プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤
本明細書に記載される発明は、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼのアンタゴニストであり、この酵素の阻害により利益を得る、貧血を一例とする疾患の治療に有用である式（Ｉ）の特定のピリミジンジオンＮ−置換グリシン誘導体に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、および硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、非置換であるかまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールである］。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、非置換であるかまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール，およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、水素またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈまたはカチオンであり、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６の任意の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ−｛［１−シクロペンチル−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
である請求項１に記載の化合物、または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項５】
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害により治療可能な貧血に罹患している哺乳動物への、請求項１に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物の投与を含んでなる、哺乳動物の貧血の治療方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または塩、溶媒和物と、１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、および賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
下記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化２】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、および硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、非置換であるかまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ６およびＲ７は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであるか、
あるいは、薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物であり、
下記式Ａの化合物を、
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）中のこれらの基と同じであり、エチル２−イソシアナトカルボキシラートおよびジ−イソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基とともに、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、従来の温度条件かまたはマイクロ波照射のいずれかの下で、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式（Ｉ）に対して先に定義されたものと同じである下記式（Ｂ）の化合物を形成する工程を含んでなり、
【化４】
および式（Ｂ）の化合物を、水酸化ナトリウムなどのアルカリとともに、含水エタノールなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度で、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含んでなる、方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、および硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、非置換であるかまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールである］。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、非置換であるかまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール，およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、水素またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈまたはカチオンであり、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６の任意の炭素またはヘテロ原子は、非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ７およびＲ８は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−５−｛［（２−シクロプロピルエチル）アミノ］カルボニル｝−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ−（｛１−シクロヘキシル−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−４，６−ジヒドロキシ−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン、
Ｎ−（｛１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−４，６−ジヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル｝カルボニル）グリシン、
Ｎ−｛［１−シクロペンチル−５−（｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−｛［１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（｛［１−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］カルボニル｝グリシン、
Ｎ−［（１−［（２−クロロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシ−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）カルボニル］グリシン
である請求項１に記載の化合物、または薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物。
【請求項５】
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼの阻害により治療可能な貧血に罹患している哺乳動物への、請求項１に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはその溶媒和物の投与を含んでなる、哺乳動物の貧血の治療方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または塩、溶媒和物と、１種以上の薬学上許容される担体、希釈剤、および賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
下記式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【化２】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、またはＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、−ＮＲ７Ｒ８または−ＯＲ９であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素またはＯＨであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素とともに、酸素、窒素、および硫黄から選択される他のヘテロ原子を場合により一つ含む５員、６員、または７員飽和環を形成し、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、カチオン、またはＣ１−Ｃ１０アルキルであり、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、非置換であるかまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の任意の炭素またはヘテロ原子は非置換であるか、または可能な場合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ７Ｒ８、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール群から独立して選択される一つ以上の置換基により置換されており、Ｒ６およびＲ７は、上記で定義のとおりであり、Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（アリール）、−ＣＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−ＣＯ（Ｃ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール、ヘテロアリール、、およびＣ１−Ｃ１０アルキル−ヘテロアリールであるか、
あるいは、薬学上許容されるその塩もしくはその溶媒和物であり、
下記式Ａの化合物を、
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式（Ｉ）中のこれらの基と同じであり、エチル２−イソシアナトカルボキシラートおよびジ−イソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基とともに、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、従来の温度条件かまたはマイクロ波照射のいずれかの下で、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式（Ｉ）に対して先に定義されたものと同じである下記式（Ｂ）の化合物を形成する工程を含んでなり、
【化４】
および式（Ｂ）の化合物を、水酸化ナトリウムなどのアルカリとともに、含水エタノールなどの適切な溶媒中で、室温などの適切な温度で、Ｒ２が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を形成する工程を含んでなる、方法。
【公表番号】特表２０１１−５２５９２４（Ｐ２０１１−５２５９２４Ａ）
【公表日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１６５０２（Ｐ２０１１−５１６５０２）
【出願日】平成２１年６月２３日（２００９．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８１９３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５８３１５
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２３日（２００９．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８１９３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５８３１５
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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