可溶性エポキシドヒドロラーゼインヒビター及びその使用方法
可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)に対して活性な化合物、その組成物並びにその使用方法及び製造方法を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔発明の背景〕
１．技術分野
この発明は、抗-sEH活性を有する化合物及び心臓血管疾患に関連する疾患のための可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)インヒビターの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．背景情報
エポキシドヒドロラーゼは、植物から哺乳動物に及ぶ種で検出される、天然に遍在する酵素群である。これらの酵素は、すべてエポキシドへの水の付加を触媒して、ジオールをもたらすという点で機能的に関連する。エポキシドヒドロラーゼは生体系で重要な代謝性酵素であり、そのジオール産物は生体異物の代謝経路の中間体として頻繁に見られる。従って、エポキシドヒドロラーゼは、その対応する非反応性ジオールへの変換によるエポキシドの解毒のための重要な酵素である。
哺乳動物では、細胞質型エポキシドヒドロラーゼ、コレステロールエポキシドヒドロラーゼ、LTA4ヒドロラーゼ、ヘポキシリン(hepoxilin)ヒドロラーゼ、及びミクロソームエポキシドヒドロラーゼとも呼ばれる可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)といった数種のエポキシドヒドロラーゼが特徴づけられている(Fretland and Omiecinski, Chemico-Biological Interactions, 129: 41-59 (2000))。エポキシドヒドロラーゼは、心臓、腎臓及び肝臓を含む脊椎動物で検査されるすべての組織で見出された(Vogel, et al., Eur J. Biochemistry, 126: 425-431 (1982); Schladt et al., Biochem. Pharmacol., 35: 3309-3316 (1986))。エポキシドヒドロラーゼは、リンパ球(例えば、T-リンパ球)、単球、赤血球、血小板及び血漿といったヒト血液成分でも検出された。血液中では、検出されるほとんどのsEHはリンパ球中に存在した(Seidegard et al., Cancer Research, 44: 3654-3660 (1984))。
エポキシドヒドロラーゼはそのエポキシド基質に対する特異性が異なる。例えば、sEHはエポキシド脂肪酸などの脂肪族エポキシドに対して選択性であるが、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ(mEH)は環状エポキシド及びアレーンエポキシドに対して、より選択性である。sEHの主要な既知の生理学的基質は、エポキシエイコサトリエン酸又はEETとしても知られるアラキドン酸の4つの位置異性シスエポキシド、5,6-、8,9-、11,12-及び14,15-エポキシエイコサトリエン酸である。ロイコトキシン又はイソロイコトキシンとして知られるリノール酸のエポキシドもsEHの基質として知られている。EET及びロイコトキシンは両方ともチトクロームP450モノオキシゲナーゼファミリーのメンバーによって生成される(Capdevila, et al., J. Lipid Res., 41: 163-181 (2000))。
【０００３】
EETは心臓血管及び腎臓系内で化学的な自己分泌及びパラ分泌媒介物として働く(Spector, et al, Progress in Lipid Research, 43: 55-90 (2004); Newman, et al., Progress in Lipid Research 44: 1-51 (2005))。EETは、結果として起こる血管拡張による血管平滑筋細胞膜の過分極を引き起こす能力のため、種々の血管床で内皮由来過分極因子(EDHF)として作用できると思われる(Weintraub, et al., Circ. Res., 81: 258-267 (1997))。EDHFは、血管平滑筋に近位の内皮細胞内で種々のチトクロームP450酵素によってアラキドン酸から合成される(Quilley, et al., Brit. Pharm., 54: 1059 (1997); Quilley and McGiff, TIPS, 21: 121-124 (2000)); Fleming and Busse, Nephrol. Dial. Transplant, 13: 2721-2723 (1998))。血管平滑筋細胞内で、EETはBKCa2+チャネル(大きいCa2+活性化カリウムチャネル)の活性化及びL-型Ca2+チャネルの阻害につながるシグナル伝達経路を刺激して、究極的に膜電位の過分極、Ca2+流入の阻害及び弛緩をもたらす(Li et al., Circ. Res., 85: 349-356 (1999))。内皮依存性血管拡張は、種々形態の実験的高血圧のみならずヒトの高血圧で障害性であることが分かっている(Lind, et al., Blood Pressure, 9: 4-15 (2000))。障害性内皮依存性血管弛緩も内皮機能障害として知られる症候群の独特な特徴である(Goligorsky, et. al., Hypertension, 37[part 2]:744-748 (2001))。内皮機能障害は、1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、狭心症、虚血、虚血発作、レイノー病及び腎臓病といった多数の病的状態で重要な役割を果たす。従って、EET濃度の増強は、内皮機能障害が原因となる役割を果たす患者では有益な治療効果を有するだろう。高血圧に影響し得るEETの他の効果は、腎臓機能に対する効果に関わる。種々のEET及びその加水分解産物、DHETのレベルは、自然発症高血圧ラット(SHR)(Yu, et al., Circ. Res. 87: 992-998 (2000))及び妊娠高血圧を患う女性(Catella, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87: 5893-5897 (1990))の両方で有意に上昇する。アンギオテンシンII注入ラットでは、選択的sEHインヒビターによる治療は、腎臓の輸入細動脈径を減じ、かつ損なわれた腎臓機能のマーカーである尿アルブミン分泌を下げた。これは、高いEETレベルの抗高血圧効果及び腎臓血管防護効果を示唆している(Zhao, et al, 15: 1244-1253 (2004))。自然発症高血圧ラットモデルでは、チトクロームP450及びsEHの両活性が増すことが分かった(Yu et al., Molecular Pharmacology, 57: 1011-1020 (2000))。既知のsEHインヒビターの添加が血圧を正常レベルに下げることが分かった。さらに、アンギオテンシンII治療ラットへの選択的sEHインヒビターの投与が収縮期血圧を下げることが実証された(Imig, et al, Hypertension, 39: 690-694 (2002))。最後に、オスの可溶性エポキシドヒドロラーゼヌルマウスは、その野生型対応物より低い血圧によって特徴づけられる表現型を示した(Sinal, et al., J. Biol. Chem., 275: 40504-40510 (2000))。
【０００４】
EET、特に11,12-EETも抗-炎症特性を示すことが分かっている(Node, et al., Science, 285: 1276-1279 (1999); Campbell, TIPS, 21: 125-127 (2000); Zeldin and Liao, TIPS, 21: 127-128 (2000))。Nodeらは、11,12-EETがサイトカイン誘導内皮細胞接着分子、特にVCAM-1の発現を減らすことを実証した。Nodeらは、さらにEETが血管壁への白血球付着を防止し、かつ寄与するメカニズムはNF-κB及びIκBキナーゼの阻害に関与することを示した。血管の炎症は内皮機能障害で役割を果たす(Kessler, et al., Circulation, 99: 1878-1884 (1999))。従って、EETがNF-κB経路を阻害する能力は、この状態の軽減をも助けるはずである。さらに、EETの投与及び/又は選択的sEHインヒビターの投与は、全気管支肺胞洗浄細胞数と、随伴する好中球、肺胞マクロファージ、及びリンパ球の減少によって評価した場合、喫煙誘導炎症を減弱することが実証された(Smith, et al, 102: 2186-2191 (2005))。
sEHのいくつかの基質(上記EET)の生理学的効果に加え、sEHによって生成されるいくつかのジオール、すなわちDHETは強力な生物学的効果を有する可能性がある。例えば、リノール酸から生成されたエポキシド(ロイコトキシン及びイソロイコトキシン)のsEH代謝はロイコトキシンジオール及びイソロイコトキシンジオールを生成する(Greene, et al., Arch. Biochem. Biophys. 376(2): 420-432 (2000))。これらのジオールは、細胞内カルシウムレベルを高め、細胞間の接合部浸透性を高め、かつ内皮完全性の損失を促すので、培養ラット肺胞上皮細胞に毒性であることが示された(Moghaddam et al., Nature Medicine, 3: 562-566 (1997))。従って、これらのジオールは、肺のロイコトキシンレベルが上昇することが分かっている成人呼吸窮迫症候群のような疾患の病因学に寄与し得た(Ishizaki, et al., Pulm. Pharm.& Therap., 12: 145-155 (1999))。Hammockらは、エポキシドヒドロラーゼのインヒビターの投与による炎症性疾患、特に成人呼吸窮迫症候群及び脂質代謝物によって媒介される他の急性炎症状態の治療を開示した(WO 98/06261;米国特許第5,955,496号)。
【０００５】
いくつかの分類のsEHインヒビターが同定されている。これには、カルコンオキシド誘導体(Miyamoto, et al. Arch. Biochem. Biophys., 254: 203-213 (1987))及び種々のトランス-3-フェニルグリシドール(glycidol)(Dietze, et al., Biochem. Pharm. 42: 1163-1175 (1991); Dietze, et al., Comp.Biochem. Physiol. B, 104: 309-314 (1993))がある。
さらに最近、Hammockらは、炎症性疾患の治療のため、エポキシドヒドロラーゼのアフィニティー分離で使うため、及び農業用途で使うための、sEHの特定の生物学的に安定なインヒビターを開示した(米国特許第6,150,415号)。Hammockの415特許は、開示したファルマコフォアを用いて反応官能性を触媒部位に送達できること（例えばアルキル化剤又はマイケルアクセプター）、及び酵素検出のため、これらの反応官能性を用いて酵素活性部位に蛍光若しくはアフィニティー標識を送達できることを一般的に述べている(第4欄の66行目〜第5欄の5行目)。文献には、sEHの特定の尿素インヒビター及びカルバメートインヒビターも開示されている(Morisseau et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96: 8849-8854 (1999); Argiriadi et al., J. Biol. Chem., 275 (20): 15265-15270 (2000); Nakagawa et al. Bioorg. Med. Chem., 8: 2663-2673 (2000); US 2005/0026844 and Kim, et al., J. Med. Chem. 47(8): 2110-2122 (2004)；いくつかの文献は、追加の係留オキソファルマコフォア（tethered oxo pharmacophore）を有するインヒビターを開示している)。
WO 00/23060は、sEHのインヒビターの投与による、T-リンパ球によって媒介される免疫障害の治療方法を開示している。sEHのインヒビターの例としていくつかの1-(4-アミノフェニル)ピラゾールが与えられている。
【０００６】
米国特許第6,150,415号(Hammock)は、下記構造を有する化合物を用いてエポキシドヒドロラーゼを阻害する方法に関する。
【０００７】
【化１】
【０００８】
式中、X及びYは、それぞれ独立に窒素、酸素、又はイオウであり、かつXはさらに炭素でもよく、R1〜R4の少なくとも1つは水素であり、Xが窒素の場合、R2は水素であるが、Xがイオウ又は酸素の場合、R2は存在せず、Yが窒素の場合、R4は水素であるが、Yがイオウ又は酸素の場合、R2は存在せず、R1及びR3は、それぞれ独立にH、C1-20の置換若しくは無置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、又はヘテロ環である。Hammock特許に関連して、エポキシドヒドロラーゼのインヒビターを用いて高血圧を治療する方法を請求している米国特許第6,531,506号(Kroetzら)は、Hammock特許で開示されている当該化合物と同様の化合物を用いた高血圧の治療方法をも請求している。これらどちらの特許も本明細書で述べる特定のsEHインヒビターを用いて心臓血管疾患を治療する方法を教示も示唆もしていない。
Ashwell, M.A.et al., Bioorganic & Medicical Chemistry Letters, 11: 3123-3127 (2001)は、ヒトβ3-アドレナリン受容体に対して選択的活性を有すると主張している特定の4-アミノピペリジン尿素を開示している。この出願で述べる化合物は、Ashwellの論文で開示されている化合物と構造的に異なる。
従って上記議論で概要を述べたように、sEHのインヒビターは、有利な作用を有するsEH基質の分解を阻止するか又は有害な作用を有する代謝物の形成を阻止することによる、内皮機能障害などの心臓血管疾患の治療で有用である。
上記及びこの出願全体で引用されるすべての参考文献は、その全体が本明細書で援用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
〔発明の簡単な概要〕
従って、本発明の目的は、以下に述べるsEHインヒビターとして活性な化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、以下に述べるような、sEHを調節する化合物を患者に投与することによって、高血圧を治療する方法を提供することである。
なおさらなる目的は、以下に述べる化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の1つの一般局面では、下記式(I)：
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中：
Gは炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり、任意に1つ以上のYで置換されていてもよく；
nは、Lが1〜2個のGで置換されうるように1又は2であり；
Lはメチレン又はエチレン連結基であり、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよく；
Xは結合、メチレン又はエチレンであり；
Rは、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は-OH、-O(CH2)0-5-CH3、-NR2R3、炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルから選択され；
ii) 炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで、
Wはアルキレン、O、S、NH-S(O)2-及びNHから選択され；
QはOH、アルキル、炭素環、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yは、以下の基：
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ（それぞれ任意にハロゲン化されていてもよい）、アリールオキシ、スルホン、ニトリルから選択され、或いはYは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルキルS(O)m-NH-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はアリールC0-4アルキルで置換されていてもよい炭素環であり、前記アリール基は任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよく;
R2及びR3は、それぞれ独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いはR2とR3が、任意に、R2とR3が結合している窒素原子と共にヘテロ環式環を形成してよく；
R4及びR5は、それぞれ独立にニトリル、ヒドロキシ、低級アルキルS(O)m-、カルボキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル、低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、-C(O)-NH2又は-S(O)m-NH2であり；ここで、各場合前記N原子は、任意に低級-アルキルで置換されていてもよく；各R4及びR5は、任意にハロゲン化されていてもよく；
mは0、1又は2である）
の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(I)の化合物であって、式中：
Xがエチレンであり；
Rが、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は、-OH、-NR2R3、フェニル、C3-6シクロアルキル及びヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、チエニル及びチアゾリルから選択される）から選択され；
ii) フェニル、ヘテロアリール又はヘテロサイクリル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで：
Wはメチレン、エチレン及びOから選択され；
QはOH、-O(CH2)0-2-CH3、メチル、フェニル、ヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、チエニル及びチアゾリルから選択される）から選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yが下記基：
アリールオキシ、スルホン、ニトリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ（それぞれ任意にハロゲン化されていてもよい）から選択され、或いはYは、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、それぞれ任意にC3-6シクロアルキルC0-2アルキル又はアリールC0-4アルキルで置換されていてもよく、前記シクロアルキル又はアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよく；
R2及びR3が、それぞれ独立に水素、フェニルC0-2アルキル、ヘテロアリールC0-2アルキル、ヘテロ環C0-2アルキル又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）であり；
R4及びR5が、それぞれ独立にニトリル、ヒドロキシ、低級アルキルS(O)m-、カルボキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニルC0-2アルキル、ヘテロアリールC0-2アルキル、ヘテロ環C0-2アルキル、低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシル若しくはヒドロキシで置換されていてもよい）、-C(O)-NH2又は-S(O)m-NH2であり、ここで、各場合前記N原子は任意に低級-アルキルで置換されていてもよく；各R4及びR5は任意にハロゲン化されていてもよい、式(I)の化合物が提供される。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(I)の化合物であって、式中：
Gがフェニル、C3-8シクロアルキル、ビシクロヘプタン[2.2.1]、ビシクロ[2.2.1]5-ヘプテン又はアダマンチルであり、任意に1つ以上のYで置換されていてもよく；
Lが、メチレン連結基であり、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよく；
Rが、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は-OH、-NR2R3、フェニル、C3-6シクロアルキル及びヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピラジニルから選択される）から選択され；
ii) フェニル、モルフォリノ、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル又はピリジニル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで：
Wはメチレン、エチレン及びOから選択され；
QはOH、-O(CH2)0-2-CH3、メチル、フェニル、ヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピラジニルから選択される）から選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yが下記基：
Cl、F、-CH3、-O-CF3、-O-CH3、フェノキシ又はフェニル
から選択され；
R2及びR3が、それぞれ独立に水素、ピリジニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、ピロリジニルエチル、ベンゾジオキサニルメチル、又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-又は低級アルコキシで置換されていてもよい）であり；
R4及びR5が、それぞれ独立にCl、F、低級アルコキシ、フェニル及び-CF3である、式(I)の化合物が提供される。
【００１５】
本発明の別の一般局面では、下記式(Ia)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【００１６】
【化３】
【００１７】
ここで、式(Ia)では、下記成分
【００１８】
【化４】
【００１９】
が下表I中のA1〜A67から選択され；下表I中のB1〜B97から選択されるいずれかの下記成分と組み合わせられる。
【００２０】
【化５】
表I
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【表３】
【００２４】
【表４】
【００２５】
【表５】
【００２６】
【表６】
【００２７】
【表７】
【００２８】
【表８】
【００２９】
【表９】
【００３０】
【表１０】
【００３１】
【表１１】
【００３２】
【表１２】
【００３３】
本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)の化合物であって、式中：
式(Ia)では、下記成分
【００３４】
【化６】
【００３５】
が下表II中のA1〜A41から選択され；下表II中のB1〜B97から選択されるいずれかの下記成分と組み合わせられる。
【００３６】
【化７】
【００３７】
表II
【００３８】
【表１３】
【００３９】
【表１４】
【００４０】
【表１５】
【００４１】
【表１６】
【００４２】
【表１７】
【００４３】
【表１８】
【００４４】
【表１９】
【００４５】
【表２０】
【００４６】
【表２１】
【００４７】
【表２２】
【００４８】
【表２３】
【００４９】
【表２４】
【００５０】
本発明の好ましい実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)の化合物であり、表IIのB欄が以下である、式(Ia)の化合物が提供される。
【００５１】
【表２５】
【００５２】
【表２６】
【００５３】
【表２７】
【００５４】
【表２８】
【００５５】
【表２９】
【００５６】
下記化合物は、以下の一般合成手順及び実施例に従って製造できる本発明の代表化合物である。
【００５７】
表III
【００５８】
【表３０】
【００５９】
【表３１】
【００６０】
【表３２】
【００６１】
【表３３】
【００６２】
【表３４】
【００６３】
【表３５】
【００６４】
【表３６】
【００６５】
【表３７】
【００６６】
【表３８】
【００６７】
【表３９】
【００６８】
【表４０】
【００６９】
【表４１】
【００７０】
【表４２】
【００７１】
【表４３】
【００７２】
【表４４】
【００７３】
【表４５】
【００７４】
【表４６】
【００７５】
【表４７】
【００７６】
【表４８】
【００７７】
【表４９】
【００７８】
【表５０】
【００７９】
【表５１】
【００８０】
【表５２】
【００８１】
【表５３】
【００８２】
【表５４】
【００８３】
【表５５】
【００８４】
【表５６】
【００８５】
【表５７】
【００８６】
【表５８】
【００８７】
【表５９】
【００８８】
【表６０】
【００８９】
【表６１】
【００９０】
【表６２】
【００９１】
【表６３】
【００９２】
【表６４】
【００９３】
又はその医薬的に許容しうる塩。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９４】
この出願で上述したすべての化合物では、命名法がその構造と矛盾する場合、該化合物はその構造によって定義されるものと解釈する。
本発明は、1つ以上の不斉炭素原子を含有し、かつラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在しうる、上述したいずれの化合物の使用をも包含する。これらの化合物のすべての該異性形が明白に本発明に包含される。各ステレオジェン炭素は、R又はS配置でよく、或いは組合せ配置でよい。
式(I)のいくつかの化合物は、1より多くの互変異性形で存在し得る。本発明は、すべての該互変異性体を使用する方法を包含する。
この明細書で使用するすべての用語は、特に断らない限り、当該技術で知られている通りのその一般的意味で理解するものとする。例えば、C1-4アルコキシは、末端酸素を有する有機基C1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを含む。
すべての有機基：アルキル、アルケニル及びアルキニル基、又はアシル及びアルコキシ等の他の基に組み込まれている該基は、構造的に可能かつ特に断らない限り、分岐又は不分岐であると解釈されるものとし、かつ部分的又は完全にハロゲン化されていてよい。
有機基又は化合物と共に上で言及され、かつ後述される用語「低級」は、それぞれ、7を含め、7まで、好ましくは4を含め、4まで、有利には1又は2個の炭素原子を有する分岐若しくは不分岐有機基又は化合物を定義する。
環式基は、炭素環、ヘテロ環又はヘテロアリールを意味するものと解釈し、それぞれ部分的又は完全にハロゲン化されていてよい。
アシル基は、-C(O)-R（式中、Rは有機基又は環式基である）と定義される基である。アシル基は、例えば、炭素環式又はヘテロ環式アロイル、シクロアルキルカルボニル、(オキサ又はチア)-シクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル、(低級アルコキシ、ヒドロキシ又はアシルオキシ)-低級アルカノイル、(モノ-若しくはジ-炭素環式又はヘテロ環式)-(低級アルカノイル又は低級アルコキシ-、ヒドロキシ-若しくはアシルオキシ-置換低級アルカノイル)、又はビアロイルを表す。
【００９５】
炭素環として、3〜14個の炭素原子を含有する炭化水素環が挙げられる。これらの炭素環は芳香族でも非芳香族環系でもよい。非芳香族環系は単飽和若しくは多飽和、単環式、二環式又は三環式でよく、架橋されていてもよい。好ましい炭素環として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、フルオレン、及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロブタニル及びシクロブチル等のシクロアルキルの特定用語は相互交換可能に使用されるものとする。
用語「ヘテロ環」は、安定な非芳香族4〜8員(好ましくは、5又は6員)単環式又は非芳香族8〜11員二環式ヘテロ環基を意味し、飽和又は不飽和でよい。各ヘテロ環は炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、結果として安定構造の形成となる、該環のいずれの原子によって結合していてもよい。特に断らない限り、ヘテロ環として、限定するものではないが、例えばピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンが挙げられる。
【００９６】
用語「ヘテロアリール」は、1〜4個のヘテロ原子、例えばN、O及びSを含有する芳香族5〜8員単環式又は8〜11員二環式環を意味するものと解釈する。特に断らない限り、該ヘテロアリールとして、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベリジジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。
本明細書では、用語「ヘテロ原子」は炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、イオウ及びリンを意味するものと解釈する。
本明細書では、「窒素」及び「イオウ」は、窒素及びイオウのいずれの酸化形態をも包含し、かついずれの塩基性窒素の四級形態をも包含する。開鎖又は環式基中のすべてのヘテロ原子はすべての酸化形態を包含する。
すべてのアルキル基又は炭素鎖中、1個以上の炭素原子が任意にヘテロ原子：O、S又はNと置き換わっていてよく、Nが置換されていない場合、NHと解釈するものとし、該ヘテロ原子は、末端炭素原子又は分岐若しくは不分岐炭素鎖内の内部炭素原子と置き換わり得るとも解釈するものとする。該基は、上述したように、オキソ等の基で置換され、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらし得る。
【００９７】
本明細書では、用語「アリール」は、ここで定義したとおりの芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものと解釈する。特に断らない限り、各アリール又はヘテロアリールは、その部分的又は完全に水素化した誘導体を含み、及び/又は部分的又は完全にハロゲン化されている。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含み、ナフチルはその水素化誘導体、例えばテトラヒドロナフチルを包含し得る。本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全に水素化した誘導体は当業者には明白だろう。
本明細書では、用語「ハロゲン」は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものと解釈する。定義「部分的又は完全にハロゲン化」；部分的又は完全にフッ素化；「1個以上のハロゲン原子で置換」は、例えば、1個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を包含する。アルキルでは、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等である。
本発明の化合物は、当業者が認めるような‘化学的に安定’であると想定される当該化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有するであろう化合物は、本明細書で開示する本発明の方法で想定される化合物でない。
【００９８】
本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容しうる誘導体を包含する。「医薬的に許容しうる誘導体」は、患者に投与すると、本発明で有用な化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物若しくは薬理学的に活性な残基を与えうる(直接又は間接的に)いずれの医薬的に許容しうる塩若しくはエステル、又はいずれの他の化合物をも指す。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝されうる本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈する。これには、例えば、式(I)のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。
医薬的に許容しうる塩として、医薬的に許容しうる無機及び有機酸並びに有機及び無機塩基から誘導される当該塩が挙げられる。適切な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体医薬的に許容性でないが、該化合物及びその医薬的に許容しうる酸付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製で利用される。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、単純な化学変換により、変化して本発明の化合物を生じさせる当該化合物が含まれる。単純な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳細には、プロドラッグが患者に投与されると、該プロドラッグが上述した化合物に変換することによって、所望の薬理作用を与える。
【００９９】
〔一般的合成方法〕
本発明は、式(I)の化合物の製造方法をも提供する。すべてのスキームにおいて、特に断らない限り、以下の式中のG、L、n、R、及びXは、上述した本発明の式(I)中のG、L、n、R、及びXの意味を有するものとする。
使用する個々の反応物によって、最適な反応条件及び反応時間は変化しうる。特に断らない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択される。合成例セクションで特定の手順を提供する。典型的に、所望により反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし、かつシリカゲル上クロマトグラフィー及び/又は再結晶によって中間体及び生成物を精製することができる。
本発明の化合物の調製で使用する適宜置換された出発原料及び中間体は市販され、或いは当業者に文献公知の方法で容易に調製され、かつ以下の合成例で説明される。
下記スキーム1に示す方法で式(I)の化合物を合成できる。
【０１００】
【化８】
【０１０１】
適切な溶媒中、出発アミンとトリホスゲン等の試薬との反応が式(II)のイソシアネートを与える。イソシアネートは商業的にも入手可能である。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で式(II)のイソシアネートを式(III)の二級アミンと反応させて、式(I)の所望化合物を与える。
或いは、適切な溶媒中、カルボニルジイミダゾール等のカップリング剤の存在下での出発アミンと式(III)のアミンとの反応が式(I)の所望化合物を与える。
技術上周知及び下記実施例で示す方法によって、式(I)の最初の生成物をさらに修飾して本発明のさらなる化合物を調製することができる。
【０１０２】
R=-W-Qの場合（式中、W及びQは上記式(I)の定義通り）、下記スキーム2、3、又は4で概要を示す方法で中間体(III)を合成することができる。
【０１０３】
【化９】
【０１０４】
スキーム2に示されるように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でのN-保護ヒドロキシル化合物（式中、Pは保護基）とHal-Q（式中、HalはF、Cl、Br又はI）の反応が式(IV)の化合物を与える。アミン用の保護基は技術上周知である。適切な溶媒中、保護基によって決まる標準条件下での式(IV)の化合物のN-脱保護が式(III)のアミンを与える。
或いは、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での出発N-保護ヒドロキシル化合物と塩化メタンスルホニル等の試薬との反応が式(V)の化合物を与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式(V)の化合物とQ-OHの反応が式(IV)の化合物を与え、これを上述したように脱保護して式(III)の化合物を得ることができる。
適切な溶媒中、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィン等の試薬の存在下で出発N-保護ヒドロキシル化合物をQ-OHと反応させて式(IV)の化合物を得ることもできる。適切な溶媒中、標準条件下での式(IV)の化合物のN-脱保護が式(III)のアミンを与える。
【０１０５】
【化１０】
【０１０６】
スキーム3に示されるように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での出発N-保護ヒドロキシル化合物（式中、Pは保護基である）と塩化メタンスルホニル等の試薬との反応が式(V)の化合物を与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式(V)の化合物とQ-SHの反応後、適切な試薬による酸化が式(VI)のスルホンを与える。適切な溶媒中、標準条件下での式(VI)の化合物のN-脱保護が式(III)のアミンを与える。
【０１０７】
【化１１】
【０１０８】
スキーム4に示されるように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での出発アミン(式中、Pは保護基である)とHal-Q(式中、HalはCl、Br又はIである)の反応が式(VII)の化合物を与える。適切な溶媒中、標準条件下での式(IV)のN-脱保護が式(III)のアミンを与える。
【実施例】
【０１０９】
〔実施例1〕
【０１１０】
【化１２】
【０１１１】
4-フェノキシ-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
アセトニトリル(3mL)中の4-フェノキシ-ピペリジン塩酸塩(0.213g,1.00mmol)の溶液に2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)を添加後、トリエチルアミン(0.101g,1.00mmol)を加えて混合物を一晩撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、溶出液としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いて残存固体をシリカゲル上で精製して所望化合物を得た(0.211g,55.6%)。LCMS: 378.9 (M+H+)。
〔実施例2〕
【０１１２】
【化１３】
【０１１３】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.252g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.258g,2.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00 mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物(0.282g,73.1%)を得た。LCMS: 381.0 (M+H+)。
〔実施例3〕
【０１１４】
【化１４】
【０１１５】
4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.313g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタンを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物(0.315g,61.1%)を得た。LCMS: 515.00 (M+H+)。
〔実施例4〕
【０１１６】
【化１５】
【０１１７】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.231g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.137g,34.5%)。LCMS: 397.00 (M+H+)。
〔実施例5〕
【０１１８】
【化１６】
【０１１９】
4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.282g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.383g,85.5%)。LCMS: 446.9 (M+H+)。
〔実施例6〕
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】
4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.281g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g, 1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.395g,88.3%)。LCMS: 446.97 (M+H+)。
〔実施例7〕
【０１２２】
【化１８】
【０１２３】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.248g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.197g,47.6%)。LCMS: 412.94 (M+H+)。
〔実施例8〕
【０１２４】
【化１９】
【０１２５】
4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.282g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.205g,45.8%)。LCMS: 446.98 (M+H+)。
〔実施例9〕
【０１２６】
【化２０】
【０１２７】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.126g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1-クロロ-2-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.084g,0.50mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.111g,64.0%)。LCMS: 347.30 (M+H+)。
〔実施例10〕
【０１２８】
【化２１】
【０１２９】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.126g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び4-クロロ-2-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.084g,0.50mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.098g,56.5%)。LCMS: 347.29 (M+H+)。
〔実施例11〕
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】
4-(ピラジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピラジン二塩酸塩(0.252g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.205g,45.8%)。LCMS: 381.2, 381.00 (M+H+)。
〔実施例12〕
【０１３２】
【化２３】
【０１３３】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-メチル-ベンジルアミド
アセトニトリル(2mL)中の4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.116g,0.50mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.065g,0.50mmol)と1-イソシアナトメチル-2-メチル-ベンゼン(0.073g,0.50mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、固体をろ別し、ヘキサンで数回洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.077g,45.0%)。LCMS: 343.11 (M+H+)。
〔実施例13〕
【０１３４】
【化２４】
【０１３５】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-メチル-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.116g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.065g,0.50mmol)及び1-イソシアナトメチル-4-メチル-ベンゼン(0.073g,0.50mmol)からから出発し、実施例12の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.107g,62.5%)。LCMS: 343.11 (M+H+)。
〔実施例14〕
【０１３６】
【化２５】
【０１３７】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-メトキシ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.116g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.065g,0.50mmol)及び1-イソシアナトメチル-2-メトキシ-ベンゼン(0.081g,0.50mmol)から出発し、実施例12の手順を用いて化合物を調製かつ精製して所望生成物を得た(0.137g,76.4%)。LCMS: 359.07 (M+H+)。
〔実施例15〕
【０１３８】
【化２６】
【０１３９】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸3-メチル-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.116g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.065g,0.50mmol)及び1-イソシアナトメチル-3-メチル-ベンゼン(0.074g,0.5mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.103g,60.2%)。LCMS: 343.11 (M+H+)。
〔実施例16〕
【０１４０】
【化２７】
【０１４１】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.230g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1,2-ジクロロ-4-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.256g,64.4%)。LCMS: 396.97 (M+H+)。
〔実施例17〕
【０１４２】
【化２８】
【０１４３】
4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(3.02g,15.0mmol)、5-フルオロ-2ヒドロキシピリジン(0.85g,7.50 mmol)、ジイソプロピル-アゾジカルボキシレート(3.03g,15.00mmol)、トリフェニルホスフィン(3.90g,15.00mmol)及びテトラヒドロフラン(100mL)の混合物を0℃で撹拌し、室温に戻して一晩撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、エバポレートして所望生成物(2.12g,95%)を無色固体として得た。
工程B：4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルオキシ)-1-ピペリジン
工程Bの化合物に1,2-ジクロロエタンとTFA(1:1)の混合物を加えた。混合物を45分撹拌し、真空中でエバポレートし、ジエチルエーテル/ヘキサンと摩砕して所望化合物(0.92g,88%)のTFA塩を無色固体として得た。
工程C：4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
アセトニトリル(3ml)中の工程Bの化合物(0.232g,1.00mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)の溶液に2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、真空中でエバポレートした。溶出液としてメタノール/メチレン塩酸塩(5:95)を用いて結果残留物をシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.311g,78.1%)。LCMS: 397.95 (M+H+)。
〔実施例18〕
【０１４４】
【化２９】
【０１４５】
4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：4-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン(50mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.00g,24.9mmol)の溶液にピリジン(10.00mL,122.6mmol)及びDMAP(0.56g,4.60mmol)を加えた。次に混合物を0℃に冷却して塩化メタンスルホニル(4.5g,39.30mmol)を10分間で加えた。反応混合物を24時間撹拌し、真空中でエバポレートし、得られた固形残留物を酢酸エチル(100mL)と摩砕してろ過した。ろ液を真空中でエバポレートし、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得た(5.36g,77%)。
工程B：tert-ブチル4-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
アセトニトリル(100mL)中の工程Aの生成物(5.30g,18.99mmol)の溶液に4-フルオロベンゼンチオール(2.95g,23.00mmol)と炭酸カリウム(4.11g,29.78mmol)を加えた。混合物を18時間加熱して還流させた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得た(6.00g,100%)。
工程C：tert-ブチル4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水(3mL)をアルミナ(15.0g)に加えて5分撹拌した。クロロホルム(100mL)中の工程Bの生成物(6.0g,18.99mmol)の溶液を添加後、オキソンを加えて混合物を還流温度にした。18時間後、反応混合物を室温に冷まし、希釈してろ過した。不溶物質をクロロホルムで洗浄した。有機層を合わせて真空中でエバポレートして表題化合物を得た(6.00g,92%)。
工程D：4-(4-フルオロ-フェニルスルホニル)-ピペリジン塩酸塩
メタノール(100mL)中の工程Cの生成物(6.0g,17.49mmol)の溶液にHCl(5N,25mL)を加えた。混合物を3時間加熱して還流させた。真空中で溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと摩砕し、ろ過し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(3.80g,78%)。
工程E：4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Dの化合物(0.279g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/塩化メチレン(5:95)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物(0.32g,72%)を得た。LCMS: 444.87 (M+H+)。
〔実施例19〕
【０１４６】
【化３０】
【０１４７】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.115g,0.50mmol)、アセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1-イソシアナトメチル-4-メトキシ-ベンゼン(0.081,0.50mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製かつ精製して所望生成物を得た(0.045g,25.1%)。LCMS: 359.03 (M+H+)。
〔実施例20〕
【０１４８】
【化３１】
【０１４９】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸3-メトキシ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.115g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1-イソシアナトメチル-4-メトキシ-ベンゼン(0.081,0.50mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製かつ精製して所望生成物を得た(0.115g,64.2%)。LCMS: 359.07 (M+H+).
〔実施例21〕
【０１５０】
【化３２】
【０１５１】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-エトキシ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.231g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)のアセトニトリル及び1-イソシアナトメチル-2-エトキシ-ベンゼン(0.177,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製かつ精製して所望生成物を得た(0.316g,84.2%)。LCMS: 373.05 (M+H+)。
〔実施例22〕
【０１５２】
【化３３】
【０１５３】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-エトキシ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.252g,1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1-イソシアナトメチル-2-エトキシ-ベンゼン(0.177,1mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.298g,83.6%)。LCMS: 357.07 (M+H+)。
〔実施例23〕
【０１５４】
【化３４】
【０１５５】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-エトキシ-ベンジルアミド
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.248mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1-イソシアナトメチル-2-エトキシ-ベンゼン(0.177,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.389g,82.5%)。LCMS: 389.82 (M+H+)。
〔実施例24〕
【０１５６】
【化３５】
【０１５７】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-メトキシ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.252g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.258g,2.00mmol)及び1-イソシアナトメチル-2-メトキシ-ベンゼン(0.163,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.266g,77.7%)。LCMS: 343.41(M+H+)。
〔実施例25〕
【０１５８】
【化３６】
【０１５９】
3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：3-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン(50mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシレート(5.00g,26.7mmol)の溶液にピリジン(10mL,122.6mmol)とDMAP(0.56g,4.6mmol)を加えた。次に混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(3mL,38.8mmol)を10分間で加えた。次に反応混合物をを18時間撹拌し、真空中でエバポレートし、得られた固形残留物を酢酸エチル(500mL)と摩砕し、ろ過した。ろ液を真空中でエバポレートし、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(6.35g,90%)。
工程B：3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
アセトニトリル(25mL)中の工程Aの生成物(1.06g,8.60mmol)の溶液に4-フルオロフェノール(0.55g,8.98mmol)と炭酸カリウム(0.86g,6.23mmol)を加えた。混合物を85℃で5日間加熱した。TLCによる反応の分析が生成物の形成を示す。次に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を真空中で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して生成物を得た(0.72g,64%)。
工程C：3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジントシレート
ジクロロメタン中の工程Bの生成物(3.44g,12.2mmol)の溶液に水(1mL)とTFA(5mL)を室温で加えた。混合物を4時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をジクロロエタン(25mL)に取り、PTSA(2.3g,13.35mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させた。得られた残留物をエーテルと摩砕し、ろ過し、乾燥させて所望生成物(3.3g,76%)を得た。
工程D：3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Cの化合物(0.353g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.254g,66.3%)。LCMS: 382.93 (M+H+)。
〔実施例26〕
【０１６０】
【化３７】
【０１６１】
4-(4-フルオロ-ベンゾyl)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン(0.244g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.221g,54.0%)。LCMS: 409.25 (M+H+)。
〔実施例27〕
【０１６２】
【化３８】
【０１６３】
4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン(0.177g,1.00mmol)と2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製した。固体をろ別し、ヘキサンで数回洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.285g,75.1%)。LCMS: 379.01 (M+H+)。
〔実施例28〕
【０１６４】
【化３９】
【０１６５】
4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-ヒドロキシ-4-ベンジル-ピペリジン(0.191g,1.00mmol)と2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製する。固体をろ別し、ヘキサンで数回洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.350g,89.0%)。LCMS: 393.32 (M+H+)。
〔実施例29〕
【０１６６】
【化４０】
【０１６７】
3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル-3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボキシレート
DMF(20mL)中のtert-ブチル-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシレート(1.87g,10.00mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液)(0.50g,35mmol)を加えた。混合物を15分撹拌し、2-クロロピリミジン(1.37g,12.00mmol)を加えた。混合物を80℃に4日間加熱し、水(25mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を真空中でエバポレートし、溶出液として酢酸エチル/ヘプタンを用いてシリカゲル上で精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、エバポレートして所望生成物(2.20g,83%)を無色固体として得た。
工程B：3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピロリジン
工程Bの化合物にメタノール(70mL)とHCl(水溶液,5N)(10mL)を加えた。混合物を1時間加熱して還流させ、室温に戻して真空中で溶媒を除去した。粗生成物を調製用HPLCで精製して所望化合物を得た(0.80g,52%)。
工程C：3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Bの化合物(0.337g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.265g,72.2%)。LCMS: 366.97 (M+H+)。
〔実施例30〕
【０１６８】
【化４１】
【０１６９】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.252g,1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.258g,2.00mmol)及び3,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.179g,47.0%)。LCMS: 381.29 (M+H+)。
〔実施例31〕
【０１７０】
【化４２】
【０１７１】
4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：2-クロロ-5-フルオロピリミジン
2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(15.0g,89.8mmol)にテトラヒドロフラン(100mL)と亜鉛粉末(17.6g,269mmol)を加えた。混合物を激しく撹拌しながら70℃に加熱し、1時間で酢酸(5.14mL,89.8mmol)を加え、混合物をさらに5時間加熱して還流させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通してろ過し、真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物を得た(6.00g,50%)。
工程B：tert-ブチル-4-(5-フルオロピリミジン ピリミジン-2-イルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
テトラヒドロフラン(40mL)中の4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレートtert-ブチル(5.72g,28.4mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(1.75g,43.8mmol)を加えて結果の混合物を1時間撹拌した。次に混合物を冷却し、テトラヒドロフラン(10mL)中の工程Aの化合物(2.90g,21.9mmol)を滴加した。結果の混合物を12時間で室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製混合物をシリカゲル上精製して所望化合物を得た(5.20g,80%)。
工程C：4-(5-フルオロピリミジン ピリミジン-2-イルオキシ)-1-ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(60.0mL)中の工程Bの化合物(8.00g,26.9mmol)にHCl(4N,水溶液)(20mL)を加えて混合物を室温で12時間撹拌し、真空中でエバポレートし、トルエンから繰返しエバポレートし、ヘキサン/ジエチルエーテルと摩砕して所望化合物を得た(6.17g,98%)。
工程D：4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Cの化合物(0.232g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.257g,64.4%)。LCMS: 399.24 (M+H+)。
〔実施例32〕
【０１７２】
【化４３】
【０１７３】
4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
実施例31工程Cの生成物(0.37g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2-トリフルオロメトキシ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.217g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.343g,82.8%)。
〔実施例33〕
【０１７４】
【化４４】
【０１７５】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.248mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び3,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製した。混合物を室温で3時間撹拌し、真空中でエバポレートした。溶出液としてメタノール/塩化メチレン(5:95)を用いて結果残留物をシリカゲル上で精製した。引き続きアセトニトリルからの再結晶を進めて所望化合物を得た(0.164g,39.6%)。LCMS: 413.18。
〔実施例34〕
【０１７６】
【化４５】
【０１７７】
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
tert-ブチル4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート(2.74g,13.6mmol)、2-クロロ-4-フルオロ-フェノール(1.00g,6.80mmol)、ジイソプロピルアゾ-ジカルボキシレート(2.75g,13.6mmol)、トリフェニルホスフィン(3.6g,13.6)及び無水テトラヒドロフラン(100mL)を0℃で撹拌し、一晩で室温に戻した。反応完了後、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)で精製して表題化合物を得た(1.63g,73%)。
工程B：4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩
工程A(1.57g,4.8mmol)の化合物をジオキサン(15mL)に溶かして4NのHCl(5mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応を真空中で濃縮し、EtOAcに溶かして再び濃縮した。結果の残留物をヘキサン/エーテルと摩砕して表題化合物を得た(1.001g,83%)。
工程C：4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Bの化合物(0.266mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.298g,69.0%)。LCMS: 430.84 (M+H+)。
〔実施例35〕
【０１７８】
【化４６】
【０１７９】
4-(2-メトキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(2-メトキシ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.244mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.249g,60.8%)。LCMS: 408.93 (M+H+)。
〔実施例36〕
【０１８０】
【化４７】
【０１８１】
工程A：tert-ブチル3-メタンスルホニル-ピペリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(50mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.00g,24.9mmol)の溶液にピリジン(10mL,122.6mmol)とDMAP(0.56g,4.60mmol)を加えた。次に混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(4.50g,39.3mmol)を10分で加えた。次に反応混合物を18時間撹拌し、真空中でエバポレートして得られた固形残留物を酢酸エチルと摩砕してからろ過した。次にろ液を真空中でエバポレートし、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望化合物を得た(6.50g,94%)。
工程B：tert-ブチル3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
アセトニトリル(50mL)中の工程Aの生成物(2.40g,8.60mmol)の溶液に4-フルオロベンゼンチオール(1.15g,8.98mmol)と炭酸カリウム(1.90g,13.76mmol)を加えた。混合物を還流温度にして18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜100%の酢酸エチル)で精製して所望化合物を得た(1.70g,64%)。
工程C：tert-ブチル3-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水(0.9mL)を酸化アルミニウム(4.50g)に加えて5分撹拌した。クロロホルム(25mL)中の工程Bの生成物(1.70g,5.47mmol)の溶液を混合物に添加後、オキサン(10.35g)を加えて混合物を還流させた。18時間後、反応混合物を室温に冷ましてろ過した。不溶物質をクロロホルムで洗浄し、有機層を混ぜ合わせて真空中でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して所望化合物を得た(1.40g,74%)。
工程D：3-(4-フルオロ-フェニルスルホニル)-ピペリジントシレート
メタノール(30mL)中の工程Cの化合物(1.40g,4.08mmol)の溶液にHCl(5N,5mL)を加えた。混合物を1時間加熱して還流させた。真空中で溶媒を蒸発させて残留物をエーテルと摩砕し、エバポレートして調製用HPLCで精製した。生成物をジクロロエタンに取り、PTSA(0.56g,3.5mmol)を加えた。混合物を30分撹拌し、真空中で溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルと摩砕し、ろ過して所望生成物を得た(1.08g,99%)。
工程E：3-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Dの生成物(0.416mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製した。混合物を一晩撹拌し、固体をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.409g,91.8%)。LCMS: 444.84 (M+H+)。
〔実施例37〕
【０１８２】
【化４８】
【０１８３】
工程A：tert-ブチル3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボキシレート
ジメチルホルミド中tert-ブチル-ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシレートピペリジンカルボキシレート(2.01g,10.00mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液)(0.50g,35mmol)を加えた。混合物を15分撹拌し、2-クロロピリミジン(1.37g,12.00mmol)を加えた。混合物を80℃に4日間加熱し、反応を水(25mL)でクエンチして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を真空中でエバポレートし、溶出液として酢酸エチル/ヘプタンを用いてシリカ上で精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、エバポレートして所望生成物(2.40g,86%)を無色固体として得た。
工程B：2-(ピペリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩
工程Aの化合物(2.40g,8.60mmol)にメタノール(70mL)とHCl(水溶液,5N)(10mL)を加えた。混合物を1時間加熱して還流させ、室温に戻し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物を調製用HPLCで精製して表題化合物を得た(0.80g,52%)。
工程C：3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン塩酸塩(0.252g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.23g,60.9%)。
〔実施例38〕
【０１８４】
【化４９】
【０１８５】
4-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：4-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.26g,11.2mmol)、2-トリフルオロメトキシフェノール(1.g,5.61mmol)、ジイソプロピルアゾ-ジカルボキシレート(2.27g,11.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.9g,11.2)及び無水テトラヒドロフラン(100mL)を0℃で撹拌し、一晩で室温に戻した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)で精製して4-boc-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン(1.52g,75%)を得た。
工程B：4-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩
工程Aの化合物にメタノールとHCl(水溶液,5N)を加えた。混合物を1時間加熱して還流させ、室温に戻して真空中で溶媒を除去した。粗生成物を調製用HPLCで精製して表題化合物を得た。
工程C：4-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.266g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製した。混合物を一晩撹拌し、固体をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物(0.232g,60.9%)を得た。LCMS: 462.86 (M+H+)。
〔実施例39〕
【０１８６】
【化５０】
【０１８７】
4-(2-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル4-(2-シアノフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド(25mL)中の1-N-Boc-4-ヒドロキシ-1-ピペリジン(2.41g,10.0mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(0.80g,20.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。2-フルオロベンゾニトリル(1.21g,10.0mmol)を加えて混合物を30分60℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水を添加して反応をクエンチした。有機相を真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物(3.00g,99%)を無色油として得た。
工程B：4-(2-シアノフェニルオキシ)ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(30mL)中の工程Aの化合物(3.00g,9.90mmol)にHCl(4N,水溶液)(10.0mL)を加えて混合物を室温で一晩撹拌した。反応を真空中で濃縮し、トルエンから繰返しエバポレートし、酢酸エチルからの再結晶後に所望生成物(1.30g)を得た。
工程C：4-(2-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.238mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いてを調製される。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン/炭酸水素ナトリウム水溶液(それぞれ20mL)に注ぎ、有機相を分離し、水(20mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートして所望生成物(0.30g,74.5%)を得た。LCMS: 404.24 (M+H+)。
〔実施例40〕
【０１８８】
【化５１】
【０１８９】
4-(3-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル4-(3-シアノフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド(25mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(2.41g,12.0mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(0.80g,20.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。3-フルオロベンゾニトリル(1.21g,10.0mmol)を加えて混合物を30分60℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水を添加して反応をクエンチした。有機相を真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物(3.00g,99%)を無色油として得た。
工程B：4-(3-シアノフェニルオキシ)ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(30mL)中の工程Aの化合物(3.00g,9.90mmol)にHCl(4N,水溶液)(10.0mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を真空中で濃縮してトルエンから繰り返しエバポレートし、酢酸エチルと摩砕後、所望生成物(1.20g)を得た。
工程C：4-(3-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.238mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製される。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン/炭酸水素ナトリウム水溶液(それぞれ20mL)に注ぎ、有機相を分離し、水(20mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートし、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルによるろ過によって精製して所望生成物(0.345g,85.6%)を得た。LCMS: 404.25 (M+H+)。
〔実施例41〕
【０１９０】
【化５２】
【０１９１】
工程A：tert-ブチル-4-(4-シアノフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド(250mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(24.1g,100.0mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(8.00g,200.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。4-フルオロベンゾニトリル(12.1g,100.0mmol)を加え、混合物を30分60℃に加熱し、酢酸エチルで希釈し、水を添加して反応をクエンチした。有機相を真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物(27.5g,91%)を得た。
工程B：4-(4-シアノフェニルオキシ)ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(30mL)中の工程Aの化合物(2.20g,7.27mmol)にHCl(4N,水溶液)(10.0mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を真空中でエバポレートし、トルエンから繰り返しエバポレートし、酢酸エチルとの摩砕後に所望生成物(1.08g)を得た。
工程C：4-(4-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.238mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製される。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン/炭酸水素ナトリウム水溶液(それぞれ20mL)に注ぎ、有機相を分離し、水(20mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートして所望生成物を得た(0.35g,85.6%)。LCMS: 404.24 (M+H+)。
〔実施例42〕
【０１９２】
【化５３】
【０１９３】
3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート
イソピロパノール(50mL)中の1-N-Boc-3-アミノ-ピロリジン(4.00g,21.5mmol)の溶液に2-クロロピリミジン(2.94g,25.8mmol)とジイソプロピルエチルアミン(4.16g,32.3mmol)を加えた。混合物を3日間加熱して還流させ、室温に戻し、真空中でエバポレートし、酢酸エチル/ヘプタンを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(4.20g,74%)。
工程B：3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピロリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(40mL)中の工程Aの化合物(4.60g,17.42mmol)に水(3.0mL)とHCl(濃縮,水溶液)(3.0mL)を加えた。混合物を室温で19時間撹拌し、真空中でエバポレートし、エバポレートして所望生成物を得た(4.00g,100%)。
工程C：3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.201mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製され、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.362g,64.4%)。LCMS: 366.31 (M+H+)。
〔実施例43〕
【０１９４】
【化５４】
【０１９５】
4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート
イソプロパノール(50mL)中の1-N-Boc-4-アミノ-ピペリジン(3.20g,16.0mmol)の溶液に2-クロロピリミジン(2.05g,18.0mmol)とジイソプロピルエチルアミン(3.09g,24mmol)を加えた。混合物を48時間加熱して還流させ、室温に戻し、真空中でエバポレートし、溶出液として酢酸エチル/ヘプタンを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物(2.82g,63%)を得た。
工程B：4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(40mL)中の工程Aの化合物(2.82g,10.2mmol)に水(3.0mL)とHCl(濃縮,水溶液)(3.0mL)を加えた。混合物を室温で4日間撹拌し、真空中でエバポレートし、トルエンから繰り返しエバポレートし、ジエチルエーテルとの摩砕後に所望生成物(2.40g)を得た。
工程C：4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.214mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例12の手順を用いて調製される。混合物を一晩撹拌し、固体をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.362g,64.4%)。LCMS: 380.30 (M+H+)。
〔実施例44〕
【０１９６】
【化５５】
【０１９７】
4-(2-メタンスルホニル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル4-(2-メチルメルカプトフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド(50mL)中の1-N-Boc-4-ヒドロキシ-ピペリジン(2.41g,12.0mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(0.80g,20.0mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、2-フルオロチオアニソール(1.42g,100.0mmol)を加え、混合物を60℃に12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水の添加により反応をクエンチした。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物を得た(2.22g,69%)。
工程B：tert-ブチル4-(2-メタンスルホニルフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
酸化アルミニウム(7.00g,69.0mmol)と水(1.5mL,82.8mmol)の混合物にクロロホルム(100mL)中の工程Aの化合物(2.22g,6.9mmol)を添加後、オキソン(17.0g,27.6mmol)を加えて混合物を18時間加熱して還流させた。混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ液を真空中でエバポレートした。結果の無色油をジエチルエーテルと摩砕して所望生成物(2.00g,80%)を無色粉末として得た。
工程C：4-(2-メタンスルホニルフェニルオキシ)ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(30mL)中の工程Bの化合物(1.80g,5.06mmol)にHCl(4N,水溶液)(10.0mL)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応を真空中でエバポレートし、トルエンから繰り返しエバポレートし、クロロホルムとの摩砕後に所望生成物(1.45g,98%)を得た。
工程D：4-(2-メタンスルホニル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Cの化合物(0.292g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00 mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製され、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.389g,85.1%)。LCMS: 457.12 (M+H+)。
〔実施例45〕
【０１９８】
【化５６】
【０１９９】
4-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル4-(2-メチルメルカプトフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド(25mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-ピペリジンカルボキシレート(2.41g,12.0mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(0.80g,20.0mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、4-フルオロチオアニソール(1.42g,100.0mmol)を加え、混合物を60℃に12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水を添加して反応をクエンチした。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物を得た(2.25g,70%)。
工程B：tert-ブチル4-(4-メタンスルホニルフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
酸化アルミニウム(7.00g,69.0mmol)と水(1.5mL,82.8mmol)の混合物にクロロホルム(100mL)中の工程Aの化合物(2.22g,6.90mmol)を添加後、オキソン(17.0g,27.6mmol)を加えて混合物を18時間還流させながら撹拌した。混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ液を真空中でエバポレートした。結果の無色油をジエチルエーテルと摩砕して所望生成物を無色粉末として得た(2.20g,92%)。
工程C：4-(4-メタンスルホニルフェニルオキシ)ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(30mL)中の工程Bの化合物(2.20g,6.19mmol)にHCl(4N,水溶液)(10.0mL)を加えて混合物を室温で18時間撹拌した。反応を真空中でエバポレートし、トルエンから繰り返しエバポレートし、クロロホルムとの摩砕後に所望生成物を得た(1.78g,98%)。
工程D：4-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Cの化合物(0.292g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製され、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.394g,86.1%)。LCMS: 457.12 (M+H+)。
〔実施例46〕
【０２００】
【化５７】
【０２０１】
3-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボキシレート
33mLのエタノール中の3-アゼチジノール塩酸塩(2.50g,22.8mmol)の懸濁液にジ-t-ブチルジカーボネート(5.47g,25.10mmol)とトリエチルアミン(9.60mL,68.5mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに取り、10%のクエン酸、水、及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。結果の白色固体を溶出液としてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して表題化合物を得た(3.00g,69.0%)。1H NMR (400 MHz) : 4.70 (br s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程B：2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-フルオロ-ピリミジン塩酸塩
テトラヒドロフラン(15mL)中の工程Aの化合物(0.250g,1.44mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(0.138g,1.44mmol)で処理した。反応を10分撹拌し、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(0.192g,1.45mmol)を加えて反応を室温に戻した。3.5時間撹拌後、真空中で溶媒を蒸発させ、残留物を1N HClに溶かしてエーテルで洗浄した。この水溶液を塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートして清澄油を得た。油をエーテル中4NのHCl(5mL)に取って一晩撹拌した。12時間後、固体沈殿物をろ過で収集し、乾燥させて所望生成物を得(0.104g,34%)、さらに精製せずに使用した。
工程C：3-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.104g,0.57mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.174mL,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.074mL,0.50mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製され、アセトニトリルからの再結晶で精製して所望生成物を得た(0.025g,13.3%)。LCMS: 372.1 (M+H+)。
〔実施例47〕
【０２０２】
【化５８】
【０２０３】
4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
工程A：4-クロロ-2-メチルスルファニル-ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(131mL)中の2,4-ジクロロベンズアミド(5.00g,26.2mmol)の溶液をナトリウムチオメトキシド(3.20g,45.9mmol)で処理し、60℃に加熱した。2時間後、反応を室温に冷まして水を加えた。真空中で溶媒を除去して白色固体を得、さらに精製せずに使用した。
工程B：4-クロロ-2-メチルスルファニル-ベンジルアミン
ボラン-THF(40mL,40mmol)を工程Aの化合物(2.66g,13.2mmol)に加えて16時間撹拌した。メタノールをゆっくり添加して反応をクエンチした。真空中で反応から溶媒を除去し、結果として生じた固体を溶出液として酢酸エチル/メタノールを用いてシリカゲル上で精製して表題化合物を得た(1.20g,48%)。
工程C：4-クロロ-2-メタンスルフィニル-ベンジルアミン
ジクロロメタン(80mL)中の工程Bの化合物(1.49g,7.94mmol)の懸濁液をジ-tert-ブチルジカーボネート(1.73g,7.94mmol)とトリエチルアミン(1.10mL,7.94mmol)で処理し、LC/MSでモニターした場合に完全に消費されるまで反応させた。真空中で溶媒を除去し、粗製残留物をジクロロメタン(80mL)とスキューバ(scuba)(1.51g,8.73mmol)で処理し、LC/MSでモニターした場合に完全に消費されるまで反応させた。真空中で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(5mL)とトリフルオロ酢酸(10mL)に取った。1時間後、パラトルエンスルホン酸を加え(7.94mmol)、反応を30分撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させて白色固体を得(2.01g,64%)、さらに精製せずに使用した。
工程D：(4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
酸化アルミニウム(9.68g,89.0mmol)を水(2mL)に加えて5分撹拌した。工程Cの化合物(4.61g,11.7mmol)をクロロホルム(185mL)に溶かして溶液に添加後、オキソン(19.3g,30.0mmol)を加えた。反応を16時間加熱して還流させ、室温に冷まし、ろ過かつ濃縮して表題化合物を無色固体(2.01g,53.8%)として得、さらに精製せずに次工程で使用した。
工程E：4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミン
工程Dの化合物(2.01g,6.3mmol)をジクロロメタン(10mL)とトリフルオロ酢酸(20mL)に溶かした。反応を1時間撹拌してから真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタンを加え、3回エバポレートしてから固体をジクロロメタン(10mL)に溶かしてパラ-トルエンスルホン酸(1.20g,6.30mmol)を加えた。反応を1時間撹拌してからろ過し、乾燥させて所望化合物を得た(2.00g,80.1%)。
工程F：4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
テトラヒドロフラン(5.2mL)中のカルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)に工程Eの化合物(0.356g,0.91mmol)を添加後、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)を加えて混合物を2時間撹拌した。実施例31工程Cの生成物(0.198g,0.85mmol)を反応に添加後、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)を加えて反応を16時間加熱して還流させた。反応を室温に冷まし、真空中で溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取って水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。結果として生じた固体を溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望化合物(0.067g,16.6%)をパラトルエンスルホン酸として得た。LCMS: 443.91 (M+H+)。
〔実施例48〕
【０２０４】
【化５９】
【０２０５】
4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)、実施例47工程Eの化合物(0.356g,0.91mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、実施例17工程Bの化合物(0.263g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.010g,2.5%)。LCMS: 441.95 (M+H+)。
〔実施例49〕
【０２０６】
【化６０】
【０２０７】
4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)、実施例47工程Eの化合物(0.356g,0.91mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.240g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.038g,8.5%)。LCMS: 492.91 (M+H+)。
〔実施例50〕
【０２０８】
【化６１】
【０２０９】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)、実施例47工程Eの化合物(0.356g,0.91mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.210g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.015g,3.6%)。LCMS: 458.41 (M+H+)。
〔実施例51〕
【０２１０】
【化６２】
【０２１１】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)、実施例47工程Eの化合物(0.356g,0.91mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.196g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.049g,12.2%)。LCMS: 441.10 (M+H+)。
〔実施例52〕
【０２１２】
【化６３】
【０２１３】
4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン(0.194g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製され、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.220g,55.5%)。LCMS: 397.4 (M+H+)。
〔実施例53〕
【０２１４】
【化６４】
【０２１５】
4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
ジクロロメタン(7.0mL)中のトリホスゲン(0.098g,0.33mmol)の溶液に、1.4mLのジクロロメタン中の2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミン(0.191mg,1.00mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.435mL,2.50mmol)1.4mLのジクロロメタンを加えた。反応を5分撹拌してから4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(282.5mg,1.00mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.191mL,1.10mmol)の溶液を反応に加えた。反応をさらに30分撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1MのHCl、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で粗製物質を精製した。ヘキサン/酢酸エチルからの再結晶によって生成物をさらに精製して所望生成物を得た(0.058g,12.5%)。LCMS: 465.56 (M+H+)。
〔実施例54〕
【０２１６】
【化６５】
【０２１７】
4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
工程A：2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンズアミド
2-クロロ-4-メタンスルホニル-安息香酸(21.0g,89.1mmol)をアセトニトリル(200mL)に懸濁させ、ジ-tert-ブチルジカーボネート(27.0g,124mmol)を一度に加えた。結果の混合物を15分撹拌し、炭酸水素アンモニウム(79.10mmol)、次いでピリデン(11.2mL,124mmol)を反応に加えた。反応を室温で16時間撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させた。残留物を溶液が澄むまで10%のNaOH及び水と摩砕し、固体を水及び石油エーテル中5%のエーテルで洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(17.6g,84%)。LCMS: 234.03 (M+H+)。
工程B：2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミン塩酸塩
THF中のボランの溶液(1M,120mL,120mmol)に工程Aの化合物を5分間で加えた。結果の懸濁液を加熱して還流させ、16時間反応させた。反応を氷浴で冷却し、6N HClを添加して過剰のボランをクエンチした。気体発生が止んだ後、HClの添加を停止して結果として生じた白色の固形沈殿物を真空ろ過で収集した。白色固体を6N HClとテトラヒドロフラン/ジエチルエーテル(1:1)で洗浄し、真空中で乾燥させて表題化合物を得た(8.20g,88%)。LCMS: 222.23 (M+H+)。
工程C：4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、トリホスゲン(0.098g,0.33mmol)、工程Bの化合物(0.219g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.435mL,2.50mmol)、4-(2,3-ジクロロフェノキシ-ピペリジン塩酸塩(282.5mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.191mL,1.10mmol)から出発し、実施例53の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た。生成物をさらにヘキサン/酢酸エチルからの再結晶で精製して所望生成物を得た(0.012g,2.5%)。LCMS: 492.88 M+H+)。
〔実施例55〕
【０２１８】
【化６６】
【０２１９】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)、2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミン(実施例54の工程A及びBから)(0.200g,0.91mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.196g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.200g,48.2%)。LCMS: 458.95 (M+H+)。
〔実施例56〕
【０２２０】
【化６７】
【０２２１】
4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
DCM(10mL)中の実施例31工程Cの生成物(1.096g,4.28mmol)とDIPEA(1.49mL,8.56mmol)の溶液をジクロロメタン(20mL)中のトリホスゲン(0.381,1.284mmol)の溶液に滴加した。混合物を室温で5分撹拌してからジクロロメタン(10mL)中の実施例54工程Bの生成物(0.94g,4.28mmol)とDIPEA(1.58mL,8.56mmol)の溶液を加えた。混合物をさらに40分撹拌し、引き続き1N HCl、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を蒸発させて所望化合物を得た(1.70g,90.2%)。
〔実施例57〕
【０２２２】
【化６８】
【０２２３】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.937mmol)、実施例54工程Bの化合物(0.200g,0.910mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.183g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.204g,52.7%)。LCMS: 425.88 (M+H+)。
〔実施例58〕
【０２２４】
【化６９】
【０２２５】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.937mmol)、実施例54工程Bの化合物(0.200g,0.910mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.196g,0.850mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.186g,46.3%)。LCMS: 442.99 (M+H+)。
〔実施例59〕
【０２２６】
【化７０】
【０２２７】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.937mmol)、2-トリフルオロメトキシベンジルアミン(0.163g,0.937mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.212g,0.853mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.100g,27.3%)。LCMS: 429.01 (M+H+)。
〔実施例60〕
【０２２８】
【化７１】
【０２２９】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
この化合物は、トリホスゲン(0.098g,0.33mmol)、実施例54工程Bの化合物(0.191g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.435mL,2.50mmol)、2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.251g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.191mL,1.10mmol)から出発し、実施例53の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た。生成物をさらにヘキサン/酢酸エチル中の再結晶によって精製して所望生成物を得た(0.024g,6.1%)。LCMS: 397.29 (M+H+)。
〔実施例61〕
【０２３０】
【化７２】
【０２３１】
4-(4-カルボキシフェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル-4-(4-カルボキシエチルフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
THF中の4-ヒドロキシ安息香酸エチル(10.0g,60.2,mmol)、1-tert-ブトキシカルボニル4-ヒドロキシピペリジン(12.1g,60.1mmol)、及びトリフェニルホスフィン(15.8g,60.2mmol)の予冷(0℃)懸濁液にジイソプロピルアゾドカルボキシレート(11.6g,60.1mmol)を加えた。混合物を室温に戻し、16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。粗生成物をシリカ上で精製して所望生成物を得た(8.27g,39%)。
工程B：4-(4-カルボキシエチルフェニルオキシ)-1-ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(25mL)中の工程Bの化合物(8.27g,23.7mmol)にHCl(4N,ジオキサン)(25.0mL)を加えて混合物を室温で2時間撹拌した。生成物をろ別し、真空中で乾燥させて所望化合物を塩酸塩(6.27g,93%)として得た。
工程C：4-(4-カルボキシエチルフェニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
アセトニトリル(100mL)中の工程Bの化合物(8.27g,28.9mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(10.1mL,58.0mmol)に2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(4.25mL,29.2mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、真空中でエバポレートし、酢酸エチルに溶かし、水で繰り返し洗浄し、真空中でエバポレートし、ヘキサン/酢酸エチルと摩砕して所望化合物を得た(13.1g,99%)。
工程D：4-(4-カルボキシフェニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
ジオキサン/水(1:1)(100mL)中の工程Cの化合物(13.0g,28.8mmol)にLiOH(2.42g,57.7mmol)を加えた。混合物を15分撹拌し、60℃に加熱し、さらに3時間撹拌した。ジオキサンを真空中で蒸発させ、溶液を4M HCl(ジオキサン中)で中和し、真空中でジオキサンを蒸発させ、生成物をろ別し、水で洗浄してからエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(12.2g,96%)。
〔実施例62〕
【０２３２】
【化７３】
【０２３３】
3-[1-(2,4-ジクロロ-フェニルカルバモイル)-ピペリジン-4-イルスルファモイル]-安息香酸
工程A：[1-(2,4-ジクロロ-フェニルカルバモイル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
アセトニトリル(30mL)中のピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.020g,10.0mmol)の溶液に2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(2.00g,10.0mmol)を加えた。清澄溶液を室温で2時間撹拌した。混合物をろ過かつアセトニトリルから再結晶させて尿素生成物を白色粉末として得た。ろ液を取っておき、ヘキサン/エーテルを添加してさらに結晶を生じさせた。固体をろ過し、洗浄し、乾燥させて所望生成物を得た(4.00g,99.4%)。
工程B：4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸(2,4-ジクロロ-フェニル)-アミド
ジクロロメタン中の工程Aの生成物(0.1g,0.249mmol)に室温でジオキサン中4NのHCl(1.00mL,4.00mmol)を加えた。混合物を4時間撹拌した。結果として生じた固体をろ過で除去し、乾燥させて所望生成物を得た(0.060g,79.9%)。
工程C：3-[1-(2,4-ジクロロ-フェニルカルバモイル)-ピペリジン-4-イルスルファモイル]-安息香酸
ピリジン(20mL)中の工程Bの生成物(0.30g,0.99mmol)と3-クロロスルホニル-安息香酸(0.44g,1.99mmol)を60℃で48時間撹拌した。次にピリジンを真空中で除去し、粘性液体を調製用HPLCで精製した。所望生成物を含有するフラクションを収集し、真空中でエバポレートした。結果として生じた油をエーテルと摩砕して所望生成物を得た(0.088g,18.3%)。LCMS: 486.06 (M+H+)。
〔実施例63〕
【０２３４】
【化７４】
【０２３５】
工程A：ポリスチレン4-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)ブチリルアミノメチル化樹脂(5.00g,4.70mmol；Nova Biochem #01-64-0209；0.94mmol/g装填)を1,2-ジクロロエタン(100mL)に懸濁させた後、2,3-ジメトキシフェネチルアミン(3.95mL,23.5mmol)を加えた。懸濁液をオービタルシェイカーで室温にて約30分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.96g,47.0mmol)を加え、黄色懸濁液をオービタルシェイカーで室温にて一晩撹拌した。樹脂懸濁液をDMA/水(80:20)(25mL)で希釈し、焼結ガラスロートを通すろ過によって樹脂を収集した。樹脂をDMA/水(8:2)(3×25mL)、ジクロロメタン(3×25mL)、メタノール(3×50mL)及びジクロロメタン(2×50mL)で洗浄した。結果の淡黄色樹脂を真空中で乾燥させた。
工程B：工程Aの樹脂(3.00g,2.82mmol)をジクロロメタン(40mL)に懸濁させ、N-メチルモルフォリン(0.930mL,8.46mmol)を添加後、パラ-ニトロフェニルクロロホルメート(1.71g,8.46mmol)を加えた。結果として生じた橙色懸濁液をオービタルシェイカーで室温にて一晩撹拌した。樹脂を焼結ガラスロートで収集し、引き続きジクロロメタン(4×50mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。
工程C：工程Bの樹脂(100mg,0.094mmol)をガラス反応管(ガラス反応管と加熱ジャケットを備えたBohdanミニブロック反応器)に入れた。樹脂に2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジンの溶液(DMA中の0.564mmol溶液0.500mL,0.282mmol,3当量)を添加後、0.043mLのDBU(0.282mmol,3当量)を加えた。ミニブロックに蓋をして100℃で加熱した。36時間加熱後、ブロックを室温に冷まし、樹脂をろ過し、ジクロロメタン(2×0.5mL)、DMA(2×0.5mL)、及びジクロロメタン(2×0.5mL)で洗浄した。樹脂にジクロロメタン中のTFA(20%v/v,0.500mL)を加え、結果の懸濁液をオービタルシェイカーで室温にて2時間撹拌した。樹脂をろ過し、ろ液を96-ウェルディープ-ウェルプレートに集めた。樹脂をさらにジクロロメタン(2×0.5mL)で洗浄し、ろ液を96-ウェルディープ-ウェルプレートに集めた。溶液を濃縮し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.018g,50%)。LCMS: 386 (M+H+)。
〔実施例64〕
【０２３６】
【化７５】
【０２３７】
この化合物は、工程Aでポリスチレン4-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)ブチリルアミノメチル化樹脂(5.00g,4.70mmol；Nova Biochem #01-64-0209；0.94mmol/g装填)から；工程Bで2,4-ジクロロベンジルアミン(3.16mL,23.5mmol)から；及び工程Cで3-(t-ブチルヒドロキシメチル)ピペリジンのDMA溶液(DMA中0.564mmolの溶液0.500mL,0.282mmol,3当量)から出発し、実施例61の手順を用いて調製される。初めに化合物をヒドロキシメチルピペリジンのトリフルオロ酢酸エステルとして単離し、該物質を0.500mLの10%メタノール/DCE(1:9)とSi-CO3(150mg,0.119mmol, Silictcle R66030B,0.79mmol/g装填)で処理して所望化合物に変換した。懸濁液をオービタルシェイカーで室温にて一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、該SiCO3をメタノール/DCE(1:9)(2×500mL)で洗浄した。混ぜ合わせたろ液を真空中で濃縮し、乾燥させて所望生成物を得た(0.010g,33%)。LCMS: 318 (M+H+)。
実施例63及び実施例64の手順を用いて下記化合物を調製した。
【０２３８】
【化７６】
【０２３９】
【化７７】
【０２４０】
【化７８】
【０２４１】
【化７９】
【０２４２】
【化８０】
【０２４３】
【化８１】
【０２４４】
【化８２】
【０２４５】
【化８３】
【０２４６】
【化８４】
【０２４７】
【化８５】
【０２４８】
【化８６】
【０２４９】
【化８７】
【０２５０】
【化８８】
【０２５１】
【化８９】
【０２５２】
【化９０】
【０２５３】
【化９１】
【０２５４】
【化９２】
【０２５５】
【化９３】
【０２５６】
【化９４】
【０２５７】
【化９５】
【０２５８】
【化９６】
【０２５９】
【化９７】
【０２６０】
【化９８】
【０２６１】
【化９９】
【０２６２】
【化１００】
【０２６３】
【化１０１】
【０２６４】
【化１０２】
【０２６５】
【化１０３】
【０２６６】
【化１０４】
【０２６７】
【化１０５】
【０２６８】
【化１０６】
【０２６９】
【化１０７】
【０２７０】
【化１０８】
【０２７１】
【化１０９】
【０２７２】
【化１１０】
【０２７３】
【化１１１】
【０２７４】
【化１１２】
【０２７５】
【化１１３】
【０２７６】
【化１１４】
【０２７７】
【化１１５】
【０２７８】
【化１１６】
【０２７９】
【化１１７】
【０２８０】
【化１１８】
【０２８１】
【化１１９】
【０２８２】
【化１２０】
【０２８３】
【化１２１】
【０２８４】
【化１２２】
【０２８５】
【化１２３】
【０２８６】
【化１２４】
【０２８７】
【化１２５】
【０２８８】
【化１２６】
【０２８９】
【化１２７】
【０２９０】
【化１２８】
【０２９１】
【化１２９】
【０２９２】
【化１３０】
【０２９３】
〔使用方法〕
本発明により、本明細書で述べた化合物及びその医薬的に許容しうる誘導体の使用方法が提供される。本発明で使用する化合物は、有益な効果を有するsEH基質の分解を阻止するか又は有害な効果を有する代謝物の形成を阻止する。sEHの阻害は種々の心臓血管の疾患又は状態、例えば上皮機能障害の予防又は治療の魅力的手段である。従って、本発明の方法は該状態の治療に有用である。この状態は、限定するものではないが、1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、狭心症、虚血、虚血発作、レイノー病及び腎臓病といった疾患を包含する。
治療用途のため、いずれの常法でいずれの通常の剤形でも本化合物を投与し得る。投与経路として、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、注入による、舌下、経皮、経口、局所又は吸入による投与が挙げられる。好ましい投与態様は経口及び静脈内投与である。
【０２９４】
本明細書で述べた化合物を単独で投与してよく、或いは該インヒビターの安定性を高め、該インヒビターを特定の実施形態で含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解若しくは分散を向上させ、阻害活性を高め、補助的療法を提供するなどのアジュバント(他の活性成分を含む)と併用することができる。有利には、該併用療法は通常療法のより低用量を利用するので、単剤療法として当該薬剤を使用するときに受ける可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物を通常療法又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物とすることができる。有利には、次に該化合物を単一剤形で投与することができる。いくつかの実施形態では、このような化合物の組合せを含んでなる医薬組成物は、少なくとも約5%、さらに好ましくは少なくとも約20%の化合物(w/w)又はその組合せを含有する。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は可変であり、当業者の理解範囲内である。或いは、個別に(連続的又は並行して)化合物を投与してよい。個別投与は投与法のフレキシビリティーを高めることができる。
上述したように、上記化合物の剤形は、当業者に周知の医薬的に許容しうる担体及びアジュバントを含む。この担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形として、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能粉末、顆粒、座剤及び経皮パッチが挙げられる。該剤形の調製方法は既知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)参照)。用量レベル及び要件は技術的によく認識されており、個々の患者に適した利用可能な方法及び技術から当業者によって選択される。いくつかの実施形態では、用量レベルは、70kgの患者で約1〜1000mg/投与量の範囲である。1日1投与量で十分であるが、1日5投与量まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日まで必要とされる。当業者には明らかなように、個々の因子によって、より低いか高い投与量が必要とされ得る。例えば、特有の用量及び治療法は、患者の全身の健康プロフィール、患者の障害又はそれに対する素因の重大度及び過程、並びに治療医師の判断などの因子によって決まる。
【０２９５】
用語「患者」は、ヒトと非ヒト哺乳動物の両方を包含する。
用語「有効な量」は、本発明の化合物を投与又は使用するという文脈で、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。文脈によっては、用語「有効な量」は、医薬的に有効な量又は診断的に有効な量を含み、或いは医薬的に有効な量又は診断的に有効な量と同義である。
用語「医薬的に有効な量」又は「治療的に有効な量」は、本発明の化合物の投与が必要な患者に投与するとき、本発明の化合物が役に立つ疾患状態、状況、又は障害に有効な治療に十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探求する組織、系、又は患者の生物学的若しくは医学的応答を誘発するのに十分だろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物及びその生物活性、投与のために使用する組成物、投与時間、投与経路、該化合物の排出速度、治療の持続期間、治療している疾患状態又は障害のタイプ及びその重症度、本発明の化合物と組み合わせて使用又は同時に使用する薬物、並びに患者の年齢、体重、全身の健康、性別、及び食事制限などの因子によって変わるだろう。当業者は、自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を顧慮して日常的にこのような治療的に有効な量を決定することができる。
【０２９６】
用語「診断的に有効な量」は、本発明の化合物を診断方法、装置、又はアッセイで使用するとき、該診断方法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断効果又は所望の生物活性を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、診断方法、装置、又はアッセイで生物学的若しくは医学的応答を誘発するのに十分だろう。ここで、前記生物学的若しくは医学的応答には、研究者又は臨床医が探求する患者或いはin vitro若しくはin vivo組織又は系における生物学的若しくは医学的応答が含まれる。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物及びその生物活性、使用する診断方法、装置、又はアッセイ、投与のために使用する組成物、投与時間、投与経路、該化合物の排出速度、治療の持続期間、本発明の化合物と組み合わせて使用又は同時に使用する薬物及び他の化合物、並びに診断的投与の対象が患者の場合、該患者の年齢、体重、全身の健康、性別、及び食事制限などの因子によって変わるだろう。当業者は、自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を顧慮して日常的にこのような診断的に有効な量を決定することができる。
用語「治療する」又は「治療」は、患者の疾患状態の治療を意味し、以下を含む：
(i)患者に該疾患状態が生じることを予防すること（特に、該患者が遺伝的又は他の理由で該疾患状態にかかり易いが、未だ該疾患状態を有すると診断されていない場合）；
(ii)患者の疾患状態を阻害するか又は寛解させる、すなわち疾患状態の発生を抑止するか又は遅らせること；又は
(iii)患者の疾患状態を軽減する、すなわち疾患状態の退行又は治癒をもたらすこと。
【０２９７】
〔hsEHの阻害のin vitroアッセイ〕
この高処理能力スクリーニングは、ヒト可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)のテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識プローブとの相互関係を阻害する化合物を同定する。UHTSはZymark Allegroモジュールロボットシステムを利用して試薬、緩衝液、及び化合物を96-ウェル又は384-ウェルブランクマイクロタイタープレート(Costar製)に調剤する。アッセイ緩衝液は以下の通り：20mM TES、200mM NaCl、0.05%w/v CHAPS、1mM TCEP、pH=7.0。純粋DMSOに5mg/mLで溶かした試験化合物を純粋DMSO中0.5mg/mLに希釈する。この0.5mg/mLの溶液をさらに、DMSOを含有するアッセイ緩衝液でDMSOの最終濃度が30%になるように30μg/mLに希釈する。384-ウェル様式では、アッセイ緩衝液中で10.35nMのヒトsEHと2.59nMのプローブの混合物を調製し、60μLを各ウェルに加えて10nMの最終sEH濃度及び2.5nMの最終プローブ濃度とする。次に2.1μLの希釈試験化合物を各ウェルに加えると、最終アッセイ濃度が1μg/mLの試験化合物及び1%のDMSOとなる。各ウェルの最終体積は62.1μLである。正対照は試験化合物を含まない反応混合物であり；負対照(ブランク)は3μMのBI00611349XXを含有する反応混合物である。96-ウェル様式では、すべての反応成分の最終濃度が同一のままである。15μLの試験化合物を含有するウェルに135μLのsEH/プローブ混合物を加えて、最終ウェル体積を150mLとする。反応を室温で30分インキュベート後、530nmの励起、580nmの発光に設定したLJL AnalystでRh 561ダイクロイックミラーを用いてプレートを蛍光偏光について解読する。
【０２９８】
〔rsEHの阻害のin vitroアッセイ〕
このスクリーニングは、ラットの可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)のテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識プローブとの相互関係を阻害する化合物を同定する。このアッセイは、Multimek、Multidrop、及び手動の多チャネルピペッターを利用して試薬、緩衝液、及び試験化合物を96-ウェルブランクマイクロタイタープレート(Costar 3792)に調剤する。アッセイ緩衝液は以下の通り：20mM TES、200mM NaCl、0.05%w/v CHAPS、1mM TCEP、pH=7.0。純粋DMSOに10mMで溶かした試験化合物を純粋DMSOで1.5mMに希釈する。この1.5mMの溶液を純粋DMSO中の3倍希釈を用いてポリプロピレンプレート内で段階希釈する。ウェルにアッセイ緩衝液を加えて、化合物を10倍に希釈し、DMSO濃度は10%である。11.1nMのラットsEHと2.78nMのプローブの混合物をアッセイ緩衝液で調製する。15μLの希釈試験化合物を各ウェルに加えると、最終最大アッセイ濃度は3μMの試験化合物及び1%のDMSOである。135μLのsEH/プローブ混合物を各ウェルに加えて10nMの最終sEH濃度及び2.5nMの最終プローブ濃度とする。各ウェルの最終体積は150μLである。正対照は試験化合物を含まない反応混合物であり；負対照(ブランク)は3μMのBI00611349XXを含有する反応混合物である。反応を室温で30分インキュベート後、530nmの励起、580nmの発光に設定したLJL AnalystでRh 561ダイクロイックミラーを用いてプレートを蛍光偏光について解読する。
【技術分野】
【０００１】
〔発明の背景〕
１．技術分野
この発明は、抗-sEH活性を有する化合物及び心臓血管疾患に関連する疾患のための可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)インヒビターの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．背景情報
エポキシドヒドロラーゼは、植物から哺乳動物に及ぶ種で検出される、天然に遍在する酵素群である。これらの酵素は、すべてエポキシドへの水の付加を触媒して、ジオールをもたらすという点で機能的に関連する。エポキシドヒドロラーゼは生体系で重要な代謝性酵素であり、そのジオール産物は生体異物の代謝経路の中間体として頻繁に見られる。従って、エポキシドヒドロラーゼは、その対応する非反応性ジオールへの変換によるエポキシドの解毒のための重要な酵素である。
哺乳動物では、細胞質型エポキシドヒドロラーゼ、コレステロールエポキシドヒドロラーゼ、LTA4ヒドロラーゼ、ヘポキシリン(hepoxilin)ヒドロラーゼ、及びミクロソームエポキシドヒドロラーゼとも呼ばれる可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)といった数種のエポキシドヒドロラーゼが特徴づけられている(Fretland and Omiecinski, Chemico-Biological Interactions, 129: 41-59 (2000))。エポキシドヒドロラーゼは、心臓、腎臓及び肝臓を含む脊椎動物で検査されるすべての組織で見出された(Vogel, et al., Eur J. Biochemistry, 126: 425-431 (1982); Schladt et al., Biochem. Pharmacol., 35: 3309-3316 (1986))。エポキシドヒドロラーゼは、リンパ球(例えば、T-リンパ球)、単球、赤血球、血小板及び血漿といったヒト血液成分でも検出された。血液中では、検出されるほとんどのsEHはリンパ球中に存在した(Seidegard et al., Cancer Research, 44: 3654-3660 (1984))。
エポキシドヒドロラーゼはそのエポキシド基質に対する特異性が異なる。例えば、sEHはエポキシド脂肪酸などの脂肪族エポキシドに対して選択性であるが、ミクロソームエポキシドヒドロラーゼ(mEH)は環状エポキシド及びアレーンエポキシドに対して、より選択性である。sEHの主要な既知の生理学的基質は、エポキシエイコサトリエン酸又はEETとしても知られるアラキドン酸の4つの位置異性シスエポキシド、5,6-、8,9-、11,12-及び14,15-エポキシエイコサトリエン酸である。ロイコトキシン又はイソロイコトキシンとして知られるリノール酸のエポキシドもsEHの基質として知られている。EET及びロイコトキシンは両方ともチトクロームP450モノオキシゲナーゼファミリーのメンバーによって生成される(Capdevila, et al., J. Lipid Res., 41: 163-181 (2000))。
【０００３】
EETは心臓血管及び腎臓系内で化学的な自己分泌及びパラ分泌媒介物として働く(Spector, et al, Progress in Lipid Research, 43: 55-90 (2004); Newman, et al., Progress in Lipid Research 44: 1-51 (2005))。EETは、結果として起こる血管拡張による血管平滑筋細胞膜の過分極を引き起こす能力のため、種々の血管床で内皮由来過分極因子(EDHF)として作用できると思われる(Weintraub, et al., Circ. Res., 81: 258-267 (1997))。EDHFは、血管平滑筋に近位の内皮細胞内で種々のチトクロームP450酵素によってアラキドン酸から合成される(Quilley, et al., Brit. Pharm., 54: 1059 (1997); Quilley and McGiff, TIPS, 21: 121-124 (2000)); Fleming and Busse, Nephrol. Dial. Transplant, 13: 2721-2723 (1998))。血管平滑筋細胞内で、EETはBKCa2+チャネル(大きいCa2+活性化カリウムチャネル)の活性化及びL-型Ca2+チャネルの阻害につながるシグナル伝達経路を刺激して、究極的に膜電位の過分極、Ca2+流入の阻害及び弛緩をもたらす(Li et al., Circ. Res., 85: 349-356 (1999))。内皮依存性血管拡張は、種々形態の実験的高血圧のみならずヒトの高血圧で障害性であることが分かっている(Lind, et al., Blood Pressure, 9: 4-15 (2000))。障害性内皮依存性血管弛緩も内皮機能障害として知られる症候群の独特な特徴である(Goligorsky, et. al., Hypertension, 37[part 2]:744-748 (2001))。内皮機能障害は、1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、狭心症、虚血、虚血発作、レイノー病及び腎臓病といった多数の病的状態で重要な役割を果たす。従って、EET濃度の増強は、内皮機能障害が原因となる役割を果たす患者では有益な治療効果を有するだろう。高血圧に影響し得るEETの他の効果は、腎臓機能に対する効果に関わる。種々のEET及びその加水分解産物、DHETのレベルは、自然発症高血圧ラット(SHR)(Yu, et al., Circ. Res. 87: 992-998 (2000))及び妊娠高血圧を患う女性(Catella, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87: 5893-5897 (1990))の両方で有意に上昇する。アンギオテンシンII注入ラットでは、選択的sEHインヒビターによる治療は、腎臓の輸入細動脈径を減じ、かつ損なわれた腎臓機能のマーカーである尿アルブミン分泌を下げた。これは、高いEETレベルの抗高血圧効果及び腎臓血管防護効果を示唆している(Zhao, et al, 15: 1244-1253 (2004))。自然発症高血圧ラットモデルでは、チトクロームP450及びsEHの両活性が増すことが分かった(Yu et al., Molecular Pharmacology, 57: 1011-1020 (2000))。既知のsEHインヒビターの添加が血圧を正常レベルに下げることが分かった。さらに、アンギオテンシンII治療ラットへの選択的sEHインヒビターの投与が収縮期血圧を下げることが実証された(Imig, et al, Hypertension, 39: 690-694 (2002))。最後に、オスの可溶性エポキシドヒドロラーゼヌルマウスは、その野生型対応物より低い血圧によって特徴づけられる表現型を示した(Sinal, et al., J. Biol. Chem., 275: 40504-40510 (2000))。
【０００４】
EET、特に11,12-EETも抗-炎症特性を示すことが分かっている(Node, et al., Science, 285: 1276-1279 (1999); Campbell, TIPS, 21: 125-127 (2000); Zeldin and Liao, TIPS, 21: 127-128 (2000))。Nodeらは、11,12-EETがサイトカイン誘導内皮細胞接着分子、特にVCAM-1の発現を減らすことを実証した。Nodeらは、さらにEETが血管壁への白血球付着を防止し、かつ寄与するメカニズムはNF-κB及びIκBキナーゼの阻害に関与することを示した。血管の炎症は内皮機能障害で役割を果たす(Kessler, et al., Circulation, 99: 1878-1884 (1999))。従って、EETがNF-κB経路を阻害する能力は、この状態の軽減をも助けるはずである。さらに、EETの投与及び/又は選択的sEHインヒビターの投与は、全気管支肺胞洗浄細胞数と、随伴する好中球、肺胞マクロファージ、及びリンパ球の減少によって評価した場合、喫煙誘導炎症を減弱することが実証された(Smith, et al, 102: 2186-2191 (2005))。
sEHのいくつかの基質(上記EET)の生理学的効果に加え、sEHによって生成されるいくつかのジオール、すなわちDHETは強力な生物学的効果を有する可能性がある。例えば、リノール酸から生成されたエポキシド(ロイコトキシン及びイソロイコトキシン)のsEH代謝はロイコトキシンジオール及びイソロイコトキシンジオールを生成する(Greene, et al., Arch. Biochem. Biophys. 376(2): 420-432 (2000))。これらのジオールは、細胞内カルシウムレベルを高め、細胞間の接合部浸透性を高め、かつ内皮完全性の損失を促すので、培養ラット肺胞上皮細胞に毒性であることが示された(Moghaddam et al., Nature Medicine, 3: 562-566 (1997))。従って、これらのジオールは、肺のロイコトキシンレベルが上昇することが分かっている成人呼吸窮迫症候群のような疾患の病因学に寄与し得た(Ishizaki, et al., Pulm. Pharm.& Therap., 12: 145-155 (1999))。Hammockらは、エポキシドヒドロラーゼのインヒビターの投与による炎症性疾患、特に成人呼吸窮迫症候群及び脂質代謝物によって媒介される他の急性炎症状態の治療を開示した(WO 98/06261;米国特許第5,955,496号)。
【０００５】
いくつかの分類のsEHインヒビターが同定されている。これには、カルコンオキシド誘導体(Miyamoto, et al. Arch. Biochem. Biophys., 254: 203-213 (1987))及び種々のトランス-3-フェニルグリシドール(glycidol)(Dietze, et al., Biochem. Pharm. 42: 1163-1175 (1991); Dietze, et al., Comp.Biochem. Physiol. B, 104: 309-314 (1993))がある。
さらに最近、Hammockらは、炎症性疾患の治療のため、エポキシドヒドロラーゼのアフィニティー分離で使うため、及び農業用途で使うための、sEHの特定の生物学的に安定なインヒビターを開示した(米国特許第6,150,415号)。Hammockの415特許は、開示したファルマコフォアを用いて反応官能性を触媒部位に送達できること（例えばアルキル化剤又はマイケルアクセプター）、及び酵素検出のため、これらの反応官能性を用いて酵素活性部位に蛍光若しくはアフィニティー標識を送達できることを一般的に述べている(第4欄の66行目〜第5欄の5行目)。文献には、sEHの特定の尿素インヒビター及びカルバメートインヒビターも開示されている(Morisseau et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96: 8849-8854 (1999); Argiriadi et al., J. Biol. Chem., 275 (20): 15265-15270 (2000); Nakagawa et al. Bioorg. Med. Chem., 8: 2663-2673 (2000); US 2005/0026844 and Kim, et al., J. Med. Chem. 47(8): 2110-2122 (2004)；いくつかの文献は、追加の係留オキソファルマコフォア（tethered oxo pharmacophore）を有するインヒビターを開示している)。
WO 00/23060は、sEHのインヒビターの投与による、T-リンパ球によって媒介される免疫障害の治療方法を開示している。sEHのインヒビターの例としていくつかの1-(4-アミノフェニル)ピラゾールが与えられている。
【０００６】
米国特許第6,150,415号(Hammock)は、下記構造を有する化合物を用いてエポキシドヒドロラーゼを阻害する方法に関する。
【０００７】
【化１】
【０００８】
式中、X及びYは、それぞれ独立に窒素、酸素、又はイオウであり、かつXはさらに炭素でもよく、R1〜R4の少なくとも1つは水素であり、Xが窒素の場合、R2は水素であるが、Xがイオウ又は酸素の場合、R2は存在せず、Yが窒素の場合、R4は水素であるが、Yがイオウ又は酸素の場合、R2は存在せず、R1及びR3は、それぞれ独立にH、C1-20の置換若しくは無置換アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、又はヘテロ環である。Hammock特許に関連して、エポキシドヒドロラーゼのインヒビターを用いて高血圧を治療する方法を請求している米国特許第6,531,506号(Kroetzら)は、Hammock特許で開示されている当該化合物と同様の化合物を用いた高血圧の治療方法をも請求している。これらどちらの特許も本明細書で述べる特定のsEHインヒビターを用いて心臓血管疾患を治療する方法を教示も示唆もしていない。
Ashwell, M.A.et al., Bioorganic & Medicical Chemistry Letters, 11: 3123-3127 (2001)は、ヒトβ3-アドレナリン受容体に対して選択的活性を有すると主張している特定の4-アミノピペリジン尿素を開示している。この出願で述べる化合物は、Ashwellの論文で開示されている化合物と構造的に異なる。
従って上記議論で概要を述べたように、sEHのインヒビターは、有利な作用を有するsEH基質の分解を阻止するか又は有害な作用を有する代謝物の形成を阻止することによる、内皮機能障害などの心臓血管疾患の治療で有用である。
上記及びこの出願全体で引用されるすべての参考文献は、その全体が本明細書で援用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
〔発明の簡単な概要〕
従って、本発明の目的は、以下に述べるsEHインヒビターとして活性な化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、以下に述べるような、sEHを調節する化合物を患者に投与することによって、高血圧を治療する方法を提供することである。
なおさらなる目的は、以下に述べる化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の1つの一般局面では、下記式(I)：
【００１１】
【化２】
【００１２】
（式中：
Gは炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり、任意に1つ以上のYで置換されていてもよく；
nは、Lが1〜2個のGで置換されうるように1又は2であり；
Lはメチレン又はエチレン連結基であり、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよく；
Xは結合、メチレン又はエチレンであり；
Rは、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は-OH、-O(CH2)0-5-CH3、-NR2R3、炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルから選択され；
ii) 炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで、
Wはアルキレン、O、S、NH-S(O)2-及びNHから選択され；
QはOH、アルキル、炭素環、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yは、以下の基：
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ（それぞれ任意にハロゲン化されていてもよい）、アリールオキシ、スルホン、ニトリルから選択され、或いはYは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルキルS(O)m-NH-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はアリールC0-4アルキルで置換されていてもよい炭素環であり、前記アリール基は任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよく;
R2及びR3は、それぞれ独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いはR2とR3が、任意に、R2とR3が結合している窒素原子と共にヘテロ環式環を形成してよく；
R4及びR5は、それぞれ独立にニトリル、ヒドロキシ、低級アルキルS(O)m-、カルボキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル、低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、-C(O)-NH2又は-S(O)m-NH2であり；ここで、各場合前記N原子は、任意に低級-アルキルで置換されていてもよく；各R4及びR5は、任意にハロゲン化されていてもよく；
mは0、1又は2である）
の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(I)の化合物であって、式中：
Xがエチレンであり；
Rが、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は、-OH、-NR2R3、フェニル、C3-6シクロアルキル及びヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、チエニル及びチアゾリルから選択される）から選択され；
ii) フェニル、ヘテロアリール又はヘテロサイクリル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで：
Wはメチレン、エチレン及びOから選択され；
QはOH、-O(CH2)0-2-CH3、メチル、フェニル、ヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、チエニル及びチアゾリルから選択される）から選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yが下記基：
アリールオキシ、スルホン、ニトリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ（それぞれ任意にハロゲン化されていてもよい）から選択され、或いはYは、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、それぞれ任意にC3-6シクロアルキルC0-2アルキル又はアリールC0-4アルキルで置換されていてもよく、前記シクロアルキル又はアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよく；
R2及びR3が、それぞれ独立に水素、フェニルC0-2アルキル、ヘテロアリールC0-2アルキル、ヘテロ環C0-2アルキル又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）であり；
R4及びR5が、それぞれ独立にニトリル、ヒドロキシ、低級アルキルS(O)m-、カルボキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニルC0-2アルキル、ヘテロアリールC0-2アルキル、ヘテロ環C0-2アルキル、低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシル若しくはヒドロキシで置換されていてもよい）、-C(O)-NH2又は-S(O)m-NH2であり、ここで、各場合前記N原子は任意に低級-アルキルで置換されていてもよく；各R4及びR5は任意にハロゲン化されていてもよい、式(I)の化合物が提供される。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(I)の化合物であって、式中：
Gがフェニル、C3-8シクロアルキル、ビシクロヘプタン[2.2.1]、ビシクロ[2.2.1]5-ヘプテン又はアダマンチルであり、任意に1つ以上のYで置換されていてもよく；
Lが、メチレン連結基であり、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよく；
Rが、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は-OH、-NR2R3、フェニル、C3-6シクロアルキル及びヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピラジニルから選択される）から選択され；
ii) フェニル、モルフォリノ、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル又はピリジニル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで：
Wはメチレン、エチレン及びOから選択され；
QはOH、-O(CH2)0-2-CH3、メチル、フェニル、ヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピラジニルから選択される）から選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yが下記基：
Cl、F、-CH3、-O-CF3、-O-CH3、フェノキシ又はフェニル
から選択され；
R2及びR3が、それぞれ独立に水素、ピリジニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、ピロリジニルエチル、ベンゾジオキサニルメチル、又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-又は低級アルコキシで置換されていてもよい）であり；
R4及びR5が、それぞれ独立にCl、F、低級アルコキシ、フェニル及び-CF3である、式(I)の化合物が提供される。
【００１５】
本発明の別の一般局面では、下記式(Ia)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【００１６】
【化３】
【００１７】
ここで、式(Ia)では、下記成分
【００１８】
【化４】
【００１９】
が下表I中のA1〜A67から選択され；下表I中のB1〜B97から選択されるいずれかの下記成分と組み合わせられる。
【００２０】
【化５】
表I
【００２１】
【表１】
【００２２】
【表２】
【００２３】
【表３】
【００２４】
【表４】
【００２５】
【表５】
【００２６】
【表６】
【００２７】
【表７】
【００２８】
【表８】
【００２９】
【表９】
【００３０】
【表１０】
【００３１】
【表１１】
【００３２】
【表１２】
【００３３】
本発明の別の実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)の化合物であって、式中：
式(Ia)では、下記成分
【００３４】
【化６】
【００３５】
が下表II中のA1〜A41から選択され；下表II中のB1〜B97から選択されるいずれかの下記成分と組み合わせられる。
【００３６】
【化７】
【００３７】
表II
【００３８】
【表１３】
【００３９】
【表１４】
【００４０】
【表１５】
【００４１】
【表１６】
【００４２】
【表１７】
【００４３】
【表１８】
【００４４】
【表１９】
【００４５】
【表２０】
【００４６】
【表２１】
【００４７】
【表２２】
【００４８】
【表２３】
【００４９】
【表２４】
【００５０】
本発明の好ましい実施形態では、直前で述べたとおりの式(Ia)の化合物であり、表IIのB欄が以下である、式(Ia)の化合物が提供される。
【００５１】
【表２５】
【００５２】
【表２６】
【００５３】
【表２７】
【００５４】
【表２８】
【００５５】
【表２９】
【００５６】
下記化合物は、以下の一般合成手順及び実施例に従って製造できる本発明の代表化合物である。
【００５７】
表III
【００５８】
【表３０】
【００５９】
【表３１】
【００６０】
【表３２】
【００６１】
【表３３】
【００６２】
【表３４】
【００６３】
【表３５】
【００６４】
【表３６】
【００６５】
【表３７】
【００６６】
【表３８】
【００６７】
【表３９】
【００６８】
【表４０】
【００６９】
【表４１】
【００７０】
【表４２】
【００７１】
【表４３】
【００７２】
【表４４】
【００７３】
【表４５】
【００７４】
【表４６】
【００７５】
【表４７】
【００７６】
【表４８】
【００７７】
【表４９】
【００７８】
【表５０】
【００７９】
【表５１】
【００８０】
【表５２】
【００８１】
【表５３】
【００８２】
【表５４】
【００８３】
【表５５】
【００８４】
【表５６】
【００８５】
【表５７】
【００８６】
【表５８】
【００８７】
【表５９】
【００８８】
【表６０】
【００８９】
【表６１】
【００９０】
【表６２】
【００９１】
【表６３】
【００９２】
【表６４】
【００９３】
又はその医薬的に許容しうる塩。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９４】
この出願で上述したすべての化合物では、命名法がその構造と矛盾する場合、該化合物はその構造によって定義されるものと解釈する。
本発明は、1つ以上の不斉炭素原子を含有し、かつラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在しうる、上述したいずれの化合物の使用をも包含する。これらの化合物のすべての該異性形が明白に本発明に包含される。各ステレオジェン炭素は、R又はS配置でよく、或いは組合せ配置でよい。
式(I)のいくつかの化合物は、1より多くの互変異性形で存在し得る。本発明は、すべての該互変異性体を使用する方法を包含する。
この明細書で使用するすべての用語は、特に断らない限り、当該技術で知られている通りのその一般的意味で理解するものとする。例えば、C1-4アルコキシは、末端酸素を有する有機基C1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを含む。
すべての有機基：アルキル、アルケニル及びアルキニル基、又はアシル及びアルコキシ等の他の基に組み込まれている該基は、構造的に可能かつ特に断らない限り、分岐又は不分岐であると解釈されるものとし、かつ部分的又は完全にハロゲン化されていてよい。
有機基又は化合物と共に上で言及され、かつ後述される用語「低級」は、それぞれ、7を含め、7まで、好ましくは4を含め、4まで、有利には1又は2個の炭素原子を有する分岐若しくは不分岐有機基又は化合物を定義する。
環式基は、炭素環、ヘテロ環又はヘテロアリールを意味するものと解釈し、それぞれ部分的又は完全にハロゲン化されていてよい。
アシル基は、-C(O)-R（式中、Rは有機基又は環式基である）と定義される基である。アシル基は、例えば、炭素環式又はヘテロ環式アロイル、シクロアルキルカルボニル、(オキサ又はチア)-シクロアルキルカルボニル、低級アルカノイル、(低級アルコキシ、ヒドロキシ又はアシルオキシ)-低級アルカノイル、(モノ-若しくはジ-炭素環式又はヘテロ環式)-(低級アルカノイル又は低級アルコキシ-、ヒドロキシ-若しくはアシルオキシ-置換低級アルカノイル)、又はビアロイルを表す。
【００９５】
炭素環として、3〜14個の炭素原子を含有する炭化水素環が挙げられる。これらの炭素環は芳香族でも非芳香族環系でもよい。非芳香族環系は単飽和若しくは多飽和、単環式、二環式又は三環式でよく、架橋されていてもよい。好ましい炭素環として、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、ベンジル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル、フルオレン、及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロブタニル及びシクロブチル等のシクロアルキルの特定用語は相互交換可能に使用されるものとする。
用語「ヘテロ環」は、安定な非芳香族4〜8員(好ましくは、5又は6員)単環式又は非芳香族8〜11員二環式ヘテロ環基を意味し、飽和又は不飽和でよい。各ヘテロ環は炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は、結果として安定構造の形成となる、該環のいずれの原子によって結合していてもよい。特に断らない限り、ヘテロ環として、限定するものではないが、例えばピロリジニル、ピロリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルスルホキシド、チオモルフォリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンが挙げられる。
【００９６】
用語「ヘテロアリール」は、1〜4個のヘテロ原子、例えばN、O及びSを含有する芳香族5〜8員単環式又は8〜11員二環式環を意味するものと解釈する。特に断らない限り、該ヘテロアリールとして、アジリジニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベリジジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。
本明細書では、用語「ヘテロ原子」は炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、イオウ及びリンを意味するものと解釈する。
本明細書では、「窒素」及び「イオウ」は、窒素及びイオウのいずれの酸化形態をも包含し、かついずれの塩基性窒素の四級形態をも包含する。開鎖又は環式基中のすべてのヘテロ原子はすべての酸化形態を包含する。
すべてのアルキル基又は炭素鎖中、1個以上の炭素原子が任意にヘテロ原子：O、S又はNと置き換わっていてよく、Nが置換されていない場合、NHと解釈するものとし、該ヘテロ原子は、末端炭素原子又は分岐若しくは不分岐炭素鎖内の内部炭素原子と置き換わり得るとも解釈するものとする。該基は、上述したように、オキソ等の基で置換され、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらし得る。
【００９７】
本明細書では、用語「アリール」は、ここで定義したとおりの芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものと解釈する。特に断らない限り、各アリール又はヘテロアリールは、その部分的又は完全に水素化した誘導体を含み、及び/又は部分的又は完全にハロゲン化されている。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含み、ナフチルはその水素化誘導体、例えばテトラヒドロナフチルを包含し得る。本明細書で述べるアリール及びヘテロアリール化合物の他の部分的又は完全に水素化した誘導体は当業者には明白だろう。
本明細書では、用語「ハロゲン」は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味するものと解釈する。定義「部分的又は完全にハロゲン化」；部分的又は完全にフッ素化；「1個以上のハロゲン原子で置換」は、例えば、1個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を包含する。アルキルでは、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等である。
本発明の化合物は、当業者が認めるような‘化学的に安定’であると想定される当該化合物のみである。例えば、‘ダングリング原子価’、又は‘カルボアニオン’を有するであろう化合物は、本明細書で開示する本発明の方法で想定される化合物でない。
【００９８】
本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容しうる誘導体を包含する。「医薬的に許容しうる誘導体」は、患者に投与すると、本発明で有用な化合物、又はその薬理学的に活性な代謝物若しくは薬理学的に活性な残基を与えうる(直接又は間接的に)いずれの医薬的に許容しうる塩若しくはエステル、又はいずれの他の化合物をも指す。薬理学的に活性な代謝物は、酵素的又は化学的に代謝されうる本発明のいずれの化合物をも意味するものと解釈する。これには、例えば、式(I)のヒドロキシル化又は酸化誘導化合物が含まれる。
医薬的に許容しうる塩として、医薬的に許容しうる無機及び有機酸並びに有機及び無機塩基から誘導される当該塩が挙げられる。適切な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体医薬的に許容性でないが、該化合物及びその医薬的に許容しうる酸付加塩を得るときの中間体として有用な塩の調製で利用される。適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウム及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
さらに、式(I)の化合物のプロドラッグの使用は本発明の範囲内である。プロドラッグには、単純な化学変換により、変化して本発明の化合物を生じさせる当該化合物が含まれる。単純な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳細には、プロドラッグが患者に投与されると、該プロドラッグが上述した化合物に変換することによって、所望の薬理作用を与える。
【００９９】
〔一般的合成方法〕
本発明は、式(I)の化合物の製造方法をも提供する。すべてのスキームにおいて、特に断らない限り、以下の式中のG、L、n、R、及びXは、上述した本発明の式(I)中のG、L、n、R、及びXの意味を有するものとする。
使用する個々の反応物によって、最適な反応条件及び反応時間は変化しうる。特に断らない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者によって容易に選択される。合成例セクションで特定の手順を提供する。典型的に、所望により反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし、かつシリカゲル上クロマトグラフィー及び/又は再結晶によって中間体及び生成物を精製することができる。
本発明の化合物の調製で使用する適宜置換された出発原料及び中間体は市販され、或いは当業者に文献公知の方法で容易に調製され、かつ以下の合成例で説明される。
下記スキーム1に示す方法で式(I)の化合物を合成できる。
【０１００】
【化８】
【０１０１】
適切な溶媒中、出発アミンとトリホスゲン等の試薬との反応が式(II)のイソシアネートを与える。イソシアネートは商業的にも入手可能である。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で式(II)のイソシアネートを式(III)の二級アミンと反応させて、式(I)の所望化合物を与える。
或いは、適切な溶媒中、カルボニルジイミダゾール等のカップリング剤の存在下での出発アミンと式(III)のアミンとの反応が式(I)の所望化合物を与える。
技術上周知及び下記実施例で示す方法によって、式(I)の最初の生成物をさらに修飾して本発明のさらなる化合物を調製することができる。
【０１０２】
R=-W-Qの場合（式中、W及びQは上記式(I)の定義通り）、下記スキーム2、3、又は4で概要を示す方法で中間体(III)を合成することができる。
【０１０３】
【化９】
【０１０４】
スキーム2に示されるように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でのN-保護ヒドロキシル化合物（式中、Pは保護基）とHal-Q（式中、HalはF、Cl、Br又はI）の反応が式(IV)の化合物を与える。アミン用の保護基は技術上周知である。適切な溶媒中、保護基によって決まる標準条件下での式(IV)の化合物のN-脱保護が式(III)のアミンを与える。
或いは、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での出発N-保護ヒドロキシル化合物と塩化メタンスルホニル等の試薬との反応が式(V)の化合物を与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式(V)の化合物とQ-OHの反応が式(IV)の化合物を与え、これを上述したように脱保護して式(III)の化合物を得ることができる。
適切な溶媒中、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィン等の試薬の存在下で出発N-保護ヒドロキシル化合物をQ-OHと反応させて式(IV)の化合物を得ることもできる。適切な溶媒中、標準条件下での式(IV)の化合物のN-脱保護が式(III)のアミンを与える。
【０１０５】
【化１０】
【０１０６】
スキーム3に示されるように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での出発N-保護ヒドロキシル化合物（式中、Pは保護基である）と塩化メタンスルホニル等の試薬との反応が式(V)の化合物を与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式(V)の化合物とQ-SHの反応後、適切な試薬による酸化が式(VI)のスルホンを与える。適切な溶媒中、標準条件下での式(VI)の化合物のN-脱保護が式(III)のアミンを与える。
【０１０７】
【化１１】
【０１０８】
スキーム4に示されるように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での出発アミン(式中、Pは保護基である)とHal-Q(式中、HalはCl、Br又はIである)の反応が式(VII)の化合物を与える。適切な溶媒中、標準条件下での式(IV)のN-脱保護が式(III)のアミンを与える。
【実施例】
【０１０９】
〔実施例1〕
【０１１０】
【化１２】
【０１１１】
4-フェノキシ-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
アセトニトリル(3mL)中の4-フェノキシ-ピペリジン塩酸塩(0.213g,1.00mmol)の溶液に2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)を添加後、トリエチルアミン(0.101g,1.00mmol)を加えて混合物を一晩撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させ、溶出液としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いて残存固体をシリカゲル上で精製して所望化合物を得た(0.211g,55.6%)。LCMS: 378.9 (M+H+)。
〔実施例2〕
【０１１２】
【化１３】
【０１１３】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.252g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.258g,2.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00 mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物(0.282g,73.1%)を得た。LCMS: 381.0 (M+H+)。
〔実施例3〕
【０１１４】
【化１４】
【０１１５】
4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.313g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタンを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物(0.315g,61.1%)を得た。LCMS: 515.00 (M+H+)。
〔実施例4〕
【０１１６】
【化１５】
【０１１７】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.231g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.137g,34.5%)。LCMS: 397.00 (M+H+)。
〔実施例5〕
【０１１８】
【化１６】
【０１１９】
4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.282g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.383g,85.5%)。LCMS: 446.9 (M+H+)。
〔実施例6〕
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】
4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.281g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g, 1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.395g,88.3%)。LCMS: 446.97 (M+H+)。
〔実施例7〕
【０１２２】
【化１８】
【０１２３】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.248g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.197g,47.6%)。LCMS: 412.94 (M+H+)。
〔実施例8〕
【０１２４】
【化１９】
【０１２５】
4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.282g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.205g,45.8%)。LCMS: 446.98 (M+H+)。
〔実施例9〕
【０１２６】
【化２０】
【０１２７】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.126g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1-クロロ-2-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.084g,0.50mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.111g,64.0%)。LCMS: 347.30 (M+H+)。
〔実施例10〕
【０１２８】
【化２１】
【０１２９】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.126g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び4-クロロ-2-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.084g,0.50mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.098g,56.5%)。LCMS: 347.29 (M+H+)。
〔実施例11〕
【０１３０】
【化２２】
【０１３１】
4-(ピラジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピラジン二塩酸塩(0.252g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナト-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(2.5:97.5)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.205g,45.8%)。LCMS: 381.2, 381.00 (M+H+)。
〔実施例12〕
【０１３２】
【化２３】
【０１３３】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-メチル-ベンジルアミド
アセトニトリル(2mL)中の4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.116g,0.50mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.065g,0.50mmol)と1-イソシアナトメチル-2-メチル-ベンゼン(0.073g,0.50mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、固体をろ別し、ヘキサンで数回洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.077g,45.0%)。LCMS: 343.11 (M+H+)。
〔実施例13〕
【０１３４】
【化２４】
【０１３５】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-メチル-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.116g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.065g,0.50mmol)及び1-イソシアナトメチル-4-メチル-ベンゼン(0.073g,0.50mmol)からから出発し、実施例12の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.107g,62.5%)。LCMS: 343.11 (M+H+)。
〔実施例14〕
【０１３６】
【化２５】
【０１３７】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-メトキシ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.116g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.065g,0.50mmol)及び1-イソシアナトメチル-2-メトキシ-ベンゼン(0.081g,0.50mmol)から出発し、実施例12の手順を用いて化合物を調製かつ精製して所望生成物を得た(0.137g,76.4%)。LCMS: 359.07 (M+H+)。
〔実施例15〕
【０１３８】
【化２６】
【０１３９】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸3-メチル-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.116g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.065g,0.50mmol)及び1-イソシアナトメチル-3-メチル-ベンゼン(0.074g,0.5mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.103g,60.2%)。LCMS: 343.11 (M+H+)。
〔実施例16〕
【０１４０】
【化２７】
【０１４１】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.230g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1,2-ジクロロ-4-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて化合物を調製し、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.256g,64.4%)。LCMS: 396.97 (M+H+)。
〔実施例17〕
【０１４２】
【化２８】
【０１４３】
4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(3.02g,15.0mmol)、5-フルオロ-2ヒドロキシピリジン(0.85g,7.50 mmol)、ジイソプロピル-アゾジカルボキシレート(3.03g,15.00mmol)、トリフェニルホスフィン(3.90g,15.00mmol)及びテトラヒドロフラン(100mL)の混合物を0℃で撹拌し、室温に戻して一晩撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、エバポレートして所望生成物(2.12g,95%)を無色固体として得た。
工程B：4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルオキシ)-1-ピペリジン
工程Bの化合物に1,2-ジクロロエタンとTFA(1:1)の混合物を加えた。混合物を45分撹拌し、真空中でエバポレートし、ジエチルエーテル/ヘキサンと摩砕して所望化合物(0.92g,88%)のTFA塩を無色固体として得た。
工程C：4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
アセトニトリル(3ml)中の工程Bの化合物(0.232g,1.00mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)の溶液に2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、真空中でエバポレートした。溶出液としてメタノール/メチレン塩酸塩(5:95)を用いて結果残留物をシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.311g,78.1%)。LCMS: 397.95 (M+H+)。
〔実施例18〕
【０１４４】
【化２９】
【０１４５】
4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：4-メタンスルホニルオキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン(50mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.00g,24.9mmol)の溶液にピリジン(10.00mL,122.6mmol)及びDMAP(0.56g,4.60mmol)を加えた。次に混合物を0℃に冷却して塩化メタンスルホニル(4.5g,39.30mmol)を10分間で加えた。反応混合物を24時間撹拌し、真空中でエバポレートし、得られた固形残留物を酢酸エチル(100mL)と摩砕してろ過した。ろ液を真空中でエバポレートし、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得た(5.36g,77%)。
工程B：tert-ブチル4-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
アセトニトリル(100mL)中の工程Aの生成物(5.30g,18.99mmol)の溶液に4-フルオロベンゼンチオール(2.95g,23.00mmol)と炭酸カリウム(4.11g,29.78mmol)を加えた。混合物を18時間加熱して還流させた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜100%の酢酸エチル)で精製して表題化合物を得た(6.00g,100%)。
工程C：tert-ブチル4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水(3mL)をアルミナ(15.0g)に加えて5分撹拌した。クロロホルム(100mL)中の工程Bの生成物(6.0g,18.99mmol)の溶液を添加後、オキソンを加えて混合物を還流温度にした。18時間後、反応混合物を室温に冷まし、希釈してろ過した。不溶物質をクロロホルムで洗浄した。有機層を合わせて真空中でエバポレートして表題化合物を得た(6.00g,92%)。
工程D：4-(4-フルオロ-フェニルスルホニル)-ピペリジン塩酸塩
メタノール(100mL)中の工程Cの生成物(6.0g,17.49mmol)の溶液にHCl(5N,25mL)を加えた。混合物を3時間加熱して還流させた。真空中で溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと摩砕し、ろ過し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(3.80g,78%)。
工程E：4-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Dの化合物(0.279g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製し、溶出液としてメタノール/塩化メチレン(5:95)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物(0.32g,72%)を得た。LCMS: 444.87 (M+H+)。
〔実施例19〕
【０１４６】
【化３０】
【０１４７】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.115g,0.50mmol)、アセトニトリル中のジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1-イソシアナトメチル-4-メトキシ-ベンゼン(0.081,0.50mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製かつ精製して所望生成物を得た(0.045g,25.1%)。LCMS: 359.03 (M+H+)。
〔実施例20〕
【０１４８】
【化３１】
【０１４９】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸3-メトキシ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.115g,0.50mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1-イソシアナトメチル-4-メトキシ-ベンゼン(0.081,0.50mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製かつ精製して所望生成物を得た(0.115g,64.2%)。LCMS: 359.07 (M+H+).
〔実施例21〕
【０１５０】
【化３２】
【０１５１】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-エトキシ-ベンジルアミド
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.231g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)のアセトニトリル及び1-イソシアナトメチル-2-エトキシ-ベンゼン(0.177,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製かつ精製して所望生成物を得た(0.316g,84.2%)。LCMS: 373.05 (M+H+)。
〔実施例22〕
【０１５２】
【化３３】
【０１５３】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-エトキシ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.252g,1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1-イソシアナトメチル-2-エトキシ-ベンゼン(0.177,1mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.298g,83.6%)。LCMS: 357.07 (M+H+)。
〔実施例23〕
【０１５４】
【化３４】
【０１５５】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-エトキシ-ベンジルアミド
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.248mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び1-イソシアナトメチル-2-エトキシ-ベンゼン(0.177,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.389g,82.5%)。LCMS: 389.82 (M+H+)。
〔実施例24〕
【０１５６】
【化３５】
【０１５７】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-メトキシ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.252g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.258g,2.00mmol)及び1-イソシアナトメチル-2-メトキシ-ベンゼン(0.163,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.266g,77.7%)。LCMS: 343.41(M+H+)。
〔実施例25〕
【０１５８】
【化３６】
【０１５９】
3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：3-メタンスルホニルオキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン(50mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシレート(5.00g,26.7mmol)の溶液にピリジン(10mL,122.6mmol)とDMAP(0.56g,4.6mmol)を加えた。次に混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(3mL,38.8mmol)を10分間で加えた。次に反応混合物をを18時間撹拌し、真空中でエバポレートし、得られた固形残留物を酢酸エチル(500mL)と摩砕し、ろ過した。ろ液を真空中でエバポレートし、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(6.35g,90%)。
工程B：3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
アセトニトリル(25mL)中の工程Aの生成物(1.06g,8.60mmol)の溶液に4-フルオロフェノール(0.55g,8.98mmol)と炭酸カリウム(0.86g,6.23mmol)を加えた。混合物を85℃で5日間加熱した。TLCによる反応の分析が生成物の形成を示す。次に混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に有機層を真空中で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して生成物を得た(0.72g,64%)。
工程C：3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジントシレート
ジクロロメタン中の工程Bの生成物(3.44g,12.2mmol)の溶液に水(1mL)とTFA(5mL)を室温で加えた。混合物を4時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物をジクロロエタン(25mL)に取り、PTSA(2.3g,13.35mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させた。得られた残留物をエーテルと摩砕し、ろ過し、乾燥させて所望生成物(3.3g,76%)を得た。
工程D：3-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Cの化合物(0.353g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.254g,66.3%)。LCMS: 382.93 (M+H+)。
〔実施例26〕
【０１６０】
【化３７】
【０１６１】
4-(4-フルオロ-ベンゾyl)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
(4-フルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル-メタノン(0.244g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望生成物を得た(0.221g,54.0%)。LCMS: 409.25 (M+H+)。
〔実施例27〕
【０１６２】
【化３８】
【０１６３】
4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-ヒドロキシ-4-フェニル-ピペリジン(0.177g,1.00mmol)と2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製した。固体をろ別し、ヘキサンで数回洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.285g,75.1%)。LCMS: 379.01 (M+H+)。
〔実施例28〕
【０１６４】
【化３９】
【０１６５】
4-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-ヒドロキシ-4-ベンジル-ピペリジン(0.191g,1.00mmol)と2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製する。固体をろ別し、ヘキサンで数回洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.350g,89.0%)。LCMS: 393.32 (M+H+)。
〔実施例29〕
【０１６６】
【化４０】
【０１６７】
3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル-3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボキシレート
DMF(20mL)中のtert-ブチル-3-ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシレート(1.87g,10.00mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液)(0.50g,35mmol)を加えた。混合物を15分撹拌し、2-クロロピリミジン(1.37g,12.00mmol)を加えた。混合物を80℃に4日間加熱し、水(25mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を真空中でエバポレートし、溶出液として酢酸エチル/ヘプタンを用いてシリカゲル上で精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、エバポレートして所望生成物(2.20g,83%)を無色固体として得た。
工程B：3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピロリジン
工程Bの化合物にメタノール(70mL)とHCl(水溶液,5N)(10mL)を加えた。混合物を1時間加熱して還流させ、室温に戻して真空中で溶媒を除去した。粗生成物を調製用HPLCで精製して所望化合物を得た(0.80g,52%)。
工程C：3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Bの化合物(0.337g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.265g,72.2%)。LCMS: 366.97 (M+H+)。
〔実施例30〕
【０１６８】
【化４１】
【０１６９】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.252g,1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.258g,2.00mmol)及び3,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.179g,47.0%)。LCMS: 381.29 (M+H+)。
〔実施例31〕
【０１７０】
【化４２】
【０１７１】
4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：2-クロロ-5-フルオロピリミジン
2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(15.0g,89.8mmol)にテトラヒドロフラン(100mL)と亜鉛粉末(17.6g,269mmol)を加えた。混合物を激しく撹拌しながら70℃に加熱し、1時間で酢酸(5.14mL,89.8mmol)を加え、混合物をさらに5時間加熱して還流させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトに通してろ過し、真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物を得た(6.00g,50%)。
工程B：tert-ブチル-4-(5-フルオロピリミジン ピリミジン-2-イルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
テトラヒドロフラン(40mL)中の4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレートtert-ブチル(5.72g,28.4mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(1.75g,43.8mmol)を加えて結果の混合物を1時間撹拌した。次に混合物を冷却し、テトラヒドロフラン(10mL)中の工程Aの化合物(2.90g,21.9mmol)を滴加した。結果の混合物を12時間で室温に戻し、酢酸エチルで希釈し、水でクエンチし、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製混合物をシリカゲル上精製して所望化合物を得た(5.20g,80%)。
工程C：4-(5-フルオロピリミジン ピリミジン-2-イルオキシ)-1-ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(60.0mL)中の工程Bの化合物(8.00g,26.9mmol)にHCl(4N,水溶液)(20mL)を加えて混合物を室温で12時間撹拌し、真空中でエバポレートし、トルエンから繰返しエバポレートし、ヘキサン/ジエチルエーテルと摩砕して所望化合物を得た(6.17g,98%)。
工程D：4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Cの化合物(0.232g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.257g,64.4%)。LCMS: 399.24 (M+H+)。
〔実施例32〕
【０１７２】
【化４３】
【０１７３】
4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
実施例31工程Cの生成物(0.37g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2-トリフルオロメトキシ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.217g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.343g,82.8%)。
〔実施例33〕
【０１７４】
【化４４】
【０１７５】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸3,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.248mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び3,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製した。混合物を室温で3時間撹拌し、真空中でエバポレートした。溶出液としてメタノール/塩化メチレン(5:95)を用いて結果残留物をシリカゲル上で精製した。引き続きアセトニトリルからの再結晶を進めて所望化合物を得た(0.164g,39.6%)。LCMS: 413.18。
〔実施例34〕
【０１７６】
【化４５】
【０１７７】
4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
tert-ブチル4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート(2.74g,13.6mmol)、2-クロロ-4-フルオロ-フェノール(1.00g,6.80mmol)、ジイソプロピルアゾ-ジカルボキシレート(2.75g,13.6mmol)、トリフェニルホスフィン(3.6g,13.6)及び無水テトラヒドロフラン(100mL)を0℃で撹拌し、一晩で室温に戻した。反応完了後、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)で精製して表題化合物を得た(1.63g,73%)。
工程B：4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩
工程A(1.57g,4.8mmol)の化合物をジオキサン(15mL)に溶かして4NのHCl(5mL)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応を真空中で濃縮し、EtOAcに溶かして再び濃縮した。結果の残留物をヘキサン/エーテルと摩砕して表題化合物を得た(1.001g,83%)。
工程C：4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Bの化合物(0.266mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.298g,69.0%)。LCMS: 430.84 (M+H+)。
〔実施例35〕
【０１７８】
【化４６】
【０１７９】
4-(2-メトキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(2-メトキシ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.244mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.249g,60.8%)。LCMS: 408.93 (M+H+)。
〔実施例36〕
【０１８０】
【化４７】
【０１８１】
工程A：tert-ブチル3-メタンスルホニル-ピペリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(50mL)中のtert-ブチル3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート(5.00g,24.9mmol)の溶液にピリジン(10mL,122.6mmol)とDMAP(0.56g,4.60mmol)を加えた。次に混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(4.50g,39.3mmol)を10分で加えた。次に反応混合物を18時間撹拌し、真空中でエバポレートして得られた固形残留物を酢酸エチルと摩砕してからろ過した。次にろ液を真空中でエバポレートし、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望化合物を得た(6.50g,94%)。
工程B：tert-ブチル3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
アセトニトリル(50mL)中の工程Aの生成物(2.40g,8.60mmol)の溶液に4-フルオロベンゼンチオール(1.15g,8.98mmol)と炭酸カリウム(1.90g,13.76mmol)を加えた。混合物を還流温度にして18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜100%の酢酸エチル)で精製して所望化合物を得た(1.70g,64%)。
工程C：tert-ブチル3-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
水(0.9mL)を酸化アルミニウム(4.50g)に加えて5分撹拌した。クロロホルム(25mL)中の工程Bの生成物(1.70g,5.47mmol)の溶液を混合物に添加後、オキサン(10.35g)を加えて混合物を還流させた。18時間後、反応混合物を室温に冷ましてろ過した。不溶物質をクロロホルムで洗浄し、有機層を混ぜ合わせて真空中でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)で精製して所望化合物を得た(1.40g,74%)。
工程D：3-(4-フルオロ-フェニルスルホニル)-ピペリジントシレート
メタノール(30mL)中の工程Cの化合物(1.40g,4.08mmol)の溶液にHCl(5N,5mL)を加えた。混合物を1時間加熱して還流させた。真空中で溶媒を蒸発させて残留物をエーテルと摩砕し、エバポレートして調製用HPLCで精製した。生成物をジクロロエタンに取り、PTSA(0.56g,3.5mmol)を加えた。混合物を30分撹拌し、真空中で溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルと摩砕し、ろ過して所望生成物を得た(1.08g,99%)。
工程E：3-(4-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程Dの生成物(0.416mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製した。混合物を一晩撹拌し、固体をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.409g,91.8%)。LCMS: 444.84 (M+H+)。
〔実施例37〕
【０１８２】
【化４８】
【０１８３】
工程A：tert-ブチル3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボキシレート
ジメチルホルミド中tert-ブチル-ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシレートピペリジンカルボキシレート(2.01g,10.00mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液)(0.50g,35mmol)を加えた。混合物を15分撹拌し、2-クロロピリミジン(1.37g,12.00mmol)を加えた。混合物を80℃に4日間加熱し、反応を水(25mL)でクエンチして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を真空中でエバポレートし、溶出液として酢酸エチル/ヘプタンを用いてシリカ上で精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、エバポレートして所望生成物(2.40g,86%)を無色固体として得た。
工程B：2-(ピペリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩
工程Aの化合物(2.40g,8.60mmol)にメタノール(70mL)とHCl(水溶液,5N)(10mL)を加えた。混合物を1時間加熱して還流させ、室温に戻し、真空中で溶媒を除去した。粗生成物を調製用HPLCで精製して表題化合物を得た(0.80g,52%)。
工程C：3-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
2-(ピペリジン-3-イルオキシ)-ピリミジン塩酸塩(0.252g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製して所望化合物を得た(0.23g,60.9%)。
〔実施例38〕
【０１８４】
【化４９】
【０１８５】
4-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：4-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.26g,11.2mmol)、2-トリフルオロメトキシフェノール(1.g,5.61mmol)、ジイソプロピルアゾ-ジカルボキシレート(2.27g,11.2 mmol)、トリフェニルホスフィン(2.9g,11.2)及び無水テトラヒドロフラン(100mL)を0℃で撹拌し、一晩で室温に戻した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)で精製して4-boc-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン(1.52g,75%)を得た。
工程B：4-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩
工程Aの化合物にメタノールとHCl(水溶液,5N)を加えた。混合物を1時間加熱して還流させ、室温に戻して真空中で溶媒を除去した。粗生成物を調製用HPLCで精製して表題化合物を得た。
工程C：4-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
4-(2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.266g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例17の手順を用いて化合物を調製した。混合物を一晩撹拌し、固体をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物(0.232g,60.9%)を得た。LCMS: 462.86 (M+H+)。
〔実施例39〕
【０１８６】
【化５０】
【０１８７】
4-(2-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル4-(2-シアノフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド(25mL)中の1-N-Boc-4-ヒドロキシ-1-ピペリジン(2.41g,10.0mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(0.80g,20.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。2-フルオロベンゾニトリル(1.21g,10.0mmol)を加えて混合物を30分60℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水を添加して反応をクエンチした。有機相を真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物(3.00g,99%)を無色油として得た。
工程B：4-(2-シアノフェニルオキシ)ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(30mL)中の工程Aの化合物(3.00g,9.90mmol)にHCl(4N,水溶液)(10.0mL)を加えて混合物を室温で一晩撹拌した。反応を真空中で濃縮し、トルエンから繰返しエバポレートし、酢酸エチルからの再結晶後に所望生成物(1.30g)を得た。
工程C：4-(2-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.238mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いてを調製される。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン/炭酸水素ナトリウム水溶液(それぞれ20mL)に注ぎ、有機相を分離し、水(20mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートして所望生成物(0.30g,74.5%)を得た。LCMS: 404.24 (M+H+)。
〔実施例40〕
【０１８８】
【化５１】
【０１８９】
4-(3-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル4-(3-シアノフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド(25mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(2.41g,12.0mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(0.80g,20.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。3-フルオロベンゾニトリル(1.21g,10.0mmol)を加えて混合物を30分60℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水を添加して反応をクエンチした。有機相を真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物(3.00g,99%)を無色油として得た。
工程B：4-(3-シアノフェニルオキシ)ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(30mL)中の工程Aの化合物(3.00g,9.90mmol)にHCl(4N,水溶液)(10.0mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を真空中で濃縮してトルエンから繰り返しエバポレートし、酢酸エチルと摩砕後、所望生成物(1.20g)を得た。
工程C：4-(3-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.238mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製される。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン/炭酸水素ナトリウム水溶液(それぞれ20mL)に注ぎ、有機相を分離し、水(20mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートし、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲルによるろ過によって精製して所望生成物(0.345g,85.6%)を得た。LCMS: 404.25 (M+H+)。
〔実施例41〕
【０１９０】
【化５２】
【０１９１】
工程A：tert-ブチル-4-(4-シアノフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド(250mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシレート(24.1g,100.0mmol)に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(8.00g,200.0mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。4-フルオロベンゾニトリル(12.1g,100.0mmol)を加え、混合物を30分60℃に加熱し、酢酸エチルで希釈し、水を添加して反応をクエンチした。有機相を真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物(27.5g,91%)を得た。
工程B：4-(4-シアノフェニルオキシ)ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(30mL)中の工程Aの化合物(2.20g,7.27mmol)にHCl(4N,水溶液)(10.0mL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応を真空中でエバポレートし、トルエンから繰り返しエバポレートし、酢酸エチルとの摩砕後に所望生成物(1.08g)を得た。
工程C：4-(4-シアノ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.238mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製される。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン/炭酸水素ナトリウム水溶液(それぞれ20mL)に注ぎ、有機相を分離し、水(20mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートして所望生成物を得た(0.35g,85.6%)。LCMS: 404.24 (M+H+)。
〔実施例42〕
【０１９２】
【化５３】
【０１９３】
3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-ピロリジンカルボキシレート
イソピロパノール(50mL)中の1-N-Boc-3-アミノ-ピロリジン(4.00g,21.5mmol)の溶液に2-クロロピリミジン(2.94g,25.8mmol)とジイソプロピルエチルアミン(4.16g,32.3mmol)を加えた。混合物を3日間加熱して還流させ、室温に戻し、真空中でエバポレートし、酢酸エチル/ヘプタンを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(4.20g,74%)。
工程B：3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピロリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(40mL)中の工程Aの化合物(4.60g,17.42mmol)に水(3.0mL)とHCl(濃縮,水溶液)(3.0mL)を加えた。混合物を室温で19時間撹拌し、真空中でエバポレートし、エバポレートして所望生成物を得た(4.00g,100%)。
工程C：3-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピロリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.201mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製され、溶出液としてメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.362g,64.4%)。LCMS: 366.31 (M+H+)。
〔実施例43〕
【０１９４】
【化５４】
【０１９５】
4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-1-ピペリジンカルボキシレート
イソプロパノール(50mL)中の1-N-Boc-4-アミノ-ピペリジン(3.20g,16.0mmol)の溶液に2-クロロピリミジン(2.05g,18.0mmol)とジイソプロピルエチルアミン(3.09g,24mmol)を加えた。混合物を48時間加熱して還流させ、室温に戻し、真空中でエバポレートし、溶出液として酢酸エチル/ヘプタンを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物(2.82g,63%)を得た。
工程B：4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(40mL)中の工程Aの化合物(2.82g,10.2mmol)に水(3.0mL)とHCl(濃縮,水溶液)(3.0mL)を加えた。混合物を室温で4日間撹拌し、真空中でエバポレートし、トルエンから繰り返しエバポレートし、ジエチルエーテルとの摩砕後に所望生成物(2.40g)を得た。
工程C：4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.214mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例12の手順を用いて調製される。混合物を一晩撹拌し、固体をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.362g,64.4%)。LCMS: 380.30 (M+H+)。
〔実施例44〕
【０１９６】
【化５５】
【０１９７】
4-(2-メタンスルホニル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル4-(2-メチルメルカプトフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド(50mL)中の1-N-Boc-4-ヒドロキシ-ピペリジン(2.41g,12.0mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(0.80g,20.0mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、2-フルオロチオアニソール(1.42g,100.0mmol)を加え、混合物を60℃に12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水の添加により反応をクエンチした。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物を得た(2.22g,69%)。
工程B：tert-ブチル4-(2-メタンスルホニルフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
酸化アルミニウム(7.00g,69.0mmol)と水(1.5mL,82.8mmol)の混合物にクロロホルム(100mL)中の工程Aの化合物(2.22g,6.9mmol)を添加後、オキソン(17.0g,27.6mmol)を加えて混合物を18時間加熱して還流させた。混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ液を真空中でエバポレートした。結果の無色油をジエチルエーテルと摩砕して所望生成物(2.00g,80%)を無色粉末として得た。
工程C：4-(2-メタンスルホニルフェニルオキシ)ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(30mL)中の工程Bの化合物(1.80g,5.06mmol)にHCl(4N,水溶液)(10.0mL)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応を真空中でエバポレートし、トルエンから繰り返しエバポレートし、クロロホルムとの摩砕後に所望生成物(1.45g,98%)を得た。
工程D：4-(2-メタンスルホニル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Cの化合物(0.292g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00 mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製され、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.389g,85.1%)。LCMS: 457.12 (M+H+)。
〔実施例45〕
【０１９８】
【化５６】
【０１９９】
4-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル4-(2-メチルメルカプトフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミド(25mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシ-ピペリジンカルボキシレート(2.41g,12.0mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%のエマルション)(0.80g,20.0mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、4-フルオロチオアニソール(1.42g,100.0mmol)を加え、混合物を60℃に12時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水を添加して反応をクエンチした。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートし、シリカゲル上で精製して所望生成物を得た(2.25g,70%)。
工程B：tert-ブチル4-(4-メタンスルホニルフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
酸化アルミニウム(7.00g,69.0mmol)と水(1.5mL,82.8mmol)の混合物にクロロホルム(100mL)中の工程Aの化合物(2.22g,6.90mmol)を添加後、オキソン(17.0g,27.6mmol)を加えて混合物を18時間還流させながら撹拌した。混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ液を真空中でエバポレートした。結果の無色油をジエチルエーテルと摩砕して所望生成物を無色粉末として得た(2.20g,92%)。
工程C：4-(4-メタンスルホニルフェニルオキシ)ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(30mL)中の工程Bの化合物(2.20g,6.19mmol)にHCl(4N,水溶液)(10.0mL)を加えて混合物を室温で18時間撹拌した。反応を真空中でエバポレートし、トルエンから繰り返しエバポレートし、クロロホルムとの摩砕後に所望生成物を得た(1.78g,98%)。
工程D：4-(4-メタンスルホニル-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Cの化合物(0.292g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製され、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.394g,86.1%)。LCMS: 457.12 (M+H+)。
〔実施例46〕
【０２００】
【化５７】
【０２０１】
3-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル3-ヒドロキシ-アゼチジン-1-カルボキシレート
33mLのエタノール中の3-アゼチジノール塩酸塩(2.50g,22.8mmol)の懸濁液にジ-t-ブチルジカーボネート(5.47g,25.10mmol)とトリエチルアミン(9.60mL,68.5mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに取り、10%のクエン酸、水、及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。結果の白色固体を溶出液としてヘキサン/酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して表題化合物を得た(3.00g,69.0%)。1H NMR (400 MHz) : 4.70 (br s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
工程B：2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-フルオロ-ピリミジン塩酸塩
テトラヒドロフラン(15mL)中の工程Aの化合物(0.250g,1.44mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(0.138g,1.44mmol)で処理した。反応を10分撹拌し、2-クロロ-5-フルオロピリミジン(0.192g,1.45mmol)を加えて反応を室温に戻した。3.5時間撹拌後、真空中で溶媒を蒸発させ、残留物を1N HClに溶かしてエーテルで洗浄した。この水溶液を塩基性にして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートして清澄油を得た。油をエーテル中4NのHCl(5mL)に取って一晩撹拌した。12時間後、固体沈殿物をろ過で収集し、乾燥させて所望生成物を得(0.104g,34%)、さらに精製せずに使用した。
工程C：3-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、工程Bの化合物(0.104g,0.57mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.174mL,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.074mL,0.50mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製され、アセトニトリルからの再結晶で精製して所望生成物を得た(0.025g,13.3%)。LCMS: 372.1 (M+H+)。
〔実施例47〕
【０２０２】
【化５８】
【０２０３】
4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
工程A：4-クロロ-2-メチルスルファニル-ベンズアミド
ジメチルホルムアミド(131mL)中の2,4-ジクロロベンズアミド(5.00g,26.2mmol)の溶液をナトリウムチオメトキシド(3.20g,45.9mmol)で処理し、60℃に加熱した。2時間後、反応を室温に冷まして水を加えた。真空中で溶媒を除去して白色固体を得、さらに精製せずに使用した。
工程B：4-クロロ-2-メチルスルファニル-ベンジルアミン
ボラン-THF(40mL,40mmol)を工程Aの化合物(2.66g,13.2mmol)に加えて16時間撹拌した。メタノールをゆっくり添加して反応をクエンチした。真空中で反応から溶媒を除去し、結果として生じた固体を溶出液として酢酸エチル/メタノールを用いてシリカゲル上で精製して表題化合物を得た(1.20g,48%)。
工程C：4-クロロ-2-メタンスルフィニル-ベンジルアミン
ジクロロメタン(80mL)中の工程Bの化合物(1.49g,7.94mmol)の懸濁液をジ-tert-ブチルジカーボネート(1.73g,7.94mmol)とトリエチルアミン(1.10mL,7.94mmol)で処理し、LC/MSでモニターした場合に完全に消費されるまで反応させた。真空中で溶媒を除去し、粗製残留物をジクロロメタン(80mL)とスキューバ(scuba)(1.51g,8.73mmol)で処理し、LC/MSでモニターした場合に完全に消費されるまで反応させた。真空中で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(5mL)とトリフルオロ酢酸(10mL)に取った。1時間後、パラトルエンスルホン酸を加え(7.94mmol)、反応を30分撹拌した。真空中で溶媒を蒸発させて白色固体を得(2.01g,64%)、さらに精製せずに使用した。
工程D：(4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
酸化アルミニウム(9.68g,89.0mmol)を水(2mL)に加えて5分撹拌した。工程Cの化合物(4.61g,11.7mmol)をクロロホルム(185mL)に溶かして溶液に添加後、オキソン(19.3g,30.0mmol)を加えた。反応を16時間加熱して還流させ、室温に冷まし、ろ過かつ濃縮して表題化合物を無色固体(2.01g,53.8%)として得、さらに精製せずに次工程で使用した。
工程E：4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミン
工程Dの化合物(2.01g,6.3mmol)をジクロロメタン(10mL)とトリフルオロ酢酸(20mL)に溶かした。反応を1時間撹拌してから真空中で溶媒を除去した。ジクロロメタンを加え、3回エバポレートしてから固体をジクロロメタン(10mL)に溶かしてパラ-トルエンスルホン酸(1.20g,6.30mmol)を加えた。反応を1時間撹拌してからろ過し、乾燥させて所望化合物を得た(2.00g,80.1%)。
工程F：4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
テトラヒドロフラン(5.2mL)中のカルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)に工程Eの化合物(0.356g,0.91mmol)を添加後、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)を加えて混合物を2時間撹拌した。実施例31工程Cの生成物(0.198g,0.85mmol)を反応に添加後、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)を加えて反応を16時間加熱して還流させた。反応を室温に冷まし、真空中で溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取って水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。結果として生じた固体を溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望化合物(0.067g,16.6%)をパラトルエンスルホン酸として得た。LCMS: 443.91 (M+H+)。
〔実施例48〕
【０２０４】
【化５９】
【０２０５】
4-(5-フルオロ-ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)、実施例47工程Eの化合物(0.356g,0.91mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、実施例17工程Bの化合物(0.263g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.010g,2.5%)。LCMS: 441.95 (M+H+)。
〔実施例49〕
【０２０６】
【化６０】
【０２０７】
4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)、実施例47工程Eの化合物(0.356g,0.91mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.240g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.038g,8.5%)。LCMS: 492.91 (M+H+)。
〔実施例50〕
【０２０８】
【化６１】
【０２０９】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)、実施例47工程Eの化合物(0.356g,0.91mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.210g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.015g,3.6%)。LCMS: 458.41 (M+H+)。
〔実施例51〕
【０２１０】
【化６２】
【０２１１】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸4-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)、実施例47工程Eの化合物(0.356g,0.91mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.196g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.049g,12.2%)。LCMS: 441.10 (M+H+)。
〔実施例52〕
【０２１２】
【化６３】
【０２１３】
4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
この化合物は、1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン(0.194g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.129g,1.00mmol)及び2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(0.202g,1.00mmol)から出発し、実施例1の手順を用いて調製され、溶出液として酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.220g,55.5%)。LCMS: 397.4 (M+H+)。
〔実施例53〕
【０２１４】
【化６４】
【０２１５】
4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
ジクロロメタン(7.0mL)中のトリホスゲン(0.098g,0.33mmol)の溶液に、1.4mLのジクロロメタン中の2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミン(0.191mg,1.00mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.435mL,2.50mmol)1.4mLのジクロロメタンを加えた。反応を5分撹拌してから4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(282.5mg,1.00mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.191mL,1.10mmol)の溶液を反応に加えた。反応をさらに30分撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、1MのHCl、炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で粗製物質を精製した。ヘキサン/酢酸エチルからの再結晶によって生成物をさらに精製して所望生成物を得た(0.058g,12.5%)。LCMS: 465.56 (M+H+)。
〔実施例54〕
【０２１６】
【化６５】
【０２１７】
4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
工程A：2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンズアミド
2-クロロ-4-メタンスルホニル-安息香酸(21.0g,89.1mmol)をアセトニトリル(200mL)に懸濁させ、ジ-tert-ブチルジカーボネート(27.0g,124mmol)を一度に加えた。結果の混合物を15分撹拌し、炭酸水素アンモニウム(79.10mmol)、次いでピリデン(11.2mL,124mmol)を反応に加えた。反応を室温で16時間撹拌してから真空中で溶媒を蒸発させた。残留物を溶液が澄むまで10%のNaOH及び水と摩砕し、固体を水及び石油エーテル中5%のエーテルで洗浄した。固体を収集し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(17.6g,84%)。LCMS: 234.03 (M+H+)。
工程B：2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミン塩酸塩
THF中のボランの溶液(1M,120mL,120mmol)に工程Aの化合物を5分間で加えた。結果の懸濁液を加熱して還流させ、16時間反応させた。反応を氷浴で冷却し、6N HClを添加して過剰のボランをクエンチした。気体発生が止んだ後、HClの添加を停止して結果として生じた白色の固形沈殿物を真空ろ過で収集した。白色固体を6N HClとテトラヒドロフラン/ジエチルエーテル(1:1)で洗浄し、真空中で乾燥させて表題化合物を得た(8.20g,88%)。LCMS: 222.23 (M+H+)。
工程C：4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、トリホスゲン(0.098g,0.33mmol)、工程Bの化合物(0.219g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.435mL,2.50mmol)、4-(2,3-ジクロロフェノキシ-ピペリジン塩酸塩(282.5mg,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.191mL,1.10mmol)から出発し、実施例53の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た。生成物をさらにヘキサン/酢酸エチルからの再結晶で精製して所望生成物を得た(0.012g,2.5%)。LCMS: 492.88 M+H+)。
〔実施例55〕
【０２１８】
【化６６】
【０２１９】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.93mmol)、2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミン(実施例54の工程A及びBから)(0.200g,0.91mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.196g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.200g,48.2%)。LCMS: 458.95 (M+H+)。
〔実施例56〕
【０２２０】
【化６７】
【０２２１】
4-(5-フルオロ-ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
DCM(10mL)中の実施例31工程Cの生成物(1.096g,4.28mmol)とDIPEA(1.49mL,8.56mmol)の溶液をジクロロメタン(20mL)中のトリホスゲン(0.381,1.284mmol)の溶液に滴加した。混合物を室温で5分撹拌してからジクロロメタン(10mL)中の実施例54工程Bの生成物(0.94g,4.28mmol)とDIPEA(1.58mL,8.56mmol)の溶液を加えた。混合物をさらに40分撹拌し、引き続き1N HCl、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を蒸発させて所望化合物を得た(1.70g,90.2%)。
〔実施例57〕
【０２２２】
【化６８】
【０２２３】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.937mmol)、実施例54工程Bの化合物(0.200g,0.910mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.183g,0.850mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.204g,52.7%)。LCMS: 425.88 (M+H+)。
〔実施例58〕
【０２２４】
【化６９】
【０２２５】
4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-クロロ-4-メタンスルホニル-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.937mmol)、実施例54工程Bの化合物(0.200g,0.910mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.196g,0.850mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.186g,46.3%)。LCMS: 442.99 (M+H+)。
〔実施例59〕
【０２２６】
【化７０】
【０２２７】
4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
この化合物は、カルボニルジイミダゾール(0.151g,0.937mmol)、2-トリフルオロメトキシベンジルアミン(0.163g,0.937mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)、4-(4-クロロ-フェノキシ)-ピペリジン塩酸塩(0.212g,0.853mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175mL,1.00mmol)から出発し、実施例47の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た(0.100g,27.3%)。LCMS: 429.01 (M+H+)。
〔実施例60〕
【０２２８】
【化７１】
【０２２９】
4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
この化合物は、トリホスゲン(0.098g,0.33mmol)、実施例54工程Bの化合物(0.191g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.435mL,2.50mmol)、2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリミジン二塩酸塩(0.251g,1.00mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.191mL,1.10mmol)から出発し、実施例53の手順を用いて調製され、溶出液としてジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いてシリカゲル上で精製して所望生成物を得た。生成物をさらにヘキサン/酢酸エチル中の再結晶によって精製して所望生成物を得た(0.024g,6.1%)。LCMS: 397.29 (M+H+)。
〔実施例61〕
【０２３０】
【化７２】
【０２３１】
4-(4-カルボキシフェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
工程A：tert-ブチル-4-(4-カルボキシエチルフェニルオキシ)-1-ピペリジンカルボキシレート
THF中の4-ヒドロキシ安息香酸エチル(10.0g,60.2,mmol)、1-tert-ブトキシカルボニル4-ヒドロキシピペリジン(12.1g,60.1mmol)、及びトリフェニルホスフィン(15.8g,60.2mmol)の予冷(0℃)懸濁液にジイソプロピルアゾドカルボキシレート(11.6g,60.1mmol)を加えた。混合物を室温に戻し、16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。粗生成物をシリカ上で精製して所望生成物を得た(8.27g,39%)。
工程B：4-(4-カルボキシエチルフェニルオキシ)-1-ピペリジン塩酸塩
1,4-ジオキサン(25mL)中の工程Bの化合物(8.27g,23.7mmol)にHCl(4N,ジオキサン)(25.0mL)を加えて混合物を室温で2時間撹拌した。生成物をろ別し、真空中で乾燥させて所望化合物を塩酸塩(6.27g,93%)として得た。
工程C：4-(4-カルボキシエチルフェニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
アセトニトリル(100mL)中の工程Bの化合物(8.27g,28.9mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(10.1mL,58.0mmol)に2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(4.25mL,29.2mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、真空中でエバポレートし、酢酸エチルに溶かし、水で繰り返し洗浄し、真空中でエバポレートし、ヘキサン/酢酸エチルと摩砕して所望化合物を得た(13.1g,99%)。
工程D：4-(4-カルボキシフェニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸2,4-ジクロロ-ベンジルアミド
ジオキサン/水(1:1)(100mL)中の工程Cの化合物(13.0g,28.8mmol)にLiOH(2.42g,57.7mmol)を加えた。混合物を15分撹拌し、60℃に加熱し、さらに3時間撹拌した。ジオキサンを真空中で蒸発させ、溶液を4M HCl(ジオキサン中)で中和し、真空中でジオキサンを蒸発させ、生成物をろ別し、水で洗浄してからエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(12.2g,96%)。
〔実施例62〕
【０２３２】
【化７３】
【０２３３】
3-[1-(2,4-ジクロロ-フェニルカルバモイル)-ピペリジン-4-イルスルファモイル]-安息香酸
工程A：[1-(2,4-ジクロロ-フェニルカルバモイル)-ピペリジン-4-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
アセトニトリル(30mL)中のピペリジン-4-イル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(2.020g,10.0mmol)の溶液に2,4-ジクロロ-1-イソシアナトメチル-ベンゼン(2.00g,10.0mmol)を加えた。清澄溶液を室温で2時間撹拌した。混合物をろ過かつアセトニトリルから再結晶させて尿素生成物を白色粉末として得た。ろ液を取っておき、ヘキサン/エーテルを添加してさらに結晶を生じさせた。固体をろ過し、洗浄し、乾燥させて所望生成物を得た(4.00g,99.4%)。
工程B：4-アミノ-ピペリジン-1-カルボン酸(2,4-ジクロロ-フェニル)-アミド
ジクロロメタン中の工程Aの生成物(0.1g,0.249mmol)に室温でジオキサン中4NのHCl(1.00mL,4.00mmol)を加えた。混合物を4時間撹拌した。結果として生じた固体をろ過で除去し、乾燥させて所望生成物を得た(0.060g,79.9%)。
工程C：3-[1-(2,4-ジクロロ-フェニルカルバモイル)-ピペリジン-4-イルスルファモイル]-安息香酸
ピリジン(20mL)中の工程Bの生成物(0.30g,0.99mmol)と3-クロロスルホニル-安息香酸(0.44g,1.99mmol)を60℃で48時間撹拌した。次にピリジンを真空中で除去し、粘性液体を調製用HPLCで精製した。所望生成物を含有するフラクションを収集し、真空中でエバポレートした。結果として生じた油をエーテルと摩砕して所望生成物を得た(0.088g,18.3%)。LCMS: 486.06 (M+H+)。
〔実施例63〕
【０２３４】
【化７４】
【０２３５】
工程A：ポリスチレン4-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)ブチリルアミノメチル化樹脂(5.00g,4.70mmol；Nova Biochem #01-64-0209；0.94mmol/g装填)を1,2-ジクロロエタン(100mL)に懸濁させた後、2,3-ジメトキシフェネチルアミン(3.95mL,23.5mmol)を加えた。懸濁液をオービタルシェイカーで室温にて約30分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.96g,47.0mmol)を加え、黄色懸濁液をオービタルシェイカーで室温にて一晩撹拌した。樹脂懸濁液をDMA/水(80:20)(25mL)で希釈し、焼結ガラスロートを通すろ過によって樹脂を収集した。樹脂をDMA/水(8:2)(3×25mL)、ジクロロメタン(3×25mL)、メタノール(3×50mL)及びジクロロメタン(2×50mL)で洗浄した。結果の淡黄色樹脂を真空中で乾燥させた。
工程B：工程Aの樹脂(3.00g,2.82mmol)をジクロロメタン(40mL)に懸濁させ、N-メチルモルフォリン(0.930mL,8.46mmol)を添加後、パラ-ニトロフェニルクロロホルメート(1.71g,8.46mmol)を加えた。結果として生じた橙色懸濁液をオービタルシェイカーで室温にて一晩撹拌した。樹脂を焼結ガラスロートで収集し、引き続きジクロロメタン(4×50mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。
工程C：工程Bの樹脂(100mg,0.094mmol)をガラス反応管(ガラス反応管と加熱ジャケットを備えたBohdanミニブロック反応器)に入れた。樹脂に2-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジンの溶液(DMA中の0.564mmol溶液0.500mL,0.282mmol,3当量)を添加後、0.043mLのDBU(0.282mmol,3当量)を加えた。ミニブロックに蓋をして100℃で加熱した。36時間加熱後、ブロックを室温に冷まし、樹脂をろ過し、ジクロロメタン(2×0.5mL)、DMA(2×0.5mL)、及びジクロロメタン(2×0.5mL)で洗浄した。樹脂にジクロロメタン中のTFA(20%v/v,0.500mL)を加え、結果の懸濁液をオービタルシェイカーで室温にて2時間撹拌した。樹脂をろ過し、ろ液を96-ウェルディープ-ウェルプレートに集めた。樹脂をさらにジクロロメタン(2×0.5mL)で洗浄し、ろ液を96-ウェルディープ-ウェルプレートに集めた。溶液を濃縮し、真空中で乾燥させて所望化合物を得た(0.018g,50%)。LCMS: 386 (M+H+)。
〔実施例64〕
【０２３６】
【化７５】
【０２３７】
この化合物は、工程Aでポリスチレン4-(4-ホルミル-3-メトキシフェノキシ)ブチリルアミノメチル化樹脂(5.00g,4.70mmol；Nova Biochem #01-64-0209；0.94mmol/g装填)から；工程Bで2,4-ジクロロベンジルアミン(3.16mL,23.5mmol)から；及び工程Cで3-(t-ブチルヒドロキシメチル)ピペリジンのDMA溶液(DMA中0.564mmolの溶液0.500mL,0.282mmol,3当量)から出発し、実施例61の手順を用いて調製される。初めに化合物をヒドロキシメチルピペリジンのトリフルオロ酢酸エステルとして単離し、該物質を0.500mLの10%メタノール/DCE(1:9)とSi-CO3(150mg,0.119mmol, Silictcle R66030B,0.79mmol/g装填)で処理して所望化合物に変換した。懸濁液をオービタルシェイカーで室温にて一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、該SiCO3をメタノール/DCE(1:9)(2×500mL)で洗浄した。混ぜ合わせたろ液を真空中で濃縮し、乾燥させて所望生成物を得た(0.010g,33%)。LCMS: 318 (M+H+)。
実施例63及び実施例64の手順を用いて下記化合物を調製した。
【０２３８】
【化７６】
【０２３９】
【化７７】
【０２４０】
【化７８】
【０２４１】
【化７９】
【０２４２】
【化８０】
【０２４３】
【化８１】
【０２４４】
【化８２】
【０２４５】
【化８３】
【０２４６】
【化８４】
【０２４７】
【化８５】
【０２４８】
【化８６】
【０２４９】
【化８７】
【０２５０】
【化８８】
【０２５１】
【化８９】
【０２５２】
【化９０】
【０２５３】
【化９１】
【０２５４】
【化９２】
【０２５５】
【化９３】
【０２５６】
【化９４】
【０２５７】
【化９５】
【０２５８】
【化９６】
【０２５９】
【化９７】
【０２６０】
【化９８】
【０２６１】
【化９９】
【０２６２】
【化１００】
【０２６３】
【化１０１】
【０２６４】
【化１０２】
【０２６５】
【化１０３】
【０２６６】
【化１０４】
【０２６７】
【化１０５】
【０２６８】
【化１０６】
【０２６９】
【化１０７】
【０２７０】
【化１０８】
【０２７１】
【化１０９】
【０２７２】
【化１１０】
【０２７３】
【化１１１】
【０２７４】
【化１１２】
【０２７５】
【化１１３】
【０２７６】
【化１１４】
【０２７７】
【化１１５】
【０２７８】
【化１１６】
【０２７９】
【化１１７】
【０２８０】
【化１１８】
【０２８１】
【化１１９】
【０２８２】
【化１２０】
【０２８３】
【化１２１】
【０２８４】
【化１２２】
【０２８５】
【化１２３】
【０２８６】
【化１２４】
【０２８７】
【化１２５】
【０２８８】
【化１２６】
【０２８９】
【化１２７】
【０２９０】
【化１２８】
【０２９１】
【化１２９】
【０２９２】
【化１３０】
【０２９３】
〔使用方法〕
本発明により、本明細書で述べた化合物及びその医薬的に許容しうる誘導体の使用方法が提供される。本発明で使用する化合物は、有益な効果を有するsEH基質の分解を阻止するか又は有害な効果を有する代謝物の形成を阻止する。sEHの阻害は種々の心臓血管の疾患又は状態、例えば上皮機能障害の予防又は治療の魅力的手段である。従って、本発明の方法は該状態の治療に有用である。この状態は、限定するものではないが、1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、狭心症、虚血、虚血発作、レイノー病及び腎臓病といった疾患を包含する。
治療用途のため、いずれの常法でいずれの通常の剤形でも本化合物を投与し得る。投与経路として、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、皮下、滑膜内、注入による、舌下、経皮、経口、局所又は吸入による投与が挙げられる。好ましい投与態様は経口及び静脈内投与である。
【０２９４】
本明細書で述べた化合物を単独で投与してよく、或いは該インヒビターの安定性を高め、該インヒビターを特定の実施形態で含有する医薬組成物の投与を容易にし、溶解若しくは分散を向上させ、阻害活性を高め、補助的療法を提供するなどのアジュバント(他の活性成分を含む)と併用することができる。有利には、該併用療法は通常療法のより低用量を利用するので、単剤療法として当該薬剤を使用するときに受ける可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。本発明の化合物を通常療法又は他のアジュバントと物理的に組み合わせて単一の医薬組成物とすることができる。有利には、次に該化合物を単一剤形で投与することができる。いくつかの実施形態では、このような化合物の組合せを含んでなる医薬組成物は、少なくとも約5%、さらに好ましくは少なくとも約20%の化合物(w/w)又はその組合せを含有する。本発明の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は可変であり、当業者の理解範囲内である。或いは、個別に(連続的又は並行して)化合物を投与してよい。個別投与は投与法のフレキシビリティーを高めることができる。
上述したように、上記化合物の剤形は、当業者に周知の医薬的に許容しうる担体及びアジュバントを含む。この担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい剤形として、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ剤、シロップ剤、再構成可能粉末、顆粒、座剤及び経皮パッチが挙げられる。該剤形の調製方法は既知である(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)参照)。用量レベル及び要件は技術的によく認識されており、個々の患者に適した利用可能な方法及び技術から当業者によって選択される。いくつかの実施形態では、用量レベルは、70kgの患者で約1〜1000mg/投与量の範囲である。1日1投与量で十分であるが、1日5投与量まで与えてよい。経口投与では、2000mg/日まで必要とされる。当業者には明らかなように、個々の因子によって、より低いか高い投与量が必要とされ得る。例えば、特有の用量及び治療法は、患者の全身の健康プロフィール、患者の障害又はそれに対する素因の重大度及び過程、並びに治療医師の判断などの因子によって決まる。
【０２９５】
用語「患者」は、ヒトと非ヒト哺乳動物の両方を包含する。
用語「有効な量」は、本発明の化合物を投与又は使用するという文脈で、所望の効果又は結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。文脈によっては、用語「有効な量」は、医薬的に有効な量又は診断的に有効な量を含み、或いは医薬的に有効な量又は診断的に有効な量と同義である。
用語「医薬的に有効な量」又は「治療的に有効な量」は、本発明の化合物の投与が必要な患者に投与するとき、本発明の化合物が役に立つ疾患状態、状況、又は障害に有効な治療に十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探求する組織、系、又は患者の生物学的若しくは医学的応答を誘発するのに十分だろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物及びその生物活性、投与のために使用する組成物、投与時間、投与経路、該化合物の排出速度、治療の持続期間、治療している疾患状態又は障害のタイプ及びその重症度、本発明の化合物と組み合わせて使用又は同時に使用する薬物、並びに患者の年齢、体重、全身の健康、性別、及び食事制限などの因子によって変わるだろう。当業者は、自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を顧慮して日常的にこのような治療的に有効な量を決定することができる。
【０２９６】
用語「診断的に有効な量」は、本発明の化合物を診断方法、装置、又はアッセイで使用するとき、該診断方法、装置、又はアッセイに必要な所望の診断効果又は所望の生物活性を達成するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。このような量は、診断方法、装置、又はアッセイで生物学的若しくは医学的応答を誘発するのに十分だろう。ここで、前記生物学的若しくは医学的応答には、研究者又は臨床医が探求する患者或いはin vitro若しくはin vivo組織又は系における生物学的若しくは医学的応答が含まれる。診断的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、該化合物及びその生物活性、使用する診断方法、装置、又はアッセイ、投与のために使用する組成物、投与時間、投与経路、該化合物の排出速度、治療の持続期間、本発明の化合物と組み合わせて使用又は同時に使用する薬物及び他の化合物、並びに診断的投与の対象が患者の場合、該患者の年齢、体重、全身の健康、性別、及び食事制限などの因子によって変わるだろう。当業者は、自分自身の知識、先行技術、及びこの開示を顧慮して日常的にこのような診断的に有効な量を決定することができる。
用語「治療する」又は「治療」は、患者の疾患状態の治療を意味し、以下を含む：
(i)患者に該疾患状態が生じることを予防すること（特に、該患者が遺伝的又は他の理由で該疾患状態にかかり易いが、未だ該疾患状態を有すると診断されていない場合）；
(ii)患者の疾患状態を阻害するか又は寛解させる、すなわち疾患状態の発生を抑止するか又は遅らせること；又は
(iii)患者の疾患状態を軽減する、すなわち疾患状態の退行又は治癒をもたらすこと。
【０２９７】
〔hsEHの阻害のin vitroアッセイ〕
この高処理能力スクリーニングは、ヒト可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)のテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識プローブとの相互関係を阻害する化合物を同定する。UHTSはZymark Allegroモジュールロボットシステムを利用して試薬、緩衝液、及び化合物を96-ウェル又は384-ウェルブランクマイクロタイタープレート(Costar製)に調剤する。アッセイ緩衝液は以下の通り：20mM TES、200mM NaCl、0.05%w/v CHAPS、1mM TCEP、pH=7.0。純粋DMSOに5mg/mLで溶かした試験化合物を純粋DMSO中0.5mg/mLに希釈する。この0.5mg/mLの溶液をさらに、DMSOを含有するアッセイ緩衝液でDMSOの最終濃度が30%になるように30μg/mLに希釈する。384-ウェル様式では、アッセイ緩衝液中で10.35nMのヒトsEHと2.59nMのプローブの混合物を調製し、60μLを各ウェルに加えて10nMの最終sEH濃度及び2.5nMの最終プローブ濃度とする。次に2.1μLの希釈試験化合物を各ウェルに加えると、最終アッセイ濃度が1μg/mLの試験化合物及び1%のDMSOとなる。各ウェルの最終体積は62.1μLである。正対照は試験化合物を含まない反応混合物であり；負対照(ブランク)は3μMのBI00611349XXを含有する反応混合物である。96-ウェル様式では、すべての反応成分の最終濃度が同一のままである。15μLの試験化合物を含有するウェルに135μLのsEH/プローブ混合物を加えて、最終ウェル体積を150mLとする。反応を室温で30分インキュベート後、530nmの励起、580nmの発光に設定したLJL AnalystでRh 561ダイクロイックミラーを用いてプレートを蛍光偏光について解読する。
【０２９８】
〔rsEHの阻害のin vitroアッセイ〕
このスクリーニングは、ラットの可溶性エポキシドヒドロラーゼ(sEH)のテトラメチルローダミン(TAMRA)-標識プローブとの相互関係を阻害する化合物を同定する。このアッセイは、Multimek、Multidrop、及び手動の多チャネルピペッターを利用して試薬、緩衝液、及び試験化合物を96-ウェルブランクマイクロタイタープレート(Costar 3792)に調剤する。アッセイ緩衝液は以下の通り：20mM TES、200mM NaCl、0.05%w/v CHAPS、1mM TCEP、pH=7.0。純粋DMSOに10mMで溶かした試験化合物を純粋DMSOで1.5mMに希釈する。この1.5mMの溶液を純粋DMSO中の3倍希釈を用いてポリプロピレンプレート内で段階希釈する。ウェルにアッセイ緩衝液を加えて、化合物を10倍に希釈し、DMSO濃度は10%である。11.1nMのラットsEHと2.78nMのプローブの混合物をアッセイ緩衝液で調製する。15μLの希釈試験化合物を各ウェルに加えると、最終最大アッセイ濃度は3μMの試験化合物及び1%のDMSOである。135μLのsEH/プローブ混合物を各ウェルに加えて10nMの最終sEH濃度及び2.5nMの最終プローブ濃度とする。各ウェルの最終体積は150μLである。正対照は試験化合物を含まない反応混合物であり；負対照(ブランク)は3μMのBI00611349XXを含有する反応混合物である。反応を室温で30分インキュベート後、530nmの励起、580nmの発光に設定したLJL AnalystでRh 561ダイクロイックミラーを用いてプレートを蛍光偏光について解読する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)：
【化１】
（式中：
Gは炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり、任意に1つ以上のYで置換されていてもよく；
nは、Lが1〜2個のGで置換されうるように1又は2であり；
Lはメチレン又はエチレン連結基であり、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよく；
Xは結合、メチレン又はエチレンであり；
Rは、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は-OH、-O(CH2)0-5-CH3、-NR2R3、炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルから選択され；
ii) 炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで、
Wはアルキレン、O、S、NH-S(O)2-及びNHから選択され；
QはOH、アルキル、炭素環、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yは、以下の基：
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ（それぞれ任意にハロゲン化されていてもよい）、アリールオキシ、スルホン、ニトリルから選択され、或いはYは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルキルS(O)m-NH-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はアリールC0-4アルキルで置換されていてもよい炭素環であり、前記アリール基は任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよく;
R2及びR3は、それぞれ独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いはR2とR3が、任意に、R2とR3が結合している窒素原子と共にヘテロ環式環を形成してよく；
R4及びR5は、それぞれ独立にニトリル、ヒドロキシ、低級アルキルS(O)m-、カルボキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル、低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、-C(O)-NH2又は-S(O)m-NH2であり；ここで、各場合前記N原子は任意に低級-アルキルで置換されていてもよく；各R4及びR5は、任意にハロゲン化されていてもよく；
mは0、1又は2である）
の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
式中：
Xがエチレンであり；
Rが、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は、-OH、-NR2R3、フェニル、C3-6シクロアルキル及びヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、チエニル及びチアゾリルから選択される）から選択され；
ii) フェニル、ヘテロアリール又はヘテロサイクリル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで：
Wはメチレン、エチレン及びOから選択され；
QはOH、-O(CH2)0-2-CH3、メチル、フェニル、ヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、チエニル及びチアゾリルから選択される）から選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yが下記基：
アリールオキシ、スルホン、ニトリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ（それぞれ任意にハロゲン化されていてもよい）から選択され、或いはYが、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、それぞれ任意にC3-6シクロアルキルC0-2アルキル又はアリールC0-4アルキルで置換されていてもよく、前記シクロアルキル又はアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよく；
R2及びR3が、それぞれ独立に水素、フェニルC0-2アルキル、ヘテロアリールC0-2アルキル、ヘテロ環C0-2アルキル又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）であり；
R4及びR5が、それぞれ独立にニトリル、ヒドロキシ、低級アルキルS(O)m-、カルボキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニルC0-2アルキル、ヘテロアリールC0-2アルキル、ヘテロ環C0-2アルキル、低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシル若しくはヒドロキシで置換されていてもよい）、-C(O)-NH2又は-S(O)m-NH2であり、ここで、各場合前記N原子は任意に低級-アルキルで置換されていてもよく；各R4及びR5は任意にハロゲン化されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中：
Gがフェニル、C3-8シクロアルキル、ビシクロヘプタン[2.2.1]、ビシクロ[2.2.1]5-ヘプテン又はアダマンチルであり、任意に1つ以上のYで置換されていてもよく；
Lがメチレン連結基であり、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよく；
Rが、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は-OH、-NR2R3、フェニル、C3-6シクロアルキル及びヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピラジニルから選択される）から選択され；
ii) フェニル、モルフォリノ、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル又はピリジニル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで：
Wはメチレン、エチレン及びOから選択され；
QはOH、-O(CH2)0-2-CH3、メチル、フェニル、ヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピラジニルから選択される）から選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yが下記基：
Cl、F、-CH3、-O-CF3、-O-CH3、フェノキシ又はフェニル
から選択され；
R2及びR3が、それぞれ独立に水素、ピリジニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、ピロリジニルエチル、ベンゾジオキサニルメチル、又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-又は低級アルコキシで置換されていてもよい）であり；
R4及びR5が、それぞれ独立にCl、F、低級アルコキシ、フェニル及び-CF3である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記式(Ia)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【化２】
（ここで、式(Ia)では、下記成分
【化３】
が下表I中のA1〜A67から選択され；下表I中のB1〜B97から選択されるいずれかの下記成分と組み合わせられる。）
【化４】
表I
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【請求項５】
前記式(Ia)において、下記成分
【化５】
が下表II中のA1〜A41から選択され；下表II中のB1〜B97から選択されるいずれかの下記成分と組み合わせられる、請求項４に記載の化合物。
【化６】
表II
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【請求項６】
表IIのB欄が以下である、請求項５に記載の化合物。
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【請求項７】
下記化合物から選択される化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【請求項８】
1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、狭心症、虚血、虚血発作、レイノー病及び腎臓病から選択される疾患又は状態の治療方法であって、医薬的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
医薬的に有効な量の請求項１に記載の化合物と、1つ以上の医薬的に許容しうる担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１】
下記式(I)：
【化１】
（式中：
Gは炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルであり、任意に1つ以上のYで置換されていてもよく；
nは、Lが1〜2個のGで置換されうるように1又は2であり；
Lはメチレン又はエチレン連結基であり、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよく；
Xは結合、メチレン又はエチレンであり；
Rは、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は-OH、-O(CH2)0-5-CH3、-NR2R3、炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルから選択され；
ii) 炭素環、ヘテロアリール又はヘテロサイクリル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで、
Wはアルキレン、O、S、NH-S(O)2-及びNHから選択され；
QはOH、アルキル、炭素環、ヘテロアリール及びヘテロサイクリルから選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yは、以下の基：
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ（それぞれ任意にハロゲン化されていてもよい）、アリールオキシ、スルホン、ニトリルから選択され、或いはYは、任意に1〜3個のオキソ、低級アシル、ハロゲン、ニトリル、低級アルキルS(O)m-、低級アルキルS(O)m-NH-、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-、-NR2R3、低級アルキル、C3-6シクロアルキルC0-2アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ又はアリールC0-4アルキルで置換されていてもよい炭素環であり、前記アリール基は任意に1〜3個のヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、NR2R3-C(O)-又は低級アシルで置換されていてもよく;
R2及びR3は、それぞれ独立に水素、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ若しくはジC1-3アルキルアミノで置換されていてもよい）であり；
或いはR2とR3が、任意に、R2とR3が結合している窒素原子と共にヘテロ環式環を形成してよく；
R4及びR5は、それぞれ独立にニトリル、ヒドロキシ、低級アルキルS(O)m-、カルボキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、アリールC0-4アルキル、ヘテロアリールC0-4アルキル、ヘテロ環C0-4アルキル、C1-2アシル、アロイル、低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）、-C(O)-NH2又は-S(O)m-NH2であり；ここで、各場合前記N原子は任意に低級-アルキルで置換されていてもよく；各R4及びR5は、任意にハロゲン化されていてもよく；
mは0、1又は2である）
の化合物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
式中：
Xがエチレンであり；
Rが、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は、-OH、-NR2R3、フェニル、C3-6シクロアルキル及びヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、チエニル及びチアゾリルから選択される）から選択され；
ii) フェニル、ヘテロアリール又はヘテロサイクリル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで：
Wはメチレン、エチレン及びOから選択され；
QはOH、-O(CH2)0-2-CH3、メチル、フェニル、ヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、チエニル及びチアゾリルから選択される）から選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yが下記基：
アリールオキシ、スルホン、ニトリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ（それぞれ任意にハロゲン化されていてもよい）から選択され、或いはYが、フェニル又はC3-6シクロアルキルであり、それぞれ任意にC3-6シクロアルキルC0-2アルキル又はアリールC0-4アルキルで置換されていてもよく、前記シクロアルキル又はアリール基は、任意に1〜3個のヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシで置換されていてもよく；
R2及びR3が、それぞれ独立に水素、フェニルC0-2アルキル、ヘテロアリールC0-2アルキル、ヘテロ環C0-2アルキル又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよい）であり；
R4及びR5が、それぞれ独立にニトリル、ヒドロキシ、低級アルキルS(O)m-、カルボキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、フェニルC0-2アルキル、ヘテロアリールC0-2アルキル、ヘテロ環C0-2アルキル、低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-、低級アルコキシ又はヒドロキシル若しくはヒドロキシで置換されていてもよい）、-C(O)-NH2又は-S(O)m-NH2であり、ここで、各場合前記N原子は任意に低級-アルキルで置換されていてもよく；各R4及びR5は任意にハロゲン化されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中：
Gがフェニル、C3-8シクロアルキル、ビシクロヘプタン[2.2.1]、ビシクロ[2.2.1]5-ヘプテン又はアダマンチルであり、任意に1つ以上のYで置換されていてもよく；
Lがメチレン連結基であり、任意にヒドロキシ、アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ又は1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよく；
Rが、存在する場合以下の基：
i) -C(O)-R1；
R1は-OH、-NR2R3、フェニル、C3-6シクロアルキル及びヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピラジニルから選択される）から選択され；
ii) フェニル、モルフォリノ、ピペリジニル、ベンゾイミダゾリル又はピリジニル（任意に1つ以上のR4で置換されていてもよい）；
iii) -W-Q（ここで：
Wはメチレン、エチレン及びOから選択され；
QはOH、-O(CH2)0-2-CH3、メチル、フェニル、ヘテロアリール（ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル及びピラジニルから選択される）から選択され、任意に1つ以上のR5で置換されていてもよい）；
iv) 低級アルキル
から選択され；
Yが下記基：
Cl、F、-CH3、-O-CF3、-O-CH3、フェノキシ又はフェニル
から選択され；
R2及びR3が、それぞれ独立に水素、ピリジニルメチル、テトラヒドロピラニルエチル、ピロリジニルエチル、ベンゾジオキサニルメチル、又は低級アルキル（任意に低級アルキルS(O)m-又は低級アルコキシで置換されていてもよい）であり；
R4及びR5が、それぞれ独立にCl、F、低級アルコキシ、フェニル及び-CF3である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記式(Ia)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【化２】
（ここで、式(Ia)では、下記成分
【化３】
が下表I中のA1〜A67から選択され；下表I中のB1〜B97から選択されるいずれかの下記成分と組み合わせられる。）
【化４】
表I
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【請求項５】
前記式(Ia)において、下記成分
【化５】
が下表II中のA1〜A41から選択され；下表II中のB1〜B97から選択されるいずれかの下記成分と組み合わせられる、請求項４に記載の化合物。
【化６】
表II
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【請求項６】
表IIのB欄が以下である、請求項５に記載の化合物。
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【請求項７】
下記化合物から選択される化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【化２９】
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【請求項８】
1型及び2型糖尿病、インスリン抵抗性症候群、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、狭心症、虚血、虚血発作、レイノー病及び腎臓病から選択される疾患又は状態の治療方法であって、医薬的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
医薬的に有効な量の請求項１に記載の化合物と、1つ以上の医薬的に許容しうる担体とを含んでなる医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５２９５７７（Ｐ２００９−５２９５７７Ａ）
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５００５５７（Ｐ２００９−５００５５７）
【出願日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６３５４４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０６７０５
【国際公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６３５４４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０６７０５
【国際公開日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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