ポリカチオン性低分子阻害剤による標的オリゴ糖分子の認識、並びに、免疫疾患及び感染症の治療
【課題】ポリカチオン性低分子阻害剤による標的オリゴ糖分子の認識、並びに、免疫疾患及び感染症の治療。
【解決手段】ポリカチオン性低分子物質を使用し、オリゴ糖系生体分子に結合させることで、生体内作用を調節又は阻害する。酸化窒素、ＴＮＦα、又は、他の免疫賦活剤を阻害し、且つ、免疫疾患及び感染症の治療に有益な化合物を提供する。
【解決手段】ポリカチオン性低分子物質を使用し、オリゴ糖系生体分子に結合させることで、生体内作用を調節又は阻害する。酸化窒素、ＴＮＦα、又は、他の免疫賦活剤を阻害し、且つ、免疫疾患及び感染症の治療に有益な化合物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、特定のポリカチオン性化合物に関する。本開示はまた、薬物標的、スクリーニングアッセイの構成、及び、標的糖質が関わる病的過程を阻害する薬剤の設計を規定するために用いることができる方法、並びに、組成物に関する。本開示はまた、疾患又は症状、特に免疫疾患及び感染症の治療に使用される薬剤に関する。
【０００２】
ポリカチオン性低分子化合物は、細菌のリポ多糖類に結合して中和する。また、ポリカチオン性低分子化合物は、エンドトキシンショック状態若しくは敗血症の予防又は治療に適していることが試験結果より示唆されている。
【背景技術】
【０００３】
糖質は、地球上にある莫大な有機物を代表するものである１（非特許文献１）。約８０％の分泌タンパク質及び細胞表面タンパク質がグリコシル化されていることが言及されている２（非特許文献２）。科学における糖鎖生物学の分野において、糖鎖構造が生体機能に果たす役割の研究が行われている。概して複雑である、複合糖質の構造の性質を考慮すれば、糖質は、３大生体物質中で、最も詳細に研究されていない生体物質である。タンパク質及び核酸とは異なり、グリコシル化された生体構造の生合成は、鋳型による、情報主導の生成を伴わない。酵素が多様な組み合わせで基質に作用して、以下の３種類の主要な複合糖質を合成する。１）Ｎ−結合型糖タンパク質；２）Ｏ−結合型糖タンパク質；及び、３）グリコサミノグリカン３（非特許文献３）。
【０００４】
生体認識におけるオリゴ糖の役割は、近年の科学文献において十分に示されている。この役割は、細胞接着、細胞間の情報伝達及びシグナル変換、細菌及びウイルスによる感染経路、発生、並びに、免疫にまで及ぶ４（非特許文献４）。先天性免疫応答及び適応免疫応答に関わる重要な分子のほぼ全てが糖タンパク質であることが言及されている５（非特許文献５）。
【０００５】
糖類の特異的な生体認識は、その複雑且つ不規則な多機能構造のために、自然現象ではあるとしても、途方もない化学的難問である６（非特許文献６）。ポリヒドロキシル化された外側は水との会合力が高いので、この難問はより一層困難なものとなる。タンパク質の単糖類との結合定数が、生体分子認識においては顕著に低い値である約１０７Ｍ−１にピークを有することが言及されている７（非特許文献７）。単量体の糖質に対するこの低い分子親和性は、いわゆる「糖鎖クラスター効果」によって生物学的に高められる。糖質がオリゴマー化されると、この効果は顕在化し、それにより、付加的な方法だけでなく、エントロピーによる方法を通して結合効率が最大化される８（非特許文献８）。
【０００６】
オリゴ糖結合タンパク質のＸ線構造によって、糖質の極性基が、タンパク質上に存在する、相補的な極性供与体且つ受容体である水素結合部位との多点水素結合性相互作用に関与することが明らかになった。自然界では、結合の特異性及びエネルギーを得るために、この相補的な相互作用が大いに利用されている。さらに、タンパク質上の荷電残基と、相補的な電荷を持つ、以下の糖質構造上の官能基：カルボン酸基、リン酸基、硫酸基、又はアンモニウム基との間には複数の橋かけが認められる。セリンヒドロキシル基、チロシンヒドロキシル基、及び、スレオニンヒドロキシル基の関与は比較的まれであることが言及されている９（非特許文献９）。また、糖質との相補的な非極性相互作用の大部分に、タンパク質結合パートナー上の芳香族残基が関与していることも言及されている１０（非特許文献１０）。ほとんどの水素結合には、平面構造をとる多価の側鎖基（Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ）が関与している。さらなる考察により、２−アミノピリジン部分が、アスパラギン／グルタミンのアミド側鎖の複素環状の擬似物としての作用能を有することが確認された１１（非特許文献１１）。
【０００７】
アニオン性オリゴ糖に結合する多塩基性タンパク質リガンドの詳細な三次元構造の例がいくつかある。線維芽細胞増殖因子とヘパリンとの結合相互作用１２（非特許文献１２）によって、多数の正に帯電したタンパク質残基が、負に帯電した複合糖質受容体と相互作用することが明らかになっている。受容体上の負に帯電した種の多くが、Ｌ−イズロン酸及びＤ−グルコサミンが交互に存在する糖類上で、不均一に硫酸化されているということの認識が重要である１３（非特許文献１３）。受容体と相互作用している、糖タンパク質ホルモンである卵胞刺激ホルモンをＸ線解析することによって、高い電荷密度（１ｎｍ２当たりの電荷が１．１３）を有する大きな埋もれた界面（２６００Å２）が、全般的な結合形態（その結合形態においては、電荷の相補性が特異性を規定している）を規定していることが示されている１４（非特許文献１４）。理論上、結合の前にパートナーを脱溶媒和することによって大きなエネルギー障壁を超える必要がある。
【０００８】
スルホトランスフェラーゼとして知られている糖質修飾酵素は、生体分子上にアニオン性結合部位を可逆的に生成するために本来使用される興味深い方法において代表されるものである。多くの文献に、硫酸化複合糖質の有無によって調節される、発生、分化、及び、とりわけ免疫等の生物学的現象の例の記載がある１５（非特許文献１５）。具体的には、ヘパリン（ＨＰ）がポリアミン、特にスペルミンと相互作用することが知られていることから、グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）の存在下での、血液凝固及び線維素溶解に対するポリアミンの効果が調べられた１６（非特許文献１６）。
【０００９】
近年、科学の進歩によって、生体内作用における特異的な糖質の役割がかなり明確になった。この進歩に関する再考がなされている１７，１８（非特許文献１７、１８）。特に興味深い発展は、所定のオリゴ糖の自動固相合成法である１９（非特許文献１９）。ヘパリン／ヘパラン硫酸塩と種々のタンパク質との相互作用が再検討されている２０（非特許文献２０）。オリゴ糖が介在する生物学的事象の阻害剤のスクリーニングを、マイクロタイタープレートフォーマットに応用することに成功している２１，２２（非特許文献２１、２２）。表面プラズモン共鳴イメージング法の使用が、タンパク質−糖質の相互作用の研究に応用されている２３（非特許文献２３）。光学バイオセンサーの創薬への一般的利用も再検討されている２４（非特許文献２４）。キャピラリー電気泳動法は、硫酸化多糖とタンパク質との相互作用を規定にするために使用される補助ツールである２５（非特許文献２５）。
【００１０】
糖質の介在による疾患過程の阻害
Ｊｏｏｓｔｅｎらの報告によって、ポリアミドコア（ＰＡＭＡＭ−）を含む、一連の樹枝状ガラビオース化合物が、ナノモル未満の濃度レベルで、細菌の結合を阻害する活性を有することが明らかにされている２６（非特許文献２６）。Ｙｕｄｏｖｉｎ−Ｆａｒｂｅｒの報告によって、ポリカチオン性オリゴ糖を用いて抗プリオン剤が製造できることが明らかにされている２７（非特許文献２７）。さらに、ポリカチオン性剤を用いて、感染個体からプリオン粒子を除去できることが明らかにされている２８−３１（非特許文献２８〜３１）。医薬品化学において、インテグリンが介在する事象の阻害という目的に対して精力が注がれてきた３２，３３（非特許文献３２、３３）。細胞表面上のインテグリン受容体として知られるこれらの細胞接着分子による分子認識は、細胞接着においてだけでなく、受精、器官形成、細胞移動、リンパ球トラフィッキング、免疫応答、及び、癌転移においても、最も重要な生体内作用の一つである３４（非特許文献３４）。生体防御機構が低下、若しくは、不全に陥った場合、又は、重度の全身感染症（グラム陰性菌敗血症）の抗生物質による化学療法を行った結果として、高頻度で発症する全身中毒症候群である敗血症ショックにおいて、グラム陰性細菌の外膜の主要な構成成分であるエンドトキシン、又は、リポ多糖（ＬＰＳ）３５−３７（非特許文献３５〜３７）が、極めて重要な役割を果たしている３８−４１（非特許文献３８〜４１）。一般用語では「血液中毒」と呼ばれるが、グラム陰性菌敗血症は、全死因中、第１３位であり４２（非特許文献４２）、集中治療室内での死因の第１位であって４３（非特許文献４３）、米国では死亡者数が毎年２００，０００人を超えている４４（非特許文献４４）。抗微生物化学療法の驚異的な進歩にもかかわらず、敗血症の発生数は、１９７９年から２０００年までにほぼ３倍に増加し４５（非特許文献４５）、敗血症に関連した死亡率は約４５％のまま本質的に変化していない４６（非特許文献４６）。これらのことは、積極的な抗微生物治療だけでは、重篤患者の死亡率を抑制するのに十分ではないという事実を浮き彫りにするとともに、敗血症の病態生理学に特化した治療法が早急に必要とされているが、また対処されていないことを明白にしている。
【００１１】
体循環中にＬＰＳが存在すると、先天性免疫応答が広範にわたって活性化され４７，４８（非特許文献４７、４８）、内皮細胞によって産生される酸化窒素５１，５２（非特許文献５１、５２）等の他のものと同様に、主には単球／マクロファージ系譜の細胞により４９，５０（非特許文献４９、５０）、多数の炎症性メディエータ（腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、及び、インターロイキン−６（ＩＬ−６）を含む）が無制限に産生される。これらは、一斉に作用して、致死率の高い「敗血症ショック」と呼ばれる全身性炎症反応５３（非特許文献５３）を引き起こす。ＬＰＳの毒性部分は、親水性のビスリン酸化されたジグルコサミン骨格と、６個（大腸菌）又は７個（サルモネラ菌）のアシル鎖である疎水性ドメインからなり、構造的に保存された糖脂質成分であって、リピドＡと呼ばれる５４（非特許文献５４）。低分子によるリピドＡの中和に必要な薬理作用団５５（非特許文献５５）には、１４Å以下の距離で隔てられた２個のプロトン化可能な正電荷が必要であり、それによってカチオン性基とリピドＡのリン酸との間のイオン性水素結合が可能になる。さらに、リピドＡのポリアシルドメインとの疎水性相互作用によって、得られる複合体を一層安定化させるために、適当に配置された疎水性のペンダント官能基も必要である（最近の概説については、非特許文献５６参照）。これらの構造的要件は、新規に開発され、現在ＤＮＡトランスフェクション（リポフェクション）試薬５７−６０（非特許文献５７〜６０）として使用されている、新規の種類の化合物であるリポポリアミンの特定の部位で最初に同定された。同族列のアシルホモスペルミンにおける炭化水素鎖の長さの効果を詳細に研究したところ、Ｃ１６が、最大親和力、最適な水溶性（及びバイオアベイラビリティ）、並びに、中和活性を奏する理想的な親油性置換基であることが分かった６１（非特許文献６１）。
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｉｎｎｏｔｔ，Ｍ．Ｌ．、「Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｅｎｚｙｍｉｃ ｇｌｙｃｏｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ」、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９０年、９０、１１７１‐１２０２
【非特許文献２】Ｒｕｄｄ，Ｐ．Ｍ．；Ｗｏｒｍａｌｄ，Ｍ．Ｒ．；Ｄｗｅｋ，Ｒ．Ａ．、「Ｓｕｇａｒ‐ｍｅｄｉａｔｅｄ ｌｉｇａｎｄ‐ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ」、 Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２００４年、２２、５２４‐５３０
【非特許文献３】Ｓｐｉｒｏ，Ｒ．Ｇ．、「Ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ：ｎａｔｕｒｅ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ ｂｏｎｄｓ」、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００２年、１２、４３Ｒ‐５６Ｒ
【非特許文献４】Ｖａｒｋｉ，Ａ．、「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ：ａｌｌ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｉｅｓ ａｒｅ ｃｏｒｒｅｃｔ」、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９３年、３、９７‐１３０
【非特許文献５】Ｒｕｄｄ，Ｐ．Ｍ．；Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｔ．；Ｃｒｅｓｓｗｅｌｌ，Ｐ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｉ．Ａ．;Ｄｗｅｋ，Ｒ．Ａ．、「Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、２９１、２３７０‐２３７６
【００１３】
【非特許文献６】Ｓｅａｒｓ，Ｐ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ．Ｈ．、「Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９６年、９３、１２０８６‐１２０９３
【非特許文献７】Ｋｌｅｉｎ，Ｅ．；Ｃｒｕｍｐ，Ｍ．Ｐ．；Ｄａｖｉｓ，Ａ．Ｐ．、「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ ｂｙ ａ ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ｐｏｌｙａｍｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．、２００４年、４４、２９８‐３０２
【非特許文献８】Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ，Ｊ．Ｊ．；Ｔｏｏｎｅ，Ｅ．Ｊ．、「Ｔｈｅ ｃｌｕｓｔｅｒ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ」、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００２年、１０２、５５５‐５７８
【非特許文献９】Ｋｌｅｉｎ，Ｅ．；Ｃｒｕｍｐ，Ｍ．Ｐ．；Ｄａｖｉｓ，Ａ．Ｐ．、「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ ｂｙ ａ ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ｐｏｌｙａｍｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．、２００４年、４４、２９８‐３０２
【非特許文献１０】Ｍｏｔｏｈｉｒｏ Ｎｉｓｈｉｏ；Ｙｏｊｉ Ｕｍｅｚａｗａ；Ｍｉｎｏｒｕ Ｈｉｒｏｔａ；Ｙａｓｕｏ Ｔａｋｅｕｃｈｉ、「Ｔｈｅ ＣＨ／ｐ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ：Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９５年、５１（３２）、８６６５‐８９５８
【００１４】
【非特許文献１１】Ｈｕａｎｇ，Ｃ‐Ｙ．；Ｃａｂｅｌｌ，Ｌ．Ａ．；Ａｎｓｌｙｎ，Ｅ．Ｖ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｔｏｌｓ ｂｙ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｐｏｌｙａｚａ‐Ｈｙｄｒｏｇｅｎ‐Ｂｏｎｄｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｔｈｅ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ ａｎｄ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｂｏｎｄｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｖｉｃｉｎａｌ Ａｌｃｏｈｏｌｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９４年、１１６、２７７８‐２７９２
【非特許文献１２】Ｆａｈａｍ，Ｓ．；Ｈｉｌｅｍａｎ，Ｒ．Ｅ．；Ｆｒｏｍｍ，Ｊ．Ｒ．；Ｌｉｎｈａｒｄｔ，Ｒ．Ｊ．；Ｒｅｅｓ，Ｄ．Ｃ．、「Ｈｅｐａｒｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年、２７１、１１１６‐１１２０
【非特許文献１３】ＤｉＧａｂｒｉｅｌｅ， Ａ．Ｄ．；Ｌａｘ，I.；Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｉ．；Ｓｖａｈｎ，Ｃ．Ｍ．；Ｊａｙｅ，Ｍ．；Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．；Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｗ．Ａ．、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ ｈｅｐａｒｉｎ‐ｌｉｎｋｅｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｉｍｅｒ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ」、Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、３９３、８１２‐８１７
【非特許文献１４】Ｆａｎ，Ｑ．Ｒ．；Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｗ．Ａ．、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｆｏｌｌｉｃｌｅ‐ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｎａｔｕｒｅ、２００５年、４３３、２６９‐２７７
【非特許文献１５】Ｈｏｎｋｅ，Ｋ．；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｎ．、「Ｓｕｌｆｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ ａｎｄ ｓｕｌｆａｔｅｄ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ」、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、２００２年、２２、６３７‐６５４
【００１５】
【非特許文献１６】Ｈｏｍｍａ，Ｒ．；Ｍａｓｅ，Ａ．；Ｔｏｉｄａ，Ｔ．；Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ｋ．；Ｉｇａｒａｓｈｉ，Ｋ．、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ｂｙ ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００５年
【非特許文献１７】Ｒａｔｎｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ａｄａｍｓ，Ｅ．Ｗ．；Ｄｉｓｎｅｙ，Ｍ．Ｄ．；Ｓｅｅｂｅｒｇｅｒ，Ｐ．Ｈ．、「Ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ ｇｌｙｃｏｍｉｃｓ： ｍａｐｐｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．、２００４年、５、１３７５‐１３８３
【非特許文献１８】Ｍｅｃｈｒｅｆ，Ｙ．；Ｎｏｖｏｔｎｙ，Ｍ．Ｖ．、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｔ ｈｉｇｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ」、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００２年、１０２、３２１‐３６９
【非特許文献１９】Ｗｅｒｚ，Ｄ．Ｂ．；Ｓｅｅｂｅｒｇｅｒ，Ｐ．Ｈ．、「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｓ ｔｈｅ Ｎｅｘｔ Ｆｒｏｎｔｉｅｒ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．、２００５年、１１、３１９４‐３２０６
【非特許文献２０】Ｐｏｗｅｌｌ，Ａ．Ｋ．；Ｙａｔｅｓ，Ｅ．Ａ．；Ｆｅｒｎｉｇ，Ｄ．Ｇ．；Ｔｕｒｎｂｕｌｌ，Ｊ．Ｅ．、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ／ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｗｉｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ａｐｐｒａｉｓａｌ ｏｆ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ」、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年、１４、１７Ｒ‐３０Ｒ
【００１６】
【非特許文献２１】Ｂｌｉｘｔ，Ｏ．；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｂ．Ｅ．；ｖａｎ，ｄ．Ｎ．，Ｉ；Ｃｒｏｃｋｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．、「Ｓｉａｌｏｓｉｄｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｉｇｌｅｃ ｆａｍｉｌｙ ａｓｓｅｓｓｅｄ ｕｓｉｎｇ ｎｏｖｅｌ ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｐｒｏｂｅｓ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｍｙｅｌｉｎ‐ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、２７８、３１００７‐３１０１９
【非特許文献２２】Ｂｒｙａｎ，Ｍ．Ｃ．；Ｐｌｅｔｔｅｎｂｕｒｇ，Ｏ．；Ｓｅａｒｓ，Ｐ．；Ｒａｂｕｋａ，Ｄ．；Ｗａｃｏｗｉｃｈ‐Ｓｇａｒｂｉ，Ｓ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ．Ｈ．、「Ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｏｎ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅｓ」、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２００２年、９、７１３‐７２０
【非特許文献２３】Ｓｍｉｔｈ，Ｅ．Ａ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｗ．Ｄ．；Ｋｉｅｓｓｌｉｎｇ，Ｌ．Ｌ．；Ｃｏｒｎ，Ｒ．Ｍ．、「Ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００３年、１２５、６１４０‐６１４８
【非特許文献２４】Ｃｏｏｐｅｒ，Ｍ．Ａ．、「Ｏｐｔｉｃａｌ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、２００２年、１、５１５‐５２８
【非特許文献２５】Ｖａｒｅｎｎｅ，Ａ．；Ｇａｒｅｉｌ，Ｐ．；Ｃｏｌｌｉｅｃ‐Ｊｏｕａｕｌｔ，Ｓ．；Ｄａｎｉｅｌ，Ｒ．、「Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｓｕｌｆａｔｅｄ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｆｕｃｏｉｄａｎ ｔｏ ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００３年、３１５、１５２‐１５９
【００１７】
【非特許文献２６】Ｊｏｏｓｔｅｎ，Ｊ．Ａ．；Ｌｏｉｍａｒａｎｔａ，Ｖ．；Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎ，Ｃ．Ｃ．；Ｈａａｔａｊａ，Ｓ．；Ｅｌ Ｍａａｔｅ，Ｆ．Ａ．；Ｌｉｓｋａｍｐ，Ｒ．Ｍ．；Ｆｉｎｎｅ，Ｊ．；Ｐｉｅｔｅｒｓ，Ｒ．Ｊ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｂｙ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｇａｌａｂｉｏｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｔ ｌｏｗ ｎａｎｏｍｏｌａｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、４７、６４９９‐６５０８
【非特許文献２７】Ｙｕｄｏｖｉｎ‐Ｆａｒｂｅｒ，Ｉ．；Ａｚｚａｍ，Ｔ．；Ｍｅｔｚｅｒ，Ｅ．；Ｔａｒａｂｏｕｌｏｓ，Ａ．；Ｄｏｍｂ，Ａ．Ｊ．、「Ｃａｔｉｏｎｉｃ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｓ ａｎｔｉｐｒｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８、１４１４‐１４２０
【非特許文献２８】Ｙｕｄｏｖｉｎ‐Ｆａｒｂｅｒ，Ｉ．；Ａｚｚａｍ，Ｔ．；Ｍｅｔｚｅｒ，Ｅ．；Ｔａｒａｂｏｕｌｏｓ，Ａ．；Ｄｏｍｂ，Ａ．Ｊ．、「Ｃａｔｉｏｎｉｃ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｓ ａｎｔｉｐｒｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８、１４１４‐１４２０
【非特許文献２９】Ｓｕｐａｔｔａｐｏｎｅ，Ｓ．；Ｗｉｌｌｅ，Ｈ．；Ｕｙｅｃｈｉ，Ｌ．；Ｓａｆａｒ，Ｊ．；Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｐ．；Ｓｚｏｋａ，Ｆ．Ｃ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．Ｅ．；Ｐｒｕｓｉｎｅｒ，Ｓ．Ｂ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｒ．、「Ｂｒａｎｃｈｅｄ ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ｃｕｒｅ ｐｒｉｏｎ‐ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、２００１年、７５、３４５３‐３４６１
【非特許文献３０】Ｗｉｎｋｌｈｏｆｅｒ，Ｋ．Ｆ．；Ｔａｔｚｅｌｔ，Ｊ．、「Ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｏｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＰｒＰＳｃ ｉｎ ｓｃｒａｐｉｅ‐ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍｏｕｓｅ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ」、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、３８１、４６３‐４６９
【００１８】
【非特許文献３１】Ｓｕｐａｔｔａｐｏｎｅ，Ｓ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｏ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．Ｅ．；Ｐｒｕｓｉｎｅｒ，Ｓ．Ｂ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｒ．、「Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｏｎｓ ｂｙ ｂｒａｎｃｈｅｄ ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ、１９９９年、９６、１４５２９‐１４５３４
【非特許文献３２】Ｃａｓｔａｎｅｄｏ，Ｇ．Ｍ．；Ｓａｉｌｅｓ，Ｆ．Ｃ．；Ｄｕｂｒｅｅ，Ｎ．Ｊ．；Ｎｉｃｈｏｌａｓ，Ｊ．Ｂ．；Ｃａｒｉｓ，Ｌ．；Ｃｌａｒｋ，Ｋ．；Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｓ．Ｍ．；Ｂｅｒｅｓｉｎｉ，Ｍ．Ｈ．；Ｃｈｉｕ，Ｈ．；Ｆｏｎｇ，Ｓ．；Ｍａｒｓｔｅｒｓ，Ｊ．Ｃ．，Ｊｒ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｄ．Ｙ．；Ｓｕｔｈｅｒｌｉｎ，Ｄ．Ｐ．、「Ｓｏｌｉｄ‐ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄｕａｌ ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ１／ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ７ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｔｗｏ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ｗｉｔｈ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、１２、２９１３‐２９１７
【非特許文献３３】Ａｓｔｌｅｓ，Ｐ．Ｃ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｎ．Ｖ．；Ｍｏｒｌｅｙ，Ａ．Ｄ．、「Ｄｉａｍｉｎｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ＶＬＡ‐４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、９、２１９５‐２２０２
【非特許文献３４】Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｅ．；Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．、「Ｎｅｗ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ：ＲＧＤ ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８７年、２３８、４９１‐４９７
【非特許文献３５】Ｌｕｄｅｒｉｔｚ，Ｏ．；Ｇａｌａｎｏｓ，Ｃ．；Ｒｉｅｔｓｃｈｅｌ，Ｅ．Ｔ．、「Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓ ｏｆ ｇｒａｍ‐ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．、１９８２年、１５、３８３‐４０２
【００１９】
【非特許文献３６】Ｒｉｅｔｓｃｈｅｌ，Ｅ．Ｔ．；Ｋｉｒｉｋａｅ，Ｔ．；Ｓｃｈａｄｅ，Ｆ．Ｕ．；Ｍａｍａｔ，Ｕ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．；Ｌｏｐｐｎｏｗ，Ｈ．；Ｕｌｍｅｒ，Ａ．Ｊ．；Ｚａｈｒｉｎｇｅｒ，Ｕ．；Ｓｅｙｄｅｌ，Ｕ．；Ｄｉ Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．；他、「Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、１９９４年、８、２１７‐２２５
【非特許文献３７】Ｒｉｅｔｓｃｈｅｌ，Ｅ．Ｔ．；Ｂｒａｄｅ，Ｌ．；Ｌｉｎｄｎｅｒ，Ｂ．；Ｚａｈｒｉｎｇｅｒ，Ｕ．、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ」、Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｅｎｄｏｔｏｘｉｃ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，ｖｏｌ．Ｉ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｒｙａｎ，Ｊ．Ｌ．Ｅｄｓ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、１９９２年、ｐｐ．１‐４１
【非特許文献３８】Ｈｕｒｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．、「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ：Ａ ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ」、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１９９２年、１５、８４０‐８５４
【非特許文献３９】Ｈｕｒｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．、「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ．Ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐａｒａｄｏｘ」、Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．、１９９５年、１２、１８３‐１９５
【非特許文献４０】Ｐｒｉｎｓ，Ｊ．Ｍ．；ｖａｎ Ａｇｔｍａｅｌ，Ｍ．Ａ．；Ｋｕｉｊｐｅｒ，Ｅ．Ｊ．；ｖａｎ Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．；Ｓｐｅｅｌｍａｎ，Ｐ．、「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｒａｍ‐ｎｅｇａｔｉｖｅ ｕｒｏｓｅｐｓｉｓ：ａ ｄｏｕｂｌｅ‐ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｉｍｉｐｅｎｅｍ ａｎｄ ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ」、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１９９５年、１７２、８８６‐８９１
【００２０】
【非特許文献４１】Ｐｒｉｎｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｖａｎ Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｈ．；Ｋｕｉｊｐｅｒ，Ｅ．Ｊ．；Ｓｐｅｅｌｍａｎ，Ｐ．、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９４年、３８、１２１１‐１２１８.
【非特許文献４２】Ｇｅｌｆａｎｄ，Ｊ．Ａ．；Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｌ．、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｓｅｐｓｉｓ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｎｅｗ Ｈｏｒｉｚｏｎｓ、１９９３年、１、１３‐２２
【非特許文献４３】Ｇａｓｃｈｅ，Ｙ．；Ｐｉｔｔｅｔ，Ｄ．；Ｓｕｔｔｅｒ，Ｐ．、「Ｏｕｔｃｏｍｅ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｂａｃｔｅｒｅｍｉｃ ｓｅｐｓｉｓ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｐｓｉｓ、Ｓｉｂｂａｌｄ，Ｗ．Ｊ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｊ．Ｌ．Ｅｄｓ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ‐Ｖｅｒｌａｇ：Ｂｅｒｌｉｎ、１９９５年；ｐｐ．３５‐５１
【非特許文献４４】Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ、「Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ ｎａｔｉｏｎａｌ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｓｕｒｖｅｙ ｒａｔｅｓ ｆｏｒ ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ‐Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，１９７９‐１９８７」、ＭＭＷＲ、１９９０年、３９、３１‐３４
【非特許文献４５】Ｍａｒｔｉｎ，Ｇ．Ｓ．；Ｍａｎｎｉｎｏ，Ｄ．Ｍ．；Ｅａｔｏｎ，Ｓ．；Ｍｏｓｓ，Ｍ．、「Ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｅｐｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｆｒｏｍ １９７９ ｔｈｒｏｕｇｈ ２０００」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００３年、３４８、１５４６‐１５５４
【００２１】
【非特許文献４６】Ｃｒｏｓｓ，Ａ．；Ｏｐａｌ，Ｓ．Ｍ．、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ：ｉｓ ｔｈｅｒｅ ａ ｆｕｔｕｒｅ？」、Ｊ．Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ Ｒｅｓ．、１９９４年、１、５７‐５９
【非特許文献４７】Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、２０００年、２１、４９‐５４
【非特許文献４８】Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．；Ｔｏｂｉａｓ，Ｐ．、「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｍ‐ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９年、１１、１９‐２３
【非特許文献４９】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ」、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９６年、２１６、１３３‐１６５
【非特許文献５０】Ｍｉｃｈｉｅ，Ｈ．Ｒ．；Ｍａｎｏｇｕｅ，Ｋ．Ｒ．；Ｓｐｒｉｇｇｓ，Ｄ．Ｒ．；Ｒｅｖｈａｕｇ，Ａ．；Ｏ’Ｄｗｙｅｒ，Ｓ．；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．；Ｃｅｒａｍｉ，Ａ．；Ｗｏｌｆｆ，Ｓ．Ｍ．；Ｗｉｌｍｏｒｅ，Ｄ．Ｗ．、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｆｔｅｒ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８８年、３１８、１４８１‐１４８６
【００２２】
【非特許文献５１】Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．；Ｔｒａｂｅｒ，Ｄ．Ｌ．、「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｓｈｏｃｋ」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９２年、２６、５５８
【非特許文献５２】Ｗｒｉｇｈｔ，Ｃ．Ｅ．；Ｒｅｅｓ，Ｄ．Ｄ．；Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｓｈｏｃｋ」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９２年、２６、４８‐５７
【非特許文献５３】Ｂｏｎｅ，Ｒ．Ｃ．、「Ｔｈｅ ｓｅｐｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ Ｍｅｄ．、１９９６年、１７、１７５‐１８１
【非特許文献５４】Ｒａｅｔｚ，Ｃ．Ｒ．Ｈ．；Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ，Ｃ．、「Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００２年、７１、６３５‐７００
【非特許文献５５】Ｄａｖｉｄ，Ｓ．Ａ．；Ｍａｔｈａｎ，Ｖ．Ｉ．；Ｂａｌａｒａｍ，Ｐ．、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｉｎｅａｒ ｄｉｃａｔｉｏｎｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｗｉｔｈ ｌｉｐｉｄ Ａ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｒｅｑｕｉｓｉｔｅｓ ｆｏｒ ｏｐｔｉｍａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ」、Ｊ．Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ．Ｒｅｓ．、１９９５年、２、３２５‐３３６
【００２３】
【非特許文献５６】Ｄａｖｉｄ，Ｓ．Ａ．、「Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｒａｔｉｏｎａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ‐ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ａｇｅｎｔｓ：ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓ ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ (Ｉｎｖｉｔｅｄ Ｒｅｖｉｅｗ)」、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ、２００１年、１４、３７０‐３８７
【非特許文献５７】Ｂｅｈｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｄｅｍｅｎｅｉｘ，Ｂ．；Ｌｏｅｆｆｌｅｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｐｅｒｅｚ‐Ｍｕｔｕｌ，Ｊ．、「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｌｉｐｏｐｏｌｙａｍｉｎｅ‐ｃｏａｔｅｄ ＤＮＡ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８９年、８６、６９８２‐６９８６
【非特許文献５８】Ｂｅｈｒ，Ｊ．Ｐ．、「Ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｗｉｔｈ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃａｔｉｏｎｉｃ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅｓ：Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、５、３８２‐３８９
【非特許文献５９】Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．；Ｇａｄｅｋ，Ｔ．Ｒ．；Ｈｏｌｍ，Ｍ．；Ｒｏｍａｎ，Ｒ．；Ｃｈａｎ，Ｈ．Ｗ．；Ｗｅｎｚ，Ｍ．；Ｎｏｒｔｈｒｏｐ，Ｊ．Ｐ．；Ｒｉｎｇｏｌｄ，Ｇ．Ｍ．；Ｄａｎｉｅｌｓｅｎ，Ｍ．、「Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｏｎ：ａ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，ｌｉｐｉｄ‐ｍｅｄｉａｔｅｄ ＤＮＡ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８７年、８４、７４１３‐７４１７
【００２４】
【非特許文献６０】Ｓａｎ，Ｈ．；Ｙａｎｇ，Ｚ．Ｙ．；Ｐｏｍｐｉｌｉ，Ｖ．Ｊ．；Ｊａｆｆｅ，Ｍ．Ｌ．；Ｐｌａｕｔｚ，Ｇ．Ｅ．；Ｘｕ，Ｌ．；Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｊ．；Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｃ．Ｊ．；Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．；Ｇａｏ，Ｘ．、「Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｓｈｏｒｔ‐ｔｅｒｍ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｉｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．、１９９３年、４、７８１‐７８８
【非特許文献６１】Ｍｉｌｌｅｒ，Ｋ．Ａ．；Ｓｕｒｅｓｈ Ｋｕｍａｒ，Ｅ．Ｖ．Ｋ．；Ｗｏｏｄ，Ｓ．Ｊ．；Ｃｒｏｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｄａｔｔａ，Ａ．；Ｄａｖｉｄ，Ｓ．Ａ．、「Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｎｏｖｅｌ Ａｃｙｌｈｏｍｏｓｐｅｒｍｉｎｅｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８、２５８９‐２５９９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本開示は、オリゴ糖系生体分子をポリカチオン性低分子物質に結合させることを含む調節方法又は阻害方法に関する。
【００２６】
本開示は、下記化学式：
【００２７】
【化１】
【００２８】
及び
【００２９】
【化２】
【００３０】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−Ｃ６Ｈ４−；１，３−Ｃ６Ｈ４−；１，４−Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグに関する。
【００３１】
また、本開示は、有効量の上記に開示された化合物を、治療が必要な患者に投与することによって、乾癬、狼瘡、クローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、１型糖尿病、２型糖尿病、又は、敗血症等の免疫疾患を治療することにも関する。
【００３２】
本開示のさらなる態様は、有効量の上記に開示された化合物を、治療を必要とする患者に投与することによって、細菌、真菌、又は、ウイルスによりひき起こされるような感染症を治療することにも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本開示の化合物は、以下の化学式：
【００３４】
【化３】
【００３５】
及び
【００３６】
【化４】
【００３７】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−Ｃ６Ｈ４−；１，３−Ｃ６Ｈ４−；１，４−Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）で表され、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグに関す。
【００３８】
本開示に係る好適な化合物は以下の化学式で表される。
【００３９】
１．ＭＱＴＳ １１７２の化学式：
【００４０】
【化５】
【００４１】
２．ＭＱＴＳ １１３２の化学式：
【００４２】
【化６】
【００４３】
３．ＭＱＴＳ １００７の化学式：
【００４４】
【化７】
【００４５】
及び、
【００４６】
４．ＭＱＴＳ １２４２の化学式：
【００４７】
【化８】
【００４８】
本開示に係る更に好適な化合物であって、上記で特定されているような１，３−Ｃ６Ｈ４−という分子配列を持つ化合物は、下記化学式で表される。
【００４９】
【化９】
【００５０】
及び、
【００５１】
【化１０】
【００５２】
本開示によれば、末端に位置する長鎖脂肪族基が、効率的なＬＰＳ中和にとって重要である。さらに、上記化合物によって規定されたケミカルスペースにより、上記のＬＰＳ結合性薬理作用団が組み込まれている新規の非ポリアミンスキャッホールドが同定される。
【００５３】
種々の窒素官能基（アミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基、グアニジノ基、アミジノ基、アミド基等）を有する化合物のプロドラッグ形態には、以下のタイプの誘導体（式中、各Ｒ基は、それぞれ、上記に規定したように、水素、置換若しくは非置換のアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、複素環基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、シクロアルキル基、又は、シクロアルケニル基であってもよい）が含まれる。
【００５４】
カルボキサミド、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
【００５５】
カルバメート、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ
【００５６】
（アシルオキシ）アルキルカルバメート、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ
【００５７】
エナミン、−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯ２Ｒ）、又は、−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯＮＲ２）
【００５８】
シッフ塩基、−Ｎ＝ＣＲ２
【００５９】
マンニッヒ塩基（カルボキサミド化合物由来）、ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲ２
【００６０】
このようなプロドラッグ誘導体の調製について、さまざまな文献で考察されている（例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ ＷＯ ｐｐ／４１５３１，ｐ．３０）。これらの誘導体を調製するときに転換される窒素官能基は、本発明の化合物の１つ（又は複数）の窒素原子である。
【００６１】
カルボキシル基を有する本発明の化合物のプロドラッグ形態には、エステル（−ＣＯ２Ｒ）が含まれる。上記エステルの式中、Ｒ基は任意のアルコール（薬学的に許容されるレベルで、酵素又は加水分解による経路を介して体内へ放出される）である。
【００６２】
本発明のカルボン酸型に由来する別のプロドラッグは、Ｂｏｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４６９に記載された構造をもつ、以下の第四級塩タイプであってもよい。
【００６３】
【化１１】
【００６４】
当然のことながら、本開示の化合物は、分子内の種々の原子においてとり得るすべての光学異性体及び立体異性体に関する。
【００６５】
本開示の化合物は、多様な有機酸及び無機酸、並びに、塩基との酸付加塩、及び、塩基付加塩を形成し、薬化学において用いられることが多い生理学的に許容される塩を含む。そのような塩も本開示の一部である。そのような塩を形成するために用いられる典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等がある。有機酸由来の塩、例えば、脂肪族モノカルボン酸及び脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルコン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸、並びに、芳香族スルホン酸等も用いることができる。したがって、このような薬学的に許容される塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４−ジオエート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等がある。
【００６６】
塩を形成させるために一般的に用いられる塩基には、水酸化アンモニウム、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、並びに、脂肪族の一級、二級及び三級アミン、脂肪族ジアミン等がある。付加塩を調製するのに特に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、及び、エチレンジアミン等がある。
【００６７】
上記化合物は、単独で、又は、他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００６８】
本開示の別の態様において、上記化合物及び誘導体を含む組成物が提供される。一般的に、この組成物は、適当な担体又は賦形剤を含むことによって、薬学的用途に適するように調合される。
【００６９】
本開示のさらなる態様において、上記化合物及び組成物を用いるための方法が提供される。これらの方法は、本発明の化合物を用いて、オリゴ糖系生体分子の認識又は結合を含む生体内作用を調節又は阻害することを含む。本開示の化合物は、ＮＯ（酸化窒素）を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療するのに有用である。ヒトの疾患及び症状の例には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない；慢性又は急性の炎症、炎症性腸疾患（クローン病等）、炎症性腸症候群、自己免疫疾患関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、皮膚狼瘡、１型及び２型糖尿病、多発性硬化症、乾癬、脊椎関節症（ＳｐＡ）（脊椎炎、滑膜炎、乾癬性関節炎、及び、無症状腸炎等）、並びに、感染症（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、ＨＩＶ、及び、その他のウイルス性感染（サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス等）;その他の細菌又は真菌が原因となる感染症等）。
【００７０】
上述したように、本開示は、オリゴ糖類の介在による生物学的現象を選択的に阻害する方法の例を記載している。この方法は、オリゴ糖の複合体を含む、生物学的標的及び薬剤標的となる可能性のあるものの全数を認識する。多くのこれらアニオン性オリゴ糖標的の一つであるリピドＡ／エンドトキシンへの結合に対する分子的な寄与度を、予め設計された、中位サイズの５４０種類のメンバーからなる標本ライブラリーを適用して、迅速且つ詳細な方法で評価した。最も強く結合する類似化合物に対する、単量体のライブラリー構成要素各々による寄与度の解析は、「分子ベクター解析法」を用いることで容易になった。この解析によって、親油性長鎖脂肪族基（一般的にはＣ１２〜Ｃ２２脂質鎖、より一般的にはＣ１８脂質鎖）の重要性が確認されたが、トリプトファンのインドール部位等の複素環式芳香族部分による寄与も指摘された。Ｓｙｎｐｈａｓｅランタン等の技術を、データ転送／処理ソフトウェアとともに取り入れることによって、数百種類ものメンバーからなるライブラリーの合成がさらに直接的になった。
【００７１】
本開示をさらに説明するために、以下に非限定的な例を示す。
【００７２】
一般的な実験法
すべての化学試薬及び出発物質の供給源は、入手可能なものの中で最高等級のものであり、さらに精製することなく使用する。使用するランタンは、トリチルアルコールリンカーを有するＭｉｍｏｔｏｐｅｓ社製ＳｙｎＰｈａｓｅ ＰＳ Ｄ−シリーズランタン（商標）である。薄層クロマトグラフィー分析及びカラムクロマトグラフィーを、それぞれ、Ｍｅｒｃｋ社製Ｆ２５４シリカゲルプレート及びＢａｋｅｒ社製４０μｍフラッシュクロマトグラフィーパッキングを用いて行う。ＴＬＣ分析では、ニンヒドリン染色法による検出に、特定の溶媒系を使用した。Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ社のＢａｌａｎｃｅＬｉｎｋ Ｖ３．０ソフトウェアを使用することによって、データ処理が容易になり、重量値をＥｘｃｅｌ（登録商標）のスプレッドシートに直接転送することができる。２５℃で作動させたＳａｖａｎｔ社製遠心エバポレーターを使用して、樹脂切断による溶媒を留去する。
【００７３】
２１５リキッドハンドラーと連結したＧｉｌｓｏｎ社製３２２ＨＰＬＣシステムを使用して、ＬＣ／ＭＳ分析を行う。Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのダイオードアレイ検出器（ＵＶ範囲：２２０ｎｍ〜３２０ｎｍ）とともに、ＥＳＩ＋モード（ｍ／ｚ範囲：１４０〜１６００ａｍｕ）で作動するＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡによって検出を行った。Ｗａｔｅｒｓ社製ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８の２．１×１５０ｍｍ（３．５μｍ）カラムを使用し、２％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いて（０．０５％ＴＦＡをともに用いる）、２分〜７分、０．２ｍＬ／分での勾配溶離を行う。Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ大学（シアトル）において、Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＶ３００分光器にて、３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録する。１Ｈ ＮＭＲシグナルは、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線又はｍ＝多重線というように別段の記載がない限り、通常は多重線である。化学シフトは、外部基準３−（トリメチルシリル）−１−プロパンスルホン酸のナトリウム塩に対するものである。
【実施例１】
【００７４】
Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−グリシン酸エチル（２ａ）
０℃にて、グリシンエチル塩酸塩２５．１１ｇ（０．１８０ｍｏｌ）、及び、２−ニトロフェニルスルホニルクロリド４２．１１ｇ（０．１９０ｍｏｌ、１．０６当量）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液４００ｍＬに、ｉＰｒ２ＮＥｔ７６．６ｍＬ（０．４４ｍｏｌ、２．４４当量）を滴下する。得られた溶液を１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ２００ｍＬを加えてクエンチする。有機層を取り除き、追加分のＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬにより、水層を再抽出する。集めた有機層を０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、オフホワイト色の固形物として粗生成物を得る。無水ＥｔＯＨ４００ｍＬからこの粗生成物を結晶化し、白色の結晶４４．６９ｇ（９０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）。
【実施例２】
【００７５】
Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−アミノプロピオン酸エチル（２ｂ）
上記の手順を用い、この生成物は８０％の収率で生成される。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３】
【００７６】
Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−アミノ酪酸エチル（２ｃ）
２ａを得るための記載手順を用い、無水ＥｔＯＨからこの生成物を結晶化し、この生成物が５４％の収率で生成される。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例４】
【００７７】
一般的なアルキル化単量体合成法−光延反応によるアルキル化：Ｎ−２−（１−ナフチル）エチル−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−アミノプロピオン酸エチル（３ｂ１）
無水ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬに２ｂを３．０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、２−（１−ナフチル）−エタノールを１．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、及び、トリフェニルホスフィンを３．９８ｇ（１５ｍｍｏｌ）溶解して調製した溶液に、２５℃にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液１５ｍＬ中にアゾジカルボン酸ジイソプロピル２．９５ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下する。得られた黄色の溶液を１６時間攪拌し、この反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２７５ｍＬ及び０．１Ｎ ＨＣｌ７５ｍＬに希釈する。水層を取り除き、追加分のＣＨ２Ｃｌ２７５ｍＬにより、再抽出する。食塩水でこの集めた有機層を洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油として粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいてヘキサン／酢酸エチルを３：１で使用し、無色の結晶２．１７ｇ（４８％収率）を得る。
【実施例５】
【００７８】
エステル加水分解：Ｎ−２−（１−ナフチル）エチル−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−アミノプロピオン酸（４ｂ１）
ＴＨＦ１００ｍＬ中に３．１７ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の３ｂ１を含む透明の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨの水溶液１３．９ｍＬ（２当量）を加える。得られた２相混合液を１６時間勢いよく攪拌し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、７５ｍＬ のＣＨ２Ｃｌ２及び５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに懸濁させる。追加分のＣＨ２Ｃｌ２７５ｍＬにより、水層を再抽出し、集めた有機層を乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得る。１：１のｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを使用してＴＬＣ分析を行い、Ｉ２検出により、ジイソプロピルヒドラジン副生成物の存在が示される場合、８：２のｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを使用してカラムクロマトグラフィーを行うことによって、純粋なカルボン酸単量体物質を得ることができる。
【００７９】
１５種類のメンバーからなるテストライブラリー作成
トリチルアルコールリンカー（１５×３５μｍｏｌ＝合計０．５２５ｍｍｏｌ）を有するＭｉｍｏｔｏｐｅｓ社製ＳｙｎＰｈａｓｅ ＰＳ Ｄ−シリーズランタン（商標）１５個一式をスピンドル（ｓｐｉｎｄｌｅ）及びコグ（ｃｏｇ）でラベルを付し、１８時間Ｐ２Ｏ５での高減圧下で乾燥する。次いで、これらを無水ＣＨ２Ｃｌ２１８ｍＬ及び塩化アセチル２ｍＬの溶液に懸濁する。３．５時間穏やかに振盪してから、ランタンを無水ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、Ｐ１を得る。ランタンＰ１はＣＨ２Ｃｌ２膨潤型のままであるが、無水ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに懸濁し、３−アミノプロパノール５ｍＬを加える。容器を１８時間振盪し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦ及びＣＨ２Ｃｌ２の順序の洗浄操作を３回行い（標準的な洗浄手順）、高減圧下で乾燥し、Ｐ２を得る。
【００８０】
次に、以下の２工程の手順によって、上記ランタンをアミン型（Ｐ４）に転換する。無水ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに懸濁した後、フタルイミド０．３９ｇ（２．６３ｍｍｏｌ、５当量）及びトリフェニルホスフィン０．６９ｇ（５当量）を固形物として加える。反応容器を振盪して、これらの試薬を溶解し、無水ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶解したジアゾジカルボン酸ジイソプロピル０．５２ｍＬの溶液で少量ずつ処理する。この容器を３時間振盪し、標準的な洗浄及び乾燥を行い、ランタンＰ３を得る。このランタンを無水ＥｔＯＨ１０ｍＬに懸濁し、ヒドラジン水和物１０ｍＬで処理する。この容器を密閉し、回転炉の中で１８時間、６０℃に加熱する。室温に冷却後、このランタンを標準的な方法で洗浄及び乾燥し、ランタンＰ４型を得る。
【００８１】
Ｆｍｏｃ−アミノ酸連結（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）は、ランタンＰ５を生成するための以下の標準的な条件を用いる。アミン型のランタンＰ４を無水ＤＭＦ５ｍＬ中に懸濁して膨潤させる。Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ１．０２ｇ（２．６３ｍｍｏｌ、５当量）、ＨＢＴＵ１．０ｇ（５当量）、ＨＯＢｔ０．２ｇ（２．５当量）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ０．９２ｍＬ（１０当量）を含む溶液を調製し、１０分間振盪した後、上記の懸濁したランタンに添加する。得られた反応混合物を２時間穏やかに振盪し、標準的な洗浄及び乾燥を行い、生成物であるランタンＰ５を得る。ランタンのペプチド連結及び樹脂担持度を、次のＦｍｏｃ基除去反応から得られた溶液を希釈して測定する。ランタンを２０％のピペリジン／ＤＭＦ溶液１５ｍＬで懸濁して１５分間振盪する。０．１０ｍＬのアリコートを除去して、同一溶媒混合液で１０ｍＬに希釈する。溶媒をゼロ化後、３０１ｎｍにおける吸光度をＵＶ測定すると、得られる値は１．１８６である。１４１０２Ｌｍｏｌ−１ｃｍ−１のＦｍｏｃ−ピペリジン付加物のεａ値より、１６．７μｍｏｌ、すなわち４８％という担持率が算出される（１．１８７×１４１０２＝１６．７）（製造業者が記載した担持量は３５μｍｏｌであった）。１．５時間の反応時間の後、ランタンに標準的な洗浄及び乾燥を実施し、ランタンＰ６を得る。
【００８２】
ここで、これらのランタンを、上記のプロセスを通して合成された１５個の単量体それぞれに、個別に連結させる。１５個の４ｍＬ乾燥バイアルに、各単量体０．０６６ｇ（０．１４ｍｍｏｌ、平均分子量４７４．４に対して４当量）を担持する。無水ＤＭＦ１５ｍＬにＨＢＴＵ０．８０ｇ（２．１ｍｍｏｌ、４×１５当量）、ＨＯＢｔ０．１６ｇ（１．０５ｍｍｏｌ、２×１５当量）、及び、ｉＰｒ２ＮＥｔ０．７３２ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ、８当量）を含むように調製した溶液１ｍＬを、各単量体が入ったバイアルに加える。これらのバイアルを穏やかに振盪しつつ、ランタンを無水ＤＭＦ１５ｍＬで予め膨潤させておく。１０分後、それぞれにラベルを付したランタンを、活性化した単量体エステルを含む各バイアル内に入れる。ランタンを一晩振盪し、反応溶液をデカントする。これらをまとめて、標準的な方法で洗浄する。乾燥により、保護されたランタンＰ７を得る。ランタンをまとめたセットを２−メルカプトエタノール５ｍＬ、ＤＢＵ５ｍＬ、及び、ＤＭＦ１５ｍＬで１８時間処理して、ＮＰＳ基を除去する。標準的な洗浄及び乾燥により、切断可能な担持樹脂Ｐ８を得る。
【００８３】
各ランタンを、個々に印を付した、風袋測定済みの４ｍＬバイアルに入れ、８０：１８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ／ｉＰｒ３ＳｉＨからなる切断用混合液２．０ｍＬで１時間処理する。ピンセットでランタンを取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、切断用溶液を蒸発させる。得られた黄色の油性残留物をそれぞれＭｅＯＨ０．５０ｍＬに溶解させ、２０μＬを除去して、ＬＣ／ＭＳ分析のためにＨ２Ｏで２００μＬに希釈する。１５個の類似化合物すべてについてＬＣ／ＭＳを行う。また、ＭｅＯＨの濃縮ストック溶液も、以下の２つの溶媒系においてＴＬＣ分析に使用する。ａ）８：２のＣＨ３ＣＮ／濃縮ＮＨ４ＯＨ；ｂ）９０：８：２のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃縮ＮＨ４ＯＨ。下記の２種類の類似化合物について、１ＨＮＭＲを行う。
【００８４】
（ＭＱＴＳ １０９３Ｔ）−ＬＣ／ＭＳ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４４５；１３．６分での観測値 ４４５。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：７．７３−７．１６（ｍ，１４Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【００８５】
（ＭＱＴＳ １０９５Ｔ）−ＬＣ／ＭＳ Ｃ１７Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ３３６；１２．９分での観測値 ３３６．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：７．３８−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，８Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【００８６】
５４０種類のメンバーからなる標本ライブラリーの作成
完全な５４０種類のメンバーからなるライブラリーの合成は、１５種類のメンバーからなるテストライブラリーの合成法と同じ順序に従う。５４０個のランタンにスピンドル（ｓｐｉｎｄｌｅ）及びコグ（ｃｏｇ）でラベルを付し、上記の手順を用いて、そのＰ１型に活性化させる。９０個のランタンからなる６セットをそれぞれの容器に分けて、チャート１に示されるアミノアルコール１０ｇ（又は１０ｍＬ）で処理する。反応及び洗浄によってＰ２型を得た後、上記に概説した順序（Ｐ２からＰ４）で、５４０個のランタンを結合しなおして、その遊離アミン型に転換する。そして、これらのランタンを９０種類のメンバーからなる６群に分割し、上記で概説した手順を用いて、必要なＦｍｏｃ−アミノ酸と連結させる。無作為に選択された６つのランタンのＦｍｏｃの担持量をＵＶ分析すると、６０〜１２５％のかなり良好な担持率を示した。連結後に、結合しなおしたランタンを、上記のような２０％ピペリジン／ＤＭＦで処理し、遊離アミン型のランタンＰ６を得る。次に、標準的な連結条件を用い、１５個の単量体４への最終連結反応を行うためにランタンを分割する（３６×１５）。ＮＰＳ保護基切断によって、ランタンを５４０個の各風袋測定済みの４ｍＬバイアルに分けることが可能になる。最終切断によって、粗類似化合物（ＭＱＴＳ １００１からＭＱＴＳ １５４０）をＴＦＡ塩の形で得る。予想された構造をもとに平均収率８４％を算出し、２００％より大きい収率のものは除外する（ｎ＝３６）。
【００８７】
ＴＣＬ及びＬＣ／ＭＳによって全ライブラリーを特性決定する。粗物質を、ＭｅＯＨ１．０ｍＬにほぼ溶解させ、ＴＬＣプレート上にスポットする。不溶性粒子が残る場合、化学的又は生物学的特性決定の前に、それらを濾過して除去する。プレートの溶離には、８５：１３：２のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃縮ＮＨ４ＯＨ溶媒系を用い、ニンヒドリンで検出する。ＬＣ／ＭＳ分析のために、上記濃縮ストック溶液を２０倍に希釈して１％ＴＦＡ水溶液にする。このＭｅＯＨサンプル溶液を１．０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌで処理し、蒸発させて、最終生成物のＨＣｌ塩を得る。この塩を、得られた粗収率に対して２０ｍＭ溶液となるのに必要な量の２０％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏに溶解する。ＩＳＩＳベースからインポートされた遊離塩基のＭＱＴＳ番号、構造、分子式、及び、分子量とともに、予め風袋測定したバイアルの重量と最終バイアルの重量が記載されたＥｘｃｅｌ（登録商標）スプレッドシートを使用することで、バイオスクリーニング用溶液を得るのに必要な塩の分子量、パーセント収率、及び、溶媒量の計算が非常に容易になる。
【００８８】
分子スキャッホールド及びライブラリーの単量体の原理及び設計
５４０種類のメンバーからなる標本ライブラリーの設計とは、ｉ）非ポリアミンスキャッホールドをもつ、化合物中のリピドＡ結合性薬理作用団を確認及び実証すること、ｉｉ）このような事情内でライブラリーメンバーの多様性を最大にすること、ｉｉｉ）スキャッホールドに、芳香族基、及び／又は、水素結合の供与体／受容体となる原子を導入すると、結合親和性が高まるという仮説を系統的にテストすることである。リピドＡのジグルコサミン骨格とのさらなる相互作用を標的とすることによって、糖質結合親和性を高めるためのいくつかの有力な戦略が用いられる。共有結合（例えば、ビシナルシスジオールとエステルを形成するボロン酸エステルを用いた共有結合等）６２；６３による相互作用、及び、非共有結合による相互作用が考えられる６４；６５。レクチン−糖複合体６６；６７に関する蛋白質データバンク及び関連文献６８−７０を調べると、（ａ）結合エンタルピーに寄与する複数の水素結合の供与体／受容体の対、及び（ｂ）糖結合部位周辺における芳香族側鎖の異常な優位性６６が指摘され、複数のＣＨ−π７１；７２又はＯＨ−πという弱い水素結合が示唆される７３；７４。実際に、アミノ基及びインドール基で置換されたオリゴシクロペンタン骨格を有するリピドＡ受容体が記載されている７５。最近の報告には、骨格に沿って様々な芳香族構造を組み込んだ、ポジショナルスキャニングライブラリーから分離されたＬＰＳ標的ペプトイドが記載されている７６。さらに、ＬＰＳの結晶構造において、リピドＡ骨格上の水素結合の供与体／受容体の原子間距離が２．４〜４Åの範囲であることが示されている７７。したがって、アニオン性糖質標的との相補性に有利になるように、ライブラリーメンバーは、水素結合の供与体／受容体の原子間に２〜３個の炭素結合の介在距離を有するように設計されている。
【００８９】
コンビナトリアルライブラリーのスキャッホールド及びエレメント（部分１〜３）を図１に示す。部分１、及び、部分３のアミノ酸であるＧｌｙ／Ａｌａ／ＧＡＢＡにおける介在エレメントを変えることによって、末端アミン間の距離が「ダイヤルイン」される。図１から分かるように、部分２は、非常に多くの芳香族基を含んでいる。部分３．ｙでは、脂肪族置換基及び芳香族置換基が組み込まれ、最適な活性を得るために必要な長鎖脂肪族基の条件を満たしている６１。
【００９０】
ライブラリー単量体の合成
光延反応を介した、固相２−ニトロフェニルスルホンアミドのアルキル化７８；７９を用いることがまず考えられるが、必要な樹脂が結合したスルホンアミドの形成の過程では、完成に至らない。固相にこのアプローチを用いることによる同様の問題は、すでに文献で報告されている８０。スキーム１に示されている経路によって５４０種類のメンバーからなるライブラリーを合成する途中で、１５種類の部分３の単量体を合成するために、アミノ酸スルホンアミドのエステルの、溶液相でのアルキル化が代わりに用いられる。より立体障害の大きい塩基であるｉＰｒ２ＮＥｔを用いることにより条件を変えることで、結晶化の後、良好な収率で所望のスルホンアミドを調製することが可能になる。
【００９１】
図１に示されている部分３の置換基に相当する５種類の第一級アルコールによる、３つのスルホンアミドそれぞれのアルキル化が直接的な方法で進行する。カラムクロマトグラフィーによる精製後、これらのアルキル化エステル−スルホンアミドの一部によって、光延反応によるアルキル化の副生成物であるヒドラジンジカルボン酸ジイソプロピルに相当する不純物が様々な量で存在することが示される。この物質は、このエステル物質工程（３ａ〜３ｃ）、又は、次のカルボン酸工程（４ａ〜４ｃ）で、カラムクロマトグラフィーによって除去することができる。いずれの場合にも、不純物は、Ｉ２染色を用いるＴＬＣによって、又は１Ｈ ＮＭＲによって、容易に検出されるため、生成物中で不純物がすべて確実に除去されることとなる。エステルの加水分解は、直接的な方法で行われる。すべての分子が高純度であることが、ＴＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲによって示され、それらはＬＣ／ＭＳ分析によって同定される。
【００９２】
ライブラリーまでの化学的経路：１５種類のメンバーからなるテストライブラリー
上記で生成され、１，３−ジアミノプロパン−Ｐｈｅ部分１：部分２樹脂パートナーを含む１５種類の同一ランタンに付着した、１５種類の単量体をそれぞれ用いて、固相合成経路のテストを行う（スキーム２）。トリチルクロライド固相樹脂への対称的なジアミン付着という、以前の経験から、顕著な架橋結合が生じ、切断生成物にジアミンが実質的に混入する結果となることが示される。このような理由から、アミノアルコールの付着後の、−ＯＨの−ＮＨ２への転換を含む３工程の手順が用いられる。光延反応を介してフタルイミド基を付着させた後、ヒドラジンが遊離アミンを遊離させ、所望のランタンを得る。この方法は、ジアミン副生成物を完全に形成させない一方で、所望の生成物の担持率を十分に増加させる。
【００９３】
標準的なペプチド連結条件を用いて、Ｐｈｅ残基をこのセットのランタンに加える。次の工程から遊離するＦｍｏｃ基のＵＶ分析によって、この段階での担持率が４８％であることが示される。次に、ＨＢＴＵ連結条件を用いて、１５種類の単量体のそれぞれに、これらのランタンを個別に付着させる。２−メルカプトエタノール／ＤＢＵ／ＤＭＦを用いて、ＮＰＳ基を除去する。そして、８０：１８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ／ｉＰｒ３ＳｉＨを用いて生成物を切断して、そのまま、風袋測定済みの個別の４ｍＬバイアルに入れる。秤量はかりからスプレッドシートプログラムにデータを直接取得することで、データ処理が容易になる。このようにして、バイアル風袋重量及び正味の粗重量等の、サンプルに関連したデータを、サンプルのＩＤ番号、構造、分子量、理論収率、及び、粗パーセント収率と連係させることができる。サンプルをＭｅＯＨに溶解し、下記のように、ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳ分析のために試料採取する。そして、これらの粗サンプルを等量の６Ｎ ＨＣｌで処理し、蒸発させ、その過塩酸塩を得る。１５種類のテストサンプルについて、算出した平均重量パーセント収率は７０％であり、平均粗重量では１８．４ｍｇである。
【００９４】
粗サンプルのＴＬＣ分析とＬＣ／ＭＳ分析によって、８工程プロセスの実行可能性が裏付けられる。この分析を受けて、いくつかの有益な観察がなされている。１）１４７ａｍｕ低いｍ／ｚ値の質量を有する副生成物が観察される。これらテスト類似化合物の大部分で、ＴＬＣ分析において２つの大きなスポットが見られ、ＬＣ／ＭＳクロマトグラムにおいて、比較的短い保持時間で副ピークが現れた。これらの副生成物は、Ｐｈｅ−部分２残基の不完全な連結から生成されるものと推測される。所望よりも低いＰｈｅ担持量によって、サンプル中に切断生成物が相当量生じ、この工程後に予想を下回る４８％の担持率が測定されることを説明し得ると結論づけられる。２）不飽和型部分３．ｘ４の単量体を有するアルケン付加生成物が観察される。非置換及び一置換ＴＦＡ付加物の混合物が見られる。続いて塩酸塩を分析することによって、−ＯＴＦＡが−Ｃｌにより完全に交換されることが示された。テストライブラリーの合成を行うことによって、部分２の担持条件を変更して、切断による副生成物の形成を減らすことが望ましいと推論される。さらに、切断条件によっては、酸媒介のアルケン付加を伴う副生成物の形成が完全になくなるというわけではないと判断される。
【００９５】
５４０種類のメンバーからなる標本ライブラリーの合成
コード体系を工夫して、ランタンにラベルを付し、ライブラリーの全構造物をＩＳＩＳ（商標）データベースの中に列挙する。生成されたデータを処理できるよう、スプレッドシートを設定する。ライブラリーの作成は、スキーム２に概説した経路に従い、図１に示されている構成成分を利用する。大過剰量の６種類のアミノアルコールを用いて、６つの個別の容器内に９０個のラベルの付されたランタンを作成する。そして、次の２工程の−ＯＨから−ＮＨ２への転換を行うために、これらのランタンを結合しなおす。分割及び分類することで、次の部分２の構成成分を加えることができる。この工程で用いられるＦｍｏｃ−アミノ酸の当量数を４から５に増加して、不完全な付加生成物の量を減少させる。様々な部分１：部分２の構成成分を有する個別のランタンを選択し、遊離Ｆｍｏｃ−ピペリジン付加物をＵＶ分析することによって、担持量は改善する。平均担持率１０９％（これに対して製造業者による値は３５μｍｏｌ）が得られる。
【００９６】
全ライブラリーからＦｍｏｃ基を除去し、単量体セットを、それぞれ３６個のランタンからなる１５セットに連結させる。最終切断に備えて、ＮＰＳ基を除去し、ランタンを、個別の風袋測定済みバイアルに仕分けする。上記したのと同様の方法で切断し、平均収率８４％で粗生成物の塩酸塩を得る。化合物の全セットをＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳで分析すると、ライブラリーの大部分について充分な純度であることが示され、それぞれが所望の生成物を主要成分として含むことが確認される。切断された部分２の付加による副生成物は存在しないが、いくつかのアルケン含有生成物に対する酸媒介の付加生成物がなお観察される。粗ライブラリーを２０ｍＭで２０％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏに溶解し、下記のアッセイ法でスクリーニングする。
【００９７】
ＬＰＳ結合親和性の定量的評価
最近記載されたハイスループット蛍光ベース置換アッセイ法による類似化合物の全ライブラリーの相対的結合親和性を、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＲカダベリン（ＢＣ）を用いて調べる８１；８２。結果は、プローブの最大有効置換量の半量（ＥＤ５０）として得られる。すべての実験において、ＬＰＳに結合して中和することが知られている、デカペプチド抗生物質であるポリミキシンＢ（ＰＭＢ）８３−８６を参照化合物として用いる。
【００９８】
結合親和性の明確な二相分布を観察することができ、高親和性化合物と低親和性化合物を明確に区別できる。ライブラリーのスクリーニングの画像評価の特に有益な方法を、本明細書においては「分子ベクター解析法」と呼ぶこととし、上部バインダー中の類似化合物のサブセット（ＥＤ５０＜１０μＭである５２種類の類似化合物）における各個別の単量体の発生回数、及び、低結合性化合物（ＥＤ５０＞１０μＭである４８８種類の類似化合物）における単量体の頻度を計数することを含む。得られるヒストグラムは解釈し易く、簡単な統計学的解析法（χ２乗）を用いて、生じた結合に最も寄与する構成単位の重要度を検証することができる。
【００９９】
活性に対する最も顕著な効果は、疎水性長鎖のＣ１８鎖（部分３．ｘ．２）の選択とともに、及び、部分２の位置にあるインドール部位（Ｔｒｐ）の選択によって現れる。部分１及び部分３の単量体の選択に関する観察から、重要であるにもかかわらず比較的わずかではあるのだが、見識を集めることができる。結果を観察すると、ライブラリーに対して設計した「長距離ダイヤル（ｄｉｓｔａｎｃｅ ｄｉａｌｉｎｇ）」６１；８２；８７；８８という独創的な概念が役割を果たしていることがわかるであろう。部分１の単量体である１，３−ジアミノプロパンを組み込むと、上部の５２個のサンプル中に予想外に多数のメンバーを生じる。同様に、部分３．Ｂに２−アミノプロピオン酸を選択すると、他の２つの単量体成分よりも多数の強力なバインダーが生じる。先行研究６１；８２；８８−９０によれば、これは、類似化合物のこのサブセットにおける２つの末端のプロトン化可能な窒素原子間の距離と、リピドＡ骨格上のアニオン性リン酸間の距離とがよりよく適合しており、荷電基間において有効なイオン性水素結合が可能になるためである。したがって、最適な部分１の「ベクター」成分である１，３−ジアミノプロパン、部分２のＴｒｐ、及び、Ｃ１８アルキル基を担持する部分３を用いて、「最良の」スキャッホールドを構築することが有益である。次に、この分子の骨格（Ｃ１８アルキル鎖をもたない）を、ＡｕｔｏＤｏｃｋ９２；９３を用いて、結晶構造由来７７；９１のリピドＡモデル上でドッキングさせる。ＡｕｔｏＤｏｃｋ内のフォースフィールドは、リピドＡ等の糖脂質に関する疎水性相互作用を十分に反映していないことがすでに観察されているため、本モデリングではアルキル鎖を省略している。ドッキングしたスキャッホールド−リピドＡ複合体のエネルギー最小化モデルにおいて、末端アミン間の距離が１４．７Åであることが観察され、この距離は、ＬＰＳバインダー５５；８２；８８；９０におけるプロトン化可能なアミン基間のすでに決定された最適距離と非常によく一致する。リピドＡのリン酸上のＯ原子も、アミンの水素結合距離内にあることがわかっている。１，５−ジアミノペンタンからなるもの等、他の部分１の単量体成分は、最適値から著しく外れているために、ＬＰＳにも結合しない。
【０１００】
活性分子の再合成
結合アッセイ及び予備的ＮＯ阻害アッセイから得られた結果の組み合わせに基づいて、２５種類の一連の類似化合物を、再合成及び精製のために選択する（表１）。精製するのに十分な物質を提供するために、各個別の類似化合物について２つのランタンを使用する。１５種類の一連のテスト類似化合物でも前もって見られたように、少量の切断（−部分２のアミノ酸）分子種が、これらの例のいくつかで見られる。これらの切断類似化合物を代表する９種類の分子を単離することが可能である（表１）。前出と同一の合成経路を用い、粗生成物を、９００ｍｇの使い捨てＳｉＯ２固相抽出カラムで精製する。これらの精製類似化合物をＴＬＣ法及びＬＣ／ＭＳ法で分析すると、９０％よりも高い純度を示す。表１に、ＭＱＴＳ番号、構造、及び、ＢＣ−結合データ（ＥＤ５０値）を、ＮＯ阻害データ（ＩＣ５０値）とともに示す。
【０１０１】
ＬＰＳ毒性中和の評価：ＮＯ阻害活性
マウス単球（Ｊ７７４．Ａ１細胞）は、ＬＰＳへの曝露下で、測定可能な量のＮＯを産生し、ＬＰＳの毒性の中和において化合物を迅速且つ定量的に評価するためのハイスループットで且つ有効なモデルを提供している８１；８２；９４。ＬＰＳを中和する化合物は、用量依存的な方法（これにより５０％抑制濃度（ＩＣ５０）が決定された）でＮＯ産生を阻害する。そして、ＢＣ−結合アッセイで最も高い親和性を有すると判定された類似化合物を、このＮＯ阻害アッセイで分析する（表１）。このアッセイの結果は、結合アッセイの結果と類似している。
【０１０２】
Ｈｉｔ再合成及び特性決定
類似化合物あたり２つのランタンを用いて、表１に示された類似化合物を再合成する。上記の手順に従って合成を行う。ＴＦＡ塩の形態で得られた粗生成物を、ＳｉＯ３９００ｍｇを含む使い捨てのＡｌｌｔｅｃｈ社製ＳＰＥカートリッジで精製する。クロマトグラフィーには、１％濃縮ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％のＭｅＯＨを用いる。ＴＬＣ溶媒は、８０：１８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃縮ＮＨ４ＯＨであり、ニンヒドリンで検出する。画分を含む生成物をプールし、蒸発させ、次いで、ＭｅＯＨ中６Ｎ ＨＣｌで処理して再蒸発させることにより、過ＨＣｌ塩形態に転換する。表１に示されるいくつかの例において、内部アミノ酸部位をもたない切断類似化合物（ＭＱＴＳ ２３２２〜２３３０）も、これらの生成物から単離される。上記の方法を用いる１Ｈ ＮＭＲ、ＴＬＣ、及び、ＬＣ／ＭＳによって精製サンプルを分析する。ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲのデータを抜粋したものを本明細書に示す。８工程の固相経路に従い、これら生成物の収率は６％〜２５％で変化し、上記の方法によって得られる純度は、すべての生成物について９０％を上回る。
【０１０３】
（ＭＱＴＳ １００２）−２．９ｍｇの（収率６％）白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３３Ｈ６０Ｎ４Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５６２；１４．２分での観測値 ５６２．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：７．３５−６．９２（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３０Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
（ＭＱＴＳ １００７）−５．３ｍｇ（収率１２％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３４Ｈ６２Ｎ４Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５７５；１４．７分での観測値 ５７５．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：７．３８−６．９７（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３０Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【０１０５】
（ＭＱＴＳ １０１２）−３．６ｍｇ（収率８％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３５Ｈ６４Ｎ４Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５９０；１４．７分での観測値 ５９０．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：７．３６−６．９４（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０１０６】
（ＭＱＴＳ １０３２）−６．３ｍｇ（収率１４％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３０Ｈ５８Ｎ６Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５５２；１３．０分での観測値 ５５２．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：８．５３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３２Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）。
【０１０７】
（ＭＱＴＳ １０３７）−５．７ｍｇ（収率１３％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３１Ｈ６０Ｎ６Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５６６；１２．９分での観測値 ５６６．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３０Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０１０８】
（ＭＱＴＳ １０４２）−８．１ｍｇ（収率１８％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３２Ｈ６２Ｎ６Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５８０；１２．９分での観測値 ５８０．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３０Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０１０９】
（ＭＱＴＳ １１３７）−６．８ｍｇ（収率１９％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２５Ｈ５２Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ：４４１；１３．３分での観測値：４４１．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３０Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【０１１０】
（ＭＱＴＳ １１４２）−３．２ｍｇ（収率９％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２６Ｈ５４Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４５５；１３．３分での観測値 ４５５．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３０Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０１１１】
（ＭＱＴＳ １１４７）−５．９ｍｇ（収率１６％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２７Ｈ５６Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４７０；１３．４分での観測値 ４７０．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，４Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｔ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３０Ｈ），０．７６（ｔ，３Ｈ）。
【０１１２】
（ＭＱＴＳ １２２７）−６．１ｍｇ（収率１６％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２７Ｈ５６Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４６９；１３．３分での観測値 ４６９．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．８８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３２Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０１１３】
（ＭＱＴＳ １２３２）−３．４ｍｇ（収率９％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２８Ｈ５８Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４８３；１３．３分での観測値 ４８３．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３２Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）。
【０１１４】
（ＭＱＴＳ １２３７）−５．３ｍｇ（収率１３％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２９Ｈ６０Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４９７；１３．０分での観測値 ４９７．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．８３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３０Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０１１５】
（ＭＱＴＳ ２３２６）−８．５ｍｇ（収率２５％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２４Ｈ５１Ｎ３Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４１４；１３．５分での観測値 ４１４．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３０Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０１１６】
（ＭＱＴＳ ２３２８）−４．２ｍｇ（収率１２％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２５Ｈ５３Ｎ３Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４２８；１３．６分での観測値 ４２８．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３０Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【０１１７】
（ＭＱＴＳ ２３３０）−４．９ｍｇ（収率１６％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２６Ｈ５５０Ｎ３Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４４２；１４．７分での観測値 ４４２．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，３０Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１８】
ＬＰＳに対する結合親和性を定量化するための高速スループット蛍光置換アッセイ法
ＬＰＳに対する化合物の結合親和性を定量化するためのＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＲ−カダベリン（ＢＣ；（５−（（（４−（４，４−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−イル）フェノキシ）アセチル）アミノ）ペンチルアミン，塩酸塩；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ社 Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲから入手）の置換アッセイ法が、最近詳細に記載されている８１。このアッセイ法を、以下のように高速スループット形式で実施する。Ｃｏｒｎｉｎｇ社製 Ｎｏｎｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅ３８４ウェル平底黒色蛍光マイクロプレートの第一のカラム（１６ウェル）は、１５種類の、ポリミキシンＢを加えたテスト化合物を、すべて、ＤＭＳＯ中に５ｍＭで含み、残りの２３カラム全てにわたり、ｐＨ７．４の５０ｍＭトリス緩衝液で２倍に段階希釈され、０．５９６ｎＭの最終希釈液を体積４０μｌで得る。ＬＰＳに結合して中和することが知られているペプチド抗生物質９５であるポリミキシンＢ（ＰＭＢ）は、すべてのプレートについての陽性対照及び参照化合物としての役割があり、このアッセイ法における反復性及び再現性（ＣＶ因子及びＺ’因子）を定量的に評価することを可能にする。Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｐｏｗｅｒソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社 ＶＴ，ＵＳＡ）を用いてプログラムされた、Ｐｒｅｃｉｓｏｎ２０００自動マイクロプレート分注装置上で自動液体処理を行う。
【０１１９】
酸化窒素測定
上記のようにＧｒｉｅｓｓアッセイ法９６を用いて、マウスマクロファージＪ７７４Ａ．１細胞中の全亜硝酸塩として、酸化窒素産生を測定する９４。Ｊ７７４Ａ．１細胞を、細胞培養用マイクロタイタープレート（３８４ウェル、平底）に、４０μｌ／ウェルの容量で〜１０５／ｍｌプレーティングし、続いて、１０ｎｇ／ｍｌのリポ多糖（ＬＰＳ）で刺激する。ＬＰＳ刺激と同時に、テスト化合物の段階希釈濃縮液を細胞培地に加えて、夜通し１６時間インキュベートしておく。各プレートにおいて、ポリミキシンＢを参照化合物として用いる。各実験には、陽性対照（ＬＰＳ刺激のみ）及び陰性対照（Ｊ７７４Ａ．１培地のみ）が含まれる。４０μｌの上清を等量のＧｒｉｅｓｓ試薬（５０μｌ／ウェル；ｄｄＨ２Ｏ及び１％のスルファニルアミド中０．１％ＮＥＤ溶液、ｄｄＨ２Ｏ中５％リン酸溶液）に加えて暗所で室温にて１５分間インキュベートすることによって、亜硝酸塩濃度を測定する。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ（登録商標） Ｍ２多機能プレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ社 ＣＡ）を用いて、５３５ｎｍでの吸収度を測定する。亜硝酸ナトリウム標準液を段階希釈して得られた標準曲線から亜硝酸塩濃度を補間する。
【０１２０】
【表１−１】
【０１２１】
【表１−２】
【０１２２】
【化１２】
【０１２３】
【化１３】
【０１２４】
【化１４】
【０１２５】
本明細書記載の薬学的に許容される担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、又は、希釈剤は、当業者に周知されている。一般的には、薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下では有害な副作用又は毒性をもたない。薬学的に許容される担体は、ポリマー及びポリマーマトリクスを含むことも可能である。
【０１２６】
本開示の化合物は、個別の治療薬として、又は治療薬の併用剤として、医薬品とともに使用可能な従来法によって投与することができる。
【０１２７】
投与される用量は、もちろん、既知の要素、例えば、個々の薬剤の薬力学的特性並びにそれを投与する方法及び経路；被投与者の年齢、健康状態、及び、体重；症状の性質及び程度；併用治療の種類；治療頻度；並びに所望の効果に応じて変わる。活性成分の一日の投与量は、体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．００１から１０００ミリグラム（ｍｇ）、好ましくは０．１から約３０ｍｇ／ｋｇであることが予想できる。
【０１２８】
投薬形態（投与に適した組成物）は、１単位あたり約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。これらの薬学的組成物において、活性成分は、通常、組成物の全重量に対して約０．５〜９５％の重量で存在する。
【０１２９】
活性成分は、カプセル剤、錠剤、及び、散剤等の固形投薬形態、又は、エリキシル剤、シロップ剤、及び、懸濁剤等の液体投薬形態にして経口投与することができる。また、滅菌した液体投薬形態にして非経口的に投与することもできる。また、活性成分は、経鼻的に投与したり（点鼻薬）、又は、ミスト状の散剤を吸入させることによって投与したりすることも可能である。パッチ方法又は軟膏によって経皮的に投与する等、上記以外の投薬形態も潜在的には可能である。活性成分は、持続性又は遅延性の放出送達系、又は即時的放出送達系を用いて投与することができる。
【０１３０】
経口投与に適する製剤は、（ａ）例えば、水、生理食塩水、又は、オレンジジュース等の希釈剤に溶解させた有効量の化合物等の溶液剤；（ｂ）所定の量の活性成分を固形物又は顆粒として含む、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、菱形錠剤、及び、トローチ剤；（ｃ）散剤；（ｄ）適当な液体中の懸濁剤；並びに（ｅ）適当な乳剤からなり得る。液体製剤には、水及びアルコール類（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及び、ポリエチレンアルコール）等の希釈剤が含まれ、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤、又は、乳化剤が添加されているか否かを問わない。カプセル型は、例えば、界面活性剤、滑剤、及び、不活性充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及び、コーンスターチ）を含む、通常の硬カプセルシェル又は軟カプセルシェルのゼラチンタイプのものが可能である。錠剤型は、以下のものを一つ以上含み得る：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、アルギン酸、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、並びに、その他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香料、及び、薬理学的に相溶性の担体。菱形錠剤型は、活性成分をフレーバー（通常はスクロースと、アラビアゴム又はトラガカントゴム）中に含み得る。さらに、活性成分を不活性基剤（ゼラチンとグリセリン、あるいはスクロースとアラビアゴム）中に含むトローチ剤、活性成分に加えて、本技術分野で公知の担体を含有するエマルション及びゲルがある。
【０１３１】
本開示の化合物は、単独で、又は他の好適な成分と組み合わせて、吸入による投与に用いられるエアロゾル製剤にすることができる。このようなエアロゾル製剤を、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素等の受容可能な圧縮不活性ガス中に含ませることができる。エアロゾル製剤はまた、ネブライザーやアトマイザー中に入れる等、非加圧製剤用の薬剤として配合することができる。
【０１３２】
非経口投与のために好適な剤形には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び、製剤を、対象の被投与者の血液と等張にする溶質を含有する水性及び非水性の等張性無菌注射液、並びに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び防腐剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。上記化合物は、医薬用担体中、生理学的に許容される希釈剤（例えば無菌の液体又は液体の混合物等）に混合した状態で投与することができる。なお、そのような希釈剤としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及び関連の糖水溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール等）、グリコール（例えばプロピレングリコール、又はポリ（エチレングリコール）４００等のポリエチレングリコール等）、グリセロールケタール（例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等）、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド、又は、アセチル化された脂肪酸グリセリド等が含まれる。また上記化合物は、医薬的に許容される界面活性剤（例えば石けん又は洗剤等）、懸濁化剤（例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース等）、又は乳化剤や他の医薬用佐剤等と共に投与してもよく、またこれらと共に投与しなくてもよい。
【０１３３】
非経口製剤において使用することができる油としては、石油、動物油、植物油又は合成油が含まれる。油の具体例には、ピーナッツ油、 大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油等が含まれる。非経口製剤において使用される好適な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸等が含まれる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤として使用される好適な石けんには、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が含まれる。好適な洗剤には、（ａ）ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びハロゲン化アルキルピリジニウム等のカチオン性洗浄剤；（ｂ）アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、オレフィン硫酸塩、エーテル硫酸塩、硫酸モノグリセリド、及びスルホコハク酸塩等のアニオン性洗剤；（ｃ）脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等の非イオン性洗剤；（ｄ）β−アミノプロピオン酸アルキルエステル、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩等の両性洗剤；並びに（ｅ）それらの混合物が含まれる。
【０１３４】
非経口製剤は、一般的には、溶液中に約０．５〜約２５重量％の活性成分を含有するものである。そのような製剤には、好適な防腐剤及び緩衝剤を用いることができる。注射部位における刺激を最小限に抑えるか、又は、刺激を完全になくすために、上記組成物は親水親油バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である非イオン性界面活性剤を１種以上含有してもよい。上記製剤中の界面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤には、ソルビタンモノオレエート等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、疎水性塩基とエチレンオキシドの高分子付加物が含まれる。
【０１３５】
薬学的に許容される賦形剤もまた当業者には周知である。賦形剤を選択する上で、どのような化合物を投与するのか、また、この組成物を投与するのに具体的にどのような方法を用いるか、という点がある程度決め手となるであろう。従って本発明の医薬組成物に好適な剤形としては、かなり広範な選択肢がある。下記の方法及び賦形剤は単に例示にすぎず、決してこれらに限定されるものではない。薬学的に許容される賦形剤は、活性成分の作用を妨げず、また不都合な副作用を引き起こさないものが好ましい。好適な担体及び賦形剤には、水、アルコール、及びプロピレングリコール等の溶媒、固形状の吸収剤及び希釈剤、表面活性剤、懸濁化剤、錠剤化用結合剤、滑剤、フレーバー、並びに、着色剤が含まれる。
【０１３６】
上記製剤は、投薬単位（ユニットドーズ）ごとにアンプルやバイアル等の容器に密封したものでもよいし、複数回分の投薬量（マルチドーズ）をアンプルやバイアル等の容器に密封したものであってもよい。またその製剤はフリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存することができる。この場合は、注入できるように、使用直前に水等の無菌の液体賦形剤を添加するだけでよい。必要時に即時調合される注射液又は懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。注射用組成物に使用するのに効果的な医薬用担体についての必要な要件は当業者には周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８〜２５０（１９８２））及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ（Ｔｏｉｓｓｅｌ，第４版、６２２〜６３０（１９８６））を参照されたい。
【０１３７】
局所投与のために好適な剤形には、活性成分をフレーバー（通常は、スクロースと、アラビアゴム又はトラガカントゴム）中に含む菱形錠剤；活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、又は、スクロースとアラビアゴム等）中に含むトローチ剤；及び、活性成分を好適な液体担体中に含む含嗽剤；、さらに、活性成分に加えて、本技術分野で公知の担体を含有するクリーム、エマルション及びゲルが含まれる。
【０１３８】
さらに、直腸投与に好適なように、剤形は、乳化基剤又は水溶性基剤等の種々の基剤と混合して得られる坐薬としてもよい。膣投与に好適なように、剤形は、活性成分に加えて、本技術分野において好適であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレー式としてもよい。
【０１３９】
好適な薬学的に許容される担体は、当分野の標準的な参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
【０１４０】
動物、特にヒトに投与される用量は、本発明において、動物における治療応答に合理的な時間枠内で影響を及ぼすのに十分な量であるのが望ましい。当業者は、投薬量が、動物の体調及び体重、並びに、治療対象となる症状等、様々な因子によって変動することを認識するであろう。
【０１４１】
好適な投薬量とは、所望の応答に影響を及ぼすことが知られている、患者の体内における活性成分の濃度をもたらす用量である。
【０１４２】
投薬量のサイズはまた、投与経路、時期及び頻度、並びに、化合物の投与及び所望の生理学的作用に伴って生じる可能性のある任意の不都合な副作用の存在、性質及びその程度によって決定される。
【０１４３】
本発明に係る化合物を投与するのに有用な薬学的投与形態を以下のように説明することができる。
【０１４４】
硬シェルカプセル剤
粉末状活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを、標準２ピース硬ゼラチンカプセルに充填することにより、多数のカプセル剤が調整される。
【０１４５】
軟ゼラチンカプセル剤
ダイズ油、綿実油、又は、オリーブ油等の可消化油に活性成分を混合して混合物を調製し、その混合物を、融解したゼラチンの中に容積移送式ポンプで注入して、１００ｍｇの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。このカプセルを洗浄して乾燥させる。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びソルビトールの混合液に溶解することで、水混和性薬剤混合液を調製することができる。
【０１４６】
上記記載は、本開示を説明及び記述するものである。さらに、本開示は、本開示の好適な実施形態だけを開示し説明しているが、上記したように、本明細書に明示したような概念を逸脱しない範囲で、上記教示内容及び／又は関連技術分野の技術若しくは知識に合わせて変更又は改変することができるものと理解されるであろう。本明細書において上記した実施形態は、さらに、発明を実施する上で知られている最良の形態を説明し、また、他の当業者が、そのような、すなわち、他の実施形態において、及び、本明細書に開示された具体的な応用又は用途で必要とされる様々な改変において、本開示を利用できるようにするためのものである。したがって、上記説明は、本明細書に開示された形態に本発明を限定しようとするものではない。また、添付された特許請求の範囲は、代替的な実施形態も含むものと解されたい。
【０１４７】
本明細書において、「含む」という用語（及びその文法的な語尾変化）は、「有する」又は「包含する」という包含的な意味で使用され、「だけからなる」という排他的な意味で使用されるものではない。
【０１４８】
本明細書において引用されたすべての刊行物、特許文献、及び、特許出願文献を引用して本明細書に援用し、ありとあらゆる目的において、各刊行物、特許文献、及び特許出願文献を具体的且つ個別に引用して援用するものとする。矛盾がある場合には、本開示に従う。
【０１４９】
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【０２４２】
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【０２４４】
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【技術分野】
【０００１】
本開示は、特定のポリカチオン性化合物に関する。本開示はまた、薬物標的、スクリーニングアッセイの構成、及び、標的糖質が関わる病的過程を阻害する薬剤の設計を規定するために用いることができる方法、並びに、組成物に関する。本開示はまた、疾患又は症状、特に免疫疾患及び感染症の治療に使用される薬剤に関する。
【０００２】
ポリカチオン性低分子化合物は、細菌のリポ多糖類に結合して中和する。また、ポリカチオン性低分子化合物は、エンドトキシンショック状態若しくは敗血症の予防又は治療に適していることが試験結果より示唆されている。
【背景技術】
【０００３】
糖質は、地球上にある莫大な有機物を代表するものである１（非特許文献１）。約８０％の分泌タンパク質及び細胞表面タンパク質がグリコシル化されていることが言及されている２（非特許文献２）。科学における糖鎖生物学の分野において、糖鎖構造が生体機能に果たす役割の研究が行われている。概して複雑である、複合糖質の構造の性質を考慮すれば、糖質は、３大生体物質中で、最も詳細に研究されていない生体物質である。タンパク質及び核酸とは異なり、グリコシル化された生体構造の生合成は、鋳型による、情報主導の生成を伴わない。酵素が多様な組み合わせで基質に作用して、以下の３種類の主要な複合糖質を合成する。１）Ｎ−結合型糖タンパク質；２）Ｏ−結合型糖タンパク質；及び、３）グリコサミノグリカン３（非特許文献３）。
【０００４】
生体認識におけるオリゴ糖の役割は、近年の科学文献において十分に示されている。この役割は、細胞接着、細胞間の情報伝達及びシグナル変換、細菌及びウイルスによる感染経路、発生、並びに、免疫にまで及ぶ４（非特許文献４）。先天性免疫応答及び適応免疫応答に関わる重要な分子のほぼ全てが糖タンパク質であることが言及されている５（非特許文献５）。
【０００５】
糖類の特異的な生体認識は、その複雑且つ不規則な多機能構造のために、自然現象ではあるとしても、途方もない化学的難問である６（非特許文献６）。ポリヒドロキシル化された外側は水との会合力が高いので、この難問はより一層困難なものとなる。タンパク質の単糖類との結合定数が、生体分子認識においては顕著に低い値である約１０７Ｍ−１にピークを有することが言及されている７（非特許文献７）。単量体の糖質に対するこの低い分子親和性は、いわゆる「糖鎖クラスター効果」によって生物学的に高められる。糖質がオリゴマー化されると、この効果は顕在化し、それにより、付加的な方法だけでなく、エントロピーによる方法を通して結合効率が最大化される８（非特許文献８）。
【０００６】
オリゴ糖結合タンパク質のＸ線構造によって、糖質の極性基が、タンパク質上に存在する、相補的な極性供与体且つ受容体である水素結合部位との多点水素結合性相互作用に関与することが明らかになった。自然界では、結合の特異性及びエネルギーを得るために、この相補的な相互作用が大いに利用されている。さらに、タンパク質上の荷電残基と、相補的な電荷を持つ、以下の糖質構造上の官能基：カルボン酸基、リン酸基、硫酸基、又はアンモニウム基との間には複数の橋かけが認められる。セリンヒドロキシル基、チロシンヒドロキシル基、及び、スレオニンヒドロキシル基の関与は比較的まれであることが言及されている９（非特許文献９）。また、糖質との相補的な非極性相互作用の大部分に、タンパク質結合パートナー上の芳香族残基が関与していることも言及されている１０（非特許文献１０）。ほとんどの水素結合には、平面構造をとる多価の側鎖基（Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ）が関与している。さらなる考察により、２−アミノピリジン部分が、アスパラギン／グルタミンのアミド側鎖の複素環状の擬似物としての作用能を有することが確認された１１（非特許文献１１）。
【０００７】
アニオン性オリゴ糖に結合する多塩基性タンパク質リガンドの詳細な三次元構造の例がいくつかある。線維芽細胞増殖因子とヘパリンとの結合相互作用１２（非特許文献１２）によって、多数の正に帯電したタンパク質残基が、負に帯電した複合糖質受容体と相互作用することが明らかになっている。受容体上の負に帯電した種の多くが、Ｌ−イズロン酸及びＤ−グルコサミンが交互に存在する糖類上で、不均一に硫酸化されているということの認識が重要である１３（非特許文献１３）。受容体と相互作用している、糖タンパク質ホルモンである卵胞刺激ホルモンをＸ線解析することによって、高い電荷密度（１ｎｍ２当たりの電荷が１．１３）を有する大きな埋もれた界面（２６００Å２）が、全般的な結合形態（その結合形態においては、電荷の相補性が特異性を規定している）を規定していることが示されている１４（非特許文献１４）。理論上、結合の前にパートナーを脱溶媒和することによって大きなエネルギー障壁を超える必要がある。
【０００８】
スルホトランスフェラーゼとして知られている糖質修飾酵素は、生体分子上にアニオン性結合部位を可逆的に生成するために本来使用される興味深い方法において代表されるものである。多くの文献に、硫酸化複合糖質の有無によって調節される、発生、分化、及び、とりわけ免疫等の生物学的現象の例の記載がある１５（非特許文献１５）。具体的には、ヘパリン（ＨＰ）がポリアミン、特にスペルミンと相互作用することが知られていることから、グリコサミノグリカン（ＧＡＧｓ）の存在下での、血液凝固及び線維素溶解に対するポリアミンの効果が調べられた１６（非特許文献１６）。
【０００９】
近年、科学の進歩によって、生体内作用における特異的な糖質の役割がかなり明確になった。この進歩に関する再考がなされている１７，１８（非特許文献１７、１８）。特に興味深い発展は、所定のオリゴ糖の自動固相合成法である１９（非特許文献１９）。ヘパリン／ヘパラン硫酸塩と種々のタンパク質との相互作用が再検討されている２０（非特許文献２０）。オリゴ糖が介在する生物学的事象の阻害剤のスクリーニングを、マイクロタイタープレートフォーマットに応用することに成功している２１，２２（非特許文献２１、２２）。表面プラズモン共鳴イメージング法の使用が、タンパク質−糖質の相互作用の研究に応用されている２３（非特許文献２３）。光学バイオセンサーの創薬への一般的利用も再検討されている２４（非特許文献２４）。キャピラリー電気泳動法は、硫酸化多糖とタンパク質との相互作用を規定にするために使用される補助ツールである２５（非特許文献２５）。
【００１０】
糖質の介在による疾患過程の阻害
Ｊｏｏｓｔｅｎらの報告によって、ポリアミドコア（ＰＡＭＡＭ−）を含む、一連の樹枝状ガラビオース化合物が、ナノモル未満の濃度レベルで、細菌の結合を阻害する活性を有することが明らかにされている２６（非特許文献２６）。Ｙｕｄｏｖｉｎ−Ｆａｒｂｅｒの報告によって、ポリカチオン性オリゴ糖を用いて抗プリオン剤が製造できることが明らかにされている２７（非特許文献２７）。さらに、ポリカチオン性剤を用いて、感染個体からプリオン粒子を除去できることが明らかにされている２８−３１（非特許文献２８〜３１）。医薬品化学において、インテグリンが介在する事象の阻害という目的に対して精力が注がれてきた３２，３３（非特許文献３２、３３）。細胞表面上のインテグリン受容体として知られるこれらの細胞接着分子による分子認識は、細胞接着においてだけでなく、受精、器官形成、細胞移動、リンパ球トラフィッキング、免疫応答、及び、癌転移においても、最も重要な生体内作用の一つである３４（非特許文献３４）。生体防御機構が低下、若しくは、不全に陥った場合、又は、重度の全身感染症（グラム陰性菌敗血症）の抗生物質による化学療法を行った結果として、高頻度で発症する全身中毒症候群である敗血症ショックにおいて、グラム陰性細菌の外膜の主要な構成成分であるエンドトキシン、又は、リポ多糖（ＬＰＳ）３５−３７（非特許文献３５〜３７）が、極めて重要な役割を果たしている３８−４１（非特許文献３８〜４１）。一般用語では「血液中毒」と呼ばれるが、グラム陰性菌敗血症は、全死因中、第１３位であり４２（非特許文献４２）、集中治療室内での死因の第１位であって４３（非特許文献４３）、米国では死亡者数が毎年２００，０００人を超えている４４（非特許文献４４）。抗微生物化学療法の驚異的な進歩にもかかわらず、敗血症の発生数は、１９７９年から２０００年までにほぼ３倍に増加し４５（非特許文献４５）、敗血症に関連した死亡率は約４５％のまま本質的に変化していない４６（非特許文献４６）。これらのことは、積極的な抗微生物治療だけでは、重篤患者の死亡率を抑制するのに十分ではないという事実を浮き彫りにするとともに、敗血症の病態生理学に特化した治療法が早急に必要とされているが、また対処されていないことを明白にしている。
【００１１】
体循環中にＬＰＳが存在すると、先天性免疫応答が広範にわたって活性化され４７，４８（非特許文献４７、４８）、内皮細胞によって産生される酸化窒素５１，５２（非特許文献５１、５２）等の他のものと同様に、主には単球／マクロファージ系譜の細胞により４９，５０（非特許文献４９、５０）、多数の炎症性メディエータ（腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、及び、インターロイキン−６（ＩＬ−６）を含む）が無制限に産生される。これらは、一斉に作用して、致死率の高い「敗血症ショック」と呼ばれる全身性炎症反応５３（非特許文献５３）を引き起こす。ＬＰＳの毒性部分は、親水性のビスリン酸化されたジグルコサミン骨格と、６個（大腸菌）又は７個（サルモネラ菌）のアシル鎖である疎水性ドメインからなり、構造的に保存された糖脂質成分であって、リピドＡと呼ばれる５４（非特許文献５４）。低分子によるリピドＡの中和に必要な薬理作用団５５（非特許文献５５）には、１４Å以下の距離で隔てられた２個のプロトン化可能な正電荷が必要であり、それによってカチオン性基とリピドＡのリン酸との間のイオン性水素結合が可能になる。さらに、リピドＡのポリアシルドメインとの疎水性相互作用によって、得られる複合体を一層安定化させるために、適当に配置された疎水性のペンダント官能基も必要である（最近の概説については、非特許文献５６参照）。これらの構造的要件は、新規に開発され、現在ＤＮＡトランスフェクション（リポフェクション）試薬５７−６０（非特許文献５７〜６０）として使用されている、新規の種類の化合物であるリポポリアミンの特定の部位で最初に同定された。同族列のアシルホモスペルミンにおける炭化水素鎖の長さの効果を詳細に研究したところ、Ｃ１６が、最大親和力、最適な水溶性（及びバイオアベイラビリティ）、並びに、中和活性を奏する理想的な親油性置換基であることが分かった６１（非特許文献６１）。
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｉｎｎｏｔｔ，Ｍ．Ｌ．、「Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｅｎｚｙｍｉｃ ｇｌｙｃｏｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ」、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９０年、９０、１１７１‐１２０２
【非特許文献２】Ｒｕｄｄ，Ｐ．Ｍ．；Ｗｏｒｍａｌｄ，Ｍ．Ｒ．；Ｄｗｅｋ，Ｒ．Ａ．、「Ｓｕｇａｒ‐ｍｅｄｉａｔｅｄ ｌｉｇａｎｄ‐ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ」、 Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２００４年、２２、５２４‐５３０
【非特許文献３】Ｓｐｉｒｏ，Ｒ．Ｇ．、「Ｐｒｏｔｅｉｎ ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ：ｎａｔｕｒｅ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ ｂｏｎｄｓ」、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００２年、１２、４３Ｒ‐５６Ｒ
【非特許文献４】Ｖａｒｋｉ，Ａ．、「Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ：ａｌｌ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｉｅｓ ａｒｅ ｃｏｒｒｅｃｔ」、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ、１９９３年、３、９７‐１３０
【非特許文献５】Ｒｕｄｄ，Ｐ．Ｍ．；Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｔ．；Ｃｒｅｓｓｗｅｌｌ，Ｐ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｉ．Ａ．;Ｄｗｅｋ，Ｒ．Ａ．、「Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年、２９１、２３７０‐２３７６
【００１３】
【非特許文献６】Ｓｅａｒｓ，Ｐ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ．Ｈ．、「Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｎｄ ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９９６年、９３、１２０８６‐１２０９３
【非特許文献７】Ｋｌｅｉｎ，Ｅ．；Ｃｒｕｍｐ，Ｍ．Ｐ．；Ｄａｖｉｓ，Ａ．Ｐ．、「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ ｂｙ ａ ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ｐｏｌｙａｍｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．、２００４年、４４、２９８‐３０２
【非特許文献８】Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ，Ｊ．Ｊ．；Ｔｏｏｎｅ，Ｅ．Ｊ．、「Ｔｈｅ ｃｌｕｓｔｅｒ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ」、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００２年、１０２、５５５‐５７８
【非特許文献９】Ｋｌｅｉｎ，Ｅ．；Ｃｒｕｍｐ，Ｍ．Ｐ．；Ｄａｖｉｓ，Ａ．Ｐ．、「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ ｂｙ ａ ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ｐｏｌｙａｍｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．、２００４年、４４、２９８‐３０２
【非特許文献１０】Ｍｏｔｏｈｉｒｏ Ｎｉｓｈｉｏ；Ｙｏｊｉ Ｕｍｅｚａｗａ；Ｍｉｎｏｒｕ Ｈｉｒｏｔａ；Ｙａｓｕｏ Ｔａｋｅｕｃｈｉ、「Ｔｈｅ ＣＨ／ｐ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ：Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９５年、５１（３２）、８６６５‐８９５８
【００１４】
【非特許文献１１】Ｈｕａｎｇ，Ｃ‐Ｙ．；Ｃａｂｅｌｌ，Ｌ．Ａ．；Ａｎｓｌｙｎ，Ｅ．Ｖ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｔｏｌｓ ｂｙ Ｎｅｕｔｒａｌ Ｐｏｌｙａｚａ‐Ｈｙｄｒｏｇｅｎ‐Ｂｏｎｄｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｔｈｅ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ ａｎｄ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｂｏｎｄｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｖｉｃｉｎａｌ Ａｌｃｏｈｏｌｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９４年、１１６、２７７８‐２７９２
【非特許文献１２】Ｆａｈａｍ，Ｓ．；Ｈｉｌｅｍａｎ，Ｒ．Ｅ．；Ｆｒｏｍｍ，Ｊ．Ｒ．；Ｌｉｎｈａｒｄｔ，Ｒ．Ｊ．；Ｒｅｅｓ，Ｄ．Ｃ．、「Ｈｅｐａｒｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年、２７１、１１１６‐１１２０
【非特許文献１３】ＤｉＧａｂｒｉｅｌｅ， Ａ．Ｄ．；Ｌａｘ，I.；Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｉ．；Ｓｖａｈｎ，Ｃ．Ｍ．；Ｊａｙｅ，Ｍ．；Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ，Ｊ．；Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｗ．Ａ．、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ ｈｅｐａｒｉｎ‐ｌｉｎｋｅｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｉｍｅｒ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ」、Ｎａｔｕｒｅ、１９９８年、３９３、８１２‐８１７
【非特許文献１４】Ｆａｎ，Ｑ．Ｒ．；Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｗ．Ａ．、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｆｏｌｌｉｃｌｅ‐ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｎａｔｕｒｅ、２００５年、４３３、２６９‐２７７
【非特許文献１５】Ｈｏｎｋｅ，Ｋ．；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｎ．、「Ｓｕｌｆｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ ａｎｄ ｓｕｌｆａｔｅｄ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ」、Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、２００２年、２２、６３７‐６５４
【００１５】
【非特許文献１６】Ｈｏｍｍａ，Ｒ．；Ｍａｓｅ，Ａ．；Ｔｏｉｄａ，Ｔ．；Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ｋ．；Ｉｇａｒａｓｈｉ，Ｋ．、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ｂｙ ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２００５年
【非特許文献１７】Ｒａｔｎｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ａｄａｍｓ，Ｅ．Ｗ．；Ｄｉｓｎｅｙ，Ｍ．Ｄ．；Ｓｅｅｂｅｒｇｅｒ，Ｐ．Ｈ．、「Ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ ｇｌｙｃｏｍｉｃｓ： ｍａｐｐｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．、２００４年、５、１３７５‐１３８３
【非特許文献１８】Ｍｅｃｈｒｅｆ，Ｙ．；Ｎｏｖｏｔｎｙ，Ｍ．Ｖ．、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｔ ｈｉｇｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ」、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００２年、１０２、３２１‐３６９
【非特許文献１９】Ｗｅｒｚ，Ｄ．Ｂ．；Ｓｅｅｂｅｒｇｅｒ，Ｐ．Ｈ．、「Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｓ ｔｈｅ Ｎｅｘｔ Ｆｒｏｎｔｉｅｒ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．、２００５年、１１、３１９４‐３２０６
【非特許文献２０】Ｐｏｗｅｌｌ，Ａ．Ｋ．；Ｙａｔｅｓ，Ｅ．Ａ．；Ｆｅｒｎｉｇ，Ｄ．Ｇ．；Ｔｕｒｎｂｕｌｌ，Ｊ．Ｅ．、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ／ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｗｉｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ａｐｐｒａｉｓａｌ ｏｆ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆａｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ」、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年、１４、１７Ｒ‐３０Ｒ
【００１６】
【非特許文献２１】Ｂｌｉｘｔ，Ｏ．；Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｂ．Ｅ．；ｖａｎ，ｄ．Ｎ．，Ｉ；Ｃｒｏｃｋｅｒ，Ｐ．Ｒ．；Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．、「Ｓｉａｌｏｓｉｄｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｉｇｌｅｃ ｆａｍｉｌｙ ａｓｓｅｓｓｅｄ ｕｓｉｎｇ ｎｏｖｅｌ ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｐｒｏｂｅｓ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｍｙｅｌｉｎ‐ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、２７８、３１００７‐３１０１９
【非特許文献２２】Ｂｒｙａｎ，Ｍ．Ｃ．；Ｐｌｅｔｔｅｎｂｕｒｇ，Ｏ．；Ｓｅａｒｓ，Ｐ．；Ｒａｂｕｋａ，Ｄ．；Ｗａｃｏｗｉｃｈ‐Ｓｇａｒｂｉ，Ｓ．；Ｗｏｎｇ，Ｃ．Ｈ．、「Ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｏｎ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅｓ」、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２００２年、９、７１３‐７２０
【非特許文献２３】Ｓｍｉｔｈ，Ｅ．Ａ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｗ．Ｄ．；Ｋｉｅｓｓｌｉｎｇ，Ｌ．Ｌ．；Ｃｏｒｎ，Ｒ．Ｍ．、「Ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ‐ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００３年、１２５、６１４０‐６１４８
【非特許文献２４】Ｃｏｏｐｅｒ，Ｍ．Ａ．、「Ｏｐｔｉｃａｌ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、２００２年、１、５１５‐５２８
【非特許文献２５】Ｖａｒｅｎｎｅ，Ａ．；Ｇａｒｅｉｌ，Ｐ．；Ｃｏｌｌｉｅｃ‐Ｊｏｕａｕｌｔ，Ｓ．；Ｄａｎｉｅｌ，Ｒ．、「Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｓｕｌｆａｔｅｄ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｆｕｃｏｉｄａｎ ｔｏ ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００３年、３１５、１５２‐１５９
【００１７】
【非特許文献２６】Ｊｏｏｓｔｅｎ，Ｊ．Ａ．；Ｌｏｉｍａｒａｎｔａ，Ｖ．；Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎ，Ｃ．Ｃ．；Ｈａａｔａｊａ，Ｓ．；Ｅｌ Ｍａａｔｅ，Ｆ．Ａ．；Ｌｉｓｋａｍｐ，Ｒ．Ｍ．；Ｆｉｎｎｅ，Ｊ．；Ｐｉｅｔｅｒｓ，Ｒ．Ｊ．、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｂｙ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｇａｌａｂｉｏｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｔ ｌｏｗ ｎａｎｏｍｏｌａｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００４年、４７、６４９９‐６５０８
【非特許文献２７】Ｙｕｄｏｖｉｎ‐Ｆａｒｂｅｒ，Ｉ．；Ａｚｚａｍ，Ｔ．；Ｍｅｔｚｅｒ，Ｅ．；Ｔａｒａｂｏｕｌｏｓ，Ａ．；Ｄｏｍｂ，Ａ．Ｊ．、「Ｃａｔｉｏｎｉｃ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｓ ａｎｔｉｐｒｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８、１４１４‐１４２０
【非特許文献２８】Ｙｕｄｏｖｉｎ‐Ｆａｒｂｅｒ，Ｉ．；Ａｚｚａｍ，Ｔ．；Ｍｅｔｚｅｒ，Ｅ．；Ｔａｒａｂｏｕｌｏｓ，Ａ．；Ｄｏｍｂ，Ａ．Ｊ．、「Ｃａｔｉｏｎｉｃ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｓ ａｎｔｉｐｒｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８、１４１４‐１４２０
【非特許文献２９】Ｓｕｐａｔｔａｐｏｎｅ，Ｓ．；Ｗｉｌｌｅ，Ｈ．；Ｕｙｅｃｈｉ，Ｌ．；Ｓａｆａｒ，Ｊ．；Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｐ．；Ｓｚｏｋａ，Ｆ．Ｃ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．Ｅ．；Ｐｒｕｓｉｎｅｒ，Ｓ．Ｂ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｒ．、「Ｂｒａｎｃｈｅｄ ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ｃｕｒｅ ｐｒｉｏｎ‐ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ」、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、２００１年、７５、３４５３‐３４６１
【非特許文献３０】Ｗｉｎｋｌｈｏｆｅｒ，Ｋ．Ｆ．；Ｔａｔｚｅｌｔ，Ｊ．、「Ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｏｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ｉｎｄｕｃｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＰｒＰＳｃ ｉｎ ｓｃｒａｐｉｅ‐ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍｏｕｓｅ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ」、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、３８１、４６３‐４６９
【００１８】
【非特許文献３１】Ｓｕｐａｔｔａｐｏｎｅ，Ｓ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｏ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．Ｅ．；Ｐｒｕｓｉｎｅｒ，Ｓ．Ｂ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｒ．、「Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｉｏｎｓ ｂｙ ｂｒａｎｃｈｅｄ ｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ、１９９９年、９６、１４５２９‐１４５３４
【非特許文献３２】Ｃａｓｔａｎｅｄｏ，Ｇ．Ｍ．；Ｓａｉｌｅｓ，Ｆ．Ｃ．；Ｄｕｂｒｅｅ，Ｎ．Ｊ．；Ｎｉｃｈｏｌａｓ，Ｊ．Ｂ．；Ｃａｒｉｓ，Ｌ．；Ｃｌａｒｋ，Ｋ．；Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｓ．Ｍ．；Ｂｅｒｅｓｉｎｉ，Ｍ．Ｈ．；Ｃｈｉｕ，Ｈ．；Ｆｏｎｇ，Ｓ．；Ｍａｒｓｔｅｒｓ，Ｊ．Ｃ．，Ｊｒ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｄ．Ｙ．；Ｓｕｔｈｅｒｌｉｎ，Ｄ．Ｐ．、「Ｓｏｌｉｄ‐ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄｕａｌ ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ１／ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ７ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｔｗｏ ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ｗｉｔｈ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、１２、２９１３‐２９１７
【非特許文献３３】Ａｓｔｌｅｓ，Ｐ．Ｃ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｎ．Ｖ．；Ｍｏｒｌｅｙ，Ａ．Ｄ．、「Ｄｉａｍｉｎｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ＶＬＡ‐４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１年、９、２１９５‐２２０２
【非特許文献３４】Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｅ．；Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．、「Ｎｅｗ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ：ＲＧＤ ａｎｄ ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８７年、２３８、４９１‐４９７
【非特許文献３５】Ｌｕｄｅｒｉｔｚ，Ｏ．；Ｇａｌａｎｏｓ，Ｃ．；Ｒｉｅｔｓｃｈｅｌ，Ｅ．Ｔ．、「Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓ ｏｆ ｇｒａｍ‐ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｈｅｒ．、１９８２年、１５、３８３‐４０２
【００１９】
【非特許文献３６】Ｒｉｅｔｓｃｈｅｌ，Ｅ．Ｔ．；Ｋｉｒｉｋａｅ，Ｔ．；Ｓｃｈａｄｅ，Ｆ．Ｕ．；Ｍａｍａｔ，Ｕ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．；Ｌｏｐｐｎｏｗ，Ｈ．；Ｕｌｍｅｒ，Ａ．Ｊ．；Ｚａｈｒｉｎｇｅｒ，Ｕ．；Ｓｅｙｄｅｌ，Ｕ．；Ｄｉ Ｐａｄｏｖａ，Ｆ．；他、「Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、ＦＡＳＥＢ Ｊ．、１９９４年、８、２１７‐２２５
【非特許文献３７】Ｒｉｅｔｓｃｈｅｌ，Ｅ．Ｔ．；Ｂｒａｄｅ，Ｌ．；Ｌｉｎｄｎｅｒ，Ｂ．；Ｚａｈｒｉｎｇｅｒ，Ｕ．、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ」、Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｅｎｄｏｔｏｘｉｃ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ，ｖｏｌ．Ｉ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｒｙａｎ，Ｊ．Ｌ．Ｅｄｓ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、１９９２年、ｐｐ．１‐４１
【非特許文献３８】Ｈｕｒｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．、「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ：Ａ ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ」、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１９９２年、１５、８４０‐８５４
【非特許文献３９】Ｈｕｒｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．、「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ．Ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐａｒａｄｏｘ」、Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．、１９９５年、１２、１８３‐１９５
【非特許文献４０】Ｐｒｉｎｓ，Ｊ．Ｍ．；ｖａｎ Ａｇｔｍａｅｌ，Ｍ．Ａ．；Ｋｕｉｊｐｅｒ，Ｅ．Ｊ．；ｖａｎ Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．；Ｓｐｅｅｌｍａｎ，Ｐ．、「Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇｒａｍ‐ｎｅｇａｔｉｖｅ ｕｒｏｓｅｐｓｉｓ：ａ ｄｏｕｂｌｅ‐ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｉｍｉｐｅｎｅｍ ａｎｄ ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ」、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．、１９９５年、１７２、８８６‐８９１
【００２０】
【非特許文献４１】Ｐｒｉｎｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｖａｎ Ｄｅｖｅｎｔｅｒ，Ｓ．Ｊ．Ｈ．；Ｋｕｉｊｐｅｒ，Ｅ．Ｊ．；Ｓｐｅｅｌｍａｎ，Ｐ．、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９４年、３８、１２１１‐１２１８.
【非特許文献４２】Ｇｅｌｆａｎｄ，Ｊ．Ａ．；Ｓｈａｐｉｒｏ，Ｌ．、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｓｅｐｓｉｓ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｎｅｗ Ｈｏｒｉｚｏｎｓ、１９９３年、１、１３‐２２
【非特許文献４３】Ｇａｓｃｈｅ，Ｙ．；Ｐｉｔｔｅｔ，Ｄ．；Ｓｕｔｔｅｒ，Ｐ．、「Ｏｕｔｃｏｍｅ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｂａｃｔｅｒｅｍｉｃ ｓｅｐｓｉｓ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｐｓｉｓ、Ｓｉｂｂａｌｄ，Ｗ．Ｊ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｊ．Ｌ．Ｅｄｓ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ‐Ｖｅｒｌａｇ：Ｂｅｒｌｉｎ、１９９５年；ｐｐ．３５‐５１
【非特許文献４４】Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ、「Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ ｎａｔｉｏｎａｌ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｓｕｒｖｅｙ ｒａｔｅｓ ｆｏｒ ｓｅｐｔｉｃｅｍｉａ‐Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，１９７９‐１９８７」、ＭＭＷＲ、１９９０年、３９、３１‐３４
【非特許文献４５】Ｍａｒｔｉｎ，Ｇ．Ｓ．；Ｍａｎｎｉｎｏ，Ｄ．Ｍ．；Ｅａｔｏｎ，Ｓ．；Ｍｏｓｓ，Ｍ．、「Ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｅｐｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｆｒｏｍ １９７９ ｔｈｒｏｕｇｈ ２０００」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００３年、３４８、１５４６‐１５５４
【００２１】
【非特許文献４６】Ｃｒｏｓｓ，Ａ．；Ｏｐａｌ，Ｓ．Ｍ．、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ：ｉｓ ｔｈｅｒｅ ａ ｆｕｔｕｒｅ？」、Ｊ．Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ Ｒｅｓ．、１９９４年、１、５７‐５９
【非特許文献４７】Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、２０００年、２１、４９‐５４
【非特許文献４８】Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．；Ｔｏｂｉａｓ，Ｐ．、「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｒａｍ‐ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｂｙ ｔｈｅ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９９年、１１、１９‐２３
【非特許文献４９】Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．、「Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ」、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１９９６年、２１６、１３３‐１６５
【非特許文献５０】Ｍｉｃｈｉｅ，Ｈ．Ｒ．；Ｍａｎｏｇｕｅ，Ｋ．Ｒ．；Ｓｐｒｉｇｇｓ，Ｄ．Ｒ．；Ｒｅｖｈａｕｇ，Ａ．；Ｏ’Ｄｗｙｅｒ，Ｓ．；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．；Ｃｅｒａｍｉ，Ａ．；Ｗｏｌｆｆ，Ｓ．Ｍ．；Ｗｉｌｍｏｒｅ，Ｄ．Ｗ．、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ａｆｔｅｒ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８８年、３１８、１４８１‐１４８６
【００２２】
【非特許文献５１】Ｍｅｙｅｒ，Ｊ．；Ｔｒａｂｅｒ，Ｄ．Ｌ．、「Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｓｈｏｃｋ」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９２年、２６、５５８
【非特許文献５２】Ｗｒｉｇｈｔ，Ｃ．Ｅ．；Ｒｅｅｓ，Ｄ．Ｄ．；Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｓｈｏｃｋ」、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９２年、２６、４８‐５７
【非特許文献５３】Ｂｏｎｅ，Ｒ．Ｃ．、「Ｔｈｅ ｓｅｐｓｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」、Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｓｔ Ｍｅｄ．、１９９６年、１７、１７５‐１８１
【非特許文献５４】Ｒａｅｔｚ，Ｃ．Ｒ．Ｈ．；Ｗｈｉｔｆｉｅｌｄ，Ｃ．、「Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓ」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００２年、７１、６３５‐７００
【非特許文献５５】Ｄａｖｉｄ，Ｓ．Ａ．；Ｍａｔｈａｎ，Ｖ．Ｉ．；Ｂａｌａｒａｍ，Ｐ．、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｉｎｅａｒ ｄｉｃａｔｉｏｎｉｃ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｗｉｔｈ ｌｉｐｉｄ Ａ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｒｅｑｕｉｓｉｔｅｓ ｆｏｒ ｏｐｔｉｍａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ」、Ｊ．Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ．Ｒｅｓ．、１９９５年、２、３２５‐３３６
【００２３】
【非特許文献５６】Ｄａｖｉｄ，Ｓ．Ａ．、「Ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｒａｔｉｏｎａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ‐ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ａｇｅｎｔｓ：ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｅｎｄｏｔｏｘｉｎｓ ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ (Ｉｎｖｉｔｅｄ Ｒｅｖｉｅｗ)」、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ、２００１年、１４、３７０‐３８７
【非特許文献５７】Ｂｅｈｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｄｅｍｅｎｅｉｘ，Ｂ．；Ｌｏｅｆｆｌｅｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｐｅｒｅｚ‐Ｍｕｔｕｌ，Ｊ．、「Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｌｉｐｏｐｏｌｙａｍｉｎｅ‐ｃｏａｔｅｄ ＤＮＡ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８９年、８６、６９８２‐６９８６
【非特許文献５８】Ｂｅｈｒ，Ｊ．Ｐ．、「Ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｗｉｔｈ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃａｔｉｏｎｉｃ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅｓ：Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、５、３８２‐３８９
【非特許文献５９】Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．；Ｇａｄｅｋ，Ｔ．Ｒ．；Ｈｏｌｍ，Ｍ．；Ｒｏｍａｎ，Ｒ．；Ｃｈａｎ，Ｈ．Ｗ．；Ｗｅｎｚ，Ｍ．；Ｎｏｒｔｈｒｏｐ，Ｊ．Ｐ．；Ｒｉｎｇｏｌｄ，Ｇ．Ｍ．；Ｄａｎｉｅｌｓｅｎ，Ｍ．、「Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｏｎ：ａ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ，ｌｉｐｉｄ‐ｍｅｄｉａｔｅｄ ＤＮＡ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８７年、８４、７４１３‐７４１７
【００２４】
【非特許文献６０】Ｓａｎ，Ｈ．；Ｙａｎｇ，Ｚ．Ｙ．；Ｐｏｍｐｉｌｉ，Ｖ．Ｊ．；Ｊａｆｆｅ，Ｍ．Ｌ．；Ｐｌａｕｔｚ，Ｇ．Ｅ．；Ｘｕ，Ｌ．；Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｊ．；Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｃ．Ｊ．；Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．；Ｇａｏ，Ｘ．、「Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｓｈｏｒｔ‐ｔｅｒｍ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｉｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．、１９９３年、４、７８１‐７８８
【非特許文献６１】Ｍｉｌｌｅｒ，Ｋ．Ａ．；Ｓｕｒｅｓｈ Ｋｕｍａｒ，Ｅ．Ｖ．Ｋ．；Ｗｏｏｄ，Ｓ．Ｊ．；Ｃｒｏｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｄａｔｔａ，Ａ．；Ｄａｖｉｄ，Ｓ．Ａ．、「Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｎｏｖｅｌ Ａｃｙｌｈｏｍｏｓｐｅｒｍｉｎｅｓ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８、２５８９‐２５９９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本開示は、オリゴ糖系生体分子をポリカチオン性低分子物質に結合させることを含む調節方法又は阻害方法に関する。
【００２６】
本開示は、下記化学式：
【００２７】
【化１】
【００２８】
及び
【００２９】
【化２】
【００３０】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−Ｃ６Ｈ４−；１，３−Ｃ６Ｈ４−；１，４−Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグに関する。
【００３１】
また、本開示は、有効量の上記に開示された化合物を、治療が必要な患者に投与することによって、乾癬、狼瘡、クローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、１型糖尿病、２型糖尿病、又は、敗血症等の免疫疾患を治療することにも関する。
【００３２】
本開示のさらなる態様は、有効量の上記に開示された化合物を、治療を必要とする患者に投与することによって、細菌、真菌、又は、ウイルスによりひき起こされるような感染症を治療することにも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本開示の化合物は、以下の化学式：
【００３４】
【化３】
【００３５】
及び
【００３６】
【化４】
【００３７】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−Ｃ６Ｈ４−；１，３−Ｃ６Ｈ４−；１，４−Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）で表され、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグに関す。
【００３８】
本開示に係る好適な化合物は以下の化学式で表される。
【００３９】
１．ＭＱＴＳ １１７２の化学式：
【００４０】
【化５】
【００４１】
２．ＭＱＴＳ １１３２の化学式：
【００４２】
【化６】
【００４３】
３．ＭＱＴＳ １００７の化学式：
【００４４】
【化７】
【００４５】
及び、
【００４６】
４．ＭＱＴＳ １２４２の化学式：
【００４７】
【化８】
【００４８】
本開示に係る更に好適な化合物であって、上記で特定されているような１，３−Ｃ６Ｈ４−という分子配列を持つ化合物は、下記化学式で表される。
【００４９】
【化９】
【００５０】
及び、
【００５１】
【化１０】
【００５２】
本開示によれば、末端に位置する長鎖脂肪族基が、効率的なＬＰＳ中和にとって重要である。さらに、上記化合物によって規定されたケミカルスペースにより、上記のＬＰＳ結合性薬理作用団が組み込まれている新規の非ポリアミンスキャッホールドが同定される。
【００５３】
種々の窒素官能基（アミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドラジノ基、グアニジノ基、アミジノ基、アミド基等）を有する化合物のプロドラッグ形態には、以下のタイプの誘導体（式中、各Ｒ基は、それぞれ、上記に規定したように、水素、置換若しくは非置換のアルキル基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基、複素環基、アルキルアリール基、アラルキル基、アラルケニル基、アラルキニル基、シクロアルキル基、又は、シクロアルケニル基であってもよい）が含まれる。
【００５４】
カルボキサミド、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
【００５５】
カルバメート、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ
【００５６】
（アシルオキシ）アルキルカルバメート、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲＯＣ（Ｏ）Ｒ
【００５７】
エナミン、−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯ２Ｒ）、又は、−ＮＨＣＲ（＝ＣＨＣＲＯＮＲ２）
【００５８】
シッフ塩基、−Ｎ＝ＣＲ２
【００５９】
マンニッヒ塩基（カルボキサミド化合物由来）、ＲＣＯＮＨＣＨ２ＮＲ２
【００６０】
このようなプロドラッグ誘導体の調製について、さまざまな文献で考察されている（例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；Ａｌｉｇａｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ ＷＯ ｐｐ／４１５３１，ｐ．３０）。これらの誘導体を調製するときに転換される窒素官能基は、本発明の化合物の１つ（又は複数）の窒素原子である。
【００６１】
カルボキシル基を有する本発明の化合物のプロドラッグ形態には、エステル（−ＣＯ２Ｒ）が含まれる。上記エステルの式中、Ｒ基は任意のアルコール（薬学的に許容されるレベルで、酵素又は加水分解による経路を介して体内へ放出される）である。
【００６２】
本発明のカルボン酸型に由来する別のプロドラッグは、Ｂｏｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，４６９に記載された構造をもつ、以下の第四級塩タイプであってもよい。
【００６３】
【化１１】
【００６４】
当然のことながら、本開示の化合物は、分子内の種々の原子においてとり得るすべての光学異性体及び立体異性体に関する。
【００６５】
本開示の化合物は、多様な有機酸及び無機酸、並びに、塩基との酸付加塩、及び、塩基付加塩を形成し、薬化学において用いられることが多い生理学的に許容される塩を含む。そのような塩も本開示の一部である。そのような塩を形成するために用いられる典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等がある。有機酸由来の塩、例えば、脂肪族モノカルボン酸及び脂肪族ジカルボン酸、フェニル置換アルコン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカンニ酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸、並びに、芳香族スルホン酸等も用いることができる。したがって、このような薬学的に許容される塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４−ジオエート、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等がある。
【００６６】
塩を形成させるために一般的に用いられる塩基には、水酸化アンモニウム、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、並びに、脂肪族の一級、二級及び三級アミン、脂肪族ジアミン等がある。付加塩を調製するのに特に有用な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、及び、エチレンジアミン等がある。
【００６７】
上記化合物は、単独で、又は、他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００６８】
本開示の別の態様において、上記化合物及び誘導体を含む組成物が提供される。一般的に、この組成物は、適当な担体又は賦形剤を含むことによって、薬学的用途に適するように調合される。
【００６９】
本開示のさらなる態様において、上記化合物及び組成物を用いるための方法が提供される。これらの方法は、本発明の化合物を用いて、オリゴ糖系生体分子の認識又は結合を含む生体内作用を調節又は阻害することを含む。本開示の化合物は、ＮＯ（酸化窒素）を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療するのに有用である。ヒトの疾患及び症状の例には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない；慢性又は急性の炎症、炎症性腸疾患（クローン病等）、炎症性腸症候群、自己免疫疾患関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、皮膚狼瘡、１型及び２型糖尿病、多発性硬化症、乾癬、脊椎関節症（ＳｐＡ）（脊椎炎、滑膜炎、乾癬性関節炎、及び、無症状腸炎等）、並びに、感染症（敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、ＨＩＶ、及び、その他のウイルス性感染（サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス等）;その他の細菌又は真菌が原因となる感染症等）。
【００７０】
上述したように、本開示は、オリゴ糖類の介在による生物学的現象を選択的に阻害する方法の例を記載している。この方法は、オリゴ糖の複合体を含む、生物学的標的及び薬剤標的となる可能性のあるものの全数を認識する。多くのこれらアニオン性オリゴ糖標的の一つであるリピドＡ／エンドトキシンへの結合に対する分子的な寄与度を、予め設計された、中位サイズの５４０種類のメンバーからなる標本ライブラリーを適用して、迅速且つ詳細な方法で評価した。最も強く結合する類似化合物に対する、単量体のライブラリー構成要素各々による寄与度の解析は、「分子ベクター解析法」を用いることで容易になった。この解析によって、親油性長鎖脂肪族基（一般的にはＣ１２〜Ｃ２２脂質鎖、より一般的にはＣ１８脂質鎖）の重要性が確認されたが、トリプトファンのインドール部位等の複素環式芳香族部分による寄与も指摘された。Ｓｙｎｐｈａｓｅランタン等の技術を、データ転送／処理ソフトウェアとともに取り入れることによって、数百種類ものメンバーからなるライブラリーの合成がさらに直接的になった。
【００７１】
本開示をさらに説明するために、以下に非限定的な例を示す。
【００７２】
一般的な実験法
すべての化学試薬及び出発物質の供給源は、入手可能なものの中で最高等級のものであり、さらに精製することなく使用する。使用するランタンは、トリチルアルコールリンカーを有するＭｉｍｏｔｏｐｅｓ社製ＳｙｎＰｈａｓｅ ＰＳ Ｄ−シリーズランタン（商標）である。薄層クロマトグラフィー分析及びカラムクロマトグラフィーを、それぞれ、Ｍｅｒｃｋ社製Ｆ２５４シリカゲルプレート及びＢａｋｅｒ社製４０μｍフラッシュクロマトグラフィーパッキングを用いて行う。ＴＬＣ分析では、ニンヒドリン染色法による検出に、特定の溶媒系を使用した。Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ社のＢａｌａｎｃｅＬｉｎｋ Ｖ３．０ソフトウェアを使用することによって、データ処理が容易になり、重量値をＥｘｃｅｌ（登録商標）のスプレッドシートに直接転送することができる。２５℃で作動させたＳａｖａｎｔ社製遠心エバポレーターを使用して、樹脂切断による溶媒を留去する。
【００７３】
２１５リキッドハンドラーと連結したＧｉｌｓｏｎ社製３２２ＨＰＬＣシステムを使用して、ＬＣ／ＭＳ分析を行う。Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのダイオードアレイ検出器（ＵＶ範囲：２２０ｎｍ〜３２０ｎｍ）とともに、ＥＳＩ＋モード（ｍ／ｚ範囲：１４０〜１６００ａｍｕ）で作動するＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡによって検出を行った。Ｗａｔｅｒｓ社製ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８の２．１×１５０ｍｍ（３．５μｍ）カラムを使用し、２％〜１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いて（０．０５％ＴＦＡをともに用いる）、２分〜７分、０．２ｍＬ／分での勾配溶離を行う。Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ大学（シアトル）において、Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＶ３００分光器にて、３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録する。１Ｈ ＮＭＲシグナルは、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線又はｍ＝多重線というように別段の記載がない限り、通常は多重線である。化学シフトは、外部基準３−（トリメチルシリル）−１−プロパンスルホン酸のナトリウム塩に対するものである。
【実施例１】
【００７４】
Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−グリシン酸エチル（２ａ）
０℃にて、グリシンエチル塩酸塩２５．１１ｇ（０．１８０ｍｏｌ）、及び、２−ニトロフェニルスルホニルクロリド４２．１１ｇ（０．１９０ｍｏｌ、１．０６当量）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液４００ｍＬに、ｉＰｒ２ＮＥｔ７６．６ｍＬ（０．４４ｍｏｌ、２．４４当量）を滴下する。得られた溶液を１８時間攪拌し、Ｈ２Ｏ２００ｍＬを加えてクエンチする。有機層を取り除き、追加分のＣＨ２Ｃｌ２２００ｍＬにより、水層を再抽出する。集めた有機層を０．１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、オフホワイト色の固形物として粗生成物を得る。無水ＥｔＯＨ４００ｍＬからこの粗生成物を結晶化し、白色の結晶４４．６９ｇ（９０％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）。
【実施例２】
【００７５】
Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−アミノプロピオン酸エチル（２ｂ）
上記の手順を用い、この生成物は８０％の収率で生成される。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、２Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３】
【００７６】
Ｎ−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−アミノ酪酸エチル（２ｃ）
２ａを得るための記載手順を用い、無水ＥｔＯＨからこの生成物を結晶化し、この生成物が５４％の収率で生成される。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）：８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例４】
【００７７】
一般的なアルキル化単量体合成法−光延反応によるアルキル化：Ｎ−２−（１−ナフチル）エチル−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−アミノプロピオン酸エチル（３ｂ１）
無水ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬに２ｂを３．０２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、２−（１−ナフチル）−エタノールを１．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、及び、トリフェニルホスフィンを３．９８ｇ（１５ｍｍｏｌ）溶解して調製した溶液に、２５℃にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液１５ｍＬ中にアゾジカルボン酸ジイソプロピル２．９５ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を滴下する。得られた黄色の溶液を１６時間攪拌し、この反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２７５ｍＬ及び０．１Ｎ ＨＣｌ７５ｍＬに希釈する。水層を取り除き、追加分のＣＨ２Ｃｌ２７５ｍＬにより、再抽出する。食塩水でこの集めた有機層を洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油として粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいてヘキサン／酢酸エチルを３：１で使用し、無色の結晶２．１７ｇ（４８％収率）を得る。
【実施例５】
【００７８】
エステル加水分解：Ｎ−２−（１−ナフチル）エチル−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−２−アミノプロピオン酸（４ｂ１）
ＴＨＦ１００ｍＬ中に３．１７ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の３ｂ１を含む透明の溶液に、２Ｎ ＬｉＯＨの水溶液１３．９ｍＬ（２当量）を加える。得られた２相混合液を１６時間勢いよく攪拌し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、７５ｍＬ のＣＨ２Ｃｌ２及び５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに懸濁させる。追加分のＣＨ２Ｃｌ２７５ｍＬにより、水層を再抽出し、集めた有機層を乾燥し、蒸発させて、油状の固形物を得る。１：１のｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを使用してＴＬＣ分析を行い、Ｉ２検出により、ジイソプロピルヒドラジン副生成物の存在が示される場合、８：２のｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを使用してカラムクロマトグラフィーを行うことによって、純粋なカルボン酸単量体物質を得ることができる。
【００７９】
１５種類のメンバーからなるテストライブラリー作成
トリチルアルコールリンカー（１５×３５μｍｏｌ＝合計０．５２５ｍｍｏｌ）を有するＭｉｍｏｔｏｐｅｓ社製ＳｙｎＰｈａｓｅ ＰＳ Ｄ−シリーズランタン（商標）１５個一式をスピンドル（ｓｐｉｎｄｌｅ）及びコグ（ｃｏｇ）でラベルを付し、１８時間Ｐ２Ｏ５での高減圧下で乾燥する。次いで、これらを無水ＣＨ２Ｃｌ２１８ｍＬ及び塩化アセチル２ｍＬの溶液に懸濁する。３．５時間穏やかに振盪してから、ランタンを無水ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、Ｐ１を得る。ランタンＰ１はＣＨ２Ｃｌ２膨潤型のままであるが、無水ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに懸濁し、３−アミノプロパノール５ｍＬを加える。容器を１８時間振盪し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦ及びＣＨ２Ｃｌ２の順序の洗浄操作を３回行い（標準的な洗浄手順）、高減圧下で乾燥し、Ｐ２を得る。
【００８０】
次に、以下の２工程の手順によって、上記ランタンをアミン型（Ｐ４）に転換する。無水ＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬに懸濁した後、フタルイミド０．３９ｇ（２．６３ｍｍｏｌ、５当量）及びトリフェニルホスフィン０．６９ｇ（５当量）を固形物として加える。反応容器を振盪して、これらの試薬を溶解し、無水ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶解したジアゾジカルボン酸ジイソプロピル０．５２ｍＬの溶液で少量ずつ処理する。この容器を３時間振盪し、標準的な洗浄及び乾燥を行い、ランタンＰ３を得る。このランタンを無水ＥｔＯＨ１０ｍＬに懸濁し、ヒドラジン水和物１０ｍＬで処理する。この容器を密閉し、回転炉の中で１８時間、６０℃に加熱する。室温に冷却後、このランタンを標準的な方法で洗浄及び乾燥し、ランタンＰ４型を得る。
【００８１】
Ｆｍｏｃ−アミノ酸連結（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）は、ランタンＰ５を生成するための以下の標準的な条件を用いる。アミン型のランタンＰ４を無水ＤＭＦ５ｍＬ中に懸濁して膨潤させる。Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ１．０２ｇ（２．６３ｍｍｏｌ、５当量）、ＨＢＴＵ１．０ｇ（５当量）、ＨＯＢｔ０．２ｇ（２．５当量）、及びｉＰｒ２ＮＥｔ０．９２ｍＬ（１０当量）を含む溶液を調製し、１０分間振盪した後、上記の懸濁したランタンに添加する。得られた反応混合物を２時間穏やかに振盪し、標準的な洗浄及び乾燥を行い、生成物であるランタンＰ５を得る。ランタンのペプチド連結及び樹脂担持度を、次のＦｍｏｃ基除去反応から得られた溶液を希釈して測定する。ランタンを２０％のピペリジン／ＤＭＦ溶液１５ｍＬで懸濁して１５分間振盪する。０．１０ｍＬのアリコートを除去して、同一溶媒混合液で１０ｍＬに希釈する。溶媒をゼロ化後、３０１ｎｍにおける吸光度をＵＶ測定すると、得られる値は１．１８６である。１４１０２Ｌｍｏｌ−１ｃｍ−１のＦｍｏｃ−ピペリジン付加物のεａ値より、１６．７μｍｏｌ、すなわち４８％という担持率が算出される（１．１８７×１４１０２＝１６．７）（製造業者が記載した担持量は３５μｍｏｌであった）。１．５時間の反応時間の後、ランタンに標準的な洗浄及び乾燥を実施し、ランタンＰ６を得る。
【００８２】
ここで、これらのランタンを、上記のプロセスを通して合成された１５個の単量体それぞれに、個別に連結させる。１５個の４ｍＬ乾燥バイアルに、各単量体０．０６６ｇ（０．１４ｍｍｏｌ、平均分子量４７４．４に対して４当量）を担持する。無水ＤＭＦ１５ｍＬにＨＢＴＵ０．８０ｇ（２．１ｍｍｏｌ、４×１５当量）、ＨＯＢｔ０．１６ｇ（１．０５ｍｍｏｌ、２×１５当量）、及び、ｉＰｒ２ＮＥｔ０．７３２ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ、８当量）を含むように調製した溶液１ｍＬを、各単量体が入ったバイアルに加える。これらのバイアルを穏やかに振盪しつつ、ランタンを無水ＤＭＦ１５ｍＬで予め膨潤させておく。１０分後、それぞれにラベルを付したランタンを、活性化した単量体エステルを含む各バイアル内に入れる。ランタンを一晩振盪し、反応溶液をデカントする。これらをまとめて、標準的な方法で洗浄する。乾燥により、保護されたランタンＰ７を得る。ランタンをまとめたセットを２−メルカプトエタノール５ｍＬ、ＤＢＵ５ｍＬ、及び、ＤＭＦ１５ｍＬで１８時間処理して、ＮＰＳ基を除去する。標準的な洗浄及び乾燥により、切断可能な担持樹脂Ｐ８を得る。
【００８３】
各ランタンを、個々に印を付した、風袋測定済みの４ｍＬバイアルに入れ、８０：１８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ／ｉＰｒ３ＳｉＨからなる切断用混合液２．０ｍＬで１時間処理する。ピンセットでランタンを取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、切断用溶液を蒸発させる。得られた黄色の油性残留物をそれぞれＭｅＯＨ０．５０ｍＬに溶解させ、２０μＬを除去して、ＬＣ／ＭＳ分析のためにＨ２Ｏで２００μＬに希釈する。１５個の類似化合物すべてについてＬＣ／ＭＳを行う。また、ＭｅＯＨの濃縮ストック溶液も、以下の２つの溶媒系においてＴＬＣ分析に使用する。ａ）８：２のＣＨ３ＣＮ／濃縮ＮＨ４ＯＨ；ｂ）９０：８：２のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃縮ＮＨ４ＯＨ。下記の２種類の類似化合物について、１ＨＮＭＲを行う。
【００８４】
（ＭＱＴＳ １０９３Ｔ）−ＬＣ／ＭＳ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４４５；１３．６分での観測値 ４４５。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：７．７３−７．１６（ｍ，１４Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３２−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【００８５】
（ＭＱＴＳ １０９５Ｔ）−ＬＣ／ＭＳ Ｃ１７Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ３３６；１２．９分での観測値 ３３６．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：７．３８−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，８Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【００８６】
５４０種類のメンバーからなる標本ライブラリーの作成
完全な５４０種類のメンバーからなるライブラリーの合成は、１５種類のメンバーからなるテストライブラリーの合成法と同じ順序に従う。５４０個のランタンにスピンドル（ｓｐｉｎｄｌｅ）及びコグ（ｃｏｇ）でラベルを付し、上記の手順を用いて、そのＰ１型に活性化させる。９０個のランタンからなる６セットをそれぞれの容器に分けて、チャート１に示されるアミノアルコール１０ｇ（又は１０ｍＬ）で処理する。反応及び洗浄によってＰ２型を得た後、上記に概説した順序（Ｐ２からＰ４）で、５４０個のランタンを結合しなおして、その遊離アミン型に転換する。そして、これらのランタンを９０種類のメンバーからなる６群に分割し、上記で概説した手順を用いて、必要なＦｍｏｃ−アミノ酸と連結させる。無作為に選択された６つのランタンのＦｍｏｃの担持量をＵＶ分析すると、６０〜１２５％のかなり良好な担持率を示した。連結後に、結合しなおしたランタンを、上記のような２０％ピペリジン／ＤＭＦで処理し、遊離アミン型のランタンＰ６を得る。次に、標準的な連結条件を用い、１５個の単量体４への最終連結反応を行うためにランタンを分割する（３６×１５）。ＮＰＳ保護基切断によって、ランタンを５４０個の各風袋測定済みの４ｍＬバイアルに分けることが可能になる。最終切断によって、粗類似化合物（ＭＱＴＳ １００１からＭＱＴＳ １５４０）をＴＦＡ塩の形で得る。予想された構造をもとに平均収率８４％を算出し、２００％より大きい収率のものは除外する（ｎ＝３６）。
【００８７】
ＴＣＬ及びＬＣ／ＭＳによって全ライブラリーを特性決定する。粗物質を、ＭｅＯＨ１．０ｍＬにほぼ溶解させ、ＴＬＣプレート上にスポットする。不溶性粒子が残る場合、化学的又は生物学的特性決定の前に、それらを濾過して除去する。プレートの溶離には、８５：１３：２のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃縮ＮＨ４ＯＨ溶媒系を用い、ニンヒドリンで検出する。ＬＣ／ＭＳ分析のために、上記濃縮ストック溶液を２０倍に希釈して１％ＴＦＡ水溶液にする。このＭｅＯＨサンプル溶液を１．０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌで処理し、蒸発させて、最終生成物のＨＣｌ塩を得る。この塩を、得られた粗収率に対して２０ｍＭ溶液となるのに必要な量の２０％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏに溶解する。ＩＳＩＳベースからインポートされた遊離塩基のＭＱＴＳ番号、構造、分子式、及び、分子量とともに、予め風袋測定したバイアルの重量と最終バイアルの重量が記載されたＥｘｃｅｌ（登録商標）スプレッドシートを使用することで、バイオスクリーニング用溶液を得るのに必要な塩の分子量、パーセント収率、及び、溶媒量の計算が非常に容易になる。
【００８８】
分子スキャッホールド及びライブラリーの単量体の原理及び設計
５４０種類のメンバーからなる標本ライブラリーの設計とは、ｉ）非ポリアミンスキャッホールドをもつ、化合物中のリピドＡ結合性薬理作用団を確認及び実証すること、ｉｉ）このような事情内でライブラリーメンバーの多様性を最大にすること、ｉｉｉ）スキャッホールドに、芳香族基、及び／又は、水素結合の供与体／受容体となる原子を導入すると、結合親和性が高まるという仮説を系統的にテストすることである。リピドＡのジグルコサミン骨格とのさらなる相互作用を標的とすることによって、糖質結合親和性を高めるためのいくつかの有力な戦略が用いられる。共有結合（例えば、ビシナルシスジオールとエステルを形成するボロン酸エステルを用いた共有結合等）６２；６３による相互作用、及び、非共有結合による相互作用が考えられる６４；６５。レクチン−糖複合体６６；６７に関する蛋白質データバンク及び関連文献６８−７０を調べると、（ａ）結合エンタルピーに寄与する複数の水素結合の供与体／受容体の対、及び（ｂ）糖結合部位周辺における芳香族側鎖の異常な優位性６６が指摘され、複数のＣＨ−π７１；７２又はＯＨ−πという弱い水素結合が示唆される７３；７４。実際に、アミノ基及びインドール基で置換されたオリゴシクロペンタン骨格を有するリピドＡ受容体が記載されている７５。最近の報告には、骨格に沿って様々な芳香族構造を組み込んだ、ポジショナルスキャニングライブラリーから分離されたＬＰＳ標的ペプトイドが記載されている７６。さらに、ＬＰＳの結晶構造において、リピドＡ骨格上の水素結合の供与体／受容体の原子間距離が２．４〜４Åの範囲であることが示されている７７。したがって、アニオン性糖質標的との相補性に有利になるように、ライブラリーメンバーは、水素結合の供与体／受容体の原子間に２〜３個の炭素結合の介在距離を有するように設計されている。
【００８９】
コンビナトリアルライブラリーのスキャッホールド及びエレメント（部分１〜３）を図１に示す。部分１、及び、部分３のアミノ酸であるＧｌｙ／Ａｌａ／ＧＡＢＡにおける介在エレメントを変えることによって、末端アミン間の距離が「ダイヤルイン」される。図１から分かるように、部分２は、非常に多くの芳香族基を含んでいる。部分３．ｙでは、脂肪族置換基及び芳香族置換基が組み込まれ、最適な活性を得るために必要な長鎖脂肪族基の条件を満たしている６１。
【００９０】
ライブラリー単量体の合成
光延反応を介した、固相２−ニトロフェニルスルホンアミドのアルキル化７８；７９を用いることがまず考えられるが、必要な樹脂が結合したスルホンアミドの形成の過程では、完成に至らない。固相にこのアプローチを用いることによる同様の問題は、すでに文献で報告されている８０。スキーム１に示されている経路によって５４０種類のメンバーからなるライブラリーを合成する途中で、１５種類の部分３の単量体を合成するために、アミノ酸スルホンアミドのエステルの、溶液相でのアルキル化が代わりに用いられる。より立体障害の大きい塩基であるｉＰｒ２ＮＥｔを用いることにより条件を変えることで、結晶化の後、良好な収率で所望のスルホンアミドを調製することが可能になる。
【００９１】
図１に示されている部分３の置換基に相当する５種類の第一級アルコールによる、３つのスルホンアミドそれぞれのアルキル化が直接的な方法で進行する。カラムクロマトグラフィーによる精製後、これらのアルキル化エステル−スルホンアミドの一部によって、光延反応によるアルキル化の副生成物であるヒドラジンジカルボン酸ジイソプロピルに相当する不純物が様々な量で存在することが示される。この物質は、このエステル物質工程（３ａ〜３ｃ）、又は、次のカルボン酸工程（４ａ〜４ｃ）で、カラムクロマトグラフィーによって除去することができる。いずれの場合にも、不純物は、Ｉ２染色を用いるＴＬＣによって、又は１Ｈ ＮＭＲによって、容易に検出されるため、生成物中で不純物がすべて確実に除去されることとなる。エステルの加水分解は、直接的な方法で行われる。すべての分子が高純度であることが、ＴＬＣ及び１Ｈ ＮＭＲによって示され、それらはＬＣ／ＭＳ分析によって同定される。
【００９２】
ライブラリーまでの化学的経路：１５種類のメンバーからなるテストライブラリー
上記で生成され、１，３−ジアミノプロパン−Ｐｈｅ部分１：部分２樹脂パートナーを含む１５種類の同一ランタンに付着した、１５種類の単量体をそれぞれ用いて、固相合成経路のテストを行う（スキーム２）。トリチルクロライド固相樹脂への対称的なジアミン付着という、以前の経験から、顕著な架橋結合が生じ、切断生成物にジアミンが実質的に混入する結果となることが示される。このような理由から、アミノアルコールの付着後の、−ＯＨの−ＮＨ２への転換を含む３工程の手順が用いられる。光延反応を介してフタルイミド基を付着させた後、ヒドラジンが遊離アミンを遊離させ、所望のランタンを得る。この方法は、ジアミン副生成物を完全に形成させない一方で、所望の生成物の担持率を十分に増加させる。
【００９３】
標準的なペプチド連結条件を用いて、Ｐｈｅ残基をこのセットのランタンに加える。次の工程から遊離するＦｍｏｃ基のＵＶ分析によって、この段階での担持率が４８％であることが示される。次に、ＨＢＴＵ連結条件を用いて、１５種類の単量体のそれぞれに、これらのランタンを個別に付着させる。２−メルカプトエタノール／ＤＢＵ／ＤＭＦを用いて、ＮＰＳ基を除去する。そして、８０：１８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ／ｉＰｒ３ＳｉＨを用いて生成物を切断して、そのまま、風袋測定済みの個別の４ｍＬバイアルに入れる。秤量はかりからスプレッドシートプログラムにデータを直接取得することで、データ処理が容易になる。このようにして、バイアル風袋重量及び正味の粗重量等の、サンプルに関連したデータを、サンプルのＩＤ番号、構造、分子量、理論収率、及び、粗パーセント収率と連係させることができる。サンプルをＭｅＯＨに溶解し、下記のように、ＴＬＣ分析及びＬＣ／ＭＳ分析のために試料採取する。そして、これらの粗サンプルを等量の６Ｎ ＨＣｌで処理し、蒸発させ、その過塩酸塩を得る。１５種類のテストサンプルについて、算出した平均重量パーセント収率は７０％であり、平均粗重量では１８．４ｍｇである。
【００９４】
粗サンプルのＴＬＣ分析とＬＣ／ＭＳ分析によって、８工程プロセスの実行可能性が裏付けられる。この分析を受けて、いくつかの有益な観察がなされている。１）１４７ａｍｕ低いｍ／ｚ値の質量を有する副生成物が観察される。これらテスト類似化合物の大部分で、ＴＬＣ分析において２つの大きなスポットが見られ、ＬＣ／ＭＳクロマトグラムにおいて、比較的短い保持時間で副ピークが現れた。これらの副生成物は、Ｐｈｅ−部分２残基の不完全な連結から生成されるものと推測される。所望よりも低いＰｈｅ担持量によって、サンプル中に切断生成物が相当量生じ、この工程後に予想を下回る４８％の担持率が測定されることを説明し得ると結論づけられる。２）不飽和型部分３．ｘ４の単量体を有するアルケン付加生成物が観察される。非置換及び一置換ＴＦＡ付加物の混合物が見られる。続いて塩酸塩を分析することによって、−ＯＴＦＡが−Ｃｌにより完全に交換されることが示された。テストライブラリーの合成を行うことによって、部分２の担持条件を変更して、切断による副生成物の形成を減らすことが望ましいと推論される。さらに、切断条件によっては、酸媒介のアルケン付加を伴う副生成物の形成が完全になくなるというわけではないと判断される。
【００９５】
５４０種類のメンバーからなる標本ライブラリーの合成
コード体系を工夫して、ランタンにラベルを付し、ライブラリーの全構造物をＩＳＩＳ（商標）データベースの中に列挙する。生成されたデータを処理できるよう、スプレッドシートを設定する。ライブラリーの作成は、スキーム２に概説した経路に従い、図１に示されている構成成分を利用する。大過剰量の６種類のアミノアルコールを用いて、６つの個別の容器内に９０個のラベルの付されたランタンを作成する。そして、次の２工程の−ＯＨから−ＮＨ２への転換を行うために、これらのランタンを結合しなおす。分割及び分類することで、次の部分２の構成成分を加えることができる。この工程で用いられるＦｍｏｃ−アミノ酸の当量数を４から５に増加して、不完全な付加生成物の量を減少させる。様々な部分１：部分２の構成成分を有する個別のランタンを選択し、遊離Ｆｍｏｃ−ピペリジン付加物をＵＶ分析することによって、担持量は改善する。平均担持率１０９％（これに対して製造業者による値は３５μｍｏｌ）が得られる。
【００９６】
全ライブラリーからＦｍｏｃ基を除去し、単量体セットを、それぞれ３６個のランタンからなる１５セットに連結させる。最終切断に備えて、ＮＰＳ基を除去し、ランタンを、個別の風袋測定済みバイアルに仕分けする。上記したのと同様の方法で切断し、平均収率８４％で粗生成物の塩酸塩を得る。化合物の全セットをＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳで分析すると、ライブラリーの大部分について充分な純度であることが示され、それぞれが所望の生成物を主要成分として含むことが確認される。切断された部分２の付加による副生成物は存在しないが、いくつかのアルケン含有生成物に対する酸媒介の付加生成物がなお観察される。粗ライブラリーを２０ｍＭで２０％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏに溶解し、下記のアッセイ法でスクリーニングする。
【００９７】
ＬＰＳ結合親和性の定量的評価
最近記載されたハイスループット蛍光ベース置換アッセイ法による類似化合物の全ライブラリーの相対的結合親和性を、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＲカダベリン（ＢＣ）を用いて調べる８１；８２。結果は、プローブの最大有効置換量の半量（ＥＤ５０）として得られる。すべての実験において、ＬＰＳに結合して中和することが知られている、デカペプチド抗生物質であるポリミキシンＢ（ＰＭＢ）８３−８６を参照化合物として用いる。
【００９８】
結合親和性の明確な二相分布を観察することができ、高親和性化合物と低親和性化合物を明確に区別できる。ライブラリーのスクリーニングの画像評価の特に有益な方法を、本明細書においては「分子ベクター解析法」と呼ぶこととし、上部バインダー中の類似化合物のサブセット（ＥＤ５０＜１０μＭである５２種類の類似化合物）における各個別の単量体の発生回数、及び、低結合性化合物（ＥＤ５０＞１０μＭである４８８種類の類似化合物）における単量体の頻度を計数することを含む。得られるヒストグラムは解釈し易く、簡単な統計学的解析法（χ２乗）を用いて、生じた結合に最も寄与する構成単位の重要度を検証することができる。
【００９９】
活性に対する最も顕著な効果は、疎水性長鎖のＣ１８鎖（部分３．ｘ．２）の選択とともに、及び、部分２の位置にあるインドール部位（Ｔｒｐ）の選択によって現れる。部分１及び部分３の単量体の選択に関する観察から、重要であるにもかかわらず比較的わずかではあるのだが、見識を集めることができる。結果を観察すると、ライブラリーに対して設計した「長距離ダイヤル（ｄｉｓｔａｎｃｅ ｄｉａｌｉｎｇ）」６１；８２；８７；８８という独創的な概念が役割を果たしていることがわかるであろう。部分１の単量体である１，３−ジアミノプロパンを組み込むと、上部の５２個のサンプル中に予想外に多数のメンバーを生じる。同様に、部分３．Ｂに２−アミノプロピオン酸を選択すると、他の２つの単量体成分よりも多数の強力なバインダーが生じる。先行研究６１；８２；８８−９０によれば、これは、類似化合物のこのサブセットにおける２つの末端のプロトン化可能な窒素原子間の距離と、リピドＡ骨格上のアニオン性リン酸間の距離とがよりよく適合しており、荷電基間において有効なイオン性水素結合が可能になるためである。したがって、最適な部分１の「ベクター」成分である１，３−ジアミノプロパン、部分２のＴｒｐ、及び、Ｃ１８アルキル基を担持する部分３を用いて、「最良の」スキャッホールドを構築することが有益である。次に、この分子の骨格（Ｃ１８アルキル鎖をもたない）を、ＡｕｔｏＤｏｃｋ９２；９３を用いて、結晶構造由来７７；９１のリピドＡモデル上でドッキングさせる。ＡｕｔｏＤｏｃｋ内のフォースフィールドは、リピドＡ等の糖脂質に関する疎水性相互作用を十分に反映していないことがすでに観察されているため、本モデリングではアルキル鎖を省略している。ドッキングしたスキャッホールド−リピドＡ複合体のエネルギー最小化モデルにおいて、末端アミン間の距離が１４．７Åであることが観察され、この距離は、ＬＰＳバインダー５５；８２；８８；９０におけるプロトン化可能なアミン基間のすでに決定された最適距離と非常によく一致する。リピドＡのリン酸上のＯ原子も、アミンの水素結合距離内にあることがわかっている。１，５−ジアミノペンタンからなるもの等、他の部分１の単量体成分は、最適値から著しく外れているために、ＬＰＳにも結合しない。
【０１００】
活性分子の再合成
結合アッセイ及び予備的ＮＯ阻害アッセイから得られた結果の組み合わせに基づいて、２５種類の一連の類似化合物を、再合成及び精製のために選択する（表１）。精製するのに十分な物質を提供するために、各個別の類似化合物について２つのランタンを使用する。１５種類の一連のテスト類似化合物でも前もって見られたように、少量の切断（−部分２のアミノ酸）分子種が、これらの例のいくつかで見られる。これらの切断類似化合物を代表する９種類の分子を単離することが可能である（表１）。前出と同一の合成経路を用い、粗生成物を、９００ｍｇの使い捨てＳｉＯ２固相抽出カラムで精製する。これらの精製類似化合物をＴＬＣ法及びＬＣ／ＭＳ法で分析すると、９０％よりも高い純度を示す。表１に、ＭＱＴＳ番号、構造、及び、ＢＣ−結合データ（ＥＤ５０値）を、ＮＯ阻害データ（ＩＣ５０値）とともに示す。
【０１０１】
ＬＰＳ毒性中和の評価：ＮＯ阻害活性
マウス単球（Ｊ７７４．Ａ１細胞）は、ＬＰＳへの曝露下で、測定可能な量のＮＯを産生し、ＬＰＳの毒性の中和において化合物を迅速且つ定量的に評価するためのハイスループットで且つ有効なモデルを提供している８１；８２；９４。ＬＰＳを中和する化合物は、用量依存的な方法（これにより５０％抑制濃度（ＩＣ５０）が決定された）でＮＯ産生を阻害する。そして、ＢＣ−結合アッセイで最も高い親和性を有すると判定された類似化合物を、このＮＯ阻害アッセイで分析する（表１）。このアッセイの結果は、結合アッセイの結果と類似している。
【０１０２】
Ｈｉｔ再合成及び特性決定
類似化合物あたり２つのランタンを用いて、表１に示された類似化合物を再合成する。上記の手順に従って合成を行う。ＴＦＡ塩の形態で得られた粗生成物を、ＳｉＯ３９００ｍｇを含む使い捨てのＡｌｌｔｅｃｈ社製ＳＰＥカートリッジで精製する。クロマトグラフィーには、１％濃縮ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中５〜２０％のＭｅＯＨを用いる。ＴＬＣ溶媒は、８０：１８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃縮ＮＨ４ＯＨであり、ニンヒドリンで検出する。画分を含む生成物をプールし、蒸発させ、次いで、ＭｅＯＨ中６Ｎ ＨＣｌで処理して再蒸発させることにより、過ＨＣｌ塩形態に転換する。表１に示されるいくつかの例において、内部アミノ酸部位をもたない切断類似化合物（ＭＱＴＳ ２３２２〜２３３０）も、これらの生成物から単離される。上記の方法を用いる１Ｈ ＮＭＲ、ＴＬＣ、及び、ＬＣ／ＭＳによって精製サンプルを分析する。ＬＣ／ＭＳ及びＮＭＲのデータを抜粋したものを本明細書に示す。８工程の固相経路に従い、これら生成物の収率は６％〜２５％で変化し、上記の方法によって得られる純度は、すべての生成物について９０％を上回る。
【０１０３】
（ＭＱＴＳ １００２）−２．９ｍｇの（収率６％）白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３３Ｈ６０Ｎ４Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５６２；１４．２分での観測値 ５６２．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：７．３５−６．９２（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３０Ｈ），０．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
（ＭＱＴＳ １００７）−５．３ｍｇ（収率１２％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３４Ｈ６２Ｎ４Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５７５；１４．７分での観測値 ５７５．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：７．３８−６．９７（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３０Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【０１０５】
（ＭＱＴＳ １０１２）−３．６ｍｇ（収率８％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３５Ｈ６４Ｎ４Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５９０；１４．７分での観測値 ５９０．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：７．３６−６．９４（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０１０６】
（ＭＱＴＳ １０３２）−６．３ｍｇ（収率１４％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３０Ｈ５８Ｎ６Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５５２；１３．０分での観測値 ５５２．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：８．５３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３２Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）。
【０１０７】
（ＭＱＴＳ １０３７）−５．７ｍｇ（収率１３％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３１Ｈ６０Ｎ６Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５６６；１２．９分での観測値 ５６６．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３０Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０１０８】
（ＭＱＴＳ １０４２）−８．１ｍｇ（収率１８％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ３２Ｈ６２Ｎ６Ｏ３に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ５８０；１２．９分での観測値 ５８０．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３０Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０１０９】
（ＭＱＴＳ １１３７）−６．８ｍｇ（収率１９％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２５Ｈ５２Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ：４４１；１３．３分での観測値：４４１．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３０Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【０１１０】
（ＭＱＴＳ １１４２）−３．２ｍｇ（収率９％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２６Ｈ５４Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４５５；１３．３分での観測値 ４５５．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３０Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０１１１】
（ＭＱＴＳ １１４７）−５．９ｍｇ（収率１６％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２７Ｈ５６Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４７０；１３．４分での観測値 ４７０．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，４Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｔ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，３０Ｈ），０．７６（ｔ，３Ｈ）。
【０１１２】
（ＭＱＴＳ １２２７）−６．１ｍｇ（収率１６％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２７Ｈ５６Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４６９；１３．３分での観測値 ４６９．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．８８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，３２Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０１１３】
（ＭＱＴＳ １２３２）−３．４ｍｇ（収率９％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２８Ｈ５８Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４８３；１３．３分での観測値 ４８３．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３２Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）。
【０１１４】
（ＭＱＴＳ １２３７）−５．３ｍｇ（収率１３％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２９Ｈ６０Ｎ４Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４９７；１３．０分での観測値 ４９７．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．８３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，３０Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）。
【０１１５】
（ＭＱＴＳ ２３２６）−８．５ｍｇ（収率２５％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２４Ｈ５１Ｎ３Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４１４；１３．５分での観測値 ４１４．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３０Ｈ），０．７８（ｔ，３Ｈ）。
【０１１６】
（ＭＱＴＳ ２３２８）−４．２ｍｇ（収率１２％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２５Ｈ５３Ｎ３Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４２８；１３．６分での観測値 ４２８．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３０Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
【０１１７】
（ＭＱＴＳ ２３３０）−４．９ｍｇ（収率１６％）の白色固体が得られる。ＬＣ／ＭＳ Ｃ２６Ｈ５５０Ｎ３Ｏ２に相当する［Ｍ＋Ｈ］を算出：ｍ／ｚ ４４２；１４．７分での観測値 ４４２．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ）：３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，３０Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）。
【０１１８】
ＬＰＳに対する結合親和性を定量化するための高速スループット蛍光置換アッセイ法
ＬＰＳに対する化合物の結合親和性を定量化するためのＢＯＤＩＰＹ（登録商標）−ＴＲ−カダベリン（ＢＣ；（５−（（（４−（４，４−ジフルオロ−５−（２−チエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−イル）フェノキシ）アセチル）アミノ）ペンチルアミン，塩酸塩；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｂｅｓ社 Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲから入手）の置換アッセイ法が、最近詳細に記載されている８１。このアッセイ法を、以下のように高速スループット形式で実施する。Ｃｏｒｎｉｎｇ社製 Ｎｏｎｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｕｒｆａｃｅ３８４ウェル平底黒色蛍光マイクロプレートの第一のカラム（１６ウェル）は、１５種類の、ポリミキシンＢを加えたテスト化合物を、すべて、ＤＭＳＯ中に５ｍＭで含み、残りの２３カラム全てにわたり、ｐＨ７．４の５０ｍＭトリス緩衝液で２倍に段階希釈され、０．５９６ｎＭの最終希釈液を体積４０μｌで得る。ＬＰＳに結合して中和することが知られているペプチド抗生物質９５であるポリミキシンＢ（ＰＭＢ）は、すべてのプレートについての陽性対照及び参照化合物としての役割があり、このアッセイ法における反復性及び再現性（ＣＶ因子及びＺ’因子）を定量的に評価することを可能にする。Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｐｏｗｅｒソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社 ＶＴ，ＵＳＡ）を用いてプログラムされた、Ｐｒｅｃｉｓｏｎ２０００自動マイクロプレート分注装置上で自動液体処理を行う。
【０１１９】
酸化窒素測定
上記のようにＧｒｉｅｓｓアッセイ法９６を用いて、マウスマクロファージＪ７７４Ａ．１細胞中の全亜硝酸塩として、酸化窒素産生を測定する９４。Ｊ７７４Ａ．１細胞を、細胞培養用マイクロタイタープレート（３８４ウェル、平底）に、４０μｌ／ウェルの容量で〜１０５／ｍｌプレーティングし、続いて、１０ｎｇ／ｍｌのリポ多糖（ＬＰＳ）で刺激する。ＬＰＳ刺激と同時に、テスト化合物の段階希釈濃縮液を細胞培地に加えて、夜通し１６時間インキュベートしておく。各プレートにおいて、ポリミキシンＢを参照化合物として用いる。各実験には、陽性対照（ＬＰＳ刺激のみ）及び陰性対照（Ｊ７７４Ａ．１培地のみ）が含まれる。４０μｌの上清を等量のＧｒｉｅｓｓ試薬（５０μｌ／ウェル；ｄｄＨ２Ｏ及び１％のスルファニルアミド中０．１％ＮＥＤ溶液、ｄｄＨ２Ｏ中５％リン酸溶液）に加えて暗所で室温にて１５分間インキュベートすることによって、亜硝酸塩濃度を測定する。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ（登録商標） Ｍ２多機能プレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ社 ＣＡ）を用いて、５３５ｎｍでの吸収度を測定する。亜硝酸ナトリウム標準液を段階希釈して得られた標準曲線から亜硝酸塩濃度を補間する。
【０１２０】
【表１−１】
【０１２１】
【表１−２】
【０１２２】
【化１２】
【０１２３】
【化１３】
【０１２４】
【化１４】
【０１２５】
本明細書記載の薬学的に許容される担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、又は、希釈剤は、当業者に周知されている。一般的には、薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下では有害な副作用又は毒性をもたない。薬学的に許容される担体は、ポリマー及びポリマーマトリクスを含むことも可能である。
【０１２６】
本開示の化合物は、個別の治療薬として、又は治療薬の併用剤として、医薬品とともに使用可能な従来法によって投与することができる。
【０１２７】
投与される用量は、もちろん、既知の要素、例えば、個々の薬剤の薬力学的特性並びにそれを投与する方法及び経路；被投与者の年齢、健康状態、及び、体重；症状の性質及び程度；併用治療の種類；治療頻度；並びに所望の効果に応じて変わる。活性成分の一日の投与量は、体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．００１から１０００ミリグラム（ｍｇ）、好ましくは０．１から約３０ｍｇ／ｋｇであることが予想できる。
【０１２８】
投薬形態（投与に適した組成物）は、１単位あたり約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。これらの薬学的組成物において、活性成分は、通常、組成物の全重量に対して約０．５〜９５％の重量で存在する。
【０１２９】
活性成分は、カプセル剤、錠剤、及び、散剤等の固形投薬形態、又は、エリキシル剤、シロップ剤、及び、懸濁剤等の液体投薬形態にして経口投与することができる。また、滅菌した液体投薬形態にして非経口的に投与することもできる。また、活性成分は、経鼻的に投与したり（点鼻薬）、又は、ミスト状の散剤を吸入させることによって投与したりすることも可能である。パッチ方法又は軟膏によって経皮的に投与する等、上記以外の投薬形態も潜在的には可能である。活性成分は、持続性又は遅延性の放出送達系、又は即時的放出送達系を用いて投与することができる。
【０１３０】
経口投与に適する製剤は、（ａ）例えば、水、生理食塩水、又は、オレンジジュース等の希釈剤に溶解させた有効量の化合物等の溶液剤；（ｂ）所定の量の活性成分を固形物又は顆粒として含む、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、菱形錠剤、及び、トローチ剤；（ｃ）散剤；（ｄ）適当な液体中の懸濁剤；並びに（ｅ）適当な乳剤からなり得る。液体製剤には、水及びアルコール類（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及び、ポリエチレンアルコール）等の希釈剤が含まれ、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤、又は、乳化剤が添加されているか否かを問わない。カプセル型は、例えば、界面活性剤、滑剤、及び、不活性充填剤（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及び、コーンスターチ）を含む、通常の硬カプセルシェル又は軟カプセルシェルのゼラチンタイプのものが可能である。錠剤型は、以下のものを一つ以上含み得る：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、アルギン酸、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、並びに、その他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香料、及び、薬理学的に相溶性の担体。菱形錠剤型は、活性成分をフレーバー（通常はスクロースと、アラビアゴム又はトラガカントゴム）中に含み得る。さらに、活性成分を不活性基剤（ゼラチンとグリセリン、あるいはスクロースとアラビアゴム）中に含むトローチ剤、活性成分に加えて、本技術分野で公知の担体を含有するエマルション及びゲルがある。
【０１３１】
本開示の化合物は、単独で、又は他の好適な成分と組み合わせて、吸入による投与に用いられるエアロゾル製剤にすることができる。このようなエアロゾル製剤を、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素等の受容可能な圧縮不活性ガス中に含ませることができる。エアロゾル製剤はまた、ネブライザーやアトマイザー中に入れる等、非加圧製剤用の薬剤として配合することができる。
【０１３２】
非経口投与のために好適な剤形には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び、製剤を、対象の被投与者の血液と等張にする溶質を含有する水性及び非水性の等張性無菌注射液、並びに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、及び防腐剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。上記化合物は、医薬用担体中、生理学的に許容される希釈剤（例えば無菌の液体又は液体の混合物等）に混合した状態で投与することができる。なお、そのような希釈剤としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及び関連の糖水溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール等）、グリコール（例えばプロピレングリコール、又はポリ（エチレングリコール）４００等のポリエチレングリコール等）、グリセロールケタール（例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等）、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド、又は、アセチル化された脂肪酸グリセリド等が含まれる。また上記化合物は、医薬的に許容される界面活性剤（例えば石けん又は洗剤等）、懸濁化剤（例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース等）、又は乳化剤や他の医薬用佐剤等と共に投与してもよく、またこれらと共に投与しなくてもよい。
【０１３３】
非経口製剤において使用することができる油としては、石油、動物油、植物油又は合成油が含まれる。油の具体例には、ピーナッツ油、 大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム、及び鉱油等が含まれる。非経口製剤において使用される好適な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸等が含まれる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤として使用される好適な石けんには、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、及びトリエタノールアミン塩が含まれる。好適な洗剤には、（ａ）ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びハロゲン化アルキルピリジニウム等のカチオン性洗浄剤；（ｂ）アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、オレフィン硫酸塩、エーテル硫酸塩、硫酸モノグリセリド、及びスルホコハク酸塩等のアニオン性洗剤；（ｃ）脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等の非イオン性洗剤；（ｄ）β−アミノプロピオン酸アルキルエステル、及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩等の両性洗剤；並びに（ｅ）それらの混合物が含まれる。
【０１３４】
非経口製剤は、一般的には、溶液中に約０．５〜約２５重量％の活性成分を含有するものである。そのような製剤には、好適な防腐剤及び緩衝剤を用いることができる。注射部位における刺激を最小限に抑えるか、又は、刺激を完全になくすために、上記組成物は親水親油バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である非イオン性界面活性剤を１種以上含有してもよい。上記製剤中の界面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤には、ソルビタンモノオレエート等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及び、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、疎水性塩基とエチレンオキシドの高分子付加物が含まれる。
【０１３５】
薬学的に許容される賦形剤もまた当業者には周知である。賦形剤を選択する上で、どのような化合物を投与するのか、また、この組成物を投与するのに具体的にどのような方法を用いるか、という点がある程度決め手となるであろう。従って本発明の医薬組成物に好適な剤形としては、かなり広範な選択肢がある。下記の方法及び賦形剤は単に例示にすぎず、決してこれらに限定されるものではない。薬学的に許容される賦形剤は、活性成分の作用を妨げず、また不都合な副作用を引き起こさないものが好ましい。好適な担体及び賦形剤には、水、アルコール、及びプロピレングリコール等の溶媒、固形状の吸収剤及び希釈剤、表面活性剤、懸濁化剤、錠剤化用結合剤、滑剤、フレーバー、並びに、着色剤が含まれる。
【０１３６】
上記製剤は、投薬単位（ユニットドーズ）ごとにアンプルやバイアル等の容器に密封したものでもよいし、複数回分の投薬量（マルチドーズ）をアンプルやバイアル等の容器に密封したものであってもよい。またその製剤はフリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存することができる。この場合は、注入できるように、使用直前に水等の無菌の液体賦形剤を添加するだけでよい。必要時に即時調合される注射液又は懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。注射用組成物に使用するのに効果的な医薬用担体についての必要な要件は当業者には周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８〜２５０（１９８２））及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ（Ｔｏｉｓｓｅｌ，第４版、６２２〜６３０（１９８６））を参照されたい。
【０１３７】
局所投与のために好適な剤形には、活性成分をフレーバー（通常は、スクロースと、アラビアゴム又はトラガカントゴム）中に含む菱形錠剤；活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、又は、スクロースとアラビアゴム等）中に含むトローチ剤；及び、活性成分を好適な液体担体中に含む含嗽剤；、さらに、活性成分に加えて、本技術分野で公知の担体を含有するクリーム、エマルション及びゲルが含まれる。
【０１３８】
さらに、直腸投与に好適なように、剤形は、乳化基剤又は水溶性基剤等の種々の基剤と混合して得られる坐薬としてもよい。膣投与に好適なように、剤形は、活性成分に加えて、本技術分野において好適であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレー式としてもよい。
【０１３９】
好適な薬学的に許容される担体は、当分野の標準的な参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。
【０１４０】
動物、特にヒトに投与される用量は、本発明において、動物における治療応答に合理的な時間枠内で影響を及ぼすのに十分な量であるのが望ましい。当業者は、投薬量が、動物の体調及び体重、並びに、治療対象となる症状等、様々な因子によって変動することを認識するであろう。
【０１４１】
好適な投薬量とは、所望の応答に影響を及ぼすことが知られている、患者の体内における活性成分の濃度をもたらす用量である。
【０１４２】
投薬量のサイズはまた、投与経路、時期及び頻度、並びに、化合物の投与及び所望の生理学的作用に伴って生じる可能性のある任意の不都合な副作用の存在、性質及びその程度によって決定される。
【０１４３】
本発明に係る化合物を投与するのに有用な薬学的投与形態を以下のように説明することができる。
【０１４４】
硬シェルカプセル剤
粉末状活性成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム６ｍｇを、標準２ピース硬ゼラチンカプセルに充填することにより、多数のカプセル剤が調整される。
【０１４５】
軟ゼラチンカプセル剤
ダイズ油、綿実油、又は、オリーブ油等の可消化油に活性成分を混合して混合物を調製し、その混合物を、融解したゼラチンの中に容積移送式ポンプで注入して、１００ｍｇの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。このカプセルを洗浄して乾燥させる。活性成分を、ポリエチレングリコール、グリセリン、及びソルビトールの混合液に溶解することで、水混和性薬剤混合液を調製することができる。
【０１４６】
上記記載は、本開示を説明及び記述するものである。さらに、本開示は、本開示の好適な実施形態だけを開示し説明しているが、上記したように、本明細書に明示したような概念を逸脱しない範囲で、上記教示内容及び／又は関連技術分野の技術若しくは知識に合わせて変更又は改変することができるものと理解されるであろう。本明細書において上記した実施形態は、さらに、発明を実施する上で知られている最良の形態を説明し、また、他の当業者が、そのような、すなわち、他の実施形態において、及び、本明細書に開示された具体的な応用又は用途で必要とされる様々な改変において、本開示を利用できるようにするためのものである。したがって、上記説明は、本明細書に開示された形態に本発明を限定しようとするものではない。また、添付された特許請求の範囲は、代替的な実施形態も含むものと解されたい。
【０１４７】
本明細書において、「含む」という用語（及びその文法的な語尾変化）は、「有する」又は「包含する」という包含的な意味で使用され、「だけからなる」という排他的な意味で使用されるものではない。
【０１４８】
本明細書において引用されたすべての刊行物、特許文献、及び、特許出願文献を引用して本明細書に援用し、ありとあらゆる目的において、各刊行物、特許文献、及び特許出願文献を具体的且つ個別に引用して援用するものとする。矛盾がある場合には、本開示に従う。
【０１４９】
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【０１９５】
４７． Ｕｌｅｖｉｔｃｈ，Ｒ．Ｊ．、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．、２０００年、２１、４９‐５４
【０１９６】
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【０２４１】
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【０２４２】
９４． Ｄａｖｉｄ，Ｓ．Ａ．；Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ，Ｒ．；Ａｍｕｒａ，Ｃ．Ｒ．；Ｋｉｅｌｉａｎ，Ｔ．；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｃ．、「Ｌｉｐｏｐｏｌｙａｍｉｎｅｓ：ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉｅｎｄｏｔｏｘｉｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔｈａｔ ｒｅｄｕｃｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｅｐｓｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｇｒａｍ‐ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ」、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９９９年、４３、９１２‐９１９
【０２４３】
９５． Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｊａｃｏｂｓ，Ｄ．Ｍ．、「Ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ Ｂ ｔｏ ｔｈｅ ｌｉｐｉｄ Ａ ｐｏｒｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ」、Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７６年、１３、８１３‐８１８
【０２４４】
９６． Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｃ．；Ｗａｇｎｅｒ，Ｄ．Ａ．；Ｇｌｏｇｏｗｓｋｉ，Ｊ．；Ｓｋｉｐｐｅｒ，Ｐ．Ｌ．；Ｗｉｓｈｎｏｋ，Ｊ．Ｓ．；Ｔａｎｎｅｎｂａｕｍ，Ｓ．Ｒ．、「Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｎｉｔｒａｔｅ， ｎｉｔｒｉｔｅ ａｎｄ ［１５‐Ｎ］ ｎｉｔｒａｔｅ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｌｕｉｄｓ」、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８２年、１２６、１３１
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴ糖系生体分子とポリカチオン性低分子物質とを結合させることを含む、
生体内作用を調節又は阻害する方法。
【請求項２】
前記生体分子相互作用においてカチオン−アニオン塩間で複数の橋かけをさせることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
下記化学式：
【化１】
及び
【化２】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，３−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，４−二置換Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは１〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグ。
【請求項４】
下記化学式で表される請求項３に記載の化合物。
【化３】
【請求項５】
下記化学式で表される請求項３に記載の化合物。
【化４】
【請求項６】
下記化学式で表される請求項３に記載の化合物。
【化５】
【請求項７】
下記化学式で表される請求項３に記載の化合物。
【化６】
【請求項８】
請求項３に記載された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項９】
請求項４に記載された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項５に記載された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項６に記載された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項７に記載された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
酸化窒素の産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の下記化学式：
【化７】
及び
【化８】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，３−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，４−二置換Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１４】
酸化窒素の産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
酸化窒素の産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
酸化窒素の産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項６に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
酸化窒素の産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項７に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
免疫疾患を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の下記化学式：
【化９】
及び
【化１０】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−二置換Ｃ６Ｈ４；１，３−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，４−二置換Ｃ６Ｈ４−；及び−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１９】
免疫疾患を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
免疫疾患を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
免疫疾患を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項６に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
免疫疾患を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項７に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
感染症を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の下記化学式：
【化１１】
及び
【化１２】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，３−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，４−二置換Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２４】
感染症を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
感染症を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
感染症を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項６に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
感染症を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項７に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
ＴＮＦαの産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の下記化学式：
【化１３】
及び
【化１４】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，３−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，４−二置換Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２９】
ＴＮＦαの産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
ＴＮＦαの産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
ＴＮＦαの産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項６に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
ＴＮＦαの産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項７に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１】
オリゴ糖系生体分子とポリカチオン性低分子物質とを結合させることを含む、
生体内作用を調節又は阻害する方法。
【請求項２】
前記生体分子相互作用においてカチオン−アニオン塩間で複数の橋かけをさせることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
下記化学式：
【化１】
及び
【化２】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，３−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，４−二置換Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは１〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグ。
【請求項４】
下記化学式で表される請求項３に記載の化合物。
【化３】
【請求項５】
下記化学式で表される請求項３に記載の化合物。
【化４】
【請求項６】
下記化学式で表される請求項３に記載の化合物。
【化５】
【請求項７】
下記化学式で表される請求項３に記載の化合物。
【化６】
【請求項８】
請求項３に記載された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項９】
請求項４に記載された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項５に記載された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項６に記載された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項７に記載された化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
酸化窒素の産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の下記化学式：
【化７】
及び
【化８】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，３−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，４−二置換Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１４】
酸化窒素の産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
酸化窒素の産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
酸化窒素の産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項６に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
酸化窒素の産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項７に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
免疫疾患を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の下記化学式：
【化９】
及び
【化１０】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−二置換Ｃ６Ｈ４；１，３−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，４−二置換Ｃ６Ｈ４−；及び−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１９】
免疫疾患を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２０】
免疫疾患を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
免疫疾患を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項６に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
免疫疾患を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項７に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
感染症を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の下記化学式：
【化１１】
及び
【化１２】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，３−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，４−二置換Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２４】
感染症を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
感染症を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
感染症を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項６に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
感染症を患う患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の請求項７に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
ＴＮＦαの産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の下記化学式：
【化１３】
及び
【化１４】
（式中、
ｘは、−（ＣＨ２）ｙ−；１，２−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，３−二置換Ｃ６Ｈ４−；１，４−二置換Ｃ６Ｈ４−；及び、−ＣＨ２ＯＣＨ２−からなる群より選択され；
ｙは、０〜１０の整数であり；
Ｒは、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２−３−インドリン、−ＣＨ２−２−インドリン、及び、−ＣＨ２−４−イミダゾールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；並びに、
Ｒ’は、−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ３；−（ＣＨ２）ｏ−ＣＨ２ＮＨ２；フェニル基；１−ナフチル基；及び、２−ナフチル基からなる群より選択され；
ｏは０〜１６の整数である）
で表される化合物、薬学的に許容されるその塩、及び、そのプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２９】
ＴＮＦαの産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項４に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
ＴＮＦαの産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項５に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
ＴＮＦαの産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項６に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
ＴＮＦαの産生を阻害することが望ましい疾患又は症状を治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の請求項７に記載の化合物を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００９−５１６６４４（Ｐ２００９−５１６６４４Ａ）
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３６６４１（Ｐ２００８−５３６６４１）
【出願日】平成１８年１０月２０日（２００６．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６０１０８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４８１２０
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（５０００２３９９０）メディクエスト セラピューティックス インク (9)
【出願人】（５０７１５４０００）ザ・ユニバーシティ・オブ・カンザス (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２０日（２００６．１０．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６０１０８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４８１２０
【国際公開日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【出願人】（５０００２３９９０）メディクエスト セラピューティックス インク (9)
【出願人】（５０７１５４０００）ザ・ユニバーシティ・オブ・カンザス (2)
【Ｆターム（参考）】
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