼料を提供する。動物の成長を促進し感染を予防するのに十分な動物用飼料中のガリウム化合物の有効量は、前のセクション（サブセクション５．２を参照のこと）で記載されたガリウム化合物の治療的投薬量または予防的投薬量に基づいて容易に決定することができ、このような決定は当業者の能力の範囲内である。
好ましい実施形態において、本発明の動物用飼料は、プロバイオティクスをさらに含み得る。プロバイオティクスの健康上の利益は、サブセクション３．１および５．３で議論されている。代表的なプロバイオティクス組成物および動物の胃腸管において共生微生物または常在性微生物の数を増加させるための方法は、例えば、米国特許第6,221,350号に開示されている。
【００４３】
５．８．多方面にわたる適用
ガリウム化合物は、前のセクションに記載されたよりも多くの異なる適用に利用することができる。例えば、ガリウム化合物は、身体領域に局所的または直接的に適用することができる。これらの領域としては、開放創、ならびに病原性生物によって引き起こされる種々の感染から保護される必要があるか、またはそれによって罹患された外部領域に加えて、手術の間に外部環境に曝される内側の器官または組織が挙げられる。このような感染症としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：皮膚感染、例えば、脂肪性浮腫、毛包炎、せつ、カルブンケル、丹毒、膿痂疹、紅色陰癬、爪囲炎、ブドウ球菌性熱傷性皮膚症候群、カンジダ症（例えば、鵞口瘡）、白癬、でん風など、ならびに目の感染、例えば、眼瞼炎、麦粒腫、結膜炎など、および鼻感染。皮膚感染の原因となる生物としては、ブドウ球菌属の種、例えば、S. aureusおよびS. epidermidis；グループA 連鎖球菌属、例えば、Streptococcus pyogenes；Pseudomonas aeruginosaなどが挙げられるが、これらに限定されない。皮膚感染を引き起こす代表的な酵母または真菌としては、Candida albicans、ミクロスポリン（Microsporon）属の種、例えば、M. auduiniおよびM. canis；白癬菌属の種、例えば、T. metagrophyteおよびT. tonsuransなどが挙げられる。目の感染の原因となる生物としては、Staphylococcus aureus、Streptococcus pyogenes、Haemophilus influenzae、Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、Propionibacterium spp.、Nocardia spp.、Bacteroides spp.、Fusarium spp.などが挙げられるが、これらに限定されない。Streptococcus penumoniaeによって引き起こされる鼻感染は、目の感染、静脈洞炎、気管支炎、肺炎などにつながる場合がある。これらの生物によって引き起こされる感染は、薬物耐性微生物、例えば、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（MRSA）の発達、ならびにHIV感染もしくはAIDS、器官移植、自己免疫疾患の治療などに起因した免疫不全個体の数の増加によって、ますます一般的になってきている。従って、ヒト使用および獣医学的使用のためのガリウム化合物の適用は、それらの毒性が低いこと、および耐性微生物を生じるリスクが低いという点から特に有益である。食物産業、農業産業、漁業産業などの分野における他の適用もまた、可能である。
【００４４】
６．実施例
ガリウムに対する微生物の感受性
ガリウムに対する種々の微生物の感受性を、硝酸ガリウムを使用して各微生物に関して、最小阻害濃度（minimum inhibitory concentration）（MIC）および最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration）（MBC）を決定することによって試験した。一般的に、（ｉ）各々が標準数の微生物を、ガリウム化合物の連続希釈溶液とともに含む一連のブロスを混合する工程；および（ｉｉ）インキュベーションの後、その微生物の成長を阻害するガリウム化合物の最も低い濃度であるＭＩＣを決定する工程によって、ＭＩＣを決定する。ＭＩＣがより低ければ、その微生物はより感受性である。ガリウム化合物を含まない適切なアガープレートで、ＭＩＣ試験からの各サンプルのアリコートを継代培養することによって、ＭＢＣを決定する。インキュベーション後、ＭＢＣは、成長が観察されないガリウム化合物の最も低い濃度で決定される。
【００４５】
具体的には、本実験において、２グラムの硝酸ガリウム粉末を１０ｍｌのファイルター滅菌した脱イオン水に溶解し、得られた２０％（ｗ／ｖ）（すなわち、２００ｍｇ／ｍｌ）溶液を再びフィルター滅菌した。Candida albicansおよびStreptococcus mutansについての試験を除いた大部分の生物についての試験のために、滅菌脱イオン水中で、２倍連続希釈で０．１５６％（すなわち、１．５６ｍｇ／ｍｌ）まで調製した。Candida albicansおよびStreptococcus mutansについての試験では、10%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%、0.005%および0.001%の硝酸ガリウム溶液を調製した。
表１は、ＭＩＣおよびＭＢＣについて試験した微生物のリストを示す。全ての生物は、American Type Culture Collection（ATCC）、Manassas、VAから入手した。各微生物を各シード培養物からピックアップし（表１を参照のこと）、適切な型のブロス中でインキュベートして0.5 McFarland 標準比濁液（turbidity standard）を得た。次いで、その微生物の標準懸濁液をブロスで１：１００に希釈して、この試験に使用した。
【００４６】
【表１】
ａ．上記生物の抗生物質耐性を、CLSI（Clinical Laboratory Standards Institute）オキサシリンディスク拡散試験（Oxacillin disk-diffusion test）によって確認した。阻害のゾーンは、６ｍｍであった（CLSIオキサシリン耐性範囲：≦１０ｍｍ）。
ｂ．上記生物の抗生物質耐性を、CLSIバンコマイシンディスク拡散試験（Vancomycin disk- diffusion test）によって確認した。阻害のゾーンは、１０ｍｍであった（CLSIバンコマイシン耐性範囲：≦１４ｍｍ）。
【００４７】
以下のような９６ウェルプレートでの微量希釈ブロス方法（すなわち、０．１ｍｌの微生物懸濁液と混合した０．１ｍｌの硝酸ガリウム溶液）または試験管での大量希釈ブロス方法（すなわち、１ｍｌの微生物懸濁液と混合した１ｍｌの硝酸ガリウム溶液）のいずれかによって、各微生物を二重で試験した：
微量希釈ブロス方法：Candida albicans；Streptococcus mutans；Escherichia coli O157：H7；およびCampylobacter jejuni
大量希釈ブロス方法：メチシリン耐性Staphylococcus aureus（MRSA）；バンコマイシン耐性Enterococcus faecalis（VRE）；Salmonella typhi；Pseudomonas aeruginosa；およびPorphyromonas gingivalis
上記微生物の成長を、サンプル中の混濁度を視覚的に観察することによって決定した。
【００４８】
以下のコントロールを、試験サンプルとともにインキュベートした：
生存能力コントロール：脱イオン水と試験微生物を含むが硝酸ガリウムは含まずにインキュベートされた適切なブロスとの等量の混合物；および
滅菌コントロール：脱イオン水と微生物または硝酸ガリウムのいずれかを含まない適切なブロスとの等量の混合物。
【００４９】
各微生物の精製は、適切なアガープレート上に適切に希釈した微生物の懸濁液をこすりつけて単離コロニーを得、コロニーの形態を観察することによって確認した。
ＭＩＣ試験で使用した懸濁液中の微生物の濃度は、適切なアガープレートにその懸濁液の連続希釈液を植えつけ、コロニーの数を数えることによって決定した。
ＭＢＣを決定するために、ＭＩＣで使用した各サンプルのうち１０μｌを適切なアガープレートに植えつけ、インキュベートした。成長を示さない硝酸ガリウムの最も低い濃度を、ＭＢＣと決定した。
結果は、以下の表２に示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】
以下の実施例は、細菌および真菌の感染を予防または治療するために、実践的な様態に適用されるような、本発明の好ましい実施形態を限定することなく説明することが意図されている。
【実施例１】
【００５２】
歯磨き粉処方物
歯磨き粉は、歯および歯周の疾患の治療または予防において、活性成分として硝酸ガリウム（５０μＭ）およびフッ化ナトリウム（０．２重量％）を含むように処方する。この処方物は、水、ソルビトール、グリセリン、ケイ酸、ポリエチレングリコール、キサンタンゴム、サッカリンナトリウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む慣用的な不活性成分も含有する。これらを当業者に公知の量で混合し、適切な濃度の歯磨き粉を得る。上記処方物は、慣用的な歯磨き粉チューブにパッケージングすることができ、そして通常の方法で使用することができる。
【実施例２】
【００５３】
膣酵母感染の治療
本発明は、以下のように、それぞれ内部および外部の膣酵母感染の治療のための坐剤およびクリームの処方物に対して適用する。クエン酸ガリウム（２００μＭ）を、不活性成分と合わせる。不活性成分としては、坐剤の場合、ゼラチン、グリセリン、レシチン、鉱油、酸化チタンおよび白色ワセリンが挙げられ、また外部クリームの場合、安息香酸、イソプロピルミリステート、ポリソルベート６０、水酸化カリウム、プロピレングリコール、蒸留水およびステアリルアルコールが挙げられる。これらの処方物は、慣用的な方法で使用するために適切にパッケージングすることができる。
【実施例３】
【００５４】
無生物物体の殺菌
５重量％のリン酸ガリウムおよび５重量％のジメチルベンジル塩化アンモニウムの水溶水の形態の液体処方物を調製し、病原性微生物の成長のための部位として作用しやすい物体の表面を殺菌するための表面処理剤として、家庭、病院、理髪店および美容院で使用するためにパッケージングする。このような処方物は、慣用的な方法でそのような表面に適用することによって使用することができる。
【実施例４】
【００５５】
動物用飼料
種々の栄養素およびアジュバントを家畜に与える穀物に添加する動物用飼料の処方物において、酒石酸ガリウムが２００ｍｇ／ｋｇの飼料を、飼料とは別々にか、または上記の成分と合わせて添加して、最適な混合を確実にした。酒石酸ガリウムは、慣用的な器具を用いて水溶液として適用し、その飼料全体にわたって酒石酸ガリウムが分布するようにすることができる。
【００５６】
７．等価物
本発明の関連分野の当業者は、ルーチン実験（routine experimentation）のみを使用して、本明細書に記載の発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、またはそれらを確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるべきことが意図される。
本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、本明細書に参照として組み入れられる。
本明細書の参考文献の引用または考察は、それらが本発明に対する先行技術であることの承認として解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】鉄またはガリウムを取り込む微生物のメカニズムを示す概略図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガリウム化合物を含む歯磨き粉。
【請求項２】
前記ガリウム化合物が、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウム、ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１記載の歯磨き粉。
【請求項３】
前記ガリウム化合物が、ガリウムピロン、ガリウムピリドン、ガリウムヒドロキシメート、ガリウムアミノカルボキシレート、ガリウムオキシム、ならびにトランスフェリンおよびラクトフェリンと複合体化したガリウムからなる群より選択されるガリウム複合体である、請求項１記載の歯磨き粉。
【請求項４】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約１μＭである、請求項１記載の歯磨き粉。
【請求項５】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約５００μＭである、請求項４記載の歯磨き粉。
【請求項６】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約１ｍＭである、請求項５記載の歯磨き粉。
【請求項７】
ガリウム化合物を含むうがい薬。
【請求項８】
前記ガリウム化合物が、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウム、ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項７記載のうがい薬。
【請求項９】
前記ガリウム化合物が、ガリウムピロン、ガリウムピリドン、ガリウムヒドロキシメート、ガリウムアミノカルボキシレート、ガリウムオキシム、ならびにトランスフェリンおよびラクトフェリンと複合体化したガリウムからなる群より選択されるガリウム複合体である、請求項７記載のうがい薬。
【請求項１０】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約１μＭである、請求項７記載のうがい薬。
【請求項１１】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約５００μＭである、請求項１０記載のうがい薬。
【請求項１２】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約１ｍＭである、請求項１１記載のうがい薬。
【請求項１３】
歯腔（dental cavity）を予防する方法であって、被験体の歯の表面および／または口腔に予防有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む、前記方法。
【請求項１４】
前記ガリウム化合物が歯磨き粉またはうがい薬として処方される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
膣感染を治療する方法であって、膣に治療有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む、前記方法。
【請求項１６】
前記ガリウム化合物が、クリーム、軟膏、溶液、ゲルまたは坐剤として処方される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記ガリウム化合物が、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウム、ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記ガリウム化合物が、ガリウムピロン、ガリウムピリドン、ガリウムヒドロキシメート、ガリウムアミノカルボキシレート、ガリウムオキシム、ならびにトランスフェリン、ラクトフェリンおよびヘムと複合体化したガリウムからなる群より選択されるガリウム複合体である、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約１μＭである、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも５００μＭである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも１ｍＭである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記ガリウム化合物がプロバイオティクスと合わせて適用される、請求項１５記載の方法。
【請求項２３】
前記プロバイオティクスが乳酸杆菌属の非病原性の種である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記プロバイオティクス微生物が、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus plantarum、Lactobacillus leichmannii、Lactobacillus johnsonni、乳酸杆菌属およびデルブリッキーからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
Candida albicansによって引き起こされる鵞口瘡を治療または予防する方法であって、その必要がある被験体の口腔に治療有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む、前記方法。
【請求項２６】
無生物物体の表面での微生物の成長を制御する方法であって、物体の表面に有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む、前記方法。
【請求項２７】
前記物体が、コンタクトレンズ、義歯、歯の矯正装置、歯ブラシ、インプラント、帯具、包帯および医療デバイスからなる群より選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
ガリウム化合物を含む動物用飼料。
【請求項２９】
プロバイオティクスをさらに含む、請求項２８記載の動物用飼料。
【請求項３０】
ガリウム化合物を含むコンタクトレンズ殺菌溶液。
【請求項３１】
食物中の微生物の成長を制御する方法であって、食物にガリウム化合物を適用する工程を含む、前記方法。
【請求項３２】
前記食物が穀物または野菜である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記食物が、魚、卵、乳製品および肉からなる群より選択される動物産物である、請求項３１記載の方法。
【請求項１】
ガリウム化合物を含む歯磨き粉。
【請求項２】
前記ガリウム化合物が、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウム、ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１記載の歯磨き粉。
【請求項３】
前記ガリウム化合物が、ガリウムピロン、ガリウムピリドン、ガリウムヒドロキシメート、ガリウムアミノカルボキシレート、ガリウムオキシム、ならびにトランスフェリンおよびラクトフェリンと複合体化したガリウムからなる群より選択されるガリウム複合体である、請求項１記載の歯磨き粉。
【請求項４】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約１μＭである、請求項１記載の歯磨き粉。
【請求項５】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約５００μＭである、請求項４記載の歯磨き粉。
【請求項６】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約１ｍＭである、請求項５記載の歯磨き粉。
【請求項７】
ガリウム化合物を含むうがい薬。
【請求項８】
前記ガリウム化合物が、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウム、ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項７記載のうがい薬。
【請求項９】
前記ガリウム化合物が、ガリウムピロン、ガリウムピリドン、ガリウムヒドロキシメート、ガリウムアミノカルボキシレート、ガリウムオキシム、ならびにトランスフェリンおよびラクトフェリンと複合体化したガリウムからなる群より選択されるガリウム複合体である、請求項７記載のうがい薬。
【請求項１０】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約１μＭである、請求項７記載のうがい薬。
【請求項１１】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約５００μＭである、請求項１０記載のうがい薬。
【請求項１２】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約１ｍＭである、請求項１１記載のうがい薬。
【請求項１３】
歯腔（dental cavity）を予防する方法であって、被験体の歯の表面および／または口腔に予防有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む、前記方法。
【請求項１４】
前記ガリウム化合物が歯磨き粉またはうがい薬として処方される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
膣感染を治療する方法であって、膣に治療有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む、前記方法。
【請求項１６】
前記ガリウム化合物が、クリーム、軟膏、溶液、ゲルまたは坐剤として処方される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
前記ガリウム化合物が、硝酸ガリウム、ガリウムマルトレート、クエン酸ガリウム、リン酸ガリウム、塩化ガリウム、フッ化ガリウム、炭酸ガリウム、ギ酸ガリウム、酢酸ガリウム、硫酸ガリウム、酒石酸ガリウム、シュウ酸ガリウム、ガリウムおよび酸化ガリウムからなる群より選択される少なくとも１つである、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
前記ガリウム化合物が、ガリウムピロン、ガリウムピリドン、ガリウムヒドロキシメート、ガリウムアミノカルボキシレート、ガリウムオキシム、ならびにトランスフェリン、ラクトフェリンおよびヘムと複合体化したガリウムからなる群より選択されるガリウム複合体である、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも約１μＭである、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも５００μＭである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記ガリウム化合物の濃度が少なくとも１ｍＭである、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記ガリウム化合物がプロバイオティクスと合わせて適用される、請求項１５記載の方法。
【請求項２３】
前記プロバイオティクスが乳酸杆菌属の非病原性の種である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記プロバイオティクス微生物が、Lactobacillus acidophilus、Lactobacillus plantarum、Lactobacillus leichmannii、Lactobacillus johnsonni、乳酸杆菌属およびデルブリッキーからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
Candida albicansによって引き起こされる鵞口瘡を治療または予防する方法であって、その必要がある被験体の口腔に治療有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む、前記方法。
【請求項２６】
無生物物体の表面での微生物の成長を制御する方法であって、物体の表面に有効量のガリウム化合物を適用する工程を含む、前記方法。
【請求項２７】
前記物体が、コンタクトレンズ、義歯、歯の矯正装置、歯ブラシ、インプラント、帯具、包帯および医療デバイスからなる群より選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
ガリウム化合物を含む動物用飼料。
【請求項２９】
プロバイオティクスをさらに含む、請求項２８記載の動物用飼料。
【請求項３０】
ガリウム化合物を含むコンタクトレンズ殺菌溶液。
【請求項３１】
食物中の微生物の成長を制御する方法であって、食物にガリウム化合物を適用する工程を含む、前記方法。
【請求項３２】
前記食物が穀物または野菜である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記食物が、魚、卵、乳製品および肉からなる群より選択される動物産物である、請求項３１記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５１４８６１（Ｐ２００９−５１４８６１Ａ）
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３８９６０（Ｐ２００８−５３８９６０）
【出願日】平成１８年１０月３１日（２００６．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２３８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５３５８１
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０８１３０８５６）シデロミクス，エルエルシー (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月３１日（２００６．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２３８１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５３５８１
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０８１３０８５６）シデロミクス，エルエルシー (2)
【Ｆターム（参考）】
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