ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用な置換アニリン誘導体
開示されるのは、化学式（Ｉ）の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで各変数は、本明細書に規定されるとおりである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩；ならびに単独で、または他の薬剤と組み合わせて、肥満、メタボリック・シンドロームおよび認知欠損障害を処置する組成物および方法である。本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用な置換アニリン誘導体に関する。本発明はまた、炎症性疾患、アレルギー状態、糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドローム、認知欠損障害、心血管系および中枢神経系の障害を処置するのにおける、このような化合物を含む薬学的組成物およびそれらの使用に関する。本発明はまた、炎症疾患およびアレルギー状態の処置のための本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストと、ヒスタミンＨ１化合物との組合せの使用、ならびに本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストと、糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドローム、または認知欠損障害を処置するために有用な他の活性剤との組み合わせの使用に関する。本発明の少なくとも１つの新規なヒスタミンＨ３アンタゴニストと、少なくとも１つのヒスタミンＨ１化合物、または糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドローム、もしくは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの化合物との組合せを含む薬学的組成物も考慮される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒスタミンレセプターＨ１、Ｈ２およびＨ３は、それらの薬理学的な挙動によって特徴づけられている。Ｈ１レセプターは、従来の抗ヒスタミン剤でアンタゴナイズされる応答を媒介するレセプターである。Ｈ１レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。最も顕著なＨ２レセプター媒介性の応答は、哺乳動物における胃酸の分泌および単離された哺乳動物の心房での変時効果である。Ｈ４レセプターは主に、好酸球および肥満細胞で発現され、そして両方の細胞タイプの走化性に関与することが示されている。
【０００３】
末梢では、Ｈ３レセプター部位は、交感神経で見られ、ここでは、それらは、交感神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下での種々の末端臓器の応答を減弱する。詳細には、ヒスタミンによるＨ３レセプターの活性化は、抵抗血管および容量血管への非エピネフリンの流出を減らして、血管拡張を引き起こす。さらに、げっ歯類では、末梢のＨ３レセプターは、褐色脂肪組織で発現され、このことは、それらが、熱産生の調節に関与し得るということを示唆している。
【０００４】
Ｈ３レセプターはまた、ＣＮＳにも存在する。Ｈ３レセプター発現は、大脳皮質、海馬体、視床下部、ならびにヒトおよび動物の脳の他の部分で観察される。Ｈ３レセプターは、ヒスタミン作動性ニューロンで、そして異種レセプター（受容体）（ｈｅｔｅｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）として、他の神経伝達系に関与するニューロンで発現され、ここではＨ３レセプターの活性化が、神経伝達物質放出のシナプス前阻害を生じる。ヒスタミン作動性ニューロンの特定の場合には、Ｈ３レセプターは、ヒスタミン体温低下傾向の調節に関係しており、これが次に、睡眠、摂食およびヒトの脳での認知過程の調節に関与している（例えば、非特許文献１を参照のこと）。
【０００５】
ヒスタミンは、ヒトの脳における認知の調節および記憶の過程に関与しているということも公知であってかつ文献中で記載されている（例えば、非特許文献２を参照のこと）。結果として、中枢のＨ３レセプターを通じたヒスタミン作動性の脳機能の間接的な調節は、これらのプロセスを調節する手段でり得る。異なるクラスのＨ３レセプターリガンドが記載されており、神経学的および精神学的な疾患のためのそれらの使用が示唆されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照のこと）。Ｈ３レセプターアンタゴニストは、種々の神経精神学的状態を処置するのにおいて有用であり得、認知欠損は、この疾患、詳細には、ＡＤＨＤ、統合失調症およびアルツハイマー病の不可欠な部分である（例えば、Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．編を参照のこと）。（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ，Ｂａｓｅｌ，２００３）。
【０００６】
イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストは、当該分野で周知である。さらに最近では、非−イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストが、特許文献４および特許文献５に、そして特許文献６、特許文献７および特許文献８に開示されている。
【０００７】
特許文献９は、少なくとも１つのヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストの組み合わせを用いるアレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物を開示している。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２４９５３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０８９３７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／１０１５４６号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，７２０，３２８号明細書
【特許文献５】米国特許第６，８４９，６２１号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４／００９７４８３号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４／００１９０９９号明細書
【特許文献９】米国特許第５，８６９，４７９号明細書
【非特許文献１】Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，４，（２００５），１０７
【非特許文献２】Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７２，（２００２），４０９〜４１４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化１４】
、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ａが、０、１または２であり；
ｂが０、１、２、３または４であり；
ＵおよびＷが各ＣＨであるか、またはＵおよびＷの一方がＣＨであり、そしてもう一方がＮであり；
Ｍ１、Ｍ２、ｎ、ｐ、ＸおよびＹが（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に規定されるとおりであり：
（ａ）Ｍ１が
【００１０】
【化１５】
であり、
Ｍ２がＮであり、
ｎが１または２であり；ｐが０、１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｎ−ＯＲ１０）−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙが−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
（ｂ）Ｍ１がＮであり
Ｍ２がＮであり；
ｎが２であり；ｐは１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙが−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
（Ｃ）Ｍ１がＮであり
Ｍ２がＣＨであり；
ｎが１または２であり；ｐが０、１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙが−Ｏ−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが結合、−ＣＨ（Ｒ１４）−（Ｒ１４ａ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルレン）−または−ＣＨ（Ｒ１４）−ＣＨ（Ｒ１４ｂ）−ＣＨ（Ｒ１４ｂ）−（Ｒ１４ａ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン）−であり；
Ｒ１がＲ１５−アルキル、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−（６員ヘテロアリール）、Ｒ１５−（６員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１５−（５員ヘテロアリール）、Ｒ１５−（５員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、ジフェニルメチル、
【００１１】
【化１６】
であり、ただしこれは、Ｒ１が窒素原子によってＸに結合され、かつＭ１が
【００１２】
【化１７】
である場合、Ｘが結合またはアルキレンであるという条件下であり；そしてＲ１が窒素原子によってＸに結合されかつＭ１がＮである場合、Ｘが−（ＣＨ２）２−６−であるという条件下であり；
ｋが０、１、２、３または４であり；
ｋ１が０、１、２、または３であり；
ｋ２が０、１または２であり；
ＱがＯまたはＳであり；
Ｒ２がＲ１８−アルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルまたはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；
各々のＲ３が独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ および−ＣＮからなる群より選択され；
各々のＲ４が独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＯＮ（Ｒ１９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ５がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；
Ｒ６がＨまたはアルキルであり；そしてＲ１が炭素原子によってＸに結合され、かつＸが結合またはアルキレンである場合、Ｒ６はまた、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ（ＯＲ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）２であってもよく；
Ｒ７が独立してＨおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合される炭素と一緒になって、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１または２の置換基で必要に応じて置換される３員〜７員の冠状炭素を形成するか；またはＲ８およびＲ９はそれらが結合される炭素と一緒になって、２〜６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群より独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む３員〜７員の複素環を形成し、ただしこれは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−または−Ｏ−Ｓ−結合がなく、この複素環が必要に応じて、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１または２の置換基で置換されるという条件下であり；あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって、＝ＣＨ２であり；
Ｒ１０がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ１１がＨまたはアルキルであり；
Ｒ１２が独立してＨ、アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、Ｒ２１−アリールおよびＲ２１−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ１４がＨ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１４ａが、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１４ｂがＨ、フルオロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１５がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１、２、３または４の置換基であるか；あるいは隣接する環炭素原子上の２つのＲ１５置換基が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ１５ａが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ（Ｒ１２）２または−ＳＣＦ３であり；
Ｒ１６が独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ１７がＨ、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、ハロアルキル−、ハロアルコキシアルキル−、アルコキシアルキル−、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル−、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル−、Ｒ２１−シクロアルキルまたはＲ２１−シクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＯＮ（Ｒ１９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１、２または３つの置換基であり；
Ｒ１９が独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−シクロアルキルおよびＲ２１−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０が、アルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−ヘテロアリールであり；かつ
Ｒ２１が、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１１）２および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群より独立して選択される１、２または３つの置換基である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩、を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、以下：アレルギー；限定はしないが、掻痒、くしゃみ、鼻漏および粘膜炎を含むアレルギー誘発性気道（例えば、上気道）応答（例えば、ＭｃＬｅｏｄ，ＪＰＥＴ．３０５（２００３）１０３７を参照のこと）；うっ血、例えば、鼻づまり；低血圧；心血管系の疾患；胃腸管の疾患；胃腸管の運動性の亢進および低下ならびに酸性分泌、例えば、ＧＥＲＤ；メタボリック・シンドローム；肥満；肥満関連障害；睡眠障害、例えば、過眠症、眠気、不眠症またはナスコレプシー；中枢神経系の機能低下および機能亢進、例えば、ＣＮＳの興奮および抑制；Ｉ型およびＩＩ型の真性糖尿病を含む糖尿病；ＣＮＳ障害、例えば、片頭痛、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または認知欠損障害（例えば、注意欠陥過活動性（多動性）障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）または統合失調症）（上記の疾患／障害の各々は「状態（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」である）を処置するための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。１局面では、この組成物はさらに、肥満、糖尿病、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な1つ以上のさらなる薬剤を含む。１局面では、この組成物はさらに、1つ以上のＨ１レセプターアンタゴニストを含む。この組成物はある状態（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を処置するために有用である。
【００１５】
本発明はさらに、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な患者に対して、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの他の化合物の組み合わせの有効量を投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明はまた、患者において肥満または肥満関連障害を処置するための方法であって、この患者に対して、有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および抗糖尿病薬を投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、アレルギー、アレルギー−誘発性の気道応答、またはうっ血を処置するための方法であって、このような処置の必要な患者に対して、有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および有効量のＨ１レセプターアンタゴニストを投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、患者において糖尿病を処置するための方法であって、この患者に対して、有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、単一のパッケージを含むキットを提供し、このパッケージは、以下：（ｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含有する容器と、（ｉｉ）Ｈ１レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含有する別の容器とを備える。また、単一のパッケージを含むキットであって、このパッケージが、以下：（ｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含有する容器と、（ｉｉ）肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な有効な量の別の化合物を含む薬学的組成物を含有する別の容器と、を備えるキットも提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物、および、ある状態を処置または予防するために式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を用いる方法を提供する。
【００２１】
定義および略語
本明細書において用いる場合、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有する：
「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者は非ヒト哺乳動物であり、これには、限定はしないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギが挙げられる。別の実施形態では、ある患者は、コンパニオン・アニマル（ペット）であり、これには限定はしないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットが挙げられる。１実施形態では、では、患者はイヌである。別の実施形態では、患者はネコである。
【００２２】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」（例えば、アリールアルキルおよびアルコキシのアルキル部分を含む）とは、直鎖および分枝の炭素鎖を指しており、そして１個〜６個の炭素原子を含む。
【００２３】
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、二価の直鎖または分枝のアルキル鎖、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）をいう。
【００２４】
「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」または「ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｋｏｋｙ）」とは、１個以上の水素原子をハロゲン原子で置き換えている上記で規定したようなアルキルまたはアルコキシの鎖、例えば、−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＦ２−またはＣＦ３Ｏ−を指す。
【００２５】
「アリール（ａｒｙｌ）」（アリールアルキルのアリール部分を含む）とは、６個〜１５個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の芳香環を有する炭素環式基を意味し（例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル環である）、この炭素環式基の全ての利用可能な置換可能炭素原子が、結合可能なポイントと見なされる。
【００２６】
「アリールアルキル（ａｒｙｌａｌｋｙｌ）」とは、上記で規定されたような、アルキル基に結合された、上記で規定されたようなアリール基を意味し、ここで、このアルキル基は、結合ポイントである。
【００２７】
「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系をいう。好ましいシクロアルキル環は、約３〜約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンタニル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）などが挙げられる。
【００２８】
「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」または「ハロ（ｈａｌｏ）」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００２９】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する環状の基であって、このヘテロ原子が、炭素環構造に割り込んでおり、かつ芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化π電子を有し、この芳香族複素環基が好ましくは、２個〜１４個の炭素原子を有する環状の基を指す。この環は、隣接する酸素および／またはイオウ原子を含まない。例としては、限定はしないが、５員の環、例えば、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル（フリル）、ピロリル、およびピラゾリル、ならびに６員の環、例えば、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−、３−または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−、３−または４−ピリジルＮ−オキシド）、およびトリアジニル、ならびに二環式の基、例えば、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルが挙げられる。すべての利用可能な置換可能な炭素および窒素の原子は、規定されるとおり置換されてもよい。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、３個〜１５個の炭素原子、好ましくは、４個〜６個の炭素原子を含有する飽和環状炭素を意味し、この環状炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２または−ＮＲ４０−から選択される１個〜３個のヘテロ基で中断されており、ここで、Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２に相当する（ここで、各々のＲ３０は、Ｈ、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択される）。この環は、隣接する酸素および／またはイオウ原子を含まない。例としては、限定はしないが、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、２−または３−ピペラジニル、２−または４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、二価のシクロアルキル環、例えば、
【００３２】
【化１８】
を指している。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、二価のヘテロシクロアルキル環、例えば、
【００３４】
【化１９】
であり、
従って、Ｒ８−アルキレンがシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンで中断されるといわれる場合、
【００３５】
【化２０】
のような基が考慮される。
【００３６】
【化２１】
は例えば、下の構造
【００３７】
【化２２】
において、環の４非縮合位置のうちの１つ、すなわち、下の
【００３８】
【化２３】
に示される、位置４、５、６または７に位置する窒素原子である。
【００３９】
同様に、
【００４０】
【化２４】
とは、２つの窒素が、環の４非縮合位置のうちのいずれか２つ、例えば、４および６位置、４および７位置、または５および６位置に位置することを意味する。
【００４１】
また、本明細書において用いる場合、「上気道（ｕｐｐｅｒ ａｉｒｗａｙ）」とは、通常、上部呼吸器系、すなわち、鼻、喉、および関連した構造を意味する。
【００４２】
「有効な量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ）」または「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、上記の疾患を阻害するのに有効であり、従って、所望の治療的、寛解性の、阻害性または予防的な効果を生じる、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【００４３】
環に引かれた線は、指定した結合が任意の置換可能な環炭素原子に結合され得るということを意味する。
【００４４】
「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、指定された原子上の一つ以上の水素が、示された群からの選択物で置き換えられることを意味するが、ただしこれは、その既存の環境下での指定された原子の通常の結合価が過剰でなく、そしてこの置換が安定な化合物を生じるという条件下である。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容可能である。「安定な化合物（ｓｔａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「安定な構造物（ｓｔａｂｌｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」という用語は、反応混合物から有用な程度の純度まで単離物を残存させるのに、そして有効な治療剤への処方に十分に強い化合物を記載するものとする。
【００４５】
ＭがＣＨであり、かつＲ４置換基が環上に存在する場合（すなわち、ｂが１、２または３である場合）、このＲ４置換基は、この炭素上のＨを置き換えてもよく、例えば、この環は：
【００４６】
【化２５】
であってもよい。
【００４７】
「必要に応じて置換される（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分を有する任意の置換を意味する。
【００４８】
化合物について、「精製された、精製した（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」または「精製型（ｉｎ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｆｏｒｍ）」または「単離されかつ精製された形態で（ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ａｎｄ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｆｏｒｍ）」という用語は、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組合せから単離された後の、その化合物の物理的状態をいう。従って、化合物についての「精製された、精製した」または「精製型」、または「単離されかつ精製された形態」という用語は、本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知の標準的な解析技術によって特徴付けするのに充分な純度の、本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知の精製プロセス（単数または複数）から得られた後の、この化合物の物理的状態をいう。
【００４９】
また、本明細書におけるテキスト、スキーム、例および表において、不飽和の結合価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、結合価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされることが、注意されるべきである。
【００５０】
化合物における官能基が「保護される」と称される場合、このことは、その化合物が反応に供される場合に、その基がその保護された部位において所望されない副反応を防止するように改変された形態にあるということを意味する。適切な保護基は、当業者によって、そして同様に標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することにより認識される。
【００５１】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構築物または式Ｉにおいて複数回存在する場合、各々の存在におけるこの定義は、他の全ての存在におけるその定義とは無関係である。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、および特定の量で特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００５３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和化合物もまた、本明細書において考慮される。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供される。「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物化合物を生じるようにインビボで変換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構（例えば、代謝または化学的なプロセスによる）、例えば、血液中の加水分解を通じてなどによって生じ得る。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【００５４】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和化合物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子の、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイル−オキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノルアクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基での置換によって形成されるエステルを含んでもよい。
【００５５】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、このアルコール基の水素原子の、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基での置換によって形成されてもよく、各々のα−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）などから選択される。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、アミン基における水素原子の以下のような基での置換によって形成されてもよい、例えば、Ｒ”−カルボニル、Ｒ”Ｏ−カルボニル、ＮＲ”Ｒ”’−カルボニルであって、ここでＲ”およびＲ”’が各々独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、またはＲ”−カルボニルである、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であって、ここでＹ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３であって、ここでＹ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつＹ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５であって、ここでＹ４がＨまたはメチルであり、かつＹ５がモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなど。
【００５７】
「溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）」とは、本発明の化合物と一つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合は、イオン性結合および共有結合（水素結合を含む）の程度を変化させること含む。特定の例において、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和化合物は単離され得る。「溶媒和化合物」は、溶液相および単離可能な溶媒和化合物の両方を包含する。適切な溶媒和化合物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和化合物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール溶媒和化合物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、溶解分子が水である溶媒和化合物である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、塩を形成し得、これもまた本発明の範囲内である。本明細書における式（Ｉ）の化合物に対する言及は、他に明記しない限り、その塩の言及を包含することが理解される。本明細書において使用される場合、「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分、例えば、限定はしないが、ピリジンまたはイミダゾール、ならびに酸性部分、例えば、限定はしないが、カルボン酸の両方を含む場合、両性イオン（「内塩（ｉｎｎｅｒｓａｌｔ）」）が形成され得、そしてこれは本明細書中で使用される場合に「塩」という用語内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、ある量の酸または塩基、例えば、当量と、媒体内、例えば、塩が沈殿する媒体中か、または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって、形成されてもよい。
【００５９】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、通常、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般にみなされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＣａｍｉｌｌｅＧ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上）によって考察される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００６０】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェートおよびジブチルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような因子によって四級化されてもよい。
【００６１】
このようなすべての酸性塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であるものとされ、そしてすべての酸性塩および塩基塩類は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００６２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の基が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、このエステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはアミノで必要に応じて置換された、例えば、フェニル）であるエステル；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソレウシル）；（４）ホスホネートエステルおよび（５）一−、二−または三リン酸塩エステル。リン酸エステルはさらに、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化されてもよい。
【００６３】
本発明の１つ以上の化合物はまた、溶媒和化合物として存在してもよいし、または必要に応じて溶媒和化合物に変換されてもよい。溶媒和化合物の調製は一般に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３）．６０１〜６１１（２００４）は、酢酸エチル中における抗真菌フルコナゾールの溶媒和化合物の調製を、水からと同様に記載している。溶媒和化合物、ヘミソルベート（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３〜６０４（２００１）に記載される。代表的な、非限定的なプロセスは、環境温度よりも高温で、所望の溶媒（有機溶媒またはその水または混合物）の所望の量に本発明の化合物を溶解する工程と、この溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いでこれを標準的な方法によって単離する工程とを包含する。分析的な技術、例えば、Ｉ．Ｒ．分光法によって、溶媒和化合物（または水和物）として結晶中で溶媒（または水）の存在が示される。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性型に存在し得る（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）。すべてのこのような互変異性型は、本発明の一部として本明細書に考慮される。
【００６５】
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和化合物およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体であって、これには、エナンチオマー型（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む立体異性体が、本発明の範囲内であるとみなされ、位置異性体も同様である（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）。本発明の化合物の個々の立体異性体は例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、あるいは例えば、ラセミ体として、または全ての他の立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるようなＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩（ｓａｌｔ）」、「溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）」、「エステル（ｅｓｔｅｒ）」、「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」などという用語の使用は、本発明の化合物の塩、溶媒和化合物、エステルおよびエナンチオマーのプロドラッグ、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグに対して等しく適用するものとする。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の多形相、ならびに式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグは、本発明に含まれるものとする。
【００６７】
「式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａ（Ｉ））」という句は、式（Ｉ）の１〜３つの異なる化合物が薬学的組成物または処置の方法で用いられ得るということを意味する。１実施形態では式（Ｉ）の１化合物が用いられる。同様に、「少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニスト（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ Ｈ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」または「肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための少なくとも１つの他の化合物（または薬剤）（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｏｔｈｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｏｒ ａｇｅｎｔ）ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｎ ｏｂｅｓｉｔｙ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｒ ａ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、１または３つの異なるＨ１アンタゴニストまたは他の化合物が、薬学的組成物または処置の方法で用いられ得るということを意味する。１実施形態では、１つのＨ１アンタゴニストまたは肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームもしくは認知欠損障害を処置するための１つの他の化合物が、この組み合わせで用いられる。
【００６８】
「肥満（ｏｂｅｓｉｔｙ）」という用語は、本明細書において用いる場合、過体重であり、かつ２５以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する患者をいう。１実施形態では、肥満患者は、２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態では、肥満患者は２５〜３０のＢＭＩを有する。別の実施形態では、肥満患者は、３０より大きいＢＭＩを有する。さらに別の実施形態では、肥満患者は４０より大きいＢＭＩを有する。
【００６９】
「肥満関連障害（ｏｂｅｓｉｔｙ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」という用語は、本明細書において用いる場合、２５以上のＢＭＩを有する患者から生じる任意の障害をいう。肥満関連障害の非限定的な例としては、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が挙げられる。
【００７０】
「メタボリック・シンドローム（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」という用語は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（国際コレステロール教育プログラム）のＡｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ ｒｅｐｏｒｔ（成人治療パネルＩＩＩレポート）に特定された心血管系の疾患（ＣＶＤ）についての危険因子の組み合わせをいう。例えば、Ｇｒｕｎｄｙらによる考察、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１０９（２００４），４３３〜４３８を参照のこと。メタボリック・シンドロームの内容は、以下である：１）異常な肥満；２）アテローム生成的異脂肪血症（ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）；３）血圧上昇；４）インスリン抵抗性；５）炎症促進状態；および６）プロトロンビン状態（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｓｔａｔｅ）。
【００７１】
他に言及しない限り、以下の略号は、述べられた意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ａｃ＝アセチル；ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロ−メタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ））；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＮａＢＨ（ＯａＣ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド；ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＲＴ＝室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離ラジカル；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析法；ｎＭ＝ナノモル；Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数
式（Ｉ）の化合物
本発明は、以下の式：
【００７２】
【化２６】
を有する化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｍ１、Ｍ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）の化合物について上記されたとおりである。
【００７３】
１実施形態では、Ｒ１はＲ１５−アリール、Ｒ１５−（６員のヘテロアリール）、
【００７４】
【化２７】
である。
【００７５】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−フェニルであり、そしてＲ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたは−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜４つの置換基である。
【００７６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１５は、Ｈおよびハロから独立して選択される１または２つの置換基である。
【００７７】
さらに別の実施形態では、Ｒ１５は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮからなる群より選択される１つの置換基である。
【００７８】
１実施形態では、Ｒ１はＲ１５−ピリジルである。別の実施形態では、６員のヘテロアリールは２−ピリジルである。
【００７９】
１実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基である。
【００８０】
別の実施形態では、Ｒ１５は、Ｈおよびハロからなる群より独立して選択される１または２つの置換基である。
【００８１】
さらなる実施形態では、Ｒ１５は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮからなる群より選択される１つの置換基である。
【００８２】
１実施形態では、Ｒ１は、
【００８３】
【化２８】
であり、ここでＲ１５ａは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ；Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルであり；Ｒ２１はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基である；Ｒ１６は上記のとおりであり；
そしてｋ、ｋ１およびｋ２は各々独立して０、１または２である。
【００８４】
別の実施形態では、Ｒ１は
【００８５】
【化２９】
であり、Ｘは結合である、そしてＭ１は
【００８６】
【化３０】
である。
【００８７】
なおさらなる別の実施形態では、Ｒ１は、
【００８８】
【化３１】
であって、
ここでＲ１５ａは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルである；Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１または２つの置換基であり；Ｒ１６は上記のとおりであり；そしてｋ１は０または１である。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【００９０】
【化３２】
であり、ここでＲ１５ａは、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＦ３、Ｃ２Ｈ５−Ｏ−、ＣＨ３−Ｏ−、Ｃ２Ｈ５−Ｓ−、ＣＨ３−Ｓ−、Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルであり；Ｒ２１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１または２つの置換基であり；ｋ１は０または１であり；そしてＲ１６はＦ、Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
【００９１】
１実施形態では、ｎは１である。
【００９２】
別の実施形態では、ｐは１である。
【００９３】
１実施形態では、ａおよびｂは各々独立して０または１である。
【００９４】
別の実施形態では、ａおよびｂは各々０である。
【００９５】
なおさらなる別の実施形態では、ＵおよびＷの両方がＣＨである。
【００９６】
１実施形態では、Ｍ１は
【００９７】
【化３３】
であり、
ここで、Ｒ６はＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）２であり；そしてＲ７はアルキルである。
【００９８】
別の実施形態では、Ｍ１は
【００９９】
【化３４】
であって、ここでＲ６はＨである。
【０１００】
１実施形態では、Ｍ２は好ましくは、Ｎである。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｒ５はＨまたはアルキルである。
【０１０２】
Ｘは好ましくは、単結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｎ−ＯＲ１０）−であって、ここでＲ１０はＨまたはアルキルであり；さらに好ましくは、Ｘは単結合である。
【０１０３】
Ｙは好ましくは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−、さらに好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１０４】
好ましい化合物は、Ｍ１、Ｍ２、ｎ、ｐ、ＸおよびＹが、（ａ）または（ｂ）で規定されるような化合物であって、ここで（ａ）Ｒ１が
【０１０５】
【化３５】
である化合物がさらに好ましく、そして（ｂ）Ｒ１がＲ１５−アリールまたはＲ１５−（６員のヘテロアリール）である化合物が好ましい。
【０１０６】
さらなる実施形態では、Ｚは結合である。
【０１０７】
１実施形態では、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、アルキル、フルオロまたは−ＯＨである。
【０１０８】
別の実施形態では、Ｒ２はＲ１８−ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロシクロアルキルである。
【０１０９】
なおさらに別の実施形態では、Ｒ２は５員もしくは６員のＲ１８−ヘテロアリールまたは４、５もしくは６員のＲ１８−ヘテロシクロアルキルである。
【０１１０】
さらに別の実施形態では、Ｒ２はＲ１８−ピリジル、Ｒ１８−ピリミジル、Ｒ１８−ピラダジニル、Ｒ１８−テトラヒドロピラニル、Ｒ１８−アゼチジニル、Ｒ１８−オキサゾリルおよびＲ１８−チアゾリルである。
【０１１１】
さらなる実施形態では、Ｒ２はＲ１８−ピリジル、Ｒ１８−ピリミジル、Ｒ１８−ピラダジニル、Ｒ１８−オキサゾリルまたはＲ１８−チアゾリルであり、かつＲ１８はＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３からなる群より独立して選択される１または２つの置換基である。
【０１１２】
１実施形態では、Ｒ２はＲ１８−テトラヒドロピラニルまたはＲ１８−アゼチジニルであり、かつＲ１８は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択される１または２つの置換基である。
【０１１３】
別の実施形態では、Ｒ２は２−アミノピリジル、２−アミノオキサゾリル、２−アミノチアゾリル、１−メチル−アゼチジニルおよびテトラヒドロピラニルである。
【０１１４】
別の実施形態では、Ｒ２は２−アミノピリジルである。
【０１１５】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＡ）：
【０１１６】
【化３６】
およびその薬学的に受容可能な塩を有し、
ここで、
Ｍ１はＣＲ６またはＮであり；
Ｍ２はＣＨまたはＮであり；
Ｘは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−であり、その結果、Ｍ１がＮである場合、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−でも、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−でもなく；
Ｍ２がＮである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｍ２がＣＨである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−またはＯであり；
Ｚは結合であり；
Ｒ１はＲ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、フルオレニル、
【０１１７】
【化３７】
であり；
Ｒ２はＲ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、またはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；
各々のＲ３は独立してＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシおよび−ＣＮからなる群より選択され；
各々のＲ４は独立してＨ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ５はＨ、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ６は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＣＮ、−ヒドロキシ−置換アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（アルキル）（＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ）であり；
Ｒ１２は−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１５は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−フェニル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、アルキル、−ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ−アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｏｒ−Ｓ−ＣＦ３であり；
Ｒ１５ａは、−Ｈ、または−ヘテロアリール（２−ベンゾフラニル、２−キノリニル、ピリジル）であり；
Ｒ１６は、−ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ１７は、−Ｈ、アルコキシ、またはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキル（−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリニル））であり；
Ｒ１８は、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、または−ＮＨ２であり；
Ｒ２１は、−Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
ＱがＯまたはＳであり；
Ｒａは−Ｈ、アルキル、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
ａは、０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｋは０、１または２であり；そして
ｋ１は０、１または２である。
【０１１８】
１実施形態では、ａは０である。
【０１１９】
別の実施形態では、ａは１である。
【０１２０】
１実施形態では、ｂは０である。
【０１２１】
別の実施形態では、ｂは１である。
【０１２２】
１実施形態では、ｋは０である。
【０１２３】
別の実施形態では、ｋは１である。
【０１２４】
１実施形態では、ｋ１は０である。
【０１２５】
別の実施形態では、ｋ１は１である。
【０１２６】
１実施形態では、ＱはＯである。
【０１２７】
１実施形態では、Ｒ１はＲ１５−アリールアルキルである。
【０１２８】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−アリールである。
【０１２９】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−シクロアルキルである。
【０１３０】
なおさらに別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−ヘテロアリールである。
【０１３１】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−ヘテロシクロアルキルである。
【０１３２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１はフルオレニルである。
【０１３３】
１実施形態では、Ｒ１はＲ１５−フェニルまたはＲ１５−ナフチルである。
【０１３４】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−シクロヘキシルまたはＲ１５−シクロプロピルである。
【０１３５】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−イソオキサゾリル、Ｒ１５−ピリジル、Ｒ１５−ピリミジニルまたはＲ１５−ピリダジニルである。
【０１３６】
なおさらに別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−ピペラジニル、Ｒ１５−ピペリジニルまたはＲ１５−モルホリニルである。
【０１３７】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は：
【０１３８】
【化３８】
であって、ここでＲ１５ａはベンゾフラニル、キノリニルまたはピリジルであり、かつＲ１６、ｋおよびｋ１は式（ＩＡ）の化合物について上記されるとおりである。
【０１３９】
１実施形態では、Ｒ１は：
【０１４０】
【化３９】
であって、ここで、Ｒ１７は−Ｈ、アルコキシ、または−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリニル）であり、かつＲ１６、ｋおよびｋ１は、式（ＩＡ）の化合物について上記されるとおりである。
【０１４１】
１実施形態では、Ｒ２はＲ１８−アリールアルキルである。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−ベンジルである。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−アルキルである。
【０１４４】
なおさらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−アリールである。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−フェニルである。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−ヘテロアリールである。
【０１４７】
１実施形態では、Ｒ２はピリジルである。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２−置換ピリジルである。
【０１４９】
別の実施形態では、Ｒ２は、２−アミノ−ピリジン−４−イルである。
【０１５０】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、ピリミジニルである。
【０１５１】
なおさらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルである。
【０１５２】
別の実施形態では、Ｒ２は、テトラヒドロピラニルである。
【０１５３】
１実施形態では、Ｒ１５ａはベンゾフラニル、キノリニルまたはピリジルである。
【０１５４】
１実施形態では、Ｍ１は、Ｎである。
【０１５５】
別の実施形態では、Ｍ１は、ＣＲ６である。
【０１５６】
別の実施形態では、Ｍ１は、ＣＨである。
【０１５７】
１実施形態では、Ｍ２は、Ｎである。
【０１５８】
別の実施形態では、Ｍ２は、ＣＨである。
【０１５９】
１実施形態では、Ｘは結合である。
【０１６０】
別の実施形態では、Ｘは、アルキレンである。
【０１６１】
別の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−である。
【０１６２】
なおさらなる別の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１６３】
別の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１６４】
さらに別の実施形態では、Ｘは−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ）−である。
【０１６５】
１実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３）−である。
【０１６６】
別の実施形態では、Ｘは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−である。
【０１６７】
なおさらなる別の実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−である。
【０１６８】
さらに別の実施形態では、Ｘは、ＮＨである。
【０１６９】
さらなる実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−である。
【０１７０】
別の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１７１】
１実施形態では、Ｘは−Ｃ（＝ＣＨ２）−である。
【０１７２】
別の実施形態では、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１７３】
別の実施形態では、Ｘは−ＳＯ２−である。
【０１７４】
１実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＭ２はＮである。
【０１７５】
別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＭ２は、ＣＨである。
【０１７６】
別の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−であり、かつＭ２は、ＣＨである。
【０１７７】
１実施形態では、Ｍ２は、Ｎであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７８】
別の実施形態では、Ｍ１はＮであり、Ｍ２はＮであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７９】
別の実施形態では、Ｍ１は、ＣＨであり、Ｍ２はＮであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８０】
なおさらなる別の実施形態では、ａは、０であり、ｂは、１であり、そしてＲ４は、アルコキシまたはアルキルである。
【０１８１】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、ＣＨ、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８２】
さらなる実施形態では、Ｍ２はＣＨであり、Ｙは−Ｏ−である。
【０１８３】
別の実施形態では、Ｍ１はＮであり、Ｍ２はＣＨであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８４】
別の実施形態では、Ｍ１はＮであり、Ｍ２はＣＨであり、Ｙは−Ｏ−である。
【０１８５】
１実施形態では、Ｍ１およびＭ２は各々Ｎであり、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は４−ピリジルであり、かつＲ５はメチルである。
【０１８６】
別の実施形態では、Ｍ１およびＭ２は各々Ｎであり、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は４−ピリジルであり、かつＲ５はＨである。
【０１８７】
１実施形態では、Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＮであり、Ｘは結合であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は４−ピリジルであり、かつＲ５は、メチルである。
【０１８８】
別の実施形態では、Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＮであり、Ｘは結合であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は４−ピリジルであり、かつＲ５はＨである。
【０１８９】
別の実施形態では、Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＮであり、Ｘは結合であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は２−アミノ−ピリジン−４−イルであり、かつＲ５はＨである。
【０１９０】
別の実施形態では、Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＮであり、Ｘは−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は２−アミノ−ピリジン−４−イルであり、かつＲ５はＨである。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物の例示的な実施例としては、限定はしないが、実施例のセクションにおいて下に説明される化合物１Ａ−１６０Ａが挙げられる。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物を作製する方法
本発明の化合物は、当業者に公知の手順を介して調製され得る。本発明に記載される化合物は代表的には、その分子の右部分（ＣＤフラグメント）を事前にアセンブリングすること、次いでこれを、１工程（ＡＢ＋ＣＤ）または２工程（Ｂ＋ＣＤ、続いてＡ＋ＢＣＤ）のアプローチ）においてこの分子の左部分の上に構築することによって調製される（下のスキーム２〜４を参照のこと。
【０１９３】
この分子のＣＤ部分は代表的には、スキーム１に示されるようにアセンブルする：
スキーム１
【０１９４】
【化４０】
代表的な反応は、適切に官能化されたアニリンＣとハロゲン置換試薬Ｄとの熱反応を包含し、ここでＲ２はヘテロアリールである（Ｚは、単結合である）；この手順は、アニリンＣと、フラグメントＤのハロゲン置換アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルバージョンとの反応に適用可能である。念のため、リンカーＺがＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニル部分（Ｚ’）である場合、アニリンＣと適切なアルデヒドまたはアルキルハライド試薬Ｄとの間の還元性のアミノ化または求核性置換プロセスによってＣＤがもたらされる。
【０１９５】
Ｍ２が窒素である場合、この分子のＣＤとＡＢ（あるいは、Ｂ）のフラグメントとの間のリンクの構築は代表的には、Ｃフラグメントの事前に組み込まれたカルボン酸官能基とＢフラグメントの対応する二級アミン官能基とのアミドカップリングを通じて達成される。スキーム２を参照のこと。
【０１９６】
スキーム２
【０１９７】
【化４１】
カルボン酸官能基の代わりにフラグメントＣ上での種々の官能基の事前組み込み、例えば、ヒドロキシル、ハロゲンまたはスルホニル部分によって、スキーム３に示されるように、Ｂ−Ｃリンクとして種々のタイプのＹ部分の形成が可能になる。
【０１９８】
スキーム３
【０１９９】
【化４２】
【０２００】
【化４３】
Ｂ−Ｃカップリングを達成するための適切な反応としては、限定はしないが、（１）フェノール・イオンとの光延反応または求核性置換（すなわち、Ｙが−Ｏ−であり、Ｍ２＝Ｃである）；（２）金属−ハロゲン交換、その後の対応するＣアリール金属（例えば、遷移金属触媒によって触媒される）種の適切なＢフラグメント求電子試薬への付加（Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）−、Ｍ２＝Ｃ）、続いて必要に応じてケトンの還元（Ｙ＝ＣＨ２、Ｍ２＝Ｃ）；（３）Ｃアリールハライドと、Ｂに由来する適切な金属ビニル種との遷移金属触媒カップリング（Ｙ＝ＣＨ２、Ｍ２＝Ｃ）、続いて二重結合の還元；または（４）Ｂ環の二級アミンとＣ環の塩化スルホニルとの反応（Ｙ＝ＳＯ２）。
【０２０１】
対応するＡＢフラグメントの構築のための種々のアプローチが当該分野で公知である。ほとんどの場合の合成アプローチは、ＡＢフラグメントの特定の性質によって決定づけられる。ＡＢフラグメントへのいくつかのアプローチは、下の特定の実施例によって例示される。ある場合には、分子（Ｂ＋ＣＤ、続いてＡ＋ＢＣＤ）の左側の構築物に対する段階的なアプローチがより好都合である。Ａ＋ＢＣＤのカップリングプロセス条件が、ＢＣＤフラグメントに既に存在する官能基によって仕立てられる場合、このアプローチの非限定的な例（Ｍ１が窒素である場合）はスキーム４に示される。
【０２０２】
スキーム４
【０２０３】
【化４４】
式（Ｉ）の化合物の使用
式（Ｉ）の化合物は、ある状態を処置または予防するために有用である。従って、本発明は、ある患者におけるある状態を処置または予防するための方法であって、この患者に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物を投与する工程を包含する方法、を提供する。
【０２０４】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、うっ血、メタボリック・シンドローム，肥満、肥満関連障害または認知欠損障害を処置するために有用である。
【０２０５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、肥満または肥満関連障害を処置するために有用である。
【０２０６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病を処置するために有用である。糖尿病には２つの主な型がある：Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）およびＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）。１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｉ型糖尿病を処置するために有用である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＩＩ型糖尿病を処置するために有用である。
【０２０７】
併用療法
ある状態を処置または予防するための本発明の方法はさらに、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物に加えて、１つ以上のさらなる治療剤を投与する工程を包含し得る。本発明の方法において有用なさらなる治療剤としては、限定はしないが、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、減量薬（やせ薬）（ｗｅｉｇｈｔ−ｌｏｓｓ ａｇｅｎｔｓ）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ステロール吸収阻害剤、抗糖尿病薬、肥満、肥満関連障害の処置に有用な任意の薬剤、メタボリック・シンドロームの処置に有用な任意の薬剤、認知欠損障害の処置に有用な任意の薬剤、またはこれらのさらなる治療剤の２つ以上の任意の組み合わせが挙げられる。
【０２０８】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと組み合わされてもよい（すなわち、式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物中のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わされてもよいし、または式（Ｉ）の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストとともに投与されてもよい）。
【０２０９】
多数の化学物質がヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト活性を有することが公知であり、従って、本発明の方法で用いられ得る。代表的なＨ１レセプターアンタゴニストとしては、限定はしないが、以下が挙げられる：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシルオラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリルアミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、テメルアスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、トリメプラジンおよびトリプロリジンが挙げられる。単離されたモルモットの回腸のヒスタミンに対する収縮反応の特異的な遮断を含む公知の方法によって、他の化合物を容易に評価して、Ｈ１レセプターでの活性を決定できる。例えば、１９９８年２月１９日公開のＷＯ９８／０６３９４を参照のこと。
【０２１０】
当業者は、Ｈ１レセプターアンタゴニストが、その公知の治療上有効な量で用いられるか、またはＨ１レセプターアンタゴニストが、その正常に規定された服薬量で用いられるということを理解する。
【０２１１】
１実施形態では、このＨ１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：アザタジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロロフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシ−ロラタジン、ジフェニルヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、またはノルアステミゾール。さらに好ましくは、このＨ１アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシルオラタジン、フェキソフェナジン、またはセチリジンから選択される。
【０２１２】
１実施形態では、Ｈ３およびＨ１アンタゴニストの上記の組み合わせでは、鼻づまりが処置される。
【０２１３】
減量薬（やせ薬）としては、食欲抑制剤、代謝速度増進因子および栄養吸収阻害剤が挙げられる。肥満またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な食欲抑制剤としては、カンナビノイドレセプター１（ＣＢ１）アンタゴニストまたは逆作用薬（インバースアゴニスト）（例えば、リモナバント）；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン凝集ホルモンレセプター（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチンレセプターアゴニスト（例えば、メラノタン−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込みインヒビター（例えば、デクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送インヒビター（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体インヒビター（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）アンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン）；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジンおよびアキソキン）；モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；およびフィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７が挙げられる。代謝速度増進因子としては、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）インヒビター；βアドレナリン受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンテターゼ（ＦＡＳ）インヒビター（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、スリデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化因子（ＵＣＰ−１、２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ−１）インヒビター；メラノコルチン−３レセプター（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）化合物が挙げられる。栄養吸収阻害剤としては、リパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸輸送体層インヒビター；デカルボキシレート輸送体インヒビター；グルコース輸送体インヒビター；およびリン酸輸送体インヒビターが挙げられる。
【０２１４】
肥満およびメタボリック・シンドロームを処置するための組み合わせた使用のための特異的な化合物としては、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、フィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、スリデナフィル、アムリノン、ミルトリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが挙げられる。
【０２１５】
肥満およびメタボリック・シンドロームを処置するための組み合わせでの使用のために好ましい化合物としては、リモナバント、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンフルラミン、フェンテルミン、レプチン、ナルメフェン、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、フィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、オレオイル−エストロンおよびオルリスタットが挙げられる。
【０２１６】
また好ましいのは、メタボリック・シンドロームまたは肥満を処置するための、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および／または１つ以上の置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターの組み合わせである。
【０２１７】
代表的なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、スタチン、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンが挙げられる。１実施形態では、このＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はシンバスタチンである。
【０２１８】
本明細書において用いる場合、「ステロール吸収阻害剤（ｓｔｅｒｏｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」とは、治療上有効な（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収阻害）量で哺乳動物またはヒトに投与された場合、１つ以上のステロールの吸収を阻害し得る化合物を意味し、ステロールとしては限定はしないが、コレステロール、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、コレステタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２１９】
適切な置換アゼチジノンおよびこれを作成する方法の非限定的な例としては、米国再発行特許第３７，７２１号、米国特許第５，３０６，８１７号、同第５，５６１，２２７号、同第５，６１８，７０７号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６３１，３６５号、同第５，６５６，６２４号、同第５，６２７，１７６号、同第５，６３３，２４６号、同第５，６６１，１４５号、同第５，６８８，７８５号、同第５，６８８，７８７号、同第５，６８８，９９０号、同第５，６９８，５４８号、同第５，７２８，８２７号、同第５，７３９，３２１号、同第５，７４４，４６７号、同第５，７５６，４７０号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第５，８５６，４７３号、同第５，８８６，１７１号、同第５，９１９，６７２号、同第６，０９３，８１２号、同第６，０９６，８８３号、同第６，１３３，００１号、同第６，２０７，８２２号、同第６，６２７，７５７号、同第６，６３２，９３３号、米国特許出願公開第２００３／０１０５０２８号、同第２００４／０１８０８６０号、同第２００４／０１８０８６１号、および同第２００４／０１９８７００に開示されるものが挙げられ、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノンは、例えば、米国特許第４，９８３，５９７号、エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエートは、例えば、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），第１１３４〜７に開示され、そしてジフェニルアゼチジンおよび誘導体は、米国特許出願公開第２００２／００３９７７４号、同第２００２／０１２８２５２号、同第２００２／０１２８２５３号、および同第２００２／０１３７６８９号、ならびにＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００２／０６６４６４、ＷＯ０４／０００８０５、ＷＯ０４／００５２４７、ＷＯ０４／０００８０４、ＷＯ０４／０００８０３、ＷＯ０４／０１４９４７、ＷＯ０４／０８７６５５、ＷＯ０５／００９９５５、ＷＯ０５／０２３３０５、ＷＯ０５／０２１４９５、ＷＯ０５／０２１４９７、ＷＯ０５／０４４２５６、ＷＯ０５／０４２６９２、ＷＯ０５／０３３１００、ＷＯ０５／０３０２２５、ＷＯ０５／０４７２４８．ＷＯ ０５／０４６６６２、ＷＯ０５／０６１４５１、ＷＯ０５／０６１４５２、ＷＯ０５／０６２８２４、ＷＯ０５／０２８９７、ＷＯ０５／０００３５３に開示され、その各々が、参照によって本明細書に援用される。
【０２２０】
適切な置換アゼチジノン化合物の例は、下の式（Ａ）（エゼチミブ）：
【０２２１】
【化４５】
、または式（Ａ）の化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和化合物によって提示される。式（Ａ）の化合物は、無水型であっても、水和型であってもよい。エゼチミブ化合物を含有する生成物は、ＭＳＰ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ処方物として市販されている。
【０２２２】
認知欠損障害の処置のために本発明のＨ３アンタゴニストと組み合わせた使用のための代表的な化合物は、ＡＤＨＤの処置のためのアトモキセチンおよびデクスメチルフェニデート、統合失調症の処置のためのオランザピン、リスペリドンまたはアリピペラゾール、ならびにアルツハイマー病の処置のためのドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンまたはガランタミンである。
【０２２３】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病を処置するための抗糖尿病薬とともに投与されてもよい。
【０２２４】
糖尿病を処置するための本発明の方法において有用な抗糖尿病薬の例としては、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶインヒビター、ＰＴＰ−１Ｂインヒビターおよびグルコキナーゼ活性化因子）、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース生産低下化合物、抗−肥満薬、降圧薬、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、インスリンおよびインスリン−含有組成物が挙げられる。
【０２２５】
１実施形態では、抗糖尿病薬は、インスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素である。
【０２２６】
スルホニル尿素の非限定的な例としては、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロマジン、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが挙げられる。インスリン抵抗性改善薬としては、上記に詳細に記載されるＰＰＡＲ−γアゴニスト、好ましくは、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン；ビグアニジン、例えば、メトフォルミンおよびフェンホルミン；ＤＰＰＩＶインヒビター、例えば、シタグリピン、サクサグリピン、デナグリピンおよびヴィルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）；ＰＴＰ−１Ｂインヒビター；およびグルコキナーゼ活性因子が挙げられる。ＩＩ型糖尿病を処置するのにおいて有用であり得るα−グルコシダーゼインヒビターとしては、ミグリトール、アカルボースおよびヴォグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）が挙げられる。肝臓グルコース生産低下薬としては、グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）およびグルコファージＸＲ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ ＸＲ）が挙げられる。インスリン分泌促進物質としては、スルホニル尿素および非スルホニル尿素薬、例えば、ＧＬＰ−１、エクセンジン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピジド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドが挙げられる。インスリンとしては、インスリンの全ての形態を包含し、これにはインスリンの長期作用型および短期作用型を含む。
【０２２７】
糖尿病を処置するための本発明において有用な抗肥満薬の非限定的な例としては、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えば、リモナバント、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨレセプターアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、レプチン、食食抑制剤、例えば、シブトラミンおよびリパーゼインヒビター、例えば、キセニカルが挙げられる。
【０２２８】
糖尿病を処置するための本発明の方法において有用な降圧薬の非限定的な例としては、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジンおよびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害薬（例えば、カプトリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、ホシノプリル、シラザプリルおよびキナプリル）、ＡＴ−１レセプターアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタンおよびヴァルサルタン、レニン阻害薬およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタキセンタン）が挙げられる。
【０２２９】
糖尿病を処置するために本発明の方法において有用なメグリチニドの非限定的な例としては、レパグリニドおよびナテグリニドが挙げられる。
【０２３０】
インスリン抵抗性改善薬の非限定的な例としては、ビグアニド、例えば、メトフォルミンおよびチアゾリジンジオンが挙げられる。
【０２３１】
１実施形態では、インスリン抵抗性改善薬は、チアゾリジンジオンである。
【０２３２】
デンプンおよび特定の糖の分解を遅らせるかまたはブロックし、そして本発明の組成物および方法における使用のために適切である抗糖尿病薬の非限定的な例としては、α−グルコシダーゼインヒビターおよびインスリン産生を増大するための特定のペプチドが挙げられる。α−グルコシダーゼインヒビターは、摂取された炭水化物の消化を遅らせることによって身体の血糖を下げることを助け、それによって食事後の血糖値の上昇を小さくする。適切なα−グルコシダーゼインヒビターの非限定的な例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；ＷＯ０１／４７５２８（参照によって本明細書に援用される）に開示されるような特定のポリアミン；ヴォグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）が挙げられる。インスリン産生を増大するための適切なペプチドの非限定的な例としては、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎのＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エクセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）、ＷＯ ００／０７６１７（参照によって本明細書に援用される）に開示されるようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物が挙げられる。
【０２３３】
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例としては、ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅのＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４．９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号；および国際公開第ＷＯ８５／０５０２９号に開示される組成物が挙げられ、その各々は参照によって本明細書に援用される。
【０２３４】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病または糖尿病関連障害を処置するために抗糖尿病薬と同時投与されてもよい。
【０２３５】
肥満または肥満関連障害を処置するための本発明の方法において有用な抗糖尿病薬としては、限定はしないが、本明細書において上記に列挙される抗糖尿病薬が挙げられる。
【０２３６】
本発明の併用療法では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および１つ以上のさらなる治療剤が同時に（同時に、単一剤形でまたは別の剤形で）、または連続して（最初のもの、次に別のものなど、ある期間にまたがって）任意の順序で投与されてもよい。
【０２３７】
薬学的組成物および投与
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれであってもよい。固体型調製物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔｓ）および坐剤が挙げられる。この粉末および錠剤は、約５〜約５％の活性な成分から構成され得る。適切な固体キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトースは、当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体剤形として用いられ得る。種々の組成物のための薬学的に受容可能なキャリアおよび方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤに見出すことができる。
【０２３８】
液体型の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例えば、非経口注入のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口の溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が例として言及され得る。液体型の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が包含され得る。
【０２３９】
吸入のために適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末型の固体を含んでもよく、これは薬学的に受容可能なキャリア、例えば、不活性な圧縮ガス、例えば、窒素と組み合わされてもよい。
【０２４０】
経口投与または非経口投与のいずれかのための液体型調製物に、使用の直前に変換されることを意図する固体型調製物も含まれる。このような液体型としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０２４１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、リョーション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとってもよく、そしてこの目的のために当該分野で慣習的であるとおり、マトリックスまたはリザーバーのタイプの経皮パッチに含まれてもよい。
【０２４２】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。
【０２４３】
１実施形態では、薬学的な調製物は、単位剤形である。このような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するために有効な量を含む、適切にサイズ化された単位用量に小分割される。
【０２４４】
調製物の単位用量での活性化合物の量は、特定の適用に応じて、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約７５ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇに変化しても調節されてもよい。
【０２４５】
使用される正確な投薬量は、患者の要件、および処置されている条件の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況について適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内である。簡便のために、１日総投薬量は、必要に応じてその日のうちに、分けられて部分として投与されてもよい。
【０２４６】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置されている症状の重篤度のような要因を考慮して担当の臨床家の判定に応じて調節される。経口投与のための代表的な推奨１日投与量のレジメンは、２〜４の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日にわたってもよい。
【０２４７】
本発明が、Ｈ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニスト化合物の組み合わせを含む場合、２つの活性成分は、同時にもしくは連続的に同時投与されてもよく、またはＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリアに含む単一の薬学的組成物が投与されてもよい。組み合わせの成分は、個々にまたは一緒に、任意の従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、経鼻スプレーなどの中で投与されてもよい。Ｈ１アンタゴニストの投薬量は、公表された材料から決定されてもよく、そして１用量あたり約１〜約１０００ｍｇの範囲であってもよい。組み合わせて用いる場合、個々の成分の投薬レベルは好ましくは、併用の有利な効果のおかげで、推奨される個々の投薬量よりも低い。
【０２４８】
別個のＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストの薬学的組成物が投与されるべき場合、それらは、単一パッケージのキットで提供されてもよく、このパッケージは、Ｈ３アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア中に含む容器と、Ｈ１アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア中に含む別の容器とを含み、ここでこのＨ３およびＨ１アンタゴニストは、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。例えば、この成分が種々の時間間隔で投与されなければならない場合、またはそれらが異なる剤形である場合、キットは組み合わせて投与するのに有利である。
【０２４９】
同様に、本発明が、Ｈ３アンタゴニスト、および肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための別の化合物の組み合わせを含む場合、２つの活性成分は、同時にもしくは連続して同時投与されてもよいし、またはＨ３アンタゴニストおよび別の化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物が投与されてもよい。組み合わせの成分は、個々に、または一緒に、任意の従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ、懸濁液、溶液、坐剤、経鼻スプレーなどで投与されてもよい。肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための他の化合物の投薬量は、公表された材料から決定されてもよく、そして１用量あたり約１〜約１０００ｍｇの範囲であってもよい。
【０２５０】
キット
肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するためのＨ３アンタゴニストおよび別の化合物を含む別の薬学的組成物が投与されるべき場合、それらは、単一のパッケージのキットで提供されてもよく、このパッケージは、Ｈ３アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア中に含む１つの容器と、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含む別の容器とを含み、ここでこのＨ３アンタゴニストおよび他の化合物は、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。例えば、この成分が種々の時間間隔で投与されなければならない場合、またはそれらが異なる剤形である場合、キットは組み合わせて投与するのに有利である。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物は、上記で概要を述べられた一般的な方法によって調製され得る。特に例示となる化合物は、当該分野で公知であるか、または下に記載されるように調製される出発材料から、下の実施例に記載されるように調製された。これらの実施例は、本発明をさらに例示するために提供されている。それらは、例示の目的のためだけであり；本発明の範囲は、それによって決して限定されると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２５２】
一般的方法
記載される化合物を調製するのに用いられる出発材料および試薬は、商業的な供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）から入手可能であるか、または有機合成の当業者に周知である方法を用いて調製した。全ての商業的に購入された溶媒および試薬は、入手したままで用いた。ＬＣＭＳ分析は、以下を装備したＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計を用いて行った：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣ カラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ｕｍ、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流量：０分、１０％のＣＨ３ＣＮ；５分、９５％のＣＨ３ＣＮ；７分、９５％のＣＨ３ＣＮ；７．５分、１０％のＣＨ３ＣＮ；９分、停止。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｅｌｅｃｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃのフラッシュシリカゲル、３２〜６３メッシュを用いて行った。分析用および調製（分取）用ＴＬＣは、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦプレートを用いて行った。キラルＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を装備したＶａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒシステムを用いて行った。
【０２５３】
実施例１
化合物１Ａの調製
【０２５４】
【化４６】
アミノ酸１１（１．０ｇ；６．６２ｍｍｏｌ）および４−ブロモピリジン塩酸塩（１．５４ｇ；７．９４ｍｍｏｌ）の混合物を融解するまで加熱し、次いで、その温度を１時間維持した。その混合物を冷却して、褐色の固体として粗１２を生成し、これを精製なしに直接用いた。
【０２５５】
工程２：
【０２５６】
【化４７】
工程１由来の粗１２、ベンズイミダゾロン１３（１．４３ｇ；６．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３４ｇ；９．９２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．９０ｇ；９．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で撹拌した。ＤＭＦを減圧下で取り除き、そして残滓を水性のＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配させた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（５％の２．３ＭのＮＨ３がＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に含まれる）、０．１１ｇの表題の化合物を白色固体として得た。ＭＨ＋４２８。
【０２５７】
実施例２
化合物２Ａの調製
【０２５８】
【化４８】
化合物１４は、米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号に記載のとおり調製した。
【０２５９】
実施例１、工程１由来の粗１２、アミン１４（１．８２ｇ；６．６ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（３．０ｇ；７．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍｌ）がＤＭＦ（２０ｍｌ）中に含有される混合物を、室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で取り出し、その残滓をＭｅＯＨ中に溶解して、塩基性になるまでジエチルアミノメチル−ポリスチレン樹脂で処理した。その混合物を濾過して濃縮した。その残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を１％のＮＨ４ＯＨで）、１．６１ｇの表題の化合物を白色固体として得た。ＭＨ＋４８６。
【０２６０】
実施例３
化合物３Ａの調製
【０２６１】
【化４９】
化合物１５は、ＵＳ２００４／００４８８４３に記載のとおり調製した。
【０２６２】
化合物１２および１５は、実施例１、工程２に記載の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４９６。
【０２６３】
実施例４
化合物４Ａの調製
【０２６４】
【化５０】
化合物１６は、米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号に記載されるように調製した。
【０２６５】
ベンズイミダゾロン１６（５．７４ｇ；１８．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル−モルホリン）塩酸塩（５．０７ｇ；２７．３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．５３ｇ；６３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．０１ｇ；３６．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸塩（１．２４ｇ；３．６５ｍｍｏｌ）がトルエン（１００ｍｌ）中に含有される混合物を一晩還流させた。その反応混合物を冷却させて、濾過した。その濾液を濃縮して、その残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、５．７１ｇの化合物１７を白色泡状物として生成した。
【０２６６】
工程２：
【０２６７】
【化５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に化合物１７（７．８１ｇ；１８．２ｍｍｏｌ）が含有される溶液に、ＭｅＯＨに含有される４．０ＭのＨＣｌ溶液（２８ｍｌ、１０９．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩撹拌して、濃縮し、７．９２ｇの１８を塩酸塩として得た。
【０２６８】
化合物１８を、実施例２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋５４１。
【０２６９】
実施例５
化合物５Ａの調製
【０２７０】
【化５２】
化合物１９は、米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号に記載の手順を用いて化合物１６から調製した。
【０２７１】
化合物１９は、実施例１、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換された。ＭＨ＋４４２。
【０２７２】
実施例６
化合物６Ａの調製
【０２７３】
【化５３】
化合物２０は、実施例２由来の手順を用いて２１に変換した。
【０２７４】
工程２：
ピリジン（２０ｍｌ）に含有されるケトン２１（１６０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸メトキシルアミン（６２ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で一晩攪拌し、冷却して、減圧下で濃縮した。その残滓を水性のＮａＨａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配して、その有機層を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して１８３ｍｇの表題の化合物（白色固体）をオキシム異性体の混合物として生成したＭＨ＋４６３。
【０２７５】
実施例７
化合物７Ａの調製
【０２７６】
【化５４】
実施例１、工程１と同様の手順を用いて、２２を用いて粗２３を調製して、精製なしに直接用いた。
【０２７７】
工程２：
化合物２３を実施例１、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４２０。
【０２７８】
実施例８
化合物８Ａの調製
【０２７９】
【化５５】
化合物２４は、酸１２およびＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）から、実施例１の工程、続いて実施例４工程２由来の手順を用いて調製した。
【０２８０】
ＣＨ２Ｃｌ２に含有されるアミン２４（３００ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（１７６ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２１１μｌ；１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。その混合物を水性の回収（ｗｏｒｋ−ｕｐ）−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。その有機層を濃縮して、表題の化合物を生成した。ＭＨ＋４２８４７１。
【０２８１】
実施例９
化合物９Ａの調製
【０２８２】
【化５６】
表題の化合物を、化合物２１のＭｅＯＨ中でのＮａＢＨ４還元により収量で定量的に調製した。ＭＨ＋４３６。
【０２８３】
実施例１０
化合物１０Ａの調製
【０２８４】
【化５７】
ＡｃＯＨに含有されるアニリン２５（１．０ｇ；５．５ｍｍｏｌ）および４−ブロモピリジン塩酸塩（０．８２ｇ；４．２ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（１％の２．３ＭのＮＨ３がＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に含有）０．０５２ｇの 化合物２６を得た。
【０２８５】
工程２
【０２８６】
【化５８】
酸２７は、アセトン中でのＬｉＯＨ加水分解を通じてエステル２６から調製した。
【０２８７】
酸２７は、実施例１、工程２の手順を通じて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋５０２。
【０２８８】
実施例１１
化合物１１Ａの調製
【０２８９】
【化５９】
ＤＣＥ（１００ｍｌ）に含有されるアルデヒド２８（５．３３ｇ；２４．１ｍｍｏｌ）（米国特許第６，７２０，３２８号に記載されるように調製した）、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（４．４９ｇ；２４．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．２ｇ；４８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。その混合物を塩基性の水性の回収（ｗｏｒｋ−ｕｐ）（ＮａＯＨ）−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。その有機層を濃縮して、２９を得た。
【０２９０】
工程２：
【０２９１】
【化６０】
工程１由来の粗２９を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に含有される３ＭのＨＣｌに溶解して、その混合物を６０℃で４時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残滓をＭｅＯＨに再溶解して、ＮａＯＨで塩基性化して、固体Ｎａ２ＳＯ４を通じて濾過して、その濾液を濃縮して、４．３ｇのジアミン３０を遊離の塩基として得た。
【０２９２】
工程３：
化合物３０は、実施例１、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋３８９。
【０２９３】
実施例１２
化合物１２Ａの調製
【０２９４】
【化６１】
化合物３３は、実施例１１、工程１の手順を用いて調製した。
【０２９５】
工程２：
化合物３３は、実施例４、工程２、続いて、実施例１、工程２の手順を用いて、表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４０８。
【０２９６】
実施例１３
化合物１３Ａの調製
【０２９７】
【化６２】
化合物３３ａは、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３，９２５に記載のように調製した。
【０２９８】
化合物３３ａは、実施例１、工程２に記載のように表題の化合物に変換された。ＭＨ＋４２９。
【０２９９】
実施例１４
化合物１４Ａの調製
【０３００】
【化６３】
【０３０１】
【化６４】
化合物３３ｂの調製は、米国特許第６７１６８４６号に記載される。化合物３３ｃは、実施例４、工程２の手順を用いることによって３３ｂから得た。化合物３３ｃは、実施例１、工程２と同一の手順で酸２３との反応を通じて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋３７３。
【０３０２】
実施例１５
化合物１５Ａの調製
【０３０３】
【化６５】
化合物３３ｄ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ｒａｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｉｂｒａｒｙから購入）を、実施例１、工程２と同一の手順で酸２３との反応を通じて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４１６。
【０３０４】
実施例１６
化合物１６Ａの調製
【０３０５】
【化６６】
【０３０６】
【化６７】
化合物３４は、米国特許出願公開第２００４／００９７４８３号に記載のとおり調製した。
【０３０７】
化合物３４は、実施例１、工程２の手順を用いて化合物２３と反応させて、表題の化合物を得た。ＭＨ＋４９３。
【０３０８】
実施例１７
化合物１７Ａの調製
【０３０９】
【化６８】
化合物３５は、米国特許第６，７２０，３２８号に記載のとおり調製した。
【０３１０】
化合物３５は、実施例１、工程２の手順を用いて化合物２３と反応させ、表題の化合物を得た。ＭＨ＋４１６。
【０３１１】
実施例１８
化合物１８Ａの調製
【０３１２】
【化６９】
トルエン（２０ｍｌ）に含有される２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（８０ｍｌ）に含有されるｎ−ＢｕＬｉ（５．０ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加して、−７８℃まで冷却し、その混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、トルエン（２０ｍｌ）に含有されるアルデヒド３６（３．６４ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。これを、ＡｃＯＨを用いて約７８℃でクエンチして、水で希釈した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１％２ＮのＮＨ３がＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に含有される）による精製によって、３．５０ｇ（９９％）のアルコール３７を黄色っぽい油状物として得た。
【０３１３】
工程２：
【０３１４】
【化７０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に含有されるアルコール３７（９．０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（０．１５ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を添加した。その混合物を０℃まで冷却して、ＴＥＭＰＯ（０．０５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、続いて０．７Ｍ（８５ｍｌ，５９．５ｍｍｏｌ）の市販の漂白剤（ＮａＯＣｌ）を少しずつ１５分にわたって添加した。その反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで飽和水溶液Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、６．３１ｇの３８を黄色っぽい油状物として得た。
【０３１５】
工程３：
【０３１６】
【化７１】
ピリジン（６ｍｌ）に含有されるケトン３８（１．００ｇ；３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド（５４０ｍｇ；７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で一晩加熱して、冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（１％の２．３ＭＮＨ３をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）３８５ｍｇのＺ−オキシム３９および５５３ｍｇのＥ−オキシム４０を得た。
【０３１７】
工程４：
【０３１８】
【化７２】
０℃に冷却したＴＨＦ（１６ｍｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物に含まれるオキシム４０（５５３ｍｇ；１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．０２ｇ；５．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その反応混合物を温めさせて、室温で１０分間攪拌し、その後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１９ｇ；５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間撹拌した。水を添加して、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を濃縮して、その残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（２〜４％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）４３８ｍｇの４１を黄色の油状物として生成した。
【０３１９】
工程５：
【０３２０】
【化７３】
化合物４１（４３８ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）を、２０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中で５時間室温で攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮して、その残滓を水性のＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その有機層を分離して、濃縮し、３２２ｍｇの遊離アミン４２を、黄色の油状物として得た。
【０３２１】
工程６：
化合物４２を、実施例１、工程２の手順を用いて化合物１２と反応させて、表題の化合物を得た。ＭＨ＋５１６。
【０３２２】
実施例１９
化合物１９Ａの調製
【０３２３】
【化７４】
工程１：
【０３２４】
【化７５】
−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に含有されるメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．０８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．４８ｍｌの２．５Ｍ溶液をヘキサンに含有；１６．２ｍｍｏｌ）を添加し；その混合物を−７８℃で３０分間、次いで０℃で４５分間攪拌した。これを−７８℃まで冷却し戻して、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に含有されるケトン３８（２．５０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そして室温まで温めた。これを水でクエンチして、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１：９：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１．４５ｇの４３を黄色の油状物として得た。
【０３２５】
工程２：
化合物４３を、実施例１８、工程５、続いて実施例１、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４１７。
【０３２６】
実施例２０
化合物２０Ａの調製
【０３２７】
【化７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に含まれるイソシアネート４４（５．６０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（５．６０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．２ｍｌ，３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌し、その後、１Ｎの水性のＮａＯＨで処理した。その有機層を、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過して、その濾液から減圧下で溶媒を取り除き、１１．０ｇの化合物４５を得て、これを精製なしに直接用いた。
【０３２８】
工程２：
化合物４５を、実施例１８、工程５、続いて実施例１、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４８４。
【０３２９】
実施例２１
化合物２１Ａの調製
【０３３０】
【化７７】
ｔｅｒｔ−ブタノール（１２０ｍｌ）に含有される化合物４７（２０．１ｇ、０．１００ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．５ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物を還流下で３０分間加熱して、均一な溶液を得て、これを３５℃に冷却し、ここに化合物４６（１２．７ｇ、０．０９ｍｏｌ）を単回部で添加した。発熱反応は、内部温度６８℃まで上昇した。発熱がおさまったとき、その混合物を３０分間加熱還流した。溶媒を減圧下で取り除き、そしてその残滓を氷水で処理し、これによって不溶性画分の形成を生じた。粗生成物４８は、不溶性固体の濾過によって単離した。粗４８（２１ｇ、０．０６７２ｍｏｌ）を、２ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの混合物で処理し、その結果として生じた混合物を室温で１０分間攪拌した。その不溶性物質を濾過して、水およびＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄して、１８．１ｇの化合物４８の塩酸塩、融点２８７〜２８９℃を得た。そのＨＣｌ塩を、全ての固体が溶解するまで１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）の混合物中に攪拌した。その有機層を分離し、水で洗浄して、乾燥した（無水ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾過して、その濾液を減圧下で溶媒を取り除き、１５．７ｇの遊離塩基型の化合物４８をベージュ色の固体として得た。
【０３３１】
工程２：
【０３３２】
【化７８】
温ＤＭＦ（４０ｍｌ）に含有される９．０ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）の化合物４８の溶液を、ＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）で希釈した。その溶液を室温まで冷却し、そしてそこに茶サジ半分のラネーニッケルペースト（Ｒａｎｅｙ ｎｉｃｋｅｌ ｐａｓｔｅ）（５０％水）を添加した。得られた混合物を、水素取り込みが横ばいになるまで３５ｐｓｉで水素化した。使用済みの触媒をセライトのパッドを通して濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残滓を水とＥｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ（１：１）との間で分配した。その有機抽出物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、７．８ｇの化合物４９を、シロップとして得、これは次の工程における使用に十分に純粋であった。
【０３３３】
工程３：
無水トルエン（５０ｍｌ）に含有される、化合物４９（３．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．９７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、１８時間加熱還流した。ＴＬＣによって、出発物質および生成物の混合物が明らかになった。従って、さらなる量の２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．５ｇ）および無水Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）を導入して、加熱還流をさらに１８時間継続した。室温への冷却後、その混合物を氷水で処理して、トルエンで抽出した。合わせたトルエン抽出物を連続して、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液および水で洗浄し、次いで、０．５ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）で処理した。形成された赤色沈殿を濾過して、表題の化合物の３．３ｇの粗ＨＣｌ塩を得た。酸性の水層を分離して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして１０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。得られた赤色沈殿物を濾過して、水で洗浄して、１．３ｇの遊離塩基型の表題の化合物を得た。ＨＣｌ塩（３．２ｇ）および遊離塩基（１．３ｇ）の混合物を０．５ＮのＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配させた。その有機層を、水で洗浄して、乾燥した（無水ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮して、４．５ｇの遊離の塩基型の表題の化合物を得た。ＭＨ＋４０５。
【０３３４】
実施例２２
化合物２２Ａの調製
【０３３５】
【化７９】
温ＤＭＦ（３０ｍｌ）に含有される２．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の実施例２１の溶液を、ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）で希釈した。その溶液を室温まで冷却し、そしてそこに茶サジ半分のラネーニッケルのペースト（５０％水）を添加した。得られた混合物を、水素取り込みが横ばいになるまで４４ｐｓｉで水素化した。使用済みの触媒をセライトのパッドを通して濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残滓の油状物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機抽出物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、固体を得て、それをヘキサンで倍散した。濾過によって、１．５８ｇの表題の化合物を得た。ＭＨ＋３７５。
【０３３６】
実施例２３
化合物２３Ａの調製
【０３３７】
【化８０】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に含有される実施例２２（０．７３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍｌ）の攪拌された氷冷溶液に、ピコリン酸クロリド塩酸塩（ｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．３８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を２〜３部中で添加した。約５℃での攪拌を５分間持続し、次いで室温で１８時間維持した。その反応混合物を氷水で処理して、有機層を分離して水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して粘性の残滓まで濃縮し、これは、ＴＬＣに従って、有意な未変化の出発材料を含んだ。従って、この残滓（０．８５ｇ）は、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に、ピコリン酸クロリド塩酸塩（０．３８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）を添加した。その反応溶液を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を水で処理し、その有機層を分離して、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して粘性の残滓まで濃縮し、これを、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９５：５）で抽出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物をガラスとして得た（８１０ｍｇ）。ＭＨ＋４８０。
【０３３８】
実施例２４
化合物２４Ａの調製
【０３３９】
【化８１】
氷酢酸（ＡｃＯＨ）（１０ｍｌ）に含有される実施例２３（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間加熱還流し、次いで減圧下で粘性の残滓に濃縮して、これを水とＥｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ（３：１）との間で分配した。水層を希ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性にして、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粘性の残滓を得て、これをＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９５：５）で抽出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基型の表題の化合物をガラスとして得た（０．０９１ｇ）。
【０３４０】
ＥｔＯＡｃに含有される遊離塩基（９１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃに含有されるマレイン酸（２０ｍｇ；０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を減圧下で少量に濃縮して、Ｅｔ２Ｏで希釈して、室温に置いた。得られた沈殿物の濾過によって、表題の化合物の７０ｍｇのマレイン酸塩をベージュ色の固体として得た。ＭＨ＋５２２。
【０３４１】
実施例２５
化合物２５Ａの調製
【０３４２】
【化８２】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に含有される化合物４９（０．７２０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（０．４０７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（１．６２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水で処理した。その有機層を分離して、粘性の残滓まで減圧下で濃縮し、これをＥｔ２Ｏと１ＮのＮａＯＨ水溶液との間で分配した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粘性の残滓を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１：１）での抽出によって、０．７２ｇの遊離塩基型の表題の化合物をシロップとして得た。
【０３４３】
ＥｔＯＡｃに含有される遊離塩基（６３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃに含まれるマレイン酸（１７２ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を氷水浴中で冷却し、沈殿の形成を開始した。濾過によって、７８６ｍｇの表題の化合物のマレイン酸塩を白色の結晶性固体として得た。ＭＨ＋４２７。
【０３４４】
実施例２６
化合物２６Ａの調製
【０３４５】
【化８３】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に含有される化合物５１（４．６５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（２．５５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２分にわたってＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水で処理した。その有機層を分離して、減圧下でシロップまで濃縮し、、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）での溶出によって５．５５ｇの化合物５２をシロップとして得た。
【０３４６】
工程２：
【０３４７】
【化８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に含有される化合物５２（５．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を滴下して添加した。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮した。その粘性の残滓を、水性のＮａＯＨ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。合わせた抽出物をブラインで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過して、その濾液を減圧下で溶媒を除いた。その固体残滓をヘキサンで倍散して、３．７ｇの化合物５３を固体として得た。
【０３４８】
工程３：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に含有される化合物５３（０．２００ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびピリダジン−４−カルボアルデヒド（米国特許第６，７２０，３２８号を参照のこと）（０．０７４ｇ；０．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（０．４３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その粘性の残滓を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、遊離の塩基型の表題の化合物をシロップとして得、これはＴＬＣ上で単一のスポットを示した。
【０３４９】
遊離塩基の一部（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃに溶解し、この得られた溶液をマレイン酸（４０ｍｇ；０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。室温で静置して、沈殿の形成を開始した。次いで、その混合物を氷水浴中で冷却し、そして濾過して５９ｍｇの表題の化合物のマレイン酸を得た。
【０３５０】
ＭＨ＋４７１。
【０３５１】
実施例２７
化合物２７Ａの調製
【０３５２】
【化８５】
表題の化合物は、最終工程で２−アミノピリミジン−５−カルバルデヒド（米国特許第６，７２０，３２８号を参照のこと）を、ピリダジン−４−カルバルデヒドの代わりに用いたこと以外は、実施例２６に記載の手順を用いて調製した。ＭＨ＋４８６。
【０３５３】
実施例２８
化合物２８Ａの調製
【０３５４】
【化８６】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に含有される化合物５３（２００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−２−アミノピリジン−４−カルバルデヒド（米国特許第６，７２０，３２８号を参照のこと）（１５２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（４３３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで水で処理した。その有機層を分離して、固体残滓に濃縮し、これをＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏ（１：１）に溶解し、そして２％のマレイン酸水溶液で抽出した。合わせた水性の抽出物を１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ８に塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）そして濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、ガラスを得て、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎメタノールアンモニア（９８：２）での溶出によって、０．１８ｇの表題の化合物を固体として得た。ＭＨ＋４４３。
【０３５５】
上記に記載される手順を用いて、化合物２９Ａ〜６０Ａを調製した：
【０３５６】
【化８７】
【０３５７】
【化８８】
【０３５８】
【化８９】
【０３５９】
【化９０】
【０３６０】
【化９１】
【０３６１】
【化９２】
実施例２９
化合物６１Ａ〜１５８Ａの調製
【０３６２】
【化９３】
一般的手順：
工程１：
【０３６３】
【化９４】
エステル５４（１．６ｇ、６．５１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）に２５℃で１ＭのＬｉＯＨ水溶液（７．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。２５℃で１日の攪拌後、さらに１ＭのＬｉＯＨ水溶液（７．１６ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加して、一晩攪拌させた。次いで、その溶媒を減圧下で除去して、得られた固体を減圧下で２日間乾燥した。
【０３６４】
次いで、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に懸濁して、塩化オキサリル（２５．０５ｍｍｏｌ、４当量）を２５℃でＮ２下で添加した。一晩攪拌後、さらに塩化オキサリル（２５．０５ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、そして数日間攪拌させた。ＤＭＦを添加し（１適）、そしてその混合物を２５℃で２日間攪拌し、次いで、その溶媒を減圧下で除去した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を添加し、その溶媒を減圧下で除去した。これを、さらに２回繰り返して５５を得た。
【０３６５】
工程２：
【０３６６】
【化９５】
５５（６．５１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍｌ、２当量）、次いで、ＣＢＺ−ピペラジン（７．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で、Ｎ２下で添加した。その溶液を２５℃で４日間攪拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加し（５０ｍｌ）、その生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして減圧下で乾燥した。次いで、その生成物をＦＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ９７：３：０．５〜９２：８：０．５）によって精製して、ＣＢＺ−ピペラジンが混入した５６を得た。ＣＢＺ−ピペラジンを、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に混合物を溶解すること、次いで、ＰＳ−イソシアネート樹脂（１．２ｇ）を添加することによって、５６から除去した。この混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで、さらに１．５ｇのＰＳイソシアネート樹脂を添加した。さらに３時間後、その生成物を樹脂から濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、その溶媒を減圧下で除去して、５６（１．５１ｇ、５４％の収率）を黄−白色の泡状物として得た。
【０３６７】
工程３：
【０３６８】
【化９６】
Ｈ２を、炭素上の１０％のＰｄ（１２０．３ｍｇ）、５６（１．１９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１．２ｍｌ、５当量）のＭｅＯＨ懸濁液中に２５℃で２０分間バブリングし、次いでその混合物をＨ２雰囲気下で４時間攪拌した。Ｎ２をその溶液を通して２０分間バブリングし、その混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで溶出し、そしてその溶媒を減圧下で除いた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＮａＯＨとの間で分配し、その層を分離した、そしてその水層ＣＨ２Ｃｌ２（３×）を使って戻し抽出した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥した。次いで、その生成物をＦＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ９４：６：０．５〜９２：８：０．５）によって精製して、５７（８３４ｍｇ，１００％の収率）を得た。
【０３６９】
工程４：
ＣＨ２Ｃｌ２に含有される５７（１ｍｌ、０．０２６８ｍｍｏｌ）のストック溶液をＢｏｈｄａｎミニブロツク（Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋｓ）中で１０４−フリット付き試験管に添加した。各々の試験管に、トルエン（０．０．５ｍｍｏｌ，２当量）に含有される個別イソシアネート（Ｒ１ＮＣＯ）の１Ｍストック溶液を添加した。そのミニブロック（Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋｓ）をシールして、２５℃で４時間振盪した。各々の試験管に、さらに２当量の個別イソシアネートを添加し、そしてそのミニブロックをシールして２５℃で４時間振盪した。無水酢酸（０．５４ｍｍｏｌ、２０当量）のＤＣＥ溶液を、各々の試験管に添加して、そのブロックを２５℃で１６時間振盪させた。アンバーリスト１５樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５ ｒｅｓｉｎ）（約０．１０ｇ）を、各々の試験管に添加して、そのミニブロックを２５℃で２時間振盪した。その試験管を排出して、その樹脂を各々ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＭｅＯＨを用いて３回洗浄し、各回について５分間浸透し、未反応の試薬を除去した。次いで、ＭｅＯＨに含有されるアンモニア（２Ｎ，２ｍｌ）を各々の試験管に添加し、そしてそのミニブロックを、２５℃で２０分間振盪した。ＭｅＯＨ濾液を収集して、その樹脂をＭｅＯＨ（２Ｎ，２ｍｌ）に含有されるアンモニアで再度、２５℃で２０分間振盪した。次いで、各々の試験管から合わせた濾液を、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮機（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ）で一晩、乾燥するまでエバポレートした。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価したところ、少なくとも７０％純粋であった。
【０３７０】
上記の手順を用いて、化合物６１Ａ〜１５８Ａを調製した：
【０３７１】
【化９７】
【０３７２】
【化９８】
【０３７３】
【化９９】
【０３７４】
【化１００】
【０３７５】
【化１０１】
【０３７６】
【化１０２】
【０３７７】
【化１０３】
【０３７８】
【化１０４】
【０３７９】
【化１０５】
【０３８０】
【化１０６】
【０３８１】
【化１０７】
【０３８２】
【化１０８】
【０３８３】
【化１０９】
【０３８４】
【化１１０】
【０３８５】
【化１１１】
【０３８６】
【化１１２】
実施例３０
化合物１５９Ａの調製
【０３８７】
【化１１３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍｌ）に含有される５８（２．０９ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を、６０℃で１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、その溶媒を減圧下で除去した。その残滓をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ．ヘキサン １：５）によって精製して、５９（２．８９９ｇ、９９％）を白色の泡状物として得た。
【０３８８】
工程２：
【０３８９】
【化１１４】
１ＮのＬｉＯＨ（５．４４ｍｌ、５．４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に含有される５９（１．５８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で２．５時間攪拌し、次いで、その溶媒を減圧下で除去し、その得られたカルボン酸リチウムを、高真空下で２４時間乾燥して、６０（１．６７５ｇ、１００％）を白色の固体として得て、これは、ＬｉＯＨ（０．３当量）を含み、そしてさらなる精製なしに用いた。
【０３９０】
工程３：
化合物６０を、実施例１、工程２の手順、続いて実施例４、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４９５。
【０３９１】
実施例１３１
化合物１６０Ａの調製
【０３９２】
【化１１５】
密閉した試験管中の２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）に含有される２，４−ジブロモピリジニウム塩酸塩（５３５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−アミノ安息香酸メチルエステル（２９６ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。その得られた反応物を１１０℃に加熱して、この温度で１５時間攪拌させた。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その得られた残滓を１０％のＮＨ３（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてその混合物を分液漏斗に移した。その水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、白色固体の残滓を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン０％〜５０％）を用いて精製して、化合物６１（３０８ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。注意：２−異性体（７２ｍｇ、１２％）も、極性の少ない化合物として得た。
【０３９３】
工程２
【０３９４】
【化１１６】
濃アンモニア水溶液（７５ｍＬ）に含有される化合物６１（２．２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液をボム（ｂｏｍｂ）に充填し、そして得られた混合物を２１０℃に加熱して、この温度で２０時間攪拌させた。このシステムを室温まで冷却して、この反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で表題の化合物（２．３ｇ）を白色固体として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。
【０３９５】
工程３
【０３９６】
【化１１７】
化合物６３（米国特許出願公開第２００４／００９７４８３号に記載のように調製）を、実施例１、工程２に示される方法を用いて化合物６２と反応させて、表題の化合物を得た。ＭＨ＋４９１。
【０３９７】
上記の手順を用いて、以下の化合物を調製した：
【０３９８】
【化１１８】
実施例３２
Ｈ３−レセプター結合アッセイ
本実験におけるＨ３レセプターの供給源は、モルモットの脳であった。あるいは、Ｈ３レセプターの供給源は、ＨＥＫ−２９３（ヒト胚性腎）細胞で発現される、組換えヒトレセプターであった。
【０３９９】
動物は４００〜６００ｇの重さであった。脳組織を、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５の溶液を用いてホモジナイズした。ホモジナイゼーション緩衝液における組織の最終濃度は１０％（ｗ／ｖ）であった。そのホモジネートを１，０００×ｇで１０分間遠心分離して、組織の塊および細片を除去した。次いで、得られた上清を５０，０００×ｇで２０分間遠心分離して、膜を沈降させ、これを次にホモジナイゼーション緩衝液（５０，０００×ｇ、各々２０分間）中で３回洗浄した。その膜を凍結させ、そして必要になるまで−７０℃で保管した。
【０４００】
試験されるべき全ての化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、次いで、最終濃度が０．１％のＤＭＳＯで２μｇ／ｍｌとなるように、結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ，ｐＨ７．５）中に希釈した。次いで、反応試験管に膜を添加した（４００μｇのタンパク質、組換えヒトレセプターの場合は５μｇ）。その反応は、３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加によって開始し、そして３０℃で３０分のインキュベーションを続けた。結合リガンドを、濾過によって未結合のリガンドから分離し、この膜に結合された放射性リガンドの量を、液体シンチレーション分光測定によって定量した。全てのインキュベーションは二連で行い、そして標準誤差は常に１０％未満であった。レセプターに対する放射性リガンドの特異的な結合の７０％より多くを阻害した化合物を連続的に希釈して、Ｋｉ（ｎＭ）を決定した。
【０４０１】
式（Ｉ）の化合物は、組換えヒトＨ３レセプターで約３〜約６００ｎＭ、そしてモルモット脳のレセプターでは約２ｎＭ〜約２０００ｎＭという範囲内のＫｉを有する。実施例５９の化合物は、組換えヒトレセプターアッセイで３ｎＭというＫｉを有し、そして実施例５４の化合物は、モルモットレセプターアッセイで２ｎＭというＫｉを有する。
【０４０２】
実施例３３
マウスでの食餌誘発性の肥満に対する本発明の化合物の効果
やせたマウス（雄性、ほぼ５週齢、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥより購入）を、個々のケージ中で２２℃で１２：１２時間、の明／暗サイクルで飼育した。この「処理した（ｔｒｅａｔｅｄ）」マウス（Ｎ＝１２）に、チアゾール誘導体（１０ｍｇ／ｋｇ）を、胃管栄養法によって、４日間連続して１日１回投与した。コントロールのマウス（Ｎ＝１２）には、ビヒクルのみを、４日間１日１回投与した。コントロールマウスおよび処理されたマウスの両方に、０〜４日目に高脂肪食餌を給餌し、そして体重および食物取り込みを毎日モニターした。体重増加および食物摂取の阻害パーセントは、コントロールのマウスにおける体重増加および食物摂取における増大に対して、処理されたマウスにおける体重増加および食物摂取の増大を比較することによって算出した。
【０４０３】
表１は、マウスにおける食餌誘発性の肥満に対する本発明の例示的な化合物の効果を示す。化合物番号は、本明細書に示される化合物の番号付けに対応する。
【０４０４】
【化１１９】
本発明は、本発明の２〜３の局面の例示とみなされる実施例に開示される特定の実施形態による範囲に限定されるものではないものとし、機能的に等価である任意の実施形態が本発明の範囲内である。実際、本明細書に示されかつ記載されるものに加えて、本発明の種々の改変は、当業者に明らかになり、そして添付の特許請求の範囲内におさまるものとする。
【０４０５】
多数の参考文献が引用されており、その全体的な開示がその全体として本明細書に援用されている。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニストとして有用な置換アニリン誘導体に関する。本発明はまた、炎症性疾患、アレルギー状態、糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドローム、認知欠損障害、心血管系および中枢神経系の障害を処置するのにおける、このような化合物を含む薬学的組成物およびそれらの使用に関する。本発明はまた、炎症疾患およびアレルギー状態の処置のための本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストと、ヒスタミンＨ１化合物との組合せの使用、ならびに本発明のヒスタミンＨ３アンタゴニストと、糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドローム、または認知欠損障害を処置するために有用な他の活性剤との組み合わせの使用に関する。本発明の少なくとも１つの新規なヒスタミンＨ３アンタゴニストと、少なくとも１つのヒスタミンＨ１化合物、または糖尿病、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドローム、もしくは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの化合物との組合せを含む薬学的組成物も考慮される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒスタミンレセプターＨ１、Ｈ２およびＨ３は、それらの薬理学的な挙動によって特徴づけられている。Ｈ１レセプターは、従来の抗ヒスタミン剤でアンタゴナイズされる応答を媒介するレセプターである。Ｈ１レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。最も顕著なＨ２レセプター媒介性の応答は、哺乳動物における胃酸の分泌および単離された哺乳動物の心房での変時効果である。Ｈ４レセプターは主に、好酸球および肥満細胞で発現され、そして両方の細胞タイプの走化性に関与することが示されている。
【０００３】
末梢では、Ｈ３レセプター部位は、交感神経で見られ、ここでは、それらは、交感神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下での種々の末端臓器の応答を減弱する。詳細には、ヒスタミンによるＨ３レセプターの活性化は、抵抗血管および容量血管への非エピネフリンの流出を減らして、血管拡張を引き起こす。さらに、げっ歯類では、末梢のＨ３レセプターは、褐色脂肪組織で発現され、このことは、それらが、熱産生の調節に関与し得るということを示唆している。
【０００４】
Ｈ３レセプターはまた、ＣＮＳにも存在する。Ｈ３レセプター発現は、大脳皮質、海馬体、視床下部、ならびにヒトおよび動物の脳の他の部分で観察される。Ｈ３レセプターは、ヒスタミン作動性ニューロンで、そして異種レセプター（受容体）（ｈｅｔｅｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）として、他の神経伝達系に関与するニューロンで発現され、ここではＨ３レセプターの活性化が、神経伝達物質放出のシナプス前阻害を生じる。ヒスタミン作動性ニューロンの特定の場合には、Ｈ３レセプターは、ヒスタミン体温低下傾向の調節に関係しており、これが次に、睡眠、摂食およびヒトの脳での認知過程の調節に関与している（例えば、非特許文献１を参照のこと）。
【０００５】
ヒスタミンは、ヒトの脳における認知の調節および記憶の過程に関与しているということも公知であってかつ文献中で記載されている（例えば、非特許文献２を参照のこと）。結果として、中枢のＨ３レセプターを通じたヒスタミン作動性の脳機能の間接的な調節は、これらのプロセスを調節する手段でり得る。異なるクラスのＨ３レセプターリガンドが記載されており、神経学的および精神学的な疾患のためのそれらの使用が示唆されている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照のこと）。Ｈ３レセプターアンタゴニストは、種々の神経精神学的状態を処置するのにおいて有用であり得、認知欠損は、この疾患、詳細には、ＡＤＨＤ、統合失調症およびアルツハイマー病の不可欠な部分である（例えば、Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｄｒｕｇ Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，Ｊ．Ｊ．編を参照のこと）。（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ，Ｂａｓｅｌ，２００３）。
【０００６】
イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストは、当該分野で周知である。さらに最近では、非−イミダゾールＨ３レセプターアンタゴニストが、特許文献４および特許文献５に、そして特許文献６、特許文献７および特許文献８に開示されている。
【０００７】
特許文献９は、少なくとも１つのヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１つのヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストの組み合わせを用いるアレルギー性鼻炎の症状の処置のための組成物を開示している。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２２４９５３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０８９３７３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／１０１５４６号パンフレット
【特許文献４】米国特許第６，７２０，３２８号明細書
【特許文献５】米国特許第６，８４９，６２１号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００４／００９７４８３号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４／００１９０９９号明細書
【特許文献９】米国特許第５，８６９，４７９号明細書
【非特許文献１】Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，４，（２００５），１０７
【非特許文献２】Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７２，（２００２），４０９〜４１４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化１４】
、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ａが、０、１または２であり；
ｂが０、１、２、３または４であり；
ＵおよびＷが各ＣＨであるか、またはＵおよびＷの一方がＣＨであり、そしてもう一方がＮであり；
Ｍ１、Ｍ２、ｎ、ｐ、ＸおよびＹが（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に規定されるとおりであり：
（ａ）Ｍ１が
【００１０】
【化１５】
であり、
Ｍ２がＮであり、
ｎが１または２であり；ｐが０、１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｎ−ＯＲ１０）−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙが−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
（ｂ）Ｍ１がＮであり
Ｍ２がＮであり；
ｎが２であり；ｐは１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙが−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
（Ｃ）Ｍ１がＮであり
Ｍ２がＣＨであり；
ｎが１または２であり；ｐが０、１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙが−Ｏ−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが結合、−ＣＨ（Ｒ１４）−（Ｒ１４ａ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルレン）−または−ＣＨ（Ｒ１４）−ＣＨ（Ｒ１４ｂ）−ＣＨ（Ｒ１４ｂ）−（Ｒ１４ａ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン）−であり；
Ｒ１がＲ１５−アルキル、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−（６員ヘテロアリール）、Ｒ１５−（６員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１５−（５員ヘテロアリール）、Ｒ１５−（５員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、ジフェニルメチル、
【００１１】
【化１６】
であり、ただしこれは、Ｒ１が窒素原子によってＸに結合され、かつＭ１が
【００１２】
【化１７】
である場合、Ｘが結合またはアルキレンであるという条件下であり；そしてＲ１が窒素原子によってＸに結合されかつＭ１がＮである場合、Ｘが−（ＣＨ２）２−６−であるという条件下であり；
ｋが０、１、２、３または４であり；
ｋ１が０、１、２、または３であり；
ｋ２が０、１または２であり；
ＱがＯまたはＳであり；
Ｒ２がＲ１８−アルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルまたはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；
各々のＲ３が独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ および−ＣＮからなる群より選択され；
各々のＲ４が独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＯＮ（Ｒ１９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ５がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり；
Ｒ６がＨまたはアルキルであり；そしてＲ１が炭素原子によってＸに結合され、かつＸが結合またはアルキレンである場合、Ｒ６はまた、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ（ＯＲ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）２であってもよく；
Ｒ７が独立してＨおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合される炭素と一緒になって、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１または２の置換基で必要に応じて置換される３員〜７員の冠状炭素を形成するか；またはＲ８およびＲ９はそれらが結合される炭素と一緒になって、２〜６個の炭素原子ならびにＯ、ＳおよびＮからなる群より独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む３員〜７員の複素環を形成し、ただしこれは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−または−Ｏ−Ｓ−結合がなく、この複素環が必要に応じて、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１または２の置換基で置換されるという条件下であり；あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって、＝ＣＨ２であり；
Ｒ１０がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ１１がＨまたはアルキルであり；
Ｒ１２が独立してＨ、アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、Ｒ２１−アリールおよびＲ２１−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ１４がＨ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１４ａが、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１４ｂがＨ、フルオロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１５がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１、２、３または４の置換基であるか；あるいは隣接する環炭素原子上の２つのＲ１５置換基が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ１５ａが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ（Ｒ１２）２または−ＳＣＦ３であり；
Ｒ１６が独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ１７がＨ、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、ハロアルキル−、ハロアルコキシアルキル−、アルコキシアルキル−、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル−、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル−、Ｒ２１−シクロアルキルまたはＲ２１−シクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＯＮ（Ｒ１９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１、２または３つの置換基であり；
Ｒ１９が独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−シクロアルキルおよびＲ２１−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０が、アルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−ヘテロアリールであり；かつ
Ｒ２１が、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１１）２および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群より独立して選択される１、２または３つの置換基である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩、を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、以下：アレルギー；限定はしないが、掻痒、くしゃみ、鼻漏および粘膜炎を含むアレルギー誘発性気道（例えば、上気道）応答（例えば、ＭｃＬｅｏｄ，ＪＰＥＴ．３０５（２００３）１０３７を参照のこと）；うっ血、例えば、鼻づまり；低血圧；心血管系の疾患；胃腸管の疾患；胃腸管の運動性の亢進および低下ならびに酸性分泌、例えば、ＧＥＲＤ；メタボリック・シンドローム；肥満；肥満関連障害；睡眠障害、例えば、過眠症、眠気、不眠症またはナスコレプシー；中枢神経系の機能低下および機能亢進、例えば、ＣＮＳの興奮および抑制；Ｉ型およびＩＩ型の真性糖尿病を含む糖尿病；ＣＮＳ障害、例えば、片頭痛、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または認知欠損障害（例えば、注意欠陥過活動性（多動性）障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）または統合失調症）（上記の疾患／障害の各々は「状態（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」である）を処置するための方法を提供し、この方法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量をこのような処置の必要な患者に投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。１局面では、この組成物はさらに、肥満、糖尿病、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な1つ以上のさらなる薬剤を含む。１局面では、この組成物はさらに、1つ以上のＨ１レセプターアンタゴニストを含む。この組成物はある状態（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を処置するために有用である。
【００１５】
本発明はさらに、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための方法を提供し、この方法は、このような処置の必要な患者に対して、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの他の化合物の組み合わせの有効量を投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明はまた、患者において肥満または肥満関連障害を処置するための方法であって、この患者に対して、有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および抗糖尿病薬を投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１７】
本発明はまた、アレルギー、アレルギー−誘発性の気道応答、またはうっ血を処置するための方法であって、このような処置の必要な患者に対して、有効量の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および有効量のＨ１レセプターアンタゴニストを投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、患者において糖尿病を処置するための方法であって、この患者に対して、有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、単一のパッケージを含むキットを提供し、このパッケージは、以下：（ｉ）式（Ｉ）の化合物の有効量を含む薬学的組成物を含有する容器と、（ｉｉ）Ｈ１レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を含有する別の容器とを備える。また、単一のパッケージを含むキットであって、このパッケージが、以下：（ｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を含有する容器と、（ｉｉ）肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な有効な量の別の化合物を含む薬学的組成物を含有する別の容器と、を備えるキットも提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物、および、ある状態を処置または予防するために式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を用いる方法を提供する。
【００２１】
定義および略語
本明細書において用いる場合、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有する：
「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。１実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者は非ヒト哺乳動物であり、これには、限定はしないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギが挙げられる。別の実施形態では、ある患者は、コンパニオン・アニマル（ペット）であり、これには限定はしないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットが挙げられる。１実施形態では、では、患者はイヌである。別の実施形態では、患者はネコである。
【００２２】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」（例えば、アリールアルキルおよびアルコキシのアルキル部分を含む）とは、直鎖および分枝の炭素鎖を指しており、そして１個〜６個の炭素原子を含む。
【００２３】
「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、二価の直鎖または分枝のアルキル鎖、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）をいう。
【００２４】
「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」または「ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｋｏｋｙ）」とは、１個以上の水素原子をハロゲン原子で置き換えている上記で規定したようなアルキルまたはアルコキシの鎖、例えば、−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＦ３ＣＦ２−またはＣＦ３Ｏ−を指す。
【００２５】
「アリール（ａｒｙｌ）」（アリールアルキルのアリール部分を含む）とは、６個〜１５個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の芳香環を有する炭素環式基を意味し（例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル環である）、この炭素環式基の全ての利用可能な置換可能炭素原子が、結合可能なポイントと見なされる。
【００２６】
「アリールアルキル（ａｒｙｌａｌｋｙｌ）」とは、上記で規定されたような、アルキル基に結合された、上記で規定されたようなアリール基を意味し、ここで、このアルキル基は、結合ポイントである。
【００２７】
「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系をいう。好ましいシクロアルキル環は、約３〜約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンタニル（ａｄａｍａｎｔｌｙ）などが挙げられる。
【００２８】
「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」または「ハロ（ｈａｌｏ）」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。
【００２９】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する環状の基であって、このヘテロ原子が、炭素環構造に割り込んでおり、かつ芳香族特性を与えるのに十分な数の非局在化π電子を有し、この芳香族複素環基が好ましくは、２個〜１４個の炭素原子を有する環状の基を指す。この環は、隣接する酸素および／またはイオウ原子を含まない。例としては、限定はしないが、５員の環、例えば、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル（フリル）、ピロリル、およびピラゾリル、ならびに６員の環、例えば、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−、３−または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−、３−または４−ピリジルＮ−オキシド）、およびトリアジニル、ならびに二環式の基、例えば、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニルが挙げられる。すべての利用可能な置換可能な炭素および窒素の原子は、規定されるとおり置換されてもよい。
【００３０】
「ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、３個〜１５個の炭素原子、好ましくは、４個〜６個の炭素原子を含有する飽和環状炭素を意味し、この環状炭素は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２または−ＮＲ４０−から選択される１個〜３個のヘテロ基で中断されており、ここで、Ｒ４０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２に相当する（ここで、各々のＲ３０は、Ｈ、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より独立して選択される）。この環は、隣接する酸素および／またはイオウ原子を含まない。例としては、限定はしないが、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、２−または３−ピペラジニル、２−または４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３，５−トリチアニル、ペンタメチレンスルフィド、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、トリメチレンオキシド、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニル、および１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキレン（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、二価のシクロアルキル環、例えば、
【００３２】
【化１８】
を指している。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｎｅ）」とは、二価のヘテロシクロアルキル環、例えば、
【００３４】
【化１９】
であり、
従って、Ｒ８−アルキレンがシクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンで中断されるといわれる場合、
【００３５】
【化２０】
のような基が考慮される。
【００３６】
【化２１】
は例えば、下の構造
【００３７】
【化２２】
において、環の４非縮合位置のうちの１つ、すなわち、下の
【００３８】
【化２３】
に示される、位置４、５、６または７に位置する窒素原子である。
【００３９】
同様に、
【００４０】
【化２４】
とは、２つの窒素が、環の４非縮合位置のうちのいずれか２つ、例えば、４および６位置、４および７位置、または５および６位置に位置することを意味する。
【００４１】
また、本明細書において用いる場合、「上気道（ｕｐｐｅｒ ａｉｒｗａｙ）」とは、通常、上部呼吸器系、すなわち、鼻、喉、および関連した構造を意味する。
【００４２】
「有効な量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ）」または「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、上記の疾患を阻害するのに有効であり、従って、所望の治療的、寛解性の、阻害性または予防的な効果を生じる、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【００４３】
環に引かれた線は、指定した結合が任意の置換可能な環炭素原子に結合され得るということを意味する。
【００４４】
「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、指定された原子上の一つ以上の水素が、示された群からの選択物で置き換えられることを意味するが、ただしこれは、その既存の環境下での指定された原子の通常の結合価が過剰でなく、そしてこの置換が安定な化合物を生じるという条件下である。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合のみ許容可能である。「安定な化合物（ｓｔａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「安定な構造物（ｓｔａｂｌｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」という用語は、反応混合物から有用な程度の純度まで単離物を残存させるのに、そして有効な治療剤への処方に十分に強い化合物を記載するものとする。
【００４５】
ＭがＣＨであり、かつＲ４置換基が環上に存在する場合（すなわち、ｂが１、２または３である場合）、このＲ４置換基は、この炭素上のＨを置き換えてもよく、例えば、この環は：
【００４６】
【化２５】
であってもよい。
【００４７】
「必要に応じて置換される（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分を有する任意の置換を意味する。
【００４８】
化合物について、「精製された、精製した（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」または「精製型（ｉｎ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｆｏｒｍ）」または「単離されかつ精製された形態で（ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ａｎｄ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｆｏｒｍ）」という用語は、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組合せから単離された後の、その化合物の物理的状態をいう。従って、化合物についての「精製された、精製した」または「精製型」、または「単離されかつ精製された形態」という用語は、本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知の標準的な解析技術によって特徴付けするのに充分な純度の、本明細書中に記載されるかまたは当業者に周知の精製プロセス（単数または複数）から得られた後の、この化合物の物理的状態をいう。
【００４９】
また、本明細書におけるテキスト、スキーム、例および表において、不飽和の結合価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、結合価を満たすために十分な数の水素原子を有するとみなされることが、注意されるべきである。
【００５０】
化合物における官能基が「保護される」と称される場合、このことは、その化合物が反応に供される場合に、その基がその保護された部位において所望されない副反応を防止するように改変された形態にあるということを意味する。適切な保護基は、当業者によって、そして同様に標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照することにより認識される。
【００５１】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が任意の構築物または式Ｉにおいて複数回存在する場合、各々の存在におけるこの定義は、他の全ての存在におけるその定義とは無関係である。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、および特定の量で特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００５３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和化合物もまた、本明細書において考慮される。プロドラッグの考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ １４およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供される。「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物化合物を生じるようにインビボで変換される化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構（例えば、代謝または化学的なプロセスによる）、例えば、血液中の加水分解を通じてなどによって生じ得る。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供される。
【００５４】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和化合物が、カルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子の、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイル−オキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノルアクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基での置換によって形成されるエステルを含んでもよい。
【００５５】
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、このアルコール基の水素原子の、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ）−エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルのような基での置換によって形成されてもよく、各々のα−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）などから選択される。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物が、アミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、アミン基における水素原子の以下のような基での置換によって形成されてもよい、例えば、Ｒ”−カルボニル、Ｒ”Ｏ−カルボニル、ＮＲ”Ｒ”’−カルボニルであって、ここでＲ”およびＲ”’が各々独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、またはＲ”−カルボニルである、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であって、ここでＹ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３であって、ここでＹ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、かつＹ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５であって、ここでＹ４がＨまたはメチルであり、かつＹ５がモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなど。
【００５７】
「溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）」とは、本発明の化合物と一つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合は、イオン性結合および共有結合（水素結合を含む）の程度を変化させること含む。特定の例において、例えば一つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれる場合、溶媒和化合物は単離され得る。「溶媒和化合物」は、溶液相および単離可能な溶媒和化合物の両方を包含する。適切な溶媒和化合物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和化合物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール溶媒和化合物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、溶解分子が水である溶媒和化合物である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、塩を形成し得、これもまた本発明の範囲内である。本明細書における式（Ｉ）の化合物に対する言及は、他に明記しない限り、その塩の言及を包含することが理解される。本明細書において使用される場合、「塩（ｓａｌｔｓ）」という用語は、無機酸および／または有機酸と形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成された塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分、例えば、限定はしないが、ピリジンまたはイミダゾール、ならびに酸性部分、例えば、限定はしないが、カルボン酸の両方を含む場合、両性イオン（「内塩（ｉｎｎｅｒｓａｌｔ）」）が形成され得、そしてこれは本明細書中で使用される場合に「塩」という用語内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性の生理的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、ある量の酸または塩基、例えば、当量と、媒体内、例えば、塩が沈殿する媒体中か、または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって、形成されてもよい。
【００５９】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。さらに、通常、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般にみなされる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＣａｍｉｌｌｅＧ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上）によって考察される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００６０】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチルサルフェート、ジエチルサルフェートおよびジブチルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような因子によって四級化されてもよい。
【００６１】
このようなすべての酸性塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であるものとされ、そしてすべての酸性塩および塩基塩類は、本発明の目的に対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００６２】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の基が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステルであって、このエステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはアミノで必要に応じて置換された、例えば、フェニル）であるエステル；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソレウシル）；（４）ホスホネートエステルおよび（５）一−、二−または三リン酸塩エステル。リン酸エステルはさらに、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化されてもよい。
【００６３】
本発明の１つ以上の化合物はまた、溶媒和化合物として存在してもよいし、または必要に応じて溶媒和化合物に変換されてもよい。溶媒和化合物の調製は一般に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３）．６０１〜６１１（２００４）は、酢酸エチル中における抗真菌フルコナゾールの溶媒和化合物の調製を、水からと同様に記載している。溶媒和化合物、ヘミソルベート（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３〜６０４（２００１）に記載される。代表的な、非限定的なプロセスは、環境温度よりも高温で、所望の溶媒（有機溶媒またはその水または混合物）の所望の量に本発明の化合物を溶解する工程と、この溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いでこれを標準的な方法によって単離する工程とを包含する。分析的な技術、例えば、Ｉ．Ｒ．分光法によって、溶媒和化合物（または水和物）として結晶中で溶媒（または水）の存在が示される。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物、およびその塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性型に存在し得る（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）。すべてのこのような互変異性型は、本発明の一部として本明細書に考慮される。
【００６５】
本発明の化合物（その化合物の塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和化合物およびエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体であって、これには、エナンチオマー型（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む立体異性体が、本発明の範囲内であるとみなされ、位置異性体も同様である（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）。本発明の化合物の個々の立体異性体は例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、あるいは例えば、ラセミ体として、または全ての他の立体異性体と、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるようなＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩（ｓａｌｔ）」、「溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）」、「エステル（ｅｓｔｅｒ）」、「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」などという用語の使用は、本発明の化合物の塩、溶媒和化合物、エステルおよびエナンチオマーのプロドラッグ、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグに対して等しく適用するものとする。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の多形相、ならびに式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和化合物、エステルおよびプロドラッグは、本発明に含まれるものとする。
【００６７】
「式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａ（Ｉ））」という句は、式（Ｉ）の１〜３つの異なる化合物が薬学的組成物または処置の方法で用いられ得るということを意味する。１実施形態では式（Ｉ）の１化合物が用いられる。同様に、「少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニスト（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ Ｈ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」または「肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための少なくとも１つの他の化合物（または薬剤）（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｏｔｈｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ（ｏｒ ａｇｅｎｔ）ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｏｂｅｓｉｔｙ，ａｎ ｏｂｅｓｉｔｙ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｏｒ ａ ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、１または３つの異なるＨ１アンタゴニストまたは他の化合物が、薬学的組成物または処置の方法で用いられ得るということを意味する。１実施形態では、１つのＨ１アンタゴニストまたは肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームもしくは認知欠損障害を処置するための１つの他の化合物が、この組み合わせで用いられる。
【００６８】
「肥満（ｏｂｅｓｉｔｙ）」という用語は、本明細書において用いる場合、過体重であり、かつ２５以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する患者をいう。１実施形態では、肥満患者は、２５以上のＢＭＩを有する。別の実施形態では、肥満患者は２５〜３０のＢＭＩを有する。別の実施形態では、肥満患者は、３０より大きいＢＭＩを有する。さらに別の実施形態では、肥満患者は４０より大きいＢＭＩを有する。
【００６９】
「肥満関連障害（ｏｂｅｓｉｔｙ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」という用語は、本明細書において用いる場合、２５以上のＢＭＩを有する患者から生じる任意の障害をいう。肥満関連障害の非限定的な例としては、浮腫、息切れ、睡眠時無呼吸、皮膚障害および高血圧が挙げられる。
【００７０】
「メタボリック・シンドローム（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」という用語は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（国際コレステロール教育プログラム）のＡｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ ｒｅｐｏｒｔ（成人治療パネルＩＩＩレポート）に特定された心血管系の疾患（ＣＶＤ）についての危険因子の組み合わせをいう。例えば、Ｇｒｕｎｄｙらによる考察、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１０９（２００４），４３３〜４３８を参照のこと。メタボリック・シンドロームの内容は、以下である：１）異常な肥満；２）アテローム生成的異脂肪血症（ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）；３）血圧上昇；４）インスリン抵抗性；５）炎症促進状態；および６）プロトロンビン状態（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｓｔａｔｅ）。
【００７１】
他に言及しない限り、以下の略号は、述べられた意味を有する：
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ａｃ＝アセチル；ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロ−メタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ））；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＮａＢＨ（ＯａＣ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド；ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＲＴ＝室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離ラジカル；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析法；ｎＭ＝ナノモル；Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数
式（Ｉ）の化合物
本発明は、以下の式：
【００７２】
【化２６】
を有する化合物、およびその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｍ１、Ｍ２、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ａ、ｂ、ｎおよびｐは、式（Ｉ）の化合物について上記されたとおりである。
【００７３】
１実施形態では、Ｒ１はＲ１５−アリール、Ｒ１５−（６員のヘテロアリール）、
【００７４】
【化２７】
である。
【００７５】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−フェニルであり、そしてＲ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルまたは−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜４つの置換基である。
【００７６】
さらに別の実施形態では、Ｒ１５は、Ｈおよびハロから独立して選択される１または２つの置換基である。
【００７７】
さらに別の実施形態では、Ｒ１５は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮからなる群より選択される１つの置換基である。
【００７８】
１実施形態では、Ｒ１はＲ１５−ピリジルである。別の実施形態では、６員のヘテロアリールは２−ピリジルである。
【００７９】
１実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基である。
【００８０】
別の実施形態では、Ｒ１５は、Ｈおよびハロからなる群より独立して選択される１または２つの置換基である。
【００８１】
さらなる実施形態では、Ｒ１５は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＮからなる群より選択される１つの置換基である。
【００８２】
１実施形態では、Ｒ１は、
【００８３】
【化２８】
であり、ここでＲ１５ａは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ；Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルであり；Ｒ２１はＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基である；Ｒ１６は上記のとおりであり；
そしてｋ、ｋ１およびｋ２は各々独立して０、１または２である。
【００８４】
別の実施形態では、Ｒ１は
【００８５】
【化２９】
であり、Ｘは結合である、そしてＭ１は
【００８６】
【化３０】
である。
【００８７】
なおさらなる別の実施形態では、Ｒ１は、
【００８８】
【化３１】
であって、
ここでＲ１５ａは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルである；Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１または２つの置換基であり；Ｒ１６は上記のとおりであり；そしてｋ１は０または１である。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【００９０】
【化３２】
であり、ここでＲ１５ａは、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＦ３、Ｃ２Ｈ５−Ｏ−、ＣＨ３−Ｏ−、Ｃ２Ｈ５−Ｓ−、ＣＨ３−Ｓ−、Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルであり；Ｒ２１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３からなる群より独立して選択される１または２つの置換基であり；ｋ１は０または１であり；そしてＲ１６はＦ、Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
【００９１】
１実施形態では、ｎは１である。
【００９２】
別の実施形態では、ｐは１である。
【００９３】
１実施形態では、ａおよびｂは各々独立して０または１である。
【００９４】
別の実施形態では、ａおよびｂは各々０である。
【００９５】
なおさらなる別の実施形態では、ＵおよびＷの両方がＣＨである。
【００９６】
１実施形態では、Ｍ１は
【００９７】
【化３３】
であり、
ここで、Ｒ６はＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）２であり；そしてＲ７はアルキルである。
【００９８】
別の実施形態では、Ｍ１は
【００９９】
【化３４】
であって、ここでＲ６はＨである。
【０１００】
１実施形態では、Ｍ２は好ましくは、Ｎである。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｒ５はＨまたはアルキルである。
【０１０２】
Ｘは好ましくは、単結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｎ−ＯＲ１０）−であって、ここでＲ１０はＨまたはアルキルであり；さらに好ましくは、Ｘは単結合である。
【０１０３】
Ｙは好ましくは、−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−、さらに好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１０４】
好ましい化合物は、Ｍ１、Ｍ２、ｎ、ｐ、ＸおよびＹが、（ａ）または（ｂ）で規定されるような化合物であって、ここで（ａ）Ｒ１が
【０１０５】
【化３５】
である化合物がさらに好ましく、そして（ｂ）Ｒ１がＲ１５−アリールまたはＲ１５−（６員のヘテロアリール）である化合物が好ましい。
【０１０６】
さらなる実施形態では、Ｚは結合である。
【０１０７】
１実施形態では、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、アルキル、フルオロまたは−ＯＨである。
【０１０８】
別の実施形態では、Ｒ２はＲ１８−ヘテロアリールまたはＲ１８−ヘテロシクロアルキルである。
【０１０９】
なおさらに別の実施形態では、Ｒ２は５員もしくは６員のＲ１８−ヘテロアリールまたは４、５もしくは６員のＲ１８−ヘテロシクロアルキルである。
【０１１０】
さらに別の実施形態では、Ｒ２はＲ１８−ピリジル、Ｒ１８−ピリミジル、Ｒ１８−ピラダジニル、Ｒ１８−テトラヒドロピラニル、Ｒ１８−アゼチジニル、Ｒ１８−オキサゾリルおよびＲ１８−チアゾリルである。
【０１１１】
さらなる実施形態では、Ｒ２はＲ１８−ピリジル、Ｒ１８−ピリミジル、Ｒ１８−ピラダジニル、Ｒ１８−オキサゾリルまたはＲ１８−チアゾリルであり、かつＲ１８はＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３からなる群より独立して選択される１または２つの置換基である。
【０１１２】
１実施形態では、Ｒ２はＲ１８−テトラヒドロピラニルまたはＲ１８−アゼチジニルであり、かつＲ１８は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択される１または２つの置換基である。
【０１１３】
別の実施形態では、Ｒ２は２−アミノピリジル、２−アミノオキサゾリル、２−アミノチアゾリル、１−メチル−アゼチジニルおよびテトラヒドロピラニルである。
【０１１４】
別の実施形態では、Ｒ２は２−アミノピリジルである。
【０１１５】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＡ）：
【０１１６】
【化３６】
およびその薬学的に受容可能な塩を有し、
ここで、
Ｍ１はＣＲ６またはＮであり；
Ｍ２はＣＨまたはＮであり；
Ｘは、結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−であり、その結果、Ｍ１がＮである場合、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−でも、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−でもなく；
Ｍ２がＮである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｍ２がＣＨである場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−またはＯであり；
Ｚは結合であり；
Ｒ１はＲ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、フルオレニル、
【０１１７】
【化３７】
であり；
Ｒ２はＲ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、またはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；
各々のＲ３は独立してＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシおよび−ＣＮからなる群より選択され；
各々のＲ４は独立してＨ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ５はＨ、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ６は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＣＮ、−ヒドロキシ−置換アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（アルキル）（＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ）であり；
Ｒ１２は−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１５は−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−フェニル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、アルキル、−ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ−アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｏｒ−Ｓ−ＣＦ３であり；
Ｒ１５ａは、−Ｈ、または−ヘテロアリール（２−ベンゾフラニル、２−キノリニル、ピリジル）であり；
Ｒ１６は、−ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ１７は、−Ｈ、アルコキシ、またはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキル（−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリニル））であり；
Ｒ１８は、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、または−ＮＨ２であり；
Ｒ２１は、−Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
ＱがＯまたはＳであり；
Ｒａは−Ｈ、アルキル、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
ａは、０または１であり；
ｂは０または１であり；
ｋは０、１または２であり；そして
ｋ１は０、１または２である。
【０１１８】
１実施形態では、ａは０である。
【０１１９】
別の実施形態では、ａは１である。
【０１２０】
１実施形態では、ｂは０である。
【０１２１】
別の実施形態では、ｂは１である。
【０１２２】
１実施形態では、ｋは０である。
【０１２３】
別の実施形態では、ｋは１である。
【０１２４】
１実施形態では、ｋ１は０である。
【０１２５】
別の実施形態では、ｋ１は１である。
【０１２６】
１実施形態では、ＱはＯである。
【０１２７】
１実施形態では、Ｒ１はＲ１５−アリールアルキルである。
【０１２８】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−アリールである。
【０１２９】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−シクロアルキルである。
【０１３０】
なおさらに別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−ヘテロアリールである。
【０１３１】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−ヘテロシクロアルキルである。
【０１３２】
さらに別の実施形態では、Ｒ１はフルオレニルである。
【０１３３】
１実施形態では、Ｒ１はＲ１５−フェニルまたはＲ１５−ナフチルである。
【０１３４】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−シクロヘキシルまたはＲ１５−シクロプロピルである。
【０１３５】
別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−イソオキサゾリル、Ｒ１５−ピリジル、Ｒ１５−ピリミジニルまたはＲ１５−ピリダジニルである。
【０１３６】
なおさらに別の実施形態では、Ｒ１はＲ１５−ピペラジニル、Ｒ１５−ピペリジニルまたはＲ１５−モルホリニルである。
【０１３７】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は：
【０１３８】
【化３８】
であって、ここでＲ１５ａはベンゾフラニル、キノリニルまたはピリジルであり、かつＲ１６、ｋおよびｋ１は式（ＩＡ）の化合物について上記されるとおりである。
【０１３９】
１実施形態では、Ｒ１は：
【０１４０】
【化３９】
であって、ここで、Ｒ１７は−Ｈ、アルコキシ、または−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリニル）であり、かつＲ１６、ｋおよびｋ１は、式（ＩＡ）の化合物について上記されるとおりである。
【０１４１】
１実施形態では、Ｒ２はＲ１８−アリールアルキルである。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−ベンジルである。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−アルキルである。
【０１４４】
なおさらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−アリールである。
【０１４５】
別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−フェニルである。
【０１４６】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−ヘテロアリールである。
【０１４７】
１実施形態では、Ｒ２はピリジルである。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｒ２は、−ＮＨ２−置換ピリジルである。
【０１４９】
別の実施形態では、Ｒ２は、２−アミノ−ピリジン−４−イルである。
【０１５０】
さらに別の実施形態では、Ｒ２は、ピリミジニルである。
【０１５１】
なおさらに別の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルである。
【０１５２】
別の実施形態では、Ｒ２は、テトラヒドロピラニルである。
【０１５３】
１実施形態では、Ｒ１５ａはベンゾフラニル、キノリニルまたはピリジルである。
【０１５４】
１実施形態では、Ｍ１は、Ｎである。
【０１５５】
別の実施形態では、Ｍ１は、ＣＲ６である。
【０１５６】
別の実施形態では、Ｍ１は、ＣＨである。
【０１５７】
１実施形態では、Ｍ２は、Ｎである。
【０１５８】
別の実施形態では、Ｍ２は、ＣＨである。
【０１５９】
１実施形態では、Ｘは結合である。
【０１６０】
別の実施形態では、Ｘは、アルキレンである。
【０１６１】
別の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−である。
【０１６２】
なおさらなる別の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１６３】
別の実施形態では、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１６４】
さらに別の実施形態では、Ｘは−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ）−である。
【０１６５】
１実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３）−である。
【０１６６】
別の実施形態では、Ｘは−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−である。
【０１６７】
なおさらなる別の実施形態では、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−である。
【０１６８】
さらに別の実施形態では、Ｘは、ＮＨである。
【０１６９】
さらなる実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−である。
【０１７０】
別の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１７１】
１実施形態では、Ｘは−Ｃ（＝ＣＨ２）−である。
【０１７２】
別の実施形態では、Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１７３】
別の実施形態では、Ｘは−ＳＯ２−である。
【０１７４】
１実施形態では、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＭ２はＮである。
【０１７５】
別の実施形態では、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＭ２は、ＣＨである。
【０１７６】
別の実施形態では、Ｙは、−Ｏ−であり、かつＭ２は、ＣＨである。
【０１７７】
１実施形態では、Ｍ２は、Ｎであり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７８】
別の実施形態では、Ｍ１はＮであり、Ｍ２はＮであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１７９】
別の実施形態では、Ｍ１は、ＣＨであり、Ｍ２はＮであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８０】
なおさらなる別の実施形態では、ａは、０であり、ｂは、１であり、そしてＲ４は、アルコキシまたはアルキルである。
【０１８１】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、ＣＨ、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８２】
さらなる実施形態では、Ｍ２はＣＨであり、Ｙは−Ｏ−である。
【０１８３】
別の実施形態では、Ｍ１はＮであり、Ｍ２はＣＨであり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１８４】
別の実施形態では、Ｍ１はＮであり、Ｍ２はＣＨであり、Ｙは−Ｏ−である。
【０１８５】
１実施形態では、Ｍ１およびＭ２は各々Ｎであり、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は４−ピリジルであり、かつＲ５はメチルである。
【０１８６】
別の実施形態では、Ｍ１およびＭ２は各々Ｎであり、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は４−ピリジルであり、かつＲ５はＨである。
【０１８７】
１実施形態では、Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＮであり、Ｘは結合であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は４−ピリジルであり、かつＲ５は、メチルである。
【０１８８】
別の実施形態では、Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＮであり、Ｘは結合であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は４−ピリジルであり、かつＲ５はＨである。
【０１８９】
別の実施形態では、Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＮであり、Ｘは結合であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は２−アミノ−ピリジン−４−イルであり、かつＲ５はＨである。
【０１９０】
別の実施形態では、Ｍ１はＣＨであり、Ｍ２はＮであり、Ｘは−Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は２−アミノ−ピリジン−４−イルであり、かつＲ５はＨである。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物の例示的な実施例としては、限定はしないが、実施例のセクションにおいて下に説明される化合物１Ａ−１６０Ａが挙げられる。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物を作製する方法
本発明の化合物は、当業者に公知の手順を介して調製され得る。本発明に記載される化合物は代表的には、その分子の右部分（ＣＤフラグメント）を事前にアセンブリングすること、次いでこれを、１工程（ＡＢ＋ＣＤ）または２工程（Ｂ＋ＣＤ、続いてＡ＋ＢＣＤ）のアプローチ）においてこの分子の左部分の上に構築することによって調製される（下のスキーム２〜４を参照のこと。
【０１９３】
この分子のＣＤ部分は代表的には、スキーム１に示されるようにアセンブルする：
スキーム１
【０１９４】
【化４０】
代表的な反応は、適切に官能化されたアニリンＣとハロゲン置換試薬Ｄとの熱反応を包含し、ここでＲ２はヘテロアリールである（Ｚは、単結合である）；この手順は、アニリンＣと、フラグメントＤのハロゲン置換アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルバージョンとの反応に適用可能である。念のため、リンカーＺがＣ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニル部分（Ｚ’）である場合、アニリンＣと適切なアルデヒドまたはアルキルハライド試薬Ｄとの間の還元性のアミノ化または求核性置換プロセスによってＣＤがもたらされる。
【０１９５】
Ｍ２が窒素である場合、この分子のＣＤとＡＢ（あるいは、Ｂ）のフラグメントとの間のリンクの構築は代表的には、Ｃフラグメントの事前に組み込まれたカルボン酸官能基とＢフラグメントの対応する二級アミン官能基とのアミドカップリングを通じて達成される。スキーム２を参照のこと。
【０１９６】
スキーム２
【０１９７】
【化４１】
カルボン酸官能基の代わりにフラグメントＣ上での種々の官能基の事前組み込み、例えば、ヒドロキシル、ハロゲンまたはスルホニル部分によって、スキーム３に示されるように、Ｂ−Ｃリンクとして種々のタイプのＹ部分の形成が可能になる。
【０１９８】
スキーム３
【０１９９】
【化４２】
【０２００】
【化４３】
Ｂ−Ｃカップリングを達成するための適切な反応としては、限定はしないが、（１）フェノール・イオンとの光延反応または求核性置換（すなわち、Ｙが−Ｏ−であり、Ｍ２＝Ｃである）；（２）金属−ハロゲン交換、その後の対応するＣアリール金属（例えば、遷移金属触媒によって触媒される）種の適切なＢフラグメント求電子試薬への付加（Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）−、Ｍ２＝Ｃ）、続いて必要に応じてケトンの還元（Ｙ＝ＣＨ２、Ｍ２＝Ｃ）；（３）Ｃアリールハライドと、Ｂに由来する適切な金属ビニル種との遷移金属触媒カップリング（Ｙ＝ＣＨ２、Ｍ２＝Ｃ）、続いて二重結合の還元；または（４）Ｂ環の二級アミンとＣ環の塩化スルホニルとの反応（Ｙ＝ＳＯ２）。
【０２０１】
対応するＡＢフラグメントの構築のための種々のアプローチが当該分野で公知である。ほとんどの場合の合成アプローチは、ＡＢフラグメントの特定の性質によって決定づけられる。ＡＢフラグメントへのいくつかのアプローチは、下の特定の実施例によって例示される。ある場合には、分子（Ｂ＋ＣＤ、続いてＡ＋ＢＣＤ）の左側の構築物に対する段階的なアプローチがより好都合である。Ａ＋ＢＣＤのカップリングプロセス条件が、ＢＣＤフラグメントに既に存在する官能基によって仕立てられる場合、このアプローチの非限定的な例（Ｍ１が窒素である場合）はスキーム４に示される。
【０２０２】
スキーム４
【０２０３】
【化４４】
式（Ｉ）の化合物の使用
式（Ｉ）の化合物は、ある状態を処置または予防するために有用である。従って、本発明は、ある患者におけるある状態を処置または予防するための方法であって、この患者に有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物を投与する工程を包含する方法、を提供する。
【０２０４】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、うっ血、メタボリック・シンドローム，肥満、肥満関連障害または認知欠損障害を処置するために有用である。
【０２０５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、肥満または肥満関連障害を処置するために有用である。
【０２０６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病を処置するために有用である。糖尿病には２つの主な型がある：Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）およびＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも呼ばれる）。１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｉ型糖尿病を処置するために有用である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＩＩ型糖尿病を処置するために有用である。
【０２０７】
併用療法
ある状態を処置または予防するための本発明の方法はさらに、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物に加えて、１つ以上のさらなる治療剤を投与する工程を包含し得る。本発明の方法において有用なさらなる治療剤としては、限定はしないが、Ｈ１レセプターアンタゴニスト、減量薬（やせ薬）（ｗｅｉｇｈｔ−ｌｏｓｓ ａｇｅｎｔｓ）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ステロール吸収阻害剤、抗糖尿病薬、肥満、肥満関連障害の処置に有用な任意の薬剤、メタボリック・シンドロームの処置に有用な任意の薬剤、認知欠損障害の処置に有用な任意の薬剤、またはこれらのさらなる治療剤の２つ以上の任意の組み合わせが挙げられる。
【０２０８】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストと組み合わされてもよい（すなわち、式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物中のＨ１レセプターアンタゴニストと組み合わされてもよいし、または式（Ｉ）の化合物は、Ｈ１レセプターアンタゴニストとともに投与されてもよい）。
【０２０９】
多数の化学物質がヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト活性を有することが公知であり、従って、本発明の方法で用いられ得る。代表的なＨ１レセプターアンタゴニストとしては、限定はしないが、以下が挙げられる：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシルオラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メクイタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリルアミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎｎａｍｉｎｅ）、テメルアスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、トリメプラジンおよびトリプロリジンが挙げられる。単離されたモルモットの回腸のヒスタミンに対する収縮反応の特異的な遮断を含む公知の方法によって、他の化合物を容易に評価して、Ｈ１レセプターでの活性を決定できる。例えば、１９９８年２月１９日公開のＷＯ９８／０６３９４を参照のこと。
【０２１０】
当業者は、Ｈ１レセプターアンタゴニストが、その公知の治療上有効な量で用いられるか、またはＨ１レセプターアンタゴニストが、その正常に規定された服薬量で用いられるということを理解する。
【０２１１】
１実施形態では、このＨ１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：アザタジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロロフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシ−ロラタジン、ジフェニルヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、またはノルアステミゾール。さらに好ましくは、このＨ１アンタゴニストは、ロラタジン、デスカルボエトキシルオラタジン、フェキソフェナジン、またはセチリジンから選択される。
【０２１２】
１実施形態では、Ｈ３およびＨ１アンタゴニストの上記の組み合わせでは、鼻づまりが処置される。
【０２１３】
減量薬（やせ薬）としては、食欲抑制剤、代謝速度増進因子および栄養吸収阻害剤が挙げられる。肥満またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な食欲抑制剤としては、カンナビノイドレセプター１（ＣＢ１）アンタゴニストまたは逆作用薬（インバースアゴニスト）（例えば、リモナバント）；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ１、ＮＰＹ２、ＮＰＹ４およびＮＰＹ５）アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸サブタイプ５受容体（ｍＧｌｕＲ５）アンタゴニスト（例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジンおよび３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン）；メラニン凝集ホルモンレセプター（ＭＣＨ１ＲおよびＭＣＨ２Ｒ）アンタゴニスト；メラノコルチンレセプターアゴニスト（例えば、メラノタン−ＩＩおよびＭｃ４ｒアゴニスト）；セロトニン取り込みインヒビター（例えば、デクスフェンフルラミンおよびフルオキセチン）；セロトニン（５ＨＴ）輸送インヒビター（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリンおよびイミプラミン）；ノルエピネフリン（ＮＥ）輸送体インヒビター（例えば、デシプラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン）；グレリン（ｇｈｒｅｌｉｎ）アンタゴニスト；レプチンまたはその誘導体；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン）；オレキシンアンタゴニスト；ボンベシンレセプターサブタイプ３（ＢＲＳ３）アゴニスト；コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）またはその誘導体（例えば、ブタビンジンおよびアキソキン）；モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト；トピラメート；およびフィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７が挙げられる。代謝速度増進因子としては、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２（ＡＣＣ２）インヒビター；βアドレナリン受容体３（β３）アゴニスト；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）；脂肪酸シンテターゼ（ＦＡＳ）インヒビター（例えば、セルレニン）；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、スリデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラスト）；甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化因子（ＵＣＰ−１、２または３）（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸およびレチノイン酸）；アシル−エストロゲン（例えば、オレオイル−エストロン）；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ−１）インヒビター；メラノコルチン−３レセプター（Ｍｃ３ｒ）アゴニスト；およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）化合物が挙げられる。栄養吸収阻害剤としては、リパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート）；脂肪酸輸送体層インヒビター；デカルボキシレート輸送体インヒビター；グルコース輸送体インヒビター；およびリン酸輸送体インヒビターが挙げられる。
【０２１４】
肥満およびメタボリック・シンドロームを処置するための組み合わせた使用のための特異的な化合物としては、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチン、ナルメフェン、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、フィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、スリデナフィル、アムリノン、ミルトリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートが挙げられる。
【０２１５】
肥満およびメタボリック・シンドロームを処置するための組み合わせでの使用のために好ましい化合物としては、リモナバント、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンフルラミン、フェンテルミン、レプチン、ナルメフェン、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、フィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、オレオイル−エストロンおよびオルリスタットが挙げられる。
【０２１６】
また好ましいのは、メタボリック・シンドロームまたは肥満を処置するための、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および１つ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および／または１つ以上の置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビターの組み合わせである。
【０２１７】
代表的なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、スタチン、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンが挙げられる。１実施形態では、このＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はシンバスタチンである。
【０２１８】
本明細書において用いる場合、「ステロール吸収阻害剤（ｓｔｅｒｏｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」とは、治療上有効な（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収阻害）量で哺乳動物またはヒトに投与された場合、１つ以上のステロールの吸収を阻害し得る化合物を意味し、ステロールとしては限定はしないが、コレステロール、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、コレステタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０２１９】
適切な置換アゼチジノンおよびこれを作成する方法の非限定的な例としては、米国再発行特許第３７，７２１号、米国特許第５，３０６，８１７号、同第５，５６１，２２７号、同第５，６１８，７０７号、同第５，６２４，９２０号、同第５，６３１，３６５号、同第５，６５６，６２４号、同第５，６２７，１７６号、同第５，６３３，２４６号、同第５，６６１，１４５号、同第５，６８８，７８５号、同第５，６８８，７８７号、同第５，６８８，９９０号、同第５，６９８，５４８号、同第５，７２８，８２７号、同第５，７３９，３２１号、同第５，７４４，４６７号、同第５，７５６，４７０号、同第５，７６７，１１５号、同第５，８４６，９６６号、同第５，８５６，４７３号、同第５，８８６，１７１号、同第５，９１９，６７２号、同第６，０９３，８１２号、同第６，０９６，８８３号、同第６，１３３，００１号、同第６，２０７，８２２号、同第６，６２７，７５７号、同第６，６３２，９３３号、米国特許出願公開第２００３／０１０５０２８号、同第２００４／０１８０８６０号、同第２００４／０１８０８６１号、および同第２００４／０１９８７００に開示されるものが挙げられ、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノンは、例えば、米国特許第４，９８３，５９７号、エチル４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカノエートは、例えば、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ，１２（１９９０），第１１３４〜７に開示され、そしてジフェニルアゼチジンおよび誘導体は、米国特許出願公開第２００２／００３９７７４号、同第２００２／０１２８２５２号、同第２００２／０１２８２５３号、および同第２００２／０１３７６８９号、ならびにＰＣＴ出願公開番号ＷＯ２００２／０６６４６４、ＷＯ０４／０００８０５、ＷＯ０４／００５２４７、ＷＯ０４／０００８０４、ＷＯ０４／０００８０３、ＷＯ０４／０１４９４７、ＷＯ０４／０８７６５５、ＷＯ０５／００９９５５、ＷＯ０５／０２３３０５、ＷＯ０５／０２１４９５、ＷＯ０５／０２１４９７、ＷＯ０５／０４４２５６、ＷＯ０５／０４２６９２、ＷＯ０５／０３３１００、ＷＯ０５／０３０２２５、ＷＯ０５／０４７２４８．ＷＯ ０５／０４６６６２、ＷＯ０５／０６１４５１、ＷＯ０５／０６１４５２、ＷＯ０５／０６２８２４、ＷＯ０５／０２８９７、ＷＯ０５／０００３５３に開示され、その各々が、参照によって本明細書に援用される。
【０２２０】
適切な置換アゼチジノン化合物の例は、下の式（Ａ）（エゼチミブ）：
【０２２１】
【化４５】
、または式（Ａ）の化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和化合物によって提示される。式（Ａ）の化合物は、無水型であっても、水和型であってもよい。エゼチミブ化合物を含有する生成物は、ＭＳＰ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ処方物として市販されている。
【０２２２】
認知欠損障害の処置のために本発明のＨ３アンタゴニストと組み合わせた使用のための代表的な化合物は、ＡＤＨＤの処置のためのアトモキセチンおよびデクスメチルフェニデート、統合失調症の処置のためのオランザピン、リスペリドンまたはアリピペラゾール、ならびにアルツハイマー病の処置のためのドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンまたはガランタミンである。
【０２２３】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病を処置するための抗糖尿病薬とともに投与されてもよい。
【０２２４】
糖尿病を処置するための本発明の方法において有用な抗糖尿病薬の例としては、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶインヒビター、ＰＴＰ−１Ｂインヒビターおよびグルコキナーゼ活性化因子）、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、肝臓グルコース生産低下化合物、抗−肥満薬、降圧薬、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、インスリンおよびインスリン−含有組成物が挙げられる。
【０２２５】
１実施形態では、抗糖尿病薬は、インスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素である。
【０２２６】
スルホニル尿素の非限定的な例としては、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロマジン、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが挙げられる。インスリン抵抗性改善薬としては、上記に詳細に記載されるＰＰＡＲ−γアゴニスト、好ましくは、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン；ビグアニジン、例えば、メトフォルミンおよびフェンホルミン；ＤＰＰＩＶインヒビター、例えば、シタグリピン、サクサグリピン、デナグリピンおよびヴィルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）；ＰＴＰ−１Ｂインヒビター；およびグルコキナーゼ活性因子が挙げられる。ＩＩ型糖尿病を処置するのにおいて有用であり得るα−グルコシダーゼインヒビターとしては、ミグリトール、アカルボースおよびヴォグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）が挙げられる。肝臓グルコース生産低下薬としては、グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）およびグルコファージＸＲ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ ＸＲ）が挙げられる。インスリン分泌促進物質としては、スルホニル尿素および非スルホニル尿素薬、例えば、ＧＬＰ−１、エクセンジン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピジド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドが挙げられる。インスリンとしては、インスリンの全ての形態を包含し、これにはインスリンの長期作用型および短期作用型を含む。
【０２２７】
糖尿病を処置するための本発明において有用な抗肥満薬の非限定的な例としては、ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えば、リモナバント、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨレセプターアンタゴニスト、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、レプチン、食食抑制剤、例えば、シブトラミンおよびリパーゼインヒビター、例えば、キセニカルが挙げられる。
【０２２８】
糖尿病を処置するための本発明の方法において有用な降圧薬の非限定的な例としては、β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジンおよびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害薬（例えば、カプトリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、ホシノプリル、シラザプリルおよびキナプリル）、ＡＴ−１レセプターアンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタンおよびヴァルサルタン、レニン阻害薬およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタキセンタン）が挙げられる。
【０２２９】
糖尿病を処置するために本発明の方法において有用なメグリチニドの非限定的な例としては、レパグリニドおよびナテグリニドが挙げられる。
【０２３０】
インスリン抵抗性改善薬の非限定的な例としては、ビグアニド、例えば、メトフォルミンおよびチアゾリジンジオンが挙げられる。
【０２３１】
１実施形態では、インスリン抵抗性改善薬は、チアゾリジンジオンである。
【０２３２】
デンプンおよび特定の糖の分解を遅らせるかまたはブロックし、そして本発明の組成物および方法における使用のために適切である抗糖尿病薬の非限定的な例としては、α−グルコシダーゼインヒビターおよびインスリン産生を増大するための特定のペプチドが挙げられる。α−グルコシダーゼインヒビターは、摂取された炭水化物の消化を遅らせることによって身体の血糖を下げることを助け、それによって食事後の血糖値の上昇を小さくする。適切なα−グルコシダーゼインヒビターの非限定的な例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；ＷＯ０１／４７５２８（参照によって本明細書に援用される）に開示されるような特定のポリアミン；ヴォグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）が挙げられる。インスリン産生を増大するための適切なペプチドの非限定的な例としては、アムリンチド（ＡｍｙｌｉｎのＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７；プラムリンチド、エクセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）、ＷＯ ００／０７６１７（参照によって本明細書に援用される）に開示されるようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物が挙げられる。
【０２３３】
経口投与可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例としては、ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅのＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号；同第４，８４９，４０５号；同第４．９６３，５２６号；同第５，６４２，８６８号；同第５，７６３，３９６号；同第５，８２４，６３８号；同第５，８４３，８６６号；同第６，１５３，６３２号；同第６，１９１，１０５号；および国際公開第ＷＯ８５／０５０２９号に開示される組成物が挙げられ、その各々は参照によって本明細書に援用される。
【０２３４】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病または糖尿病関連障害を処置するために抗糖尿病薬と同時投与されてもよい。
【０２３５】
肥満または肥満関連障害を処置するための本発明の方法において有用な抗糖尿病薬としては、限定はしないが、本明細書において上記に列挙される抗糖尿病薬が挙げられる。
【０２３６】
本発明の併用療法では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および１つ以上のさらなる治療剤が同時に（同時に、単一剤形でまたは別の剤形で）、または連続して（最初のもの、次に別のものなど、ある期間にまたがって）任意の順序で投与されてもよい。
【０２３７】
薬学的組成物および投与
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは固体または液体のいずれであってもよい。固体型調製物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔｓ）および坐剤が挙げられる。この粉末および錠剤は、約５〜約５％の活性な成分から構成され得る。適切な固体キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトースは、当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体剤形として用いられ得る。種々の組成物のための薬学的に受容可能なキャリアおよび方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤに見出すことができる。
【０２３８】
液体型の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例えば、非経口注入のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口の溶液、懸濁液およびエマルジョンのための甘味料および乳白剤の添加が例として言及され得る。液体型の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が包含され得る。
【０２３９】
吸入のために適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末型の固体を含んでもよく、これは薬学的に受容可能なキャリア、例えば、不活性な圧縮ガス、例えば、窒素と組み合わされてもよい。
【０２４０】
経口投与または非経口投与のいずれかのための液体型調製物に、使用の直前に変換されることを意図する固体型調製物も含まれる。このような液体型としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【０２４１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、リョーション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとってもよく、そしてこの目的のために当該分野で慣習的であるとおり、マトリックスまたはリザーバーのタイプの経皮パッチに含まれてもよい。
【０２４２】
１実施形態では、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。
【０２４３】
１実施形態では、薬学的な調製物は、単位剤形である。このような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するために有効な量を含む、適切にサイズ化された単位用量に小分割される。
【０２４４】
調製物の単位用量での活性化合物の量は、特定の適用に応じて、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約７５ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇに変化しても調節されてもよい。
【０２４５】
使用される正確な投薬量は、患者の要件、および処置されている条件の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況について適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内である。簡便のために、１日総投薬量は、必要に応じてその日のうちに、分けられて部分として投与されてもよい。
【０２４６】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置されている症状の重篤度のような要因を考慮して担当の臨床家の判定に応じて調節される。経口投与のための代表的な推奨１日投与量のレジメンは、２〜４の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜７５ｍｇ／日にわたってもよい。
【０２４７】
本発明が、Ｈ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニスト化合物の組み合わせを含む場合、２つの活性成分は、同時にもしくは連続的に同時投与されてもよく、またはＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリアに含む単一の薬学的組成物が投与されてもよい。組み合わせの成分は、個々にまたは一緒に、任意の従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、経鼻スプレーなどの中で投与されてもよい。Ｈ１アンタゴニストの投薬量は、公表された材料から決定されてもよく、そして１用量あたり約１〜約１０００ｍｇの範囲であってもよい。組み合わせて用いる場合、個々の成分の投薬レベルは好ましくは、併用の有利な効果のおかげで、推奨される個々の投薬量よりも低い。
【０２４８】
別個のＨ３アンタゴニストおよびＨ１アンタゴニストの薬学的組成物が投与されるべき場合、それらは、単一パッケージのキットで提供されてもよく、このパッケージは、Ｈ３アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア中に含む容器と、Ｈ１アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア中に含む別の容器とを含み、ここでこのＨ３およびＨ１アンタゴニストは、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。例えば、この成分が種々の時間間隔で投与されなければならない場合、またはそれらが異なる剤形である場合、キットは組み合わせて投与するのに有利である。
【０２４９】
同様に、本発明が、Ｈ３アンタゴニスト、および肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための別の化合物の組み合わせを含む場合、２つの活性成分は、同時にもしくは連続して同時投与されてもよいし、またはＨ３アンタゴニストおよび別の化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物が投与されてもよい。組み合わせの成分は、個々に、または一緒に、任意の従来の剤形、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ、懸濁液、溶液、坐剤、経鼻スプレーなどで投与されてもよい。肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための他の化合物の投薬量は、公表された材料から決定されてもよく、そして１用量あたり約１〜約１０００ｍｇの範囲であってもよい。
【０２５０】
キット
肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するためのＨ３アンタゴニストおよび別の化合物を含む別の薬学的組成物が投与されるべき場合、それらは、単一のパッケージのキットで提供されてもよく、このパッケージは、Ｈ３アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア中に含む１つの容器と、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含む別の容器とを含み、ここでこのＨ３アンタゴニストおよび他の化合物は、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。例えば、この成分が種々の時間間隔で投与されなければならない場合、またはそれらが異なる剤形である場合、キットは組み合わせて投与するのに有利である。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物は、上記で概要を述べられた一般的な方法によって調製され得る。特に例示となる化合物は、当該分野で公知であるか、または下に記載されるように調製される出発材料から、下の実施例に記載されるように調製された。これらの実施例は、本発明をさらに例示するために提供されている。それらは、例示の目的のためだけであり；本発明の範囲は、それによって決して限定されると解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２５２】
一般的方法
記載される化合物を調製するのに用いられる出発材料および試薬は、商業的な供給業者、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｃｏ．（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）から入手可能であるか、または有機合成の当業者に周知である方法を用いて調製した。全ての商業的に購入された溶媒および試薬は、入手したままで用いた。ＬＣＭＳ分析は、以下を装備したＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計を用いて行った：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣ カラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ｕｍ、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流量：０分、１０％のＣＨ３ＣＮ；５分、９５％のＣＨ３ＣＮ；７分、９５％のＣＨ３ＣＮ；７．５分、１０％のＣＨ３ＣＮ；９分、停止。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｓｅｌｅｃｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃのフラッシュシリカゲル、３２〜６３メッシュを用いて行った。分析用および調製（分取）用ＴＬＣは、ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦプレートを用いて行った。キラルＨＰＬＣは、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を装備したＶａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒシステムを用いて行った。
【０２５３】
実施例１
化合物１Ａの調製
【０２５４】
【化４６】
アミノ酸１１（１．０ｇ；６．６２ｍｍｏｌ）および４−ブロモピリジン塩酸塩（１．５４ｇ；７．９４ｍｍｏｌ）の混合物を融解するまで加熱し、次いで、その温度を１時間維持した。その混合物を冷却して、褐色の固体として粗１２を生成し、これを精製なしに直接用いた。
【０２５５】
工程２：
【０２５６】
【化４７】
工程１由来の粗１２、ベンズイミダゾロン１３（１．４３ｇ；６．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．３４ｇ；９．９２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１．９０ｇ；９．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で撹拌した。ＤＭＦを減圧下で取り除き、そして残滓を水性のＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配させた。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（５％の２．３ＭのＮＨ３がＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に含まれる）、０．１１ｇの表題の化合物を白色固体として得た。ＭＨ＋４２８。
【０２５７】
実施例２
化合物２Ａの調製
【０２５８】
【化４８】
化合物１４は、米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号に記載のとおり調製した。
【０２５９】
実施例１、工程１由来の粗１２、アミン１４（１．８２ｇ；６．６ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（３．０ｇ；７．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｍｌ）がＤＭＦ（２０ｍｌ）中に含有される混合物を、室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で取り出し、その残滓をＭｅＯＨ中に溶解して、塩基性になるまでジエチルアミノメチル−ポリスチレン樹脂で処理した。その混合物を濾過して濃縮した。その残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を１％のＮＨ４ＯＨで）、１．６１ｇの表題の化合物を白色固体として得た。ＭＨ＋４８６。
【０２６０】
実施例３
化合物３Ａの調製
【０２６１】
【化４９】
化合物１５は、ＵＳ２００４／００４８８４３に記載のとおり調製した。
【０２６２】
化合物１２および１５は、実施例１、工程２に記載の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４９６。
【０２６３】
実施例４
化合物４Ａの調製
【０２６４】
【化５０】
化合物１６は、米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号に記載されるように調製した。
【０２６５】
ベンズイミダゾロン１６（５．７４ｇ；１８．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル−モルホリン）塩酸塩（５．０７ｇ；２７．３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２．５３ｇ；６３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．０１ｇ；３６．３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸塩（１．２４ｇ；３．６５ｍｍｏｌ）がトルエン（１００ｍｌ）中に含有される混合物を一晩還流させた。その反応混合物を冷却させて、濾過した。その濾液を濃縮して、その残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、５．７１ｇの化合物１７を白色泡状物として生成した。
【０２６６】
工程２：
【０２６７】
【化５１】
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に化合物１７（７．８１ｇ；１８．２ｍｍｏｌ）が含有される溶液に、ＭｅＯＨに含有される４．０ＭのＨＣｌ溶液（２８ｍｌ、１０９．９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩撹拌して、濃縮し、７．９２ｇの１８を塩酸塩として得た。
【０２６８】
化合物１８を、実施例２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋５４１。
【０２６９】
実施例５
化合物５Ａの調製
【０２７０】
【化５２】
化合物１９は、米国特許出願公開第２００４／００４８８４３号に記載の手順を用いて化合物１６から調製した。
【０２７１】
化合物１９は、実施例１、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換された。ＭＨ＋４４２。
【０２７２】
実施例６
化合物６Ａの調製
【０２７３】
【化５３】
化合物２０は、実施例２由来の手順を用いて２１に変換した。
【０２７４】
工程２：
ピリジン（２０ｍｌ）に含有されるケトン２１（１６０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸メトキシルアミン（６２ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で一晩攪拌し、冷却して、減圧下で濃縮した。その残滓を水性のＮａＨａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配して、その有機層を分離して、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して１８３ｍｇの表題の化合物（白色固体）をオキシム異性体の混合物として生成したＭＨ＋４６３。
【０２７５】
実施例７
化合物７Ａの調製
【０２７６】
【化５４】
実施例１、工程１と同様の手順を用いて、２２を用いて粗２３を調製して、精製なしに直接用いた。
【０２７７】
工程２：
化合物２３を実施例１、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４２０。
【０２７８】
実施例８
化合物８Ａの調製
【０２７９】
【化５５】
化合物２４は、酸１２およびＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）から、実施例１の工程、続いて実施例４工程２由来の手順を用いて調製した。
【０２８０】
ＣＨ２Ｃｌ２に含有されるアミン２４（３００ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（１７６ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２１１μｌ；１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。その混合物を水性の回収（ｗｏｒｋ−ｕｐ）−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。その有機層を濃縮して、表題の化合物を生成した。ＭＨ＋４２８４７１。
【０２８１】
実施例９
化合物９Ａの調製
【０２８２】
【化５６】
表題の化合物を、化合物２１のＭｅＯＨ中でのＮａＢＨ４還元により収量で定量的に調製した。ＭＨ＋４３６。
【０２８３】
実施例１０
化合物１０Ａの調製
【０２８４】
【化５７】
ＡｃＯＨに含有されるアニリン２５（１．０ｇ；５．５ｍｍｏｌ）および４−ブロモピリジン塩酸塩（０．８２ｇ；４．２ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で一晩撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（１％の２．３ＭのＮＨ３がＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に含有）０．０５２ｇの 化合物２６を得た。
【０２８５】
工程２
【０２８６】
【化５８】
酸２７は、アセトン中でのＬｉＯＨ加水分解を通じてエステル２６から調製した。
【０２８７】
酸２７は、実施例１、工程２の手順を通じて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋５０２。
【０２８８】
実施例１１
化合物１１Ａの調製
【０２８９】
【化５９】
ＤＣＥ（１００ｍｌ）に含有されるアルデヒド２８（５．３３ｇ；２４．１ｍｍｏｌ）（米国特許第６，７２０，３２８号に記載されるように調製した）、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（４．４９ｇ；２４．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０．２ｇ；４８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。その混合物を塩基性の水性の回収（ｗｏｒｋ−ｕｐ）（ＮａＯＨ）−ＣＨ２Ｃｌ２抽出に供した。その有機層を濃縮して、２９を得た。
【０２９０】
工程２：
【０２９１】
【化６０】
工程１由来の粗２９を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に含有される３ＭのＨＣｌに溶解して、その混合物を６０℃で４時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、その残滓をＭｅＯＨに再溶解して、ＮａＯＨで塩基性化して、固体Ｎａ２ＳＯ４を通じて濾過して、その濾液を濃縮して、４．３ｇのジアミン３０を遊離の塩基として得た。
【０２９２】
工程３：
化合物３０は、実施例１、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋３８９。
【０２９３】
実施例１２
化合物１２Ａの調製
【０２９４】
【化６１】
化合物３３は、実施例１１、工程１の手順を用いて調製した。
【０２９５】
工程２：
化合物３３は、実施例４、工程２、続いて、実施例１、工程２の手順を用いて、表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４０８。
【０２９６】
実施例１３
化合物１３Ａの調製
【０２９７】
【化６２】
化合物３３ａは、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３，９２５に記載のように調製した。
【０２９８】
化合物３３ａは、実施例１、工程２に記載のように表題の化合物に変換された。ＭＨ＋４２９。
【０２９９】
実施例１４
化合物１４Ａの調製
【０３００】
【化６３】
【０３０１】
【化６４】
化合物３３ｂの調製は、米国特許第６７１６８４６号に記載される。化合物３３ｃは、実施例４、工程２の手順を用いることによって３３ｂから得た。化合物３３ｃは、実施例１、工程２と同一の手順で酸２３との反応を通じて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋３７３。
【０３０２】
実施例１５
化合物１５Ａの調製
【０３０３】
【化６５】
化合物３３ｄ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ｒａｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｉｂｒａｒｙから購入）を、実施例１、工程２と同一の手順で酸２３との反応を通じて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４１６。
【０３０４】
実施例１６
化合物１６Ａの調製
【０３０５】
【化６６】
【０３０６】
【化６７】
化合物３４は、米国特許出願公開第２００４／００９７４８３号に記載のとおり調製した。
【０３０７】
化合物３４は、実施例１、工程２の手順を用いて化合物２３と反応させて、表題の化合物を得た。ＭＨ＋４９３。
【０３０８】
実施例１７
化合物１７Ａの調製
【０３０９】
【化６８】
化合物３５は、米国特許第６，７２０，３２８号に記載のとおり調製した。
【０３１０】
化合物３５は、実施例１、工程２の手順を用いて化合物２３と反応させ、表題の化合物を得た。ＭＨ＋４１６。
【０３１１】
実施例１８
化合物１８Ａの調製
【０３１２】
【化６９】
トルエン（２０ｍｌ）に含有される２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（８０ｍｌ）に含有されるｎ−ＢｕＬｉ（５．０ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加して、−７８℃まで冷却し、その混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、トルエン（２０ｍｌ）に含有されるアルデヒド３６（３．６４ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。これを、ＡｃＯＨを用いて約７８℃でクエンチして、水で希釈した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜１％２ＮのＮＨ３がＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に含有される）による精製によって、３．５０ｇ（９９％）のアルコール３７を黄色っぽい油状物として得た。
【０３１３】
工程２：
【０３１４】
【化７０】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に含有されるアルコール３７（９．０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢｒ（０．１５ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を添加した。その混合物を０℃まで冷却して、ＴＥＭＰＯ（０．０５ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、続いて０．７Ｍ（８５ｍｌ，５９．５ｍｍｏｌ）の市販の漂白剤（ＮａＯＣｌ）を少しずつ１５分にわたって添加した。その反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで飽和水溶液Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、６．３１ｇの３８を黄色っぽい油状物として得た。
【０３１５】
工程３：
【０３１６】
【化７１】
ピリジン（６ｍｌ）に含有されるケトン３８（１．００ｇ；３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド（５４０ｍｇ；７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を８０℃で一晩加熱して、冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（１％の２．３ＭＮＨ３をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）３８５ｍｇのＺ−オキシム３９および５５３ｍｇのＥ−オキシム４０を得た。
【０３１７】
工程４：
【０３１８】
【化７２】
０℃に冷却したＴＨＦ（１６ｍｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物に含まれるオキシム４０（５５３ｍｇ；１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１．０２ｇ；５．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その反応混合物を温めさせて、室温で１０分間攪拌し、その後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．１９ｇ；５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を１時間撹拌した。水を添加して、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を濃縮して、その残滓をフラッシュクロマトグラフにかけて（２〜４％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）４３８ｍｇの４１を黄色の油状物として生成した。
【０３１９】
工程５：
【０３２０】
【化７３】
化合物４１（４３８ｍｇ；１．０８ｍｍｏｌ）を、２０％のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２中で５時間室温で攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮して、その残滓を水性のＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その有機層を分離して、濃縮し、３２２ｍｇの遊離アミン４２を、黄色の油状物として得た。
【０３２１】
工程６：
化合物４２を、実施例１、工程２の手順を用いて化合物１２と反応させて、表題の化合物を得た。ＭＨ＋５１６。
【０３２２】
実施例１９
化合物１９Ａの調製
【０３２３】
【化７４】
工程１：
【０３２４】
【化７５】
−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（６０ｍｌ）に含有されるメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．０８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６．４８ｍｌの２．５Ｍ溶液をヘキサンに含有；１６．２ｍｍｏｌ）を添加し；その混合物を−７８℃で３０分間、次いで０℃で４５分間攪拌した。これを−７８℃まで冷却し戻して、ＴＨＦ（２０ｍｌ）に含有されるケトン３８（２．５０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そして室温まで温めた。これを水でクエンチして、その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１：９：１０のＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１．４５ｇの４３を黄色の油状物として得た。
【０３２５】
工程２：
化合物４３を、実施例１８、工程５、続いて実施例１、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４１７。
【０３２６】
実施例２０
化合物２０Ａの調製
【０３２７】
【化７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に含まれるイソシアネート４４（５．６０ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（５．６０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．２ｍｌ，３０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌し、その後、１Ｎの水性のＮａＯＨで処理した。その有機層を、ブラインで洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過して、その濾液から減圧下で溶媒を取り除き、１１．０ｇの化合物４５を得て、これを精製なしに直接用いた。
【０３２８】
工程２：
化合物４５を、実施例１８、工程５、続いて実施例１、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４８４。
【０３２９】
実施例２１
化合物２１Ａの調製
【０３３０】
【化７７】
ｔｅｒｔ−ブタノール（１２０ｍｌ）に含有される化合物４７（２０．１ｇ、０．１００ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．５ｇ、０．０８４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物を還流下で３０分間加熱して、均一な溶液を得て、これを３５℃に冷却し、ここに化合物４６（１２．７ｇ、０．０９ｍｏｌ）を単回部で添加した。発熱反応は、内部温度６８℃まで上昇した。発熱がおさまったとき、その混合物を３０分間加熱還流した。溶媒を減圧下で取り除き、そしてその残滓を氷水で処理し、これによって不溶性画分の形成を生じた。粗生成物４８は、不溶性固体の濾過によって単離した。粗４８（２１ｇ、０．０６７２ｍｏｌ）を、２ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの混合物で処理し、その結果として生じた混合物を室温で１０分間攪拌した。その不溶性物質を濾過して、水およびＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄して、１８．１ｇの化合物４８の塩酸塩、融点２８７〜２８９℃を得た。そのＨＣｌ塩を、全ての固体が溶解するまで１ＮのＮａＯＨ（１５０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）の混合物中に攪拌した。その有機層を分離し、水で洗浄して、乾燥した（無水ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾過して、その濾液を減圧下で溶媒を取り除き、１５．７ｇの遊離塩基型の化合物４８をベージュ色の固体として得た。
【０３３１】
工程２：
【０３３２】
【化７８】
温ＤＭＦ（４０ｍｌ）に含有される９．０ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）の化合物４８の溶液を、ＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）で希釈した。その溶液を室温まで冷却し、そしてそこに茶サジ半分のラネーニッケルペースト（Ｒａｎｅｙ ｎｉｃｋｅｌ ｐａｓｔｅ）（５０％水）を添加した。得られた混合物を、水素取り込みが横ばいになるまで３５ｐｓｉで水素化した。使用済みの触媒をセライトのパッドを通して濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残滓を水とＥｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ（１：１）との間で分配した。その有機抽出物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、７．８ｇの化合物４９を、シロップとして得、これは次の工程における使用に十分に純粋であった。
【０３３３】
工程３：
無水トルエン（５０ｍｌ）に含有される、化合物４９（３．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．９７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、１８時間加熱還流した。ＴＬＣによって、出発物質および生成物の混合物が明らかになった。従って、さらなる量の２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．５ｇ）および無水Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）を導入して、加熱還流をさらに１８時間継続した。室温への冷却後、その混合物を氷水で処理して、トルエンで抽出した。合わせたトルエン抽出物を連続して、０．５ＮのＮａＯＨ水溶液および水で洗浄し、次いで、０．５ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）で処理した。形成された赤色沈殿を濾過して、表題の化合物の３．３ｇの粗ＨＣｌ塩を得た。酸性の水層を分離して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして１０％のＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。得られた赤色沈殿物を濾過して、水で洗浄して、１．３ｇの遊離塩基型の表題の化合物を得た。ＨＣｌ塩（３．２ｇ）および遊離塩基（１．３ｇ）の混合物を０．５ＮのＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配させた。その有機層を、水で洗浄して、乾燥した（無水ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮して、４．５ｇの遊離の塩基型の表題の化合物を得た。ＭＨ＋４０５。
【０３３４】
実施例２２
化合物２２Ａの調製
【０３３５】
【化７９】
温ＤＭＦ（３０ｍｌ）に含有される２．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）の実施例２１の溶液を、ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）で希釈した。その溶液を室温まで冷却し、そしてそこに茶サジ半分のラネーニッケルのペースト（５０％水）を添加した。得られた混合物を、水素取り込みが横ばいになるまで４４ｐｓｉで水素化した。使用済みの触媒をセライトのパッドを通して濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残滓の油状物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機抽出物を水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、固体を得て、それをヘキサンで倍散した。濾過によって、１．５８ｇの表題の化合物を得た。ＭＨ＋３７５。
【０３３６】
実施例２３
化合物２３Ａの調製
【０３３７】
【化８０】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に含有される実施例２２（０．７３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．０ｍｌ）の攪拌された氷冷溶液に、ピコリン酸クロリド塩酸塩（ｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．３８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を２〜３部中で添加した。約５℃での攪拌を５分間持続し、次いで室温で１８時間維持した。その反応混合物を氷水で処理して、有機層を分離して水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して粘性の残滓まで濃縮し、これは、ＴＬＣに従って、有意な未変化の出発材料を含んだ。従って、この残滓（０．８５ｇ）は、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に、ピコリン酸クロリド塩酸塩（０．３８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）を添加した。その反応溶液を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を水で処理し、その有機層を分離して、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して粘性の残滓まで濃縮し、これを、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９５：５）で抽出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物をガラスとして得た（８１０ｍｇ）。ＭＨ＋４８０。
【０３３８】
実施例２４
化合物２４Ａの調製
【０３３９】
【化８１】
氷酢酸（ＡｃＯＨ）（１０ｍｌ）に含有される実施例２３（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間加熱還流し、次いで減圧下で粘性の残滓に濃縮して、これを水とＥｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃ（３：１）との間で分配した。水層を希ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性にして、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粘性の残滓を得て、これをＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９５：５）で抽出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基型の表題の化合物をガラスとして得た（０．０９１ｇ）。
【０３４０】
ＥｔＯＡｃに含有される遊離塩基（９１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃに含有されるマレイン酸（２０ｍｇ；０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を減圧下で少量に濃縮して、Ｅｔ２Ｏで希釈して、室温に置いた。得られた沈殿物の濾過によって、表題の化合物の７０ｍｇのマレイン酸塩をベージュ色の固体として得た。ＭＨ＋５２２。
【０３４１】
実施例２５
化合物２５Ａの調製
【０３４２】
【化８２】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に含有される化合物４９（０．７２０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（０．４０７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（１．６２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水で処理した。その有機層を分離して、粘性の残滓まで減圧下で濃縮し、これをＥｔ２Ｏと１ＮのＮａＯＨ水溶液との間で分配した。その有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粘性の残滓を得て、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（１：１）での抽出によって、０．７２ｇの遊離塩基型の表題の化合物をシロップとして得た。
【０３４３】
ＥｔＯＡｃに含有される遊離塩基（６３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃに含まれるマレイン酸（１７２ｍｇ；１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を氷水浴中で冷却し、沈殿の形成を開始した。濾過によって、７８６ｍｇの表題の化合物のマレイン酸塩を白色の結晶性固体として得た。ＭＨ＋４２７。
【０３４４】
実施例２６
化合物２６Ａの調製
【０３４５】
【化８３】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に含有される化合物５１（４．６５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（２．５５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２分にわたってＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水で処理した。その有機層を分離して、減圧下でシロップまで濃縮し、、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）での溶出によって５．５５ｇの化合物５２をシロップとして得た。
【０３４６】
工程２：
【０３４７】
【化８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に含有される化合物５２（５．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を滴下して添加した。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。その反応混合物を、減圧下で濃縮した。その粘性の残滓を、水性のＮａＯＨ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。合わせた抽出物をブラインで洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を濾過して、その濾液を減圧下で溶媒を除いた。その固体残滓をヘキサンで倍散して、３．７ｇの化合物５３を固体として得た。
【０３４８】
工程３：
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に含有される化合物５３（０．２００ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびピリダジン−４−カルボアルデヒド（米国特許第６，７２０，３２８号を参照のこと）（０．０７４ｇ；０．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（０．４３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その粘性の残滓を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、遊離の塩基型の表題の化合物をシロップとして得、これはＴＬＣ上で単一のスポットを示した。
【０３４９】
遊離塩基の一部（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃに溶解し、この得られた溶液をマレイン酸（４０ｍｇ；０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。室温で静置して、沈殿の形成を開始した。次いで、その混合物を氷水浴中で冷却し、そして濾過して５９ｍｇの表題の化合物のマレイン酸を得た。
【０３５０】
ＭＨ＋４７１。
【０３５１】
実施例２７
化合物２７Ａの調製
【０３５２】
【化８５】
表題の化合物は、最終工程で２−アミノピリミジン−５−カルバルデヒド（米国特許第６，７２０，３２８号を参照のこと）を、ピリダジン−４−カルバルデヒドの代わりに用いたこと以外は、実施例２６に記載の手順を用いて調製した。ＭＨ＋４８６。
【０３５３】
実施例２８
化合物２８Ａの調製
【０３５４】
【化８６】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に含有される化合物５３（２００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣ−２−アミノピリジン−４−カルバルデヒド（米国特許第６，７２０，３２８号を参照のこと）（１５２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（Ｏａｃ）３（４３３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで水で処理した。その有機層を分離して、固体残滓に濃縮し、これをＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏ（１：１）に溶解し、そして２％のマレイン酸水溶液で抽出した。合わせた水性の抽出物を１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ８に塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）そして濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、ガラスを得て、これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフにかけた。ＣＨ２Ｃｌ２−７Ｎメタノールアンモニア（９８：２）での溶出によって、０．１８ｇの表題の化合物を固体として得た。ＭＨ＋４４３。
【０３５５】
上記に記載される手順を用いて、化合物２９Ａ〜６０Ａを調製した：
【０３５６】
【化８７】
【０３５７】
【化８８】
【０３５８】
【化８９】
【０３５９】
【化９０】
【０３６０】
【化９１】
【０３６１】
【化９２】
実施例２９
化合物６１Ａ〜１５８Ａの調製
【０３６２】
【化９３】
一般的手順：
工程１：
【０３６３】
【化９４】
エステル５４（１．６ｇ、６．５１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍｌ）に２５℃で１ＭのＬｉＯＨ水溶液（７．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。２５℃で１日の攪拌後、さらに１ＭのＬｉＯＨ水溶液（７．１６ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加して、一晩攪拌させた。次いで、その溶媒を減圧下で除去して、得られた固体を減圧下で２日間乾燥した。
【０３６４】
次いで、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に懸濁して、塩化オキサリル（２５．０５ｍｍｏｌ、４当量）を２５℃でＮ２下で添加した。一晩攪拌後、さらに塩化オキサリル（２５．０５ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、そして数日間攪拌させた。ＤＭＦを添加し（１適）、そしてその混合物を２５℃で２日間攪拌し、次いで、その溶媒を減圧下で除去した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を添加し、その溶媒を減圧下で除去した。これを、さらに２回繰り返して５５を得た。
【０３６５】
工程２：
【０３６６】
【化９５】
５５（６．５１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍｌ、２当量）、次いで、ＣＢＺ−ピペラジン（７．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で、Ｎ２下で添加した。その溶液を２５℃で４日間攪拌し、次いで１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加し（５０ｍｌ）、その生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、そして減圧下で乾燥した。次いで、その生成物をＦＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ９７：３：０．５〜９２：８：０．５）によって精製して、ＣＢＺ−ピペラジンが混入した５６を得た。ＣＢＺ−ピペラジンを、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に混合物を溶解すること、次いで、ＰＳ−イソシアネート樹脂（１．２ｇ）を添加することによって、５６から除去した。この混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで、さらに１．５ｇのＰＳイソシアネート樹脂を添加した。さらに３時間後、その生成物を樹脂から濾過して、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、その溶媒を減圧下で除去して、５６（１．５１ｇ、５４％の収率）を黄−白色の泡状物として得た。
【０３６７】
工程３：
【０３６８】
【化９６】
Ｈ２を、炭素上の１０％のＰｄ（１２０．３ｍｇ）、５６（１．１９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１．２ｍｌ、５当量）のＭｅＯＨ懸濁液中に２５℃で２０分間バブリングし、次いでその混合物をＨ２雰囲気下で４時間攪拌した。Ｎ２をその溶液を通して２０分間バブリングし、その混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで溶出し、そしてその溶媒を減圧下で除いた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２と１ＮのＮａＯＨとの間で分配し、その層を分離した、そしてその水層ＣＨ２Ｃｌ２（３×）を使って戻し抽出した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥した。次いで、その生成物をＦＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ９４：６：０．５〜９２：８：０．５）によって精製して、５７（８３４ｍｇ，１００％の収率）を得た。
【０３６９】
工程４：
ＣＨ２Ｃｌ２に含有される５７（１ｍｌ、０．０２６８ｍｍｏｌ）のストック溶液をＢｏｈｄａｎミニブロツク（Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋｓ）中で１０４−フリット付き試験管に添加した。各々の試験管に、トルエン（０．０．５ｍｍｏｌ，２当量）に含有される個別イソシアネート（Ｒ１ＮＣＯ）の１Ｍストック溶液を添加した。そのミニブロック（Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋｓ）をシールして、２５℃で４時間振盪した。各々の試験管に、さらに２当量の個別イソシアネートを添加し、そしてそのミニブロックをシールして２５℃で４時間振盪した。無水酢酸（０．５４ｍｍｏｌ、２０当量）のＤＣＥ溶液を、各々の試験管に添加して、そのブロックを２５℃で１６時間振盪させた。アンバーリスト１５樹脂（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５ ｒｅｓｉｎ）（約０．１０ｇ）を、各々の試験管に添加して、そのミニブロックを２５℃で２時間振盪した。その試験管を排出して、その樹脂を各々ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＭｅＯＨを用いて３回洗浄し、各回について５分間浸透し、未反応の試薬を除去した。次いで、ＭｅＯＨに含有されるアンモニア（２Ｎ，２ｍｌ）を各々の試験管に添加し、そしてそのミニブロックを、２５℃で２０分間振盪した。ＭｅＯＨ濾液を収集して、その樹脂をＭｅＯＨ（２Ｎ，２ｍｌ）に含有されるアンモニアで再度、２５℃で２０分間振盪した。次いで、各々の試験管から合わせた濾液を、ＳｐｅｅｄＶａｃ濃縮機（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒ）で一晩、乾燥するまでエバポレートした。得られたサンプルをＬＣＭＳによって評価したところ、少なくとも７０％純粋であった。
【０３７０】
上記の手順を用いて、化合物６１Ａ〜１５８Ａを調製した：
【０３７１】
【化９７】
【０３７２】
【化９８】
【０３７３】
【化９９】
【０３７４】
【化１００】
【０３７５】
【化１０１】
【０３７６】
【化１０２】
【０３７７】
【化１０３】
【０３７８】
【化１０４】
【０３７９】
【化１０５】
【０３８０】
【化１０６】
【０３８１】
【化１０７】
【０３８２】
【化１０８】
【０３８３】
【化１０９】
【０３８４】
【化１１０】
【０３８５】
【化１１１】
【０３８６】
【化１１２】
実施例３０
化合物１５９Ａの調製
【０３８７】
【化１１３】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍｌ）に含有される５８（２．０９ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を、６０℃で１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却して、その溶媒を減圧下で除去した。その残滓をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ．ヘキサン １：５）によって精製して、５９（２．８９９ｇ、９９％）を白色の泡状物として得た。
【０３８８】
工程２：
【０３８９】
【化１１４】
１ＮのＬｉＯＨ（５．４４ｍｌ、５．４４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に含有される５９（１．５８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で２．５時間攪拌し、次いで、その溶媒を減圧下で除去し、その得られたカルボン酸リチウムを、高真空下で２４時間乾燥して、６０（１．６７５ｇ、１００％）を白色の固体として得て、これは、ＬｉＯＨ（０．３当量）を含み、そしてさらなる精製なしに用いた。
【０３９０】
工程３：
化合物６０を、実施例１、工程２の手順、続いて実施例４、工程２の手順を用いて表題の化合物に変換した。ＭＨ＋４９５。
【０３９１】
実施例１３１
化合物１６０Ａの調製
【０３９２】
【化１１５】
密閉した試験管中の２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）に含有される２，４−ジブロモピリジニウム塩酸塩（５３５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−アミノ安息香酸メチルエステル（２９６ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。その得られた反応物を１１０℃に加熱して、この温度で１５時間攪拌させた。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、その得られた残滓を１０％のＮＨ３（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、そしてその混合物を分液漏斗に移した。その水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出し、その合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮し、白色固体の残滓を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン０％〜５０％）を用いて精製して、化合物６１（３０８ｍｇ、５１％）を白色の固体として得た。注意：２−異性体（７２ｍｇ、１２％）も、極性の少ない化合物として得た。
【０３９３】
工程２
【０３９４】
【化１１６】
濃アンモニア水溶液（７５ｍＬ）に含有される化合物６１（２．２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液をボム（ｂｏｍｂ）に充填し、そして得られた混合物を２１０℃に加熱して、この温度で２０時間攪拌させた。このシステムを室温まで冷却して、この反応混合物を減圧下で濃縮し、減圧下で表題の化合物（２．３ｇ）を白色固体として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に用いた。
【０３９５】
工程３
【０３９６】
【化１１７】
化合物６３（米国特許出願公開第２００４／００９７４８３号に記載のように調製）を、実施例１、工程２に示される方法を用いて化合物６２と反応させて、表題の化合物を得た。ＭＨ＋４９１。
【０３９７】
上記の手順を用いて、以下の化合物を調製した：
【０３９８】
【化１１８】
実施例３２
Ｈ３−レセプター結合アッセイ
本実験におけるＨ３レセプターの供給源は、モルモットの脳であった。あるいは、Ｈ３レセプターの供給源は、ＨＥＫ−２９３（ヒト胚性腎）細胞で発現される、組換えヒトレセプターであった。
【０３９９】
動物は４００〜６００ｇの重さであった。脳組織を、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５の溶液を用いてホモジナイズした。ホモジナイゼーション緩衝液における組織の最終濃度は１０％（ｗ／ｖ）であった。そのホモジネートを１，０００×ｇで１０分間遠心分離して、組織の塊および細片を除去した。次いで、得られた上清を５０，０００×ｇで２０分間遠心分離して、膜を沈降させ、これを次にホモジナイゼーション緩衝液（５０，０００×ｇ、各々２０分間）中で３回洗浄した。その膜を凍結させ、そして必要になるまで−７０℃で保管した。
【０４００】
試験されるべき全ての化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、次いで、最終濃度が０．１％のＤＭＳＯで２μｇ／ｍｌとなるように、結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ，ｐＨ７．５）中に希釈した。次いで、反応試験管に膜を添加した（４００μｇのタンパク質、組換えヒトレセプターの場合は５μｇ）。その反応は、３ｎＭの［３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［３Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添加によって開始し、そして３０℃で３０分のインキュベーションを続けた。結合リガンドを、濾過によって未結合のリガンドから分離し、この膜に結合された放射性リガンドの量を、液体シンチレーション分光測定によって定量した。全てのインキュベーションは二連で行い、そして標準誤差は常に１０％未満であった。レセプターに対する放射性リガンドの特異的な結合の７０％より多くを阻害した化合物を連続的に希釈して、Ｋｉ（ｎＭ）を決定した。
【０４０１】
式（Ｉ）の化合物は、組換えヒトＨ３レセプターで約３〜約６００ｎＭ、そしてモルモット脳のレセプターでは約２ｎＭ〜約２０００ｎＭという範囲内のＫｉを有する。実施例５９の化合物は、組換えヒトレセプターアッセイで３ｎＭというＫｉを有し、そして実施例５４の化合物は、モルモットレセプターアッセイで２ｎＭというＫｉを有する。
【０４０２】
実施例３３
マウスでの食餌誘発性の肥満に対する本発明の化合物の効果
やせたマウス（雄性、ほぼ５週齢、Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥより購入）を、個々のケージ中で２２℃で１２：１２時間、の明／暗サイクルで飼育した。この「処理した（ｔｒｅａｔｅｄ）」マウス（Ｎ＝１２）に、チアゾール誘導体（１０ｍｇ／ｋｇ）を、胃管栄養法によって、４日間連続して１日１回投与した。コントロールのマウス（Ｎ＝１２）には、ビヒクルのみを、４日間１日１回投与した。コントロールマウスおよび処理されたマウスの両方に、０〜４日目に高脂肪食餌を給餌し、そして体重および食物取り込みを毎日モニターした。体重増加および食物摂取の阻害パーセントは、コントロールのマウスにおける体重増加および食物摂取における増大に対して、処理されたマウスにおける体重増加および食物摂取の増大を比較することによって算出した。
【０４０３】
表１は、マウスにおける食餌誘発性の肥満に対する本発明の例示的な化合物の効果を示す。化合物番号は、本明細書に示される化合物の番号付けに対応する。
【０４０４】
【化１１９】
本発明は、本発明の２〜３の局面の例示とみなされる実施例に開示される特定の実施形態による範囲に限定されるものではないものとし、機能的に等価である任意の実施形態が本発明の範囲内である。実際、本明細書に示されかつ記載されるものに加えて、本発明の種々の改変は、当業者に明らかになり、そして添付の特許請求の範囲内におさまるものとする。
【０４０５】
多数の参考文献が引用されており、その全体的な開示がその全体として本明細書に援用されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
によって提示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ａが、０、１または２であり；
ｂが０、１、２、３または４であり；
ＵおよびＷが各ＣＨであるか、またはＵおよびＷの一方がＣＨであり、そしてもう一方がＮであり；
Ｍ１、Ｍ２、ｎ、ｐ、ＸおよびＹは（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に規定されるとおりであり：
（ａ）Ｍ１が
【化２】
であり、
Ｍ２がＮであり、
ｎが１または２であり；ｐが０、１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｎ−ＯＲ１０）−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
（ｂ）Ｍ１がＮであり
Ｍ２がＮであり；
ｎが２であり；ｐが１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙが−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
（Ｃ）Ｍ１がＮであり
Ｍ２がＣＨであり；
ｎが１または２であり；ｐが０、１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙが−Ｏ−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが結合、−ＣＨ（Ｒ１４）−（Ｒ１４ａ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）−または−ＣＨ（Ｒ１４）−ＣＨ（Ｒ１４ｂ）−ＣＨ（Ｒ１４ｂ）−（Ｒ１４ａ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン）−；
Ｒ１がＲ１５−アルキル、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−（６員ヘテロアリール）、Ｒ１５−（６員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１５−（５員ヘテロアリール）、Ｒ１５−（５員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、ジフェニルメチル、
【化３】
であり、ただしこれは、Ｒ１が窒素原子によってＸに結合され、かつＭ１が
【化４】
である場合、Ｘが結合またはアルキレンであるという条件下であり；そしてＲ１が窒素原子によってＸに結合されかつＭ１がＮである場合、Ｘが−（ＣＨ２）２−６−であるという条件下であり；
ｋが０、１、２、３または４であり；
ｋ１が０、１、２、または３であり；
ｋ２が０、１または２であり；
ＱがＯまたはＳであり；
Ｒ２がＲ１８−アルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルまたはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；
各々のＲ３が独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ および−ＣＮからなる群より選択され；
各々のＲ４が独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＯＮ（Ｒ１９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ５がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ６がＨまたはアルキルであり；そしてＲ１が炭素原子によってＸに結合され、かつＸが結合またはアルキレンである場合、Ｒ６はまた、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ（ＯＲ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）２であってもよく；
Ｒ７が独立してＨおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合される炭素と一緒になって、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１または２の置換基で必要に応じて置換される３員〜７員の冠状炭素を形成するか；またはＲ８およびＲ９はそれらが結合される炭素と一緒になって、２〜６個の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮからなる群より独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む３員〜７員の複素環を形成し、ただしこれは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−または−Ｏ−Ｓ−結合がなく、該複素環が必要に応じて、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１または２の置換基で置換されるという条件下である；あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって、＝ＣＨ２であり；
Ｒ１０がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ１１がＨまたはアルキルであり；
Ｒ１２が独立してＨ、アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、Ｒ２１−アリールおよびＲ２１−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ１４がＨ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１４ａが、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１４ｂがＨ、フルオロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１５がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１、２、３または４個の置換基であるか；あるいは隣接する環炭素原子上の２つのＲ１５置換基は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ１５ａが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ（Ｒ１２）２または−ＳＣＦ３であり；
Ｒ１６が独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ１７がＨ、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、ハロアルキル−、ハロアルコキシアルキル−、アルコキシアルキル−、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル−、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル−、Ｒ２１−シクロアルキルまたはＲ２１−シクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＯＮ（Ｒ１９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１、２または３つの置換基であり；
Ｒ１９が独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−シクロアルキルおよびＲ２１−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０が、アルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−ヘテロアリールであり；かつ
Ｒ２１が、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１１）２および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群より独立して選択される１、２または３つの置換基である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＵおよびＷの両方がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが単結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）−であり、かつＲ１０がＨまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍ１が
【化５】
であり、Ｒ６がＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）２であり、Ｒ７がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２であり、ｐが１であり、ａおよびｂが各々０であり、Ｘが単結合であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＺが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が５員または６員のＲ１８−ヘテロアリールまたは４、５もしくは６員のＲ１８−ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＲ１８−ピリジル、Ｒ１８−ピリミジル、Ｒ１８−ピラダジニル、Ｒ１８−テトラヒドロピラニル、Ｒ１８−アゼチジニル、Ｒ１８−オキサゾリルおよびＲ１８−チアゾリルからなる群より選択され、Ｒ１８がＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３からなる群より独立して選択される１または２つの置換基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が２−アミノピリジル、２−アミノオキサゾリル、２−アミノチアゾリル、１−メチル−アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＲ１５−アリール、Ｒ１５−（６員ヘテロアリール）、
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＲ１５−フェニルまたはＲ１５−ピリジルであり、かつＲ１５がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、
【化７】
であり、ここでＲ１５ａが、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルであり；Ｒ２１がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ３、およびｋから独立して選択される１〜３個の置換基であり、ｋ１およびｋ２が各々独立して０、１または２である、化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ１が
【化８】
であり、
Ｒ１５ａが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルであり；Ｒ２１がＨ、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される１または２つの置換基であり；ｋ１が０または１である、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｒ１が
【化９】
であり、Ｒ１５ａが、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＦ３、Ｃ２Ｈ５−Ｏ−、ＣＨ３−Ｏ−、Ｃ２Ｈ５−Ｓ−、ＣＨ３−Ｓ−、Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルであり；Ｒ２１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される１または２つの置換基であり、かつｋ１が０または１であり、そしてＲ１６が存在する場合は、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＦ３である、化合物。
【請求項１６】
Ｘが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造：
【化１０】
【化１１】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストの有効量をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの化合物の有効量をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の組成物であって、肥満、肥満関連障害、またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な前記少なくとも１つの他の化合物が、食欲抑制剤、抗糖尿病薬、代謝速度増進因子、栄養吸収インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、置換アゼチジノンおよび置換βラクタムステロール吸収インヒビターからなる群より選択され、かつ認知欠損障害を処置するために有用な前記他の化合物が、アトモキセチン、デクスメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの他の化合物が、食欲抑制剤である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
肥満、肥満関連障害、またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な前記少なくとも１つの他の化合物が、リモナバントである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の組成物であって、前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンからなる群より選択される、組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
患者におけるアレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心血管系疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の運動亢進、胃腸管の運動低下、胃腸管の酸分泌、メタボリック・シンドローム、肥満、肥満関連障害、睡眠障害、中枢神経系の機能低下または機構亢進、認知欠損障害、または片頭痛を処置する方法であって、該方法は、該患者に対して、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記処置が、アレルギー誘発性の気道反応、鼻詰まり、メタボリック・シンドローム、肥満、肥満関連障害、または認知欠損障害のためである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
患者のアレルギー、アレルギー誘発性気道反応またはうっ血を処置するための方法であって、該患者に対して、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量およびＨ１レセプターアンタゴニストの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
患者の肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための方法であって、該患者に対して、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および少なくとも１つの他の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、肥満、肥満関連障害、またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な少なくとも１つの化合物が、食欲抑制剤、代謝速度増進因子、および栄養吸収インヒビターからなる群より選択される、方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記食食抑制剤が、カンナビノイドレセプター１アンタゴニスト、またはインバースアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸サブタイプ５レセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、セロトニン取り込みインヒビター、セロトニン輸送インヒビター、ノルエピネフリン輸送体インヒビター、グレリンアンタゴニスト、レプチンまたはその誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、コレシストキニンＡアゴニスト、毛様体神経栄養因子またはその誘導体、モノアミン再取り込みインヒビター、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、トピラメートおよびフィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７からなる群より選択され；前記代謝速度増進因子が、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２インヒビター、βアドレナリン受容体３アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、脂肪酸シンテターゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化因子、アシル−エストロゲン；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型インヒビター、メラノコルチン−３レセプターアゴニストおよびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１化合物からなる群より選択され；そして前記栄養吸収インヒビターが、リパーゼインヒビター、脂肪酸輸送体層インヒビター、デカルボキシレート輸送体インヒビター、グルコース輸送体インヒビターおよびリン酸輸送体インヒビターからなる群より選択される、方法。
【請求項３４】
請求項３１に記載の方法であって、肥満またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な前記化合物が、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、Ｍｃ４ｒアゴニスト、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチンまたはそれらの誘導体；ナルメフェン、３−メトキシ−ナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、フィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、スリデナフィル、アムリノン、ミルトリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートからなる群より選択される、方法。
【請求項３５】
肥満またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な前記化合物がリモナバントである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項３１に記載の方法であって、認知欠損障害を処置するために有用な前記化合物が、アトモキセチン、デクスメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、方法。
【請求項３７】
請求項３１に記載の方法であって：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビター、から選択される少なくとも１つのさらなる化合物の有効量を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３８】
投与される前記少なくとも１つのさらなる化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
有効量の少なくとも１つの抗糖尿病薬をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、αグルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、抗肥満剤、メグルチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
患者の糖尿病を処置するための方法であって、該患者に対して、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
患者に対して、少なくとも１つの抗糖尿病薬の有効量を投与する工程をさらに包含する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、αグルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、抗肥満剤、メグルチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が、インスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記インスリン抵抗性改善薬がＰＰＡＲ活性化因子である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＰＰＡＲ活性化因子がチアゾリジンジオンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
患者において糖尿病またはメタボリック・シンドロームを処置するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量と少なくとも１つの抗糖尿病薬の有効量とを該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、αグルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、抗肥満剤、メグルチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が、インスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記インスリン抵抗性改善薬がＰＰＡＲ活性化因子である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＰＰＡＲ活性化因子がチアゾリジンジオンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５６】
前記処置が肥満を処置するためである、請求項３１に記載の方法。
【請求項５７】
前記投与される少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項５８】
前記投与される少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項５９】
前記投与される少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項６０】
前記投与される少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項４３に記載の方法。
【請求項６１】
前記投与される少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項４９に記載の方法。
【請求項６２】
請求項１７に記載の少なくとも１つの化合物の有効量と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項６３】
有効量の少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストをさらに含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの他の化合物の有効量をさらに含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
以下の式：
【化１２】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、
ここで、
Ｍ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｍ２がＣＨまたはＮであり；
Ｘが結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−であって、その結果Ｍ１がＮである場合、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−でも−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−でもなく；
Ｍ２がＮである場合、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｍ２がＣＨである場合、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−またはＯであり；
Ｚが結合であり；
Ｒ１がＲ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、フルオレニル、
【化１３】
であり；
Ｒ２がＲ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、またはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；各々のＲ３が独立してＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシおよび−ＣＮからなる群より選択され；
各々のＲ４が独立してＨ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ５がＨ、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ６が−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＣＮ、−ヒドロキシ−置換アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（アルキル）（＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ）であり；
Ｒ１２が−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１５が−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−フェニル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、アルキル、−ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ−アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、または−Ｓ−ＣＦ３であり；
Ｒ１５ａが、−Ｈ、または−ヘテロアリール（２−ベンゾフラニル、２−キノリニル、ピリジル）であり；
Ｒ１６が、−ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ１７が、−Ｈ、アルコキシ、またはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキル（−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリニル））であり；
Ｒ１８が、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、または−ＮＨ２であり；
Ｒ２１が、−Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
ＱがＯまたはＳであり；
Ｒａが−Ｈ、アルキル、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
ａが、０または１であり；
ｂが０または１であり；
ｋが０、１または２であり；そして
ｋ１が０、１または２である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物。
【請求項１】
構造式
【化１】
によって提示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ａが、０、１または２であり；
ｂが０、１、２、３または４であり；
ＵおよびＷが各ＣＨであるか、またはＵおよびＷの一方がＣＨであり、そしてもう一方がＮであり；
Ｍ１、Ｍ２、ｎ、ｐ、ＸおよびＹは（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に規定されるとおりであり：
（ａ）Ｍ１が
【化２】
であり、
Ｍ２がＮであり、
ｎが１または２であり；ｐが０、１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｎ−ＯＲ１０）−、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｎ（Ｒ１２）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
（ｂ）Ｍ１がＮであり
Ｍ２がＮであり；
ｎが２であり；ｐが１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙが−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
（Ｃ）Ｍ１がＮであり
Ｍ２がＣＨであり；
ｎが１または２であり；ｐが０、１または２であり；
Ｘが結合、アルキレン、アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；かつ
Ｙが−Ｏ−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ１３）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−ＳＯ２−であり；
Ｚが結合、−ＣＨ（Ｒ１４）−（Ｒ１４ａ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）−または−ＣＨ（Ｒ１４）−ＣＨ（Ｒ１４ｂ）−ＣＨ（Ｒ１４ｂ）−（Ｒ１４ａ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキレン）−；
Ｒ１がＲ１５−アルキル、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−（６員ヘテロアリール）、Ｒ１５−（６員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１５−（５員ヘテロアリール）、Ｒ１５−（５員ヘテロアリール）アルキル、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、ジフェニルメチル、
【化３】
であり、ただしこれは、Ｒ１が窒素原子によってＸに結合され、かつＭ１が
【化４】
である場合、Ｘが結合またはアルキレンであるという条件下であり；そしてＲ１が窒素原子によってＸに結合されかつＭ１がＮである場合、Ｘが−（ＣＨ２）２−６−であるという条件下であり；
ｋが０、１、２、３または４であり；
ｋ１が０、１、２、または３であり；
ｋ２が０、１または２であり；
ＱがＯまたはＳであり；
Ｒ２がＲ１８−アルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルまたはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；
各々のＲ３が独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ および−ＣＮからなる群より選択され；
各々のＲ４が独立して、Ｈ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＯＮ（Ｒ１９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ５がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０からなる群より選択され；
Ｒ６がＨまたはアルキルであり；そしてＲ１が炭素原子によってＸに結合され、かつＸが結合またはアルキレンである場合、Ｒ６はまた、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ（ＯＲ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）２であってもよく；
Ｒ７が独立してＨおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合される炭素と一緒になって、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１または２の置換基で必要に応じて置換される３員〜７員の冠状炭素を形成するか；またはＲ８およびＲ９はそれらが結合される炭素と一緒になって、２〜６個の炭素原子およびＯ、ＳおよびＮからなる群より独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む３員〜７員の複素環を形成し、ただしこれは、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−または−Ｏ−Ｓ−結合がなく、該複素環が必要に応じて、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択される１または２の置換基で置換されるという条件下である；あるいはＲ８およびＲ９は一緒になって、＝ＣＨ２であり；
Ｒ１０がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ１１がＨまたはアルキルであり；
Ｒ１２が独立してＨ、アルキル、−ＣＨ２ＣＦ３、Ｒ２１−アリールおよびＲ２１−ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１３がＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−ヘテロアリールであり；
Ｒ１４がＨ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１４ａが、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、アルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＮおよび−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ１４ｂがＨ、フルオロ、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ１５がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＳＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＣＯＮ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１、２、３または４個の置換基であるか；あるいは隣接する環炭素原子上の２つのＲ１５置換基は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ１５ａが、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−Ｎ（Ｒ１２）２または−ＳＣＦ３であり；
Ｒ１６が独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルケニルからなる群より選択され；
Ｒ１７がＨ、アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル−、ハロアルキル−、ハロアルコキシアルキル−、アルコキシアルキル−、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル−、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル−、Ｒ２１−シクロアルキルまたはＲ２１−シクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１８が、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールオキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ１９、−Ｎ（Ｒ１９）２、−ＣＯＮ（Ｒ１９）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＨＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２および−ＣＮからなる群より独立して選択される１、２または３つの置換基であり；
Ｒ１９が独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−シクロアルキルおよびＲ２１−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０が、アルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−ヘテロアリールであり；かつ
Ｒ２１が、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、−ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１１）２および−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）２からなる群より独立して選択される１、２または３つの置換基である、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
ＵおよびＷの両方がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが単結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１０）−であり、かつＲ１０がＨまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｍ１が
【化５】
であり、Ｒ６がＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｒ７）２であり、Ｒ７がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが２であり、ｐが１であり、ａおよびｂが各々０であり、Ｘが単結合であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＺが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が５員または６員のＲ１８−ヘテロアリールまたは４、５もしくは６員のＲ１８−ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＲ１８−ピリジル、Ｒ１８−ピリミジル、Ｒ１８−ピラダジニル、Ｒ１８−テトラヒドロピラニル、Ｒ１８−アゼチジニル、Ｒ１８−オキサゾリルおよびＲ１８−チアゾリルからなる群より選択され、Ｒ１８がＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２および−ＮＨＣＨ３からなる群より独立して選択される１または２つの置換基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が２−アミノピリジル、２−アミノオキサゾリル、２−アミノチアゾリル、１−メチル−アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＲ１５−アリール、Ｒ１５−（６員ヘテロアリール）、
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＲ１５−フェニルまたはＲ１５−ピリジルであり、かつＲ１５がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、
【化７】
であり、ここでＲ１５ａが、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルであり；Ｒ２１がＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＣＦ３、およびｋから独立して選択される１〜３個の置換基であり、ｋ１およびｋ２が各々独立して０、１または２である、化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物であって、Ｒ１が
【化８】
であり、
Ｒ１５ａが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルであり；Ｒ２１がＨ、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される１または２つの置換基であり；ｋ１が０または１である、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｒ１が
【化９】
であり、Ｒ１５ａが、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＦ３、Ｃ２Ｈ５−Ｏ−、ＣＨ３−Ｏ−、Ｃ２Ｈ５−Ｓ−、ＣＨ３−Ｓ−、Ｒ２１−フェニルまたはＲ２１−ピリジルであり；Ｒ２１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３および−ＣＦ３から独立して選択される１または２つの置換基であり、かつｋ１が０または１であり、そしてＲ１６が存在する場合は、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＦ３である、化合物。
【請求項１６】
Ｘが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造：
【化１０】
【化１１】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストの有効量をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの化合物の有効量をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の組成物であって、肥満、肥満関連障害、またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な前記少なくとも１つの他の化合物が、食欲抑制剤、抗糖尿病薬、代謝速度増進因子、栄養吸収インヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、置換アゼチジノンおよび置換βラクタムステロール吸収インヒビターからなる群より選択され、かつ認知欠損障害を処置するために有用な前記他の化合物が、アトモキセチン、デクスメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの他の化合物が、食欲抑制剤である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
肥満、肥満関連障害、またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な前記少なくとも１つの他の化合物が、リモナバントである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤をさらに含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の組成物であって、前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンからなる群より選択される、組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンを含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
患者におけるアレルギー、アレルギー誘発性気道反応、うっ血、低血圧、心血管系疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の運動亢進、胃腸管の運動低下、胃腸管の酸分泌、メタボリック・シンドローム、肥満、肥満関連障害、睡眠障害、中枢神経系の機能低下または機構亢進、認知欠損障害、または片頭痛を処置する方法であって、該方法は、該患者に対して、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記処置が、アレルギー誘発性の気道反応、鼻詰まり、メタボリック・シンドローム、肥満、肥満関連障害、または認知欠損障害のためである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
患者のアレルギー、アレルギー誘発性気道反応またはうっ血を処置するための方法であって、該患者に対して、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量およびＨ１レセプターアンタゴニストの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
患者の肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するための方法であって、該患者に対して、肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量および少なくとも１つの他の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
請求項３１に記載の方法であって、肥満、肥満関連障害、またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な少なくとも１つの化合物が、食欲抑制剤、代謝速度増進因子、および栄養吸収インヒビターからなる群より選択される、方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の方法であって、前記食食抑制剤が、カンナビノイドレセプター１アンタゴニスト、またはインバースアゴニスト、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、代謝型グルタミン酸サブタイプ５レセプターアンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、セロトニン取り込みインヒビター、セロトニン輸送インヒビター、ノルエピネフリン輸送体インヒビター、グレリンアンタゴニスト、レプチンまたはその誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ボンベシンレセプターサブタイプ３アゴニスト、コレシストキニンＡアゴニスト、毛様体神経栄養因子またはその誘導体、モノアミン再取り込みインヒビター、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、トピラメートおよびフィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７からなる群より選択され；前記代謝速度増進因子が、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２インヒビター、βアドレナリン受容体３アゴニスト、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼインヒビター、脂肪酸シンテターゼインヒビター、ホスホジエステラーゼインヒビター、甲状腺ホルモンβアゴニスト；脱共役タンパク質活性化因子、アシル−エストロゲン；グルココルチコイドアンタゴニスト；１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型インヒビター、メラノコルチン−３レセプターアゴニストおよびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１化合物からなる群より選択され；そして前記栄養吸収インヒビターが、リパーゼインヒビター、脂肪酸輸送体層インヒビター、デカルボキシレート輸送体インヒビター、グルコース輸送体インヒビターおよびリン酸輸送体インヒビターからなる群より選択される、方法。
【請求項３４】
請求項３１に記載の方法であって、肥満またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な前記化合物が、リモナバント、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン、３［（２−メチル−１，４−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン、メラノタン−ＩＩ、Ｍｃ４ｒアゴニスト、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルタリン、イミプラミン、デシプラミン、タルスプラム、ノミフェンシン、レプチンまたはそれらの誘導体；ナルメフェン、３−メトキシ−ナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブタビンジド、アキソキン、シブトラミン、トピラメート、フィトファルム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７、セルレニン、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、スリデナフィル、アムリノン、ミルトリノン、シロスタミド、ロリプラム、シロミラスト、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸、レチノイン酸、オレオイル−エストロン、オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェートからなる群より選択される、方法。
【請求項３５】
肥満またはメタボリック・シンドロームを処置するために有用な前記化合物がリモナバントである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項３１に記載の方法であって、認知欠損障害を処置するために有用な前記化合物が、アトモキセチン、デクスメチルフェニデート、オランザピン、リスペリドン、アリピラゾール、ドネペジル、ヘプチルフィゾスチグミン、タクリン、リバスチグミンおよびガランタミンからなる群より選択される、方法。
【請求項３７】
請求項３１に記載の方法であって：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収インヒビター、から選択される少なくとも１つのさらなる化合物の有効量を投与する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３８】
投与される前記少なくとも１つのさらなる化合物が、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、レスバスタチン、セリバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチンからなる群より選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも１つのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がシンバスタチンを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
有効量の少なくとも１つの抗糖尿病薬をさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、αグルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、抗肥満剤、メグルチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
患者の糖尿病を処置するための方法であって、該患者に対して、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４４】
患者に対して、少なくとも１つの抗糖尿病薬の有効量を投与する工程をさらに包含する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
請求項４４に記載の方法であって、前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、αグルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、抗肥満剤、メグルチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が、インスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記インスリン抵抗性改善薬がＰＰＡＲ活性化因子である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＰＰＡＲ活性化因子がチアゾリジンジオンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
患者において糖尿病またはメタボリック・シンドロームを処置するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量と少なくとも１つの抗糖尿病薬の有効量とを該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
前記少なくとも１つの抗糖尿病薬が、スルホニル尿素、インスリン抵抗性改善薬、αグルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、抗肥満剤、メグルチニド、インスリンまたはインスリン含有組成物から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記少なくとも１つの抗糖尿病剤が、インスリン抵抗性改善薬またはスルホニル尿素を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記インスリン抵抗性改善薬がＰＰＡＲ活性化因子である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＰＰＡＲ活性化因子がチアゾリジンジオンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記糖尿病がＩ型糖尿病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５５】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項４３に記載の方法。
【請求項５６】
前記処置が肥満を処置するためである、請求項３１に記載の方法。
【請求項５７】
前記投与される少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項２８に記載の方法。
【請求項５８】
前記投与される少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項５９】
前記投与される少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項６０】
前記投与される少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項４３に記載の方法。
【請求項６１】
前記投与される少なくとも１つの化合物が、請求項１７に記載の化合物である、請求項４９に記載の方法。
【請求項６２】
請求項１７に記載の少なくとも１つの化合物の有効量と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項６３】
有効量の少なくとも１つのＨ１レセプターアンタゴニストをさらに含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
肥満、肥満関連障害、メタボリック・シンドロームまたは認知欠損障害を処置するために有用な少なくとも１つの他の化合物の有効量をさらに含む、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
以下の式：
【化１２】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、
ここで、
Ｍ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｍ２がＣＨまたはＮであり；
Ｘが結合、アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒ１２）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−であって、その結果Ｍ１がＮである場合、Ｘは−Ｎ（Ｒ１２）−でも−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−でもなく；
Ｍ２がＮである場合、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であって、Ｍ２がＣＨである場合、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−またはＯであり；
Ｚが結合であり；
Ｒ１がＲ１５−アリールアルキル、Ｒ１５−アリール、Ｒ１５−シクロアルキル、Ｒ１５−ヘテロアリール、Ｒ１５−ヘテロシクロアルキル、フルオレニル、
【化１３】
であり；
Ｒ２がＲ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、またはＲ１８−ヘテロシクロアルキルであり；各々のＲ３が独立してＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、アルコキシおよび−ＣＮからなる群より選択され；
各々のＲ４が独立してＨ、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ５がＨ、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）アルキルであり；
Ｒ６が−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−ＣＮ、−ヒドロキシ−置換アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、または−Ｃ（アルキル）（＝Ｎ−Ｏ−Ｒａ）であり；
Ｒ１２が−Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１５が−Ｈ、−ＣＮ、−Ｏ−フェニル、−ＯＨ、アルコキシ、ハロ、アルキル、−ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ−アルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、または−Ｓ−ＣＦ３であり；
Ｒ１５ａが、−Ｈ、または−ヘテロアリール（２−ベンゾフラニル、２−キノリニル、ピリジル）であり；
Ｒ１６が、−ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ１７が、−Ｈ、アルコキシ、またはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキル（−ＣＨ２ＣＨ２−（Ｎ−モルホリニル））であり；
Ｒ１８が、−Ｈ、ハロ、−ＮＯ２、または−ＮＨ２であり；
Ｒ２１が、−Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
ＱがＯまたはＳであり；
Ｒａが−Ｈ、アルキル、または−ＣＨ２ＣＦ３であり；
ａが、０または１であり；
ｂが０または１であり；
ｋが０、１または２であり；そして
ｋ１が０、１または２である、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物。
【公表番号】特表２００９−５２１４５１（Ｐ２００９−５２１４５１Ａ）
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４７４４３（Ｐ２００８−５４７４４３）
【出願日】平成１８年１２月１９日（２００６．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８４４０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５６８８
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１９日（２００６．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４８４４０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７５６８８
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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