説明

キナーゼ阻害剤としての二環式アミド

本発明は、式I
【化1】


の化合物および動物またはヒトの処置におけるそれらの使用、式Iの化合物を含む医薬組成物、並びにプロテインキナーゼ依存性疾患の、とりわけ増殖性疾患、例えばとりわけ腫瘍疾患の処置用医薬組成物の製造のための式Iの化合物の使用に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】

〔式中、
はH;ハロ;シアノ;−C−C−O−R;−C−C−NR;または−C(=O)−Rであり;
は置換C−C−シクロアルキル;置換アリール;または置換ヘテロシクリルであり;
はHまたは置換もしくは非置換低級アルキルであり;
およびRはH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルキル−カルボニル;および低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され;
はH;置換もしくは非置換低級アルキル;低級アルキル基が所望により置換されている低級アルコキシ;または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり;
A、BおよびXは=C(R)−またはNから独立して選択され;
E、GおよびTは=C(R)−またはNから独立して選択され;
およびRはH、ハロおよび置換もしくは非置換低級アルキルからなる群から独立して選択され;
Yは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−CH−、−CH−CH−、−CH=CH−または−C≡C−であり;
ZはCHまたはNであり、QはC−C−アルキレンまたはC−C−アルケニレンであり、ここでC−C−アルキレンまたはC−C−アルケニレンは所望により置換されていてもよく、そしてC−C−アルキレンまたはC−C−アルケニレン鎖の1個以上の炭素原子は所望により、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく;点線で示されるQとZの結合は単結合であるか(但し、ZがNであるとき、Qは非置換非分枝鎖C−C−アルキレンではない)、;
または
ZはCであり、Qは上記定義の通りであり、点線で示されるQとZの結合は二重結合であり;そして
Wは存在しないかまたはC−C−アルキレンである〕
の化合物またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項2】
がハロ;−C−C−NR;または−C(=O)−Rであり;
が置換C−C−シクロアルキル;置換アリール;または置換ヘテロシクリルであり;
およびRがH;低級アルキル;低級アルキル−カルボニル;および低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され;
が低級アルキル、低級アルコキシ,低級アルキル−アミノ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル−アミノまたはジ−低級アルキル−アミノであり;
A、BおよびXが=C(R)−またはNから独立して選択され;
E、GおよびTが=C(R)−であり;
およびRがHおよびハロから独立して選択され;
Yが−O−、−S−または−CH−、とりわけ−O−であり;
ZがNであり、QがC−C−アルキレンまたはC−C−アルケニレンであり、ここでC−C−アルキレンまたはC−C−アルケニレン鎖の1個以上、とりわけ1個の炭素原子が所望により、窒素、酸素および硫黄、とりわけ酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されていてもよく、窒素が所望により低級アルキルによって置換されており;式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が単結合であるか(但し、Qは非置換非分枝鎖C−C−アルキレンではない);
または
ZがCであり、Qが上記定義の通りであり、式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が二重結合であり;そして
WがC−C−アルキレンまたはとりわけ存在しない;
請求項1に記載の式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項3】
ZがNであり、QがC−C−アルケニレンまたはC−C−アルキレンであり、ここでC−C−アルキレンの1個以上、とりわけ1個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄、とりわけ酸素から独立して選択されるヘテロ原子によって置換されており;式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が単結合であるか;
または
ZがCであり、Qが上記定義の通りであり、式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が二重結合である;
請求項1もしくは2に記載の式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項4】
がハロ;−C−C−NR;または−C(=O)−Rであり;
がシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、2H−インダゾリル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラニルまたはピラゾール基であり、ここで当該基は低級アルキル;所望によりモルホリニルによって置換されているC−C−シクロアルキル;低級アルコキシ;ハロ;ハロ−低級アルキル;ハロ−低級アルコキシ;SF;モルホリニル;モルホリニル−低級アルキル;ピペラジニル−低級アルキル;低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルおよびフェニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記フェニルは所望により、低級アルキル、ハロ、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル,低級アルキル−ピペラジニル−低級アルキルまたはモルホリニル−低級アルキルによって置換されており;
およびRがH;低級アルキル;低級アルキル−カルボニル;および低級アルコキシ−カルボニルからなる群から独立して選択され;
が低級アルコキシ,低級アルキル−アミノまたはジ−低級アルキル−アミノであり;
Xが=C(R)−であり、AおよびBの一方がNであり、他方が=C(R)−であり;
E、GおよびTが=C(R)−であり;
およびRがHおよびハロからなる群から独立して選択され;
Yが−O−であり;
ZがNであり、QがC−C−アルキレンまたはC−C−アルケニレンであり、ここでC−C−アルキレン鎖の1個の炭素原子が所望により酸素で置き換えられていてもよく;式Iにおいて点線で示されるQとZの結合が単結合であるか(但し、Qは非置換非分枝鎖C−C−アルキレンではない);
または
ZがCであり、Qが−CH=CH−CH=であり;そして
Wが存在しない;
請求項1に記載の式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項5】
がクロロ;シアノ;メチルアミノ;アミノ−メチル;メチルアミノ−メチル;ジメチルアミノ−メチル;メトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル;ブトキシ−カルボニル;メチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル;イソプロピルアミノ−カルボニル;(2)−ジメチルアミノ−エチル−(1)−アミノ−カルボニル;メチルカルボニル−アミノ;メトキシカルボニル−アミノ;ブトキシカルボニル−アミノ;カルボキシル;ヒドロキシ−メチル;クロロ−メチルまたはメトキシ−カルボニル−アミノ−メチルであり;
がシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、2H−インダゾリル、1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラニルまたはピラゾール基であり、ここで当該基はメチル:エチル;プロピル;ブチル;シクロプロピル;モルホリン−4−イルシクロヘキシル;メトキシ;フルオロ;クロロ;ブロモ;トリフルオロメチル;ジフルオロエチル;トリフルオロメトキシ;SF;モルホリニル;モルホリン−4−イルメチル;ピペラジニル−メチル;4−メチルピペラジン−1−イルメチル;4−エチルピペラジン−1−イルメチル;4−プロピルピペラジン−1−イルメチルおよびフェニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されており、前記フェニルは所望により、メチル、フルオロ、ジメチルアミノ−メチル、モルホリン−4−イルメチル、4−メチルピペラジン−1−イルメチルまたはジメチルアミノカルボニルによって置換されており;
【化2】


【化3】

であり;
がH、メチル、エチルまたはプロピルであり;
AおよびBの一方がNであり、他方が=CH−であり;
Yが−O−;−S−;−CH−CH−;−CH=CH−または−C≡C−であり;
WがCHであるかまたは存在しない;
請求項1に記載の式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項6】
ZがCであり、Qが−CH=CH−CH=である;
請求項1〜5のいずれかに記載の式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその塩。
【請求項7】
請求項1〜6のいずれかに記載の式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその薬学的に許容される塩およびを薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項8】
動物またはヒトの処置に、とりわけプロテインキナーゼ依存性疾患の処置において使用するための、請求項1〜6のいずれかに記載の式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
処置されるプロテインキナーゼ依存性疾患が、EphB4、c−Abl、Bcr−Abl、c−Kit、Raf、RET、PDGF−Rおよび/またはVEGF−R、とりわけVEGF−Rの1種以上のプロテインキナーゼに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患、とりわけ増殖性疾患である、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置における、請求項1〜6のいずれかに記載の式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項11】
プロテインキナーゼ依存性疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項1〜6のいずれかに記載の式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項12】
プロテインキナーゼ依存性疾患が、EphB4、c−Abl、Bcr−Abl、c−Kit、Raf、RET、PDGF−Rおよび/またはVEGF−R、とりわけVEGF−Rの1種以上のプロテインキナーゼに依存するプロテインキナーゼ依存性疾患、とりわけ増殖性疾患である、請求項10または11に記載の使用。
【請求項13】
プロテインキナーゼの阻害に応答する疾患の処置法であって、予防上またはとりわけ治療上有効量の請求項1〜6のいずれかに記載の式Iの化合物またはその互変異性体、あるいはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含んでなる方法。

【公表番号】特表2008−513366(P2008−513366A)
【公表日】平成20年5月1日(2008.5.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−530802(P2007−530802)
【出願日】平成17年9月14日(2005.9.14)
【国際出願番号】PCT/IB2005/004030
【国際公開番号】WO2006/059234
【国際公開日】平成18年6月8日(2006.6.8)
【出願人】(597011463)ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Fターム(参考)】