セラミド産生促進剤、保湿剤及び皮膚外用剤
【課題】皮膚の保湿機構、バリア機構に重要な役割を果たしているセラミドの産生を促進する作用に優れた、セラミド産生促進剤、保湿剤及び皮膚外用剤の提供。
【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有するセラミド産生促進剤、保湿剤及び皮膚外用剤。
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。）前記一般式（１）で表される化合物は、例えば、トウセンダン等の植物から単離することができる。トウセンダンから単離する場合は、果実、樹皮を用いることが好ましい。また、トウセンダンの果実を基原植物として得られた生薬、川楝子（センレンシ）や、樹皮を基原植物として得られた生薬、苦楝皮（クレンピ）を用いることもできる。
【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有するセラミド産生促進剤、保湿剤及び皮膚外用剤。
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。）前記一般式（１）で表される化合物は、例えば、トウセンダン等の植物から単離することができる。トウセンダンから単離する場合は、果実、樹皮を用いることが好ましい。また、トウセンダンの果実を基原植物として得られた生薬、川楝子（センレンシ）や、樹皮を基原植物として得られた生薬、苦楝皮（クレンピ）を用いることもできる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セラミド産生促進剤、保湿剤及び皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴ脂質の一つであるセラミドは、生体全体の中では微量な脂質であるが、皮膚の最も外側の層である角層中では、脂質の半分以上を占め、皮膚の保湿機構、バリア機構に重要な役割を果たしている。このセラミドは表皮細胞中において産生、分泌された後に角層中の細胞間においてラメラ構造を構築することにより機能する。しかし、乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症、乾癬等の皮膚疾患においては、セラミドの健全な代謝が妨げられ、角層中のセラミド量が減少し、皮膚の保湿能やバリア能の低下等を引き起こしていることが数多く報告されている。
【０００３】
また、セラミドには、骨吸収抑制作用、骨強化作用、歯槽骨減少抑制作用があり、骨粗鬆症、骨折、腰痛、リウマチなどの骨関節疾患の予防及び改善に有用であること、歯周病の予防に効果があることが報告されている（特許文献１参照）。さらに、セラミドには、毛髪のハリ、コシの付与及び感触改善作用があることも報告されている（特許文献２参照）。そのため、セラミド産生促進物質には斯かる疾患に対する治療効果も期待できる。
このような皮膚疾患、骨形成の促進、及び毛髪のハリ、コシの向上に関して、減少したセラミドを外部から補給する方法が試みられているが、現在のところ必ずしもその効果は十分なものではない。
【０００４】
【特許文献１】特開２００１−１５８７３５号公報
【特許文献２】特開平１０−１５２４２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、高いセラミド産生促進効果を有するセラミド産生促進剤を提供することを課題とする。また、本発明は、セラミド産生を促進する作用に優れた保湿剤及び皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は上記課題に鑑み、セラミド産生促進作用を有する新規素材を探求すべく鋭意検討を行った。その結果、下記一般式（１）で表される化合物が高いセラミド産生促進作用を有することを見い出し、該化合物が新規の保湿成分として有用であるとの知見を得た。本発明はこの知見に基づいて成されたものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有するセラミド産生促進剤に関する。
【０００８】
【化１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。）
【０００９】
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する保湿剤に関する。
さらに、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する皮膚外用剤に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、セラミド産生促進剤を提供することができる。また、本発明によれば、セラミド産生促進作用に優れた保湿剤及び皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のセラミド産生促進剤、保湿剤及び皮膚外用剤は、下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する。後述の実施例で実証されているように、この化合物は高いセラミド産生促進作用を有する。
【００１２】
【化２】
【００１３】
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。炭素数１〜１２のアシル基としては、ホルミル基、炭素数２〜１２の置換又は無置換の脂肪族アシル基、炭素数６〜１２の置換又は無置換の芳香族アシル基が挙げられる。脂肪族アシル基としては、直鎖、分岐又は環状のアルキルカルボニル基、直鎖、分岐又は環状のアルケニルカルボニル基、直鎖、分岐又は環状のアルキニルカルボニル基が挙げられる。アルキルカルボニル基の例として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基などが挙げられる。アルケニルカルボニル基の例として、アクリロイル基、メタクロイル基、クロトノイル基、チグロイル基、セネシオイル基、ヘキセノイル基、ヘプテノイル基、オクテノイル基、ノネノイル基、デセノイル基、ウンデセノイル基、ドデセノイル基などが挙げられる。芳香族アシル基の例として、ベンゾイル基、ナフトイル基などが挙げられる。
Ｒ１としては、水素原子、炭素数１〜３のアシル基が好ましく、水素原子、アセチル基がより好ましい。Ｒ２としては、炭素数１〜３のアシル基が好ましく、アセチル基がより好ましい。Ｒ３としては、炭素数１〜７のアシル基が好ましく、チグロイル基がより好ましい。
【００１４】
本発明において、一般式（１）で表される化合物には、その塩が包含される。塩としては特に限定されないが、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン塩及び４級アンモニウム塩、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン等のアルカノールアミン塩、又はリジン、ヒスチジン、アルギニン等のアミノ酸塩などが挙げられる。また、本発明においては、一般式（１）で表される化合物が互変異性をとりうる場合、その互変異性体も包含される。
【００１５】
以下に一般式（１）で表される化合物の具体例を挙げるが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００１６】
【化３】
【００１７】
本発明に用いる前記一般式（１）で表される化合物の製造方法としては、特に限定されず、化学合成したものを用いてもよく、天然物由来の材料から抽出や精製等したものであってもよい。また、試薬として市販されているものを用いることもできる。
試薬としては、例えば、上記例示化合物（ａ）はQuality Phytochemicals LLC社（ＵＳＡ）から市販されているものを利用できる。
【００１８】
天然物由来の材料から前記一般式（１）で表される化合物を得る方法としては、例えば、トウセンダン（学名：Melia toosendan Sieb. et Zucc.）、センダン(学名：Melia azedarach）、ツラエ・ロブスタ（学名：Turraea robusta）等の植物から単離することができる。
これらの植物は、その全ての任意の部分（上記植物の全木、全草、根、根茎、幹、枝、茎、葉、樹皮、樹液、樹脂、花、果実、種子等）が使用可能である。特に、トウセンダンから単離する場合は、果実、樹皮を用いることが好ましい。また、トウセンダンの果実を基原植物として得られた生薬、川楝子（センレンシ）や、樹皮を基原植物として得られた生薬、苦楝皮（クレンピ）を用いることもできる。センダンから単離する場合は、その樹皮を用いることが好ましい。また、センダンの樹皮を基原植物として得られた生薬、苦楝皮（クレンピ）を用いることもできる。ツラエ・ロブスタから単離する場合は、その根皮を用いることが好ましい。
また、これらの各植物又は各部位を適宜組み合わせて用い、前記一般式（１）で表される化合物を単離することもできる。
【００１９】
これらの植物から、前記一般式（１）で表される化合物を単離する方法としては、特に限定されないが、例えば、上述した植物を適当な溶媒を用いて抽出し、得られた植物抽出物からクロマトグラフィー等の手法により一般式（１）で表される化合物を単離する方法が挙げられる。
植物抽出物の調製には、上記植物をそのまま用いてもよく、乾燥粉砕して用いることもできる。抽出に用いる溶媒としては、通常植物成分の抽出に用いられるもの、例えば水、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、トルエン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びこれらの混合溶液等を用いることができる。また抽出条件も通常の条件を適用でき、例えば上記植物を５〜８０℃で２時間〜６０日間浸漬又は加熱還流すればよい。
具体的な抽出、単離法としては、後述の実施例で示す方法を用いることができるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２０】
前記一般式（１）で表される化合物は、優れたセラミド産生促進作用を有する。セラミドは皮膚の保湿機構やバリア機構の維持・調整に重要な物質であり、セラミド産生の促進は、生体の有するセラミド産生機構を健常化し、減少した角層中のセラミドを増加させ、高いバリア機能及び保湿機能を有する皮膚を取り戻すことにつながる。また、毛髪のはり・こしの向上や骨形成の促進等にも有用である。
したがって、前記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有させることで、セラミド産生促進剤及び保湿剤を得ることができる。前記一般式（１）で表される化合物がセラミド産生促進作用を有することは従来全く知られておらず、本発明者等により得られた新しい知見である。
【００２１】
本発明のセラミド産生促進剤及び保湿剤は、前記一般式（１）で表される化合物をそのまま用いてもよい。また、前記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有させ、その効果に影響を与えない範囲で添加剤や他の薬効成分等を加えてもよい。例えば、酸化チタン、炭酸カルシウム、蒸留水、乳糖、デンプン等の適当な液体または固体の賦形剤または増量剤を加えてセラミド産生促進剤とすることができる。また、前記一般式（１）で表される化合物に、既知のセラミド産生促進剤、擬似セラミド、天然セラミド、糖セラミド等を併せて添加して保湿剤とすることができる。保湿剤以外の薬効成分として、皮膚老化防止剤、美白剤等を併せて添加してもよい。
【００２２】
前記一般式（１）で表される化合物と併用しうるセラミド産生促進剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、アセチルヒドロキシプロリン、グリチルリチン酸カリウム、Ｌ-カルニチン、アスコルビン酸、アスコルビルグルコシド、アスコルビルリン酸マグネシウム、dl-α-トコフェリル-dl-アスコルビルリン酸、dl-α-トコフェリルリン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸トコフェロール、L-乳酸、ビタミンＣ、アスパラガス抽出物、ブッチャーブルーム、ゲンクワニン、ローズマリー、ラベンダー、セージ、ナツメ、黒（赤）霊芝、トウキ、クジン、ヨクイニン、ベニセアンヌ抽出物、ライスパワーエキスなどが挙げられる。
また、擬似セラミドとしては、特に限定されるものではないが、例えば、市販のセラミドＲ（ユニリーバ製）、セラミドＰＣ-１０４（太平洋化学製）、セラミドＨＯ３（sederma製）、エルデュウＰＳ-２０３（味の素製）などが挙げられる。
また、糖セラミドとしては、特に限定されるものではないが、グルコシルセラミド、ガラクトシルセラミド等が挙げられ、市販のものとしては、ニップンセラミド（日本製粉製）、オリザセラミド（オリザ油化製）、ニッサンセラミド、ネオリキッドセラミドN（日本油脂製）、セラミド（ユニチカ製）等が挙げられる。
【００２３】
前記一般式（１）で表される化合物は低濃度でセラミド産生促進効果を発現することができる。本発明のセラミド産生促進剤又は保湿剤中に含まれる前記一般式（１）で表される化合物の量は特に制限されないが、前記一般式（１）で表される化合物が０．０００００００１〜１０質量％含まれるのが好ましく、０．００００００１〜０．１質量％程度含まれるのが特に好ましい。
【００２４】
本発明の剤は、液状、固形状、乳液状、ペースト状、ゲル状、パウダー状(粉末状)、顆粒状、ペレット状、スティック状等の各種剤型をとることができる。
【００２５】
本発明のセラミド産生促進剤及び保湿剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品、食品等の用途に適用することができ、人や動物の皮膚、爪、粘膜、毛髪等に適用されうるすべての形態を含む。
化粧料、医薬品、医薬部外品等に用いる場合、本発明の剤を、例えば皮膚外用剤の形態で用いることができる。皮膚外用剤には、前記一般式（１）で表される化合物に加えて、上述した各種添加剤やその他の薬効成分を適宜加えることができ、さらには取りうる剤型に応じて皮膚外用剤に通常用いられる各種成分を配合することができる。皮膚外用剤の剤型として、具体的には、クリーム、美容液、化粧水、乳液、ローション、マッサージ剤、ファンデーション、口紅、入浴剤、シャンプー、ヘアコンディショナー、ヘアトニック、錠剤、カプセル、ゲル、軟膏、ペースト、パック、シート状製品等、外用適用可能な種々の剤型が挙げられ、これらの剤型とするにあたって、例えば、各種油剤、界面活性剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、アルコール、水、キレート剤、増粘剤、紫外線吸収剤、乳化安定剤、pH調整剤、色素、香料等を配合することができる。
皮膚外用剤中に含まれる前記一般式（１）で表される化合物の量は、前述したセラミド産生促進剤及び保湿剤中における前記一般式（１）で表される化合物の量と同様である。
【００２６】
食品用途に用いる場合、一般飲食品の他、皮膚の保湿能又はバリア機能の改善・維持効果をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した健康飲食品、美容飲食品、特定保健用飲食品、病者用飲食品等に添加、配合することができる。
食品の形態としては特に制限はなく、例えば、果汁飲料、乳飲料、茶系飲料等の飲料類、キャンディ、ドロップ、ゼリー、クッキー、チョコレート、ケーキ、ヨーグルト、ガム等の菓子類、調味料、調理油、乳製品、パン類、麺類、加工米等が挙げられる。また、錠剤（タブレット）、カプセル、顆粒、シロップ等の美容食品、健康食品等としてもよい。
これらの飲料又は食品は、例えば、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、ビタミン類、香料、ミネラル等の添加剤、タンパク質、脂質、糖質、炭水化物、食物繊維等の食品原料を適宜組み合わせて用い、これに前記一般式（１）で表される化合物を含有させ、常法に従って各種の食品形態とすることにより調製することができる。
【００２７】
本発明のセラミド産生促進剤又は保湿剤を、化粧料、医薬品、医薬部外品、食品等として使用する場合の使用又は摂取量は、その形態、摂取者の年齢、性別等の条件により適宜選択されうる。通常、前記一般式（１）で表される化合物を、成人１人当たり１日に０．１ｎｇ〜１ｇ使用又は摂取することが好ましく、１ｎｇ〜１ｍｇ摂取又は使用することが特に好ましい。
【実施例】
【００２８】
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２９】
製造例１：ニンボリニンＢ（Nimbolinin B）の単離
トウセンダンの果実（センレンシ、新和物産株式会社より購入）８７０ｇを、８．７Ｌの５０％エタノールで２０〜３５℃、７日間抽出し、溶媒を濃縮したところ、抽出固形分１２９ｇが得られた。得られた抽出固形分を、後述する試験例の手法によるセラミド産生促進活性を指標に分画を行なった。水と酢酸エチルを用いて液々分配を行なったところ、酢酸エチル層１５．１ｇ（収率１１．７％）に活性が集約した。酢酸エチル層をさらにシリカゲルカラムにより分画を行なったところ、画分（１）７．３０ｇ（収率５．６５％）得た。さらにこの画分を、シリカゲルカラムを用いて分画を行い、画分（２）２．０７ｇ（収率１．５９％）が得られ、さらにシリカゲルカラムを用いて分画を行い、画分（３）１．１２ｇ（収率０．７２％）が得られた。この内７７ｍｇをＨＰＬＣで分画したところ、画分（４）１４．９ｍｇ（収率０．１４％）を得た。さらにこの内５ｍｇを用いてＨＰＬＣで分画を行なったところ、画分（５）１．８ｍｇ（収率０．０６％）が得られた。この画分（５）を、ＮＭＲを用いて構造解析を行った。
その結果、トウセンダンから単離された活性成分は下記式に示す構造を有する化合物であり、この化合物は前記例示化合物（ｂ）のニンボリニンＢ（Nimbolinin B）であると同定した。なお、比較文献値にChemische Berichte (1981)，114(1)，267-75.を用いた。ＮＭＲによる構造解析の結果を表１に示す。なお、表中のAcはアセチル（Acetyl）基を、Tigはチグロイル（Tigloyl）基を表す。
【００３０】
【化４】
【００３１】
【表１】
【００３２】
製造例２：１−デアセチルニンボリニンＢ（1-Deacetylnimbolinin B）の単離
トウセンダンの果実（センレンシ、新和物産株式会社より購入）８７０ｇを、８．７Ｌの５０％エタノールで２０〜３５℃、７日間抽出し、溶媒を濃縮したところ、抽出固形分１２９ｇが得られた。得られた抽出固形分を、後述する試験例の手法によるセラミド産生促進活性を指標に分画を行なった。水と酢酸エチルを用いて液々分配を行なったところ、酢酸エチル層１５．１ｇ（収率１１．７％）に活性が集約した。酢酸エチル層をさらにシリカゲルカラムにより分画を行なったところ、画分（１）７．３０ｇ（収率５．６５％）得た。さらにこの画分を、シリカゲルカラムを用いて分画を行い、画分（２）１．２３ｇ（収率０．９９％）が得られた。この内４０ｍｇをシリカゲルカラムにて精製し、画分（３）１．７ｍｇ（収率０．０４％）を得た。さらにＨＰＬＣで分画したところ、画分（４）１．２ｍｇ（収率０．０３％）を得た。この画分（４）を、ＮＭＲを用いて構造解析を行った。
その結果、トウセンダンから単離された活性成分は下記式に示す構造を有する化合物であり、この化合物は前記例示化合物（ａ）の１−デアセチルニンボリニンＢ（1-Deacetylnimbolinin B）であると同定した。なお、比較文献値にChemische Berichte (1981)，114(1)，267-75.を用いた。ＮＭＲによる構造解析の結果を表２に示す。なお、表中のAcはアセチル（Acetyl）基を、Tigはチグロイル（Tigloyl）基を表す。
【００３３】
【化５】
【００３４】
【表２】
【００３５】
（試験例）セラミド産生促進効果の検証
培養プレートを用い、培養液（商品名：EpiLife-KG2、KURABO社製）中にて、正常ヒト表皮角化細胞（商品名：NHEK(F)、KURABO社製）を３７℃、５％ＣＯ2で培養した。
その後、培養液を上皮成長因子などの増殖因子を除いたEpiLife-KG2に換え、評価サンプルとして、
上記製造例１で単離した化合物ニンボリニンＢ：濃度６．０ｐｐｍ、
上記製造例２で単離した化合物１−デアセチルニンボリニンＢ：濃度４９．０ｐｐｍ、
５０％エタノール（コントロール溶液）
のいずれかを０．０１％量添加した。
３日間培養した後、各々の細胞を１ｗｅｌｌごと回収した。
【００３６】
回収した細胞からBligh and Dyer法により脂質を抽出した有機相をガラス管に移し、窒素乾固した後、クロロホルム、メタノールで再溶解し、脂質サンプルとした。
また、脂質を抽出した後の細胞に０．１Ｎ ＮａＯＨ、１％ＳＤＳ水溶液を加え、６０℃で２時間加熱することにより、タンパク質を可溶化し、室温まで冷却した後２Ｎ ＨＣｌを加えて中和し、タンパク量をＢＣＡ法により定量した。
【００３７】
調製した脂質サンプルを薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でクロロホルム：メタノール：酢酸＝１９０：９：１で２回水平展開した。硫酸銅液をスプレーで噴霧し、ホットプレートで焼き付けセラミドを検出し、セラミド量とした。
結果を表３に示す。なお、表３に示すセラミド量は、コントロール溶液添加群を１とした場合の相対値を示している。
【００３８】
（参考例）
１．ユーカリ抽出物の調製
ユーカリノキ（Eucalyptus globulus Labillardiere：新和物産株式会社より購入）の葉４０ｇを細切し、５０％エタノール４００ｍＬを加え、室温・静置条件下で７日間抽出を行った。その後、濾過して、ユーカリ抽出物２９１ｍＬを得た。得られた抽出物について、下記の方法で蒸発残分を算出したところ、蒸発残分は３．１６％（ｗ／ｖ）であった。
【００３９】
２．セラミド産生促進効果の検証
得られたユーカリ抽出物を用いて、上記試験例と同様の手法によってセラミド産生促進効果を検証した。なお、細胞への添加は、濃度が固形分換算で１％（ｗ／ｖ）となるように調整した抽出物を、０．００１％添加した。
結果を表３に示す。なお、ユーカリ抽出物はセラミド産生促進作用を有する保湿成分として公知のものである。
【００４０】
【表３】
【００４１】
表３から明らかなように、ニンボリニンＢ及び１−デアセチルニンボリニンＢを添加した系ではコントロールの系に比べてセラミド産出量の上昇が認められた。すなわち、本発明の前記一般式（１）で表される化合物は、優れたセラミド産生促進作用を有し、セラミド産生促進剤として有用であることがわかった。さらに、前記一般式（１）で表される化合物は、公知の保湿成分であるユーカリ抽出物（参考例）と同等或いはそれ以上のセラミド産生促進作用を有することから、保湿剤として有用であることがわかった。
【００４２】
（処方例）
前記一般式（１）で表される化合物を有効成分として、下記に示す組成の化粧水、0/W（オイルインウォーター）型乳液、W/O（ウォーターインオイル）型クリーム、サンスクリーン剤、ジェル状化粧料、液体入浴剤、錠剤形態の食品、ヘアローション、及びヘアトリートメントを常法により各々調製した。
【００４３】
１．化粧水の調製
（組成） （配合：質量％）
ニンボリニンＢ（単離品） 0.000005
ポリエチレングリコール（商品名：ＰＥＧ−１５４０、三洋化成社製） 1.00
ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウリン酸エステル 1.50
グリセリン 2.00
パラべン 0.10
精製水 残余
【００４４】
２．0/W型乳液の調製
（組成） （配合：質量％）
１−デアセチルニンボリニンＢ（単離品） 0.001
ポリエチレングリコール（商品名：ＰＥＧ−２０００、三洋化成社製） 1.00
プルラン（商品名：プルランＰＴ−２０、林原社製） 0.40
セチルアルコール 1.00
ワセリン 2.00
スクワラン 6.00
ジメチルポリシロキサン 2.00
グリセリン 2.00
擬似セラミド（Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカミナド） 1.00
ポリオキシエチレン（10）モノオレイン酸エステル 1.00
グリセロールモノステアリン酸エステル 1.00
植物のカルス由来の酸性へテロ多糖類（チュベロース多糖１重量％水溶液）2.00
パラべン 0.20
精製水 残余
【００４５】
３．W/O型クリームの調製
（組成） （配合：質量％）
ニンボリニンＢ（単離品） 1.00
アクリル酸アルキル共重合体（商品名：ヨドゾールＧＨ８１０、カネボウＮＳＣ社製）
1.30
ポリビニルピロリドン（商品名：ルビスコールＫ−９０、ＢＡＳＥジャパン社製）
0.70
ジメチルポリシロキサン 10.00
メチルフェニルポリシロキサン 3.00
オクタメチルシクロテトラシロキサン 12.00
ポリオキシアルキレン変性シリコーン 5.00
1,3-ブチレングリコール 6.00
擬似セラミド（Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカミナド） 1.20
パラべン 0.20
香料 微量
精製水 残余
【００４６】
４．サンスクリーン剤の調製
（組成） （配合：質量％）
ニンボリニンＢ（単離品） 0.002
アクリル酸アルキル共重合体（商品名：ヨドゾールＧＨ８１０、カネボウＮＳＣ社製）
1.00
ポリエチレングリコール（商品名：ＰＥＧ−４０００Ｓ、三洋化成社製） 1.00
パラメトキシ桂皮酸オクチル 5.00
シリコン被覆酸化亜鉛 6.00
シリコン被覆酸化チタン 0.50
ジメチルポリシロキサン 5.00
オクタメチルシクロテトラシロキサン 20.00
ポリオキシアルキレン変性シリコーン 3.00
エタノール 3.00
グリセリン 3.00
硫酸マグネシウム 1.00
パラべン 0.20
香料 微量
精製水 残余
【００４７】
５．ジェル状化粧料の調製
（組成） （配合：質量％）
１−デアセチルニンボリニンＢ（単離品） 0.50
ポリエチレングリコール（商品名：ＰＥＧ−２０００、三洋化成社製） 0.50
キサンタンガム（商品名：ネオソフトＸＫＫ、興人社製） 0.20
グリセリン 3.00
エタノール 3.00
カルボキシビニルポリマー 0.50
水酸化カリウム 0.15
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 1.00
クエン酸 0.80
クエン酸三ナトリウム 0.80
ナイロンパウダー 1.00
パラべン 0.10
香料 微量
精製水 残余
【００４８】
６．液体入浴剤の調製
（組成） （配合：質量％）
ニンボリニンＢ（単離品） 0.000001
擬似セラミド（Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカミナド） 0.10
ミリスチン酸イソプロピル 15.00
ポリオキシエチレン（１２）オレイルエーテル 10.00
ポリオキシエチレン（６）オレイルエーテル 6.00
植物のカルス由来の酸性へテロ多糖類（チュベロース多糖１重量％水溶液）2.00
パラべン 0.30
香料 微量
流動パラフィン 残余
【００４９】
７．食品の調製
各材料を下記の組成に従い混合し、錠剤に成型した。
（組成） （配合：質量％）
１−デアセチルニンボリニンＢ（単離品） 0.5
結晶セルロース 89.0
乳清カルシウム 残余
【００５０】
８．ヘアローションの調製
各材料を下記の組成に従い混合し、常法により製造した。
（組成） （配合：質量％）
ニンボリニンＢ（単離品） 0.00001
エタノール 60.0
プロピレングリコール 2.0
メチルパラベン 0.1
香料 2.0
精製水 残余
【００５１】
９．ヘアトリートメントの調製
各材料を下記の組成に従い混合し、常法により製造した。
（組成） （配合：質量％）
１−デアセチルニンボリニンＢ（単離品） 0.01
セチルステアリルアルコール 5.0
グリシン 1.0
メチルパラベン 0.1
香料 0.5
精製水 残余
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セラミド産生促進剤、保湿剤及び皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴ脂質の一つであるセラミドは、生体全体の中では微量な脂質であるが、皮膚の最も外側の層である角層中では、脂質の半分以上を占め、皮膚の保湿機構、バリア機構に重要な役割を果たしている。このセラミドは表皮細胞中において産生、分泌された後に角層中の細胞間においてラメラ構造を構築することにより機能する。しかし、乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症、乾癬等の皮膚疾患においては、セラミドの健全な代謝が妨げられ、角層中のセラミド量が減少し、皮膚の保湿能やバリア能の低下等を引き起こしていることが数多く報告されている。
【０００３】
また、セラミドには、骨吸収抑制作用、骨強化作用、歯槽骨減少抑制作用があり、骨粗鬆症、骨折、腰痛、リウマチなどの骨関節疾患の予防及び改善に有用であること、歯周病の予防に効果があることが報告されている（特許文献１参照）。さらに、セラミドには、毛髪のハリ、コシの付与及び感触改善作用があることも報告されている（特許文献２参照）。そのため、セラミド産生促進物質には斯かる疾患に対する治療効果も期待できる。
このような皮膚疾患、骨形成の促進、及び毛髪のハリ、コシの向上に関して、減少したセラミドを外部から補給する方法が試みられているが、現在のところ必ずしもその効果は十分なものではない。
【０００４】
【特許文献１】特開２００１−１５８７３５号公報
【特許文献２】特開平１０−１５２４２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、高いセラミド産生促進効果を有するセラミド産生促進剤を提供することを課題とする。また、本発明は、セラミド産生を促進する作用に優れた保湿剤及び皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は上記課題に鑑み、セラミド産生促進作用を有する新規素材を探求すべく鋭意検討を行った。その結果、下記一般式（１）で表される化合物が高いセラミド産生促進作用を有することを見い出し、該化合物が新規の保湿成分として有用であるとの知見を得た。本発明はこの知見に基づいて成されたものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有するセラミド産生促進剤に関する。
【０００８】
【化１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。）
【０００９】
また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する保湿剤に関する。
さらに、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する皮膚外用剤に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、セラミド産生促進剤を提供することができる。また、本発明によれば、セラミド産生促進作用に優れた保湿剤及び皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のセラミド産生促進剤、保湿剤及び皮膚外用剤は、下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する。後述の実施例で実証されているように、この化合物は高いセラミド産生促進作用を有する。
【００１２】
【化２】
【００１３】
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。炭素数１〜１２のアシル基としては、ホルミル基、炭素数２〜１２の置換又は無置換の脂肪族アシル基、炭素数６〜１２の置換又は無置換の芳香族アシル基が挙げられる。脂肪族アシル基としては、直鎖、分岐又は環状のアルキルカルボニル基、直鎖、分岐又は環状のアルケニルカルボニル基、直鎖、分岐又は環状のアルキニルカルボニル基が挙げられる。アルキルカルボニル基の例として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノイル基、ノナノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル基、ドデカノイル基などが挙げられる。アルケニルカルボニル基の例として、アクリロイル基、メタクロイル基、クロトノイル基、チグロイル基、セネシオイル基、ヘキセノイル基、ヘプテノイル基、オクテノイル基、ノネノイル基、デセノイル基、ウンデセノイル基、ドデセノイル基などが挙げられる。芳香族アシル基の例として、ベンゾイル基、ナフトイル基などが挙げられる。
Ｒ１としては、水素原子、炭素数１〜３のアシル基が好ましく、水素原子、アセチル基がより好ましい。Ｒ２としては、炭素数１〜３のアシル基が好ましく、アセチル基がより好ましい。Ｒ３としては、炭素数１〜７のアシル基が好ましく、チグロイル基がより好ましい。
【００１４】
本発明において、一般式（１）で表される化合物には、その塩が包含される。塩としては特に限定されないが、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のアルキルアミン塩及び４級アンモニウム塩、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン等のアルカノールアミン塩、又はリジン、ヒスチジン、アルギニン等のアミノ酸塩などが挙げられる。また、本発明においては、一般式（１）で表される化合物が互変異性をとりうる場合、その互変異性体も包含される。
【００１５】
以下に一般式（１）で表される化合物の具体例を挙げるが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００１６】
【化３】
【００１７】
本発明に用いる前記一般式（１）で表される化合物の製造方法としては、特に限定されず、化学合成したものを用いてもよく、天然物由来の材料から抽出や精製等したものであってもよい。また、試薬として市販されているものを用いることもできる。
試薬としては、例えば、上記例示化合物（ａ）はQuality Phytochemicals LLC社（ＵＳＡ）から市販されているものを利用できる。
【００１８】
天然物由来の材料から前記一般式（１）で表される化合物を得る方法としては、例えば、トウセンダン（学名：Melia toosendan Sieb. et Zucc.）、センダン(学名：Melia azedarach）、ツラエ・ロブスタ（学名：Turraea robusta）等の植物から単離することができる。
これらの植物は、その全ての任意の部分（上記植物の全木、全草、根、根茎、幹、枝、茎、葉、樹皮、樹液、樹脂、花、果実、種子等）が使用可能である。特に、トウセンダンから単離する場合は、果実、樹皮を用いることが好ましい。また、トウセンダンの果実を基原植物として得られた生薬、川楝子（センレンシ）や、樹皮を基原植物として得られた生薬、苦楝皮（クレンピ）を用いることもできる。センダンから単離する場合は、その樹皮を用いることが好ましい。また、センダンの樹皮を基原植物として得られた生薬、苦楝皮（クレンピ）を用いることもできる。ツラエ・ロブスタから単離する場合は、その根皮を用いることが好ましい。
また、これらの各植物又は各部位を適宜組み合わせて用い、前記一般式（１）で表される化合物を単離することもできる。
【００１９】
これらの植物から、前記一般式（１）で表される化合物を単離する方法としては、特に限定されないが、例えば、上述した植物を適当な溶媒を用いて抽出し、得られた植物抽出物からクロマトグラフィー等の手法により一般式（１）で表される化合物を単離する方法が挙げられる。
植物抽出物の調製には、上記植物をそのまま用いてもよく、乾燥粉砕して用いることもできる。抽出に用いる溶媒としては、通常植物成分の抽出に用いられるもの、例えば水、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、トルエン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール及びこれらの混合溶液等を用いることができる。また抽出条件も通常の条件を適用でき、例えば上記植物を５〜８０℃で２時間〜６０日間浸漬又は加熱還流すればよい。
具体的な抽出、単離法としては、後述の実施例で示す方法を用いることができるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２０】
前記一般式（１）で表される化合物は、優れたセラミド産生促進作用を有する。セラミドは皮膚の保湿機構やバリア機構の維持・調整に重要な物質であり、セラミド産生の促進は、生体の有するセラミド産生機構を健常化し、減少した角層中のセラミドを増加させ、高いバリア機能及び保湿機能を有する皮膚を取り戻すことにつながる。また、毛髪のはり・こしの向上や骨形成の促進等にも有用である。
したがって、前記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有させることで、セラミド産生促進剤及び保湿剤を得ることができる。前記一般式（１）で表される化合物がセラミド産生促進作用を有することは従来全く知られておらず、本発明者等により得られた新しい知見である。
【００２１】
本発明のセラミド産生促進剤及び保湿剤は、前記一般式（１）で表される化合物をそのまま用いてもよい。また、前記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有させ、その効果に影響を与えない範囲で添加剤や他の薬効成分等を加えてもよい。例えば、酸化チタン、炭酸カルシウム、蒸留水、乳糖、デンプン等の適当な液体または固体の賦形剤または増量剤を加えてセラミド産生促進剤とすることができる。また、前記一般式（１）で表される化合物に、既知のセラミド産生促進剤、擬似セラミド、天然セラミド、糖セラミド等を併せて添加して保湿剤とすることができる。保湿剤以外の薬効成分として、皮膚老化防止剤、美白剤等を併せて添加してもよい。
【００２２】
前記一般式（１）で表される化合物と併用しうるセラミド産生促進剤としては、特に限定されるものではなく、例えば、アセチルヒドロキシプロリン、グリチルリチン酸カリウム、Ｌ-カルニチン、アスコルビン酸、アスコルビルグルコシド、アスコルビルリン酸マグネシウム、dl-α-トコフェリル-dl-アスコルビルリン酸、dl-α-トコフェリルリン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸トコフェロール、L-乳酸、ビタミンＣ、アスパラガス抽出物、ブッチャーブルーム、ゲンクワニン、ローズマリー、ラベンダー、セージ、ナツメ、黒（赤）霊芝、トウキ、クジン、ヨクイニン、ベニセアンヌ抽出物、ライスパワーエキスなどが挙げられる。
また、擬似セラミドとしては、特に限定されるものではないが、例えば、市販のセラミドＲ（ユニリーバ製）、セラミドＰＣ-１０４（太平洋化学製）、セラミドＨＯ３（sederma製）、エルデュウＰＳ-２０３（味の素製）などが挙げられる。
また、糖セラミドとしては、特に限定されるものではないが、グルコシルセラミド、ガラクトシルセラミド等が挙げられ、市販のものとしては、ニップンセラミド（日本製粉製）、オリザセラミド（オリザ油化製）、ニッサンセラミド、ネオリキッドセラミドN（日本油脂製）、セラミド（ユニチカ製）等が挙げられる。
【００２３】
前記一般式（１）で表される化合物は低濃度でセラミド産生促進効果を発現することができる。本発明のセラミド産生促進剤又は保湿剤中に含まれる前記一般式（１）で表される化合物の量は特に制限されないが、前記一般式（１）で表される化合物が０．０００００００１〜１０質量％含まれるのが好ましく、０．００００００１〜０．１質量％程度含まれるのが特に好ましい。
【００２４】
本発明の剤は、液状、固形状、乳液状、ペースト状、ゲル状、パウダー状(粉末状)、顆粒状、ペレット状、スティック状等の各種剤型をとることができる。
【００２５】
本発明のセラミド産生促進剤及び保湿剤は、化粧料、医薬品、医薬部外品、食品等の用途に適用することができ、人や動物の皮膚、爪、粘膜、毛髪等に適用されうるすべての形態を含む。
化粧料、医薬品、医薬部外品等に用いる場合、本発明の剤を、例えば皮膚外用剤の形態で用いることができる。皮膚外用剤には、前記一般式（１）で表される化合物に加えて、上述した各種添加剤やその他の薬効成分を適宜加えることができ、さらには取りうる剤型に応じて皮膚外用剤に通常用いられる各種成分を配合することができる。皮膚外用剤の剤型として、具体的には、クリーム、美容液、化粧水、乳液、ローション、マッサージ剤、ファンデーション、口紅、入浴剤、シャンプー、ヘアコンディショナー、ヘアトニック、錠剤、カプセル、ゲル、軟膏、ペースト、パック、シート状製品等、外用適用可能な種々の剤型が挙げられ、これらの剤型とするにあたって、例えば、各種油剤、界面活性剤、ゲル化剤、防腐剤、酸化防止剤、溶剤、アルコール、水、キレート剤、増粘剤、紫外線吸収剤、乳化安定剤、pH調整剤、色素、香料等を配合することができる。
皮膚外用剤中に含まれる前記一般式（１）で表される化合物の量は、前述したセラミド産生促進剤及び保湿剤中における前記一般式（１）で表される化合物の量と同様である。
【００２６】
食品用途に用いる場合、一般飲食品の他、皮膚の保湿能又はバリア機能の改善・維持効果をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した健康飲食品、美容飲食品、特定保健用飲食品、病者用飲食品等に添加、配合することができる。
食品の形態としては特に制限はなく、例えば、果汁飲料、乳飲料、茶系飲料等の飲料類、キャンディ、ドロップ、ゼリー、クッキー、チョコレート、ケーキ、ヨーグルト、ガム等の菓子類、調味料、調理油、乳製品、パン類、麺類、加工米等が挙げられる。また、錠剤（タブレット）、カプセル、顆粒、シロップ等の美容食品、健康食品等としてもよい。
これらの飲料又は食品は、例えば、甘味剤、着色剤、抗酸化剤、ビタミン類、香料、ミネラル等の添加剤、タンパク質、脂質、糖質、炭水化物、食物繊維等の食品原料を適宜組み合わせて用い、これに前記一般式（１）で表される化合物を含有させ、常法に従って各種の食品形態とすることにより調製することができる。
【００２７】
本発明のセラミド産生促進剤又は保湿剤を、化粧料、医薬品、医薬部外品、食品等として使用する場合の使用又は摂取量は、その形態、摂取者の年齢、性別等の条件により適宜選択されうる。通常、前記一般式（１）で表される化合物を、成人１人当たり１日に０．１ｎｇ〜１ｇ使用又は摂取することが好ましく、１ｎｇ〜１ｍｇ摂取又は使用することが特に好ましい。
【実施例】
【００２８】
以下、本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２９】
製造例１：ニンボリニンＢ（Nimbolinin B）の単離
トウセンダンの果実（センレンシ、新和物産株式会社より購入）８７０ｇを、８．７Ｌの５０％エタノールで２０〜３５℃、７日間抽出し、溶媒を濃縮したところ、抽出固形分１２９ｇが得られた。得られた抽出固形分を、後述する試験例の手法によるセラミド産生促進活性を指標に分画を行なった。水と酢酸エチルを用いて液々分配を行なったところ、酢酸エチル層１５．１ｇ（収率１１．７％）に活性が集約した。酢酸エチル層をさらにシリカゲルカラムにより分画を行なったところ、画分（１）７．３０ｇ（収率５．６５％）得た。さらにこの画分を、シリカゲルカラムを用いて分画を行い、画分（２）２．０７ｇ（収率１．５９％）が得られ、さらにシリカゲルカラムを用いて分画を行い、画分（３）１．１２ｇ（収率０．７２％）が得られた。この内７７ｍｇをＨＰＬＣで分画したところ、画分（４）１４．９ｍｇ（収率０．１４％）を得た。さらにこの内５ｍｇを用いてＨＰＬＣで分画を行なったところ、画分（５）１．８ｍｇ（収率０．０６％）が得られた。この画分（５）を、ＮＭＲを用いて構造解析を行った。
その結果、トウセンダンから単離された活性成分は下記式に示す構造を有する化合物であり、この化合物は前記例示化合物（ｂ）のニンボリニンＢ（Nimbolinin B）であると同定した。なお、比較文献値にChemische Berichte (1981)，114(1)，267-75.を用いた。ＮＭＲによる構造解析の結果を表１に示す。なお、表中のAcはアセチル（Acetyl）基を、Tigはチグロイル（Tigloyl）基を表す。
【００３０】
【化４】
【００３１】
【表１】
【００３２】
製造例２：１−デアセチルニンボリニンＢ（1-Deacetylnimbolinin B）の単離
トウセンダンの果実（センレンシ、新和物産株式会社より購入）８７０ｇを、８．７Ｌの５０％エタノールで２０〜３５℃、７日間抽出し、溶媒を濃縮したところ、抽出固形分１２９ｇが得られた。得られた抽出固形分を、後述する試験例の手法によるセラミド産生促進活性を指標に分画を行なった。水と酢酸エチルを用いて液々分配を行なったところ、酢酸エチル層１５．１ｇ（収率１１．７％）に活性が集約した。酢酸エチル層をさらにシリカゲルカラムにより分画を行なったところ、画分（１）７．３０ｇ（収率５．６５％）得た。さらにこの画分を、シリカゲルカラムを用いて分画を行い、画分（２）１．２３ｇ（収率０．９９％）が得られた。この内４０ｍｇをシリカゲルカラムにて精製し、画分（３）１．７ｍｇ（収率０．０４％）を得た。さらにＨＰＬＣで分画したところ、画分（４）１．２ｍｇ（収率０．０３％）を得た。この画分（４）を、ＮＭＲを用いて構造解析を行った。
その結果、トウセンダンから単離された活性成分は下記式に示す構造を有する化合物であり、この化合物は前記例示化合物（ａ）の１−デアセチルニンボリニンＢ（1-Deacetylnimbolinin B）であると同定した。なお、比較文献値にChemische Berichte (1981)，114(1)，267-75.を用いた。ＮＭＲによる構造解析の結果を表２に示す。なお、表中のAcはアセチル（Acetyl）基を、Tigはチグロイル（Tigloyl）基を表す。
【００３３】
【化５】
【００３４】
【表２】
【００３５】
（試験例）セラミド産生促進効果の検証
培養プレートを用い、培養液（商品名：EpiLife-KG2、KURABO社製）中にて、正常ヒト表皮角化細胞（商品名：NHEK(F)、KURABO社製）を３７℃、５％ＣＯ2で培養した。
その後、培養液を上皮成長因子などの増殖因子を除いたEpiLife-KG2に換え、評価サンプルとして、
上記製造例１で単離した化合物ニンボリニンＢ：濃度６．０ｐｐｍ、
上記製造例２で単離した化合物１−デアセチルニンボリニンＢ：濃度４９．０ｐｐｍ、
５０％エタノール（コントロール溶液）
のいずれかを０．０１％量添加した。
３日間培養した後、各々の細胞を１ｗｅｌｌごと回収した。
【００３６】
回収した細胞からBligh and Dyer法により脂質を抽出した有機相をガラス管に移し、窒素乾固した後、クロロホルム、メタノールで再溶解し、脂質サンプルとした。
また、脂質を抽出した後の細胞に０．１Ｎ ＮａＯＨ、１％ＳＤＳ水溶液を加え、６０℃で２時間加熱することにより、タンパク質を可溶化し、室温まで冷却した後２Ｎ ＨＣｌを加えて中和し、タンパク量をＢＣＡ法により定量した。
【００３７】
調製した脂質サンプルを薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でクロロホルム：メタノール：酢酸＝１９０：９：１で２回水平展開した。硫酸銅液をスプレーで噴霧し、ホットプレートで焼き付けセラミドを検出し、セラミド量とした。
結果を表３に示す。なお、表３に示すセラミド量は、コントロール溶液添加群を１とした場合の相対値を示している。
【００３８】
（参考例）
１．ユーカリ抽出物の調製
ユーカリノキ（Eucalyptus globulus Labillardiere：新和物産株式会社より購入）の葉４０ｇを細切し、５０％エタノール４００ｍＬを加え、室温・静置条件下で７日間抽出を行った。その後、濾過して、ユーカリ抽出物２９１ｍＬを得た。得られた抽出物について、下記の方法で蒸発残分を算出したところ、蒸発残分は３．１６％（ｗ／ｖ）であった。
【００３９】
２．セラミド産生促進効果の検証
得られたユーカリ抽出物を用いて、上記試験例と同様の手法によってセラミド産生促進効果を検証した。なお、細胞への添加は、濃度が固形分換算で１％（ｗ／ｖ）となるように調整した抽出物を、０．００１％添加した。
結果を表３に示す。なお、ユーカリ抽出物はセラミド産生促進作用を有する保湿成分として公知のものである。
【００４０】
【表３】
【００４１】
表３から明らかなように、ニンボリニンＢ及び１−デアセチルニンボリニンＢを添加した系ではコントロールの系に比べてセラミド産出量の上昇が認められた。すなわち、本発明の前記一般式（１）で表される化合物は、優れたセラミド産生促進作用を有し、セラミド産生促進剤として有用であることがわかった。さらに、前記一般式（１）で表される化合物は、公知の保湿成分であるユーカリ抽出物（参考例）と同等或いはそれ以上のセラミド産生促進作用を有することから、保湿剤として有用であることがわかった。
【００４２】
（処方例）
前記一般式（１）で表される化合物を有効成分として、下記に示す組成の化粧水、0/W（オイルインウォーター）型乳液、W/O（ウォーターインオイル）型クリーム、サンスクリーン剤、ジェル状化粧料、液体入浴剤、錠剤形態の食品、ヘアローション、及びヘアトリートメントを常法により各々調製した。
【００４３】
１．化粧水の調製
（組成） （配合：質量％）
ニンボリニンＢ（単離品） 0.000005
ポリエチレングリコール（商品名：ＰＥＧ−１５４０、三洋化成社製） 1.00
ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウリン酸エステル 1.50
グリセリン 2.00
パラべン 0.10
精製水 残余
【００４４】
２．0/W型乳液の調製
（組成） （配合：質量％）
１−デアセチルニンボリニンＢ（単離品） 0.001
ポリエチレングリコール（商品名：ＰＥＧ−２０００、三洋化成社製） 1.00
プルラン（商品名：プルランＰＴ−２０、林原社製） 0.40
セチルアルコール 1.00
ワセリン 2.00
スクワラン 6.00
ジメチルポリシロキサン 2.00
グリセリン 2.00
擬似セラミド（Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカミナド） 1.00
ポリオキシエチレン（10）モノオレイン酸エステル 1.00
グリセロールモノステアリン酸エステル 1.00
植物のカルス由来の酸性へテロ多糖類（チュベロース多糖１重量％水溶液）2.00
パラべン 0.20
精製水 残余
【００４５】
３．W/O型クリームの調製
（組成） （配合：質量％）
ニンボリニンＢ（単離品） 1.00
アクリル酸アルキル共重合体（商品名：ヨドゾールＧＨ８１０、カネボウＮＳＣ社製）
1.30
ポリビニルピロリドン（商品名：ルビスコールＫ−９０、ＢＡＳＥジャパン社製）
0.70
ジメチルポリシロキサン 10.00
メチルフェニルポリシロキサン 3.00
オクタメチルシクロテトラシロキサン 12.00
ポリオキシアルキレン変性シリコーン 5.00
1,3-ブチレングリコール 6.00
擬似セラミド（Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカミナド） 1.20
パラべン 0.20
香料 微量
精製水 残余
【００４６】
４．サンスクリーン剤の調製
（組成） （配合：質量％）
ニンボリニンＢ（単離品） 0.002
アクリル酸アルキル共重合体（商品名：ヨドゾールＧＨ８１０、カネボウＮＳＣ社製）
1.00
ポリエチレングリコール（商品名：ＰＥＧ−４０００Ｓ、三洋化成社製） 1.00
パラメトキシ桂皮酸オクチル 5.00
シリコン被覆酸化亜鉛 6.00
シリコン被覆酸化チタン 0.50
ジメチルポリシロキサン 5.00
オクタメチルシクロテトラシロキサン 20.00
ポリオキシアルキレン変性シリコーン 3.00
エタノール 3.00
グリセリン 3.00
硫酸マグネシウム 1.00
パラべン 0.20
香料 微量
精製水 残余
【００４７】
５．ジェル状化粧料の調製
（組成） （配合：質量％）
１−デアセチルニンボリニンＢ（単離品） 0.50
ポリエチレングリコール（商品名：ＰＥＧ−２０００、三洋化成社製） 0.50
キサンタンガム（商品名：ネオソフトＸＫＫ、興人社製） 0.20
グリセリン 3.00
エタノール 3.00
カルボキシビニルポリマー 0.50
水酸化カリウム 0.15
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 1.00
クエン酸 0.80
クエン酸三ナトリウム 0.80
ナイロンパウダー 1.00
パラべン 0.10
香料 微量
精製水 残余
【００４８】
６．液体入浴剤の調製
（組成） （配合：質量％）
ニンボリニンＢ（単離品） 0.000001
擬似セラミド（Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカミナド） 0.10
ミリスチン酸イソプロピル 15.00
ポリオキシエチレン（１２）オレイルエーテル 10.00
ポリオキシエチレン（６）オレイルエーテル 6.00
植物のカルス由来の酸性へテロ多糖類（チュベロース多糖１重量％水溶液）2.00
パラべン 0.30
香料 微量
流動パラフィン 残余
【００４９】
７．食品の調製
各材料を下記の組成に従い混合し、錠剤に成型した。
（組成） （配合：質量％）
１−デアセチルニンボリニンＢ（単離品） 0.5
結晶セルロース 89.0
乳清カルシウム 残余
【００５０】
８．ヘアローションの調製
各材料を下記の組成に従い混合し、常法により製造した。
（組成） （配合：質量％）
ニンボリニンＢ（単離品） 0.00001
エタノール 60.0
プロピレングリコール 2.0
メチルパラベン 0.1
香料 2.0
精製水 残余
【００５１】
９．ヘアトリートメントの調製
各材料を下記の組成に従い混合し、常法により製造した。
（組成） （配合：質量％）
１−デアセチルニンボリニンＢ（単離品） 0.01
セチルステアリルアルコール 5.0
グリシン 1.0
メチルパラベン 0.1
香料 0.5
精製水 残余
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有するセラミド産生促進剤。
【化１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。）
【請求項２】
下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する保湿剤。
【化２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。）
【請求項３】
下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する皮膚外用剤。
【化３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。）
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有するセラミド産生促進剤。
【化１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。）
【請求項２】
下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する保湿剤。
【化２】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。）
【請求項３】
下記一般式（１）で表される化合物を有効成分として含有する皮膚外用剤。
【化３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜１２のアシル基を表す。）
【公開番号】特開２０１２−１６７０２２（Ｐ２０１２−１６７０２２Ａ）
【公開日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２６５７１（Ｐ２０１１−２６５７１）
【出願日】平成２３年２月９日（２０１１．２．９）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月９日（２０１１．２．９）
【出願人】（００００００９１８）花王株式会社 (8,290)
【Ｆターム（参考）】
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