ピペラジンおよびピペリジンｍＧｌｕＲ５増強剤
本発明は、式Ｉ：
【化１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ａ、ｍおよびｎは、明細書に定義される）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、それらの使用方法、製造方法、およびそれらを含有する薬剤組成物に関する。
【化１】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ａ、ｍおよびｎは、明細書に定義される）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物、それらの使用方法、製造方法、およびそれらを含有する薬剤組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なクラスの化合物、該化合物を含有する薬剤および治療における該化合物の使用に関する。本発明はさらに、前記化合物の製造方法およびその製造方法で製造される新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸（glutamate）は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、細胞表面受容体に結合し、それによりその受容体を活性化することによって中枢ニューロンに対するその作用を生じる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体がシグナルを細胞内に伝達する手段、および薬理学的プロフィールに基づいて、二つの主要なクラス、イオンチャネル型および代謝型グルタミン酸受容体に分類される。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸の結合後に、様々な細胞内二次メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。損傷されていない哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、１つまたはそれ以上の以下の反応を惹起する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）生成の増加または減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）生成の増加；ホスホリパーゼＡ2の活性化；アラキドン酸放出の増加；および電位依存性およびリガンド依存性イオンチャネルの活性の増大または低下。非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と命名された８つの明確に区別できるｍＧｌｕＲサブタイプが分子クローニングによって同定されている。非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７。特定のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライシング形態の発現によってさらなる受容体の多様性が生じる。非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０。
【０００５】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体により利用される二次メッセンジャー系、およびそれらの薬理学的特性に基づいて、グループＩ、グループＩＩ、およびグループＩＩＩｍＧｌｕＲの３群に細分され得る。グループＩｍＧｌｕＲには、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５およびそれらの選択的にスプライスされた変異体を含まれる。これらの受容体に対するアゴニストの結合は、ホスホリパーゼＣの活性化、およびそれに続く細胞内カルシウムの動員をもたらす。
【０００６】
ｍＧｌｕＲの神経生理学的役割の解明における最近の進展により、これらの受容体が急性および慢性の神経障害および精神障害並びに慢性および急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されている。ｍＧｌｕＲの生理学的および病態生理学的な重要性のために、ｍＧｌｕＲ機能を調節することができる新しい薬物および化合物の必要性が存在する。
【０００７】
神経障害、精神障害および疼痛障害
グループＩのｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を惹起することを示唆している。様々な研究により、グループＩのｍＧｌｕＲアゴニストが、海馬、大脳皮質、小脳、および視床、さらに他のＣＮＳ領域のニューロンに適用すると、シナプス後興奮を生じ得ることが証明されている。この興奮がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接活性化に起因することは、証拠によって示されているが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起こり、その結果として神経伝達物質の放出が増加することもまた示唆されている。非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４。
【０００８】
代謝型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおける多くの正常プロセスに関与している。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬の長期増強および小脳の長期抑圧の誘導に必要とされることが示されている。非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８。痛覚および無痛覚におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も証明されている。非特許文献１９、非特許文献２０。さらに、ｍＧｌｕＲの活性化は、シナプス伝達、神経発達、アポトーシス神経細胞死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢制御、覚醒、運動制御および前庭眼反射の制御を含む様々な他の正常プロセスにおいて調節的役割を果たすことが示唆されている。非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３。
【０００９】
さらに、グループＩの代謝型グルタミン酸受容体および特にｍＧｌｕＲ５は、ＣＮＳに影響を及ぼす様々な病態生理学的プロセスおよび障害において役割を果たすことが示唆されている。これらには、脳卒中、頭部外傷、無酸素性および虚血性障害、低血糖、てんかん、アルツハイマー病のような神経変性障害、並びに疼痛が含まれる。非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９、非特許文献３０、非特許文献３１。これらの状態の病理の大部分は、ＣＮＳニューロンの過剰なグルタミン酸誘導興奮に起因すると考えられている。グループＩのｍＧｌｕＲは、シナプス後メカニズムおよび増強したシナプス前グルタミン酸放出を経てグルタミン酸仲介性の神経興奮を増大させると思われるので、それらの活性化がおそらくその病理と関係している。従って、グループＩのｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、特に神経保護薬、鎮痛薬または抗痙攣薬として治療上有益であり得る。
【００１０】
さらに、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、嗜癖または渇望（薬物、タバコ、アルコール、あらゆる食欲をそそる多量養素または非必須食品に対する）の処置に有用であることも示されている。
【００１１】
代謝型グルタミン酸受容体全般、特にグループＩの神経生理学的役割の解明における最近の進展により、これらの受容体が急性および慢性の神経障害および精神障害並びに慢性および急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的であることが確立されている。
【００１２】
医学的用途
グループＩ受容体であるｍＧｌｕＲ５は、多数の中枢神経系疾患状態［疼痛（非特許文献３２、非特許文献３３）、不安（非特許文献３４、非特許文献３５）、コカイン嗜癖（非特許文献３６）および統合失調症（非特許文献３７）を含む］に関与している。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（イオンチャネル型グルタミン酸受容体）もまた、生理学的プロセスおよび病理学的プロセスに関与している。特に関心あるものに、ＮＭＤＡ受容体の遮断が、精神病および統合失調症様の認知障害の一過性の状態を生じる（非特許文献３８、非特許文献３９、非特許文献４０）ことがある。ＮＭＤＡ受容体機能の薬理学的操作は、てんかん、アルツハイマー病、薬物依存および統合失調症のような多くの神経障害および精神障害の処置にとって決定的であり得る（非特許文献４１）。ＮＭＤＡ受容体とｍＧｌｕＲ５との間の機能的相互作用は、細胞レベルおよび行動レベルで証明されている。従って、ＤＨＰＧによるグループＩｍＧｌｕＲの活性化は、マウスＣＡ１錘体ニューロンにおけるＮＭＤＡ受容体仲介反応を増強した（非特許文献４２）。この作用はＭＰＥＰにより阻害され、これはＮＭＤＡ受容体機能がｍＧｌｕＲ５の活性化を通して増強されることを証明している（非特許文献４２）。ｍＧｌｕＲ５の調節もまた、ＮＭＤＡ受容体欠損に関連する認知異常および行動異常を変化させた（非特許文献４３）。これらのデータを総合すると、ｍＧｌｕＲ５の増強作用が統合失調症のような障害の処置において有益であり得るということが示唆される。
【００１３】
非医学的用途
それらの治療用薬剤における使用に加えて、式Ｉの化合物、該化合物の塩および水和物は、新規な治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるｍＧｌｕＲ関連活性の増強剤の効果の評価のためのインビトロおよびインビボでの試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３）
【非特許文献２】Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ． ４：４３９（１９９４）
【非特許文献３】Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）
【非特許文献４】Ｂｏｒｄｉ ａｎｄ Ｕｇｏｌｉｎｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５９：５５（１９９９）
【非特許文献５】Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ １３：１０３１（１９９４）
【非特許文献６】Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）
【非特許文献７】Ｋｎｏｐｆｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）
【非特許文献８】Ｐｉｎら、ＰＮＡＳ ８９：１０３３１（１９９２）
【非特許文献９】Ｍｉｎａｋａｍｉら、ＢＢＲＣ １９９：１１３６（１９９４）
【非特許文献１０】Ｊｏｌｙら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９７０（１９９５）
【非特許文献１１】Ｂａｓｋｙｓ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：９２（１９９２）
【非特許文献１２】Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４）
【非特許文献１３】Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）
【非特許文献１４】Ｗａｔｋｉｎｓら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：３３（１９９４）
【非特許文献１５】Ｂａｓｈｉｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３６３：３４７ （１９９３）
【非特許文献１６】Ｂｏｒｔｏｌｏｔｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ ３６８：７４０（１９９４）
【非特許文献１７】Ａｉｂａら、Ｃｅｌｌ ７９：３６５（１９９４）
【非特許文献１８】Ａｉｂａら、Ｃｅｌｌ ７９：３７７ （１９９４）
【非特許文献１９】Ｍｅｌｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ４：８７９（１９９３）
【非特許文献２０】Ｂｏｒｄｉ ａｎｄ Ｕｇｏｌｉｎｉ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８７１：２２３（１９９９）
【非特許文献２１】ａｋａｎｉｓｈｉ、Ｎｅｕｒｏｎ １３：１０３１（１９９４）
【非特許文献２２】Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１
【非特許文献２３】Ｋｎｏｐｆｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）
【非特許文献２４】Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３）
【非特許文献２５】Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５４：１３５（１９９４）
【非特許文献２６】Ｈｏｌｌｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１（１９９４）
【非特許文献２７】Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）
【非特許文献２８】Ｋｎｏｐｆｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）
【非特許文献２９】Ｓｐｏｏｒｅｎら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２：３３１（２００１）
【非特許文献３０】Ｇａｓｐａｒｉｎｉら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：４３（２００２）
【非特許文献３１】Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ Ｐａｉｎ ９８：１（２００２）
【非特許文献３２】Ｓａｌｔ ａｎｄ Ｂｉｎｎｓ，２０００；
【非特許文献３３】Ｂｈａｖｅら、２００１
【非特許文献３４】Ｓｐｏｏｒｅｎら、２０００
【非特許文献３５】Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら、２００１
【非特許文献３６】Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａら、２００１
【非特許文献３７】Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉｅｇａら、２００２
【非特許文献３８】Ｋｒｙｓｔａｌら、Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５１：１９９−２１４，１９９４
【非特許文献３９】Ｌａｈｔｉら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３：９−１９，１９９５
【非特許文献４０】Ｎｅｗｃｏｍｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０：１０６−１１８，１９９９
【非特許文献４１】Ｋｅｍｐ ａｎｄ ＭｃＫｅｒｎａｎ、２００２
【非特許文献４２】Ｍａｎｎａｉｏｎｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２１：５９２５−５９３４，２００１
【非特許文献４３】Ｈｏｍａｙｏｕｎら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９：１２５９−１２６９，２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の化合物がｍＧｌｕＲ５受容体機能の増強剤であり、従ってグルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神疾患の処置において有用であることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明のひとつの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物であって：
【化１】
［式中、
Ａｒ1は、基Ｂとの連結に対するα位においてＣＮ基で置換され、場合によりさらにアルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ2は、場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ5Ｒ6、Ｏ−アルキレン−アリール、Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで任意の環状基は、アルキルおよびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｂは、ＡがＮである場合は結合であり、ＡがＣである場合はＮＲ基であり；
Ｄは、ＮＲ1およびＯからなる群より選択され；
ａは、０および１からなる群より選択され；
ｍは、１および２からなる群より選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択され；
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲおよびＳＯ2Ｒからなる群より選択され；かつ
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ＣＨ2ＯＲおよびＣＯ2Ｒからなる群より選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体もしくはそれらの組み合わせに関する。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、活性成分として治療有効量の式Ｉの化合物、並びに１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤、添加剤および／または不活性担体を含む薬剤組成物である。
【００１８】
本発明の他の実施形態は、以下により詳細に説明するように、治療における、ｍＧｌｕＲ５仲介障害の処置における、およびｍＧｌｕＲ５仲介障害を処置する薬剤の製造における、使用のための、式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
さらに他の実施形態は、ｍＧｌｕＲ５仲介障害の処置方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２０】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体機能の増強剤である化合物の発見に基づいている。より詳細には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体機能の増強剤としての活性を示し、従って治療において、特に神経障害および精神障害の処置のために有用である。
【００２１】
定義
本明細書内で別に特定がない限り、本明細書中で使用される命名法は、一般的にＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｔｉｏｎｓ Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ａｎｄ Ｈ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９７９（これはその典型的な化学構造名および化学構造の命名に関する規則に関して本明細書に参照により組み込まれる）に示される例および規則に従う。場合により、化合物名は化学命名プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ、Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００１、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａを使用して作成され得る。
【００２２】
用語「アルキル」は本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが含まれる。
【００２３】
用語「アルコキシ」は本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００２４】
用語「ハロ」は本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、そして放射性のおよび非放射性の両形態のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが含まれる。
【００２５】
用語「ハロアルキル」は本明細書で使用される場合、少なくとも１つのＨ原子がハロ原子で置き換えられているアルキル基を意味し、そしてＣＦ3、ＣＨ2Ｂｒなどのような基が含まれる。
【００２６】
用語「アルキレン」は本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝の二官能性飽和炭化水素ラジカルを意味し、そしてメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが含まれる。
【００２７】
用語「アリール」は本明細書で使用される場合、５〜１２個の原子を有する芳香族基を意味し、そしてフェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜８個の原子を有する芳香族基を意味し、そしてピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリルなどが含まれる。
【００２９】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、患者の処置に適合する酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００３０】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、式Ｉで表されるまたはその任意の中間体の塩基化合物の、任意の非毒性の有機酸または無機酸付加塩である。適切な塩を形成する例としての無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸並びに酸金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例としての有機酸としては、モノ−、ジ−およびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸および他のスルホン酸（例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸）が挙げられる。一酸塩または二酸塩のいずれを形成していてもよく、そしてこのような塩は水和形態、溶媒和形態、または実質的に無水の形態のいずれでも存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水および種々の親水性有機溶媒により可溶であり、そして一般的にはより高い融点を示す。適切な塩の選択基準は当業者に知れわたるであろう。他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば実験室使用のための式Ｉの化合物の単離において、またはその後の薬学的に許容しうる酸付加塩への変換のために使用され得る。
【００３１】
「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、式Ｉで表されるまたは任意のその中間体の酸化合物の、任意の非毒性の有機塩基または無機塩基付加塩である。適切な塩を形成する例としての無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水酸化物が挙げられる。適切な塩を形成する例としての有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族の有機アミン類、例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアが挙げられる。もしあれば分子中の他の箇所のエステル官能基が加水分解されないように、適切な塩の選択は重要であり得る。適切な塩についての選択基準は当業者に知れわたるであろう。
【００３２】
「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子中に組み込まれている式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩を意味する。適切な溶媒は、溶媒和物として投与される投与量で生理的に許容される。適切な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、その分子は水和物と呼ばれる。
【００３３】
用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的な用語である。これには、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体および互いの鏡像ではない１つより多い不斉中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００３４】
用語「処置する」または「処置（すること）」は、一時的若しくは永続的に症状を軽減すること、症状の原因を排除すること、または名の挙げられた疾患若しくは状態の症状の出現を予防するか遅らせることを意味する。
【００３５】
用語「治療有効量」は、名の挙げられた疾患または状態を処置するのに有効である式Ｉの化合物の量を意味する。
【００３６】
用語「薬学的に許容しうる担体」は、薬剤組成物、すなわち患者への投与を可能にする投与形態の形成を可能にするために活性成分と混合される、非毒性の溶媒、分散剤、添加剤、アジュバントまたは他の材料を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に使用される薬学的に許容しうるオイルである。
【００３７】
化合物
本発明の化合物は、一般的に、式Ｉ：
【化２】
［式中、
Ａｒ1は、基Ｂとの連結に対するα位においてＣＮ基で置換され、場合によりさらにアルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ2は、場合によりアリールおよびヘテロアリール、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ5Ｒ6、Ｏ−アルキレン−アリール、Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで任意の環状基は、アルキルおよびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｂは、ＡがＮである場合は結合であり、ＡがＣである場合はＮＲ基であり；
Ｄは、ＮＲ1およびＯからなる群より選択され；
ａは、０および１からなる群より選択され；
ｍは、１および２からなる群より選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択され；
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、独立してＨおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲおよびＳＯ2Ｒからなる群より選択され；かつ
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ＣＨ2ＯＲおよびＣＯ2Ｒからなる群より選択される］
に従う。
【００３８】
特定の実施形態において、ＡはＮであり、かつＢは結合である。
【００３９】
他の実施形態において、ｍが１であり；さらに他の場合、ｍは２である。
【００４０】
さらに他の実施形態において、ａは０であり；他においてａは１である。
【００４１】
特定の実施形態において、Ａｒ1はピリジル基であり；他においてＡｒ1はピラジニル基であり；さらに他においてＡｒ1はフェニル基である。
【００４２】
他の実施形態において、Ａｒ2はフェニル基であり；他においてＡｒ2はピリジル基である。
【００４３】
当業者には当然ながら、本発明の化合物が１つまたはそれ以上の不斉中心を含む場合、本発明の化合物がエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で存在し得、かつエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で、またはラセミ混合物として単離され得る。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物の光学活性形態は、例えばラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離により、または化学的若しくは酵素的な分割方法により、光学活性出発物質からの合成により、または以後に記載される手順に基づく不斉合成により製造され得る。
【００４４】
また、当業者には当然ながら、本発明の特定の化合物は溶媒和形態、例えば水和形態、さらに非溶媒和形態で存在し得る。さらに当然ながら、本発明は式Ｉの化合物のこのような溶媒和形態の全てを包含する。
【００４５】
式Ｉの化合物の塩もまた本発明の範囲内である。一般的に本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当該分野でよく知られた標準的な手順を使用して、例えば充分に塩基性の化合物（例えばアルキルアミン）を適切な酸（例えば、ＨＣｌまたは酢酸）と反応させて生理学的に許容しうるアニオンとの塩を得ることにより得られる。また、適切に酸性のプロトン（例えばカルボン酸またはフェノール）を有する本発明の化合物を１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくはアルコキシド（例えばエトキシドまたはメトキシド）、または適切に塩基性の有機アミン（例えばコリンまたはメグルミン）を用いて水性媒体中で処理し、続いて従来の精製技術により、対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩を製造することが可能である。さらに、第４級アンモニウム塩は、例えばアルキル化剤を中性アミン類に加えることにより製造することができる。
【００４６】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、その薬学的に許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００４７】
本発明の特定の例には、以下の表に示される化合物１〜４９、それらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、およびそれらの組み合わせが含まれる：
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
【００５２】
【表６】
【００５３】
【表７】
【００５４】
【表８】
【００５５】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、および薬学的に許容しうる担体または添加剤を含む従来の薬剤組成物に製剤化され得る。薬学的に許容しうる担体は、固体でも液体でもよい。固形形態の製剤としては、限定されないが、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。
【００５６】
固形担体は、１つまたはそれ以上の物質であり得、それらはまた賦形剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用し得る。固形担体はまたカプセル化材料であってもよい。
【００５７】
散剤において、担体は微粉化した固体であり、これは微粉化された本発明の化合物または活性成分との混合物で存在する。錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、そして所望の形状および大きさに圧縮される。
【００５８】
坐剤組成物を製造するには、低融点ワックス（例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂との混合物）を最初に溶融させ、そして活性成分を例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均一な混合物を都合の良い大きさの型に注入し、そして放冷させて固化させる。
【００５９】
適切な担体としては、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられる。
【００６０】
また、用語組成物には、カプセルを与える担体としてのカプセル化材料との活性成分の製剤が含まれるものとし、この中に活性成分（他の担体があってもなくてもよい）が担体によって包まれ、従って担体は活性成分と関連した状態にある。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００６１】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投与形態として使用することができる。
【００６２】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコールの液剤は、非経口投与に適した液体製剤であり得る。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に製剤化することもできる。
【００６３】
経口投与用の水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして所望の場合適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を粘性物質（例えば天然合成ゴム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、および薬剤分野で公知の他の懸濁化剤と共に水に分散させることにより製造することができる。経口使用を目的とした典型的な組成物は、１つまたはそれ以上の着色剤、甘味料、着香料および／または保存剤を含有し得る。
【００６４】
投与様式に依存するが、薬剤組成物は約０．０５％ｗ（質量パーセント）〜約９９％ｗ、特に、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物を含む（全ての質量パーセントは組成物の総質量に基づく）。
【００６５】
本発明の実施のための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重、および反応を含む公知の基準を使用して当業者によって決定され、そして処置されるかまたは予防される疾患の状況内で解釈され得る。
【００６６】
医学的用途
発見されたことは本発明化合物がｍＧｌｕＲ５受容体機能を選択的に増強することである。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の阻害に関連する状態、またはｍＧｌｕＲ５の活性化により下流の経路が変化する状態の処置において有用であることが期待される。
【００６７】
ｍＧｌｕＲ５を含むグループＩｍＧｌｕＲ受容体は、中枢神経系および末梢神経系、並びに他の組織において高度に発現する。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５仲介障害、例えば急性および慢性の神経障害および精神障害、胃腸障害、並びに慢性および急性の疼痛障害の処置に十分適していると期待される。
【００６８】
本発明は、治療における使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５仲介障害の処置における使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
本発明の１つの実施形態は、統合失調症を処置する薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、認知症を処置する薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５仲介障害および上で掲記したいずれかの障害に罹患しているかその危険性のある患者における該状態の処置方法を提供し、該方法は、患者に有効量の先に定義した式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７３】
特定の障害の治療的または予防的処置のために必要な用量は、処置される宿主、投与経路および処置される疾病の重症度に依存して必然的に変化する。
【００７４】
本明細書の文脈において、用語「治療」および「処置」は、反対の特定の指示がなければ予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む。用語「治療の」および「治療的に」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００７５】
用語「障害」は、別の記載がなければ、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連するあらゆる状態および疾患を意味する。
【００７６】
非医学的用途
治療用薬剤におけるそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物、さらに該化合物の塩および水和物は、新しい治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤効果の評価のためのインビトロおよびインビボでの試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【００７７】
製造方法
本発明の別の側面によれば、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは水和物を製造するための方法が提供される。本発明化合物の製造方法を、以下に記載する。
【００７８】
該方法の以下の説明全体を通して、当然ながら適切な場合は、適切な保護基を種々の反応物質および中間体に、有機合成の当業者であれば容易に当然理解する方法で加え、その後除去する。このような保護基を使用するための従来の手順、さらに適切な保護基の例は、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、（１９９９）に記載されている。また、当然ながら、基または置換基の、別の基または置換基への化学操作による変換は、最終生成物に向けての合成経路での任意の中間体、または最終生成物に対して行うことができ、可能な種類の変換は、その段階で分子が有する他の官能基の、変換において使用される条件または試薬に対する固有の不適合性によってのみ限定される。このような固有の不適合性、並びに適切な変換および合成工程を適切な順序で行うことによりそれらを回避する方法は、有機合成の当業者に容易に理解されるだろう。変換の例を以下に示すが、当然ながら説明される変換は、その変換を例証するための一般的な基または置換基だけに限定されない。他の適切な変換に関する参照および説明は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ − Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ＶＨＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．（１９８９）に記載されている。他の適切な反応の参照および説明は、有機化学の教科書、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｍａｒｃｈ、４ｔｈ ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ（１９９２）または「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｍｉｔｈ、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ（１９９４）に記載されている。中間体および最終生成物の精製のための技術としては、例えば順相および逆相のカラムまたは回転プレート（ｒｏｔａｔｉｎｇ ｐｌａｔｅ）上のクロマトグラフィー、再結晶、蒸留、並びに液−液抽出または固−液抽出が挙げられ、これらは当業者により容易に理解される。置換基および基の定義は、別に定義される場合を除いて式Ｉにおけるとおりである。用語「室温」および「周囲温度」は、他に特定されてなければ１６℃と２５℃との間の温度を意味する。
【００７９】
式Ｉの化合物は、以下のスキーム１〜５に示される方法に従って製造され得る。本発明の特定の化合物のための経路の選択は、出発物質の入手可能性、あらゆる置換基の性質などを含むがこれらに限定されない多数の要因により影響を受けることは当業者に容易に当然のことと理解されるであろう。他に示されていなければ、以下のスキームに記載される変数は、上記の式Ｉに関して示される定義と同じ定義を有する。
【００８０】
【化３】
【００８１】
【化４】
【００８２】
【化５】
【００８３】
【化６】
【００８４】
【化７】
【００８５】
さらに以下の実施例を用いて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明のいくつかの実施形態を詳細に説明するためのものである。これらの実施例は、本発明の範囲の限定を目的とするものではなく、そのように解釈されるべきでもない。本発明が、本明細書に特に記載した以外の他の方法で実施できることは明らかであろう。本明細書の教示を考慮すると、本発明の多数の改変および変更は可能であり、従ってそれらは本発明の範囲内に属する。
【実施例】
【００８６】
一般法
全ての出発物質は、市販されているかまたは以前に文献に記載されている。
【００８７】
1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、別に示されていなければ溶媒として重水素化クロロホルム中、ＴＭＳまたは残留溶媒シグナルを標準として使用し、1Ｈ ＮＭＲについてそれぞれ３００、４００および４００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ ３００、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ ＋４００分光光度計のいずれかで記録した。全ての報告される化学シフトはデルタスケールのｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂は記録に示されるとおりである（ｓ：一重線、ｂｒ ｓ：幅広一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）。別に示されていなければ、以下の表において1Ｈ ＮＭＲデータは溶媒としてＣＤＣｌ3を使用して３００ＭＨｚで得られた。
【００８８】
また、生成物の精製は、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ、ｃａｔ ＃１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｓｉｌｉｃａ） ＳＰＥ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ、ｃａｔ ＃１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を使用して、またはシリカ充填ガラスカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
【００８９】
マイクロ波加熱を、Ｂｉｏｔａｇｅ／Ｐｅｒｓｏｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ中または２４５０ＭＨｚでの連続照射を行うＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒシングルモードマイクロ波キャビティ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で行った。
【００９０】
薬理アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性を、機能活性についての標準的なアッセイを使用して分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えばＡｒａｍｏｒｉら、Ｎｅｕｒｏｎ ８：７５７（１９９２）、Ｔａｎａｂｅら、Ｎｅｕｒｏｎ ８：１６９（１９９２）、Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １５：６１０３（１９９５）、Ｂａｌａｚｓ、ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９：１５１（１９９７）に記載されるように、当該分野ではよく知られている。これらの刊行物に記載される方法は、参照により本明細書に組み込まれる。都合の良いことに、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現している細胞において細胞内カルシウム［Ｃａ2+］i動員を測定するアッセイを用いて調べることができる。
【００９１】
細胞内カルシウム動員は、蛍光指示薬ｆｌｕｏ−３でローディングした細胞の蛍光変化を検出することにより測定した。蛍光シグナルは、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。受容体を活性化またはアンタゴナイズする化合物を検出し得る２つの追加実験を使用した。
【００９２】
ＦＬＩＰＲ分析のために、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現している細胞を、黒い側面を備えたコラーゲン被覆透明底９６−ウェルプレートに播種し、そして［Ｃａ2+］i動員の分析を播種の２４時間後に行った。
【００９３】
ＦＬＩＰＲ実験を、０．８００Ｗおよび０．４秒のＣＣＤカメラシャッタースピードのレーザー設定を使用して行った。各ＦＬＩＰＲ実験を、細胞プレートの各ウェルに存在する１６０μＬの緩衝液を用いて開始した。それぞれ化合物を添加した後、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングし、続いて５秒間隔で３サンプルをサンプリングした。反応をサンプリング期間内の反応のピーク高さとして測定した。
【００９４】
ＥＣ50およびＩＣ50決定は、二連で行った８点濃度反応曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストＣＲＣを、全ての反応をプレートについて観察された最大反応に対して目盛る（ｓｃａｌｉｎｇ）ことにより作成した。アゴニストチャレンジ（ａｇｏｎｉｓｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）のアンタゴニスト遮断を、同じプレートでの１４コントロールウェルにおけるアゴニストチャレンジの平均反応に対して正規化した。
【００９５】
本発明者らはイノシトールリン酸（ＩＰ3）の代謝回転（ｔｕｒｎ ｏｖｅｒ）に基づいてｍＧｌｕＲ５ｄの二次機能アッセイをバリデーションしている。ＩＰ3蓄積は、受容体仲介ホスホリパーゼＣ代謝回転の指数として測定される。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定に発現しているＧＨＥＫ細胞を［３Ｈ］ミオイノシトールと共に終夜インキュベートし、ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水で３回洗浄し、そして１０ｍＭ ＬｉＣｌと共に１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を加え、そして３０分間３７℃でインキュベートした。アンタゴニスト活性および増強剤活性を、試験化合物を１５分間プレインキュベートし、次いでグルタミン酸またはＤＨＰＧ （アンタゴニストについてはＥＣ８０、増強剤についてはＥＣ３０）の存在下で３０分間インキュベートすることにより決定した。過塩素酸（５％）を加えることにより反応を停止させた。サンプルを集めて中和し、そしてイノシトールリン酸をＧｒａｖｉｔｙ−Ｆｅｄイオン交換カラムを使用して分離した。
【００９６】
一般的に、本発明の化合物は、本明細書中に記載されるアッセイにおいて１０μＭ未満の濃度（またはＥＣ５０値）で活性であった。例えば、化合物１、１２、１６、４４および４５はそれぞれ５．１、３．５、２．８、５．６、および３．４μＭのＥＣ５０値を有する。
【００９７】
略号
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ＣＣＤ 電荷結合素子
ＣＲＣ 濃度反応曲線
ＧＨＥＫ グルタミン酸輸送体を発現しているヒト胎児腎臓
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝剤）
ＩＰ3 イノシトール三リン酸
ＤＨＰＧ ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン；
【００９８】
実施例１．１：２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化８】
４−ｎ−ブトキシフェニル酢酸（１２１．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−［２−（３−シアノピリジル）］−ピペラジン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０〜３０：７０）を使用してシリカゲル上で精製し、２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（１８８．４ｍｇ、９４％）を黄色固形物として得た。
【００９９】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表９】
【０１００】
【表１０】
【０１０１】
実施例２．１：２−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化９】
２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（６８．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の懸濁液を８５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０〜３０：７０）を使用してシリカゲル上で精製し、２−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（３０．６ｍｇ、７５％）を淡黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，２Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）。
【０１０２】
実施例３．１：２−［４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化１０】
２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（２．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２５ｍＬ）の混合物に、０℃で窒素下にてトリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化クロロアセチル（０．９３ｍＬ、１１．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で３時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０）を使用してシリカゲル上で精製し、２−［４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（１．４３ｇ、５１％）をオフホワイト色の固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，８Ｈ）。
【０１０３】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１１】
【０１０４】
実施例４．１：｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１】
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボニトリル（１．０９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０〜０：１００）を使用してシリカゲル上で精製し｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８９ｇ、９９％）を透明油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１０５】
実施例５．１：２−［４−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化１２】
｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水（１５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１０×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜８０：２０）を使用してシリカゲル上で精製し２−［４−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（１．５６ｇ）を黄色ゲルとして得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｓ、１Ｈ），３．７５（ｍ，１０Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１２】
【０１０７】
実施例６．１：２−（４−｛２−［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化１３】
２−［４−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（１００．０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物に、酢酸銅（ＩＩ）（１１３．４ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（３１０．１ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０〜０：１００）を使用してシリカゲル上で精製し２−（４−｛２−［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（３６．０ｍｇ、２３％）を透明油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，８Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１３】
【０１０９】
実施例７．１：２−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化１４】
（４−フェノキシ−フェニル）−酢酸（６０７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（４３１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を窒素下室温で２時間攪拌した。次いで、２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（量；収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
実施例８．１：２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化１５】
２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（１．３６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、ブロモ−アセチルブロミド（０．６３ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４１ｍＬ）の混合物に０℃でトリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（量；収率）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１１１】
実施例９．１：２−［４−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化１６】
２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（８２２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、フェノール（２５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８６６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−［４−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，８Ｈ）。
【０１１２】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１４】
【０１１３】
実施例１０．１：（４−プロポキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【化１７】
（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．００ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（１．７６ｍＬ、１８．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．８２ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（４−プロポキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（量；収率）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９８、２５３、２１０、１８３、１４８、７７。
【０１１４】
実施例１１．１：（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【化１８】
（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタン（３．８８ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物を８０〜１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４．０ｇ、１００％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１１５】
実施例１２．１：（４−プロポキシ−フェニル）−酢酸
【化１９】
（４−プロポキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．８２ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．４７ｇ、３６．７５ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（４−プロポキシ−フェニル）−酢酸を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９４、１５２、１０７、８９、７７、５１、４５。
【０１１６】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１５】
【０１１７】
実施例１３．１：（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸
【化２０】
（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）水（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０８、１５２、１０７、７７。
【０１１８】
実施例１４．１：３−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２１】
３−ブロモ−ピリジン（５．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物（２５ｍＬ）溶液に０℃で硝酸（４ｍＬ、０．０６４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。シアン化カリウム（１０．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１３．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）水（５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで、それにジクロロメタンおよび水を加えた。有機相を分離し、水相をさらにジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、３−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、１７％）を得た。
【０１１９】
実施例１５．１：３−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２２】
３−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．３ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）およびメチルスルホキシド（２０ｍＬ）の混合物を１５０℃で１５分間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して３−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリルを得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８８、１４６、１０４、７６、５６、４２。
【０１２０】
実施例１６．１：３−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２３】
（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸（４４２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで３−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）を使用してシリカゲル上で精製し、３−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、３１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｔ、２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｔ、３Ｈ）。
【０１２１】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１６】
【０１２２】
【表１７】
【０１２３】
【表１８】
【０１２４】
実施例１７．１：１−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
【化２４】
２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、ピペラジン（５．４３ｇ、０．０６３ｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そしてブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２．５ｇ、９５％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１２５】
実施例１８．１：４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、パラジウム（活性炭上、５００ｍｇ）およびエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を２０ｐｓｉの水素下で２時間振盪した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濃縮して４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、６９％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７８、２０５、１３４、１４８、１０９、９３、５７。
【０１２６】
実施例１９．１：２−｛４−［２−（４−ブチルアミノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化２６】
２−｛４−［２−（４−アミノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（１．０２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタン（０．３４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して、２−｛４−［２−（４−ブチルアミノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（８５０ｍｇ、７１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，７Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ、２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｔ、３Ｈ）。
【０１２７】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１９】
【０１２８】
実施例２０．１：２−（４−｛２−［４−（ブチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化２７】
２−｛４−［２−（４−ブチルアミノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（油中６０％分散、８５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．２０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を０℃で１０分間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、塩酸水（０．１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水およびブラインで続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、２−（４−｛２−［４−（ブチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，６Ｈ），３．０９（ｔ、２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｔ、３Ｈ）。
【０１２９】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２０】
【０１３０】
実施例２１．１：２−（４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化２８】
２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（実施例１．４）（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩（３９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を９０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、２−（４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（１１５ｍｇ、１８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３５（ｂｓ、２Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
実施例２２．１：２−ブトキシ−５−ニトロ−ピリジン
【化２９】
ブタン−１−オール（６．５２ｍＬ、７１．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（油中６０％分散、２．８５ｇ、７１．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（５．６６ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を完了するまで室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２−ブトキシ−５−ニトロ−ピリジン（４．５２ｇ、６５％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９６、１６７、１４０、１２４、９５、７７、５６。
【０１３２】
実施例２３．１：６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【化３０】
２−ブトキシ−５−ニトロ−ピリジン（４．５２ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）、パラジウム（活性炭上、１５０ｍｇ）およびエタノールの混合物を２０ａｔｍの水素下で２時間振盪した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濃縮して６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（３．５６ｇ、９３％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １６６、１２３、１１０、９３、８２、５４。
【０１３３】
同様の手順で以下の化合物を合成した。
【表２１】
【０１３４】
実施例２４．１：２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化３１】
６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（３．５４ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）、２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（６．５７ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．９３ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を６０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（２．０２ｇ、２４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ、２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ、３Ｈ）。
【０１３５】
実施例２５．１：３−クロロ−イソニコチノニトリル
【化３２】
１−オキシ−イソニコチノニトリル（５．０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）、五塩化リン（１２．０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２０ｍＬ）の混合物を１２０〜１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷中に注ぎ固形の重炭酸ナトリウムを加えることによって中性化した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、３−クロロ−イソニコチノニトリル（１．２ｇ、２１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０１３６】
実施例２６．１：３−ピペラジン−１−イル−イソニコチノニトリル
【化３３】
３−クロロ−イソニコチノニトリル（１．２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（７．４９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して３−ピペラジン−１−イル−イソニコチノニトリル（１．５ｇ、９２％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１３７】
実施例２７．１：２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化３４】
２−｛４−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（０．２１ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）、ビスナフチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルパラジウム（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロロホルム：メタノール（９５：５）を使用してシリカゲル上で精製して２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、６７％）を得た。
【０１３８】
実施例２８．１：（４−ブトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
（４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタン（１．５４ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６７ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−ブトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１３９】
実施例２９．１：２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化３６】
（４−ブトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン溶液（５０：５０、３０ｍＬ）中で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、この溶液に２−［４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（１．２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、その後室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）を使用してシリカゲル上で精製し、２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（５００ｍｇ、２８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ、３Ｈ）。
【０１４０】
実施例３０．１：２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチノニトリル
【化３７】
４−（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン溶液（５０：５０）中で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性化した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチノニトリル（４００ｍｇ、４６％）を得た。
【０１４１】
実施例３１．１：４−（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ニコチノニトリル（１．３８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびメチルスルホキシド（３０ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を使用してシリカゲル上で精製し、４−（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、４３％）を得た。
【０１４２】
実施例３２．１：４−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
４−（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物に０℃で水素化ナトリウム（３４０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後ヨードメタン（１．２２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して４−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、９６％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１４３】
実施例３３．１：４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
１−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を室温で二時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）を使用してシリカゲル上で精製し、４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、８１％）を得た。
【０１４４】
実施例３４．１：４−（３−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１】
４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．８１ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を使用してシリカゲル上で精製し４−（３−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、９１％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０６、２２３、１６２、１５０、１３７、１２０、５７。
【０１４５】
実施例３５．１：５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン
【化４２】
６−メチル−ピリジン−３−オール（０．０４６ｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタン（４．９３ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）、水酸化カリウム（５．１３ｇ、０．０９２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を使用してシリカゲル上で精製し、５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン（５．０ｇ、６６％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １６５、１０９、８０、５３。
【０１４６】
実施例３６．１：５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド
【化４３】
５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン（５．０ｇ、０．０３０ｍｏｌ）、３−クロロ過安息香酸（８．３５ｇ、０．０４８ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）の溶液を４０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド（５．１２ｇ、９１％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１４７】
実施例３７．１：酢酸５−ブトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル
【化４４】
５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド（５．１２ｇ、０．０２８ｍｏｌ）および無水酢酸（５０ｍＬ）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに溶解した。活性炭を加え、その懸濁液を室温で攪拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮して酢酸５−ブトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル（５．０１ｇ、７４％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１４８】
実施例３８．１：５−ブトキシ−２−クロロメチル−ピリジン
【化４５】
酢酸５−ブトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル（３．５０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１４．１ｍＬ、０．１９４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮して５−ブトキシ−２−クロロメチル−ピリジン（３．６２ｇ、９４％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９９、１４３、１０８、７８、５１。
【０１４９】
実施例３９．１：（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル
【化４６】
５−ブトキシ−２−クロロメチル−ピリジン（３．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（２．２１ｇ、０．０４５ｍｏｌ）およびエタノール（８０ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（４５０ｍｇ、１６％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９０、１３４、１０６、７８、５７、４１。
【０１５０】
実施例４０．１：（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
【化４７】
（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（４５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を０℃に冷却した。飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ９になるまで加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（４００ｍｇ、７１％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３７、１６５、１３５、１０８、８０、５２。
【０１５１】
実施例４１．１：（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミン
【化４８】
４−ブチル−フェニルアミン（１０．０ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３．０ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、エチルクロロホルメート（６．８ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、塩酸水（１Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、６３ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、反応混合物を、窒素下で加熱還流した。２時間の加熱還流後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水（５ｍＬ）、水酸化ナトリウム水（１５％、５ｍＬ）、再度水（１５ｍＬ）を滴下してクエンチした。得られた懸濁液を攪拌し、濾過し、固形物をテトラヒドロフラン（３×５０ｍＬ）でリンスした。この濾液を濃縮し、残留物をヘキサン：酢酸エチル（９５：５〜９０：１０）を用いてシリカゲル上で精製して（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミン（８．９２ｇ、８６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ７．０３（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｂｓ、１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ、２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ、３Ｈ）。
【０１５２】
実施例４２．１：４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル
【化４９】
（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミン（６８．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）および４−（２−クロロ−アセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル（１００．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物をヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（４０：２０：４０）を用いてシリカゲル上で精製し、不純な生成物を得た。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（４５：１０：４５〜４０：２０：４０）を用いてシリカゲル上で精製を繰り返し、再び不純な生成物を得た。この不純な生成物をヘキサン：ジエチルエーテル（９０：１０、３×３ｍＬ）と共に摩砕し、４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル（４４．１ｍｇ、３０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ、２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０１５３】
実施例４３．１：２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化５０】
（Ｒ）−２−メチルピペラジン（５０７ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ニコチノニトリル（１．０５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水（７５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン：２Ｍ アンモニア（メタノールに溶解）（９５：５）を用いてシリカゲル上で精製して２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（９６４ｍｇ、９４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）。
【０１５４】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２２】
【０１５５】
実施例４４．１：［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミン（１．１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、ブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水（５０％、１．４ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）の混合物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、塩酸水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で酸性化した。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（９７．５：２．５〜９６．５：３．５）を使用してシリカゲル上で精製して［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５７．６ｍｇ、４４％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ、２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ、３Ｈ）．
【０１５６】
実施例４５．１：２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミン（５００．２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に０℃で水素化ナトリウム（油中６０％分散、１５５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで２−ブロモ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で５０分間攪拌した。反応はＴＬＣで完了していなかったため、２−ブロモ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｍＬ）をさらに加えた。反応混合物を１１０℃でさらに１５分間攪拌し、その後室温に冷却した。反応混合物を水（５ｍＬ）の添加でクエンチし、得られた混合物をジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩酸水（０．５Ｎ、２×５０ｍＬ）、水（５×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（９８：２〜９０：１０）を使用してシリカゲル上で精製して２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、４２％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ７．０５（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｑ、１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ、２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０１５７】
実施例４６．１：［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸塩酸塩
【化５３】
［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５３．９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．５ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（８．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解した。混合物を濃縮し、塩酸（２Ｍ（ジエチルエーテル中）、１５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を再び濃縮して［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸塩酸塩（３７６ｍｇ、４７％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ（ｐｐｍ） ７．５１（ｂｓ、２Ｈ），７．３６（ｂｓ、２Ｈ），４．５５（ｂｓ、２Ｈ），３．３０（ｂｓ、３Ｈ），２．６５（ｔ、２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０１５８】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２３】
【０１５９】
実施例４７．１：２−（（Ｒ）−４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化５４】
［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸塩酸塩（７５．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（６６．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５６．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（６５：３５）を使用してシリカゲル上で精製して２−（（Ｒ）−４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（２７．０ｍｇ、２３％）を淡橙色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．８７（ｂｓ、０．５Ｈ），４．４９（ｂｄ、０．５Ｈ），４．１８（ｍ，４．５Ｈ），３．７９（ｂｄ、０．５Ｈ），３．６２（ｂｔ、０．５Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１．５Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ、２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０１６０】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２４】
【０１６１】
【表２５】
【０１６２】
実施例４８．１：２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化５５】
３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ニコチノニトリル（１．０４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）水を加えた。水性の混合物を分離し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、その後濃縮した。残留物を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、その後混合物を濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン：２Ｍ アンモニア（メタノール中）（９５：５〜９２．５：７）を用いてシリカゲル上で精製して２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（４８ｍｇ、５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｄ、１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｓ、１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）。
【０１６３】
実施例４９．１：Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化５６】
４−ブチル−フェニルアミン（１．５８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃でピリジン（０．９１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、その後、塩化メタンスルホニル（０．８７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１０分間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（４５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンを用いてシリカゲル上で精製し、Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（２．２１ｇ、９７％）をオフホワイト色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ７．１６（ｓ，４Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ、２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ、３Ｈ）。
【０１６４】
実施例５０．１：Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メタンスルホンアミド
【化５７】
２−［４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（９０．８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（６９．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を、８０o℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（６５：３５〜５０：５０）を使用してシリカゲル上で精製し、Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メタンスルホンアミド（８４．７ｍｇ、６１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ、２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ、３Ｈ）。
【０１６５】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２６】
【０１６６】
実施例５１．１：２−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化５８】
２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（５０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物を、水素化ナトリウム（油中６０％分散、１２．４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、その後、２−ブロモメチルピリジン（３２．３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、９０℃で２４時間、次いで室温で一晩加熱した。反応混合物を、水を加えることによってクエンチし、得たれた混合物を、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：酢酸エチル（５０：５０〜０：１００）を用いてシリカゲル上で精製し、黄色油状物として２−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（４０．７ｍｇ、６３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．５９（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２７】
【０１６８】
実施例５２．１：２−（４−｛２−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化５９】
１，３−チアゾール−２−イルメタノール（４０．０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７２．６μＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（５９．７ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水を加えることによってクエンチし、次いでジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メシレート中間体を得た。２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（４０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％分散、８．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下にて、室温で２０分間攪拌した。次いで、反応混合物に、メシレートアミドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、７０℃で３．５時間攪拌し、室温に冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水を加えることによってクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（４０：６０〜０：１００）を使用してシリカゲル上で精製して、オフホワイト色固形物として２−（４−｛２−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（４１．３ｍｇ、７９％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．６９（ｄｄ，１Ｈ），８．５９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１６９】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２８】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なクラスの化合物、該化合物を含有する薬剤および治療における該化合物の使用に関する。本発明はさらに、前記化合物の製造方法およびその製造方法で製造される新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸（glutamate）は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸は、細胞表面受容体に結合し、それによりその受容体を活性化することによって中枢ニューロンに対するその作用を生じる。これらの受容体は、受容体タンパク質の構造的特徴、受容体がシグナルを細胞内に伝達する手段、および薬理学的プロフィールに基づいて、二つの主要なクラス、イオンチャネル型および代謝型グルタミン酸受容体に分類される。
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタミン酸の結合後に、様々な細胞内二次メッセンジャー系を活性化するＧタンパク質共役受容体である。損傷されていない哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、１つまたはそれ以上の以下の反応を惹起する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化または阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）生成の増加または減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）生成の増加；ホスホリパーゼＡ2の活性化；アラキドン酸放出の増加；および電位依存性およびリガンド依存性イオンチャネルの活性の増大または低下。非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ１〜ｍＧｌｕＲ８と命名された８つの明確に区別できるｍＧｌｕＲサブタイプが分子クローニングによって同定されている。非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７。特定のｍＧｌｕＲサブタイプの選択的スプライシング形態の発現によってさらなる受容体の多様性が生じる。非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０。
【０００５】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプは、アミノ酸配列相同性、受容体により利用される二次メッセンジャー系、およびそれらの薬理学的特性に基づいて、グループＩ、グループＩＩ、およびグループＩＩＩｍＧｌｕＲの３群に細分され得る。グループＩｍＧｌｕＲには、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５およびそれらの選択的にスプライスされた変異体を含まれる。これらの受容体に対するアゴニストの結合は、ホスホリパーゼＣの活性化、およびそれに続く細胞内カルシウムの動員をもたらす。
【０００６】
ｍＧｌｕＲの神経生理学的役割の解明における最近の進展により、これらの受容体が急性および慢性の神経障害および精神障害並びに慢性および急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されている。ｍＧｌｕＲの生理学的および病態生理学的な重要性のために、ｍＧｌｕＲ機能を調節することができる新しい薬物および化合物の必要性が存在する。
【０００７】
神経障害、精神障害および疼痛障害
グループＩのｍＧｌｕＲの生理学的役割を解明する試みは、これらの受容体の活性化がニューロンの興奮を惹起することを示唆している。様々な研究により、グループＩのｍＧｌｕＲアゴニストが、海馬、大脳皮質、小脳、および視床、さらに他のＣＮＳ領域のニューロンに適用すると、シナプス後興奮を生じ得ることが証明されている。この興奮がシナプス後ｍＧｌｕＲの直接活性化に起因することは、証拠によって示されているが、シナプス前ｍＧｌｕＲの活性化が起こり、その結果として神経伝達物質の放出が増加することもまた示唆されている。非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３、非特許文献１４。
【０００８】
代謝型グルタミン酸受容体は、哺乳動物のＣＮＳにおける多くの正常プロセスに関与している。ｍＧｌｕＲの活性化は、海馬の長期増強および小脳の長期抑圧の誘導に必要とされることが示されている。非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献１７、非特許文献１８。痛覚および無痛覚におけるｍＧｌｕＲ活性化の役割も証明されている。非特許文献１９、非特許文献２０。さらに、ｍＧｌｕＲの活性化は、シナプス伝達、神経発達、アポトーシス神経細胞死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢制御、覚醒、運動制御および前庭眼反射の制御を含む様々な他の正常プロセスにおいて調節的役割を果たすことが示唆されている。非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３。
【０００９】
さらに、グループＩの代謝型グルタミン酸受容体および特にｍＧｌｕＲ５は、ＣＮＳに影響を及ぼす様々な病態生理学的プロセスおよび障害において役割を果たすことが示唆されている。これらには、脳卒中、頭部外傷、無酸素性および虚血性障害、低血糖、てんかん、アルツハイマー病のような神経変性障害、並びに疼痛が含まれる。非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９、非特許文献３０、非特許文献３１。これらの状態の病理の大部分は、ＣＮＳニューロンの過剰なグルタミン酸誘導興奮に起因すると考えられている。グループＩのｍＧｌｕＲは、シナプス後メカニズムおよび増強したシナプス前グルタミン酸放出を経てグルタミン酸仲介性の神経興奮を増大させると思われるので、それらの活性化がおそらくその病理と関係している。従って、グループＩのｍＧｌｕＲ受容体の選択的アンタゴニストは、特に神経保護薬、鎮痛薬または抗痙攣薬として治療上有益であり得る。
【００１０】
さらに、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、嗜癖または渇望（薬物、タバコ、アルコール、あらゆる食欲をそそる多量養素または非必須食品に対する）の処置に有用であることも示されている。
【００１１】
代謝型グルタミン酸受容体全般、特にグループＩの神経生理学的役割の解明における最近の進展により、これらの受容体が急性および慢性の神経障害および精神障害並びに慢性および急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的であることが確立されている。
【００１２】
医学的用途
グループＩ受容体であるｍＧｌｕＲ５は、多数の中枢神経系疾患状態［疼痛（非特許文献３２、非特許文献３３）、不安（非特許文献３４、非特許文献３５）、コカイン嗜癖（非特許文献３６）および統合失調症（非特許文献３７）を含む］に関与している。Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（イオンチャネル型グルタミン酸受容体）もまた、生理学的プロセスおよび病理学的プロセスに関与している。特に関心あるものに、ＮＭＤＡ受容体の遮断が、精神病および統合失調症様の認知障害の一過性の状態を生じる（非特許文献３８、非特許文献３９、非特許文献４０）ことがある。ＮＭＤＡ受容体機能の薬理学的操作は、てんかん、アルツハイマー病、薬物依存および統合失調症のような多くの神経障害および精神障害の処置にとって決定的であり得る（非特許文献４１）。ＮＭＤＡ受容体とｍＧｌｕＲ５との間の機能的相互作用は、細胞レベルおよび行動レベルで証明されている。従って、ＤＨＰＧによるグループＩｍＧｌｕＲの活性化は、マウスＣＡ１錘体ニューロンにおけるＮＭＤＡ受容体仲介反応を増強した（非特許文献４２）。この作用はＭＰＥＰにより阻害され、これはＮＭＤＡ受容体機能がｍＧｌｕＲ５の活性化を通して増強されることを証明している（非特許文献４２）。ｍＧｌｕＲ５の調節もまた、ＮＭＤＡ受容体欠損に関連する認知異常および行動異常を変化させた（非特許文献４３）。これらのデータを総合すると、ｍＧｌｕＲ５の増強作用が統合失調症のような障害の処置において有益であり得るということが示唆される。
【００１３】
非医学的用途
それらの治療用薬剤における使用に加えて、式Ｉの化合物、該化合物の塩および水和物は、新規な治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるｍＧｌｕＲ関連活性の増強剤の効果の評価のためのインビトロおよびインビボでの試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３）
【非特許文献２】Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ． ４：４３９（１９９４）
【非特許文献３】Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）
【非特許文献４】Ｂｏｒｄｉ ａｎｄ Ｕｇｏｌｉｎｉ，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５９：５５（１９９９）
【非特許文献５】Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｎｅｕｒｏｎ １３：１０３１（１９９４）
【非特許文献６】Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）
【非特許文献７】Ｋｎｏｐｆｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）
【非特許文献８】Ｐｉｎら、ＰＮＡＳ ８９：１０３３１（１９９２）
【非特許文献９】Ｍｉｎａｋａｍｉら、ＢＢＲＣ １９９：１１３６（１９９４）
【非特許文献１０】Ｊｏｌｙら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：３９７０（１９９５）
【非特許文献１１】Ｂａｓｋｙｓ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：９２（１９９２）
【非特許文献１２】Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．２４：４３９（１９９４）
【非特許文献１３】Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）
【非特許文献１４】Ｗａｔｋｉｎｓら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１５：３３（１９９４）
【非特許文献１５】Ｂａｓｈｉｒら、Ｎａｔｕｒｅ ３６３：３４７ （１９９３）
【非特許文献１６】Ｂｏｒｔｏｌｏｔｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ ３６８：７４０（１９９４）
【非特許文献１７】Ａｉｂａら、Ｃｅｌｌ ７９：３６５（１９９４）
【非特許文献１８】Ａｉｂａら、Ｃｅｌｌ ７９：３７７ （１９９４）
【非特許文献１９】Ｍｅｌｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ４：８７９（１９９３）
【非特許文献２０】Ｂｏｒｄｉ ａｎｄ Ｕｇｏｌｉｎｉ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８７１：２２３（１９９９）
【非特許文献２１】ａｋａｎｉｓｈｉ、Ｎｅｕｒｏｎ １３：１０３１（１９９４）
【非特許文献２２】Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１
【非特許文献２３】Ｋｎｏｐｆｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）
【非特許文献２４】Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４：１３（１９９３）
【非特許文献２５】Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５４：１３５（１９９４）
【非特許文献２６】Ｈｏｌｌｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１７：３１（１９９４）
【非特許文献２７】Ｐｉｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：１（１９９５）
【非特許文献２８】Ｋｎｏｐｆｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４１７（１９９５）
【非特許文献２９】Ｓｐｏｏｒｅｎら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２２：３３１（２００１）
【非特許文献３０】Ｇａｓｐａｒｉｎｉら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２：４３（２００２）
【非特許文献３１】Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ Ｐａｉｎ ９８：１（２００２）
【非特許文献３２】Ｓａｌｔ ａｎｄ Ｂｉｎｎｓ，２０００；
【非特許文献３３】Ｂｈａｖｅら、２００１
【非特許文献３４】Ｓｐｏｏｒｅｎら、２０００
【非特許文献３５】Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら、２００１
【非特許文献３６】Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａら、２００１
【非特許文献３７】Ｃｈａｖｅｚ−Ｎｏｒｉｅｇａら、２００２
【非特許文献３８】Ｋｒｙｓｔａｌら、Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５１：１９９−２１４，１９９４
【非特許文献３９】Ｌａｈｔｉら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３：９−１９，１９９５
【非特許文献４０】Ｎｅｗｃｏｍｅｒら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０：１０６−１１８，１９９９
【非特許文献４１】Ｋｅｍｐ ａｎｄ ＭｃＫｅｒｎａｎ、２００２
【非特許文献４２】Ｍａｎｎａｉｏｎｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２１：５９２５−５９３４，２００１
【非特許文献４３】Ｈｏｍａｙｏｕｎら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９：１２５９−１２６９，２００４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の化合物がｍＧｌｕＲ５受容体機能の増強剤であり、従ってグルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神疾患の処置において有用であることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明のひとつの実施形態は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物であって：
【化１】
［式中、
Ａｒ1は、基Ｂとの連結に対するα位においてＣＮ基で置換され、場合によりさらにアルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ2は、場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ5Ｒ6、Ｏ−アルキレン−アリール、Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで任意の環状基は、アルキルおよびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｂは、ＡがＮである場合は結合であり、ＡがＣである場合はＮＲ基であり；
Ｄは、ＮＲ1およびＯからなる群より選択され；
ａは、０および１からなる群より選択され；
ｍは、１および２からなる群より選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択され；
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲおよびＳＯ2Ｒからなる群より選択され；かつ
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ＣＨ2ＯＲおよびＣＯ2Ｒからなる群より選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体もしくはそれらの組み合わせに関する。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、活性成分として治療有効量の式Ｉの化合物、並びに１つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる賦形剤、添加剤および／または不活性担体を含む薬剤組成物である。
【００１８】
本発明の他の実施形態は、以下により詳細に説明するように、治療における、ｍＧｌｕＲ５仲介障害の処置における、およびｍＧｌｕＲ５仲介障害を処置する薬剤の製造における、使用のための、式Ｉの化合物に関する。
【００１９】
さらに他の実施形態は、ｍＧｌｕＲ５仲介障害の処置方法に関し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２０】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体機能の増強剤である化合物の発見に基づいている。より詳細には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５受容体機能の増強剤としての活性を示し、従って治療において、特に神経障害および精神障害の処置のために有用である。
【００２１】
定義
本明細書内で別に特定がない限り、本明細書中で使用される命名法は、一般的にＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｓｅｃｔｉｏｎｓ Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ａｎｄ Ｈ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、１９７９（これはその典型的な化学構造名および化学構造の命名に関する規則に関して本明細書に参照により組み込まれる）に示される例および規則に従う。場合により、化合物名は化学命名プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ、Ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００１、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａを使用して作成され得る。
【００２２】
用語「アルキル」は本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカルを意味し、そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが含まれる。
【００２３】
用語「アルコキシ」は本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを意味し、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００２４】
用語「ハロ」は本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、そして放射性のおよび非放射性の両形態のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが含まれる。
【００２５】
用語「ハロアルキル」は本明細書で使用される場合、少なくとも１つのＨ原子がハロ原子で置き換えられているアルキル基を意味し、そしてＣＦ3、ＣＨ2Ｂｒなどのような基が含まれる。
【００２６】
用語「アルキレン」は本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素原子を有する分枝または非分枝の二官能性飽和炭化水素ラジカルを意味し、そしてメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが含まれる。
【００２７】
用語「アリール」は本明細書で使用される場合、５〜１２個の原子を有する芳香族基を意味し、そしてフェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜８個の原子を有する芳香族基を意味し、そしてピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリルなどが含まれる。
【００２９】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、患者の処置に適合する酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００３０】
「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、式Ｉで表されるまたはその任意の中間体の塩基化合物の、任意の非毒性の有機酸または無機酸付加塩である。適切な塩を形成する例としての無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸並びに酸金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムが挙げられる。適切な塩を形成する例としての有機酸としては、モノ−、ジ−およびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸および他のスルホン酸（例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸）が挙げられる。一酸塩または二酸塩のいずれを形成していてもよく、そしてこのような塩は水和形態、溶媒和形態、または実質的に無水の形態のいずれでも存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、それらの遊離塩基形態と比較して、水および種々の親水性有機溶媒により可溶であり、そして一般的にはより高い融点を示す。適切な塩の選択基準は当業者に知れわたるであろう。他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸塩は、例えば実験室使用のための式Ｉの化合物の単離において、またはその後の薬学的に許容しうる酸付加塩への変換のために使用され得る。
【００３１】
「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、式Ｉで表されるまたは任意のその中間体の酸化合物の、任意の非毒性の有機塩基または無機塩基付加塩である。適切な塩を形成する例としての無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水酸化物が挙げられる。適切な塩を形成する例としての有機塩基としては、脂肪族、脂環式または芳香族の有機アミン類、例えばメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアが挙げられる。もしあれば分子中の他の箇所のエステル官能基が加水分解されないように、適切な塩の選択は重要であり得る。適切な塩についての選択基準は当業者に知れわたるであろう。
【００３２】
「溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子中に組み込まれている式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩を意味する。適切な溶媒は、溶媒和物として投与される投与量で生理的に許容される。適切な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、その分子は水和物と呼ばれる。
【００３３】
用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に関する一般的な用語である。これには、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）異性体および互いの鏡像ではない１つより多い不斉中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００３４】
用語「処置する」または「処置（すること）」は、一時的若しくは永続的に症状を軽減すること、症状の原因を排除すること、または名の挙げられた疾患若しくは状態の症状の出現を予防するか遅らせることを意味する。
【００３５】
用語「治療有効量」は、名の挙げられた疾患または状態を処置するのに有効である式Ｉの化合物の量を意味する。
【００３６】
用語「薬学的に許容しうる担体」は、薬剤組成物、すなわち患者への投与を可能にする投与形態の形成を可能にするために活性成分と混合される、非毒性の溶媒、分散剤、添加剤、アジュバントまたは他の材料を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に使用される薬学的に許容しうるオイルである。
【００３７】
化合物
本発明の化合物は、一般的に、式Ｉ：
【化２】
［式中、
Ａｒ1は、基Ｂとの連結に対するα位においてＣＮ基で置換され、場合によりさらにアルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ2は、場合によりアリールおよびヘテロアリール、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ5Ｒ6、Ｏ−アルキレン−アリール、Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで任意の環状基は、アルキルおよびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｂは、ＡがＮである場合は結合であり、ＡがＣである場合はＮＲ基であり；
Ｄは、ＮＲ1およびＯからなる群より選択され；
ａは、０および１からなる群より選択され；
ｍは、１および２からなる群より選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択され；
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、独立してＨおよびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲおよびＳＯ2Ｒからなる群より選択され；かつ
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ＣＨ2ＯＲおよびＣＯ2Ｒからなる群より選択される］
に従う。
【００３８】
特定の実施形態において、ＡはＮであり、かつＢは結合である。
【００３９】
他の実施形態において、ｍが１であり；さらに他の場合、ｍは２である。
【００４０】
さらに他の実施形態において、ａは０であり；他においてａは１である。
【００４１】
特定の実施形態において、Ａｒ1はピリジル基であり；他においてＡｒ1はピラジニル基であり；さらに他においてＡｒ1はフェニル基である。
【００４２】
他の実施形態において、Ａｒ2はフェニル基であり；他においてＡｒ2はピリジル基である。
【００４３】
当業者には当然ながら、本発明の化合物が１つまたはそれ以上の不斉中心を含む場合、本発明の化合物がエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で存在し得、かつエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で、またはラセミ混合物として単離され得る。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物の光学活性形態は、例えばラセミ化合物のキラルクロマトグラフィー分離により、または化学的若しくは酵素的な分割方法により、光学活性出発物質からの合成により、または以後に記載される手順に基づく不斉合成により製造され得る。
【００４４】
また、当業者には当然ながら、本発明の特定の化合物は溶媒和形態、例えば水和形態、さらに非溶媒和形態で存在し得る。さらに当然ながら、本発明は式Ｉの化合物のこのような溶媒和形態の全てを包含する。
【００４５】
式Ｉの化合物の塩もまた本発明の範囲内である。一般的に本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当該分野でよく知られた標準的な手順を使用して、例えば充分に塩基性の化合物（例えばアルキルアミン）を適切な酸（例えば、ＨＣｌまたは酢酸）と反応させて生理学的に許容しうるアニオンとの塩を得ることにより得られる。また、適切に酸性のプロトン（例えばカルボン酸またはフェノール）を有する本発明の化合物を１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくはアルコキシド（例えばエトキシドまたはメトキシド）、または適切に塩基性の有機アミン（例えばコリンまたはメグルミン）を用いて水性媒体中で処理し、続いて従来の精製技術により、対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、またはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）の塩を製造することが可能である。さらに、第４級アンモニウム塩は、例えばアルキル化剤を中性アミン類に加えることにより製造することができる。
【００４６】
本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物は、その薬学的に許容しうる塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００４７】
本発明の特定の例には、以下の表に示される化合物１〜４９、それらの薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、およびそれらの組み合わせが含まれる：
【表１】
【００４８】
【表２】
【００４９】
【表３】
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
【００５２】
【表６】
【００５３】
【表７】
【００５４】
【表８】
【００５５】
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、および薬学的に許容しうる担体または添加剤を含む従来の薬剤組成物に製剤化され得る。薬学的に許容しうる担体は、固体でも液体でもよい。固形形態の製剤としては、限定されないが、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。
【００５６】
固形担体は、１つまたはそれ以上の物質であり得、それらはまた賦形剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用し得る。固形担体はまたカプセル化材料であってもよい。
【００５７】
散剤において、担体は微粉化した固体であり、これは微粉化された本発明の化合物または活性成分との混合物で存在する。錠剤において、活性成分は必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、そして所望の形状および大きさに圧縮される。
【００５８】
坐剤組成物を製造するには、低融点ワックス（例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂との混合物）を最初に溶融させ、そして活性成分を例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで溶融した均一な混合物を都合の良い大きさの型に注入し、そして放冷させて固化させる。
【００５９】
適切な担体としては、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられる。
【００６０】
また、用語組成物には、カプセルを与える担体としてのカプセル化材料との活性成分の製剤が含まれるものとし、この中に活性成分（他の担体があってもなくてもよい）が担体によって包まれ、従って担体は活性成分と関連した状態にある。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００６１】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投与形態として使用することができる。
【００６２】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤、および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水または水プロピレングリコールの液剤は、非経口投与に適した液体製剤であり得る。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤に製剤化することもできる。
【００６３】
経口投与用の水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして所望の場合適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を粘性物質（例えば天然合成ゴム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、および薬剤分野で公知の他の懸濁化剤と共に水に分散させることにより製造することができる。経口使用を目的とした典型的な組成物は、１つまたはそれ以上の着色剤、甘味料、着香料および／または保存剤を含有し得る。
【００６４】
投与様式に依存するが、薬剤組成物は約０．０５％ｗ（質量パーセント）〜約９９％ｗ、特に、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物を含む（全ての質量パーセントは組成物の総質量に基づく）。
【００６５】
本発明の実施のための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重、および反応を含む公知の基準を使用して当業者によって決定され、そして処置されるかまたは予防される疾患の状況内で解釈され得る。
【００６６】
医学的用途
発見されたことは本発明化合物がｍＧｌｕＲ５受容体機能を選択的に増強することである。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５の阻害に関連する状態、またはｍＧｌｕＲ５の活性化により下流の経路が変化する状態の処置において有用であることが期待される。
【００６７】
ｍＧｌｕＲ５を含むグループＩｍＧｌｕＲ受容体は、中枢神経系および末梢神経系、並びに他の組織において高度に発現する。従って、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５仲介障害、例えば急性および慢性の神経障害および精神障害、胃腸障害、並びに慢性および急性の疼痛障害の処置に十分適していると期待される。
【００６８】
本発明は、治療における使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
本発明は、ｍＧｌｕＲ５仲介障害の処置における使用のための、本明細書に記載されるとおりの式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
本発明の１つの実施形態は、統合失調症を処置する薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、認知症を処置する薬剤を製造するための式Ｉの化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ５仲介障害および上で掲記したいずれかの障害に罹患しているかその危険性のある患者における該状態の処置方法を提供し、該方法は、患者に有効量の先に定義した式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００７３】
特定の障害の治療的または予防的処置のために必要な用量は、処置される宿主、投与経路および処置される疾病の重症度に依存して必然的に変化する。
【００７４】
本明細書の文脈において、用語「治療」および「処置」は、反対の特定の指示がなければ予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）または予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む。用語「治療の」および「治療的に」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００７５】
用語「障害」は、別の記載がなければ、代謝型グルタミン酸受容体活性に関連するあらゆる状態および疾患を意味する。
【００７６】
非医学的用途
治療用薬剤におけるそれらの使用に加えて、式Ｉの化合物、さらに該化合物の塩および水和物は、新しい治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物におけるｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤効果の評価のためのインビトロおよびインビボでの試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとして有用である。
【００７７】
製造方法
本発明の別の側面によれば、式Ｉの化合物、またはその塩もしくは水和物を製造するための方法が提供される。本発明化合物の製造方法を、以下に記載する。
【００７８】
該方法の以下の説明全体を通して、当然ながら適切な場合は、適切な保護基を種々の反応物質および中間体に、有機合成の当業者であれば容易に当然理解する方法で加え、その後除去する。このような保護基を使用するための従来の手順、さらに適切な保護基の例は、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ、Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、（１９９９）に記載されている。また、当然ながら、基または置換基の、別の基または置換基への化学操作による変換は、最終生成物に向けての合成経路での任意の中間体、または最終生成物に対して行うことができ、可能な種類の変換は、その段階で分子が有する他の官能基の、変換において使用される条件または試薬に対する固有の不適合性によってのみ限定される。このような固有の不適合性、並びに適切な変換および合成工程を適切な順序で行うことによりそれらを回避する方法は、有機合成の当業者に容易に理解されるだろう。変換の例を以下に示すが、当然ながら説明される変換は、その変換を例証するための一般的な基または置換基だけに限定されない。他の適切な変換に関する参照および説明は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ − Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ＶＨＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．（１９８９）に記載されている。他の適切な反応の参照および説明は、有機化学の教科書、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｍａｒｃｈ、４ｔｈ ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ（１９９２）または「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｓｍｉｔｈ、ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ（１９９４）に記載されている。中間体および最終生成物の精製のための技術としては、例えば順相および逆相のカラムまたは回転プレート（ｒｏｔａｔｉｎｇ ｐｌａｔｅ）上のクロマトグラフィー、再結晶、蒸留、並びに液−液抽出または固−液抽出が挙げられ、これらは当業者により容易に理解される。置換基および基の定義は、別に定義される場合を除いて式Ｉにおけるとおりである。用語「室温」および「周囲温度」は、他に特定されてなければ１６℃と２５℃との間の温度を意味する。
【００７９】
式Ｉの化合物は、以下のスキーム１〜５に示される方法に従って製造され得る。本発明の特定の化合物のための経路の選択は、出発物質の入手可能性、あらゆる置換基の性質などを含むがこれらに限定されない多数の要因により影響を受けることは当業者に容易に当然のことと理解されるであろう。他に示されていなければ、以下のスキームに記載される変数は、上記の式Ｉに関して示される定義と同じ定義を有する。
【００８０】
【化３】
【００８１】
【化４】
【００８２】
【化５】
【００８３】
【化６】
【００８４】
【化７】
【００８５】
さらに以下の実施例を用いて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明のいくつかの実施形態を詳細に説明するためのものである。これらの実施例は、本発明の範囲の限定を目的とするものではなく、そのように解釈されるべきでもない。本発明が、本明細書に特に記載した以外の他の方法で実施できることは明らかであろう。本明細書の教示を考慮すると、本発明の多数の改変および変更は可能であり、従ってそれらは本発明の範囲内に属する。
【実施例】
【００８６】
一般法
全ての出発物質は、市販されているかまたは以前に文献に記載されている。
【００８７】
1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、別に示されていなければ溶媒として重水素化クロロホルム中、ＴＭＳまたは残留溶媒シグナルを標準として使用し、1Ｈ ＮＭＲについてそれぞれ３００、４００および４００ＭＨｚで操作するＢｒｕｋｅｒ ３００、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００またはＶａｒｉａｎ ＋４００分光光度計のいずれかで記録した。全ての報告される化学シフトはデルタスケールのｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂は記録に示されるとおりである（ｓ：一重線、ｂｒ ｓ：幅広一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線）。別に示されていなければ、以下の表において1Ｈ ＮＭＲデータは溶媒としてＣＤＣｌ3を使用して３００ＭＨｚで得られた。
【００８８】
また、生成物の精製は、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ、ｃａｔ ＃１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｓｉｌｉｃａ） ＳＰＥ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ、ｃａｔ ＃１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を使用して、またはシリカ充填ガラスカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
【００８９】
マイクロ波加熱を、Ｂｉｏｔａｇｅ／Ｐｅｒｓｏｎａｌ ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ中または２４５０ＭＨｚでの連続照射を行うＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒシングルモードマイクロ波キャビティ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で行った。
【００９０】
薬理アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性を、機能活性についての標準的なアッセイを使用して分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えばＡｒａｍｏｒｉら、Ｎｅｕｒｏｎ ８：７５７（１９９２）、Ｔａｎａｂｅら、Ｎｅｕｒｏｎ ８：１６９（１９９２）、Ｍｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １５：６１０３（１９９５）、Ｂａｌａｚｓ、ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９：１５１（１９９７）に記載されるように、当該分野ではよく知られている。これらの刊行物に記載される方法は、参照により本明細書に組み込まれる。都合の良いことに、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ５を発現している細胞において細胞内カルシウム［Ｃａ2+］i動員を測定するアッセイを用いて調べることができる。
【００９１】
細胞内カルシウム動員は、蛍光指示薬ｆｌｕｏ−３でローディングした細胞の蛍光変化を検出することにより測定した。蛍光シグナルは、ＦＬＩＰＲシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。受容体を活性化またはアンタゴナイズする化合物を検出し得る２つの追加実験を使用した。
【００９２】
ＦＬＩＰＲ分析のために、ヒトｍＧｌｕＲ５ｄを発現している細胞を、黒い側面を備えたコラーゲン被覆透明底９６−ウェルプレートに播種し、そして［Ｃａ2+］i動員の分析を播種の２４時間後に行った。
【００９３】
ＦＬＩＰＲ実験を、０．８００Ｗおよび０．４秒のＣＣＤカメラシャッタースピードのレーザー設定を使用して行った。各ＦＬＩＰＲ実験を、細胞プレートの各ウェルに存在する１６０μＬの緩衝液を用いて開始した。それぞれ化合物を添加した後、蛍光シグナルを１秒間隔で５０回サンプリングし、続いて５秒間隔で３サンプルをサンプリングした。反応をサンプリング期間内の反応のピーク高さとして測定した。
【００９４】
ＥＣ50およびＩＣ50決定は、二連で行った８点濃度反応曲線（ＣＲＣ）から得られたデータから行った。アゴニストＣＲＣを、全ての反応をプレートについて観察された最大反応に対して目盛る（ｓｃａｌｉｎｇ）ことにより作成した。アゴニストチャレンジ（ａｇｏｎｉｓｔ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）のアンタゴニスト遮断を、同じプレートでの１４コントロールウェルにおけるアゴニストチャレンジの平均反応に対して正規化した。
【００９５】
本発明者らはイノシトールリン酸（ＩＰ3）の代謝回転（ｔｕｒｎ ｏｖｅｒ）に基づいてｍＧｌｕＲ５ｄの二次機能アッセイをバリデーションしている。ＩＰ3蓄積は、受容体仲介ホスホリパーゼＣ代謝回転の指数として測定される。ヒトｍＧｌｕＲ５ｄ受容体を安定に発現しているＧＨＥＫ細胞を［３Ｈ］ミオイノシトールと共に終夜インキュベートし、ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水で３回洗浄し、そして１０ｍＭ ＬｉＣｌと共に１０分間プレインキュベートした。化合物（アゴニスト）を加え、そして３０分間３７℃でインキュベートした。アンタゴニスト活性および増強剤活性を、試験化合物を１５分間プレインキュベートし、次いでグルタミン酸またはＤＨＰＧ （アンタゴニストについてはＥＣ８０、増強剤についてはＥＣ３０）の存在下で３０分間インキュベートすることにより決定した。過塩素酸（５％）を加えることにより反応を停止させた。サンプルを集めて中和し、そしてイノシトールリン酸をＧｒａｖｉｔｙ−Ｆｅｄイオン交換カラムを使用して分離した。
【００９６】
一般的に、本発明の化合物は、本明細書中に記載されるアッセイにおいて１０μＭ未満の濃度（またはＥＣ５０値）で活性であった。例えば、化合物１、１２、１６、４４および４５はそれぞれ５．１、３．５、２．８、５．６、および３．４μＭのＥＣ５０値を有する。
【００９７】
略号
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ＣＣＤ 電荷結合素子
ＣＲＣ 濃度反応曲線
ＧＨＥＫ グルタミン酸輸送体を発現しているヒト胎児腎臓
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（緩衝剤）
ＩＰ3 イノシトール三リン酸
ＤＨＰＧ ３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン；
【００９８】
実施例１．１：２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化８】
４−ｎ−ブトキシフェニル酢酸（１２１．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−［２−（３−シアノピリジル）］−ピペラジン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０〜３０：７０）を使用してシリカゲル上で精製し、２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（１８８．４ｍｇ、９４％）を黄色固形物として得た。
【００９９】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表９】
【０１００】
【表１０】
【０１０１】
実施例２．１：２−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化９】
２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（６８．７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の懸濁液を８５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０〜３０：７０）を使用してシリカゲル上で精製し、２−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（３０．６ｍｇ、７５％）を淡黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，２Ｈ），６．８３（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）。
【０１０２】
実施例３．１：２−［４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化１０】
２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（２．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２５ｍＬ）の混合物に、０℃で窒素下にてトリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、塩化クロロアセチル（０．９３ｍＬ、１１．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で３時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０）を使用してシリカゲル上で精製し、２−［４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（１．４３ｇ、５１％）をオフホワイト色の固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，８Ｈ）。
【０１０３】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１１】
【０１０４】
実施例４．１：｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１】
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、２−（１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボニトリル（１．０９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．７８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０〜０：１００）を使用してシリカゲル上で精製し｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８９ｇ、９９％）を透明油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１０５】
実施例５．１：２−［４−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化１２】
｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水（１５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（１０×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜８０：２０）を使用してシリカゲル上で精製し２−［４−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（１．５６ｇ）を黄色ゲルとして得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ） ８．４３（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｓ、１Ｈ），３．７５（ｍ，１０Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１２】
【０１０７】
実施例６．１：２−（４−｛２−［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化１３】
２−［４−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（１００．０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）の混合物に、酢酸銅（ＩＩ）（１１３．４ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（３１０．１ｍｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２１５ｍＬ、１．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０〜０：１００）を使用してシリカゲル上で精製し２−（４−｛２−［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（３６．０ｍｇ、２３％）を透明油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，８Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１３】
【０１０９】
実施例７．１：２−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化１４】
（４−フェノキシ−フェニル）−酢酸（６０７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン（４３１ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を窒素下室温で２時間攪拌した。次いで、２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（量；収率）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｍ，５Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
実施例８．１：２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化１５】
２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（１．３６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、ブロモ−アセチルブロミド（０．６３ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４１ｍＬ）の混合物に０℃でトリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（量；収率）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１１１】
実施例９．１：２−［４−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化１６】
２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（８２２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、フェノール（２５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８６６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を９０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−［４−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，８Ｈ）。
【０１１２】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１４】
【０１１３】
実施例１０．１：（４−プロポキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【化１７】
（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．００ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（１．７６ｍＬ、１８．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．８２ｇ、２７．０７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（４−プロポキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（量；収率）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３９８、２５３、２１０、１８３、１４８、７７。
【０１１４】
実施例１１．１：（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
【化１８】
（４−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタン（３．８８ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物を８０〜１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４．０ｇ、１００％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１１５】
実施例１２．１：（４−プロポキシ−フェニル）−酢酸
【化１９】
（４−プロポキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（３．８２ｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．４７ｇ、３６．７５ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（４−プロポキシ−フェニル）−酢酸を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９４、１５２、１０７、８９、７７、５１、４５。
【０１１６】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１５】
【０１１７】
実施例１３．１：（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸
【化２０】
（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）水（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２０８、１５２、１０７、７７。
【０１１８】
実施例１４．１：３−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２１】
３−ブロモ−ピリジン（５．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物（２５ｍＬ）溶液に０℃で硝酸（４ｍＬ、０．０６４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却した。シアン化カリウム（１０．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１３．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）水（５０ｍＬ）溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで、それにジクロロメタンおよび水を加えた。有機相を分離し、水相をさらにジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、３−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、１７％）を得た。
【０１１９】
実施例１５．１：３−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２２】
３−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２．３ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）およびメチルスルホキシド（２０ｍＬ）の混合物を１５０℃で１５分間マイクロ波中で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して３−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリルを得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １８８、１４６、１０４、７６、５６、４２。
【０１２０】
実施例１６．１：３−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
【化２３】
（４−ブトキシ−フェニル）−酢酸（４４２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）の混合物に１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで３−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−カルボニトリル（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）を使用してシリカゲル上で精製し、３−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル（２５０ｍｇ、３１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｔ、２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｔ、３Ｈ）。
【０１２１】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１６】
【０１２２】
【表１７】
【０１２３】
【表１８】
【０１２４】
実施例１７．１：１−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン
【化２４】
２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（２．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、ピペラジン（５．４３ｇ、０．０６３ｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そしてブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２．５ｇ、９５％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１２５】
実施例１８．１：４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）、パラジウム（活性炭上、５００ｍｇ）およびエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を２０ｐｓｉの水素下で２時間振盪した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、濃縮して４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、６９％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２７８、２０５、１３４、１４８、１０９、９３、５７。
【０１２６】
実施例１９．１：２−｛４−［２−（４−ブチルアミノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化２６】
２−｛４−［２−（４−アミノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（１．０２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタン（０．３４ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製して、２−｛４−［２−（４−ブチルアミノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（８５０ｍｇ、７１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，７Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ、２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｔ、３Ｈ）。
【０１２７】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表１９】
【０１２８】
実施例２０．１：２−（４−｛２−［４−（ブチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化２７】
２−｛４−［２−（４−ブチルアミノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（油中６０％分散、８５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．２０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を０℃で１０分間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、塩酸水（０．１Ｎ）、飽和炭酸水素ナトリウム水およびブラインで続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、２−（４−｛２−［４−（ブチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，６Ｈ），３．０９（ｔ、２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．７４（ｔ、３Ｈ）。
【０１２９】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２０】
【０１３０】
実施例２１．１：２−（４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化２８】
２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（実施例１．４）（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７５ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、４−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩（３９３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を９０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、２−（４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（１１５ｍｇ、１８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３５（ｂｓ、２Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０１３１】
実施例２２．１：２−ブトキシ−５−ニトロ−ピリジン
【化２９】
ブタン−１−オール（６．５２ｍＬ、７１．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（油中６０％分散、２．８５ｇ、７１．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン（５．６６ｇ、３５．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を完了するまで室温で攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２−ブトキシ−５−ニトロ−ピリジン（４．５２ｇ、６５％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９６、１６７、１４０、１２４、９５、７７、５６。
【０１３２】
実施例２３．１：６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【化３０】
２−ブトキシ−５−ニトロ−ピリジン（４．５２ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）、パラジウム（活性炭上、１５０ｍｇ）およびエタノールの混合物を２０ａｔｍの水素下で２時間振盪した。反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濃縮して６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（３．５６ｇ、９３％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １６６、１２３、１１０、９３、８２、５４。
【０１３３】
同様の手順で以下の化合物を合成した。
【表２１】
【０１３４】
実施例２４．１：２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化３１】
６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（３．５４ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）、２−［４−（２−ブロモ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（６．５７ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．９３ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を６０℃で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（２．０２ｇ、２４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ、２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ、３Ｈ）。
【０１３５】
実施例２５．１：３−クロロ−イソニコチノニトリル
【化３２】
１−オキシ−イソニコチノニトリル（５．０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）、五塩化リン（１２．０ｇ、０．０５９ｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２０ｍＬ）の混合物を１２０〜１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷中に注ぎ固形の重炭酸ナトリウムを加えることによって中性化した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上で精製し、３−クロロ−イソニコチノニトリル（１．２ｇ、２１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０１３６】
実施例２６．１：３−ピペラジン−１−イル−イソニコチノニトリル
【化３３】
３−クロロ−イソニコチノニトリル（１．２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（７．４９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して３−ピペラジン−１−イル−イソニコチノニトリル（１．５ｇ、９２％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１３７】
実施例２７．１：２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化３４】
２−｛４−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（０．２１ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）、ビスナフチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルパラジウム（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロロホルム：メタノール（９５：５）を使用してシリカゲル上で精製して２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、６７％）を得た。
【０１３８】
実施例２８．１：（４−ブトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
（４−ヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタン（１．５４ｍＬ、１４．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６７ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−ブトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１３９】
実施例２９．１：２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化３６】
（４−ブトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン溶液（５０：５０、３０ｍＬ）中で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、この溶液に２−［４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（１．２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、その後室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０）を使用してシリカゲル上で精製し、２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（５００ｍｇ、２８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｍ，３Ｈ），６．４１（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），０．７７（ｔ、３Ｈ）。
【０１４０】
実施例３０．１：２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチノニトリル
【化３７】
４−（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン溶液（５０：５０）中で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性化した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ニコチノニトリル（４００ｍｇ、４６％）を得た。
【０１４１】
実施例３１．１：４−（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ニコチノニトリル（１．３８ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）およびメチルスルホキシド（３０ｍＬ）の混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を使用してシリカゲル上で精製し、４−（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、４３％）を得た。
【０１４２】
実施例３２．１：４−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
４−（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物に０℃で水素化ナトリウム（３４０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後ヨードメタン（１．２２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して４−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、９６％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１４３】
実施例３３．１：４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
１−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を室温で二時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をヘキサン：酢酸エチル（９０：１０）を使用してシリカゲル上で精製し、４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、８１％）を得た。
【０１４４】
実施例３４．１：４−（３−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１】
４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．８１ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を使用してシリカゲル上で精製し４−（３−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、９１％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ３０６、２２３、１６２、１５０、１３７、１２０、５７。
【０１４５】
実施例３５．１：５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン
【化４２】
６−メチル−ピリジン−３−オール（０．０４６ｍｏｌ）、１−ブロモ−ブタン（４．９３ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）、水酸化カリウム（５．１３ｇ、０．０９２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を７０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）を使用してシリカゲル上で精製し、５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン（５．０ｇ、６６％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １６５、１０９、８０、５３。
【０１４６】
実施例３６．１：５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド
【化４３】
５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン（５．０ｇ、０．０３０ｍｏｌ）、３−クロロ過安息香酸（８．３５ｇ、０．０４８ｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）の溶液を４０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド（５．１２ｇ、９１％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１４７】
実施例３７．１：酢酸５−ブトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル
【化４４】
５−ブトキシ−２−メチル−ピリジン１−オキシド（５．１２ｇ、０．０２８ｍｏｌ）および無水酢酸（５０ｍＬ）の混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに溶解した。活性炭を加え、その懸濁液を室温で攪拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮して酢酸５−ブトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル（５．０１ｇ、７４％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１４８】
実施例３８．１：５−ブトキシ−２−クロロメチル−ピリジン
【化４５】
酢酸５−ブトキシ−１−オキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル（３．５０ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１４．１ｍＬ、０．１９４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濃縮して５−ブトキシ−２−クロロメチル−ピリジン（３．６２ｇ、９４％）を得た。この生成物をさらなる精製なしに使用した。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９９、１４３、１０８、７８、５１。
【０１４９】
実施例３９．１：（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル
【化４６】
５−ブトキシ−２−クロロメチル−ピリジン（３．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（２．２１ｇ、０．０４５ｍｏｌ）およびエタノール（８０ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（４５０ｍｇ、１６％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ １９０、１３４、１０６、７８、５７、４１。
【０１５０】
実施例４０．１：（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル
【化４７】
（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（４５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物を０℃に冷却した。飽和炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ９になるまで加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−酢酸エチルエステル（４００ｍｇ、７１％）を得た。ＧＣ／ＭＳ ｍ／ｚ ２３７、１６５、１３５、１０８、８０、５２。
【０１５１】
実施例４１．１：（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミン
【化４８】
４−ブチル−フェニルアミン（１０．０ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１３．０ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、エチルクロロホルメート（６．８ｍＬ、７１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、塩酸水（１Ｍ、１００ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、６３ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、反応混合物を、窒素下で加熱還流した。２時間の加熱還流後、反応混合物を氷浴中で冷却し、水（５ｍＬ）、水酸化ナトリウム水（１５％、５ｍＬ）、再度水（１５ｍＬ）を滴下してクエンチした。得られた懸濁液を攪拌し、濾過し、固形物をテトラヒドロフラン（３×５０ｍＬ）でリンスした。この濾液を濃縮し、残留物をヘキサン：酢酸エチル（９５：５〜９０：１０）を用いてシリカゲル上で精製して（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミン（８．９２ｇ、８６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ７．０３（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｂｓ、１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ、２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ、３Ｈ）。
【０１５２】
実施例４２．１：４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル
【化４９】
（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミン（６８．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．０ｍＬ）および４−（２−クロロ−アセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル（１００．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残留物をヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（４０：２０：４０）を用いてシリカゲル上で精製し、不純な生成物を得た。ヘキサン：酢酸エチル：ジクロロメタン（４５：１０：４５〜４０：２０：４０）を用いてシリカゲル上で精製を繰り返し、再び不純な生成物を得た。この不純な生成物をヘキサン：ジエチルエーテル（９０：１０、３×３ｍＬ）と共に摩砕し、４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル（４４．１ｍｇ、３０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ、２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０１５３】
実施例４３．１：２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化５０】
（Ｒ）−２−メチルピペラジン（５０７ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ニコチノニトリル（１．０５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水（７５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン：２Ｍ アンモニア（メタノールに溶解）（９５：５）を用いてシリカゲル上で精製して２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（９６４ｍｇ、９４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）。
【０１５４】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２２】
【０１５５】
実施例４４．１：［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミン（１．１５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、ブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１４３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水（５０％、１．４ｍＬ）およびトルエン（７ｍＬ）の混合物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、塩酸水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）で酸性化した。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（９７．５：２．５〜９６．５：３．５）を使用してシリカゲル上で精製して［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５７．６ｍｇ、４４％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｔ、２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ、３Ｈ）．
【０１５６】
実施例４５．１：２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミン（５００．２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に０℃で水素化ナトリウム（油中６０％分散、１５５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで２−ブロモ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７６ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で５０分間攪拌した。反応はＴＬＣで完了していなかったため、２−ブロモ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｍＬ）をさらに加えた。反応混合物を１１０℃でさらに１５分間攪拌し、その後室温に冷却した。反応混合物を水（５ｍＬ）の添加でクエンチし、得られた混合物をジエチルエーテル（３５０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩酸水（０．５Ｎ、２×５０ｍＬ）、水（５×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（９８：２〜９０：１０）を使用してシリカゲル上で精製して２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、４２％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ７．０５（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｑ、１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ、２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０１５７】
実施例４６．１：［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸塩酸塩
【化５３】
［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５３．９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．５ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（８．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解した。混合物を濃縮し、塩酸（２Ｍ（ジエチルエーテル中）、１５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を再び濃縮して［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸塩酸塩（３７６ｍｇ、４７％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：δ（ｐｐｍ） ７．５１（ｂｓ、２Ｈ），７．３６（ｂｓ、２Ｈ），４．５５（ｂｓ、２Ｈ），３．３０（ｂｓ、３Ｈ），２．６５（ｔ、２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０１５８】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２３】
【０１５９】
実施例４７．１：２−（（Ｒ）−４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化５４】
［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−酢酸塩酸塩（７５．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（６６．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５６．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４１．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（６５：３５）を使用してシリカゲル上で精製して２−（（Ｒ）−４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（２７．０ｍｇ、２３％）を淡橙色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．８７（ｂｓ、０．５Ｈ），４．４９（ｂｄ、０．５Ｈ），４．１８（ｍ，４．５Ｈ），３．７９（ｂｄ、０．５Ｈ），３．６２（ｂｔ、０．５Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１．５Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｔ、２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，５Ｈ），０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【０１６０】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２４】
【０１６１】
【表２５】
【０１６２】
実施例４８．１：２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化５５】
３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−ニコチノニトリル（１．０４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）水を加えた。水性の混合物を分離し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、その後濃縮した。残留物を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、その後混合物を濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン：２Ｍ アンモニア（メタノール中）（９５：５〜９２．５：７）を用いてシリカゲル上で精製して２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（４８ｍｇ、５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｂｄ、１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｂｓ、１Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ）。
【０１６３】
実施例４９．１：Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−メタンスルホンアミド
【化５６】
４−ブチル−フェニルアミン（１．５８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃でピリジン（０．９１ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）、その後、塩化メタンスルホニル（０．８７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で１０分間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル（４５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンを用いてシリカゲル上で精製し、Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（２．２１ｇ、９７％）をオフホワイト色固形物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ７．１６（ｓ，４Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ、２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ、３Ｈ）。
【０１６４】
実施例５０．１：Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メタンスルホンアミド
【化５７】
２−［４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（９０．８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−メタンスルホンアミド（６９．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を、８０o℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（６５：３５〜５０：５０）を使用してシリカゲル上で精製し、Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メタンスルホンアミド（８４．７ｍｇ、６１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ、２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ、３Ｈ）。
【０１６５】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２６】
【０１６６】
実施例５１．１：２−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化５８】
２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（５０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物を、水素化ナトリウム（油中６０％分散、１２．４ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、その後、２−ブロモメチルピリジン（３２．３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、９０℃で２４時間、次いで室温で一晩加熱した。反応混合物を、水を加えることによってクエンチし、得たれた混合物を、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：酢酸エチル（５０：５０〜０：１００）を用いてシリカゲル上で精製し、黄色油状物として２−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（４０．７ｍｇ、６３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．５９（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２７】
【０１６８】
実施例５２．１：２−（４−｛２−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
【化５９】
１，３−チアゾール−２−イルメタノール（４０．０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７２．６μＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（５９．７ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水を加えることによってクエンチし、次いでジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メシレート中間体を得た。２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（４０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物に、水素化ナトリウム（油中６０％分散、８．２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下にて、室温で２０分間攪拌した。次いで、反応混合物に、メシレートアミドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を、７０℃で３．５時間攪拌し、室温に冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水を加えることによってクエンチした。混合物を、酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（４０：６０〜０：１００）を使用してシリカゲル上で精製して、オフホワイト色固形物として２−（４−｛２−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（４１．３ｍｇ、７９％）を得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ） ８．６９（ｄｄ，１Ｈ），８．５９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ）。
【０１６９】
同様の手順で以下の化合物を合成した：
【表２８】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物であって：
【化１】
［式中、
Ａｒ1は、基Ｂとの連結に対するα位においてＣＮ基で置換され、場合によりさらにアルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ2は、場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ5Ｒ6、Ｏ−アルキレン−アリール、Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで任意の環状基は、アルキルおよびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｂは、ＡがＮである場合は結合であり、ＡがＣである場合はＮＲ基であり；
Ｄは、ＮＲ1およびＯからなる群より選択され；
ａは、０および１からなる群より選択され；
ｍは、１および２からなる群より選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択され；
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲおよびＳＯ2Ｒからなる群より選択され；かつ
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ＣＨ2ＯＲおよびＣＯ2Ｒからなる群より選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項２】
ＡがＮであり、かつＢが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1が、フェニル、ピリジルおよびピラジニルからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ2が、フェニルおよびピリジルからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
以下：
２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル；
２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（４−ブトキシ−フェニル）−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−［４−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブチル−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
３−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
２−｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−プロポキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−フェネチルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
３−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛１−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ニコチノニトリル；
２−（｛１−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル；
２−（４−ブトキシ−フェニル）−１−［４−（３−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−｛４−［２−（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブチルアミノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブチル−フェニルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（ブチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル；
２−（（Ｒ）−４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３’−シアノ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド；
２−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル、および
２−（４−｛２−［４−（チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
から選択される化合物、または任意の上記化合物の薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、もしくは光学異性体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容しうる担体または添加剤を含む、薬剤組成物。
【請求項９】
薬剤としての使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
グルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
障害が統合失調症である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
処置を必要とする動物においてグルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神障害を処置または予防するための方法であって、上記動物に治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
処置を必要とする動物においてグルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神障害を処置または予防するための方法であって、上記動物に治療有効量の請求項８に記載の薬剤組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１４】
障害が統合失調症である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物であって：
【化１】
［式中、
Ａｒ1は、基Ｂとの連結に対するα位においてＣＮ基で置換され、場合によりさらにアルキル、ハロアルキル、およびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ａｒ2は、場合によりハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＮＲ5Ｒ6、Ｏ−アルキレン−アリール、Ｏ−アルキレン−ヘテロアリール、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで任意の環状基は、アルキルおよびハロからなる群より選択される１つまたはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ａは、ＣおよびＮからなる群より選択され；
Ｂは、ＡがＮである場合は結合であり、ＡがＣである場合はＮＲ基であり；
Ｄは、ＮＲ1およびＯからなる群より選択され；
ａは、０および１からなる群より選択され；
ｍは、１および２からなる群より選択され；
ｎは、１、２、３および４からなる群より選択され；
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ1は、Ｈ、アルキル、ＣＯＲ、ＣＯ2ＲおよびＳＯ2Ｒからなる群より選択され；かつ
Ｒ4は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、ＣＨ2ＯＲおよびＣＯ2Ｒからなる群より選択される］
の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、光学異性体もしくはそれらの組み合わせ。
【請求項２】
ＡがＮであり、かつＢが結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが０である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ1が、フェニル、ピリジルおよびピラジニルからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ2が、フェニルおよびピリジルからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
以下：
２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル；
４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル；
２−｛４−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（４−ブトキシ−フェニル）−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−｛４−［２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（４−ブロモ−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（メチル−ｐ−トリル−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−［４−（２−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブチル−フェノキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
３−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
２−｛４−［２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−プロポキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ニトロ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−フェネチルオキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
３−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛１−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−イルアミノ｝−ニコチノニトリル；
２−（｛１−［２−（４−ブトキシ−フェニル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル；
２−（４−ブトキシ−フェニル）−１−［４−（３−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン；
２−｛４−［２−（５−ブトキシ−ピリジン−２−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブチルアミノ−フェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブチル−フェニルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（ブチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（６−ブトキシ−ピリジン−３−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
２−｛４−［２−（４−ブトキシ−フェニルアミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−３’−カルボニトリル；
２−（（Ｒ）−４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（（Ｓ）−４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［（４−ブチル−フェニル）−メチル−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−Ｎ−［２−（３’−シアノ−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−２−オキソ−エチル］−メタンスルホンアミド；
２−（４−｛２−［４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
２−（４−｛２−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル、および
２−（４−｛２−［４−（チアゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−アセチル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
から選択される化合物、または任意の上記化合物の薬学的に許容しうる塩、水和物、溶媒和物、もしくは光学異性体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容しうる担体または添加剤を含む、薬剤組成物。
【請求項９】
薬剤としての使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
グルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
障害が統合失調症である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
処置を必要とする動物においてグルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神障害を処置または予防するための方法であって、上記動物に治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
処置を必要とする動物においてグルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神障害を処置または予防するための方法であって、上記動物に治療有効量の請求項８に記載の薬剤組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１４】
障害が統合失調症である、請求項１２または１３に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５２０８７６（Ｐ２０１０−５２０８７６Ａ）
【公表日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５５２８０３（Ｐ２００９−５５２８０３）
【出願日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５５２６１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１２４４０
【国際公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月１７日（２０１０．６．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５５２６１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１１２４４０
【国際公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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