ヘテロアリールニトリル誘導体
本発明は、カテプシンＫ阻害剤であり、そしてカテプシンＫが関与する疾患または医学的状態、例えば炎症、関節リウマチ、骨関節症、骨粗しょう症および腫瘍を含むさまざまな障害の処置のために薬学的に有用である、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはエステルを提供する：
【化１】
（式中、記号は定義の意味を有する)。
【化１】
（式中、記号は定義の意味を有する)。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼ阻害剤、特にヘテロアリールニトリル・カテプシンＫ阻害剤、そして、カテプシンＫが関与する疾患または医学的状態の処置または予防のための製薬学的使用に関する。
【０００２】
カテプシンＫは、リソソームシステイン・カテプシン酵素（例えば、カテプシンＢ、Ｋ、ＬおよびＳ）の系統の一員であり、そして、それは、例えば、炎症、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗しょう症、腫瘍（特に、腫瘍浸潤および腫瘍転移）、冠状動脈疾患、アテローム動脈硬化症（アテローム動脈硬化性プラーク破裂および不安定化を含む）、自己免疫性疾患、呼吸器疾患、感染症および免疫学的に介在される疾患（移植拒絶反応を含む）を含むさまざまな障害に関係する。
【０００３】
従って、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩あるいはエステルを提供する：
【化１】
式中、ＲはＨ、−Ｒ２、−ＯＲ２またはＮＲ１Ｒ２であって、
そこでは、Ｒ１はＨ、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ２は低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
そこでは、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または任意にモノ−もしくはジ−低級アルキル置換したアミノによって、それぞれ任意に置換され；
Ｘは、＝Ｎ− または ＝Ｃ（Ｚ）−であって、
そこでは、Ｚは、Ｈ、−Ｒ４、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ５、Ｃ（Ｐ）＝Ｃ（Ｑ）−Ｒ３であり、
そこでは、ＰおよびＱは、それぞれＨ、低級アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキルであり、
そこでは、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２から選ばれた、一以上の基、例えば１〜３の基によって、それぞれ任意に置換され、あるいは任意に置換された（任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換されたアミノ、アリール、アリール−低級アルキル、Ｎ-へテロサイクリルまたはＮ−へテロサイクリル−低級アルキルであり（そこにおいて、任意の置換は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２または任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノから選ばれた、１〜３の置換基を含む））、
Ｒ４は、Ｈ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ１0シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１0シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキルであり、そして、そこでは、
Ｒ５は、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、アロイルまたは、Ｎ-へテロサイクリル（上記定義のとおり）であり、そして、
そこでは、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２またはオキソから選ばれた１〜５の基を示すＲ７によって任意に置換され、あるいは任意に置換された（低級アルコキシ、低級アルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、またはＮ-へテロサイクリル、またはＮ-へテロサイクリル−低級アルキルであり、
そこでは、Ｎ−へテロサイクリルは、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる、さらなる１、２または３ヘテロ原子を任意に含む、３〜８環原子を有するその窒素原子を経て付着した、飽和の、一部不飽和のまたは芳香族の窒素を含有するヘテロ環基を意味し、ここでＲ６は、Ｈまたは任意に置換した（低級アルキル、カルボキシ、アシル（低級アルキルアシル、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニル、あるいはアリールアシル、例えばベンゾイルの両方を含む）、アミド、アリール、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であり、そしてＮ−へテロサイクリルは、任意に縮合して、例えばベンゼンまたはピリジン環とともに、２環構造を形成し、そしてＮ−へテロサイクリルは、３〜８員シクロアルキルまたはヘテロ環とともに任意にスピロ構造に連結され、ここでヘテロ環は、３〜１０環員を有し、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる１〜３ヘテロ原子を含み、ただしＲ６は上記と同様である）、そして
へテロサイクリルは、３〜１０環員を有し、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる１〜３ヘテロ原子を含む環であり、ただしＲ６は上記と同様であり、
そしてＲ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシまたは低級アルキルアミドから選ばれた１〜３置換基、によって任意に置換され；
Ｙは−ＮＲ８Ｒ９であり、
そこでは、Ｒ８は、Ｈであるか、または、任意に置換された（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキル）であり、ここで、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、任意に置換された（低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノまたはＮ−へテロサイクリル（上記定義のとおり））から選択される１〜４置換基を示すＲ１０によって任意に置換され、ここでは、
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ，ＮＯ２、オキソ、任意に置換された（任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルキル、任意に低級アルキル置換されたＣＯＯＨ、スルフィニル、スルホニルまたはＮ−ヘテロサイクリル（上記定義のとおり））から選ばれる１〜４置換基を示すＲ１１によって任意に置換され、
ここでは、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ，ＮＯ２、オキソ、ヒドロキシ低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意に低級アルキル置換カルボキシ、ヒドロキシイミンまたはＮ−ヘテロサイクリル（上記定義のとおり）から選ばれる１〜４置換基を示すＲ１２によって任意に置換され、そして
ここでは、
Ｒ９は、それぞれＨまたは任意に置換された（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキル）であり、そして、
ここでは、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２または任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノによって、任意に置換される；
あるいは、ＺおよびＹは、それらが付着される炭素原子と一緒になって、式
【化２】
または式
【化３】
から選択される式Ｉの化合物を提供する、
（式中、Ｒは、上記の定義のとおりである）；
Ｒ１５は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル-低級アルキル、ＮＲ２０Ｒ２１−低級アルキルであり、
ここでは、Ｔは、−Ｏ−または直接の結合であり；
Ｒ１６はＮＲ２０Ｒ２１−低級アルキル−またはＲ４（両方とも上記の定義のとおり）であり、
Ｒ２０は、Ｈ、任意に置換された（低級アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキルＣ３−Ｃｌ０シクロアルキル−低級アルキルまたはアリール低級アルキル）であり、
Ｒ２１は、任意に置換された（低級アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキルＣ３−Ｃｌ０シクロアルキル−低級アルキルまたはアリール低級アルキル）であり、あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、上記定義のとおり、Ｎ−ヘテロサイクリル環を形成し、
そしてそこでは、Ｒ２０またはＲ２１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、または任意に置換された（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコシキカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリールオキシ、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−へテロサイクリル、またはＮ−へテロサイクリル−低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロサイクリルは上記定義のとおりである））から選ばれる１〜３置換基を示すＲ２３によって、それぞれ任意に置換され；そして
Ａは−ＣＨ＝ または−Ｃ（Ｏ）−、Ｂは−Ｃ＝ または −Ｎ−、Ｄは−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｏ）−、そしてＥは−ＣＨ＝ または −Ｎ（Ｒ１）である（Ｒ１は、上記記載のとおりである）。
【０００４】
本明細書の上記および他の場所において、次の用語は以下の意味を有する。
Ｈａｌｏまたはハロゲンは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを意味する。
有機基または化合物と関連して、上記および以下に引用される、用語「低級」は、例えば、７以下、好ましくは５以下、好都合には、１、２または３の炭素原子を有する、分枝したか、または分枝なしのそれぞれを意味する。
低級アルキル基は分枝または分枝なしで、１〜７の炭素原子、好ましくは、１〜５の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、３級ブチルまたはネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）を表す。
ハロ−置換低級アルキルは、６までのハロゲン原子によって置換されたＣ１−Ｃ７低級アルキルである。
【０００５】
低級アルコキシ基は分枝しているか、または分枝なしで、１〜７炭素原子、好ましくは１〜４炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは３級ブトキシを表す。
低級アルケン、アルケニルまたはアルケニルオキシ基は、分枝しているか、または分枝なしで、２〜７炭素原子、好ましくは２〜４炭素原子を含み、そして少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケン、低級アルケニルまたはアルケニルオキシは、例えば、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそのオキシ均等物を表す。
【０００６】
低級アルキン、アルキニルまたはアルキニルオキシ基は分枝しているか、または分枝なしで、２〜７炭素原子、好ましくは２〜４炭素原子を含み、そして少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む。低級アルキンまたはアルキニルは、例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、プロパルギル、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルを表し、そしてそのオキシ均等物を含む。この記述において、酸素を含んでいる置換基、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、それらの硫黄含有ホモログ、例えばチオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを含む。
【０００７】
アリールは、炭素環式またはヘテロ環式アリールを表す。
【０００８】
炭素環式アリールは、単環、二環または三環の、アリール、例えばフェニルまたは、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフロロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンおよび他の置換基、例えば実施例に記載されたものから選ばれる１、２または３の基によるモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニル；または、１−あるいは２−ナフチル；または、１−あるいは２−フェナントレニルを表す。低級アルキレンジオキシは、フェニルの隣接した２つの炭素原子に接続した二価の置換基、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンは、また、フェニルの隣接した２つの炭素原子に接続した二価の置換基、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン-フェニルの例は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
【０００９】
炭素環式アリールとして好ましいのは、ナフチル、フェニルまたは、任意に、例えば、実施例に記載されているように、低級アルコキシ、フェニル、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルによりモノ−またはジ置換されたフェニルである。
【００１０】
ヘテロ環式アリールは、単環または二環のヘテロアリール、例えばピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された、特に上記記載のとおり、モノ−またはジ−置換された任意の該基を表す。
【００１１】
好ましいヘテロ環式アリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された、特に上記記載のとおり、モノ−またはジ−置換された任意の該基を表す。
【００１２】
シクロアルキルは、低級アルキルによって任意に置換された、３〜１０の環炭素を含む、飽和環状炭化水素を表し、そして好都合には、低級アルキルによって任意に置換された、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００１３】
Ｎ−ヘテロサイクリルは、上記記載のとおりである。好ましいＮ−ヘテロサイクリル置換基は、任意に置換されたピロリジン、ピロール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは２，６−ジオキソピペラジンおよび、例えば、以下に実施例に記載されているものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
特別の態様として、本発明は、式Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＶで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを提供する
【化４】
【化５】
【化６】
または
【化７】
（式中、Ｒ８’は、Ｈまたは任意に置換したアリール低級アルキルであり、
ここで、Ｒ８’は、Ｒ８についての上記記載のとおり、任意に置換され、そして他の記号は、上記記載のとおりである）。
【００１５】
さらなる好ましい態様として、本発明は、式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを提供する
【化８】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は、上記記載のとおりである）。
【００１６】
好ましいＲ２は、低級アルキル、例えば直鎖または、より好ましくは、分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、特に２−エチルブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル；またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１７】
好ましいＲ１５は、４−低級アルキルピペラジ−１−イル−低級アルキル、４−低級アルキルピペラジ−１−イル−低級アルコキシ−フェニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ−低級アルキル、イミダゾ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ−低級アルキルまたはアリール−低級アルキルアミノ−低級アルキルである。例えば、Ｒ１５は、シクロペンチル、４−メチルピペラジ−１−イル−エチル、シクロヘキシルアミノエチル、イミダゾール−１−イル−エチル、モルホリノエチル、メトキシエチルアミノエチル、２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ）−フェニルアミノまたはフェニルエチルアミノエチルである。
【００１８】
さらに他の好ましい態様として、本発明は、式ＶＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを提供する
【化９】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は、上記記載のとおりである）。
【００１９】
式ＶＩＩにおけるＲ２についての好ましい意義は、式ＶＩについての上記記載のとおりである。
好ましいＲ１６は、Ｈ、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、１−低級アルキル−ピペラジン−２−イル−低級アルコキシ、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル−低級アルキル、４−低級アルキル−ピペラジ−１−イル−低級アルコキシ、４−低級アルコキシ−低級アルキル−ピペラジ−１−イル−低級アルキル、４−低級アルコキシ−低級アルキル−ピペラジ−１−イル−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペリジル−低級アルキルである。例えば、Ｒ１６は、Ｈ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（４−プロピル−ピペラジン−1−イル）−プロポキシ、３−（４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル）−プロポキシ、３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルエチル、４−エチル−ピペラジン−１−イルプロピル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ｎ−プロピル−ピペラジン−１−イルエチル、４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イルプロピル、ジメチルアミノプロピルまたは１−メチルピペリジ−３−イルメチルである。
【００２０】
さらに他の好ましい態様として、本発明は、式ＶIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを提供する
【化１０】
（式中、Ｒ９およびＲ５は、上記記載のとおりである）。
【００２１】
好ましいＲ９はＲ９’であって、それは低級アルキル、例えば直鎖または、より好ましくは、分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、特に２−エチルブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル；またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２２】
Ｒ５は、好ましくは任意に置換された（アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−アリール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−イル、アリール−Ｎ−ヘテロサイクリル、低級アルキル−カルボニル−アリール−Ｎ−ヘテロサイクリル、アリールオキシ、Ｎ−ヘテロサイクリル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリールオキシ、Ｎ−ヘテロサイクリル−アリールカルボニル、ハロ−低級アルキル−スルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル、低級アルコキシ−アリール−スルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル、ジ低級アルキルアミノアリ−ル−カルボニル−Ｎ−ヘテロサイクリル、低級アルキルカルボニルアミノ−アリ−ル−スルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル、ハロ−低級アルキル−スルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル、またはアリール−低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクリル（ここで、Ｎ−ヘテロサイクリルは、上記記載のとおりである））である。
【００２３】
好ましいＲ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルキル−カルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、ハロ−アリール−低級アルキル、ハロ−アリールオキシ−低級アルキル−カルボニル、低級アルキル−スルホニル、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル、スルホンアミド、低級アルキル−カルボニル−アリール、アリール、低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル、低級アルキルアミノから選ばれた１〜８置換基によって任意に置換される。ハロ−低級アルキル−スルホニル、低級アルコキシ−アリール−スルホニル、ジ低級アルキルアミノ−アリール−カルボニル、低級アルキル−アミド−アリール−スルホニルまたはハロ−低級アルキル-スルホニルである。
【００２４】
例えば、Ｒ５はベンジル、４−（４−メチルピペラジン−1−イル）−フェニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、４−（４−メチルカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル、４−フェニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、イソインドール−２−イル、イソインドール−１−イル、４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イルオキシ、イミダゾール−１−イル、４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェノキシ、４−［１，２，３］トリアゾール−1−イル−ベンゾイル、４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシ−フェニル−スルホニル）−ピペラジン−１−イル、４−（４−ジメチルアミノフェニルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（４−メチルカルボニルアミノフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、４−（３−クロロプロピル−スルホニル）−ピペラジン−１−イルおよび４−ベンジル−２，６−ジオキソ−ピペラジン−１−イルである。
【００２５】
さらに他の好ましい態様として、本発明は、式ＩＸの化合物または、その薬学的に許容される塩あるいはエステルを提供する
【化１１】
（式中、Ｒ９は、上記記載のとおりであり、そしてＲ８”は、Ｒ８’についての上記記載のとおり、任意に置換されたアリール−低級アルキルである）。
【００２６】
好ましいＲ９は、Ｒ９’であって、そしてそれは低級アルキル、例えば直鎖または、より好ましくは、分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、具体的には、特に２−エチルブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル；またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２７】
Ｒ８”は、好ましくは任意に置換された（Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、低級アルキルスルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリルアミノ−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、アミノ−低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、カルボキシ−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキルアミノ−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、アミノ−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−アミノカルボニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノカルボニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−アリール−低級アルキル、低級アルキル−アリール−低級アルキル、低級アルケニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、低級アルキル−カルボニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、低級アルキル−スルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、低級アルキル−スルホニル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリルカルボニルオキシ−低級アルキル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルケニル−アリール−低級アルキル、低級アルキルスルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルケニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルケニル−アリール−低級アルキル、または低級アルケニル−アリール−低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロサイクリルは、上記記載のとおり、である））である。
【００２８】
好ましいＲ８”は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルキル−カルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、ハロ−アリール−低級アルキル、ハロ−アリールオキシ−低級アルキル−カルボニル、低級アルキル−スルホニル、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル、スルホンアミド、低級アルキル−カルボニル−アリール、アリール、低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル、低級アルキルアミノから選ばれた１〜８置換基によって任意に置換される。ハロ−低級アルキル−スルホニル、低級アルコキシ−アリール−スルホニル、ジ低級アルキルアミノ−アリール−カルボニル、低級アルキル−アミド−アリール−スルホニルまたはハロ−低級アルキル-スルホニルである。
【００２９】
例えば、Ｒ８”は、４−（３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−ピロール−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ピペリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ｎ−プロピルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（ピペリジン−１−イルアミノ）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（モルホリノエチルアミノ）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（ピペリジニルエチルアミノ）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（イミダゾール−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミド−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ジメチルアミノカルボニルピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル、４−イミダゾール−１−イル−ベンジル、４−ビニル−ベンジル、４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンジル、４−オキサゾール−２−イル−ベンジル、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル、４−イミダゾール−１−イルメチル−ベンジル、４−エチル−ベンジル、３−（３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル）−ベンジル、３−（３−（４−エチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル）−ベンジル、３−（３−（４−オキソピペリジン−１−イル）−プロピル）−ベンジル、３−（３−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−1−イル）−プロピル）−ベンジル、４−（３−ピペリジン−1−イル−プロピル）−ベンジル、４−（２−メチルスルホニル−１−メチル−エチル）−ベンジル、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル）−ベンジル、４−（３−（ピペリジン−４−イル−カルボニルオキシ）−プロピル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−ピロロ−１−イル−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−メチルカルボニル−ピペリジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−エチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−２−（［１，２，４］−トリアゾル−１−イル）−ビニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−２−（[１,２,３]−トリアゾル−１−イル）−ビニル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジ−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、および４−（（Ｅ）−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンジルである。
【００３０】
本発明の特に好ましい化合物は、実施例の化合物である。
式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩あるいはエステルは、
【化１２】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は、上記記載のとおりである）
式ＸＩＶで示される対応する２−ハロ前駆体のシアン化によって得られる
【化１３】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は、上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである；例えば、実施例に詳述されている）。
【００３１】
式ＶＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩あるいはエステルは、
【化１４】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は、上記記載のとおりである）
式ＸＶで示される６−ヒドロキシ前駆体にＲ１６−Ｈａｌｏ前駆体を結合させることによって得られる
【化１５】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は、上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである；例えば、実施例に詳述されている）。
【００３２】
式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩あるいはエステルは、
【化１６】
（式中、Ｒ２およびＲ５は、上記記載のとおりである）
式ＸＶＩで示される５−ハロピリミジン前駆体に対応するＲ５−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨプロピンを結合させることによって得られる
【化１７】
（式中、Ｒ２およびＲ５は、上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは、好ましくは、Ｂｒである；例えば、実施例に詳述されている）。
【００３３】
式ＩＸの化合物またはその薬学的に許容できる塩あるいはエステルは、
【化１８】
（式中、Ｒ２は、上記記載のとおりであり、そしてＲ８”は、Ｒ８’についての上記記載のとおり、任意に置換されたアリール−低級アルキルである）
式ＸＶＩＩで示される２級アミン前駆体に対応するＲ８”−Ｈａｌｏ前駆体を結合させることによって得られる
【化１９】
（式中、Ｒ２は、上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは、好ましくは、Ｉである；例えば、実施例に詳述されている）。
【００３４】
上記の結合、環化およびシアン化の各反応は、従来技術において公知であって、種々の条件下で、例えば、必要に応じて、以下の実施例に記載されているような、触媒およびコファクターを含む溶媒および他の試薬の存在下に実施できる。
【００３５】
出発物質を製造することは可能であって、そして結合および環化した生成物は、公知であって、そして以下の実施例に記載されている方法および手順を用いて、式Ｖで示される他の化合物およびその塩ならびにエステルに変換できる。
【００３６】
したがって、本発明は、さらに、下記工程からなる、以下の式Ｉの化合物の製造方法を提供するものであって、
【化２０】
（式中、上記記載のとおりである）
ｉ）式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを製造するために、
【化２１】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は、上記記載のとおりである）
式ＸＩＶで示される対応する２−ハロ前駆体
【化２２】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は、上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである）をシアン化に付すこと；
ｉｉ）式ＶＩＩで示される化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを製造するために、
【化２３】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は、上記記載のとおりである）
式ＸＶで示される６−ヒドロキシ前駆体にＲ１６−Ｈａｌｏ前駆体を結合させること
【化２４】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである）；
ｉｉｉ）式ＶＩＩＩで示される化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化２５】
（式中、Ｒ２およびＲ５は上記記載のとおりである）
式ＸＶＩで示される５−ハロピリミジン前駆体に対応するＲ５−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨプロピンを結合させること
【化２６】
（式中、Ｒ２およびＲ５は上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＢｒである）；
ｉｖ）式ＩＸで示される化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化２７】
（式中、Ｒ２は上記記載のとおりであり、そしてＲ８”は、Ｒ８’についての上記記載のとおり、任意に置換されたアリ−ル−低級アルキルである）
式ＸＶＩＩで示される２級アミン前駆体に、Ｒ８”−Ｈａｌｏ前駆体を結合させること、
【化２８】
（式中、Ｒ２は上記記載のとおりであり、ここで、Ｈａｌｏは好ましくはＩである）；
ｖ）その後、所望により、得られた生成物を、式Ｉで示されるさらなる化合物またはその塩あるいはエステルに変換させることを含む。
【００３７】
本発明の化合物は、遊離形で得られるか、あるいは塩形成基が存在する場合、その塩として得られる。
【００３８】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される塩類に変換できる。これらは、例えば無機酸、具体的に鉱酸、例示的には、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、あるいは、有機カルボン酸、例えば、ハロゲン置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルカンカルボン酸、具体的に酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、具体的に蓚酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、具体的にグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、具体的にアスパラギン酸またはグルタミン酸、または有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸（具体的にメタンスルホン酸）、または置換または非置換された（具体的に、ハロゲンによる）アリールスルホン酸を用いて生成される。塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸を用いて形成される塩が好ましい。
【００３９】
遊離化合物とその塩としての化合物との密接な関係を考慮すると、本文中で化合物が引用されるときはいつでも、周囲の事情からみて対応する塩が可能であるか、あるいは適当であるなら、上記のものもまた意図される。
【００４０】
その塩を含む化合物は、また、その水和物として得られ、あるいはその結晶化のために使用する他の溶媒を含むことができる。
【００４１】
本発明の化合物は哺乳類において有益な薬理学的性質を呈し、そして特にカテプシンＫの阻害剤として有用である。
【００４２】
本発明の化合物のカテプシンＫ阻害効果を、例えば組換えヒトカテプシンＫの阻害を測定することによってインビトロ（in vitro）で証明できる。
【００４３】
インビトロ効力検定は、以下の通りに行われる：
カテプシンＫについて：
効力検定は、組換えヒトカテプシンＫを使用して、室温で９６穴ミクロタイタープレート上で実行される。カテプシンＫ阻害は、２ｍＭジチオトレイトール、２０ｍＭトゥイーン（Tween）８０および１ｍＭ ＥＤＴＡを含む、１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．０、中で恒常的な酵素（０．１６ｎＭ）および基質（５４ｍＭ、ＺＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＡＭＣＡ、Peptide Institute Inc.Osaka、Japan）濃度で検定される。カテプシンＫを阻害剤で３０分間前培養し、そして基質の添加によって反応を開始する。培養３０分後に、Ｅ‐６４（２ｍＭ）の添加によって反応を止め、そしてそれぞれ励起および放出波長３６０および４６０ｎｍで蛍光強度をマルチーウエルプレートリーダに読み込ませる。本発明の化合物は、ヒトカテプシンＫについて概して約５０ｎＭ未満、好ましくは、約５ｎＭ以下、例えば約１ｎＭのＫｉを有する。
【００４４】
カテプシンＫの阻害剤としてのそれらの活性からみて、本発明の化合物は、上昇したレベルのカテプシンＫが関与する疾患またはプラーク破裂の処置および予防のための薬剤として特に哺乳類に有益である。かかる疾患は、微生物、例えばニューモシスティス・カリニ（pneumocystis carinii）、トリパノソーマ・クルーズ（trypsanoma cruzi）、トリパノソーマ・ブルース（trypsanoma brucei）、クリティディア・ヒュージキュラタ（crithidia fusiculata）による感染を含む疾患、同じく寄生虫症、例えば住血吸虫症およびマラリア、腫瘍（腫瘍浸潤および腫瘍転移）および他の疾患、例えば異染性ロイコジストロフィー、筋ジストロフィー、筋萎縮症および類症を含む。
【００４５】
カテプシンＫは、過剰な骨量の減少の疾患に関係し、そしてこのように本発明の化合物を、骨粗しょう症、歯肉疾患、例えば歯肉炎および歯周炎、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、例えば腫瘍誘発性の高カルシウム血症および代謝性骨疾患を含む、この種の疾患の処置および予防のために使用できる。また、本発明の化合物は、高濃度のタンパク質分解酵素の発現およびマトリックス分解を伴う、特定の腫瘍疾患と同様に骨関節炎および関節リウマチを含む、過剰な軟骨またはマトリックス分解の疾患に対する処置または予防のために使用することもできる。
【００４６】
本発明の化合物は、また、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化（アテローム硬化型プラーク破裂および不安定化を含む）、自己免疫性疾患、呼吸器病および免疫学的に媒介された疾患（移植拒絶反応を含む）を処置または予防するために指示される。
【００４７】
本発明の化合物は、特にさまざまな由来（例えば少年期、更年期、更年期後、外傷性、老いによる、あるいはコルチコステロイド治療または不活動によって生じる）の骨粗しょう症を予防するかまたは処置するために用いられる。
【００４８】
有益な効果は、従来技術において一般に公知の、そして、本願明細書において例示される、インビトロおよびインビボ（in vivo）の薬理学的試験において評価される。
【００４９】
上記で挙げた特性は、天然もしくは、例えば組換技術によって調製された、哺乳類の酵素製剤と同様に、哺乳類、例えばラット、マウス、犬、ウサギ、サルまたは単離した臓器および組織を都合よく使用して、インビトロおよびインビボ試験にて証明されうる。本発明の化合物は、インビトロでは溶液、例えば、好ましくは水溶液または懸濁液として、そしてインビボでは経腸的にあるいは非経口的に、好都合には経口的に、例えば、懸濁液としてもしくは水溶液にて、または固形のカプセルもしくは錠剤製剤として適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−５モル濃度〜１０−９モル濃度である。インビボでの投与量は、投与経路に従い、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００５０】
関節リウマチの処置のための本発明化合物の抗関節炎有効性は、モデル、例えば前記記載（R.E.Esser,et al. J. Rheumatology,1993,20,1176）のアジュバント関節炎のラット・モデルまたは同様のものを使用して、定量できる。
【００５１】
骨関節炎の処置のための本発明の化合物の有効性は、モデル、例えば前記記載（Colombo et al.Arth.Rheum.1993 26, 875-886）のウサギの部分的側部膝関節半月板切除術モデルまたは同様のものを使用して、定量できる。本発明化合物のモデルにおける有効性は、前記記載（O'Byrne et al.Inflamm Res 1995、44、S117-S118）の組織学的採点法を使用して、定量化できる。
【００５２】
骨粗しょう症の処置のための本発明化合物の有効性は、卵巣切除ラットまたは他の類似の種、例えばウサギまたはサルのような動物モデルを使用して、定量され、ここで供試化合物を動物に投与し、決定することができる、または尿または血清における骨吸収マーカーの存在を測定する（例えば、Osteoporos Int（1997）7：539-543に記載されている）。
【００５３】
したがって、さらなる態様として、本発明は医薬としての使用のための本発明の化合物；
活性成分としての本発明の化合物を含有してなる医薬組成物；
カテプシンＫが関与する疾患または医学的状態を患うか、またはこれにかかり易い患者に、有効量の本発明の化合物を投与することからなる、その患者を処置する方法、および
カテプシンＫが関与する疾患または医学的状態の治療的または予防的処置のための医薬を製造する目的での本発明の化合物の使用、を提供する。
【００５４】
本発明は、カテプシンＫを阻害するために、そしてカテプシンＫ依存状態、例えば、本願明細書に記載のカテプシンＫ依存状態、具体的に炎症、骨粗しょう症、関節リウマチおよび骨関節炎を処置するために、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩類またはその医薬組成物を哺乳類にて使用する方法に関する。
【００５５】
特に、本発明は、カテプシンＫを必要とする哺乳類に、これを阻害するのに有効な量の本発明化合物を投与することからなる、哺乳類において選択的にカテプシンＫ活性を阻害する方法に関する。
【００５６】
より詳しくは、そのようなものは、これを必要とする哺乳類に対応して有効量の本発明の化合物を投与することからなる、哺乳類における骨粗しょう症、関節リウマチ、骨関節炎および炎症（ならびに上記で確認された他の疾患）を処置する方法に関する。
【００５７】
以下の実施例は、本発明を例示することを目的とするものであり、それについて限定するものとして解釈すべきではない。温度は摂氏の度で示される。特に言及されない限り、全ての蒸発は、減圧下に、好ましくは約１５〜１００ｍｍ Ｈｇ（＝２０〜１３３ ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析法（例えば微量分析および分光学的特徴（例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）によって確認される。使用する省略形は、従来技術において通常のものである。
【実施例】
【００５８】
実施例１０は、プリン−２−カルボニトリルの製造を記載する。
実施例１０−１
６−シクロヘキシルアミノ−９−シクロペンチル−プリン−２−カルボニトリルの合成
Ａ．（２−クロロ−プリン−６−イル）−シクロヘキシル−アミン：
２，６−ジクロロ−プリン（１０ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、シクロヘキシルアミン（３０ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌した混合液を７０℃で４時間加熱する。加熱浴を取除き、そして室温まで冷却したのち、生成した沈殿物を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する（真空）。融点２６５℃（分解）、Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）を有する固体粉末が得られる。
【００５９】
Ｂ．（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−シクロヘキシルアミン：
２−クロロ−６−シクロヘキシルアミノ−プリン（１０ｍｍｏｌ）、ブロモシクロペンタン（２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（無水物、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）中で５０℃まで加熱し、そして混合液をこの温度で１０時間撹拌する。室温まで冷却したのちに、混合液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層は塩水で２回洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥し、次いで蒸発させる。Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を有する淡色の油状物を得る。
【００６０】
Ｃ．６−シクロヘキシルアミノ−９−シクロペンチル−プリン−２−カルボニトリル：
２−クロロ−６−シクロヘキシルアミノ−９−シクロペンチル−プリン（６．３ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中で１６０℃にて７０時間加熱する。室温まで冷却したのち、混合液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥し、次いで蒸発させる。残渣を、移動相として酢酸エチルを使用してシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーに付して、精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、次いで蒸発させる。Ｒｆ＝０．３３（酢酸エチル）を有する淡黄色の油状物が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２‐１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．６‐２．１（ｍ、１１Ｈ）、２．２‐２．４（ｍ、２Ｈ）、４．０５‐４．２（ｍ、１Ｈ）、４．８５‐４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７‐５．９（broad signal、１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）。
【００６１】
実施例１０−２
６−シクロヘキシルアミノ−９−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−プリン−２−カルボニトリル：
Ａ： ［２−クロロ−９−（２−クロロ−エチル）−プリン−６−イル］−シクロヘキシル−アミン：
２−クロロ−６−シクロヘキシルアミノ−プリン（４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（無水物、８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で４５℃まで加熱し、そして混合液をこの温度で５時間撹拌する。室温まで冷やし、混合液を水に注ぎ、次いで酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で２回洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶かし、そしてペンタンを加える。生成する固体物質を濾取し、次いで乾燥する（真空）。融点１５０〜１５２℃、Ｒｆ＝０．１７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を有する白色粉末が得られる。
【００６２】
Ｂ： ［２−クロロ−９−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−９−プリン−６−イル］−シクロヘキシル−アミン：
［２−クロロ−９−（２−クロロ−エチル）−プリン−６−イル］−シクロヘキシル−アミン（１ｍｍｏｌ）およびナトリウムイミダゾール（１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、８０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で７時間撹拌する。溶媒を蒸発させたのち、残渣を水に溶かし、次いで酢酸エチルで３回抽出する。併せた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を使用して、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を有する青白い油状物が得られる。
【００６３】
Ｃ： ６−シクロヘキシルアミノ−９−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−プリン−２−カルボニトリル：
［２−クロロ−９−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−９−プリン−６−イル］−シクロヘキシル−アミン（０．６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍｌ）中で１６０℃まで加熱し、そして混合液をこの温度で２０時間撹拌する。室温まで冷やしたのち、混合液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、そして固体物質を濾去する。濾液を濃縮し、次いで得られる残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を使用して、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。融点１１５〜１１７℃、Ｒｆ＝０．５９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を有する固体粉末が得られる。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８‐０．９（ｍ、１Ｈ）、１．２‐１．８５（ｍ、１１Ｈ）、２．０‐２.２（ｍ、２Ｈ）、４．０５‐４．２（ｂｒ．ｍ、１Ｈ）、５．２（ｄ、１Ｈ）、５．７‐５．８（ｂｒ．ｍ、１Ｈ）、５．９（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。
【００６４】
下記表１０−１で確認される、式１０−１の化合物は、対応する２，４−ジクロロプリンから出発して、すぐ上の上記実施例と同様にして製造される。
【００６５】
【化２９】
【表１】
【表２】
【００６６】
実施例１０−１１
９−シクロペンチル−６−｛２−[３−（４−メチル−ピペラジン−1−イル）−プロポキシ]−フェニルアミノ｝−プリン−２−カルボニトリルの合成
Ａ： １−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ニトロベンゼン
２−ニトロフェノール（７０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物、１１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１ｍｍｏｌ）をアセトン（１３０ｍｌ）に懸濁させ、そして５０℃まで加熱し、それから混合液をこの温度で３０時間撹拌する。室温まで冷やしたのち、固体物質を濾去し、そして濾液を蒸発させる。１−ブロモ−３−クロロプロパンの過剰分を減圧下（７０℃）に留去する。Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）を有する赤黄色の油状物が得られ、そして、それがさらなる精製なしに次の工程に使用される。
【００６７】
Ｂ： ２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアミン
１−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ニトロベンゼン（〜６０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶かし、そして二酸化白金（０．５ｇ）を加える。水素の取込みが止まるまで、撹拌される混合液を常圧下に水素で処理する。触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させる。Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２）を有する淡黄色油状物が得られ、そしてそれはさらなる精製なしに次の工程に使用される。
【００６８】
Ｃ： [２−（３−クロロプロポキシ）-フェニル]−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）-アミン
２,６−ジクロロプリン（１０ｍｍｏｌ）および２−（３−クロロプロポキシ）−フェニルアミン（〜２０ｍｍｏｌ）を１−ペンタノールに溶かし、７０℃まで加熱し、そして混合液を５時間この温度で撹拌する。室温に冷やす間に、生成物が沈殿する。固体物質を濾取し、そして１−ペンタノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。融点２０５℃、Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を有する固体粉末が得られる。
【００６９】
Ｄ： [２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−アミン
[２−（３−クロロ−プロポキシ）-フェニル]−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）-アミン（３ｍｍｏｌ）、ブロモシクロペンタン（４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（無水物、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、そして５０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で５時間撹拌する。室温まで冷やし、混合液を水に注ぎ、次いで酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で２回洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を使用して、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。生成物をジエチルエーテル／ペンタンから結晶化し、濾取し、そして乾燥する。融点１１０〜１１２℃、Ｒｆ＝０．７８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を有する固形粉末が得られる。
【００７０】
Ｅ： （２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]-フェニル｝−アミン
[２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−アミン（０．４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペラジン（０．３ｍｌ）中で室温で１２時間撹拌する。混合液を水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）を使用して、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）を有する青白い油状物が得られる。
【００７１】
Ｆ： ９−シクロペンチル−６−｛２−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−フェニルアミノ｝−プリン−２−カルボニトリル
（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]-フェニル｝−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（５０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ）をＤＭＡ（２ｍｌ）に懸濁させ、そして１６０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で２４時間撹拌する。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶かし、粉末状木炭を通して濾過し、そして４℃まで冷却する。生成する固体物質を濾取し、そして乾燥する（真空）。融点１３６〜１３８℃を有する白色粉末が得られる。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７‐２．２（ｍ、１０Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．３‐２．４（ｍ、２Ｈ）、２．４‐２．７（ｍ、８Ｈ）、４．１‐４．２（ｍ、２Ｈ）、４．９‐５．０（ｍ、１Ｈ）、６．９‐７．０（ｍ、１Ｈ）、７．０‐７．１（ｍ、２Ｈ）、８.０（ｓ、１Ｈ）、８．４（broad ｓ、１Ｈ）、８．７（ｍ、１Ｈ）。
【００７２】
実施例１０−１１
９−シクロペンチル−６−｛２−[３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−フェニルアミノ｝−プリン−２−カルボニトリルの合成
Ａ： １−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ニトロ−ベンゼン
２−ニトロフェノール（７０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物、１１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１ｍｍｏｌ）をアセトン（１３０ｍｌ）に懸濁し、
そして５０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で３０時間撹拌する。室温まで冷やし、固体物質を濾去し、そして濾液を蒸発させる。1−ブロモ−３−クロロプロパンの過剰分を減圧下（７０℃）に留去する。Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン/酢酸エチル＝２：１）を有する赤黄色油状物が得られ、そしてこれはさらなる精製なしに次の工程に使用される。
【００７３】
Ｂ： ２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアミン
１−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ニトロ−ベンゼン（〜６０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶かし、そして二酸化白金（０．５ｇ）を加える。水素取込みが止まるまで、撹拌される混合液を常圧下に水素で処理する。触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させる。Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２）を有する淡黄色油状物が得られ、そしてこれはさらなる精製なしに次の工程に使用される。
【００７４】
Ｃ： [２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン
２,６−ジクロロ−プリン（１０ｍｍｏｌ）および２−(３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアミン（〜２０ｍｍｏｌ）を１−ペンタノールに溶かし、そして７０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で５時間撹拌する。室温まで冷やすと、生成物が沈殿する。固体物質を濾取し、そして１−ペンタノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。融点２０５℃、Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を有する固体粉末が得られる。
【００７５】
Ｄ： [２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−アミン
[２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン（３ｍｍｏｌ）、ブロモ−シクロペンタン（４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（無水物、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、そして５０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で５時間撹拌する。室温まで冷やしたのち、混合液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で２回洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を使用して、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。生成物をジエチルエーテル／ペンタンから結晶化し、濾取し、そして乾燥する。融点１１０−１１２℃、Ｒｆ＝０．７８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を有する固体粉末が得られる。
【００７６】
Ｅ： （２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−｛２−[３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−フェニル｝−アミン
[２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−アミン（０．４ｍｍｏｌ）を室温下にＮ−メチルピペラジン（０．３ｍｌ）中で１２時間撹拌する。混合液を水で希釈し、そして酢酸エチルで３回を抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）を使用して、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）を有する青白い油状物が得られる。
【００７７】
Ｆ： ９−シクロペンチル−６−｛２−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−フェニルアミノ｝−プリン−２−カルボニトリル
（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−｛２−[３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−フェニル｝−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（５０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ）をＤＭＡ（２ｍｌ）に懸濁させ、そして１６０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で２４時間撹拌する。混合液を水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶かし、粉末状木炭をとおして濾過し、そして４℃まで冷却する。生成する固体物質を濾取し、そして乾燥する（真空）。融点１３６〜１３８℃を有する白色粉末が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７−２．２（ｍ、１０Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．７（ｍ、８H）、４．１−４．２（ｍ、２Ｈ）、４．９−５．０（ｍ、1Ｈ）、６．９−７．０（ｍ、１Ｈ）、７．０−７．１（ｍ、２Ｈ）、８．０（ｓ,１Ｈ）、８．４（broad s、１Ｈ）、８．７（ｍ、１Ｈ）。
【００７８】
実施例１１は、キナゾリン−カルボニトリルの製造を記載する。
実施例１１−１
４−シクロペンチルアミノ−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリルの合成
Ａ： エトキシ−イミノ−酢酸エチルエステル
ニトリロ酢酸エチルエステル（８３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（無水物、２５ｍｌ）に溶かし、そしてエタノール（無水物、８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで撹拌した混合液を−４０℃まで冷却した。この温度で、ＨＣｌ（濃硫酸をとおして乾燥したガス；総消費１８ｇ）を１時間にわたり溶液中で泡立てた。冷却浴を取除き、そして０℃で、反応混合液を急速に暖め（必要ならさらに冷却）、次いで生成物を沈殿した。固体物質を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
【００７９】
Ｂ： ４,６−ジヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸（１５ｍｍｏｌ）をエタノール（無水物、６００ｍｌ）に懸濁させ、そして６０℃まで加熱し、次いで撹拌する。それから、トリエチルアミン（３０ｍｍｏｌ）を加え、そして透明な溶液が生成する。エトキシ-イミノ酢酸エチルエステル（１６．５ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、そして１５分後に、トリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）をさらに加え、次いで混合液をさらに３０分間撹拌する。混合液を室温に冷却し、そして朝まで撹拌なしに室温に放置する。生成する固体物質を濾取し、エタノール/エーテルで洗浄し、次いで乾燥する（真空）。融点２５８〜２６０℃（分解）を有する淡褐色粉末が得られる。
【００８０】
Ｃ： ４,６−ジヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボン酸アミド
４,６−ジヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステル（１１ｍｍｏｌ）をアンモニア（４Ｎ）を含むメタノール（５０ｍｌ）に溶かす。混合液を３時間撹拌し、そして生成する固体物質を濾取する。融点３０５℃（分解）を有する青白い粉末が得られる。
【００８１】
Ｄ： 酢酸２−カルバモイル−４−ヒドロキシ−キナゾリン−６−イルエステル
４,６−ジヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボン酸アミド（１２ｍｍｏｌ）を暖かいＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かし、そしてトリエチルアミン（１３．２ｍｍｏｌ）を撹拌される混合液に加える。室温に冷やしたのち、ＤＭＦに溶かした無水酢酸の溶液（１０ｍｌ）を滴下し、そして混合液を一夜撹拌する。溶媒を除去し、そして生成する固体物質をエタノールに懸濁し、次いで固体を濾取し、さらに乾燥する（真空）。融点２５０℃を有する粉末が得られる。
【００８２】
Ｅ： 酢酸４−クロロ−２−シアノ−キナゾリン−６−イルエステル
酢酸２−カルバモイル−４−ヒドロキシ−キナゾリン−６−イルエステル（８．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（７２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌される混合液を１００℃で４５分間加熱する。ＰＯＣｌ３の過剰分を蒸発させ、そして残渣を氷／水で処理し、次いで酢酸エチルですばやく抽出する。
有機層を希釈したＨＣＬ水溶液（０．１Ｎ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣をエタノールに溶かし、そして生成した固体物質を濾取し、次いで乾燥する（真空）。融点１４５〜１４７℃、Ｒｆ＝０．２６（ＣＨ２Ｃｌ２）を有する粉末が得られる。
【００８３】
Ｆ： ４−シクロペンチルアミノ−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル
酢酸４−クロロ−２−シアノ−キナゾリン−６−イルエステル（４．４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に加えた撹拌される懸濁液に、シクロペンチルアミン（３ｍｌ）を室温下に滴下する。３０分間撹拌したのちに、透明な溶液が生成し、そして混合液を２時間撹拌する。それから、水（１０ｍｌ）を加え、そして混合液を撹拌せずに一夜放置する。
溶媒を除去し、そして水相を２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）によって塩基性にする。混合液を酢酸エチルによって抽出する。次いで、水相を４Ｎ塩酸で酸性とし、そして酢酸エチルによって抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、そして固体物質を濾取し、そして乾燥する（真空）。Ｒｆ＝０．１６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）を有する淡褐色アモルファス粉末が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５−１．８（ｍ、６Ｈ）、１．９−２．１（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、１０．２−１０．４（broad ｓ、１Ｈ）。
【００８４】
実施例１１−２
４−シクロペンチルアミノ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−２−カルボニトリルの合成
４−シクロペンチルアミノ−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．４ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−エチル）−ジメチルアミン塩酸塩（０．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．５ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。
懸濁液を濾過し、少量のＤＭＦで洗浄し、溶液が混濁するまで水を濾液に加える。生成した沈殿を濾取し、そして乾燥する（真空）。融点１５８〜１６０℃、Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５−１．８（ｍ、６Ｈ）、１．９−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、８．３（broad ｄ、１Ｈ）。
【００８５】
実施例１１−３
４−シクロペンチルアミノ−６−[２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ]−キナゾリン−２−カルボニトリルの合成
４−シクロペンチルアミノ−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．４ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−エチル）−４−メチル−ピペラジン二塩酸塩（０．５５ｍｍol）および炭酸セシウム（４ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（５ｍｌ）中で２０時間撹拌する。懸濁液を濾過し、少量のＤＭＦで洗浄し、溶液が混濁するまで水を濾液に加える。生成した沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点１１０〜１１２℃、Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５−１．９（ｍ、６Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ,３Ｈ）、２．４−２．７５（ｍ、８Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（broad d、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）。
【００８６】
実施例１１−４
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−[３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−キナゾリン−２−カルボニトリル
Ａ： ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル
酢酸４−クロロ−２−シアノ−キナゾリン−６−イルエステル（４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁させた撹拌下の懸濁液に、２,２−ジメチル−プロピルアミン（１．４ｍｌ）を室温下に滴下する。混合液を３時間撹拌する。それから、水（３ｍｌ）を加え、そして溶媒を蒸発させる。塩基性状態を確保するため、残渣を水および１Ｎ ＮａＯＨに溶かす。混合液を酢酸エチルで一回抽出する。それから、水相を４Ｎ塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を熱いエタノールに溶かし、そして冷却後に、生成する固体物質を濾取し、次いで乾燥する（真空）。Ｒｆ＝０．１３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）を有する粉末が得られる。
【００８７】
Ｂ： ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−[３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．３１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロ−プロピル）−４−プロピル−ピペラジン（０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに多くの水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点１０２〜１０４℃、Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）を有する粉末が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｔ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）、１．４−１．６（ｍ、２Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．４−２.６（ｍ、８Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．８５（broad ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）。
【００８８】
実施例１１−５
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−{３−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−プロポキシ]−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．３１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロ−プロピル）−４−プロピル−ピペラジン（０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点９２−９４°℃、Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）を有する粉末が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ、９Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、１２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．６（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．７５（broad ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ），７．８（ｄ、１Ｈ）。
【００８９】
実施例１１−６
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−［３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル]−プロポキシ]−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．３１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロ−プロピル）−４−プロピル−ピペラジン（０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明な溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点１０３〜１０５℃、Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）を有する粉末が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０−１．１（ｍ、１５Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．７（ｍ、１１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．８５（broad ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）。
【００９０】
実施例１１−７
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−(ピリジン−４−イルメトキシ)−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．２３ｍｍｏｌ）、４−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．３ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明な溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点２０３−２０５℃、Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０（ｍ、９Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、５．２（ｍ、２Ｈ）、５．８（broad ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、２Ｈ）。
【００９１】
実施例１１−８
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−(ピリジン−３−イルメトキシ)−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．２５ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明な溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点１５６−１５８℃、Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０（ｍ、９Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、５．２（ｍ、２Ｈ）、５．８（broad ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８−７．９（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．７５（ｍ、１Ｈ）。
【００９２】
実施例１１−９
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−(ピリジン−２−イルメトキシ)−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．３ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明な溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点１６０℃、Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０（ｍ、９Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｍ、２Ｈ）、６．０５（broad ｍ、１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．６（ｍ、２Ｈ）、７.７−７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．６（ｍ、１Ｈ）。
【００９３】
実施例１１−１０
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−(１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ)−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．３１ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−クロロメチル−ピぺリジン塩酸塩（０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中８０℃で８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶かし、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）を使用し、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を有する青白い油状物が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｍ、９Ｈ）、１．３−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１.６−１．９（ｍ、５Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ,３Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、１Ｈ）３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１−４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．８（broad ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）。
【００９４】
下記の表１１−１に示される、式１１−１の以下の化合物は、対応する置換４−アミノ−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリルから出発して、上記実施例と同様に製造される。
【化３０】
【表３】
【表４】
【００９５】
実施例１２は、５−置換−ピリミジン−２−カルボニトリルの製造を記載する。
実施例１２−１
４−シクロペンチルアミノ−５−（４−フェニル−ブチ−１−イニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３１】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中５−ブロモ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．６９ｍｍｏｌ）、４−フェニル−１−ブチン（１．６６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．０３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍｍｏｌ）を、７５℃で２．５時間撹拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで処理し、そしてＡｃＯＥｔで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、そしてそれは、以下の溶媒：
ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１２：１（ｖ／ｖ）およびｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１（ｖ／ｖ）で溶出させる。後者の溶出液から溶媒を蒸発させて除き、そして減圧下に乾燥させ、標記化合物を得る。収率８９．９％、Ｒｆ＝０．６５（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１)。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７１（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．７９−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．００（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３６−５．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２１（ｍ、５Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）。
【００９６】
１２−２
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−｛３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロプ−１−イニル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３２】
Ａ. １−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロプ−２−イン−１−オール
【化３３】
【００９７】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（２８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かした溶液に、臭化エチニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）（４３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。それから、溶液を室温で１８時間撹拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで処理し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣にＣＨ２Ｃｌ２を加え、沈殿を与え、そしてこれを濾過して集める。収率８４．２％、Ｒｆ＝０．２３（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝９：１）。
【００９８】
Ｂ. １−メチル−４−（４−プロプ−２−イニル−フェニル）−ピペラジン
【化３４】
氷酢酸（７２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）の撹拌した混合液に、−１５℃で窒素気流下に水素化ホウ素ナトリウム（７９．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に溶かした１−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロプ−２−イン−オール（１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間にわたり滴下し、そして混合液を室温下に１時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣を飽和重炭酸ナトリウムに加える。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、そしてそれは次の溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノールによって溶出される。後者の溶出液から溶媒を蒸発して除き、そして減圧下に乾燥して、標記化合物を与える。収率８６．８％、Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１)。
【００９９】
Ｃ. ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−｛３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロプ−１−イニル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３５】
１−メチル−４−（４−プロプ−２−イニル−フェニル）−ピペラジン（０．７５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン-２−カルボニトリル（０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．０２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を約６０℃で３時間加熱する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を反応混合液に加え、次いで水層をＡｃＯＥｔ５０ｍｌで２回抽出する。併せた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮し、粗生成物を得て、そしてそれを逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率：２５％。Ｒｆ＝ ０．５（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｓ、９Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｔ、４Ｈ）、３．３２（ｄ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ），７．２４（ｄ、２Ｈ），８．１９（ｓ、１Ｈ）
【０１００】
出発物質の製造
２−プロプ−２−イニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化３６】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（９．４ｍｍｏｌ）に、３−ブロモ−プロピン（４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１８時間撹拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで処理し、混合液をＡｃＯＥｔによって抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、そしてそれは以下の溶媒によって溶出する：
ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１（ｖ／ｖ）。後者の溶出液から溶媒を蒸発させて除き、そして減圧下に乾燥させて、標記化合物を与える。収率９１．２％、Ｒｆ＝０．６７（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：５)。
【０１０１】
適当な出発物質および条件を使用して、直ぐ上に記載の手順を繰り返すと、式１２−１の次の化合物が、下記の表１２−１に示されるように得られる。
【化３７】
【表５】
【０１０２】
１２−３
５−[３−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロプ−１−イニル]−４−（２,２−ジメチル-プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３８】
２−プロプ−２−イニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．７２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．８６ｍｍｏｌ）、塩化ビス（ベンゾニトリル）−パラジウム(ＩＩ) （０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０．０１５ｍｍｏｌ）、トリ−tert−ブチルホスフィン（０．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）中で室温下に２．５時間撹拌する。濾過後、反応混合液を飽和塩化アンモニウムで処理する。混合液をＡｃＯＥｔによって抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、そしてそれは以下の溶媒によって溶出させる：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１（ｖ／ｖ）およびｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：５（ｖ／ｖ）。後者の溶出液から溶媒を蒸発させ、そして減圧下に乾燥させて、標記化合物を与える。収率４６．５％、Ｒｆ＝０．３１（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)。
【０１０３】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１２−２の次の化合物が、下記の表１２−２に示されるように、得られる。
【化３９】
【表６】
【０１０４】
１２−８
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−[３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４０】
１−(２−プロピニル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン（１−（２−ピリジニル）−ピペラジンおよび臭化プロパルギルから製造）（１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に室温でＤＭＦに溶かす。溶液に、５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０．１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．０５ｍｍｏｌ）を順次加える。混合液を窒素雰囲気下に８０℃で３時間加熱する。室温に冷却したのちに、混合液を水で希釈し、そしてＡｃＯＥｔによって抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：５）によって精製し、４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−[３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ピリミジン−２−カルボニトリルを与える。収率９７％。Ｒｆ＝０．３０（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：５）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、０．９５（ｓ、９Ｈ）、２．７５−２．７３（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｂｒｓ、１Ｈ））、６．６３−６．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０１０５】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１２−３の次の化合物が、下記の表１２−３に示されるように、得られる。
【化４１】
【表７】
【０１０６】
１２−１４
４−シクロヘキシルアミノ−５−｛３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェノキシ]−プロプ−１−イニル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４２】
Ａ. ５−[３−（４−クロロメチル−フェノキシ）−プロプ−１−イニル]−４−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４３】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−４−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．１９ｍｍｏｌ）およびクロロメチル−４−プロプ-２−イニルオキシ−ベンゼン（０．２２ｍｍｏｌ）を室温下にトリエチルアミン（０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．００９３ｍｍｏｌ）と処理する。混合液を６５℃で２時間撹拌する。そして、氷水に注入し、そしてＡｃＯＥｔによって抽出する。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を収率２１％で与える。Ｒｆ＝０．７５（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：２)。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．５７−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５、３８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０１０７】
Ｂ． ４−シクロヘキシルアミノ−５−｛３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェノキシ]−プロプ−１−イニル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４４】
５−[３−（４−クロロメチル−フェノキシ）−プロプ−１−イニル]−４−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．０５０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶かし、そして１−メチル−ピペラジン（０．１０ｍｍｏｌ）を室温下に加え、次いで混合液を室温下に一夜撹拌する。水を加え、そして有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率４０％で生成物を与える。
【０１０８】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１２−４の次の化合物が、下記の表１２−４に示されるように、得られる。
【化４５】
【表８】
【０１０９】
１２−１８
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−[３−オキソ−３−（４−[１,２,３]トリアゾル−１−イル−フェニル）−プロプ−１−イニル]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４６】
Ａ. ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−エチニル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４７】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル（７．５８ｍｍｏｌ）およびエチニル-トリメチル−シラン（２２．７４ｍｍｏｌ）を室温下にトリエチルアミン（３８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７６ｍｍｏl）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．３８ｍｍｏｌ）と処理する。混合液を室温下に１．５時間撹拌し、氷水に注入し、そしてＡｃＯＥｔによって抽出する。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をメタノール（６０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）に溶かし、そしてフッ化セシウム（４．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで混合液を室温で５分間撹拌する。反応混合液を蒸発させ、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２を加える。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率７６％で生成物を与える。Ｒｆ＝０．６７（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．００（ｓ,９Ｈ）、３．５０（ｄ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０１１０】
Ｂ. ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−[３−オキソ−３−（４−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロプ−１−イニル]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４８】
４−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−安息香酸（５．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍl）に溶かす。塩化オキサリル（３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を室温で加え、そして反応混合液を室温下に３時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶かし、そして混合液を室温下に４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−エチニル−ピリミジン−２−カルボニトリル、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．０ｍｍｏｌ）に加える。反応混合液を室温で一夜撹拌する。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率３１％で生成物を与える。Ｒｆ＝０．０２（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１.０３（ｓ、９Ｈ）、３．４０（ｄ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．０１（d、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０１１１】
１２−１９
５−｛３−[４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル]−プロプ−１−イニル｝−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４９】
Ａ. ４−｛３−[２−シアノ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−プロプ−２−イニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５０】
４−プロプ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を約８５℃で１日間加熱する。混合液を塩化アンモニウムで冷やし、そしてＡｃＯＥｔによって抽出する。併せた抽出液を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下を濃縮し、粗生成物４０２ｍｇを与え、そしてそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を与える。収率８５％。Ｒｆ = ０．３（ＡｃＯＥｔのみ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．５６（ｔ、４Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、重水素）、５．７４−５．８４（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０１１２】
Ｂ. ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−（３−ピペラジン−１−イル−プロプ−1−イニル）−ピリミジン−2−カルボニトリル
【化５１】
４−｛３−[２−シアノ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−プロプ−２−イニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶かした溶液に、ジオキサン（１５ｍｌ）中に加えた４Ｎ塩化水素を０℃で加える。反応混合液を室温下に１日間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させる。残留する固体の溶液に室温でＣＨ２Ｃｌ２を加え、そしてトリエチルアミンでｐＨ９．０に調整する。混合液を塩化アンモニウムによって冷やし、そしてＣＨ２Ｃｌ２によって抽出する。併せた抽出液を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を収率７２％で与える。Ｒｆ ＝０．１１（メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２=１：
９）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（ｓ、９Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、４Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｄ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、５．７５−５．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）
【０１１３】
Ｃ. ５−｛３−[４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル]−プロプ−１−イニル｝−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５２】
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−（３−ピペラジン−１−イル−プロプ−1−イニル）−ピリミジン−2−カルボニトリル（０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かした溶液に、塩化３−クロロプロパンスルホニル（０．１９２ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（０．１９２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合液を室温下に１４時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液を反応混合液に加える。混合液をＡｃＯＥｔ５０ｍｌで２回抽出する。併せた抽出液を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物３７ｍｇを収率５１％で与える。Ｒｆ＝０．３３（ＡｃＯＥｔのみ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（ｓ、９Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、４Ｈ）、３．１０（ｔ、３Ｈ）、３．３５−３.４２（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、３Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）
【０１１４】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１２−５の次の化合物が、下記の表１２−５に示されるように、得られる。
【化５３】
【表９】
【０１１５】
１２−２３
５−[３−（４−ベンジル−２,６−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５４】
Ａ. ４−ベンジル−１−プロプ−２−イニル−ピペラジン−２,６−ジオン
【化５５】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（１０ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に、撹拌しながら１,１’−カルボニルジイミダゾール（２２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を撹拌しながら１５分間還流させる。プロパルギルアミン（１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合液を９０℃で１日間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、次いで残渣をＡｃＯＥｔに溶かす。有機層を０．１Ｎ塩酸１００ｍｌで２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物１．５ｇを収率６２％で与える。Ｒｆ＝０．２４（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１)
【０１１６】
Ｂ. ５−[３−（４−ベンジル−２,６−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５６】
４−ベンジル−１−プロプ−２−イニル−ピペラジン−２,６−ジオン（１.５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を約８５℃で１日間加熱する。塩化アンモニウム飽和水溶液を反応混合液に加え、次いで水層をＡｃＯＥｔ５０ｍｌで２回抽出する。併せた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮し、粗生成物を与え、そしてそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。収率：９３％。Ｒｆ＝０．３（ＡｃＯＥｔのみ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９６（ｓ、９Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、３．４６（s、４Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、4.７７（ｓ、２Ｈ）、６．０２−６.０４（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、３Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）
【０１１７】
実施例１３は、置換４−アミノ−ピリミジン−２−カルボニトリルの製造を記載する。
実施例１３−１
４−[｛４−[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ベンジル｝−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５７】
Ａ）（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミン
【化５８】
２,４−ジクロロピリミジン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）および２,２−ジメチル−プロピルアミン（２５ｍｌ、０．２１ｍｏｌ）をＴＨＦ２５０ｍｌに溶かし、そしてＫ２ＣＯ３（３３．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合液を室温下に８時間還流させる。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミン２２ｇを収率６７％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（ｓ、９Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．３２（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１１８】
Ｂ）（２−クロロピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミン
【化５９】
１３−１Ａ（４．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および１−ブロモメチル−４−ヨードベンゼン（８．６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５ｍｌに溶かし、そしてＮａＨ（１．６g、４０．９ｍｍｏｌ、６０％油性懸濁液）を０℃で加える。混合液を室温で４時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチルプロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミン１０．１ｇを収率１００％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０１（ｓ、９Ｈ）、３．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１１９】
Ｃ)４−［（２,２−ジメチルプロピル）−（４−ヨードベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６０】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチルプロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミン（１０．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（５．６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ４０ｍｌに溶かし、そして１，４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（０．２７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を７５℃で２１時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル８．４ｇを収率８６％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０１（ｓ、９Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、８．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
【０１２０】
Ｄ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６１】
１３−１Ｃ（８．４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、プロプ−２−イニル−オール（３．６ｍｌ、６２．０ｍｍｏl）、ＣｕＩ（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピルアミン（１７．８ｍｌ、１．１ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに溶かし、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を室温で１時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル６．１ｇを収率８２％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０３（ｓ、９Ｈ）、１．６９（ｔ、１Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、8.１１（ｂｒｓ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．２９（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１２１】
Ｅ)４−[[４−（３−クロロ−プロプ−１−イニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチルプロピル）−アミン]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６２】
１３−１Ｄ（６．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピル−アミン（１５．７ｍｌ、９０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２０ｍｌに溶かし、そして塩化メタンスルホニル（３．５ｍｌ、４５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をジクロロメタンによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[[４−（３−クロロ−プロプ−１−イニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチルプロピル）]−ピリミジン−２−カルボニトリル５．４ｇを収率８５％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.０６（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、８．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．６５（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１２２】
Ｆ)４−[｛４−[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ベンジル｝−（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６３】
１３−１Ｅ（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、そして１−ピペラジン−１−イル−エタノン（５０．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[｛４−[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ベンジル｝−（２，２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル６７ｍｇを収率７５％で得る。
【０１２３】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１３−１の次の化合物が、下記の表１３−１に示されるように、得られる。
【化６４】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【０１２４】
１３−２５
１−[３−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロプ−２−イニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[１,２,４]トリアゾール−４−イルアミド
【化６５】
１３−１８（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１,２,４−トリアゾール（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、そしてＨＯＢＴ（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。
混合液を一夜室温で撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の１−[３−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロプ−２−イニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[１,２,４]トリアゾール−４−イルアミド５６ｍｇを収率５６％で得る。
【０１２５】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１３−２の次の化合物が、下記の表１３−２に示されるように、得られる。
【化６６】
【表１６】
【０１２６】
１３−２７
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[２−フロロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６７】
適当な出発物質および条件を使用して、実施例１１−１に記載の手順を繰り返すと、式１３−３の次の化合物が、下記の表１３−３に示されるように、得られる。
【化６８】
【表１７】
【０１２７】
１３−２９
４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６９】
適当な出発物質および条件を使用して、実施例１３−１−Ｂおよび１３−１−Ｃに記載の手順を繰り返すと、式１３−４の次の化合物が、下記の表１３−４に示されるように、得られる。
【化７０】
【表１８】
【０１２８】
１３−３２
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７１】
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−ヨード−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（０．２ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を１２０℃で１８時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル１０４ｍｇを収率５９％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７.５２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．０７（ＡｃＯＥｔ）
【０１２９】
１３−３３
４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−(４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７２】
オキサゾール（０．５ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ１０ｍｌに溶かした溶液に、ＢｕＬｉ（５．２３ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を加える。３０分後に、ＺｎＣｌ２（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、次いで４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−ヨード−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル（２．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶かした溶液を加える。反応混合液を０℃まで１時間で暖める。反応混合液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）に加え、そして加熱還流する。水を加え、次いでセライトのパッドをとおして濾過し、そしてそれをＡｃＯＥｔによって洗浄する。有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−(４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル１０４ｍｇを収率１６％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０４（ｓ、９Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝ ０．１２（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：２)
【０１３０】
１３−３４
４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル）−アミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７３】
Ａ）（４−ブロモメチル−ベンジル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチルプロピル）−アミン
【化７４】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１,４−ビス−ブロモメチル−ベンゼン（４．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶かし、そしてＮａＨ（０．８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、６０％油性懸濁液）を０℃で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の（４−ブロモメチル−ベンジル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチルプロピル）−アミン０．９ｇを収率２４％で与える。
Ｒｆ＝０．７６（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１３１】
Ｂ）（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル）−アミン
【化７５】
上で得られた（４−ブロモメチル−ベンジル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１,２,４−トリアゾール（７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶かし、そしてＮａＨ（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、６０％油性懸濁液）を０℃で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の（２−クロロピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル）−アミン１６０ｍｇを収率１００％で得る。
Ｒｆ＝０．９２（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１：９)
【０１３２】
Ｃ)４−［（２,２−ジメチルプロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾ―ル−1−イルメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７６】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル）−アミン（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ５ｍｌに溶かし、そして１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を７０℃で５時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−［（２,２−ジメチルプロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾ―ル−1−イルメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル５０ｇを収率３２％で与える。
【０１３３】
適当な出発物質および条件を使用して、実施例１３−３４−Ｂおよび１３−３４−Ｃに記載の手順を繰り返すと、式１３−５の次の化合物が、下記の表１３−５に示されるように、得られる。
【化７７】
【表１９】
【０１３４】
１３−３６
４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−エチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７８】
Ａ)４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−（４-エチニル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７９】
４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびエチニル−トリメチル−シラン（３．４７ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶かした溶液を室温下にトリエチルアミン（２．６ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０.２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理する。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル６．１ｇを収率８２％で与える。Ｒｆ＝０．５２（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）。
粗生成物をメタノール３０ｍｌおよび水１０ｍｌに溶かし、そしてＣｓＦ（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで混合液を室温で２時間撹拌する。反応混合液を蒸発させ、そして水およびジクロロメタンを加える。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−（４-エチニル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリルを収率９７％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．０７（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、7.４４（ｄ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１)
【０１３５】
Ｂ４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−エチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８０】
４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−（４-エチニル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶かし、そして１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ）を室温で加える。混合液を水素雰囲気下に室温で一夜撹拌し、次いでセライトのパッドをとおして濾過し、そしてそれをＥｔＯＨで洗浄する。
濾液を濃縮し、そして粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−エチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル３８ｍｇを収率７７％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６.４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、７．１４（d、２Ｈ）、８．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．８０（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１３６】
１３−３６
４−[｛４−[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル]−ベンジル｝−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８１】
１３−１（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍlに溶かし、そして１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ）を室温で加える。混合液を水素雰囲気下に室温で一夜撹拌し、次いでセライトのパッドをとおして濾過し、そしてそれをＥｔＯＨで洗浄する。濾液を濃縮し、そして粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[｛４−[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル]−ベンジル｝−（２,２−ジメチルプロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル３８ｍｇを収率８０％で与える。
【０１３７】
適当な出発物質および条件を使用して、実施例１３−１−Ｆおよび１３−３７に記載の手順を繰り返すと、式１３−６の次の化合物が、下記の表１３−６に示されるように、得られる。
【化８２】
【表２０】
【０１３８】
１３−４０
４−（（２,２−ジメチル−プロピル）−｛４−[３−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ベンジル｝−アミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８３】
１３−３９（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶かし、そして塩酸ヒドロキシルアミン（５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−（（２,２−ジメチル−プロピル）−｛４−[３−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ベンジル｝−アミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル６７ｍｇを収率５２％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、１．８１（pent、２H）、２．３３（ｔ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ）、２．６１−２．６５（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ），７．１３（ｄ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．３３（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝９：１)
【０１３９】
１３−４１
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−［４−(３−ピペリジン−１−イル−プロピル)−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
メタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル
【化８４】
Ａ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−オキソ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【０１４０】
Ｂ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８５】
４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（０．３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍｌに溶かし、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を１００℃で１９時間撹拌する。反応混合液を濃縮し、そして粗残渣を水で希釈する。有機層をジクロロメタンによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグメシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−オキソ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリルおよび４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル３：１の割合の分離できない混合物６７２ｍｇを収率５２％で与える。
Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１４１】
Ｃ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ｄ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８６】
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−オキソ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリルおよび４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル（３：１の割合）の混合物（６７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶かし、そしてＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。
混合液を０℃で５分間撹拌する。反応混合液をアセトン５ｍｌに加え、そして濃縮する。
粗残渣を水で希釈し、そして有機層をジクロロメタンによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリルおよび４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル３：１の割合の分離できない混合物４３２ｍｇを収率６４％で与える。
Ｒｆ＝０．３８（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：＝１：１）
【０１４２】
Ｅ)メタンスルホン酸３−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル
Ｆ)メタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル
【化８７】
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリルおよび４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル（３：１の割合）の混合物（４３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピルアミン（０．５３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、そして塩化メタンスルホニル（０．１２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合液を室温で２時間撹拌する。水を加え、そして有機層をジクロロメタンによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メタンスルホン酸３−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステルおよびメタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル３：１の割合の分離できない混合物４９３ｍｇを収率９３％で与える。
Ｒｆ＝０．７５（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
【０１４３】
Ｇ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ｈ)メタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル
【化８８】
メタンスルホン酸３−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステルおよびメタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル（３：１の割合）の混合物（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、そして１−ピペリジン（０．０６ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル（Ａ）５６ｍｇを収率５６％で、および所望のメタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル（Ｂ）２４ｍｇを収率１８％で与える。
メタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル（Ｂ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｈｅｘ、１Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ）、４．７６（ｂｓｒ、２Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．７５（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
【０１４４】
適当な出発物質および条件を使用して、実施例１３−４１−Ｇ、Ｈに記載の手順を繰り返すと、次の式１３−７の化合物が、下記の表１３−７に示されるように、得られる。
【化８９】
【表２１】
【０１４５】
１３−４４
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（（Ｅ）−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９０】
【０１４６】
Ａ）４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（（Ｅ）−３−オキソ−プロペニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９１】
４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨードベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、アクロレイン（０．５ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍｌに溶かし、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を８０℃で１８時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（（Ｅ）−３−オキソ−プロペニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル４２３ｍgを収率３９％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、8.１４（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．７０（ｄ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．６０、（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）＝１：1）
【０１４７】
Ｂ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−プロペニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９２】
１３−４４Ａ（４２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶かし、そしてＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合液を０℃で１０分間撹拌する。反応混合液をアセトン５ｍｌに加え、そして濃縮する。粗残渣を水で希釈し、そして有機層をジクロロメタンによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−プロペニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル３４２ｍｇを収率８０％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｔ、１Ｈ）、３．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、２Ｈ）、４.７８（ｂｓｒ、２Ｈ）、６．３５（ｄｔ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、８.０９（ｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．３８（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１)
【０１４８】
Ｃ)４−[[４−（（Ｅ）−３−クロロ−プロペニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９３】
１３−４４Ｂ（３４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピル−アミン（０．４２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、そして、塩化メタンスルホニル（０．０９ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合液を室温で１６時間撹拌する。水を加え、そして有機層をジクロロメタンによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[[４−（（Ｅ）−３−クロロ−プロプ−１−エニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル２９８ｍｇを収率８３％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、２Ｈ）、４．８０（ｂｓｒ、２Ｈ）、６．３０（ｄｔ、１Ｈ）、６．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．８４（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１)
【０１４９】
Ｄ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４（（Ｅ)-３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９４】
１３−４４Ｃ（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、そして１−ピペリジン（０．０５ｍｌ、０.５０ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４（（Ｅ)-３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンジル]−アミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル６１ｍｇを収率６１％で与える。
【０１５０】
適当な出発物質および条件を使用して、上記の手順を繰り返すと、式１３−８の次の化合物が、下記の表１３−８に示されるように、得られる。
【化９５】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【０１５１】
１３−５４
４−［[４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９６】
４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アクロレイン（０．０２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０.３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶かし、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（２．６ｍg、０．０１２ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を１００℃で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−［[４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ］−ピリミジン−２−カルボニトリル４２３ｍｇを収率４５％で与える。
【０１５２】
適当な出発物質および条件を使用し、上に記載されている手順を繰り返すことによって、式１３−９の以下の化合物が、下記表１３−９のように、得られる。
【化９７】
【表２５】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、システインプロテアーゼ阻害剤、特にヘテロアリールニトリル・カテプシンＫ阻害剤、そして、カテプシンＫが関与する疾患または医学的状態の処置または予防のための製薬学的使用に関する。
【０００２】
カテプシンＫは、リソソームシステイン・カテプシン酵素（例えば、カテプシンＢ、Ｋ、ＬおよびＳ）の系統の一員であり、そして、それは、例えば、炎症、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗しょう症、腫瘍（特に、腫瘍浸潤および腫瘍転移）、冠状動脈疾患、アテローム動脈硬化症（アテローム動脈硬化性プラーク破裂および不安定化を含む）、自己免疫性疾患、呼吸器疾患、感染症および免疫学的に介在される疾患（移植拒絶反応を含む）を含むさまざまな障害に関係する。
【０００３】
従って、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩あるいはエステルを提供する：
【化１】
式中、ＲはＨ、−Ｒ２、−ＯＲ２またはＮＲ１Ｒ２であって、
そこでは、Ｒ１はＨ、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ２は低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
そこでは、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または任意にモノ−もしくはジ−低級アルキル置換したアミノによって、それぞれ任意に置換され；
Ｘは、＝Ｎ− または ＝Ｃ（Ｚ）−であって、
そこでは、Ｚは、Ｈ、−Ｒ４、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ５、Ｃ（Ｐ）＝Ｃ（Ｑ）−Ｒ３であり、
そこでは、ＰおよびＱは、それぞれＨ、低級アルキルまたはアリールであり、
Ｒ３は、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキルであり、
そこでは、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２から選ばれた、一以上の基、例えば１〜３の基によって、それぞれ任意に置換され、あるいは任意に置換された（任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換されたアミノ、アリール、アリール−低級アルキル、Ｎ-へテロサイクリルまたはＮ−へテロサイクリル−低級アルキルであり（そこにおいて、任意の置換は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２または任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノから選ばれた、１〜３の置換基を含む））、
Ｒ４は、Ｈ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ１0シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１0シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキルであり、そして、そこでは、
Ｒ５は、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、アロイルまたは、Ｎ-へテロサイクリル（上記定義のとおり）であり、そして、
そこでは、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２またはオキソから選ばれた１〜５の基を示すＲ７によって任意に置換され、あるいは任意に置換された（低級アルコキシ、低級アルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、またはＮ-へテロサイクリル、またはＮ-へテロサイクリル−低級アルキルであり、
そこでは、Ｎ−へテロサイクリルは、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる、さらなる１、２または３ヘテロ原子を任意に含む、３〜８環原子を有するその窒素原子を経て付着した、飽和の、一部不飽和のまたは芳香族の窒素を含有するヘテロ環基を意味し、ここでＲ６は、Ｈまたは任意に置換した（低級アルキル、カルボキシ、アシル（低級アルキルアシル、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニル、あるいはアリールアシル、例えばベンゾイルの両方を含む）、アミド、アリール、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であり、そしてＮ−へテロサイクリルは、任意に縮合して、例えばベンゼンまたはピリジン環とともに、２環構造を形成し、そしてＮ−へテロサイクリルは、３〜８員シクロアルキルまたはヘテロ環とともに任意にスピロ構造に連結され、ここでヘテロ環は、３〜１０環員を有し、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる１〜３ヘテロ原子を含み、ただしＲ６は上記と同様である）、そして
へテロサイクリルは、３〜１０環員を有し、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる１〜３ヘテロ原子を含む環であり、ただしＲ６は上記と同様であり、
そしてＲ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシまたは低級アルキルアミドから選ばれた１〜３置換基、によって任意に置換され；
Ｙは−ＮＲ８Ｒ９であり、
そこでは、Ｒ８は、Ｈであるか、または、任意に置換された（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキル）であり、ここで、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、任意に置換された（低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノまたはＮ−へテロサイクリル（上記定義のとおり））から選択される１〜４置換基を示すＲ１０によって任意に置換され、ここでは、
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ，ＮＯ２、オキソ、任意に置換された（任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、低級アルキル、任意に低級アルキル置換されたＣＯＯＨ、スルフィニル、スルホニルまたはＮ−ヘテロサイクリル（上記定義のとおり））から選ばれる１〜４置換基を示すＲ１１によって任意に置換され、
ここでは、
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ，ＮＯ２、オキソ、ヒドロキシ低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意に低級アルキル置換カルボキシ、ヒドロキシイミンまたはＮ−ヘテロサイクリル（上記定義のとおり）から選ばれる１〜４置換基を示すＲ１２によって任意に置換され、そして
ここでは、
Ｒ９は、それぞれＨまたは任意に置換された（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキル）であり、そして、
ここでは、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２または任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノによって、任意に置換される；
あるいは、ＺおよびＹは、それらが付着される炭素原子と一緒になって、式
【化２】
または式
【化３】
から選択される式Ｉの化合物を提供する、
（式中、Ｒは、上記の定義のとおりである）；
Ｒ１５は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル-低級アルキル、ＮＲ２０Ｒ２１−低級アルキルであり、
ここでは、Ｔは、−Ｏ−または直接の結合であり；
Ｒ１６はＮＲ２０Ｒ２１−低級アルキル−またはＲ４（両方とも上記の定義のとおり）であり、
Ｒ２０は、Ｈ、任意に置換された（低級アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキルＣ３−Ｃｌ０シクロアルキル−低級アルキルまたはアリール低級アルキル）であり、
Ｒ２１は、任意に置換された（低級アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキルＣ３−Ｃｌ０シクロアルキル−低級アルキルまたはアリール低級アルキル）であり、あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、上記定義のとおり、Ｎ−ヘテロサイクリル環を形成し、
そしてそこでは、Ｒ２０またはＲ２１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、または任意に置換された（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコシキカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリールオキシ、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ−へテロサイクリル、またはＮ−へテロサイクリル−低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロサイクリルは上記定義のとおりである））から選ばれる１〜３置換基を示すＲ２３によって、それぞれ任意に置換され；そして
Ａは−ＣＨ＝ または−Ｃ（Ｏ）−、Ｂは−Ｃ＝ または −Ｎ−、Ｄは−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｏ）−、そしてＥは−ＣＨ＝ または −Ｎ（Ｒ１）である（Ｒ１は、上記記載のとおりである）。
【０００４】
本明細書の上記および他の場所において、次の用語は以下の意味を有する。
Ｈａｌｏまたはハロゲンは、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを意味する。
有機基または化合物と関連して、上記および以下に引用される、用語「低級」は、例えば、７以下、好ましくは５以下、好都合には、１、２または３の炭素原子を有する、分枝したか、または分枝なしのそれぞれを意味する。
低級アルキル基は分枝または分枝なしで、１〜７の炭素原子、好ましくは、１〜５の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、３級ブチルまたはネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）を表す。
ハロ−置換低級アルキルは、６までのハロゲン原子によって置換されたＣ１−Ｃ７低級アルキルである。
【０００５】
低級アルコキシ基は分枝しているか、または分枝なしで、１〜７炭素原子、好ましくは１〜４炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは３級ブトキシを表す。
低級アルケン、アルケニルまたはアルケニルオキシ基は、分枝しているか、または分枝なしで、２〜７炭素原子、好ましくは２〜４炭素原子を含み、そして少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む。低級アルケン、低級アルケニルまたはアルケニルオキシは、例えば、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、ブテニル、イソプロペニルまたはイソブテニルおよびそのオキシ均等物を表す。
【０００６】
低級アルキン、アルキニルまたはアルキニルオキシ基は分枝しているか、または分枝なしで、２〜７炭素原子、好ましくは２〜４炭素原子を含み、そして少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む。低級アルキンまたはアルキニルは、例えば、エチニル、プロプ−１−イニル、プロパルギル、ブチニル、イソプロピニルまたはイソブチニルを表し、そしてそのオキシ均等物を含む。この記述において、酸素を含んでいる置換基、例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、カルボニルなどは、それらの硫黄含有ホモログ、例えばチオアルコキシ、チオアルケニルオキシ、チオアルキニルオキシ、チオカルボニル、スルホン、スルホキシドなどを含む。
【０００７】
アリールは、炭素環式またはヘテロ環式アリールを表す。
【０００８】
炭素環式アリールは、単環、二環または三環の、アリール、例えばフェニルまたは、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフロロメチル、低級アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンおよび他の置換基、例えば実施例に記載されたものから選ばれる１、２または３の基によるモノ−、ジ−またはトリ−置換フェニル；または、１−あるいは２−ナフチル；または、１−あるいは２−フェナントレニルを表す。低級アルキレンジオキシは、フェニルの隣接した２つの炭素原子に接続した二価の置換基、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレンは、また、フェニルの隣接した２つの炭素原子に接続した二価の置換基、例えばオキシエチレンまたはオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ２−Ｃ３−アルキレン-フェニルの例は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
【０００９】
炭素環式アリールとして好ましいのは、ナフチル、フェニルまたは、任意に、例えば、実施例に記載されているように、低級アルコキシ、フェニル、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルによりモノ−またはジ置換されたフェニルである。
【００１０】
ヘテロ環式アリールは、単環または二環のヘテロアリール、例えばピリジル、インドリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された、特に上記記載のとおり、モノ−またはジ−置換された任意の該基を表す。
【００１１】
好ましいヘテロ環式アリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または置換された、特に上記記載のとおり、モノ−またはジ−置換された任意の該基を表す。
【００１２】
シクロアルキルは、低級アルキルによって任意に置換された、３〜１０の環炭素を含む、飽和環状炭化水素を表し、そして好都合には、低級アルキルによって任意に置換された、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００１３】
Ｎ−ヘテロサイクリルは、上記記載のとおりである。好ましいＮ−ヘテロサイクリル置換基は、任意に置換されたピロリジン、ピロール、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フタルイミド、ヒダントイン、オキサゾリジノンまたは２，６−ジオキソピペラジンおよび、例えば、以下に実施例に記載されているものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
特別の態様として、本発明は、式Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＶで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを提供する
【化４】
【化５】
【化６】
または
【化７】
（式中、Ｒ８’は、Ｈまたは任意に置換したアリール低級アルキルであり、
ここで、Ｒ８’は、Ｒ８についての上記記載のとおり、任意に置換され、そして他の記号は、上記記載のとおりである）。
【００１５】
さらなる好ましい態様として、本発明は、式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを提供する
【化８】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は、上記記載のとおりである）。
【００１６】
好ましいＲ２は、低級アルキル、例えば直鎖または、より好ましくは、分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、特に２−エチルブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル；またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１７】
好ましいＲ１５は、４−低級アルキルピペラジ−１−イル−低級アルキル、４−低級アルキルピペラジ−１−イル−低級アルコキシ−フェニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアミノ−低級アルキル、イミダゾ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルアミノ−低級アルキルまたはアリール−低級アルキルアミノ−低級アルキルである。例えば、Ｒ１５は、シクロペンチル、４−メチルピペラジ−１−イル−エチル、シクロヘキシルアミノエチル、イミダゾール−１−イル−エチル、モルホリノエチル、メトキシエチルアミノエチル、２−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ）−フェニルアミノまたはフェニルエチルアミノエチルである。
【００１８】
さらに他の好ましい態様として、本発明は、式ＶＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを提供する
【化９】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は、上記記載のとおりである）。
【００１９】
式ＶＩＩにおけるＲ２についての好ましい意義は、式ＶＩについての上記記載のとおりである。
好ましいＲ１６は、Ｈ、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルコキシ、１−低級アルキル−ピペラジン−２−イル−低級アルコキシ、４−低級アルキル−ピペラジン−１−イル−低級アルキル、４−低級アルキル−ピペラジ−１−イル−低級アルコキシ、４−低級アルコキシ−低級アルキル−ピペラジ−１−イル−低級アルキル、４−低級アルコキシ−低級アルキル−ピペラジ−１−イル−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシまたは低級アルキル−ピペリジル−低級アルキルである。例えば、Ｒ１６は、Ｈ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エトキシ、３−（４−プロピル−ピペラジン−1−イル）−プロポキシ、３−（４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル）−プロポキシ、３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ、ピリド−３−イルメチル、ピリド−４−イルメチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルエチル、４−エチル−ピペラジン−１−イルプロピル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルプロピル、４−ｎ−プロピル−ピペラジン−１−イルエチル、４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イルプロピル、ジメチルアミノプロピルまたは１−メチルピペリジ−３−イルメチルである。
【００２０】
さらに他の好ましい態様として、本発明は、式ＶIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを提供する
【化１０】
（式中、Ｒ９およびＲ５は、上記記載のとおりである）。
【００２１】
好ましいＲ９はＲ９’であって、それは低級アルキル、例えば直鎖または、より好ましくは、分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、例えば、特に２−エチルブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル；またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２２】
Ｒ５は、好ましくは任意に置換された（アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−アリール、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−イル、アリール−Ｎ−ヘテロサイクリル、低級アルキル−カルボニル−アリール−Ｎ−ヘテロサイクリル、アリールオキシ、Ｎ−ヘテロサイクリル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリールオキシ、Ｎ−ヘテロサイクリル−アリールカルボニル、ハロ−低級アルキル−スルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル、低級アルコキシ−アリール−スルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル、ジ低級アルキルアミノアリ−ル−カルボニル−Ｎ−ヘテロサイクリル、低級アルキルカルボニルアミノ−アリ−ル−スルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル、ハロ−低級アルキル−スルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル、またはアリール−低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクリル（ここで、Ｎ−ヘテロサイクリルは、上記記載のとおりである））である。
【００２３】
好ましいＲ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルキル−カルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、ハロ−アリール−低級アルキル、ハロ−アリールオキシ−低級アルキル−カルボニル、低級アルキル−スルホニル、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル、スルホンアミド、低級アルキル−カルボニル−アリール、アリール、低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル、低級アルキルアミノから選ばれた１〜８置換基によって任意に置換される。ハロ−低級アルキル−スルホニル、低級アルコキシ−アリール−スルホニル、ジ低級アルキルアミノ−アリール−カルボニル、低級アルキル−アミド−アリール−スルホニルまたはハロ−低級アルキル-スルホニルである。
【００２４】
例えば、Ｒ５はベンジル、４−（４−メチルピペラジン−1−イル）−フェニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、４−（４−メチルカルボニルフェニル）−ピペラジン−１−イル、４−フェニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル、イソインドール−２−イル、イソインドール−１−イル、４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イルオキシ、イミダゾール−１−イル、４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル、４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェノキシ、４−［１，２，３］トリアゾール−1−イル−ベンゾイル、４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル、４−（４−メトキシ−フェニル−スルホニル）−ピペラジン−１−イル、４−（４−ジメチルアミノフェニルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（４−メチルカルボニルアミノフェニルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、４−（３−クロロプロピル−スルホニル）−ピペラジン−１−イルおよび４−ベンジル−２，６−ジオキソ−ピペラジン−１−イルである。
【００２５】
さらに他の好ましい態様として、本発明は、式ＩＸの化合物または、その薬学的に許容される塩あるいはエステルを提供する
【化１１】
（式中、Ｒ９は、上記記載のとおりであり、そしてＲ８”は、Ｒ８’についての上記記載のとおり、任意に置換されたアリール−低級アルキルである）。
【００２６】
好ましいＲ９は、Ｒ９’であって、そしてそれは低級アルキル、例えば直鎖または、より好ましくは、分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル、具体的には、特に２−エチルブチル、イソブチルまたは２，２−ジメチルプロピル；またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、特にシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２７】
Ｒ８”は、好ましくは任意に置換された（Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、低級アルキルスルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリルアミノ−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、アミノ−低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、カルボキシ−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキルアミノ−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、アミノ−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−アミノカルボニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノカルボニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−アリール−低級アルキル、低級アルキル−アリール−低級アルキル、低級アルケニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、低級アルキル−カルボニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、低級アルキル−スルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、低級アルキル−スルホニル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、ヒドロキシ−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリルカルボニルオキシ−低級アルキル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルケニル−アリール−低級アルキル、低級アルキルスルホニル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルケニル−アリール−低級アルキル、Ｎ−ヘテロサイクリル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルケニル−アリール−低級アルキル、または低級アルケニル−アリール−低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロサイクリルは、上記記載のとおり、である））である。
【００２８】
好ましいＲ８”は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルキル−カルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、ハロ−アリール−低級アルキル、ハロ−アリールオキシ−低級アルキル−カルボニル、低級アルキル−スルホニル、低級アルキル−カルボニル、低級アルコキシ−カルボニル、スルホンアミド、低級アルキル−カルボニル−アリール、アリール、低級アルキル−Ｎ−ヘテロサイクリル−低級アルキル、低級アルキルアミノから選ばれた１〜８置換基によって任意に置換される。ハロ−低級アルキル−スルホニル、低級アルコキシ−アリール−スルホニル、ジ低級アルキルアミノ−アリール−カルボニル、低級アルキル−アミド−アリール−スルホニルまたはハロ−低級アルキル-スルホニルである。
【００２９】
例えば、Ｒ８”は、４−（３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−ピロール−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ピペリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ｎ−プロピルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−オキソ−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（シクロヘキシルアミノ）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（ピペリジン−１−イルアミノ）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（モルホリノエチルアミノ）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（ピペリジニルエチルアミノ）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（イミダゾール−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−アミノ−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イルアミド−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ジメチルアミノカルボニルピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジル、４−イミダゾール−１−イル−ベンジル、４−ビニル−ベンジル、４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンジル、４−オキサゾール−２−イル−ベンジル、４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル、４−イミダゾール−１−イルメチル−ベンジル、４−エチル−ベンジル、３−（３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル）−ベンジル、３−（３−（４−エチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル）−ベンジル、３−（３−（４−オキソピペリジン−１−イル）−プロピル）−ベンジル、３−（３−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−1−イル）−プロピル）−ベンジル、４−（３−ピペリジン−1−イル−プロピル）−ベンジル、４−（２−メチルスルホニル−１−メチル−エチル）−ベンジル、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル）−ベンジル、４−（３−（ピペリジン−４−イル−カルボニルオキシ）−プロピル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシカルボニル−ピペリジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−ピロロ−１−イル−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−メチルカルボニル−ピペリジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−エチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−３−（４−ピペリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−プロペニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−２−（［１，２，４］−トリアゾル−１−イル）−ビニル）−ベンジル、４−（（Ｅ）−２−（[１,２,３]−トリアゾル−１−イル）−ビニル）−ベンジル、４−（３−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジ−１−イル）−プロプ−１−イニル）−ベンジル、および４−（（Ｅ）−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンジルである。
【００３０】
本発明の特に好ましい化合物は、実施例の化合物である。
式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩あるいはエステルは、
【化１２】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は、上記記載のとおりである）
式ＸＩＶで示される対応する２−ハロ前駆体のシアン化によって得られる
【化１３】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は、上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである；例えば、実施例に詳述されている）。
【００３１】
式ＶＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩あるいはエステルは、
【化１４】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は、上記記載のとおりである）
式ＸＶで示される６−ヒドロキシ前駆体にＲ１６−Ｈａｌｏ前駆体を結合させることによって得られる
【化１５】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は、上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである；例えば、実施例に詳述されている）。
【００３２】
式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容できる塩あるいはエステルは、
【化１６】
（式中、Ｒ２およびＲ５は、上記記載のとおりである）
式ＸＶＩで示される５−ハロピリミジン前駆体に対応するＲ５−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨプロピンを結合させることによって得られる
【化１７】
（式中、Ｒ２およびＲ５は、上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは、好ましくは、Ｂｒである；例えば、実施例に詳述されている）。
【００３３】
式ＩＸの化合物またはその薬学的に許容できる塩あるいはエステルは、
【化１８】
（式中、Ｒ２は、上記記載のとおりであり、そしてＲ８”は、Ｒ８’についての上記記載のとおり、任意に置換されたアリール−低級アルキルである）
式ＸＶＩＩで示される２級アミン前駆体に対応するＲ８”−Ｈａｌｏ前駆体を結合させることによって得られる
【化１９】
（式中、Ｒ２は、上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは、好ましくは、Ｉである；例えば、実施例に詳述されている）。
【００３４】
上記の結合、環化およびシアン化の各反応は、従来技術において公知であって、種々の条件下で、例えば、必要に応じて、以下の実施例に記載されているような、触媒およびコファクターを含む溶媒および他の試薬の存在下に実施できる。
【００３５】
出発物質を製造することは可能であって、そして結合および環化した生成物は、公知であって、そして以下の実施例に記載されている方法および手順を用いて、式Ｖで示される他の化合物およびその塩ならびにエステルに変換できる。
【００３６】
したがって、本発明は、さらに、下記工程からなる、以下の式Ｉの化合物の製造方法を提供するものであって、
【化２０】
（式中、上記記載のとおりである）
ｉ）式ＶＩの化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを製造するために、
【化２１】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は、上記記載のとおりである）
式ＸＩＶで示される対応する２−ハロ前駆体
【化２２】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は、上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである）をシアン化に付すこと；
ｉｉ）式ＶＩＩで示される化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルを製造するために、
【化２３】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は、上記記載のとおりである）
式ＸＶで示される６−ヒドロキシ前駆体にＲ１６−Ｈａｌｏ前駆体を結合させること
【化２４】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである）；
ｉｉｉ）式ＶＩＩＩで示される化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化２５】
（式中、Ｒ２およびＲ５は上記記載のとおりである）
式ＸＶＩで示される５−ハロピリミジン前駆体に対応するＲ５−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨプロピンを結合させること
【化２６】
（式中、Ｒ２およびＲ５は上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＢｒである）；
ｉｖ）式ＩＸで示される化合物またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化２７】
（式中、Ｒ２は上記記載のとおりであり、そしてＲ８”は、Ｒ８’についての上記記載のとおり、任意に置換されたアリ−ル−低級アルキルである）
式ＸＶＩＩで示される２級アミン前駆体に、Ｒ８”−Ｈａｌｏ前駆体を結合させること、
【化２８】
（式中、Ｒ２は上記記載のとおりであり、ここで、Ｈａｌｏは好ましくはＩである）；
ｖ）その後、所望により、得られた生成物を、式Ｉで示されるさらなる化合物またはその塩あるいはエステルに変換させることを含む。
【００３７】
本発明の化合物は、遊離形で得られるか、あるいは塩形成基が存在する場合、その塩として得られる。
【００３８】
塩基性基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される塩類に変換できる。これらは、例えば無機酸、具体的に鉱酸、例示的には、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、あるいは、有機カルボン酸、例えば、ハロゲン置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルカンカルボン酸、具体的に酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、具体的に蓚酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、具体的にグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、具体的にアスパラギン酸またはグルタミン酸、または有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸（具体的にメタンスルホン酸）、または置換または非置換された（具体的に、ハロゲンによる）アリールスルホン酸を用いて生成される。塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸を用いて形成される塩が好ましい。
【００３９】
遊離化合物とその塩としての化合物との密接な関係を考慮すると、本文中で化合物が引用されるときはいつでも、周囲の事情からみて対応する塩が可能であるか、あるいは適当であるなら、上記のものもまた意図される。
【００４０】
その塩を含む化合物は、また、その水和物として得られ、あるいはその結晶化のために使用する他の溶媒を含むことができる。
【００４１】
本発明の化合物は哺乳類において有益な薬理学的性質を呈し、そして特にカテプシンＫの阻害剤として有用である。
【００４２】
本発明の化合物のカテプシンＫ阻害効果を、例えば組換えヒトカテプシンＫの阻害を測定することによってインビトロ（in vitro）で証明できる。
【００４３】
インビトロ効力検定は、以下の通りに行われる：
カテプシンＫについて：
効力検定は、組換えヒトカテプシンＫを使用して、室温で９６穴ミクロタイタープレート上で実行される。カテプシンＫ阻害は、２ｍＭジチオトレイトール、２０ｍＭトゥイーン（Tween）８０および１ｍＭ ＥＤＴＡを含む、１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．０、中で恒常的な酵素（０．１６ｎＭ）および基質（５４ｍＭ、ＺＰｈｅ‐Ａｒｇ‐ＡＭＣＡ、Peptide Institute Inc.Osaka、Japan）濃度で検定される。カテプシンＫを阻害剤で３０分間前培養し、そして基質の添加によって反応を開始する。培養３０分後に、Ｅ‐６４（２ｍＭ）の添加によって反応を止め、そしてそれぞれ励起および放出波長３６０および４６０ｎｍで蛍光強度をマルチーウエルプレートリーダに読み込ませる。本発明の化合物は、ヒトカテプシンＫについて概して約５０ｎＭ未満、好ましくは、約５ｎＭ以下、例えば約１ｎＭのＫｉを有する。
【００４４】
カテプシンＫの阻害剤としてのそれらの活性からみて、本発明の化合物は、上昇したレベルのカテプシンＫが関与する疾患またはプラーク破裂の処置および予防のための薬剤として特に哺乳類に有益である。かかる疾患は、微生物、例えばニューモシスティス・カリニ（pneumocystis carinii）、トリパノソーマ・クルーズ（trypsanoma cruzi）、トリパノソーマ・ブルース（trypsanoma brucei）、クリティディア・ヒュージキュラタ（crithidia fusiculata）による感染を含む疾患、同じく寄生虫症、例えば住血吸虫症およびマラリア、腫瘍（腫瘍浸潤および腫瘍転移）および他の疾患、例えば異染性ロイコジストロフィー、筋ジストロフィー、筋萎縮症および類症を含む。
【００４５】
カテプシンＫは、過剰な骨量の減少の疾患に関係し、そしてこのように本発明の化合物を、骨粗しょう症、歯肉疾患、例えば歯肉炎および歯周炎、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、例えば腫瘍誘発性の高カルシウム血症および代謝性骨疾患を含む、この種の疾患の処置および予防のために使用できる。また、本発明の化合物は、高濃度のタンパク質分解酵素の発現およびマトリックス分解を伴う、特定の腫瘍疾患と同様に骨関節炎および関節リウマチを含む、過剰な軟骨またはマトリックス分解の疾患に対する処置または予防のために使用することもできる。
【００４６】
本発明の化合物は、また、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化（アテローム硬化型プラーク破裂および不安定化を含む）、自己免疫性疾患、呼吸器病および免疫学的に媒介された疾患（移植拒絶反応を含む）を処置または予防するために指示される。
【００４７】
本発明の化合物は、特にさまざまな由来（例えば少年期、更年期、更年期後、外傷性、老いによる、あるいはコルチコステロイド治療または不活動によって生じる）の骨粗しょう症を予防するかまたは処置するために用いられる。
【００４８】
有益な効果は、従来技術において一般に公知の、そして、本願明細書において例示される、インビトロおよびインビボ（in vivo）の薬理学的試験において評価される。
【００４９】
上記で挙げた特性は、天然もしくは、例えば組換技術によって調製された、哺乳類の酵素製剤と同様に、哺乳類、例えばラット、マウス、犬、ウサギ、サルまたは単離した臓器および組織を都合よく使用して、インビトロおよびインビボ試験にて証明されうる。本発明の化合物は、インビトロでは溶液、例えば、好ましくは水溶液または懸濁液として、そしてインビボでは経腸的にあるいは非経口的に、好都合には経口的に、例えば、懸濁液としてもしくは水溶液にて、または固形のカプセルもしくは錠剤製剤として適用できる。インビトロでの投与量は、約１０−５モル濃度〜１０−９モル濃度である。インビボでの投与量は、投与経路に従い、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００５０】
関節リウマチの処置のための本発明化合物の抗関節炎有効性は、モデル、例えば前記記載（R.E.Esser,et al. J. Rheumatology,1993,20,1176）のアジュバント関節炎のラット・モデルまたは同様のものを使用して、定量できる。
【００５１】
骨関節炎の処置のための本発明の化合物の有効性は、モデル、例えば前記記載（Colombo et al.Arth.Rheum.1993 26, 875-886）のウサギの部分的側部膝関節半月板切除術モデルまたは同様のものを使用して、定量できる。本発明化合物のモデルにおける有効性は、前記記載（O'Byrne et al.Inflamm Res 1995、44、S117-S118）の組織学的採点法を使用して、定量化できる。
【００５２】
骨粗しょう症の処置のための本発明化合物の有効性は、卵巣切除ラットまたは他の類似の種、例えばウサギまたはサルのような動物モデルを使用して、定量され、ここで供試化合物を動物に投与し、決定することができる、または尿または血清における骨吸収マーカーの存在を測定する（例えば、Osteoporos Int（1997）7：539-543に記載されている）。
【００５３】
したがって、さらなる態様として、本発明は医薬としての使用のための本発明の化合物；
活性成分としての本発明の化合物を含有してなる医薬組成物；
カテプシンＫが関与する疾患または医学的状態を患うか、またはこれにかかり易い患者に、有効量の本発明の化合物を投与することからなる、その患者を処置する方法、および
カテプシンＫが関与する疾患または医学的状態の治療的または予防的処置のための医薬を製造する目的での本発明の化合物の使用、を提供する。
【００５４】
本発明は、カテプシンＫを阻害するために、そしてカテプシンＫ依存状態、例えば、本願明細書に記載のカテプシンＫ依存状態、具体的に炎症、骨粗しょう症、関節リウマチおよび骨関節炎を処置するために、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩類またはその医薬組成物を哺乳類にて使用する方法に関する。
【００５５】
特に、本発明は、カテプシンＫを必要とする哺乳類に、これを阻害するのに有効な量の本発明化合物を投与することからなる、哺乳類において選択的にカテプシンＫ活性を阻害する方法に関する。
【００５６】
より詳しくは、そのようなものは、これを必要とする哺乳類に対応して有効量の本発明の化合物を投与することからなる、哺乳類における骨粗しょう症、関節リウマチ、骨関節炎および炎症（ならびに上記で確認された他の疾患）を処置する方法に関する。
【００５７】
以下の実施例は、本発明を例示することを目的とするものであり、それについて限定するものとして解釈すべきではない。温度は摂氏の度で示される。特に言及されない限り、全ての蒸発は、減圧下に、好ましくは約１５〜１００ｍｍ Ｈｇ（＝２０〜１３３ ｍｂａｒ）で実施される。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準的分析法（例えば微量分析および分光学的特徴（例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）によって確認される。使用する省略形は、従来技術において通常のものである。
【実施例】
【００５８】
実施例１０は、プリン−２−カルボニトリルの製造を記載する。
実施例１０−１
６−シクロヘキシルアミノ−９−シクロペンチル−プリン−２−カルボニトリルの合成
Ａ．（２−クロロ−プリン−６−イル）−シクロヘキシル−アミン：
２，６−ジクロロ−プリン（１０ｍｍｏｌ）を１−ペンタノール（２０ｍｌ）に溶かした溶液に、シクロヘキシルアミン（３０ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌した混合液を７０℃で４時間加熱する。加熱浴を取除き、そして室温まで冷却したのち、生成した沈殿物を濾取し、エタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥する（真空）。融点２６５℃（分解）、Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）を有する固体粉末が得られる。
【００５９】
Ｂ．（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−シクロヘキシルアミン：
２−クロロ−６−シクロヘキシルアミノ−プリン（１０ｍｍｏｌ）、ブロモシクロペンタン（２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（無水物、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍｌ）中で５０℃まで加熱し、そして混合液をこの温度で１０時間撹拌する。室温まで冷却したのちに、混合液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層は塩水で２回洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥し、次いで蒸発させる。Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を有する淡色の油状物を得る。
【００６０】
Ｃ．６−シクロヘキシルアミノ−９−シクロペンチル−プリン−２−カルボニトリル：
２−クロロ−６−シクロヘキシルアミノ−９−シクロペンチル−プリン（６．３ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）中で１６０℃にて７０時間加熱する。室温まで冷却したのち、混合液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムにて乾燥し、次いで蒸発させる。残渣を、移動相として酢酸エチルを使用してシリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーに付して、精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、次いで蒸発させる。Ｒｆ＝０．３３（酢酸エチル）を有する淡黄色の油状物が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２‐１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．６‐２．１（ｍ、１１Ｈ）、２．２‐２．４（ｍ、２Ｈ）、４．０５‐４．２（ｍ、１Ｈ）、４．８５‐４．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７‐５．９（broad signal、１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）。
【００６１】
実施例１０−２
６−シクロヘキシルアミノ−９−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−プリン−２−カルボニトリル：
Ａ： ［２−クロロ−９−（２−クロロ−エチル）−プリン−６−イル］−シクロヘキシル−アミン：
２−クロロ−６−シクロヘキシルアミノ−プリン（４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（無水物、８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で４５℃まで加熱し、そして混合液をこの温度で５時間撹拌する。室温まで冷やし、混合液を水に注ぎ、次いで酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で２回洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶かし、そしてペンタンを加える。生成する固体物質を濾取し、次いで乾燥する（真空）。融点１５０〜１５２℃、Ｒｆ＝０．１７（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を有する白色粉末が得られる。
【００６２】
Ｂ： ［２−クロロ−９−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−９−プリン−６−イル］−シクロヘキシル−アミン：
［２−クロロ−９−（２−クロロ−エチル）−プリン−６−イル］−シクロヘキシル−アミン（１ｍｍｏｌ）およびナトリウムイミダゾール（１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、８０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で７時間撹拌する。溶媒を蒸発させたのち、残渣を水に溶かし、次いで酢酸エチルで３回抽出する。併せた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を使用して、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を有する青白い油状物が得られる。
【００６３】
Ｃ： ６−シクロヘキシルアミノ−９−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−プリン−２−カルボニトリル：
［２−クロロ−９−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−９−プリン−６−イル］−シクロヘキシル−アミン（０．６ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍｌ）中で１６０℃まで加熱し、そして混合液をこの温度で２０時間撹拌する。室温まで冷やしたのち、混合液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、そして固体物質を濾去する。濾液を濃縮し、次いで得られる残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を使用して、シリカゲル上でフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。融点１１５〜１１７℃、Ｒｆ＝０．５９（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を有する固体粉末が得られる。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８‐０．９（ｍ、１Ｈ）、１．２‐１．８５（ｍ、１１Ｈ）、２．０‐２.２（ｍ、２Ｈ）、４．０５‐４．２（ｂｒ．ｍ、１Ｈ）、５．２（ｄ、１Ｈ）、５．７‐５．８（ｂｒ．ｍ、１Ｈ）、５．９（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）。
【００６４】
下記表１０−１で確認される、式１０−１の化合物は、対応する２，４−ジクロロプリンから出発して、すぐ上の上記実施例と同様にして製造される。
【００６５】
【化２９】
【表１】
【表２】
【００６６】
実施例１０−１１
９−シクロペンチル−６−｛２−[３−（４−メチル−ピペラジン−1−イル）−プロポキシ]−フェニルアミノ｝−プリン−２−カルボニトリルの合成
Ａ： １−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ニトロベンゼン
２−ニトロフェノール（７０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物、１１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１ｍｍｏｌ）をアセトン（１３０ｍｌ）に懸濁させ、そして５０℃まで加熱し、それから混合液をこの温度で３０時間撹拌する。室温まで冷やしたのち、固体物質を濾去し、そして濾液を蒸発させる。１−ブロモ−３−クロロプロパンの過剰分を減圧下（７０℃）に留去する。Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）を有する赤黄色の油状物が得られ、そして、それがさらなる精製なしに次の工程に使用される。
【００６７】
Ｂ： ２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアミン
１−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ニトロベンゼン（〜６０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶かし、そして二酸化白金（０．５ｇ）を加える。水素の取込みが止まるまで、撹拌される混合液を常圧下に水素で処理する。触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させる。Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２）を有する淡黄色油状物が得られ、そしてそれはさらなる精製なしに次の工程に使用される。
【００６８】
Ｃ： [２−（３−クロロプロポキシ）-フェニル]−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）-アミン
２,６−ジクロロプリン（１０ｍｍｏｌ）および２−（３−クロロプロポキシ）−フェニルアミン（〜２０ｍｍｏｌ）を１−ペンタノールに溶かし、７０℃まで加熱し、そして混合液を５時間この温度で撹拌する。室温に冷やす間に、生成物が沈殿する。固体物質を濾取し、そして１−ペンタノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。融点２０５℃、Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を有する固体粉末が得られる。
【００６９】
Ｄ： [２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−アミン
[２−（３−クロロ−プロポキシ）-フェニル]−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）-アミン（３ｍｍｏｌ）、ブロモシクロペンタン（４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（無水物、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、そして５０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で５時間撹拌する。室温まで冷やし、混合液を水に注ぎ、次いで酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で２回洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を使用して、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。生成物をジエチルエーテル／ペンタンから結晶化し、濾取し、そして乾燥する。融点１１０〜１１２℃、Ｒｆ＝０．７８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を有する固形粉末が得られる。
【００７０】
Ｅ： （２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]-フェニル｝−アミン
[２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−アミン（０．４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピペラジン（０．３ｍｌ）中で室温で１２時間撹拌する。混合液を水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）を使用して、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）を有する青白い油状物が得られる。
【００７１】
Ｆ： ９−シクロペンチル−６−｛２−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−フェニルアミノ｝−プリン−２−カルボニトリル
（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]-フェニル｝−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（５０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ）をＤＭＡ（２ｍｌ）に懸濁させ、そして１６０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で２４時間撹拌する。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶かし、粉末状木炭を通して濾過し、そして４℃まで冷却する。生成する固体物質を濾取し、そして乾燥する（真空）。融点１３６〜１３８℃を有する白色粉末が得られる。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７‐２．２（ｍ、１０Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．３‐２．４（ｍ、２Ｈ）、２．４‐２．７（ｍ、８Ｈ）、４．１‐４．２（ｍ、２Ｈ）、４．９‐５．０（ｍ、１Ｈ）、６．９‐７．０（ｍ、１Ｈ）、７．０‐７．１（ｍ、２Ｈ）、８.０（ｓ、１Ｈ）、８．４（broad ｓ、１Ｈ）、８．７（ｍ、１Ｈ）。
【００７２】
実施例１０−１１
９−シクロペンチル−６−｛２−[３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−フェニルアミノ｝−プリン−２−カルボニトリルの合成
Ａ： １−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ニトロ−ベンゼン
２−ニトロフェノール（７０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水物、１１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１ｍｍｏｌ）をアセトン（１３０ｍｌ）に懸濁し、
そして５０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で３０時間撹拌する。室温まで冷やし、固体物質を濾去し、そして濾液を蒸発させる。1−ブロモ−３−クロロプロパンの過剰分を減圧下（７０℃）に留去する。Ｒｆ＝０．５５（ヘキサン/酢酸エチル＝２：１）を有する赤黄色油状物が得られ、そしてこれはさらなる精製なしに次の工程に使用される。
【００７３】
Ｂ： ２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアミン
１−（３−クロロ−プロポキシ）−２−ニトロ−ベンゼン（〜６０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶かし、そして二酸化白金（０．５ｇ）を加える。水素取込みが止まるまで、撹拌される混合液を常圧下に水素で処理する。触媒を濾去し、そして濾液を蒸発させる。Ｒｆ＝０．３（ＣＨ２Ｃｌ２）を有する淡黄色油状物が得られ、そしてこれはさらなる精製なしに次の工程に使用される。
【００７４】
Ｃ： [２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン
２,６−ジクロロ−プリン（１０ｍｍｏｌ）および２−(３−クロロ−プロポキシ）−フェニルアミン（〜２０ｍｍｏｌ）を１−ペンタノールに溶かし、そして７０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で５時間撹拌する。室温まで冷やすと、生成物が沈殿する。固体物質を濾取し、そして１−ペンタノールおよびジエチルエーテルで洗浄する。融点２０５℃、Ｒｆ＝０．４２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を有する固体粉末が得られる。
【００７５】
Ｄ： [２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−アミン
[２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン（３ｍｍｏｌ）、ブロモ−シクロペンタン（４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（無水物、３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、そして５０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で５時間撹拌する。室温まで冷やしたのち、混合液を水に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で２回洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を使用して、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。生成物をジエチルエーテル／ペンタンから結晶化し、濾取し、そして乾燥する。融点１１０−１１２℃、Ｒｆ＝０．７８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）を有する固体粉末が得られる。
【００７６】
Ｅ： （２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−｛２−[３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−フェニル｝−アミン
[２−（３−クロロ−プロポキシ）−フェニル]−（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−アミン（０．４ｍｍｏｌ）を室温下にＮ−メチルピペラジン（０．３ｍｌ）中で１２時間撹拌する。混合液を水で希釈し、そして酢酸エチルで３回を抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）を使用して、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）を有する青白い油状物が得られる。
【００７７】
Ｆ： ９−シクロペンチル−６−｛２−[３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−フェニルアミノ｝−プリン−２−カルボニトリル
（２−クロロ−９−シクロペンチル−プリン−６−イル）−｛２−[３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−フェニル｝−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（５０ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ）をＤＭＡ（２ｍｌ）に懸濁させ、そして１６０℃まで加熱し、次いで混合液をこの温度で２４時間撹拌する。混合液を水で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出する。併せた有機層を塩水で洗浄し、そして抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶かし、粉末状木炭をとおして濾過し、そして４℃まで冷却する。生成する固体物質を濾取し、そして乾燥する（真空）。融点１３６〜１３８℃を有する白色粉末が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．７−２．２（ｍ、１０Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．７（ｍ、８H）、４．１−４．２（ｍ、２Ｈ）、４．９−５．０（ｍ、1Ｈ）、６．９−７．０（ｍ、１Ｈ）、７．０−７．１（ｍ、２Ｈ）、８．０（ｓ,１Ｈ）、８．４（broad s、１Ｈ）、８．７（ｍ、１Ｈ）。
【００７８】
実施例１１は、キナゾリン−カルボニトリルの製造を記載する。
実施例１１−１
４−シクロペンチルアミノ−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリルの合成
Ａ： エトキシ−イミノ−酢酸エチルエステル
ニトリロ酢酸エチルエステル（８３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（無水物、２５ｍｌ）に溶かし、そしてエタノール（無水物、８５ｍｍｏｌ）を加え、次いで撹拌した混合液を−４０℃まで冷却した。この温度で、ＨＣｌ（濃硫酸をとおして乾燥したガス；総消費１８ｇ）を１時間にわたり溶液中で泡立てた。冷却浴を取除き、そして０℃で、反応混合液を急速に暖め（必要ならさらに冷却）、次いで生成物を沈殿した。固体物質を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。
【００７９】
Ｂ： ４,６−ジヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステル
２−アミノ−５−ヒドロキシ−安息香酸（１５ｍｍｏｌ）をエタノール（無水物、６００ｍｌ）に懸濁させ、そして６０℃まで加熱し、次いで撹拌する。それから、トリエチルアミン（３０ｍｍｏｌ）を加え、そして透明な溶液が生成する。エトキシ-イミノ酢酸エチルエステル（１６．５ｍｍｏｌ）を６０℃で加え、そして１５分後に、トリエチルアミン（１５ｍｍｏｌ）をさらに加え、次いで混合液をさらに３０分間撹拌する。混合液を室温に冷却し、そして朝まで撹拌なしに室温に放置する。生成する固体物質を濾取し、エタノール/エーテルで洗浄し、次いで乾燥する（真空）。融点２５８〜２６０℃（分解）を有する淡褐色粉末が得られる。
【００８０】
Ｃ： ４,６−ジヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボン酸アミド
４,６−ジヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボン酸エチルエステル（１１ｍｍｏｌ）をアンモニア（４Ｎ）を含むメタノール（５０ｍｌ）に溶かす。混合液を３時間撹拌し、そして生成する固体物質を濾取する。融点３０５℃（分解）を有する青白い粉末が得られる。
【００８１】
Ｄ： 酢酸２−カルバモイル−４−ヒドロキシ−キナゾリン−６−イルエステル
４,６−ジヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボン酸アミド（１２ｍｍｏｌ）を暖かいＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶かし、そしてトリエチルアミン（１３．２ｍｍｏｌ）を撹拌される混合液に加える。室温に冷やしたのち、ＤＭＦに溶かした無水酢酸の溶液（１０ｍｌ）を滴下し、そして混合液を一夜撹拌する。溶媒を除去し、そして生成する固体物質をエタノールに懸濁し、次いで固体を濾取し、さらに乾燥する（真空）。融点２５０℃を有する粉末が得られる。
【００８２】
Ｅ： 酢酸４−クロロ−２−シアノ−キナゾリン−６−イルエステル
酢酸２−カルバモイル−４−ヒドロキシ−キナゾリン−６−イルエステル（８．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（７２ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌される混合液を１００℃で４５分間加熱する。ＰＯＣｌ３の過剰分を蒸発させ、そして残渣を氷／水で処理し、次いで酢酸エチルですばやく抽出する。
有機層を希釈したＨＣＬ水溶液（０．１Ｎ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させる。残渣をエタノールに溶かし、そして生成した固体物質を濾取し、次いで乾燥する（真空）。融点１４５〜１４７℃、Ｒｆ＝０．２６（ＣＨ２Ｃｌ２）を有する粉末が得られる。
【００８３】
Ｆ： ４−シクロペンチルアミノ−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル
酢酸４−クロロ−２−シアノ−キナゾリン−６−イルエステル（４．４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に加えた撹拌される懸濁液に、シクロペンチルアミン（３ｍｌ）を室温下に滴下する。３０分間撹拌したのちに、透明な溶液が生成し、そして混合液を２時間撹拌する。それから、水（１０ｍｌ）を加え、そして混合液を撹拌せずに一夜放置する。
溶媒を除去し、そして水相を２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）によって塩基性にする。混合液を酢酸エチルによって抽出する。次いで、水相を４Ｎ塩酸で酸性とし、そして酢酸エチルによって抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、そして固体物質を濾取し、そして乾燥する（真空）。Ｒｆ＝０．１６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）を有する淡褐色アモルファス粉末が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５−１．８（ｍ、６Ｈ）、１．９−２．１（ｍ、２Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｄｄ、１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ、２Ｈ）、８．２（ｄ、１Ｈ）、１０．２−１０．４（broad ｓ、１Ｈ）。
【００８４】
実施例１１−２
４−シクロペンチルアミノ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン−２−カルボニトリルの合成
４−シクロペンチルアミノ−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．４ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−エチル）−ジメチルアミン塩酸塩（０．５５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．５ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。
懸濁液を濾過し、少量のＤＭＦで洗浄し、溶液が混濁するまで水を濾液に加える。生成した沈殿を濾取し、そして乾燥する（真空）。融点１５８〜１６０℃、Ｒｆ＝０．５１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５−１．８（ｍ、６Ｈ）、１．９−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）、８．３（broad ｄ、１Ｈ）。
【００８５】
実施例１１−３
４−シクロペンチルアミノ−６−[２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ]−キナゾリン−２−カルボニトリルの合成
４−シクロペンチルアミノ−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．４ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−エチル）−４−メチル−ピペラジン二塩酸塩（０．５５ｍｍol）および炭酸セシウム（４ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（５ｍｌ）中で２０時間撹拌する。懸濁液を濾過し、少量のＤＭＦで洗浄し、溶液が混濁するまで水を濾液に加える。生成した沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点１１０〜１１２℃、Ｒｆ＝０．４８（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５−１．９（ｍ、６Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ,３Ｈ）、２．４−２．７５（ｍ、８Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（broad d、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）。
【００８６】
実施例１１−４
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−[３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−キナゾリン−２−カルボニトリル
Ａ： ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル
酢酸４−クロロ−２−シアノ−キナゾリン−６−イルエステル（４ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に懸濁させた撹拌下の懸濁液に、２,２−ジメチル−プロピルアミン（１．４ｍｌ）を室温下に滴下する。混合液を３時間撹拌する。それから、水（３ｍｌ）を加え、そして溶媒を蒸発させる。塩基性状態を確保するため、残渣を水および１Ｎ ＮａＯＨに溶かす。混合液を酢酸エチルで一回抽出する。それから、水相を４Ｎ塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を熱いエタノールに溶かし、そして冷却後に、生成する固体物質を濾取し、次いで乾燥する（真空）。Ｒｆ＝０．１３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）を有する粉末が得られる。
【００８７】
Ｂ： ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−[３−（４−プロピル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ]−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．３１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロ−プロピル）−４−プロピル−ピペラジン（０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに多くの水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点１０２〜１０４℃、Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）を有する粉末が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｔ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）、１．４−１．６（ｍ、２Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．４−２.６（ｍ、８Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．８５（broad ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）。
【００８８】
実施例１１−５
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−{３−[４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル]−プロポキシ]−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．３１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロ−プロピル）−４−プロピル−ピペラジン（０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点９２−９４°℃、Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）を有する粉末が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｓ、９Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、１２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．４５−３．６（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．７５（broad ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ），７．８（ｄ、１Ｈ）。
【００８９】
実施例１１−６
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−［３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル]−プロポキシ]−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．３１ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロ−プロピル）−４−プロピル−ピペラジン（０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明な溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点１０３〜１０５℃、Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：２）を有する粉末が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０−１．１（ｍ、１５Ｈ）、２．０−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．７（ｍ、１１Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、５．８５（broad ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）。
【００９０】
実施例１１−７
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−(ピリジン−４−イルメトキシ)−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．２３ｍｍｏｌ）、４−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．３ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明な溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点２０３−２０５℃、Ｒｆ＝０．２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０（ｍ、９Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、５．２（ｍ、２Ｈ）、５．８（broad ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、２Ｈ）。
【００９１】
実施例１１−８
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−(ピリジン−３−イルメトキシ)−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．２５ｍｍｏｌ）、３−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明な溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点１５６−１５８℃、Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０（ｍ、９Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、５．２（ｍ、２Ｈ）、５．８（broad ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．８−７．９（ｍ、２Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．７５（ｍ、１Ｈ）。
【００９２】
実施例１１−９
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−(ピリジン−２−イルメトキシ)−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．２３ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．３ｍｍｏｌ）を室温下にＤＭＦ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌する。透明な溶液が生成するまで、水を加える。それから、溶液が混濁するまで、さらに水を加える。生成する沈殿を濾取し、水で洗浄し、そして乾燥する（真空）。融点１６０℃、Ｒｆ＝０．４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０（ｍ、９Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｍ、２Ｈ）、６．０５（broad ｍ、１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．６（ｍ、２Ｈ）、７.７−７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．６（ｍ、１Ｈ）。
【００９３】
実施例１１−１０
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−(１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ)−キナゾリン−２−カルボニトリル
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリル（０．３１ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−クロロメチル−ピぺリジン塩酸塩（０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中８０℃で８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶かし、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣を、移動相として（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９：１）を使用し、シリカゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させる。Ｒｆ＝０．５４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）を有する青白い油状物が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｍ、９Ｈ）、１．３−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１.６−１．９（ｍ、５Ｈ）、２．２（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｓ,３Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、１Ｈ）３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１−４．２５（ｍ、２Ｈ）、５．８（broad ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）。
【００９４】
下記の表１１−１に示される、式１１−１の以下の化合物は、対応する置換４−アミノ−６−ヒドロキシ−キナゾリン−２−カルボニトリルから出発して、上記実施例と同様に製造される。
【化３０】
【表３】
【表４】
【００９５】
実施例１２は、５−置換−ピリミジン−２−カルボニトリルの製造を記載する。
実施例１２−１
４−シクロペンチルアミノ−５−（４−フェニル−ブチ−１−イニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３１】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中５−ブロモ−４−シクロペンチルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．６９ｍｍｏｌ）、４−フェニル−１−ブチン（１．６６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．０３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍｍｏｌ）を、７５℃で２．５時間撹拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで処理し、そしてＡｃＯＥｔで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、そしてそれは、以下の溶媒：
ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１２：１（ｖ／ｖ）およびｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１（ｖ／ｖ）で溶出させる。後者の溶出液から溶媒を蒸発させて除き、そして減圧下に乾燥させ、標記化合物を得る。収率８９．９％、Ｒｆ＝０．６５（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１)。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７１（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．７９−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．００（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．３８（ｍ、２Ｈ）、５．３６−５．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２１（ｍ、５Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）。
【００９６】
１２−２
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−｛３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロプ−１−イニル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３２】
Ａ. １−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロプ−２−イン−１−オール
【化３３】
【００９７】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（２８．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かした溶液に、臭化エチニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）（４３．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加える。それから、溶液を室温で１８時間撹拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで処理し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残渣にＣＨ２Ｃｌ２を加え、沈殿を与え、そしてこれを濾過して集める。収率８４．２％、Ｒｆ＝０．２３（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝９：１）。
【００９８】
Ｂ. １−メチル−４−（４−プロプ−２−イニル−フェニル）−ピペラジン
【化３４】
氷酢酸（７２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（８ｍｌ）の撹拌した混合液に、−１５℃で窒素気流下に水素化ホウ素ナトリウム（７９．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に溶かした１−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロプ−２−イン−オール（１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間にわたり滴下し、そして混合液を室温下に１時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、そして残渣を飽和重炭酸ナトリウムに加える。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、そしてそれは次の溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ２Ｃｌ２中５％メタノールによって溶出される。後者の溶出液から溶媒を蒸発して除き、そして減圧下に乾燥して、標記化合物を与える。収率８６．８％、Ｒｆ＝０．５２（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１)。
【００９９】
Ｃ. ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−｛３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル]−プロプ−１−イニル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３５】
１−メチル−４−（４−プロプ−２−イニル−フェニル）−ピペラジン（０．７５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン-２−カルボニトリル（０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．０２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を約６０℃で３時間加熱する。塩化アンモニウムの飽和水溶液を反応混合液に加え、次いで水層をＡｃＯＥｔ５０ｍｌで２回抽出する。併せた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮し、粗生成物を得て、そしてそれを逆相ＨＰＬＣによって精製する。収率：２５％。Ｒｆ＝ ０．５（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝５：９５）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｓ、９Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｔ、４Ｈ）、３．３２（ｄ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ），７．２４（ｄ、２Ｈ），８．１９（ｓ、１Ｈ）
【０１００】
出発物質の製造
２−プロプ−２−イニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン
【化３６】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（９．４ｍｍｏｌ）に、３−ブロモ−プロピン（４．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、そして室温で１８時間撹拌する。反応混合液を飽和塩化アンモニウムで処理し、混合液をＡｃＯＥｔによって抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、そしてそれは以下の溶媒によって溶出する：
ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１（ｖ／ｖ）。後者の溶出液から溶媒を蒸発させて除き、そして減圧下に乾燥させて、標記化合物を与える。収率９１．２％、Ｒｆ＝０．６７（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：５)。
【０１０１】
適当な出発物質および条件を使用して、直ぐ上に記載の手順を繰り返すと、式１２−１の次の化合物が、下記の表１２−１に示されるように得られる。
【化３７】
【表５】
【０１０２】
１２−３
５−[３−（３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロプ−１−イニル]−４−（２,２−ジメチル-プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３８】
２−プロプ−２−イニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．７２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．８６ｍｍｏｌ）、塩化ビス（ベンゾニトリル）−パラジウム(ＩＩ) （０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０．０１５ｍｍｏｌ）、トリ−tert−ブチルホスフィン（０．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）中で室温下に２．５時間撹拌する。濾過後、反応混合液を飽和塩化アンモニウムで処理する。混合液をＡｃＯＥｔによって抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、そしてそれは以下の溶媒によって溶出させる：ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１（ｖ／ｖ）およびｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：５（ｖ／ｖ）。後者の溶出液から溶媒を蒸発させ、そして減圧下に乾燥させて、標記化合物を与える。収率４６．５％、Ｒｆ＝０．３１（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)。
【０１０３】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１２−２の次の化合物が、下記の表１２−２に示されるように、得られる。
【化３９】
【表６】
【０１０４】
１２−８
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−[３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４０】
１−(２−プロピニル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン（１−（２−ピリジニル）−ピペラジンおよび臭化プロパルギルから製造）（１．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に室温でＤＭＦに溶かす。溶液に、５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０．１ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．０５ｍｍｏｌ）を順次加える。混合液を窒素雰囲気下に８０℃で３時間加熱する。室温に冷却したのちに、混合液を水で希釈し、そしてＡｃＯＥｔによって抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：５）によって精製し、４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−[３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ピリミジン−２−カルボニトリルを与える。収率９７％。Ｒｆ＝０．３０（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：５）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ、０．９５（ｓ、９Ｈ）、２．７５−２．７３（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、３．６３−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｂｒｓ、１Ｈ））、６．６３−６．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．２１（ｍ、２Ｈ）。
【０１０５】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１２−３の次の化合物が、下記の表１２−３に示されるように、得られる。
【化４１】
【表７】
【０１０６】
１２−１４
４−シクロヘキシルアミノ−５−｛３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェノキシ]−プロプ−１−イニル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４２】
Ａ. ５−[３−（４−クロロメチル−フェノキシ）−プロプ−１−イニル]−４−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４３】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−ブロモ−４−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．１９ｍｍｏｌ）およびクロロメチル−４−プロプ-２−イニルオキシ−ベンゼン（０．２２ｍｍｏｌ）を室温下にトリエチルアミン（０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．００９３ｍｍｏｌ）と処理する。混合液を６５℃で２時間撹拌する。そして、氷水に注入し、そしてＡｃＯＥｔによって抽出する。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を収率２１％で与える。Ｒｆ＝０．７５（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：２)。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．５７−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、５、３８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。
【０１０７】
Ｂ． ４−シクロヘキシルアミノ−５−｛３−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェノキシ]−プロプ−１−イニル｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４４】
５−[３−（４−クロロメチル−フェノキシ）−プロプ−１−イニル]−４−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．０５０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に溶かし、そして１−メチル−ピペラジン（０．１０ｍｍｏｌ）を室温下に加え、次いで混合液を室温下に一夜撹拌する。水を加え、そして有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率４０％で生成物を与える。
【０１０８】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１２−４の次の化合物が、下記の表１２−４に示されるように、得られる。
【化４５】
【表８】
【０１０９】
１２−１８
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−[３−オキソ−３−（４−[１,２,３]トリアゾル−１−イル−フェニル）−プロプ−１−イニル]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４６】
Ａ. ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−エチニル−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４７】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル（７．５８ｍｍｏｌ）およびエチニル-トリメチル−シラン（２２．７４ｍｍｏｌ）を室温下にトリエチルアミン（３８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７６ｍｍｏl）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．３８ｍｍｏｌ）と処理する。混合液を室温下に１．５時間撹拌し、氷水に注入し、そしてＡｃＯＥｔによって抽出する。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をメタノール（６０ｍｌ）−水（１０ｍｌ）に溶かし、そしてフッ化セシウム（４．２ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで混合液を室温で５分間撹拌する。反応混合液を蒸発させ、そして水およびＣＨ２Ｃｌ２を加える。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率７６％で生成物を与える。Ｒｆ＝０．６７（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．００（ｓ,９Ｈ）、３．５０（ｄ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。
【０１１０】
Ｂ. ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−[３−オキソ−３−（４−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロプ−１−イニル]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４８】
４−[１,２,３]トリアゾール−１−イル−安息香酸（５．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍl）に溶かす。塩化オキサリル（３．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を室温で加え、そして反応混合液を室温下に３時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶かし、そして混合液を室温下に４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−エチニル−ピリミジン−２−カルボニトリル、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．０ｍｍｏｌ）に加える。反応混合液を室温で一夜撹拌する。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、収率３１％で生成物を与える。Ｒｆ＝０．０２（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１.０３（ｓ、９Ｈ）、３．４０（ｄ、２Ｈ）、６．０９（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、８．０１（d、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、２Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０１１１】
１２−１９
５−｛３−[４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル]−プロプ−１−イニル｝−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４９】
Ａ. ４−｛３−[２−シアノ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−プロプ−２−イニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５０】
４−プロプ−２−イニル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)（０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を約８５℃で１日間加熱する。混合液を塩化アンモニウムで冷やし、そしてＡｃＯＥｔによって抽出する。併せた抽出液を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下を濃縮し、粗生成物４０２ｍｇを与え、そしてそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を与える。収率８５％。Ｒｆ = ０．３（ＡｃＯＥｔのみ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．５６（ｔ、４Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、重水素）、５．７４−５．８４（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０１１２】
Ｂ. ４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−（３−ピペラジン−１−イル−プロプ−1−イニル）−ピリミジン−2−カルボニトリル
【化５１】
４−｛３−[２−シアノ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル]−プロプ−２−イニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶かした溶液に、ジオキサン（１５ｍｌ）中に加えた４Ｎ塩化水素を０℃で加える。反応混合液を室温下に１日間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させる。残留する固体の溶液に室温でＣＨ２Ｃｌ２を加え、そしてトリエチルアミンでｐＨ９．０に調整する。混合液を塩化アンモニウムによって冷やし、そしてＣＨ２Ｃｌ２によって抽出する。併せた抽出液を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を収率７２％で与える。Ｒｆ ＝０．１１（メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２=１：
９）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（ｓ、９Ｈ）、２．６−２．７（ｍ、４Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｄ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、５．７５−５．８２（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）
【０１１３】
Ｃ. ５−｛３−[４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イル]−プロプ−１−イニル｝−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５２】
４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−５−（３−ピペラジン−１−イル−プロプ−1−イニル）−ピリミジン−2−カルボニトリル（０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に溶かした溶液に、塩化３−クロロプロパンスルホニル（０．１９２ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（０．１９２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合液を室温下に１４時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液を反応混合液に加える。混合液をＡｃＯＥｔ５０ｍｌで２回抽出する。併せた抽出液を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物３７ｍｇを収率５１％で与える。Ｒｆ＝０．３３（ＡｃＯＥｔのみ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（ｓ、９Ｈ）、２．２５−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、４Ｈ）、３．１０（ｔ、３Ｈ）、３．３５−３.４２（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、３Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）
【０１１４】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１２−５の次の化合物が、下記の表１２−５に示されるように、得られる。
【化５３】
【表９】
【０１１５】
１２−２３
５−[３−（４−ベンジル−２,６−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５４】
Ａ. ４−ベンジル−１−プロプ−２−イニル−ピペラジン−２,６−ジオン
【化５５】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（１０ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液に、撹拌しながら１,１’−カルボニルジイミダゾール（２２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を撹拌しながら１５分間還流させる。プロパルギルアミン（１０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合液を９０℃で１日間撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、次いで残渣をＡｃＯＥｔに溶かす。有機層を０．１Ｎ塩酸１００ｍｌで２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物１．５ｇを収率６２％で与える。Ｒｆ＝０．２４（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１)
【０１１６】
Ｂ. ５−[３−（４−ベンジル−２,６−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５６】
４−ベンジル−１−プロプ−２−イニル−ピペラジン−２,６−ジオン（１.５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−（２,２−ジメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合液を約８５℃で１日間加熱する。塩化アンモニウム飽和水溶液を反応混合液に加え、次いで水層をＡｃＯＥｔ５０ｍｌで２回抽出する。併せた抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に濃縮し、粗生成物を与え、そしてそれをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。収率：９３％。Ｒｆ＝０．３（ＡｃＯＥｔのみ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９６（ｓ、９Ｈ）、３．３６（ｄ、２Ｈ）、３．４６（s、４Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、4.７７（ｓ、２Ｈ）、６．０２−６.０４（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、３Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）
【０１１７】
実施例１３は、置換４−アミノ−ピリミジン−２−カルボニトリルの製造を記載する。
実施例１３−１
４−[｛４−[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ベンジル｝−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化５７】
Ａ）（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミン
【化５８】
２,４−ジクロロピリミジン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）および２,２−ジメチル−プロピルアミン（２５ｍｌ、０．２１ｍｏｌ）をＴＨＦ２５０ｍｌに溶かし、そしてＫ２ＣＯ３（３３．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合液を室温下に８時間還流させる。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミン２２ｇを収率６７％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．９８（ｓ、９Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．３２（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１１８】
Ｂ）（２−クロロピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミン
【化５９】
１３−１Ａ（４．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および１−ブロモメチル−４−ヨードベンゼン（８．６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２５ｍｌに溶かし、そしてＮａＨ（１．６g、４０．９ｍｍｏｌ、６０％油性懸濁液）を０℃で加える。混合液を室温で４時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチルプロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミン１０．１ｇを収率１００％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０１（ｓ、９Ｈ）、３．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１１９】
Ｃ)４−［（２,２−ジメチルプロピル）−（４−ヨードベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６０】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチルプロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミン（１０．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（５．６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ４０ｍｌに溶かし、そして１，４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（０．２７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を７５℃で２１時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル８．４ｇを収率８６％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０１（ｓ、９Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、８．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．５０（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
【０１２０】
Ｄ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６１】
１３−１Ｃ（８．４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、プロプ−２−イニル−オール（３．６ｍｌ、６２．０ｍｍｏl）、ＣｕＩ（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピルアミン（１７．８ｍｌ、１．１ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに溶かし、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を室温で１時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル６．１ｇを収率８２％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０３（ｓ、９Ｈ）、１．６９（ｔ、１Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、8.１１（ｂｒｓ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．２９（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１２１】
Ｅ)４−[[４−（３−クロロ−プロプ−１−イニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチルプロピル）−アミン]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６２】
１３−１Ｄ（６．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピル−アミン（１５．７ｍｌ、９０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２０ｍｌに溶かし、そして塩化メタンスルホニル（３．５ｍｌ、４５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をジクロロメタンによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[[４−（３−クロロ−プロプ−１−イニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチルプロピル）]−ピリミジン−２−カルボニトリル５．４ｇを収率８５％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.０６（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、８．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．６５（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１２２】
Ｆ)４−[｛４−[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ベンジル｝−（２，２−ジメチルプロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６３】
１３−１Ｅ（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、そして１−ピペラジン−１−イル−エタノン（５０．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[｛４−[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ベンジル｝−（２，２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル６７ｍｇを収率７５％で得る。
【０１２３】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１３−１の次の化合物が、下記の表１３−１に示されるように、得られる。
【化６４】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【０１２４】
１３−２５
１−[３−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロプ−２−イニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[１,２,４]トリアゾール−４−イルアミド
【化６５】
１３−１８（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１,２,４−トリアゾール（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、そしてＨＯＢＴ（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＷＳＣＤ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。
混合液を一夜室温で撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の１−[３−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロプ−２−イニル]−ピペリジン−４−カルボン酸[１,２,４]トリアゾール−４−イルアミド５６ｍｇを収率５６％で得る。
【０１２５】
適当な出発物質および条件を使用して、上に記載の手順を繰り返すと、式１３−２の次の化合物が、下記の表１３−２に示されるように、得られる。
【化６６】
【表１６】
【０１２６】
１３−２７
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[２−フロロ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６７】
適当な出発物質および条件を使用して、実施例１１−１に記載の手順を繰り返すと、式１３−３の次の化合物が、下記の表１３−３に示されるように、得られる。
【化６８】
【表１７】
【０１２７】
１３−２９
４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−ベンジル）−アミノ］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化６９】
適当な出発物質および条件を使用して、実施例１３−１−Ｂおよび１３−１−Ｃに記載の手順を繰り返すと、式１３−４の次の化合物が、下記の表１３−４に示されるように、得られる。
【化７０】
【表１８】
【０１２８】
１３−３２
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７１】
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−ヨード−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（０．２ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＣｓＣＯ３（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を１２０℃で１８時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル１０４ｍｇを収率５９％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７.５２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒｓ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．０７（ＡｃＯＥｔ）
【０１２９】
１３−３３
４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−(４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７２】
オキサゾール（０．５ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ）を−７８℃でＴＨＦ１０ｍｌに溶かした溶液に、ＢｕＬｉ（５．２３ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を加える。３０分後に、ＺｎＣｌ２（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、次いで４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−ヨード−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル（２．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶かした溶液を加える。反応混合液を０℃まで１時間で暖める。反応混合液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）に加え、そして加熱還流する。水を加え、次いでセライトのパッドをとおして濾過し、そしてそれをＡｃＯＥｔによって洗浄する。有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−(４−オキサゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル１０４ｍｇを収率１６％で得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０４（ｓ、９Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、８．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝ ０．１２（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：２)
【０１３０】
１３−３４
４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル）−アミノ)−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７３】
Ａ）（４−ブロモメチル−ベンジル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチルプロピル）−アミン
【化７４】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１,４−ビス−ブロモメチル−ベンゼン（４．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶かし、そしてＮａＨ（０．８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、６０％油性懸濁液）を０℃で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の（４−ブロモメチル−ベンジル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチルプロピル）−アミン０．９ｇを収率２４％で与える。
Ｒｆ＝０．７６（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１３１】
Ｂ）（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル）−アミン
【化７５】
上で得られた（４−ブロモメチル−ベンジル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミン（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および１,２,４−トリアゾール（７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶かし、そしてＮａＨ（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、６０％油性懸濁液）を０℃で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の（２−クロロピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル）−アミン１６０ｍｇを収率１００％で得る。
Ｒｆ＝０．９２（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１：９)
【０１３２】
Ｃ)４−［（２,２−ジメチルプロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾ―ル−1−イルメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７６】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−ベンジル）−アミン（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ５ｍｌに溶かし、そして１,４−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を７０℃で５時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−［（２,２−ジメチルプロピル）−（４−[１,２,４]トリアゾ―ル−1−イルメチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル５０ｇを収率３２％で与える。
【０１３３】
適当な出発物質および条件を使用して、実施例１３−３４−Ｂおよび１３−３４−Ｃに記載の手順を繰り返すと、式１３−５の次の化合物が、下記の表１３−５に示されるように、得られる。
【化７７】
【表１９】
【０１３４】
１３−３６
４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−エチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７８】
Ａ)４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−（４-エチニル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化７９】
４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびエチニル−トリメチル−シラン（３．４７ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶かした溶液を室温下にトリエチルアミン（２．６ｍｌ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（０.２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理する。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−トリメチルシラニルエチニル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル６．１ｇを収率８２％で与える。Ｒｆ＝０．５２（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）。
粗生成物をメタノール３０ｍｌおよび水１０ｍｌに溶かし、そしてＣｓＦ（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで混合液を室温で２時間撹拌する。反応混合液を蒸発させ、そして水およびジクロロメタンを加える。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−（４-エチニル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリルを収率９７％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．０７（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、7.４４（ｄ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．３６（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１)
【０１３５】
Ｂ４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−エチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８０】
４−［（２,２−ジメチル−プロピル）−（４-エチニル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶かし、そして１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ）を室温で加える。混合液を水素雰囲気下に室温で一夜撹拌し、次いでセライトのパッドをとおして濾過し、そしてそれをＥｔＯＨで洗浄する。
濾液を濃縮し、そして粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−エチル−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル３８ｍｇを収率７７％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６.４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、７．１４（d、２Ｈ）、８．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．８０（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１３６】
１３−３６
４−[｛４−[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル]−ベンジル｝−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８１】
１３−１（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍlに溶かし、そして１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｍｇ）を室温で加える。混合液を水素雰囲気下に室温で一夜撹拌し、次いでセライトのパッドをとおして濾過し、そしてそれをＥｔＯＨで洗浄する。濾液を濃縮し、そして粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[｛４−[３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル]−ベンジル｝−（２,２−ジメチルプロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル３８ｍｇを収率８０％で与える。
【０１３７】
適当な出発物質および条件を使用して、実施例１３−１−Ｆおよび１３−３７に記載の手順を繰り返すと、式１３−６の次の化合物が、下記の表１３−６に示されるように、得られる。
【化８２】
【表２０】
【０１３８】
１３−４０
４−（（２,２−ジメチル−プロピル）−｛４−[３−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ベンジル｝−アミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８３】
１３−３９（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶かし、そして塩酸ヒドロキシルアミン（５２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−（（２,２−ジメチル−プロピル）−｛４−[３−（４−ヒドロキシイミノ−ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−イニル]−ベンジル｝−アミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル６７ｍｇを収率５２％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、１．８１（pent、２H）、２．３３（ｔ、２Ｈ）、２．３７（ｔ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ）、２．６１−２．６５（ｍ、４Ｈ）、３．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ），７．１３（ｄ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．３３（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝９：１)
【０１３９】
１３−４１
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−［４−(３−ピペリジン−１−イル−プロピル)−ベンジル］−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
メタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル
【化８４】
Ａ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−オキソ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【０１４０】
Ｂ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８５】
４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（０．３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍｌに溶かし、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を１００℃で１９時間撹拌する。反応混合液を濃縮し、そして粗残渣を水で希釈する。有機層をジクロロメタンによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグメシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−オキソ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリルおよび４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル３：１の割合の分離できない混合物６７２ｍｇを収率５２％で与える。
Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１)
【０１４１】
Ｃ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ｄ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化８６】
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−オキソ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリルおよび４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル（３：１の割合）の混合物（６７２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶かし、そしてＮａＢＨ４（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。
混合液を０℃で５分間撹拌する。反応混合液をアセトン５ｍｌに加え、そして濃縮する。
粗残渣を水で希釈し、そして有機層をジクロロメタンによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリルおよび４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル３：１の割合の分離できない混合物４３２ｍｇを収率６４％で与える。
Ｒｆ＝０．３８（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：＝１：１）
【０１４２】
Ｅ)メタンスルホン酸３−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル
Ｆ)メタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル
【化８７】
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリルおよび４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル（３：１の割合）の混合物（４３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピルアミン（０．５３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、そして塩化メタンスルホニル（０．１２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合液を室温で２時間撹拌する。水を加え、そして有機層をジクロロメタンによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メタンスルホン酸３−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステルおよびメタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル３：１の割合の分離できない混合物４９３ｍｇを収率９３％で与える。
Ｒｆ＝０．７５（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
【０１４３】
Ｇ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ｈ)メタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル
【化８８】
メタンスルホン酸３−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステルおよびメタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル（３：１の割合）の混合物（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、そして１−ピペリジン（０．０６ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル（Ａ）５６ｍｇを収率５６％で、および所望のメタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル（Ｂ）２４ｍｇを収率１８％で与える。
メタンスルホン酸２−（４−｛[（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−メチル｝−フェニル）−プロピルエステル（Ｂ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｄ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｈｅｘ、１Ｈ）、３．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ）、４．７６（ｂｓｒ、２Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．７５（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
【０１４４】
適当な出発物質および条件を使用して、実施例１３−４１−Ｇ、Ｈに記載の手順を繰り返すと、次の式１３−７の化合物が、下記の表１３−７に示されるように、得られる。
【化８９】
【表２１】
【０１４５】
１３−４４
４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（（Ｅ）−３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９０】
【０１４６】
Ａ）４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（（Ｅ）−３−オキソ−プロペニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９１】
４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨードベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、アクロレイン（０．５ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍｌに溶かし、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を８０℃で１８時間撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（（Ｅ）−３−オキソ−プロペニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル４２３ｍgを収率３９％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、8.１４（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．７０（ｄ、２Ｈ）
Ｒｆ＝０．６０、（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ）＝１：1）
【０１４７】
Ｂ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−プロペニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９２】
１３−４４Ａ（４２３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶かし、そしてＮａＢＨ４（４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合液を０℃で１０分間撹拌する。反応混合液をアセトン５ｍｌに加え、そして濃縮する。粗残渣を水で希釈し、そして有機層をジクロロメタンによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−プロペニル）−ベンジル]−アミノ｝−ピリミジン−２−カルボニトリル３４２ｍｇを収率８０％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｔ、１Ｈ）、３．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、２Ｈ）、４.７８（ｂｓｒ、２Ｈ）、６．３５（ｄｔ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、８.０９（ｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．３８（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１)
【０１４８】
Ｃ)４−[[４−（（Ｅ）−３−クロロ−プロペニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９３】
１３−４４Ｂ（３４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピル−アミン（０．４２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶かし、そして、塩化メタンスルホニル（０．０９ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。混合液を室温で１６時間撹拌する。水を加え、そして有機層をジクロロメタンによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−[[４−（（Ｅ）−３−クロロ−プロプ−１−エニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル２９８ｍｇを収率８３％で与える。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０２（ｓ、９Ｈ）、３．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、２Ｈ）、４．８０（ｂｓｒ、２Ｈ）、６．３０（ｄｔ、１Ｈ）、６．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）
Ｒｆ＝０．８４（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１)
【０１４９】
Ｄ)４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４（（Ｅ)-３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９４】
１３−４４Ｃ（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、そして１−ピペリジン（０．０５ｍｌ、０.５０ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を室温で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−｛（２,２−ジメチル−プロピル）−[４（（Ｅ)-３−ピペリジン−１−イル−プロペニル）−ベンジル]−アミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル６１ｍｇを収率６１％で与える。
【０１５０】
適当な出発物質および条件を使用して、上記の手順を繰り返すと、式１３−８の次の化合物が、下記の表１３−８に示されるように、得られる。
【化９５】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【０１５１】
１３−５４
４−［[４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【化９６】
４−[（２,２−ジメチル−プロピル）−（４−ヨード−ベンジル）−アミノ]−ピリミジン−２−カルボニトリル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、アクロレイン（０．０２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍｌ、０.３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５ｍｌに溶かし、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（２．６ｍg、０．０１２ｍｍｏｌ）を室温で加える。混合液を１００℃で一夜撹拌する。水を加え、そして有機層をＡｃＯＥｔによって抽出し、塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮する。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の４−［[４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−ベンジル]−（２,２−ジメチル−プロピル）−アミノ］−ピリミジン−２−カルボニトリル４２３ｍｇを収率４５％で与える。
【０１５２】
適当な出発物質および条件を使用し、上に記載されている手順を繰り返すことによって、式１３−９の以下の化合物が、下記表１３−９のように、得られる。
【化９７】
【表２５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩あるいはエステル
式：
【化１】
式中、ＲはＨ、−Ｒ２、−ＯＲ２またはＮＲ１Ｒ２であり、
そこでは、Ｒ１はＨ、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ２は低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
そこでは、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または任意にモノ−もしくはジ−低級アルキル置換したアミノによって、それぞれ任意に置換され；
Ｘは、＝Ｎ− または ＝Ｃ（Ｚ）−であり、
そこでは、Ｚは、Ｈ、−Ｒ４、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ５、Ｃ（Ｐ）＝Ｃ（Ｑ）−Ｒ３であり、
そこでは、ＰおよびＱは、それぞれＨ，低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ３は、アリール、アリール‐低級アルキル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル‐低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル‐低級アルキルであり、
そこでは、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２から選ばれた、一以上の基、例えば１〜３の基によって、それぞれ任意に置換され、あるいは任意に置換された（任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換されたアミノ、アリール、アリール−低級アルキル、Ｎ-へテロサイクリルまたはＮ−へテロサイクリル−低級アルキルであり（そこにおいて、任意の置換は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２または任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノから選ばれた、１〜３の置換基を含む））、
Ｒ４は、Ｈ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ１0シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１0シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキルであり、そして
そこでは、Ｒ５は、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、アロイルまたは、Ｎ-へテロサイクリル（上記定義のとおり）であり、そして、そこでは、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２またはオキソから選ばれた１〜５の置換基を示すＲ７によって任意に置換され、あるいは任意に置換された（低級アルコキシ、低級アルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、またはＮ-へテロサイクリル、またはＮ-へテロサイクリル−低級アルキルであり、
そこでは、Ｎ−へテロサイクリルは、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる、さらなる１、２または３ヘテロ原子を任意に含む、３〜８環原子を有するその窒素原子を経て付着した、飽和の、一部不飽和のまたは芳香族の窒素を含有するヘテロ環基を意味し、ここでＲ６は、Ｈまたは任意に置換した（低級アルキル、カルボキシ、アシル（低級アルキルアシル、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニル、あるいはアリールアシル、例えばベンゾイルの両方を含む）、アミド、アリール、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であり、そしてそこでは、Ｎ−へテロサイクリルは、任意に縮合して、例えばベンゼンまたはピリジン環とともに、２環構造を形成し、そしてそこでは、Ｎ−へテロサイクリルは、３〜８員シクロアルキルまたはヘテロ環とともに任意にスピロ構造に連結され、ここでヘテロ環は、３〜１０環員を有し、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる１〜３ヘテロ原子を含み、ただしＲ６は上記と同様である）、そして
へテロサイクリルは、３〜１０環員を有し、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる１〜３ヘテロ原子を含む環であり、ただしＲ６は上記と同様であり、
そしてＲ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意にモノ‐またはジ‐低級アルキル置換アミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシまたは低級アルキルアミドから選ばれた１〜３置換基によって任意に置換され；
Ｙは−ＮＲ８Ｒ９であり、
そこでは、Ｒ８は、Ｈであるか、または、任意に置換された（低級アルキル、アリール、アリール‐低級アルキル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル‐低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル‐低級アルキル）であり、
ここで、Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、任意に置換された（低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノまたはＮ-へテロサイクリル（上記定義のとおり））から選択される１〜４置換基を示すＲ１０によって任意に置換され、
ここでは、Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ，ＮＯ２、オキソ、任意に置換された（任意にモノ−またはジ低級アルキル置換アミノ、低級アルキル、任意に低級アルキル置換されたＣＯＯＨスルフィニル、スルホニルまたはＮヘテロサイクリル（上記定義のとおり）から選ばれる１〜４置換基を示すＲ１１によって任意に置換され、
ここでは、Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ，ＮＯ２、オキソ、ヒドロキシ低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意に低級アルキル置換カルボキシ、ヒドロキシイミンまたはＮ−ヘテロサイクリル（上記定義のとおり）から選ばれる１〜４置換基を示すＲ１２によって任意に置換され、そして
ここでは、
Ｒ９は、それぞれ水素または任意に置換された（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキル）であり、そして、
ここでは、Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２または任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノによって、任意に置換される；
あるいは、ＺおよびＹは、それらが付着される炭素原子と一緒になって、式
【化２】
または式
【化３】
から選択される式Ｉの化合物を提供し、
そこでは、
Ｒは、上記の定義のとおりであり；
Ｒ１５は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ＮＲ２０Ｒ２１−低級アルキル−であり、
ここでは、Ｔは、−Ｏ−または直接の結合であり；
Ｒ１６はＮＲ２０Ｒ２１−低級アルキル−またはＲ４であり、両方とも上記の定義のとおりであり、
Ｒ２０は、Ｈ、任意に置換された（低級アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキルＣ３−Ｃｌ０シクロアルキル−低級アルキルまたはアリール低級アルキル）であり、
Ｒ２１は、任意に置換された（低級アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキルＣ３−Ｃｌ０シクロアルキル−低級アルキルまたはアリール低級アルキル）であり、あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、上記定義のとおり、Ｎ−ヘテロサイクリル環を形成し、
そして、ここで、Ｒ２０またはＲ２１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、または任意に置換された（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコシキカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリールオキシ、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ-へテロサイクリル、またはＮ−へテロサイクリル−低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロサイクリルは上記定義のとおりである））から選ばれる１〜３置換基を示すＲ２３によって、それぞれ任意に置換され；
Ａは−ＣＨ＝ または−Ｃ（Ｏ）−、Ｂは−Ｃ＝ または −Ｎ−、Ｄは−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｏ）−、そしてＥは−ＣＨ＝ または −Ｎ（Ｒ１）である（ここで、Ｒ１は、上記記載のとおりである）。
【請求項２】
式Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＶで示される請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステル
式
【化４】
式
【化５】
式
【化６】
または式
【化７】
（式中、Ｒ８’は、Ｈまたは任意に置換されたアリール−低級アルキルであり、
ここで、Ｒ８’は、上記Ｒ８についての記載のとおり、任意に置換され、そして他の記号は、上記記載のとおりである）。
【請求項３】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＩＸで示される化合物から選ばれる請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステル
式
【化８】
式
【化９】
式
【化１０】
または式
【化１１】
（式中、記号は、上記記載のとおりである）。
【請求項４】
実施例１、１１、１２、１３のいずれかから選ばれる請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステル。
【請求項５】
医薬としての使用のための請求項１記載の化合物。
【請求項６】
活性成分として請求項１記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む、カテプシンＫが関与する疾患または医学的状態に苦しんでいるかまたは影響され易い患者を処置する方法。
【請求項８】
カテプシンＫが関与する疾患または医学的状態の治療上のまたは予防的処置のための医薬を製造する目的での請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
式Ｉの化合物またはその塩あるいはエステルの製造方法であって、
ｉ）式ＶＩで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化１２】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は上記記載のとおりである）
式ＸＩＶで示される対応する２−ハロ前駆体をシアン化に付すこと
【化１３】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである）；
ｉｉ）式ＶＩＩで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化１４】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は上記記載のとおりである）
式ＸＶで示される６−ヒドロキシ前駆体にＲ１６−Ｈａｌｏ前駆体を結合させること
【化１５】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである）；
ｉｉｉ）式ＶＩＩＩで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化１６】
（式中、Ｒ２およびＲ５は上記記載のとおりである）
式ＸＶＩで示される５−ハロピリミジン前駆体に、対応するＲ５−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨプロピンを結合させること
【化１７】
（式中、Ｒ２およびＲ５は上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＢｒである）；
ｉｖ）式ＩＸで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化１８】
（式中、Ｒ２は上記記載のとおりであり、そしてＲ８”は、Ｒ８’についての上記記載のとおり、任意に置換されたアリール−低級アルキルである）
式ＸＶＩＩで示される２級アミン前駆体に、Ｒ８”−Ｈａｌｏ前駆体を結合させること
【化１９】
（式中、Ｒ２は上記記載のとおりであり、ここで、Ｈａｌｏは好ましくはＩである）；
ｖ）その後、所望により、得られた生成物を式Ｉで示されるさらなる化合物、またはその塩あるいはエステルに変換することを含む、方法。
【請求項１０】
実施例に特に関連して、本願明細書に実質的に記載した全ての新規生成物、方法および使用。
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩あるいはエステル
式：
【化１】
式中、ＲはＨ、−Ｒ２、−ＯＲ２またはＮＲ１Ｒ２であり、
そこでは、Ｒ１はＨ、低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
Ｒ２は低級アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、そして
そこでは、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、または任意にモノ−もしくはジ−低級アルキル置換したアミノによって、それぞれ任意に置換され；
Ｘは、＝Ｎ− または ＝Ｃ（Ｚ）−であり、
そこでは、Ｚは、Ｈ、−Ｒ４、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｒ５、Ｃ（Ｐ）＝Ｃ（Ｑ）−Ｒ３であり、
そこでは、ＰおよびＱは、それぞれＨ，低級アルキルまたはアリールであり、Ｒ３は、アリール、アリール‐低級アルキル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル‐低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル‐低級アルキルであり、
そこでは、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮまたはＮＯ２から選ばれた、一以上の基、例えば１〜３の基によって、それぞれ任意に置換され、あるいは任意に置換された（任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換されたアミノ、アリール、アリール−低級アルキル、Ｎ-へテロサイクリルまたはＮ−へテロサイクリル−低級アルキルであり（そこにおいて、任意の置換は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２または任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノから選ばれた、１〜３の置換基を含む））、
Ｒ４は、Ｈ、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、Ｃ３−Ｃ１0シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１0シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキルであり、そして
そこでは、Ｒ５は、アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ、アロイルまたは、Ｎ-へテロサイクリル（上記定義のとおり）であり、そして、そこでは、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２またはオキソから選ばれた１〜５の置換基を示すＲ７によって任意に置換され、あるいは任意に置換された（低級アルコキシ、低級アルキル、アリール、アリールオキシ、アロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、またはＮ-へテロサイクリル、またはＮ-へテロサイクリル−低級アルキルであり、
そこでは、Ｎ−へテロサイクリルは、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる、さらなる１、２または３ヘテロ原子を任意に含む、３〜８環原子を有するその窒素原子を経て付着した、飽和の、一部不飽和のまたは芳香族の窒素を含有するヘテロ環基を意味し、ここでＲ６は、Ｈまたは任意に置換した（低級アルキル、カルボキシ、アシル（低級アルキルアシル、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニル、あるいはアリールアシル、例えばベンゾイルの両方を含む）、アミド、アリール、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であり、そしてそこでは、Ｎ−へテロサイクリルは、任意に縮合して、例えばベンゼンまたはピリジン環とともに、２環構造を形成し、そしてそこでは、Ｎ−へテロサイクリルは、３〜８員シクロアルキルまたはヘテロ環とともに任意にスピロ構造に連結され、ここでヘテロ環は、３〜１０環員を有し、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる１〜３ヘテロ原子を含み、ただしＲ６は上記と同様である）、そして
へテロサイクリルは、３〜１０環員を有し、Ｎ、ＮＲ６、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選ばれる１〜３ヘテロ原子を含む環であり、ただしＲ６は上記と同様であり、
そしてＲ７は、ハロゲン、ヒドロキシ、任意にモノ‐またはジ‐低級アルキル置換アミノ、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシまたは低級アルキルアミドから選ばれた１〜３置換基によって任意に置換され；
Ｙは−ＮＲ８Ｒ９であり、
そこでは、Ｒ８は、Ｈであるか、または、任意に置換された（低級アルキル、アリール、アリール‐低級アルキル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３‐Ｃ１０シクロアルキル‐低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル‐低級アルキル）であり、
ここで、Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、任意に置換された（低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノまたはＮ-へテロサイクリル（上記定義のとおり））から選択される１〜４置換基を示すＲ１０によって任意に置換され、
ここでは、Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ，ＮＯ２、オキソ、任意に置換された（任意にモノ−またはジ低級アルキル置換アミノ、低級アルキル、任意に低級アルキル置換されたＣＯＯＨスルフィニル、スルホニルまたはＮヘテロサイクリル（上記定義のとおり）から選ばれる１〜４置換基を示すＲ１１によって任意に置換され、
ここでは、Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ，ＮＯ２、オキソ、ヒドロキシ低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、任意に低級アルキル置換カルボキシ、ヒドロキシイミンまたはＮ−ヘテロサイクリル（上記定義のとおり）から選ばれる１〜４置換基を示すＲ１２によって任意に置換され、そして
ここでは、
Ｒ９は、それぞれ水素または任意に置換された（低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル−低級アルキル）であり、そして、
ここでは、Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２または任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノによって、任意に置換される；
あるいは、ＺおよびＹは、それらが付着される炭素原子と一緒になって、式
【化２】
または式
【化３】
から選択される式Ｉの化合物を提供し、
そこでは、
Ｒは、上記の定義のとおりであり；
Ｒ１５は、低級アルキル、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−低級アルキル、ＮＲ２０Ｒ２１−低級アルキル−であり、
ここでは、Ｔは、−Ｏ−または直接の結合であり；
Ｒ１６はＮＲ２０Ｒ２１−低級アルキル−またはＲ４であり、両方とも上記の定義のとおりであり、
Ｒ２０は、Ｈ、任意に置換された（低級アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキルＣ３−Ｃｌ０シクロアルキル−低級アルキルまたはアリール低級アルキル）であり、
Ｒ２１は、任意に置換された（低級アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃｌ０シクロアルキル、低級アルコキシ低級アルキルＣ３−Ｃｌ０シクロアルキル−低級アルキルまたはアリール低級アルキル）であり、あるいは
Ｒ２０およびＲ２１は、上記定義のとおり、Ｎ−ヘテロサイクリル環を形成し、
そして、ここで、Ｒ２０またはＲ２１は、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、任意にモノ−またはジ−低級アルキル置換アミノ、または任意に置換された（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルコシキカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルケニル、アリールオキシ、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、またはＮ-へテロサイクリル、またはＮ−へテロサイクリル−低級アルキル（ここで、Ｎ−ヘテロサイクリルは上記定義のとおりである））から選ばれる１〜３置換基を示すＲ２３によって、それぞれ任意に置換され；
Ａは−ＣＨ＝ または−Ｃ（Ｏ）−、Ｂは−Ｃ＝ または −Ｎ−、Ｄは−ＣＨ＝または−Ｃ（Ｏ）−、そしてＥは−ＣＨ＝ または −Ｎ（Ｒ１）である（ここで、Ｒ１は、上記記載のとおりである）。
【請求項２】
式Ｉｂ、Ｉｃ、ＩＩまたはＩＶで示される請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステル
式
【化４】
式
【化５】
式
【化６】
または式
【化７】
（式中、Ｒ８’は、Ｈまたは任意に置換されたアリール−低級アルキルであり、
ここで、Ｒ８’は、上記Ｒ８についての記載のとおり、任意に置換され、そして他の記号は、上記記載のとおりである）。
【請求項３】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＩＸで示される化合物から選ばれる請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステル
式
【化８】
式
【化９】
式
【化１０】
または式
【化１１】
（式中、記号は、上記記載のとおりである）。
【請求項４】
実施例１、１１、１２、１３のいずれかから選ばれる請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステル。
【請求項５】
医薬としての使用のための請求項１記載の化合物。
【請求項６】
活性成分として請求項１記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む、カテプシンＫが関与する疾患または医学的状態に苦しんでいるかまたは影響され易い患者を処置する方法。
【請求項８】
カテプシンＫが関与する疾患または医学的状態の治療上のまたは予防的処置のための医薬を製造する目的での請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
式Ｉの化合物またはその塩あるいはエステルの製造方法であって、
ｉ）式ＶＩで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化１２】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は上記記載のとおりである）
式ＸＩＶで示される対応する２−ハロ前駆体をシアン化に付すこと
【化１３】
（式中、Ｒ２およびＲ１５は上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである）；
ｉｉ）式ＶＩＩで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化１４】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は上記記載のとおりである）
式ＸＶで示される６−ヒドロキシ前駆体にＲ１６−Ｈａｌｏ前駆体を結合させること
【化１５】
（式中、Ｒ２およびＲ１６は上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＣｌである）；
ｉｉｉ）式ＶＩＩＩで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化１６】
（式中、Ｒ２およびＲ５は上記記載のとおりである）
式ＸＶＩで示される５−ハロピリミジン前駆体に、対応するＲ５−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨプロピンを結合させること
【化１７】
（式中、Ｒ２およびＲ５は上記記載のとおりであり、そしてＨａｌｏは好ましくはＢｒである）；
ｉｖ）式ＩＸで示される化合物、またはその薬学的に許容される塩あるいはエステルの製造のために、
【化１８】
（式中、Ｒ２は上記記載のとおりであり、そしてＲ８”は、Ｒ８’についての上記記載のとおり、任意に置換されたアリール−低級アルキルである）
式ＸＶＩＩで示される２級アミン前駆体に、Ｒ８”−Ｈａｌｏ前駆体を結合させること
【化１９】
（式中、Ｒ２は上記記載のとおりであり、ここで、Ｈａｌｏは好ましくはＩである）；
ｖ）その後、所望により、得られた生成物を式Ｉで示されるさらなる化合物、またはその塩あるいはエステルに変換することを含む、方法。
【請求項１０】
実施例に特に関連して、本願明細書に実質的に記載した全ての新規生成物、方法および使用。
【公表番号】特表２００６−５００３８５（Ｐ２００６−５００３８５Ａ）
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３２１４９（Ｐ２００４−５３２１４９）
【出願日】平成１５年８月２９日（２００３．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００９６２１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０４４１
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月２９日（２００３．８．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００９６２１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２０４４１
【国際公開日】平成１６年３月１１日（２００４．３．１１）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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