グルコシターゼ阻害剤およびその合成方法
グリコシダーゼ阻害剤として潜在的に有用である、サラシノール、その立体異性体、および類似体、同族体、ならびにそれらのその他誘導体を合成するための方法。本発明の化合物は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）を有すればよい。その合成スキームは、環状硫酸エステルを、ヘテロ原子（Ｘ）を含む５員環糖と反応させることを含む。ヘテロ原子は、好ましくは、硫黄、セレニウム、または窒素からなる。環状硫酸エステルおよび環糖試薬は、Ｄ−グルコース、Ｌ−グルコース、Ｄ−キシロースおよびＬ−キシロースなどの炭水化物前駆体から容易に調製できる。目標化合物は、５員環糖のヘテロ原子の求核的攻撃により環状硫酸エステルを開環して調製される。得られる複素環化合物は、ヘテロ原子陽イオンと硫酸陰イオンから構成される安定な内部塩構造を有する。本合成スキームにより、副反応を制限して、適度から良好な収率で目標化合物の各種立体異性体が得られる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにそれらの立体異性体および医薬として許容される塩のうちから選択される非天然化合物であって、
【化１】
上記式中、Ｘは、Ｓ、ＳｅおよびＮＨのうちから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、かつＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ならびにシクロプロパン、エポキシド、アジリジンおよびエピスルフィドのうちから選択される化合物の構成成分のうちから選択され、Ｒ６は、Ｈ、および任意で置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和または不飽和炭化水素基のうちから選択される、非天然化合物。
【請求項２】
Ｒ６がアルジトール側鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が５〜１０個の炭素を含むポリヒドロキシル化非環式鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記鎖が５個または６個の炭素を含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ＝Ｓであり、かつ前記化合物がサラシノールの鎖延長同族体である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＯＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が１，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）で表される化合物、ならびにそれらの立体異性体および医薬として許容される塩のうちから選択される化合物であって、
【化２】
上記式中、Ｘは、Ｓ、ＳｅおよびＮＨのうちから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なり、かつＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ならびにシクロプロパン、エポキシド、アジリジンおよびエピスルフィドのうちから選択される化合物の構成成分のうちから選択され、Ｒ４は、ＨおよびＣＨ２ＯＨのうちから選択され、Ｒ７はＨ、および任意で置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和または不飽和炭化水素基のうちから選択される、化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＯＨであり、Ｒ４およびＲ７がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＯＨであり、Ｒ４がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ７がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）一般式（ＩＩＩ）
【化３】
を有し、上式中、Ｒ１およびＲ２はＨであるかまたは保護基からなり、Ｒ３はＨおよび任意で置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和または不飽和炭化水素基およびそれらの保護誘導体のうちから選択される、環状硫酸エステルを準備する工程と、
（ｂ）一般式（ＩＶ）
【化４】
の５員複素環化合物であり、上式中、ＸはＳ、Ｓｅ、およびＮＨのうちから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はＯＨおよび保護されたヒドロキシル基のうちから選択される、５員複素環化合物を準備する工程と、
（ｃ）前記環状硫酸エステルを前記５員複素環化合物と反応させて、正に帯電したヘテロ原子Ｘおよび負に帯電した硫酸対イオンからなる内部塩構造を有する中間体化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記中間体化合物から任意の保護基を除去する工程と
を含む、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の合成方法。
【請求項１２】
前記環状硫酸エステルと前記複素環化合物との反応が極性溶媒中で実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記極性溶媒がヘキサフルオロイソプロパノールを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記環状硫酸エステルがＤ−グルコースから誘導される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記環状硫酸エステルがベンジリデンで保護された環状硫酸エステルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
１個または複数のベンジリデン保護基が、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）触媒の存在下において、前記ベンジリデンで保護された環状硫酸エステルに導入される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記複素環化合物の前記保護されたヒドロキシル基がｐ−メトキシベンジルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記複素環化合物がｐ−メトキシベンジルで保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アラビニトールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記保護基の除去が前記中間体化合物の水素化分解により実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記保護基の除去が酸加水分解により実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記酸加水分解がトリフルオロ酢酸を用いて実施される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記複素環化合物がＬ−キシロースから誘導される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記中間体化合物がスルホニウム−硫酸二糖類似体からなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
前記中間体化合物が、グルコース、ガラクトース、アラビノースおよびキシロースのうちから選択される単糖のスルホニウム硫酸誘導体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２５】
前記中間体化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して目標化合物（Ｉ）を得る工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）一般式（ＩＩＩ）
【化５】
を有し、上式中、Ｒ１およびＲ２はＨであるかまたは保護基からなり、Ｒ３はＨおよび任意で置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和または不飽和炭化水素基およびそれらの保護誘導体のうちから選択される、環状硫酸エステルを準備する工程と、
（ｂ）一般式（Ｖ）
【化６】
の６員複素環化合物であって、上式中、ＸはＳ、Ｓｅ、およびＮＨのうちから選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＯＨまたは保護されたヒドロキシル基のうちから選択される、６員複素環化合物を準備する工程と、
（ｃ）前記環状硫酸エステルを前記複素環化合物と反応させて、正に帯電したヘテロ原子Ｘおよび負に帯電した硫酸対イオンからなる内部塩構造を有する中間体化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記中間体化合物からいずれかの保護基を除去する工程と
を含む、請求項８に記載の化合物（ＩＩ）の合成方法。
【請求項２７】
前記環状硫酸エステルと前記複素環化合物との反応が極性溶媒中で実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記極性溶媒がヘキサフルオロイソプロパノールを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記環状硫酸エステルがＤ−グルコースから誘導される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記環状硫酸エステルがベンジリデンで保護された環状硫酸エステルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
１個または複数のベンジリデン保護基は、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）触媒の存在下において、前記ベンジリデンで保護される環状硫酸エステルに導入される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記複素環化合物の前記保護されたヒドロキシル基がｐ−メトキシベンジルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記複素環化合物がｐ−メトキシベンジルで保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アラビニトールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記保護基の除去が前記中間体化合物の水素化分解により実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記保護基の除去が酸加水分解により実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記酸加水分解がトリフルオロ酢酸を用いて実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
グルコシダーゼ酵素の活性を阻害するための、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の使用。
【請求項３８】
前記グリコシダーゼ酵素が、腸マルターゼ−グルコアミラーゼおよび膵臓α−アミラーゼのうちから選択される、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
腸マルターゼ−グルコアミラーゼの活性を阻害するための、ブリントールの使用。
【請求項４０】
医薬として許容される担体と共に、有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与する工程を含む、患者の炭水化物代謝障害を治療する方法。
【請求項４２】
前記炭水化物代謝障害がインシュリン非依存性糖尿病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
医薬として許容される担体と共に、有効量の請求項８に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項４４】
請求項８に記載の化合物の治療有効量を患者に投与する工程を含む、該患者の炭水化物代謝障害を治療する方法。
【請求項４５】
前記炭水化物代謝障害がインシュリン非依存性糖尿病である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
スキーム７、８、９、１０、１０ａ、１０ｂおよび１０ｃのいずれか１つに規定の合成方法で製造されたサラシノール。
【請求項４７】
スキーム１１、１２、１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、１２ｄ、１２ｅおよび１２ｆのいずれか１つに規定の合成方法で製造されたブリントール。
【請求項４８】
医薬として許容される担体と共に、有効量のサラシノールおよびブリントールを含有する医薬。
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、ならびにそれらの立体異性体および医薬として許容される塩のうちから選択される非天然化合物であって、
【化１】
上記式中、Ｘは、Ｓ、ＳｅおよびＮＨのうちから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一であるかまたは異なり、かつＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ならびにシクロプロパン、エポキシド、アジリジンおよびエピスルフィドのうちから選択される化合物の構成成分のうちから選択され、Ｒ６は、Ｈ、および任意で置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和または不飽和炭化水素基のうちから選択される、非天然化合物。
【請求項２】
Ｒ６がアルジトール側鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が５〜１０個の炭素を含むポリヒドロキシル化非環式鎖である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記鎖が５個または６個の炭素を含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ＝Ｓであり、かつ前記化合物がサラシノールの鎖延長同族体である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＯＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が１，４−ジデオキシ−１，４−［［２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ−２，４，５，６−テトラヒドロキシ−３−（スルホオキシ）ヘキシル］エピスルホニウムイリデン］−Ｄ−アラビニトールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）で表される化合物、ならびにそれらの立体異性体および医薬として許容される塩のうちから選択される化合物であって、
【化２】
上記式中、Ｘは、Ｓ、ＳｅおよびＮＨのうちから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なり、かつＨ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ならびにシクロプロパン、エポキシド、アジリジンおよびエピスルフィドのうちから選択される化合物の構成成分のうちから選択され、Ｒ４は、ＨおよびＣＨ２ＯＨのうちから選択され、Ｒ７はＨ、および任意で置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和または不飽和炭化水素基のうちから選択される、化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＯＨであり、Ｒ４およびＲ７がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６がＯＨであり、Ｒ４がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ７がＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）一般式（ＩＩＩ）
【化３】
を有し、上式中、Ｒ１およびＲ２はＨであるかまたは保護基からなり、Ｒ３はＨおよび任意で置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和または不飽和炭化水素基およびそれらの保護誘導体のうちから選択される、環状硫酸エステルを準備する工程と、
（ｂ）一般式（ＩＶ）
【化４】
の５員複素環化合物であり、上式中、ＸはＳ、Ｓｅ、およびＮＨのうちから選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はＯＨおよび保護されたヒドロキシル基のうちから選択される、５員複素環化合物を準備する工程と、
（ｃ）前記環状硫酸エステルを前記５員複素環化合物と反応させて、正に帯電したヘテロ原子Ｘおよび負に帯電した硫酸対イオンからなる内部塩構造を有する中間体化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記中間体化合物から任意の保護基を除去する工程と
を含む、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の合成方法。
【請求項１２】
前記環状硫酸エステルと前記複素環化合物との反応が極性溶媒中で実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記極性溶媒がヘキサフルオロイソプロパノールを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記環状硫酸エステルがＤ−グルコースから誘導される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記環状硫酸エステルがベンジリデンで保護された環状硫酸エステルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
１個または複数のベンジリデン保護基が、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）触媒の存在下において、前記ベンジリデンで保護された環状硫酸エステルに導入される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記複素環化合物の前記保護されたヒドロキシル基がｐ−メトキシベンジルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
前記複素環化合物がｐ−メトキシベンジルで保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アラビニトールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１９】
前記保護基の除去が前記中間体化合物の水素化分解により実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
前記保護基の除去が酸加水分解により実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
前記酸加水分解がトリフルオロ酢酸を用いて実施される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記複素環化合物がＬ−キシロースから誘導される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２３】
前記中間体化合物がスルホニウム−硫酸二糖類似体からなる、請求項１１に記載の方法。
【請求項２４】
前記中間体化合物が、グルコース、ガラクトース、アラビノースおよびキシロースのうちから選択される単糖のスルホニウム硫酸誘導体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２５】
前記中間体化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元して目標化合物（Ｉ）を得る工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）一般式（ＩＩＩ）
【化５】
を有し、上式中、Ｒ１およびＲ２はＨであるかまたは保護基からなり、Ｒ３はＨおよび任意で置換された直鎖、分枝鎖または環状の飽和または不飽和炭化水素基およびそれらの保護誘導体のうちから選択される、環状硫酸エステルを準備する工程と、
（ｂ）一般式（Ｖ）
【化６】
の６員複素環化合物であって、上式中、ＸはＳ、Ｓｅ、およびＮＨのうちから選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＯＨまたは保護されたヒドロキシル基のうちから選択される、６員複素環化合物を準備する工程と、
（ｃ）前記環状硫酸エステルを前記複素環化合物と反応させて、正に帯電したヘテロ原子Ｘおよび負に帯電した硫酸対イオンからなる内部塩構造を有する中間体化合物を生成する工程と、
（ｄ）前記中間体化合物からいずれかの保護基を除去する工程と
を含む、請求項８に記載の化合物（ＩＩ）の合成方法。
【請求項２７】
前記環状硫酸エステルと前記複素環化合物との反応が極性溶媒中で実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記極性溶媒がヘキサフルオロイソプロパノールを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記環状硫酸エステルがＤ−グルコースから誘導される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記環状硫酸エステルがベンジリデンで保護された環状硫酸エステルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
１個または複数のベンジリデン保護基は、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）触媒の存在下において、前記ベンジリデンで保護される環状硫酸エステルに導入される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記複素環化合物の前記保護されたヒドロキシル基がｐ−メトキシベンジルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
前記複素環化合物がｐ−メトキシベンジルで保護された１，４−アンヒドロ−４−セレノ−Ｄ−アラビニトールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記保護基の除去が前記中間体化合物の水素化分解により実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３５】
前記保護基の除去が酸加水分解により実施される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記酸加水分解がトリフルオロ酢酸を用いて実施される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
グルコシダーゼ酵素の活性を阻害するための、請求項１に記載の化合物（Ｉ）の使用。
【請求項３８】
前記グリコシダーゼ酵素が、腸マルターゼ−グルコアミラーゼおよび膵臓α−アミラーゼのうちから選択される、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
腸マルターゼ−グルコアミラーゼの活性を阻害するための、ブリントールの使用。
【請求項４０】
医薬として許容される担体と共に、有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与する工程を含む、患者の炭水化物代謝障害を治療する方法。
【請求項４２】
前記炭水化物代謝障害がインシュリン非依存性糖尿病である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
医薬として許容される担体と共に、有効量の請求項８に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項４４】
請求項８に記載の化合物の治療有効量を患者に投与する工程を含む、該患者の炭水化物代謝障害を治療する方法。
【請求項４５】
前記炭水化物代謝障害がインシュリン非依存性糖尿病である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
スキーム７、８、９、１０、１０ａ、１０ｂおよび１０ｃのいずれか１つに規定の合成方法で製造されたサラシノール。
【請求項４７】
スキーム１１、１２、１２ａ、１２ｂ、１２ｃ、１２ｄ、１２ｅおよび１２ｆのいずれか１つに規定の合成方法で製造されたブリントール。
【請求項４８】
医薬として許容される担体と共に、有効量のサラシノールおよびブリントールを含有する医薬。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００７−５０５０３０（Ｐ２００７−５０５０３０Ａ）
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１５６１４（Ｐ２００６−５１５６１４）
【出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００４／０００９５８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２８９
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５０００６５６４６）サイモン フレーザー ユニバーシティー (4)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｉｍｏｎ Ｆｒａｓｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００４／０００９５８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１１３２８９
【国際公開日】平成１６年１２月２９日（２００４．１２．２９）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５０００６５６４６）サイモン フレーザー ユニバーシティー (4)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｉｍｏｎ Ｆｒａｓｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【Ｆターム（参考）】
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