有用な抗糖尿病剤である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
構造式Iの新規な化合物は、AMPプロテインキナーゼの活性化因子であって、AMPK活性化プロテインキナーゼにより媒介される疾患の治療、予防及び抑制に有用である。本発明の化合物は、2型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症及び高血圧の治療に有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式I:
【化1】
[式中、
Xは存在しないか又は:
(1)−S−、
(2)−O−、
(3)−NH−、
(4)−C(O)−、
(5)−NHC(O)−、
(6)−C(O)NH−、
(7)−NHSO2−、
(8)−SO2NH−、及び
(9)−CO2−、
から選択され、
ここで、NHは、非置換であるか又は−C1−6アルキル、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1つの置換基で置換され;
Yは:
(1)−CH2−、
(2)−CH2−CH2−、
(3)−CH2−CH2−CH2−、
(4)−CHF−、及び
(5)−CF2−、から選択され、
ここで、CH2及びCHFは、それぞれ、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換され;
Zは:
(1)−CN、
(2)−(CH2)nCO2H、
(3)−(CH2)nCO2Ri、
(4)−(CH2)nOH、
(5)−(CH2)nC(O)NHRg、
(6)−(CH2)nNHC(O)C1−6アルキル、
(7)−(CH2)nNHSO2Ri、
(8)−(CH2)nSO2NHRg、
(9)−(CH2)nSO2NHC(O)Ri、
(10)−(CH2)nSO2NHCO2Ri、
(11)−(CH2)nSO2NHCON(Rg)2、
(12)−(CH2)nC(O)NHSO2Ri、
(13)−(CH2)nNHC(O)N(Rg)2、
(14)−(CH2)nC3−10シクロアルキル−CO2Re、
(15)ヘテロアリール、
(16)−C2−10シクロヘテロアルケニル、及び
(17)−C2−10シクロヘテロアルキル、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、NHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
R1及びR2は、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−CN、
(4)−CF3、
(5)−C1−6アルキル、
(6)−C2−6アルケニル、
(7)−C2−6アルキニル、
(8)−(CH2)pC3−10シクロアルキル、
(9)−(CH2)pC3−7シクロアルキル−アリール、
(10)−(CH2)pC3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、
(11)−(CH2)pC4−10シクロアルケニル、
(12)−(CH2)pC4−7シクロアルケニル−アリール、
(13)−(CH2)pC4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、
(14)アリール、
(15)ビフェニル、
(16)−(CH2)pヘテロアリール、
(17)−C2−6アルケニル−アルキル、
(18)−C2−6アルケニル−アリール、
(19)−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、
(20)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、
(21)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、
(22)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(23)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(24)−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、
(25)−C2−6アルキニル−アルキル、
(26)−C2−6アルキニル−アリール、
(27)−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、
(28)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(29)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、
(30)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(31)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、及び
(32)−(CH2)pC(O)フェニル、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そして、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではなく;
R3及びR4は各々独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−C2−6アルケニル、
(5)−C2−6アルキニル、
(6)−C3−10シクロアルキル、
(7)−C3−10シクロアルケニル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)−CN、
(11)−CF3、
(12)−OH、
(13)−OC1−6アルキル、
(14)−NH2、
(15)−NHC1−6アルキル、
(16)−N(C1−6アルキル)2、
(17)−SC1−6アルキル、
(18)−SOC1−6アルキル、
(19)−SO2C1−6アルキル、
(20)−NHSO2C1−6アルキル、
(21)−NHC(O)C1−6アルキル、
(22)−SO2NHC1−6アルキル、及び
(23)−C(O)NHC1−6アルキル、から選択され;
R5は:
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−CH2CO2H、及び
(4)−CH2CO2C1−6アルキル、から選択され;
Raは、それぞれ:
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CH2)mOH、
(4)−(CH2)mN(Rj)2、
(5)−(CH2)mNO2、
(6)−(CH2)mCN、
(7)−C1−6アルキル、
(8)−(CH2)mCF3、
(9)−(CH2)mOCF3、
(10)−OCH2OC1−6アルキル、
(11)−O−アリール、
(12)−OCH2−アリール、
(13)−(CH2)mC(=N−OH)N(Rj)2、
(14)−(CH2)mOC1−6アルキル、
(15)−(CH2)m−O−アリール、
(16)−(CH2)mSC1−6アルキル、
(17)−(CH2)mS(O)C1−6アルキル、
(18)−(CH2)mS(O)2C1−6アルキル、
(19)−(CH2)mNHS(O)2C1−6アルキル、
(20)−(CH2)mC(O)Rf、
(21)−(CH2)mC(O)N(Rj)2、
(22)−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、
(23)−(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2、
(24)−(CH2)mCO2H、
(25)−(CH2)mOC(O)H、
(26)−(CH2)mCO2Rf、
(27)−(CH2)mOC(O)Rf、
(28)−(CH2)mC3−7シクロアルキル、
(29)−(CH2)mC3−7シクロアルケニル、
(30)−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルキル、
(31)−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルケニル、
(32)−(CH2)mアリール、及び
(33)−(CH2)mヘテロアリール、からなる群より独立して選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そして、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Rbは、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)ハロゲン、
(4)−OH、
(5)−NO2、
(6)−NH2、
(7)−NH(C1−6アルキル)、
(8)−N(C1−6アルキル)2、
(9)−OC1−6アルキル、
(10)−(CH2)qCO2H、
(11)−(CH2)qCO2C1−6アルキル、
(12)−CF3、
(13)−CN、
(14)−SO2C1−6アルキル、及び
(15)−(CH2)qCON(Re)2、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又は1若しくは2個のハロゲンで置換され、そしてここで、アルキルは、それぞれ、非置換であるか又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換され;
Rcは、それぞれ独立して:
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CH2)rOH、
(4)−(CH2)rN(Re)2、
(5)−(CH2)rCN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−CF3、
(8)−C1−6アルキル−OH、
(9)−OCH2OC1−6アルキル、
(10)−(CH2)rOC1−6アルキル、
(11)−OCH2アリール、
(12)−(CH2)rSC1−6アルキル、
(13)−(CH2)rC(O)Rf、
(14)−(CH2)rC(O)N(Re)2、
(15)−(CH2)rCO2H、
(16)−(CH2)rCO2Rf、
(17)−(CH2)rC3−7シクロアルキル、
(18)−(CH2)rC2−6シクロヘテロアルキル、
(19)−(CH2)rアリール、及び
(20)−(CH2)rヘテロアリール、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そして、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Re、Rg及びRhは、それぞれ独立して:
(1)水素、及び
(2)C1−6アルキル、から選択され、
ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Rjは、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)−C(O)Ri、及び
(5)−SO2Ri、から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Rf及びRiは、それぞれ独立して:
(1)C1−6アルキル、
(2)C4−7シクロアルキル、
(3)C4−7シクロアルケニル、
(4)C3−7シクロヘテロアルキル、
(5)C3−7シクロヘテロアルケニル、
(6)アリール、及び
(7)ヘテロアリール、から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
nは0、1、2、3若しくは4であり;
mは、0、1、2、3若しくは4であり;
pは、0、1、2、若しくは3であり;
qは、0、1、2、3若しくは4であり;そして
rは、0、1又は2である]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
Xが存在しないか又は−S−及び−O−から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
Xが、−S−及び−O−から選択される、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
Yが、−CH2−及び−CH2−CH2−から選択され、ここで、−CH2は、それぞれ、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換される、請求項3に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
Yが−CH2−であり、ここで、CH2は非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換される、請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
Zが−(CH2)nCO2Hから選択され、ここで、CH2はそれぞれ非置換であるか又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換される、請求項5に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
Zが−CO2Hである請求項6に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項8】
R3及びR4が各々独立して:
(1)水素、及び
(2)ハロゲン、から選択される、請求項7に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項9】
R3及びR5が水素であり、そしてR4が独立して、水素及びハロゲンから選択される、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項10】
R1は:
(1)アリール、
(2)ビフェニル、
(3)−(CH2)pヘテロアリール、
(4)−C2アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、
(5)−C2アルキニル−アリール、
(6)−C2アルキニル−ヘテロアリール、
(7)−C2アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(8)−C2アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、及び
(9)−(CH2)pC(O)フェニル、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
R2は:水素及びハロゲンからなる群より選択され、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つが水素ではなく;そして
pが1である、請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項11】
Raはそれぞれ:
(1)ハロゲン、
(2)−(CH2)mOH、
(3)−N(Rj)2、
(4)−NO2、
(5)−CN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−CF3、
(8)−O−アリール、
(9)−OCH2−アリール、
(10)−OC1−6アルキル、
(11)−SC1−6アルキル、
(12)−S(O)C1−6アルキル、
(13)−S(O)2C1−6アルキル、
(14)−NHS(O)2C1−6アルキル、
(15)−C(O)N(Rj)2、
(16)−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、
(17)−N(Rj)C(O)N(Rj)2、
(18)−CO2H、
(19)−C2−6シクロヘテロアルキル、
(20)アリール、及び
(21)ヘテロアリール、からなる群より独立して選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される、請求項10に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項12】
構造式Ib:
【化2】
[式中、
R1は:
(1)フェニル、
(2)ビフェニル、
(3)ヘテロアリール、及び
(4)−C2アルキニル−フェニル、から選択され、
ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され;
R2はハロゲンであり;
R3、R4及びR5は水素であり;
Xは:−S−及び−O−から選択され;
Zは−CO2Hであり;
Raはそれぞれ:
(1)−(CH2)mOH、
(2)−C1−6アルキル、
(3)フェニル、及び
(4)ヘテロアリール、からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され;
Rbは、それぞれ独立して:水素及び−C1−6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、それぞれ、非置換であるか又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換され;そして
sは、0、1又は2である]の請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項13】
以下:
【化3】
から選択される請求項12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項15】
請求項1に記載の化合物;
シンバスタチン、エゼチミブ、タラナバント及びシタグリプチンから選択される化合物;
並びに薬学的に許容される担体、を含む組成物。
【請求項16】
必要な哺乳動物にAMP活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、症状又は疾患の治療のために有用な医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項17】
前記障害、症状又は疾患が、2型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症及び高血圧からなる群より選択される、請求項16に記載の使用。
【請求項18】
前記障害、症状又は疾患が2型糖尿病である、請求項17に記載の使用。
【請求項19】
前記障害、症状又は疾患が肥満である、請求項18に記載の使用。
【請求項20】
必要な患者に請求項1に記載の化合物の治療上有効な量を投与をすることを包含する、AMP活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、症状又は疾患の治療方法。
【請求項21】
前記障害、症状又は疾患が、2型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症、高血圧及び癌からなる群より選択される、請求項20に記載の方法。
【請求項1】
構造式I:
【化1】
[式中、
Xは存在しないか又は:
(1)−S−、
(2)−O−、
(3)−NH−、
(4)−C(O)−、
(5)−NHC(O)−、
(6)−C(O)NH−、
(7)−NHSO2−、
(8)−SO2NH−、及び
(9)−CO2−、
から選択され、
ここで、NHは、非置換であるか又は−C1−6アルキル、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−COC1−6アルキル、フェニル及び−CH2フェニルから選択される1つの置換基で置換され;
Yは:
(1)−CH2−、
(2)−CH2−CH2−、
(3)−CH2−CH2−CH2−、
(4)−CHF−、及び
(5)−CF2−、から選択され、
ここで、CH2及びCHFは、それぞれ、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換され;
Zは:
(1)−CN、
(2)−(CH2)nCO2H、
(3)−(CH2)nCO2Ri、
(4)−(CH2)nOH、
(5)−(CH2)nC(O)NHRg、
(6)−(CH2)nNHC(O)C1−6アルキル、
(7)−(CH2)nNHSO2Ri、
(8)−(CH2)nSO2NHRg、
(9)−(CH2)nSO2NHC(O)Ri、
(10)−(CH2)nSO2NHCO2Ri、
(11)−(CH2)nSO2NHCON(Rg)2、
(12)−(CH2)nC(O)NHSO2Ri、
(13)−(CH2)nNHC(O)N(Rg)2、
(14)−(CH2)nC3−10シクロアルキル−CO2Re、
(15)ヘテロアリール、
(16)−C2−10シクロヘテロアルケニル、及び
(17)−C2−10シクロヘテロアルキル、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、NHは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1つの置換基で置換され、そしてアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRcから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
R1及びR2は、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−CN、
(4)−CF3、
(5)−C1−6アルキル、
(6)−C2−6アルケニル、
(7)−C2−6アルキニル、
(8)−(CH2)pC3−10シクロアルキル、
(9)−(CH2)pC3−7シクロアルキル−アリール、
(10)−(CH2)pC3−7シクロアルキル−ヘテロアリール、
(11)−(CH2)pC4−10シクロアルケニル、
(12)−(CH2)pC4−7シクロアルケニル−アリール、
(13)−(CH2)pC4−7シクロアルケニル−ヘテロアリール、
(14)アリール、
(15)ビフェニル、
(16)−(CH2)pヘテロアリール、
(17)−C2−6アルケニル−アルキル、
(18)−C2−6アルケニル−アリール、
(19)−C2−6アルケニル−ヘテロアリール、
(20)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルキル、
(21)−C2−6アルケニル−C3−7シクロアルケニル、
(22)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(23)−C2−6アルケニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、
(24)−C2−6アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、
(25)−C2−6アルキニル−アルキル、
(26)−C2−6アルキニル−アリール、
(27)−C2−6アルキニル−ヘテロアリール、
(28)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(29)−C2−6アルキニル−C3−7シクロアルケニル、
(30)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、
(31)−C2−6アルキニル−C2−7シクロヘテロアルケニル、及び
(32)−(CH2)pC(O)フェニル、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され、そして、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され、ただしR1及びR2のうち少なくとも1つかつ1つだけは、水素、ハロゲン、−CN、−CF3、−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル及び−C2−6アルキニルからなる群より選択され、そして、ただしR1又はR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つは水素ではなく;
R3及びR4は各々独立して:
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)−C1−6アルキル、
(4)−C2−6アルケニル、
(5)−C2−6アルキニル、
(6)−C3−10シクロアルキル、
(7)−C3−10シクロアルケニル、
(8)アリール、
(9)ヘテロアリール、
(10)−CN、
(11)−CF3、
(12)−OH、
(13)−OC1−6アルキル、
(14)−NH2、
(15)−NHC1−6アルキル、
(16)−N(C1−6アルキル)2、
(17)−SC1−6アルキル、
(18)−SOC1−6アルキル、
(19)−SO2C1−6アルキル、
(20)−NHSO2C1−6アルキル、
(21)−NHC(O)C1−6アルキル、
(22)−SO2NHC1−6アルキル、及び
(23)−C(O)NHC1−6アルキル、から選択され;
R5は:
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)−CH2CO2H、及び
(4)−CH2CO2C1−6アルキル、から選択され;
Raは、それぞれ:
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CH2)mOH、
(4)−(CH2)mN(Rj)2、
(5)−(CH2)mNO2、
(6)−(CH2)mCN、
(7)−C1−6アルキル、
(8)−(CH2)mCF3、
(9)−(CH2)mOCF3、
(10)−OCH2OC1−6アルキル、
(11)−O−アリール、
(12)−OCH2−アリール、
(13)−(CH2)mC(=N−OH)N(Rj)2、
(14)−(CH2)mOC1−6アルキル、
(15)−(CH2)m−O−アリール、
(16)−(CH2)mSC1−6アルキル、
(17)−(CH2)mS(O)C1−6アルキル、
(18)−(CH2)mS(O)2C1−6アルキル、
(19)−(CH2)mNHS(O)2C1−6アルキル、
(20)−(CH2)mC(O)Rf、
(21)−(CH2)mC(O)N(Rj)2、
(22)−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、
(23)−(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2、
(24)−(CH2)mCO2H、
(25)−(CH2)mOC(O)H、
(26)−(CH2)mCO2Rf、
(27)−(CH2)mOC(O)Rf、
(28)−(CH2)mC3−7シクロアルキル、
(29)−(CH2)mC3−7シクロアルケニル、
(30)−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルキル、
(31)−(CH2)mC2−6シクロヘテロアルケニル、
(32)−(CH2)mアリール、及び
(33)−(CH2)mヘテロアリール、からなる群より独立して選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そして、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル、フェニル、CH2フェニル、ヘテロアリール及びCH2ヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Rbは、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、
(3)ハロゲン、
(4)−OH、
(5)−NO2、
(6)−NH2、
(7)−NH(C1−6アルキル)、
(8)−N(C1−6アルキル)2、
(9)−OC1−6アルキル、
(10)−(CH2)qCO2H、
(11)−(CH2)qCO2C1−6アルキル、
(12)−CF3、
(13)−CN、
(14)−SO2C1−6アルキル、及び
(15)−(CH2)qCON(Re)2、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又は1若しくは2個のハロゲンで置換され、そしてここで、アルキルは、それぞれ、非置換であるか又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換され;
Rcは、それぞれ独立して:
(1)ハロゲン、
(2)オキソ、
(3)−(CH2)rOH、
(4)−(CH2)rN(Re)2、
(5)−(CH2)rCN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−CF3、
(8)−C1−6アルキル−OH、
(9)−OCH2OC1−6アルキル、
(10)−(CH2)rOC1−6アルキル、
(11)−OCH2アリール、
(12)−(CH2)rSC1−6アルキル、
(13)−(CH2)rC(O)Rf、
(14)−(CH2)rC(O)N(Re)2、
(15)−(CH2)rCO2H、
(16)−(CH2)rCO2Rf、
(17)−(CH2)rC3−7シクロアルキル、
(18)−(CH2)rC2−6シクロヘテロアルキル、
(19)−(CH2)rアリール、及び
(20)−(CH2)rヘテロアリール、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そして、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−N(Rh)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Re、Rg及びRhは、それぞれ独立して:
(1)水素、及び
(2)C1−6アルキル、から選択され、
ここで、アルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Rjは、それぞれ独立して:
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)C3−6シクロアルキル、
(4)−C(O)Ri、及び
(5)−SO2Ri、から選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか又は−OH、オキソ、ハロゲン、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NH2、−NH(C1−6アルキル)及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
Rf及びRiは、それぞれ独立して:
(1)C1−6アルキル、
(2)C4−7シクロアルキル、
(3)C4−7シクロアルケニル、
(4)C3−7シクロヘテロアルキル、
(5)C3−7シクロヘテロアルケニル、
(6)アリール、及び
(7)ヘテロアリール、から選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−OH、−CN、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキル、−C3−7シクロアルキル及びヘテロアリールから選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
nは0、1、2、3若しくは4であり;
mは、0、1、2、3若しくは4であり;
pは、0、1、2、若しくは3であり;
qは、0、1、2、3若しくは4であり;そして
rは、0、1又は2である]の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
Xが存在しないか又は−S−及び−O−から選択される、請求項1に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
Xが、−S−及び−O−から選択される、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項4】
Yが、−CH2−及び−CH2−CH2−から選択され、ここで、−CH2は、それぞれ、非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換される、請求項3に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項5】
Yが−CH2−であり、ここで、CH2は非置換であるか又はRbから選択される1若しくは2個の置換基で置換される、請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項6】
Zが−(CH2)nCO2Hから選択され、ここで、CH2はそれぞれ非置換であるか又はC1−6アルキル、−OH及び−NH2から選択される1若しくは2個の置換基で置換される、請求項5に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項7】
Zが−CO2Hである請求項6に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項8】
R3及びR4が各々独立して:
(1)水素、及び
(2)ハロゲン、から選択される、請求項7に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項9】
R3及びR5が水素であり、そしてR4が独立して、水素及びハロゲンから選択される、請求項8に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項10】
R1は:
(1)アリール、
(2)ビフェニル、
(3)−(CH2)pヘテロアリール、
(4)−C2アルキニル−(CH2)1−3−O−アリール、
(5)−C2アルキニル−アリール、
(6)−C2アルキニル−ヘテロアリール、
(7)−C2アルキニル−C3−7シクロアルキル、
(8)−C2アルキニル−C2−7シクロヘテロアルキル、及び
(9)−(CH2)pC(O)フェニル、から選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はハロゲン、CF3、−OH、−NH2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、−NHC1−6アルキル及び−N(C1−6アルキル)2から選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2、3若しくは4個の置換基で置換され;
R2は:水素及びハロゲンからなる群より選択され、ただしR2が水素である場合、R3及びR4のうち少なくとも1つが水素ではなく;そして
pが1である、請求項9に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項11】
Raはそれぞれ:
(1)ハロゲン、
(2)−(CH2)mOH、
(3)−N(Rj)2、
(4)−NO2、
(5)−CN、
(6)−C1−6アルキル、
(7)−CF3、
(8)−O−アリール、
(9)−OCH2−アリール、
(10)−OC1−6アルキル、
(11)−SC1−6アルキル、
(12)−S(O)C1−6アルキル、
(13)−S(O)2C1−6アルキル、
(14)−NHS(O)2C1−6アルキル、
(15)−C(O)N(Rj)2、
(16)−(CH2)mN(Rj)C(O)Rf、
(17)−N(Rj)C(O)N(Rj)2、
(18)−CO2H、
(19)−C2−6シクロヘテロアルキル、
(20)アリール、及び
(21)ヘテロアリール、からなる群より独立して選択され、
ここで、CH2は、それぞれ、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換され、そしてここで、アルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換される、請求項10に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項12】
構造式Ib:
【化2】
[式中、
R1は:
(1)フェニル、
(2)ビフェニル、
(3)ヘテロアリール、及び
(4)−C2アルキニル−フェニル、から選択され、
ここで、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか又はRaから独立して選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され;
R2はハロゲンであり;
R3、R4及びR5は水素であり;
Xは:−S−及び−O−から選択され;
Zは−CO2Hであり;
Raはそれぞれ:
(1)−(CH2)mOH、
(2)−C1−6アルキル、
(3)フェニル、及び
(4)ヘテロアリール、からなる群より独立して選択され、
ここで、アルキル、フェニル及びヘテロアリールは、それぞれ非置換であるか又はオキソ、−(CH2)0−3OH、−CN、−NH2、−NH(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)2、−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、ハロゲン、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CO2H、−CO2C1−6アルキルから選択される1、2若しくは3個の置換基で置換され;
Rbは、それぞれ独立して:水素及び−C1−6アルキルから選択され、ここで、アルキルは、それぞれ、非置換であるか又は1、2若しくは3個のハロゲンで置換され;そして
sは、0、1又は2である]の請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項13】
以下:
【化3】
から選択される請求項12に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項15】
請求項1に記載の化合物;
シンバスタチン、エゼチミブ、タラナバント及びシタグリプチンから選択される化合物;
並びに薬学的に許容される担体、を含む組成物。
【請求項16】
必要な哺乳動物にAMP活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、症状又は疾患の治療のために有用な医薬の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項17】
前記障害、症状又は疾患が、2型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症及び高血圧からなる群より選択される、請求項16に記載の使用。
【請求項18】
前記障害、症状又は疾患が2型糖尿病である、請求項17に記載の使用。
【請求項19】
前記障害、症状又は疾患が肥満である、請求項18に記載の使用。
【請求項20】
必要な患者に請求項1に記載の化合物の治療上有効な量を投与をすることを包含する、AMP活性化プロテインキナーゼの活性化に応答する障害、症状又は疾患の治療方法。
【請求項21】
前記障害、症状又は疾患が、2型糖尿病、高血糖症、メタボリックシンドローム、肥満、高コレステロール血症、高血圧及び癌からなる群より選択される、請求項20に記載の方法。
【公表番号】特表2012−507530(P2012−507530A)
【公表日】平成24年3月29日(2012.3.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−534608(P2011−534608)
【出願日】平成21年10月19日(2009.10.19)
【国際出願番号】PCT/US2009/061132
【国際公開番号】WO2010/051176
【国際公開日】平成22年5月6日(2010.5.6)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】(399124174)メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド (19)
【氏名又は名称原語表記】METABASIS THERAPEUTICS, INC.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年3月29日(2012.3.29)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年10月19日(2009.10.19)
【国際出願番号】PCT/US2009/061132
【国際公開番号】WO2010/051176
【国際公開日】平成22年5月6日(2010.5.6)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【出願人】(399124174)メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド (19)
【氏名又は名称原語表記】METABASIS THERAPEUTICS, INC.
【Fターム(参考)】
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