新規化合物、組成物、及び使用方法
【課題】 血中尿酸レベルの調節に有用な化合物、その化合物を含む処方物、及びその化合物を用いた方法が、本願に記載されている。ある実施例では、本願記載の化合物が、異常な尿酸レベルに関連した障害の治療及び予防に用いられる。
【解決手段】本発明は又、構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ化合物を個体に投与する段階を含む、個体におけるヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損の治療法を提供する。
【解決手段】本発明は又、構造式(I)、構造式(II)、又は構造式(III)、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、その多形体、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ化合物を個体に投与する段階を含む、個体におけるヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損の治療法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグであって、
【化１】
ここで、構造式(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化２】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
XがNであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
WがS又はOであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R2が(a)であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【化３】
【請求項５】
----が炭素-炭素二重結合であり、RPがシクロプロピルであることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
XがNであり、WがSであり、及びR1がCl、Br、I、任意に置換されたメチル、CF3、CHF2、又はCH2Fであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R3及びR3'がHではないことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R3及びR3'がHであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R3及びR3'が、これらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む、4、5、又は6員環を形成することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R3及びR3'が、これらが結合する炭素と共に、4、5、又は6員環を形成することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
3位の置換基が-RBである、3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールである構造式(II)の化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、又はその互変異性体であって、
ここで、構造式(II)の式中、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化４】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化５】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化６】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではないことを特徴とする化合物。
【請求項１２】
R1aが少なくとも1つのアミノ酸であることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R1aがペプチドであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
R1aが脂質であることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
R1aがリン脂質であることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
R1aがグリコシドであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１７】
R1aがヌクレオシドであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
R1aがヌクレオチドであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１９】
R1aがオリゴヌクレオチドであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項２０】
R1aがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項２１】
R1aが少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、及びポリエチレングリコールより選択される、1つ又はそれ以上の基の組み合わせから成ることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項２２】
1つ又はそれ以上のR1a基が共有結合により結ばれていることを特徴とする請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
1つ又はそれ以上のR1a基が共役物を形成することを特徴とする請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
R1aがOR2aであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項２５】
R2aが置換C1-C4アルキル又は任意に置換されたC5-C10アルキルであることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
R2aが薬学的に許容できる陽イオンであることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
R2aがLi+、Na+、K+、Mg++、Ca++、又はプロトン化されたアミンより選択される、薬学的に許容できる陽イオンであることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項２８】
R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cであることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項２９】
R5aが水素、R5bが水素、そしてR5cが水素ではないことを特徴とする請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
R5cが少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
R1aがSR3aであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項３２】
R3aが任意に置換されたC1-C10アルキルであることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
R3aが-[C(R5a)(R5b)]nR5cであることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
R5aが水素、R5bが水素、そしてR5cが水素ではないことを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
R5cが少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】
R1aがNR4aR4bであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項３７】
R4aが水素であることを特徴とする請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
R4bが任意に置換されたアルキルであることを特徴とする請求項３６記載の化合物。
【請求項３９】
R4bが-[C(R5a)(R5b)]nR5cであることを特徴とする請求項３６記載の化合物。
【請求項４０】
R5aが水素、R5bが水素、そしてR5cが水素ではないことを特徴とする請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
R5cが少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項３９記載の化合物。
【請求項４２】
RBが-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aがOR2a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、又はグリコシドであり、
R2aが置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aが薬学的に許容できる陽イオンであり、
R3aが水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルであり、
R4aが水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bが水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、
であることを特徴とする請求項３９記載の化合物。
【請求項４３】
尿酸レベルの低下を必要とする個体の1つ又はそれ以上の組織又は臓器、血、血清、尿、又はこれらを組み合わせたものにおいて尿酸を低減させる方法であって、
前記方法は以下の(i)から(iv)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグの尿酸レベルを低減させる量を個体に投与する段階を含み、
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、ここで構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールであり、
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたものであり、
【化７】
ここで、構造式(I)、(II)、及び(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化８】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであり、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、ここで、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化９】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化１０】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化１１】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではなく、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、もしくは、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成することを特徴とする化合物。
【請求項４４】
尿酸レベルの減少が高血圧又は心血管系イベントの減少を引き起こすことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
1つ又はそれ以上の構造式(I)の化合物の代謝物を投与する段階を含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
構造式(I)の化合物が4-(2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグであることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【化１２】
【請求項４７】
構造式(III)の化合物が2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグであることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【化１３】
【請求項４８】
構造式(I)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを投与する段階を含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４９】
3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールである構造式(II)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを投与する段階を含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５０】
構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを投与する段階を含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５１】
個体が心疾患、腎疾患、高血圧、脂質異常症、異常空腹時グルコース、メタボリック症候群、高血圧前症、高血圧、増大した近位ナトリウム再吸収、微量アルブミン尿、タンパク質尿、腎臓病、肥満、高トリグリセリド血症、低高密度リポタンパク質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢動脈疾患、頸動脈動脈疾患、冠状動脈疾患、内皮機能不全、酸化ストレス、上昇レニンレベル、上昇エンドセリンレベル、上昇C-反応性タンパク質レベル、又はこれらを組み合わせたものをもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５２】
個体が痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、腎臓病、腎臓結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲状腺機能高進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損、又はこれらを組み合わせたものをもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５３】
個体が心疾患をもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５４】
個体が動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、脳卒中、脳血管疾患、鬱血性心不全、冠動脈疾患、及び/又は心筋梗塞をもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５５】
個体が糖尿病をもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５６】
個体がI型糖尿病及び/又はII型糖尿病をもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５７】
個体がメタボリック症候群をもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５８】
痛風の治療に効果的な第2の薬剤を投与する段階を更に含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５９】
第2の薬剤がURAT 1阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
第2の薬剤がアロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
個体において尿酸の異常な組織又は臓器レベルによって特徴づけられる疾患の治療又は予防方法であって、
前記方法は以下の(i)から(iv)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグの有効量を個体に投与する段階を含み、
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、ここで構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールであり、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたものであり、
【化１４】
ここで、構造式(I)、(II)、及び(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化１５】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであり、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、ここで、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化１６】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化１７】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化１８】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではなく、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、もしくは、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成することを特徴とする化合物。
【請求項６２】
疾患が痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、腎臓病、腎臓結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲状腺機能高進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
疾患が痛風であることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
痛風の治療に有効的である第2の薬剤を投与する段階を更に含むことを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６５】
第2の薬剤がURAT 1阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
第2の薬剤がアロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
尿酸レベルを前治療レベルに維持する、又は尿酸レベルの減少を引き起こす、癌の治療又は予防方法であって、
前記方法は抗癌剤と共に、以下の(i)から(iv)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを投与する段階を含み、
(a) 有効量の抗癌剤、
(b) 尿酸レベルを維持又は低減する量の、
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、ここで構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールであり、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたものを含み、
【化１９】
ここで、構造式(I)、(II)、及び(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化２０】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであり、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、ここで、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２１】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２２】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２３】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではなく、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、もしくは、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成することを特徴とする化合物。
【請求項６８】
以下の(i)から(iv)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ、及び
更に(v)任意に1つ又はそれ以上の薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物であって、
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、ここで構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールであり、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたものであり、
【化２４】
ここで、構造式(I)、(II)、及び(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化２５】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであり、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、ここで、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２６】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２７】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２８】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではなく、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、もしくは、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成することを特徴とする組成物。
【請求項６９】
痛風の治療に有効である第2の薬剤を更に含むことを特徴とする請求項６８記載の組成物。
【請求項７０】
第2の薬剤がURAT 1阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項６９記載の組成物。
【請求項７１】
第2の薬剤がアロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項６９記載の組成物。
【請求項７２】
個体における血清尿酸レベルを減少する方法であって、
前記方法は以下の(i)から(iv)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを投与する段階を含み、
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、ここで構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールであり、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたものであり、
【化２９】
ここで、構造式(I)、(II)、及び(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化３０】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであり、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、ここで、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化３１】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化３２】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化３３】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではなく、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、もしくは、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成することを特徴とする化合物。
【請求項１】
構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグであって、
【化１】
ここで、構造式(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化２】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであることを特徴とする化合物。
【請求項２】
XがNであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
WがS又はOであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R2が(a)であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【化３】
【請求項５】
----が炭素-炭素二重結合であり、RPがシクロプロピルであることを特徴とする請求項４記載の化合物。
【請求項６】
XがNであり、WがSであり、及びR1がCl、Br、I、任意に置換されたメチル、CF3、CHF2、又はCH2Fであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R3及びR3'がHではないことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R3及びR3'がHであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R3及びR3'が、これらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む、4、5、又は6員環を形成することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R3及びR3'が、これらが結合する炭素と共に、4、5、又は6員環を形成することを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
3位の置換基が-RBである、3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールである構造式(II)の化合物、もしくはその薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、又はその互変異性体であって、
ここで、構造式(II)の式中、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化４】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化５】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化６】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではないことを特徴とする化合物。
【請求項１２】
R1aが少なくとも1つのアミノ酸であることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R1aがペプチドであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
R1aが脂質であることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
R1aがリン脂質であることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
R1aがグリコシドであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１７】
R1aがヌクレオシドであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
R1aがヌクレオチドであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項１９】
R1aがオリゴヌクレオチドであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項２０】
R1aがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項２１】
R1aが少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、及びポリエチレングリコールより選択される、1つ又はそれ以上の基の組み合わせから成ることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項２２】
1つ又はそれ以上のR1a基が共有結合により結ばれていることを特徴とする請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
1つ又はそれ以上のR1a基が共役物を形成することを特徴とする請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
R1aがOR2aであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項２５】
R2aが置換C1-C4アルキル又は任意に置換されたC5-C10アルキルであることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
R2aが薬学的に許容できる陽イオンであることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
R2aがLi+、Na+、K+、Mg++、Ca++、又はプロトン化されたアミンより選択される、薬学的に許容できる陽イオンであることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項２８】
R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cであることを特徴とする請求項２４記載の化合物。
【請求項２９】
R5aが水素、R5bが水素、そしてR5cが水素ではないことを特徴とする請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
R5cが少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
R1aがSR3aであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項３２】
R3aが任意に置換されたC1-C10アルキルであることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
R3aが-[C(R5a)(R5b)]nR5cであることを特徴とする請求項３１記載の化合物。
【請求項３４】
R5aが水素、R5bが水素、そしてR5cが水素ではないことを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
R5cが少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項３３記載の化合物。
【請求項３６】
R1aがNR4aR4bであることを特徴とする請求項１１記載の化合物。
【請求項３７】
R4aが水素であることを特徴とする請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
R4bが任意に置換されたアルキルであることを特徴とする請求項３６記載の化合物。
【請求項３９】
R4bが-[C(R5a)(R5b)]nR5cであることを特徴とする請求項３６記載の化合物。
【請求項４０】
R5aが水素、R5bが水素、そしてR5cが水素ではないことを特徴とする請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
R5cが少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、又はポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項３９記載の化合物。
【請求項４２】
RBが-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aがOR2a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、又はグリコシドであり、
R2aが置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aが薬学的に許容できる陽イオンであり、
R3aが水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリルであり、
R4aが水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bが水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、
であることを特徴とする請求項３９記載の化合物。
【請求項４３】
尿酸レベルの低下を必要とする個体の1つ又はそれ以上の組織又は臓器、血、血清、尿、又はこれらを組み合わせたものにおいて尿酸を低減させる方法であって、
前記方法は以下の(i)から(iv)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグの尿酸レベルを低減させる量を個体に投与する段階を含み、
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、ここで構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールであり、
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたものであり、
【化７】
ここで、構造式(I)、(II)、及び(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化８】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであり、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、ここで、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化９】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化１０】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化１１】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではなく、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、もしくは、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成することを特徴とする化合物。
【請求項４４】
尿酸レベルの減少が高血圧又は心血管系イベントの減少を引き起こすことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
1つ又はそれ以上の構造式(I)の化合物の代謝物を投与する段階を含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４６】
構造式(I)の化合物が4-(2-(5-ブロモ-4-(1-シクロプロピルナフタレン-4-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグであることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【化１２】
【請求項４７】
構造式(III)の化合物が2-(5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)酢酸、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグであることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【化１３】
【請求項４８】
構造式(I)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを投与する段階を含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４９】
3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールである構造式(II)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを投与する段階を含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５０】
構造式(III)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを投与する段階を含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５１】
個体が心疾患、腎疾患、高血圧、脂質異常症、異常空腹時グルコース、メタボリック症候群、高血圧前症、高血圧、増大した近位ナトリウム再吸収、微量アルブミン尿、タンパク質尿、腎臓病、肥満、高トリグリセリド血症、低高密度リポタンパク質コレステロール、高インスリン血症、高レプチン血症、低アディポネクチン血症、末梢動脈疾患、頸動脈動脈疾患、冠状動脈疾患、内皮機能不全、酸化ストレス、上昇レニンレベル、上昇エンドセリンレベル、上昇C-反応性タンパク質レベル、又はこれらを組み合わせたものをもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５２】
個体が痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、腎臓病、腎臓結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲状腺機能高進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損、又はこれらを組み合わせたものをもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５３】
個体が心疾患をもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５４】
個体が動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、脳卒中、脳血管疾患、鬱血性心不全、冠動脈疾患、及び/又は心筋梗塞をもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５５】
個体が糖尿病をもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５６】
個体がI型糖尿病及び/又はII型糖尿病をもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５７】
個体がメタボリック症候群をもつと診断された、もつと疑われる、又は発症する素因があることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５８】
痛風の治療に効果的な第2の薬剤を投与する段階を更に含むことを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項５９】
第2の薬剤がURAT 1阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項５８記載の方法。
【請求項６０】
第2の薬剤がアロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項５８記載の方法。
【請求項６１】
個体において尿酸の異常な組織又は臓器レベルによって特徴づけられる疾患の治療又は予防方法であって、
前記方法は以下の(i)から(iv)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグの有効量を個体に投与する段階を含み、
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、ここで構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールであり、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたものであり、
【化１４】
ここで、構造式(I)、(II)、及び(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化１５】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであり、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、ここで、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化１６】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化１７】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化１８】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではなく、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、もしくは、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成することを特徴とする化合物。
【請求項６２】
疾患が痛風、再発性痛風発作、痛風性関節炎、高尿酸血症、高血圧、心疾患、冠動脈性心疾患、レッシュ・ナイハン症候群、ケリー-シーグミラー症候群、腎臓病、腎臓結石、腎不全、関節炎症、関節炎、尿結石症、鉛中毒、副甲状腺機能高進症、乾癬、サルコイドーシス、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（HPRT）欠損、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
疾患が痛風であることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６４】
痛風の治療に有効的である第2の薬剤を投与する段階を更に含むことを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６５】
第2の薬剤がURAT 1阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
第2の薬剤がアロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
尿酸レベルを前治療レベルに維持する、又は尿酸レベルの減少を引き起こす、癌の治療又は予防方法であって、
前記方法は抗癌剤と共に、以下の(i)から(iv)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを投与する段階を含み、
(a) 有効量の抗癌剤、
(b) 尿酸レベルを維持又は低減する量の、
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、ここで構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールであり、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたものを含み、
【化１９】
ここで、構造式(I)、(II)、及び(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化２０】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであり、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、ここで、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２１】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２２】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２３】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではなく、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、もしくは、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成することを特徴とする化合物。
【請求項６８】
以下の(i)から(iv)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグ、及び
更に(v)任意に1つ又はそれ以上の薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物であって、
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、ここで構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールであり、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたものであり、
【化２４】
ここで、構造式(I)、(II)、及び(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化２５】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであり、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、ここで、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２６】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２７】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化２８】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではなく、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、もしくは、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成することを特徴とする組成物。
【請求項６９】
痛風の治療に有効である第2の薬剤を更に含むことを特徴とする請求項６８記載の組成物。
【請求項７０】
第2の薬剤がURAT 1阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチンデヒドロゲナーゼ、キサンチンオキシドレダクターゼ阻害剤、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項６９記載の組成物。
【請求項７１】
第2の薬剤がアロプリノール、フェブクソスタト、FYX-051、又はこれらを組み合わせたものであることを特徴とする請求項６９記載の組成物。
【請求項７２】
個体における血清尿酸レベルを減少する方法であって、
前記方法は以下の(i)から(iv)の化合物、もしくはその代謝物、その薬学的に許容できる塩、その溶媒和物、そのエステル、その互変異性体、又はそのプロドラッグを投与する段階を含み、
(i) 構造式(I)の化合物、又は
(ii) 構造式(II)の化合物、ここで構造式(II)の化合物は、3位の置換基が-RBである3-置換-5-ブロモ-4-(4-シクロプロピルナフタレン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾールであり、又は
(iii) 構造式(III)の化合物、又は
(iv) これらを組み合わせたものであり、
【化２９】
ここで、構造式(I)、(II)、及び(III)の式中、
XはCH又はNであり、
WはO、S、S(O)、S(O)2、NH、N（任意に置換されたアルキル）、NC(O)（任意に置換されたアルキル）、又はCH2であり、
R1はH、Cl、Br、I、NH2、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、任意に置換されたメチル、任意に置換されたエチル、任意に置換されたn-プロピル、任意に置換されたi-プロピル、CF3、CHF2、又はCH2Fであり、
R3及びR3'は、H及び低級アルキルより独立に選択される、もしくはR3及びR3'はこれらが結合する炭素と共に、任意にN、S、及びOより選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む4、5、又は6員環を形成し、
R2は(a)、(b)、(c)、及び(d)から成る群より選択され、
【化３０】
ここで、
----は炭素‐炭素単結合、又は炭素‐炭素二重結合を表わし、
Q及びQ'は、N及びCHより独立に選択され、
RPはメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロプロピルメチルであり、
R8、R9及びR10は、H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CFH2、CF2H、エチル、i-プロピル、シクロプロピル、メトキシ、OH、OCF3、NH2、及びNHCH3より独立に選択され、
R11はCl、Br、I、CH3、CF3、メトキシ、i-プロピル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、又はメチルであり、そして、
R12、R13、R14及びR15は、独立にH又はメチルであり、
RBは-SCH2C(=O)R1a、-SCH2-テトラゾリル、-SCH2C(=O)NHOH、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)R3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)OR3a、-SCH2C(=O)O-アルキル-OC(=O)NR4aR4b、又は-SCH2C(Oアルキル)3であり、
R1aはOR2a、SR3a、NR4aR4b、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、又はこれらを組み合わせたものであり、
ここで、
R2aは置換C1-C4アルキル、任意に置換されたC5-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、又は任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R2aは薬学的に許容できる陽イオン、もしくは、
R2aは-[C(R5a)(R5b)]mR5cであり、
R3aは水素、任意に置換されたC1-C10アルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、もしくは、
R3aは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、
R4aは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロシクロアルキル、そして、
R4bは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは、
R4bは-[C(R5a)(R5b)]nR5cであり、ここで、
それぞれのR5aは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化３１】
それぞれのR5bは独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化３２】
R5cは水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、少なくとも1つのアミノ酸、ペプチド、脂質、リン脂質、グリコシド、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリエチレングリコール、-L-OH、-L-SH、-L-NH2、置換-L-C1-C3アルキル、任意に置換された-L-C4-C9アルキル、任意に置換されたL-C2-C5アルケニル、任意に置換されたL-C2-C5アルキニル、任意に置換されたL-C2-C5ヘテロアルキル、任意に置換された-L-C3-C7シクロアルキル、任意に置換されたL-C3-C7シクロアルケニル、任意に置換された-L-C3-C7ヘテロシクロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4ハロアルキル、任意に置換された-L-C1-C4アルコキシ、任意に置換された-L-C1-C4アルキルアミン、任意に置換された-L-ジ-(C1-C4)アルキルアミン、任意に置換された-L-C5-C7アリル、任意に置換された-L-C5-C7ヘテロアリルであり、
【化３３】
ここで、Lは結合、-C(O)-、-S(O)、又は-S(O)2であり、
y1は0、1、2、又は3であり、
YはOH、OMe、COOH、SO3H、OSO3H、OS(O)2NH2、P(O)(OH)2、OP(O)(OH)2、OP(O)(OH)(O-C1-4アルキル)、又はNY2Y3Y4であり、ここで、
Y2及びY3は、それぞれ独立に水素又はメチル、もしくは、
Y2及びY3は、これらが結合する窒素と共に、任意に酸素原子又は第2の窒素原子を含む、5又は6員環を形成し、そして、
Y4は電子対又は酸素原子であり、
mは1、2、3、又は4であり、
nは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10であり、
ここで、R2aが-[C(R5a)(R5b)]mR5cのとき、R5a、R5b、及びR5cの少なくとも1つは水素ではなく、
R4はH、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルであり、
R5、R5'、R6、R6'、及びR7は、H、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、置換メチル、置換エチル、置換n-プロピル、置換i-プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、CF3、CHF2、CH2F、NH2、NHR'、NR'R''、OR'、SR'、C(O)R'、CO2H 、CO2Hの塩、COOR'、CONH2、CONHR'、CONR'R''、SO3H、SO3Hの塩、S(O)2R'、S(O)2NH2、S(O)2NHR'、S(O)2NR'R''、アリル、又はヘテロサイクルより独立に選択され、ここで、
R'はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)(C1-3アルキル)、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、
R''はH、C1-3アルキル、置換C1-3アルキル、ここで置換基はCF3、OH、OC1-3アルキル、COC1-3アルキル、COOH、COOC1-3アルキル、NH2、NHC1-3アルキル、N(C1-3アルキル)2、CONHC1-3アルキル、アリル、又はヘテロサイクルより選択され、もしくは、
R'及びR''は、これらが結合する窒素原子と共に、4、5、又は複素6員環を形成することを特徴とする化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１１−５０４９３５（Ｐ２０１１−５０４９３５Ａ）
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３６１８９（Ｐ２０１０−５３６１８９）
【出願日】平成２０年１１月２６日（２００８．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４９８８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７０７４０
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５１０１４６３６６）アルデア バイオサイエンシーズ インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２６日（２００８．１１．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４９８８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７０７４０
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５１０１４６３６６）アルデア バイオサイエンシーズ インク． (3)
【Ｆターム（参考）】
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