熱産生タンパク質発現促進剤
【課題】熱産生タンパク質発現促進作用に関わる痩身用の組成物を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる熱産生タンパク質発現促進作剤、及び、当該熱産生タンパク質発現促進剤を含有する痩身用の組成物。
（１）
【解決手段】下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる熱産生タンパク質発現促進作剤、及び、当該熱産生タンパク質発現促進剤を含有する痩身用の組成物。
（１）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後記一般式（１）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる熱産生タンパク質発現促進剤、及び、当該熱産生タンパク質発現促進剤を含有する、化粧料、或いは、食品などに好適な痩身用の組成物に関する。
【０００２】
【化１】
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル基を表し、Ｒ４は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、Ｒ５は、水素原子、又は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。ｎは、０又は１の整数を表す。]
【背景技術】
【０００３】
日本人の食生活は、欧米型の動物性タンパク質及び脂肪が多い食生活に急速に変化し、更には、車社会による運動不足などの生活様式の変化もあいまって、肥満が急増している。肥満は、高血圧、動脈硬化、糖尿病などの成人病の危険因子のひとつであるほか、脂肪肝、腰痛、変形性膝関節症などの疾患に対する影響も大きいことが知られている。現在、肥満をはじめとする成人病の危険因子を管理し健康増進を図ることは、個人的な健康を維持することに留まらず、健康保険費などの公的な負担を軽減することに繋がるため、大きな社会的課題として認識されている。また、肥満は男女を問わず、美容上の問題としても捕らえられることが多くいため、肥満解消を目的とした食事制限、運動、健康食品など様々なダイエット方法に注目が集まっている。
【０００４】
現在、肥満に関する研究に対する注目は高く、様々な研究が行われている。肥満は、エネルギ−の過剰摂取及びその蓄積、並びに、エネルギ−摂取又は消費における異常等により生じる両者間の不均衡により生じる。最近の肥満に関する研究の関心は、エネルギ−の過剰摂取とその蓄積から、エネルギ−消費面に関するものに移ってきている。エネルギ−消費では、特に、代謝亢進により熱産生を高める働きを担う熱産生タンパク質である脱共役タンパク質（uncoupling protein： 略称ＵＣＰ）に注目が注がれている。脱共役タンパク質は、哺乳動物の褐色脂肪細胞のミトコンドリア内膜に局在することが知られ、膜内外に形成されたプロトン勾配エネルギ−を積極的に解消し、呼吸を活発化させると共に、プロトン濃度勾配として蓄えられたエネルギ−を熱として放出し、体温が低下するのを防ぐ役割を果たしている。当初、脱共役タンパク質は、冬眠動物の褐色脂肪細胞より発見されたＵＣＰ１が同定されているのみであったが、その後、数種類のアイソザイムが同定されるに至り、現在では、ＵＣＰ１〜４の４種類のアイソザイムが確認されている。ＵＣＰ１〜４は、何れも熱産生に関係する蛋白質であるが、その分布は、ＵＣＰ１は、首の周り、脇の下、肩甲骨の周り、心臓、腎臓の周りに、ＵＣＰ２は、全身に、ＵＣＰ３は、骨格筋に、ＵＣＰ４は、脳に特異的と全く異なる部位に発現しており、それぞれ独自の役割を担っている。
【０００５】
ＵＣＰ１は、褐色脂肪細胞のミトコンドリア内に存する、３２キロダルトンの体温を維持する特別な膜蛋白質である。ミトコンドリアにおける電子伝達系のＡＴＰ合成は、内膜でのプロトン濃度勾配により密に共役している。脱共役タンパク質は、プロトン濃度勾配を短絡的に解消するために、これが活性化されると酸化基質の化学エネルギ−は、ＡＴＰ合成に利用されず熱へと変換される。そして、そこから生じた熱が体温の維持や余剰エネルギ−の散逸に使用され、この様にエネルギ−消費に関連している。さらに、ＵＣＰ１ノックアウトマウスにおいては、普通食のみならず、高脂肪食摂取により肥満を生じないことが確認されている（例えば、非特許文献１を参照）。このため、成人病のリスクを低減することを期待し、熱産生タンパク質に着目した肥満改善に関する研究が盛んに行われている。しかしながら、熱産生タンパク質の発現促進や、活性化に関わる化学構造上の特性、構造活性相関は全く知られておらず、かかる作用に及ぼす化学構造上の特徴を知ることは、熱産生タンパク質を利用した肥満抑制には急務の課題であると言える。
【０００６】
黒マメの皮などに含まれる色素として知られるシアニジン誘導体及びその配糖体は、様々な生物活性を有していることが知られている。シアニジン誘導体及びその配糖体が有する生物活性としては、抗酸化作用（例えば、非特許文献２を参照）、血流改善作用（例えば、特許文献１を参照）、メラニン産生抑制作用（例えば、特許文献２を参照）、肥満防止及び改善作用（例えば、特許文献３を参照）、抗ウイルス活性（例えば、特許文献４を参照）、マトリックスメタロプロテア−ゼ阻害作用（例えば、特許文献５を参照）、インスリン分泌促進作用（例えば、特許文献６を参照）、後期糖化最終生成物形成阻害作用（例えば、特許文献７を参照）などが知られている。
【０００７】
また、キナ酸に、カフェ酸などが結合した化学構造を有する一連の化合物群はクロロゲン酸類と呼ばれ、代表的なものにクロロゲン酸（５−カフェオイルキナ酸）がある。ポリフェノ−ル類に分類されるクロロゲン酸類は、コ−ヒ−生豆に多く含まれ、独特の香りを形成する成分のひとつとして知られている。クロロゲン酸類は、多様な生物活性を有し、抗酸化作用（例えば、非特許文献２を参照）、色素退色防止作用（例えば、特許文献８を参照）、血糖値上昇抑制作用及び脂質代謝改善作法（例えば、特許文献９を参照）、感覚刺激増強作用（例えば、特許文献１０を参照）、血管新生抑制作用（例えば、特許文献１１を参照）、辛味増強作用（例えば、特許文献１２を参照）などが報告されている。
【０００８】
脂肪細胞には、白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞の２種類が存在する。白色脂肪細胞は、細胞内に中性脂肪としてエネルギ−を蓄積する働きをする細胞であるのに対し、褐色脂肪細胞は、血液中の遊離脂肪酸を取り込み、熱を産生及び放射することでエネルギ−を放散する働きを担う細胞である。前記のシアニジン誘導体及びクロロゲン酸類は、肥満防止及び改善作用、並びに、脂質代謝改善作用は、白色脂肪細胞内の核内受容体であるペルオキシソ−ム増殖剤活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor、略称：ＰＰＡＲ）に作用することにより、ＰＰＡＲ遺伝子応答配列を有する種々の遺伝子発現を制御し、生理、病態現象に関与することが報告されている。しかしながら、シアニジン誘導体及びクロロゲン酸類が、褐色脂肪細胞のミトコンドリア内に存在し、血液中の遊離脂肪酸を取り込み、熱を産生及び放射することによりエネルギ−を放散することに関与する熱産生タンパク質、取り分け、脱共役タンパク質１（uncouplingprotein１、略称：UCP１）に作用することは全く知られていない。また、肥満者においては、褐色脂肪細胞における熱産生が十分でなくエネルギ−を消費しにくいことが報告されているため、熱産生タンパク質の発現促進作用を有する物質は、ダイエット用に好適であると考えられる。
【０００９】
バラ科アロニア属アロニアに含まれるフェノ−ル類としては、主要な成分であるアントシアニンなどのほかに、シアニジン酸誘導体及びクロロゲン酸類が存する（例えば、非特許文献３を参照）ことが知られている。また、バラ科に属する植物抽出物が、ＤＨＥＡ産生促進作用による抗肥満作用、さらには、脂肪分解作用（例えば、特許文献１３を参照）を有すること、さらには、バラ科アロニア属アロニアより得られる植物抽出物が、脂肪分解促進作用（例えば、特許文献１４を参照）を有することが報告されている。一方、熱産生タンパク質発現促進作用を有する植物抽出物としては、ウコギ科タラノキ属に属する植物（例えば、特許文献１５を参照）、ミカン科サンショウ属に属する植物（例えば、特許文献１６を参照）、スレイン科又はハス科に属する植物（例えば、特許文献１７を参照）、スイカズラ科に属する植物（例えば、特許文献１８を参照）より得られる植物抽出物が知られている。しかしながら、バラ科に属する植物が、熱産生タンパク質発現促進作用を有することは全く知られていなかった。また、アントシアニン、シアニジン酸誘導体、クロロゲン酸類は、化学的には近い構造部分を有するものの、適度に異なる化学構造を有するため構造活性相関を考察するには適しており、熱産生タンパク質の発現促進活性にも適度なばらつきが存する。この様な熱産生タンパク質の発現促進効果の構造活性相関に好適な化合物群が存することは、これまで全く知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】再表２００５−０４２５５５号公報
【特許文献２】再表２００６−０１９１１４号公報
【特許文献３】特開２００２−１５３２４０号公報
【特許文献４】特開２００１−３２８９４１号公報
【特許文献５】特開平０８−１０４６２８号公報
【特許文献６】特表２００８−５０８２７７号公報
【特許文献７】再表２００５−０４０１８２号公報
【特許文献８】特開２０００−３４２２１９号公報
【特許文献９】特開２００３−０３４６３６号公報
【特許文献１０】特開２００６−１０４０７１号公報
【特許文献１１】特開２００７−２２３９４８号公報
【特許文献１２】特開２００９−０７２２０８号公報
【特許文献１３】特開２００８−２３１０３１号公報
【特許文献１４】特開２００９−０２３９８４号公報
【特許文献１５】特開２００３−１１３１０６号公報
【特許文献１６】特開２００３−１１３１０４号公報
【特許文献１７】特開２００３−１１３１００号公報
【特許文献１８】特開２００１−０８９３１８号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Quanbo Xiong et．al．， Phytochemistry、４６（６）、１１２３−１１２６（１９９７）．
【非特許文献２】Emma M．Marinova ｅｔ．ａｌ．，Food Chemistry、１１４、１４９８−１５０２（２００９）．
【非特許文献３】Rune Slimestad et．ａｌ．，Journal of Composition and Analysis、１８、６１−６８（２００５）．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、この様な状況下において為されたものであり、熱産生タンパク質発現促進作用に関わる化学構造上の特性を明らかにしつつ、新規の熱産生タンパク質発現促進剤、及び、当該熱産生タンパク質発現促進剤を含有する組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、生体内における熱産生タンパク質発現を効果的に促進する技術を求めて、鋭意・努力を重ねた結果、下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に、熱産生タンパク質発現促進作用が存することを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞ 下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる、熱産生タンパク質発現促進剤。
【００１４】
【化１】
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル基を表し、Ｒ４は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、Ｒ５は、水素原子、又は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。ｎは、０又は１の整数を表す。]
【００１５】
＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【００１６】
【化２】
（２）
[式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ８は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。]
【００１７】
＜３＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【００１８】
【化３】
（３）
[式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｘは、陰イオンを表す。]
【００１９】
＜４＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【００２０】
【化４】
（４）
[式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１７は、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。]
【００２１】
＜５＞ 前記一般式（１）（２）及び（４）に表される化合物中、五炭糖又は六炭糖が、アラビノ−ス、ガラクト−スであることを特徴とする、＜１＞、＜２＞又は＜４＞に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
＜６＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【００２２】
【化５】
（５）
[式中、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２２は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合したキナ酸を表す。]
【００２３】
＜７＞ ＜１＞〜＜６＞に表わされる熱産生タンパク質発現促進剤が、シアニジン（Cyanidin）、イデアイン（Iｄｅａｉｎ）、シアニジン ３−アラビノシド（Cyanidin ３−arabinoside）、デルフィニジン（Delphinidine）、クエルセチン ３−ガラクトシドQuercetin ３−galactoside）、クロロゲン酸（chlorogenic acid）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞に何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
＜８＞ 前記熱産生タンパク質発現促進剤が、脱共役タンパク質１（uncoupling protein１： 略称UCP１）発現促進剤であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
＜９＞ ＜１＞〜＜８＞の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤より選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、痩身用の組成物。
＜１０＞ ＜１＞〜＜８＞の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤を、バラ科アロニア属に属する植物のエッセンスとして含有することを特徴とする、＜９＞に記載の痩身用の組成物。
＜１１＞ 前記バラ科アロニア属に属する植物が、バラ科アロニア属アロニアであることを特徴とする、＜９＞又は＜１０＞に記載の痩身用の組成物。
＜１２＞ 前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、組成物全量に対し０．００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜９＞〜＜１１＞の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
＜１３＞ 経口投与組成物であることを特徴とする、＜９＞〜＜１２＞の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
＜１４＞ 食品、医薬品又は化粧料であることを特徴とする、＜９＞〜＜１３＞の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
＜１５＞ 熱産生タンパク質発現促進剤を含有する痩身用の組成物の製造方法であって、バラ科アロニア属アロニア乃至はその近類植物を選択し、果実部を採取し、極性溶媒にて抽出した後、分画精製し、フラボノイドとそのアグリコンを含む画分を得、該画分における熱産生タンパク質発現促進作用を確認し、しかる後に、組成物に配合させることを特徴とする、製造方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、熱産生タンパク質発現促進作用に関わる化学構造上の特性を明らかにしつつ、新規の熱産生タンパク質発現促進剤、及び、当該熱産生タンパク質発現促進剤を含有する組成物を提供することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明における一般式（１）に表される化合物の熱産生タンパク質発現促進作用を示す図である。
【図２】本発明におけるバラ科アロニア属アロニアより得られた抽出物の熱産生タンパク質発現促進作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
＜本発明における一般式（１）に表される熱産生タンパク質発現促進剤＞
本発明における痩身用の組成物は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる熱産生タンパク質発現促進剤を含有することを特徴とする。本発明における熱産生タンパク質発現促進作用は、褐色細胞に存在する脱共役タンパク質の発現促進作用であることが好ましく、さらに好ましくは、脱共役タンパク質１（ＵＣＰ１）発現促進作用であることが好ましい。前記一般式（１）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の多くは、バラ科アロニア属アロニアの植物体に、フラボノイド、或いは、フラボノイドのアグリコン画分を精製することにより得ることも出来る。勿論、常法に従って化学合成により製造することも出来る。また、一般式（１）に表される化合物の塩酸及び硫酸の様な強酸の存在下において形成される塩は、一般的に薬理学的に許容される塩であり、これらも本発明において用いることが出来る。本発明において、熱産生タンパク質発現促進作用があるとは、後記のラット褐色脂肪細胞を用いた熱産生タンパク質発現促進試験において、熱産生タンパク質に相当するバンドの定量値が、コントロ−ルの定量値に比較し、高い場合を意味し、より好ましくは、コントロ−ルの定量値に比較し、１．５倍より高いことが好ましい。
【００２７】
ここで一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、前記一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル基を表し、Ｒ４は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、Ｒ５は、水素原子、又は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。ｎは、０又は１の整数を表す。前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が好適に例示出来、特に、水素原子、メチル基が好ましい。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。前記Ｒ３に関し具体例を挙げれば、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基等が好適に例示出来る。また、Ｒ３及びＲ５が結合し環状構造をとる基としては、３−ヒドロキシフラビリウム基、３，５−ジヒドロキシフラビリウム基、３，７−ジヒドロキシフラビリウム基、３，５，７−トリヒドロキヒフラビリウム基、３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン基等が好適に例示出来る。これらの内、特に、水素原子、３，５，７−トリヒドロキシフラビリウム基、３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン基が好適に例示出来る。前記Ｒ４は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、具体例を挙げれば、水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基等、さらに、エ−テル結合により結合している五炭糖としては、リボ−ス、リキソ−ス、キシロ−ス、アラビノ−ス、アピオ−ス等が、エ−テル結合により結合している六炭糖としては、アロ−ス、タロ−ス、グロ−ス、アルトロ−ス、マンノ−ス、ガラクト−ス、イド−ス等が好適に例示出来、これらの内、水酸基、アラビノ−スがエ−テル結合により結合した基（アラビノ−ス残基）、ガラクト−スがエ−テル結合により結合した基（ガラクト−ス残基）等が好適に例示出来る。前記の五炭糖又は六炭糖がエ−テル結合する位置には、特段の限定はないが、特に、五炭糖の場合には、糖鎖の４位に、六炭糖の場合には、糖鎖の５位置にエ−テル結合が形成されることが好ましい。前記Ｒ５は、水素原子、又は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。前記Ｒ５に関し具体例を挙げれば、水素原子、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、キナ酸がエステル結合した基等が好適に例示出来る。前記のキナ酸がエステル結合する位置には、特段の限定はないが、特に５位が好ましい。また、Ｒ３及びＲ５が結合し環状構造をとる基としては、３−ヒドロキシベンゾピリリウム基、３，５−ジヒドロキシベンゾピリリウム基、３，７−ジヒドロキシベンゾピリリウム基、３，５，７−トリヒドロキヒベンゾピリリウム基、３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン基等が好適に例示出来る。これらの内では、特に、水素原子、水酸基、３，５，７−トリヒドロキシベンゾピリリウム基、３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン基、キナ酸がエステル結合した基等が好適に例示出来る。前記nは、０又は１の整数を表す。一般式（１）に表される化合物の内、好ましいものとしては、一般式（２）に表される化合物、又は一般式（５）に表される化合物が好適に例示出来る。さらに、一般式（２）に表される化合物の内、さらに好ましいものとしては、一般式（３）又は一般式（４）に表される化合物が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、熱産生タンパク質発現促進作用、取り分け、脱共役タンパク質（ＵＣＰ１）発現促進作用に優れ、以って、エネルギ−消費を促進し、抗肥満効果を有する。また、かかる化合物は、天然物中に存在し、高い安全性を有することが知られている。さらに、かかる成分は、塩などの形態とすることにより、化合物の安定性を向上させる、並びに、組成物へ安定に配合することが可能であり、このことにより生物利用率が向上し、熱産生タンパク質発現促進作用の向上が期待される。
【００２８】
ここで一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（２）において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ８は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。前記Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、特に、水素原子、メチル基が好ましい。前記R８は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基を表し、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、具体例を挙げれば、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基、さらに、エ−テル結合により結合している五炭糖としては、リボ−ス、リキソ−ス、キシロ−ス、アラビノ−ス、アピオ−ス等が、エ−テル結合により結合している六炭糖としては、アロ−ス、グルコ−ス、タロ−ス、グロ−ス、アルトロ−ス、マンノ−ス、ガラクト−ス、イド−ス等が好適に例示出来、特に、水酸基、アラビノ−スがエ−テル結合により結合した基（アラビノ−ス残基）、ガラクト−スがエ−テル結合により結合した基（ガラクト−ス残基）等が好適に例示出来る。前記の五炭糖又は六炭糖がエ−テル結合する位置には、特段の限定はないが、特に、五炭糖の場合には、糖鎖の４位が、六炭糖の場合には、糖鎖の５位置が好ましい。また、陰イオンとしては、一価の陰イオンであれば、特段の限定はないが、特に、塩素イオンが好ましい。一般式（２）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、より好ましいものとしては、一般式（３）又は一般式（４）に表される化合物が好適に例示出来る。
【００２９】
ここで一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（３）において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｘは、陰イオンを表す。前記R１１、R１２、R１３及びR１４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、特に、水素原子が好ましい。また、陰イオンとしては、一価の陰イオンであれば、特段の限定はないが、特に、塩素イオンが好ましい。前記一般式（３）に表される化合物に付いて、具体例を挙げれば、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（シアニジンクロリド）、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（デルフィニジンクロリド）、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、これらの内、特に好ましくは、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（シアニジンクロリド）、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（デルフィニジンクロリド）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００３０】
ここで一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（４）において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１７は、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。前記Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基を表し、これらの内、特に、水素原子、メチル基が好ましい。前記Ｒ１７は、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、エ−テル結合により結合している五炭糖としては、リボ−ス、リキソ−ス、キシロ−ス、アラビノ−ス、アピオ−ス等が、エ−テル結合により結合している六炭糖としては、アロ−ス、タロ−ス、グルコ−ス、グロ−ス、アルトロ−ス、マンノ−ス、ガラクト−ス、イド−ス等が好適に例示出来、特に、水酸基、アラビノ−スがエ−テル結合により結合した基（アラビノ−ス残基）、ガラクト−スがエ−テル結合により結合した基（ガラクト−ス残基）等が好適に例示出来る。前記の五炭糖又は六炭糖がエ−テル結合する位置には、特段の限定はないが、特に、五炭糖の場合には、糖鎖の４位が、六炭糖の場合には、糖鎖の５位置が好ましい。また、陰イオンとしては、一価の陰イオンであれば、特段の限定はないが、特に、塩素イオンが好ましい。一般式（４）に表される化合物に関し、具体例を挙げれば、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−ジヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（イデイニン、シアニジン ３−ガラクトシド）、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−ジヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−ジヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−ジヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７-ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（クエセリン ３−グルコシド）、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７-ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的される塩が好適に例示出来、これらの内、特に、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−ジヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（イデアイン、シアニジン ３−ガラクトシド）、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７-ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（クエセリン ３−グルコシド）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００３１】
ここで一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（５）において、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２２は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合したキナ酸を表す。前記Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基を表し、これらの内、特に好ましくは、水素原子又はメチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ２２は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合したキナ酸を表し、具体例を挙げれば、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基、さらには、キナ酸の２，３，４又は５位の水酸基とエ−テル結合を形成したエステル構造を有する２−キナ酸、３−キナ酸、４−キナ酸、５−キナ酸等が好適に例示出来る。これらの内では、特に、水酸基、又は、５−キナ酸が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物に関し、具体例を挙げれば、桂皮酸、桂皮酸メチル、桂皮酸エチル、桂皮酸プロピル、桂皮酸ブチル、２−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）キナ酸、２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）キナ酸、３−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）キナ酸、３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）キナ酸、４−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）キナ酸、４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）キナ酸、５−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）キナ酸（クロロゲン酸）、５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）キナ酸、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、これらの内、特に、５−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）キナ酸（クロロゲン酸）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、好適に例示出来る。
【００３２】
一般式（１）〜（５）に表される化合物、その異性体は、そのまま本発明の熱産生タンパク質発現促進剤として利用することが出来るが、薬理学的に許容できる酸又は塩基とともに処理して塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００３３】
かかる成分は、生体内において褐色脂肪細胞に存在する熱産生タンパク質、取り分け、脱共役タンパク質（UCP１）発現促進作用に優れ、以って、エネルギ−消費を促進し、抗肥満効果を有する。本発明において、熱産生タンパク質発現促進作用があるとは、後記のラット褐色脂肪細胞を用いた熱産生タンパク質発現促進試験において、熱産生タンパク質に相当するバンドの定量値が、コントロ−ルの定量値に比較し、高い場合を意味し、より好ましくは、コントロ−ルの定量値に比較し、１．５倍より高いことが好ましい。ＵＣＰ１は、褐色脂肪細胞のミトコンドリア内に存在し、体温を維持する役割を担う膜タンパク質である。ＵＣＰ１、プロトン濃度勾配を短絡的に解消するために、これが活性化されると酸化基質の化学エネルギ−は、ＡＴＰ合成に利用されず熱へと変換される。そして、そこから生じた熱が体温の維持や余剰エネルギ−の散逸に使用され、エネルギ−として消費される。また、かかる成分は、天然の植物中に、例えば、ツツジ科スノキ属ブル−ベリ−、バラ科アロニア属アロニアなどの植物中に存在することが確認されており、化粧料、食品等への使用実績も豊富であり、高い安全性が確認されているため、食品、医薬品、化粧品などへの使用が好ましい。この様な効果を奏するためには、本発明の痩身用組成物におけるかかる化合物の含有量は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、総量で０．００１質量％〜２０質量％含有することが好ましく、より好ましくは、０．００５質量％〜１０質量％含有すること、さらに好ましくは、０．０１質量％〜５質量％、より好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏しない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。
【００３４】
この様な一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、天然にも存在していることから、天然物より抽出し、精製を行い得ることも出来る（例えば、非特許文献３を参照）。また、この様な天然物より単離精製した化合物の一部構造を、常法に従い、化学修飾し、類縁の化合物に導くことも出来る。一般式（１）に表される化合物、その遊離塩基、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩としては、後記の化合物１〜６に表される化合物等が好適に例示出来る。これらの化合物は、バラ科アロニア属の植物体の抽出物に含有されることが知られており、かかるバラ科アロニア属の植物としては、例えば、アロニアが好適に例示出来る。アロニアの抽出物作製に用いる植物部位としては、果実が好適に例示出来る。かかるバラ科アロニア属アロニアは、北アメリカを原産地とする落葉性の低木であり、その果実は、アントシアニンを多く含み、ジャム、果実酒、アイスクリ−ムなどの食品に利用されている。アロニアは、日本においては、北海道等で食用又は生薬等として生産されており、食品、生薬又は抽出物等の形態で市販されている。本発明の実施例においては、日本産のアロニアを用いた。抽出に際しては、果実乃至はその乾燥物は予め、粉砕或いは細切して抽出効率を向上させるように加工することが好ましい。抽出物は、果実乃至はその乾燥物１質量部に対して、溶媒を１〜３０質量部加え、室温であれば数時間から数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬する。浸漬後は、室温まで冷却し、所望により不溶物を除去した後、溶媒を減圧濃縮するなどにより除去することが出来る。しかる後、シリカゲルやイオン交換樹脂を充填したカラムクロマトグラフィ−などで分画精製し、所望の抽出物を得ることが出来る。尚、本発明においては、抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。また、本発明において、熱産生タンパク質発現促進作用がある物質とは、後記のラット褐色脂肪細胞中の熱産生タンパク質の発現促進作用実験において、熱産生タンパク質（脱共役タンパク質１：ＵＣＰ１）に相当するバンドの定量値が、コントロ−ルの定量値に比較し高い場合を意味する。
【００３５】
前記抽出溶媒としては、極性溶媒が好ましく、水、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ルなどのアルコ−ル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル類から選択される１種乃至は２種以上が好適に例示出来、酢酸エチル、エタノ−ル溶媒が特に好適に例示出来る。
【００３６】
＜本発明の痩身用の組成物＞
本発明の痩身用の組成物は、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる熱産生タンパク質発現促進剤を含有することを特徴とする。本発明において、熱産生タンパク質発現促進作用がある物質とは、後記のラット褐色脂肪細胞中の熱産生タンパク質の発現促進作用実験において、熱産生タンパク質（脱共役タンパク質１：ＵＣＰ１）に相当するバンドの定量値が、コントロ−ルの定量値に比較し高い場合を意味し、より好ましくは、コントロ−ルの定量値に比較し、１．５倍より高いことが好ましい。本発明の痩身用の組成物において、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、１種又は２種以上を組み合わせて用いることが出来る。一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま痩身用の組成物に配合してもよく、また一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩をバラ科アロニア属アロニアの抽出物として配合することも出来る。尚、本発明の抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。この様な一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の粗製物を本発明の痩身用の組成物に含有させることは、処方の自由度が大きくなるという点でより好ましい。
【００３７】
また、一般式（１）に表される化合物を含有するバラ科アロニア属アロニアより得られる抽出物の製剤化にあたっては、通常の食品、医薬品、化粧料などの製剤化で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、経口投与組成物であれば、例えば、乳糖や白糖などの賦形剤、デンプン、セルロ−ス、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロ−スなどの結合剤、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、カルボキシメチルセルロ−スカルシウムなどの崩壊剤、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤、マルチト−ルやソルビト−ルなどの甘味剤、クエン酸などの酸味剤、リン酸塩などの緩衝剤、シェラックやツェインなどの皮膜形成剤、タルク、ロウ類などの滑沢剤、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲルなどの流動促進剤、生理食塩水、ブドウ糖水溶液などの希釈剤、矯味矯臭剤、着色剤、殺菌剤、防腐剤、香料など好適に例示出来る。経皮投与組成物であれば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリ−ブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、オレイルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル等の高級アルコ−ル、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１，３−ブタンジオ−ル等の多価アルコ−ル類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。製造は、常法に従い、これらの成分を処理することにより、困難なく、為しうる。
【００３８】
本発明の痩身用の組成物としては、医薬品、化粧品、食品、飲料などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、食品、化粧品などに適応することが好ましい。その投与経路も、経口投与、経皮投与の何れもが可能であり、解毒（デトックス）の目的では、関連臓器への到達効率のよい経口投与を採用し、食品などの経口投与組成物の形態を採用することが好ましい。
【００３９】
＜試験例１：本発明の熱産生タンパク質発現促進剤の化合物１〜６及の単離精製＞
本発明における熱産生タンパク質発現促進剤の化合物１〜６は、バラ科アロニア属アロニアより単離精製し、評価に用いた。
北海道産のアロニア果実を凍結乾燥したもの２９．９２（ｇ）を１０倍量の５０％エタノ−ル中で一晩冷浸抽出を行い、ろ過、濃縮後、約１（L）の水溶液としたものを、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、ｎ−ブタノ−ル各１（L）で三回ずつ抽出し、各抽出液を濃縮、乾燥し、ｎ−ヘキサンエキス０．０２（ｇ）、酢酸エチルエキス０．８８（ｇ）、ｎ−ブタノ−ルエキス４．２（ｇ）、水エキス１０．１５（ｇ）を得た。このうち酢酸エチルエキス１５７（mg）をDevelosil C30-UG5（野村化学）カラムを装着した分取用の高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）にて分画を行い、フラクションA（５．３ｍｇ）、フラクションB（１．７ｍｇ）、フラクションC（６．８ｍｇ）、フラクションD（４．７ｍｇ）、フラクションE（１０．１ｍｇ）、フラクションF（２．０ｍｇ）に分画した。各フラクションは、ＨＰＬＣにおける保持時間とUVスペクトルを直接標品と比較して化合物の同定を行った。
［HPLC条件］
カラム：Develosil C３０−UG−５ φ４．６×２５０ mm（野村化学）
移動相：A： １０％ CH3CN ＋０．１％ TFA、 B：４０％ CH3CN ＋ ０．１％ TFA
グラジエント：０−５ min．；A100%、 ５−３５ min．； A１００％〜B１００％、 ３５−５０ min．； B１００％
流速：１．０ mL/min．，温度：４０℃，検出UV ２２０−６００ nm
【００４０】
各標品としては、シアニジン（化合物１、cyanidin、EXTRASYNTHESE社製）、イデアイン（化合物２、Ideain、Cyanidin ３−gactoside、EXTRASYNTHESE社製）、シアニジン ３−アラビノシド（化合物３、Cyanidin ３−arabinoside、CHROMADEX INC社製）、デルフィニジン（化合物４、Delphinidin、EXTRASYNTHESE社製）、クエルセチン ３−ガラクトシド（化合物５、Quercetin ３−galactoside、TOKIWA PHYTO CHEMICAL Co., Ltd社製）、クロロゲン酸（化合物６、Chlorogenic acid、ICN Biomedicals Inc.社製）を使用した。
【００４１】
前記標品を用いたＨＰＬＣ分析結果より、フラクションAは、クロロゲン酸（化合物６、保持時間１１．６分）、フラクションBはイデアイン（化合物２）（保持時間１９．２分）、フラクションCはシアニジン ３−アラビノシド（化合物３、保持時間２１．１分）、フラクションDはデルフィニジン（化合物４、保持時間２３．２分）、フラクションEは クエルセチン ３−ガラクトシド（化合物５）とクエルセチン ３−グルコシドの約１：１の混合物（保持時間２４．９分および２５．４分）、フラクションFはシアニジン（化合物１、保持時間２６．０分）と同定した。
【００４２】
【化２】
（化合物１、シアニジン、Cyanidin）
【００４３】
【化３】
（化合物２、イデアニン、Ideain（Cyanidin ３−galactoside））
【００４４】
【化４】
（化合物３、シアニジン ３−アラビノシド、Cyanidin ３−arabinoside）
【００４５】
【化５】
（化合物４、デルフィニジン、Delphinidine）
【００４６】
【化６】
（化合物５、クエルセチン ３−ガラクトシド、Quercetin ３−galactoside）
【００４７】
【化７】
（化合物６、クロロゲン酸、Chlorogenic acid）
【００４８】
以下に、実施例を挙げて本発明に付いて更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定を受けないことは、言うまでもない。
【実施例１】
【００４９】
＜ラット褐色脂肪細胞中の熱産生タンパク質の発現促進試験＞
前記方法により精製された一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩である化合物１〜６の熱産生タンパク質発現促進作用を評価した。ただし、化合物１〜４は、塩酸と処理することにより安定に保存可能な塩として保存することが可能であるため、化合物１〜４の塩酸塩を使用した。また、前記方法に従い得られるバラ科アロニア属アロニアより得られた抽出物（エタノ−ル画分）の熱産生タンパク質発現促進作用を評価した。
ラット脂肪前駆細胞を培養し、褐色脂肪細胞に分化させた。褐色脂肪細胞を、化合物１〜６、並びに、試験例１に記載の方法に従い得られたバラ科アロニア属アロニア抽出物（エタノ−ル画分）を含有した培地で処置した後、タンパク質を抽出し、Western blot法によりUCP１の発現を検出した。検出したUCP１のバンドを定量した。前記化合物及び抽出物を含有していない培地で処理したものをコントロ−ルとし、バンドの定量値がコントロ−ルより高い場合に、熱産生タンパク質（UCP１）発現促進作用があるものとした。結果を図１及び図２に示す。
【００５０】
化合物１〜６及びバラ科アロニア属アロニアより得られた抽出物（エタノ−ル画分）は、熱産生タンパク質発現促進作用を有することが判る。このことから、化合物１〜６は及びバラ科アロニア属アロニアより得られた抽出物（エタノ−ル画分）には、熱産生タンパク質発現促進作用による肥満抑制効果があることが判る。
【実施例２】
【００５１】
表１及び表２に示す処方に従って、健康食品１〜６を作製した。即ち、処方成分を１０重量部の水と共に転動相造粒（不二パウダル株式会社製「ニュ−マルメライザ−」）し、打錠して錠剤状の健康食品を得た。尚、表中の数値の単位は、重量部を表す。本健康食品は、優れた肥満に対する抑制効果を示していた。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【実施例３】
【００５４】
実施例２に記載した方法に従い、「本発明の熱産生タンパク質発現促進剤」を、「バラ科アロニア属アロニアより得られた抽出物（エタノ−ル画分）」に置換し、表３に示した処方成分とする健康食品を作製した。尚、表中の数値の単位は、重量部を表す。本健康食品は、優れた肥満に対する抑制効果を有していた。
【００５５】
【表３】
【実施例４】
【００５６】
表２に記載の「本発明の熱産生タンパク質発現促進剤」を含有するドリンク製剤の健康食品を表４に示す処方に従って作製した。即ち、処方成分を撹拌可溶化しドリンク製剤の健康食品を得た。本健康食品は、優れた肥満に対する抑制効果を示していた。尚、表中の数値の単位は、重量部を表す。
【００５７】
【表４】
【実施例５】
【００５８】
以下に示す処方に従い、化粧水を作製した。即ち、処方成分を室温で攪拌可溶化して化粧水を得た。この化粧水を肥満に悩むパネラ−１群３名を用いて、腹部に、１ヶ月間、朝晩１日２回使用してもらいその痩身作用の効果を評価してもらった。評価基準は、フェ−スラインの変化（ふくらみの減少）を観察ポイントとし、評点２：著しい改善、評点１：明らかな改善、評点０．５：わずかな改善、評点０：改善なしの基準を用いた。平均評点は０．９５であった。本発明の熱産生タンパク質発現促進効果を有する化合物１を含有する化粧水には、痩身効果が認められた。
【００５９】
【表５】
【実施例６】
【００６０】
以下に示す処方に従いクリ−ムを作製した。即ち、イ、ロ、ハをそれぞれ８０℃に加熱溶解して、イにロを徐々に加え、更にハを加え乳化した後、ホモミキサ−により乳化粒子を均一化し、冷却してクリ−ムを得た。このクリ−ムを用い、実施例５に記載の方法にて痩身効果を評価した。平均評点は、０．８９であった。このクリ−ムには、優れた痩身効果があった。
【００６１】
【表６】
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明は、痩身用の食品、医薬品、化粧料などに応用出来る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後記一般式（１）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる熱産生タンパク質発現促進剤、及び、当該熱産生タンパク質発現促進剤を含有する、化粧料、或いは、食品などに好適な痩身用の組成物に関する。
【０００２】
【化１】
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル基を表し、Ｒ４は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、Ｒ５は、水素原子、又は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。ｎは、０又は１の整数を表す。]
【背景技術】
【０００３】
日本人の食生活は、欧米型の動物性タンパク質及び脂肪が多い食生活に急速に変化し、更には、車社会による運動不足などの生活様式の変化もあいまって、肥満が急増している。肥満は、高血圧、動脈硬化、糖尿病などの成人病の危険因子のひとつであるほか、脂肪肝、腰痛、変形性膝関節症などの疾患に対する影響も大きいことが知られている。現在、肥満をはじめとする成人病の危険因子を管理し健康増進を図ることは、個人的な健康を維持することに留まらず、健康保険費などの公的な負担を軽減することに繋がるため、大きな社会的課題として認識されている。また、肥満は男女を問わず、美容上の問題としても捕らえられることが多くいため、肥満解消を目的とした食事制限、運動、健康食品など様々なダイエット方法に注目が集まっている。
【０００４】
現在、肥満に関する研究に対する注目は高く、様々な研究が行われている。肥満は、エネルギ−の過剰摂取及びその蓄積、並びに、エネルギ−摂取又は消費における異常等により生じる両者間の不均衡により生じる。最近の肥満に関する研究の関心は、エネルギ−の過剰摂取とその蓄積から、エネルギ−消費面に関するものに移ってきている。エネルギ−消費では、特に、代謝亢進により熱産生を高める働きを担う熱産生タンパク質である脱共役タンパク質（uncoupling protein： 略称ＵＣＰ）に注目が注がれている。脱共役タンパク質は、哺乳動物の褐色脂肪細胞のミトコンドリア内膜に局在することが知られ、膜内外に形成されたプロトン勾配エネルギ−を積極的に解消し、呼吸を活発化させると共に、プロトン濃度勾配として蓄えられたエネルギ−を熱として放出し、体温が低下するのを防ぐ役割を果たしている。当初、脱共役タンパク質は、冬眠動物の褐色脂肪細胞より発見されたＵＣＰ１が同定されているのみであったが、その後、数種類のアイソザイムが同定されるに至り、現在では、ＵＣＰ１〜４の４種類のアイソザイムが確認されている。ＵＣＰ１〜４は、何れも熱産生に関係する蛋白質であるが、その分布は、ＵＣＰ１は、首の周り、脇の下、肩甲骨の周り、心臓、腎臓の周りに、ＵＣＰ２は、全身に、ＵＣＰ３は、骨格筋に、ＵＣＰ４は、脳に特異的と全く異なる部位に発現しており、それぞれ独自の役割を担っている。
【０００５】
ＵＣＰ１は、褐色脂肪細胞のミトコンドリア内に存する、３２キロダルトンの体温を維持する特別な膜蛋白質である。ミトコンドリアにおける電子伝達系のＡＴＰ合成は、内膜でのプロトン濃度勾配により密に共役している。脱共役タンパク質は、プロトン濃度勾配を短絡的に解消するために、これが活性化されると酸化基質の化学エネルギ−は、ＡＴＰ合成に利用されず熱へと変換される。そして、そこから生じた熱が体温の維持や余剰エネルギ−の散逸に使用され、この様にエネルギ−消費に関連している。さらに、ＵＣＰ１ノックアウトマウスにおいては、普通食のみならず、高脂肪食摂取により肥満を生じないことが確認されている（例えば、非特許文献１を参照）。このため、成人病のリスクを低減することを期待し、熱産生タンパク質に着目した肥満改善に関する研究が盛んに行われている。しかしながら、熱産生タンパク質の発現促進や、活性化に関わる化学構造上の特性、構造活性相関は全く知られておらず、かかる作用に及ぼす化学構造上の特徴を知ることは、熱産生タンパク質を利用した肥満抑制には急務の課題であると言える。
【０００６】
黒マメの皮などに含まれる色素として知られるシアニジン誘導体及びその配糖体は、様々な生物活性を有していることが知られている。シアニジン誘導体及びその配糖体が有する生物活性としては、抗酸化作用（例えば、非特許文献２を参照）、血流改善作用（例えば、特許文献１を参照）、メラニン産生抑制作用（例えば、特許文献２を参照）、肥満防止及び改善作用（例えば、特許文献３を参照）、抗ウイルス活性（例えば、特許文献４を参照）、マトリックスメタロプロテア−ゼ阻害作用（例えば、特許文献５を参照）、インスリン分泌促進作用（例えば、特許文献６を参照）、後期糖化最終生成物形成阻害作用（例えば、特許文献７を参照）などが知られている。
【０００７】
また、キナ酸に、カフェ酸などが結合した化学構造を有する一連の化合物群はクロロゲン酸類と呼ばれ、代表的なものにクロロゲン酸（５−カフェオイルキナ酸）がある。ポリフェノ−ル類に分類されるクロロゲン酸類は、コ−ヒ−生豆に多く含まれ、独特の香りを形成する成分のひとつとして知られている。クロロゲン酸類は、多様な生物活性を有し、抗酸化作用（例えば、非特許文献２を参照）、色素退色防止作用（例えば、特許文献８を参照）、血糖値上昇抑制作用及び脂質代謝改善作法（例えば、特許文献９を参照）、感覚刺激増強作用（例えば、特許文献１０を参照）、血管新生抑制作用（例えば、特許文献１１を参照）、辛味増強作用（例えば、特許文献１２を参照）などが報告されている。
【０００８】
脂肪細胞には、白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞の２種類が存在する。白色脂肪細胞は、細胞内に中性脂肪としてエネルギ−を蓄積する働きをする細胞であるのに対し、褐色脂肪細胞は、血液中の遊離脂肪酸を取り込み、熱を産生及び放射することでエネルギ−を放散する働きを担う細胞である。前記のシアニジン誘導体及びクロロゲン酸類は、肥満防止及び改善作用、並びに、脂質代謝改善作用は、白色脂肪細胞内の核内受容体であるペルオキシソ−ム増殖剤活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor、略称：ＰＰＡＲ）に作用することにより、ＰＰＡＲ遺伝子応答配列を有する種々の遺伝子発現を制御し、生理、病態現象に関与することが報告されている。しかしながら、シアニジン誘導体及びクロロゲン酸類が、褐色脂肪細胞のミトコンドリア内に存在し、血液中の遊離脂肪酸を取り込み、熱を産生及び放射することによりエネルギ−を放散することに関与する熱産生タンパク質、取り分け、脱共役タンパク質１（uncouplingprotein１、略称：UCP１）に作用することは全く知られていない。また、肥満者においては、褐色脂肪細胞における熱産生が十分でなくエネルギ−を消費しにくいことが報告されているため、熱産生タンパク質の発現促進作用を有する物質は、ダイエット用に好適であると考えられる。
【０００９】
バラ科アロニア属アロニアに含まれるフェノ−ル類としては、主要な成分であるアントシアニンなどのほかに、シアニジン酸誘導体及びクロロゲン酸類が存する（例えば、非特許文献３を参照）ことが知られている。また、バラ科に属する植物抽出物が、ＤＨＥＡ産生促進作用による抗肥満作用、さらには、脂肪分解作用（例えば、特許文献１３を参照）を有すること、さらには、バラ科アロニア属アロニアより得られる植物抽出物が、脂肪分解促進作用（例えば、特許文献１４を参照）を有することが報告されている。一方、熱産生タンパク質発現促進作用を有する植物抽出物としては、ウコギ科タラノキ属に属する植物（例えば、特許文献１５を参照）、ミカン科サンショウ属に属する植物（例えば、特許文献１６を参照）、スレイン科又はハス科に属する植物（例えば、特許文献１７を参照）、スイカズラ科に属する植物（例えば、特許文献１８を参照）より得られる植物抽出物が知られている。しかしながら、バラ科に属する植物が、熱産生タンパク質発現促進作用を有することは全く知られていなかった。また、アントシアニン、シアニジン酸誘導体、クロロゲン酸類は、化学的には近い構造部分を有するものの、適度に異なる化学構造を有するため構造活性相関を考察するには適しており、熱産生タンパク質の発現促進活性にも適度なばらつきが存する。この様な熱産生タンパク質の発現促進効果の構造活性相関に好適な化合物群が存することは、これまで全く知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】再表２００５−０４２５５５号公報
【特許文献２】再表２００６−０１９１１４号公報
【特許文献３】特開２００２−１５３２４０号公報
【特許文献４】特開２００１−３２８９４１号公報
【特許文献５】特開平０８−１０４６２８号公報
【特許文献６】特表２００８−５０８２７７号公報
【特許文献７】再表２００５−０４０１８２号公報
【特許文献８】特開２０００−３４２２１９号公報
【特許文献９】特開２００３−０３４６３６号公報
【特許文献１０】特開２００６−１０４０７１号公報
【特許文献１１】特開２００７−２２３９４８号公報
【特許文献１２】特開２００９−０７２２０８号公報
【特許文献１３】特開２００８−２３１０３１号公報
【特許文献１４】特開２００９−０２３９８４号公報
【特許文献１５】特開２００３−１１３１０６号公報
【特許文献１６】特開２００３−１１３１０４号公報
【特許文献１７】特開２００３−１１３１００号公報
【特許文献１８】特開２００１−０８９３１８号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Quanbo Xiong et．al．， Phytochemistry、４６（６）、１１２３−１１２６（１９９７）．
【非特許文献２】Emma M．Marinova ｅｔ．ａｌ．，Food Chemistry、１１４、１４９８−１５０２（２００９）．
【非特許文献３】Rune Slimestad et．ａｌ．，Journal of Composition and Analysis、１８、６１−６８（２００５）．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、この様な状況下において為されたものであり、熱産生タンパク質発現促進作用に関わる化学構造上の特性を明らかにしつつ、新規の熱産生タンパク質発現促進剤、及び、当該熱産生タンパク質発現促進剤を含有する組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、生体内における熱産生タンパク質発現を効果的に促進する技術を求めて、鋭意・努力を重ねた結果、下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩に、熱産生タンパク質発現促進作用が存することを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞ 下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる、熱産生タンパク質発現促進剤。
【００１４】
【化１】
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル基を表し、Ｒ４は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、Ｒ５は、水素原子、又は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。ｎは、０又は１の整数を表す。]
【００１５】
＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【００１６】
【化２】
（２）
[式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ８は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。]
【００１７】
＜３＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【００１８】
【化３】
（３）
[式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｘは、陰イオンを表す。]
【００１９】
＜４＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【００２０】
【化４】
（４）
[式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１７は、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。]
【００２１】
＜５＞ 前記一般式（１）（２）及び（４）に表される化合物中、五炭糖又は六炭糖が、アラビノ−ス、ガラクト−スであることを特徴とする、＜１＞、＜２＞又は＜４＞に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
＜６＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【００２２】
【化５】
（５）
[式中、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２２は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合したキナ酸を表す。]
【００２３】
＜７＞ ＜１＞〜＜６＞に表わされる熱産生タンパク質発現促進剤が、シアニジン（Cyanidin）、イデアイン（Iｄｅａｉｎ）、シアニジン ３−アラビノシド（Cyanidin ３−arabinoside）、デルフィニジン（Delphinidine）、クエルセチン ３−ガラクトシドQuercetin ３−galactoside）、クロロゲン酸（chlorogenic acid）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞に何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
＜８＞ 前記熱産生タンパク質発現促進剤が、脱共役タンパク質１（uncoupling protein１： 略称UCP１）発現促進剤であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
＜９＞ ＜１＞〜＜８＞の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤より選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、痩身用の組成物。
＜１０＞ ＜１＞〜＜８＞の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤を、バラ科アロニア属に属する植物のエッセンスとして含有することを特徴とする、＜９＞に記載の痩身用の組成物。
＜１１＞ 前記バラ科アロニア属に属する植物が、バラ科アロニア属アロニアであることを特徴とする、＜９＞又は＜１０＞に記載の痩身用の組成物。
＜１２＞ 前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、組成物全量に対し０．００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜９＞〜＜１１＞の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
＜１３＞ 経口投与組成物であることを特徴とする、＜９＞〜＜１２＞の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
＜１４＞ 食品、医薬品又は化粧料であることを特徴とする、＜９＞〜＜１３＞の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
＜１５＞ 熱産生タンパク質発現促進剤を含有する痩身用の組成物の製造方法であって、バラ科アロニア属アロニア乃至はその近類植物を選択し、果実部を採取し、極性溶媒にて抽出した後、分画精製し、フラボノイドとそのアグリコンを含む画分を得、該画分における熱産生タンパク質発現促進作用を確認し、しかる後に、組成物に配合させることを特徴とする、製造方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、熱産生タンパク質発現促進作用に関わる化学構造上の特性を明らかにしつつ、新規の熱産生タンパク質発現促進剤、及び、当該熱産生タンパク質発現促進剤を含有する組成物を提供することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明における一般式（１）に表される化合物の熱産生タンパク質発現促進作用を示す図である。
【図２】本発明におけるバラ科アロニア属アロニアより得られた抽出物の熱産生タンパク質発現促進作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
＜本発明における一般式（１）に表される熱産生タンパク質発現促進剤＞
本発明における痩身用の組成物は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる熱産生タンパク質発現促進剤を含有することを特徴とする。本発明における熱産生タンパク質発現促進作用は、褐色細胞に存在する脱共役タンパク質の発現促進作用であることが好ましく、さらに好ましくは、脱共役タンパク質１（ＵＣＰ１）発現促進作用であることが好ましい。前記一般式（１）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の多くは、バラ科アロニア属アロニアの植物体に、フラボノイド、或いは、フラボノイドのアグリコン画分を精製することにより得ることも出来る。勿論、常法に従って化学合成により製造することも出来る。また、一般式（１）に表される化合物の塩酸及び硫酸の様な強酸の存在下において形成される塩は、一般的に薬理学的に許容される塩であり、これらも本発明において用いることが出来る。本発明において、熱産生タンパク質発現促進作用があるとは、後記のラット褐色脂肪細胞を用いた熱産生タンパク質発現促進試験において、熱産生タンパク質に相当するバンドの定量値が、コントロ−ルの定量値に比較し、高い場合を意味し、より好ましくは、コントロ−ルの定量値に比較し、１．５倍より高いことが好ましい。
【００２７】
ここで一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、前記一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル基を表し、Ｒ４は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、Ｒ５は、水素原子、又は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。ｎは、０又は１の整数を表す。前記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基が好適に例示出来、特に、水素原子、メチル基が好ましい。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。前記Ｒ３に関し具体例を挙げれば、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基等が好適に例示出来る。また、Ｒ３及びＲ５が結合し環状構造をとる基としては、３−ヒドロキシフラビリウム基、３，５−ジヒドロキシフラビリウム基、３，７−ジヒドロキシフラビリウム基、３，５，７−トリヒドロキヒフラビリウム基、３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン基等が好適に例示出来る。これらの内、特に、水素原子、３，５，７−トリヒドロキシフラビリウム基、３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン基が好適に例示出来る。前記Ｒ４は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、具体例を挙げれば、水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基等、さらに、エ−テル結合により結合している五炭糖としては、リボ−ス、リキソ−ス、キシロ−ス、アラビノ−ス、アピオ−ス等が、エ−テル結合により結合している六炭糖としては、アロ−ス、タロ−ス、グロ−ス、アルトロ−ス、マンノ−ス、ガラクト−ス、イド−ス等が好適に例示出来、これらの内、水酸基、アラビノ−スがエ−テル結合により結合した基（アラビノ−ス残基）、ガラクト−スがエ−テル結合により結合した基（ガラクト−ス残基）等が好適に例示出来る。前記の五炭糖又は六炭糖がエ−テル結合する位置には、特段の限定はないが、特に、五炭糖の場合には、糖鎖の４位に、六炭糖の場合には、糖鎖の５位置にエ−テル結合が形成されることが好ましい。前記Ｒ５は、水素原子、又は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。前記Ｒ５に関し具体例を挙げれば、水素原子、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、キナ酸がエステル結合した基等が好適に例示出来る。前記のキナ酸がエステル結合する位置には、特段の限定はないが、特に５位が好ましい。また、Ｒ３及びＲ５が結合し環状構造をとる基としては、３−ヒドロキシベンゾピリリウム基、３，５−ジヒドロキシベンゾピリリウム基、３，７−ジヒドロキシベンゾピリリウム基、３，５，７−トリヒドロキヒベンゾピリリウム基、３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン基等が好適に例示出来る。これらの内では、特に、水素原子、水酸基、３，５，７−トリヒドロキシベンゾピリリウム基、３，５，７−トリヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン基、キナ酸がエステル結合した基等が好適に例示出来る。前記nは、０又は１の整数を表す。一般式（１）に表される化合物の内、好ましいものとしては、一般式（２）に表される化合物、又は一般式（５）に表される化合物が好適に例示出来る。さらに、一般式（２）に表される化合物の内、さらに好ましいものとしては、一般式（３）又は一般式（４）に表される化合物が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、熱産生タンパク質発現促進作用、取り分け、脱共役タンパク質（ＵＣＰ１）発現促進作用に優れ、以って、エネルギ−消費を促進し、抗肥満効果を有する。また、かかる化合物は、天然物中に存在し、高い安全性を有することが知られている。さらに、かかる成分は、塩などの形態とすることにより、化合物の安定性を向上させる、並びに、組成物へ安定に配合することが可能であり、このことにより生物利用率が向上し、熱産生タンパク質発現促進作用の向上が期待される。
【００２８】
ここで一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（２）において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ８は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。前記Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、特に、水素原子、メチル基が好ましい。前記R８は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基を表し、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、具体例を挙げれば、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基、さらに、エ−テル結合により結合している五炭糖としては、リボ−ス、リキソ−ス、キシロ−ス、アラビノ−ス、アピオ−ス等が、エ−テル結合により結合している六炭糖としては、アロ−ス、グルコ−ス、タロ−ス、グロ−ス、アルトロ−ス、マンノ−ス、ガラクト−ス、イド−ス等が好適に例示出来、特に、水酸基、アラビノ−スがエ−テル結合により結合した基（アラビノ−ス残基）、ガラクト−スがエ−テル結合により結合した基（ガラクト−ス残基）等が好適に例示出来る。前記の五炭糖又は六炭糖がエ−テル結合する位置には、特段の限定はないが、特に、五炭糖の場合には、糖鎖の４位が、六炭糖の場合には、糖鎖の５位置が好ましい。また、陰イオンとしては、一価の陰イオンであれば、特段の限定はないが、特に、塩素イオンが好ましい。一般式（２）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、より好ましいものとしては、一般式（３）又は一般式（４）に表される化合物が好適に例示出来る。
【００２９】
ここで一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（３）において、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｘは、陰イオンを表す。前記R１１、R１２、R１３及びR１４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好適に例示出来、特に、水素原子が好ましい。また、陰イオンとしては、一価の陰イオンであれば、特段の限定はないが、特に、塩素イオンが好ましい。前記一般式（３）に表される化合物に付いて、具体例を挙げれば、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（シアニジンクロリド）、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（デルフィニジンクロリド）、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−５，７−ジメトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、これらの内、特に好ましくは、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（シアニジンクロリド）、２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，５，７−トリヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（デルフィニジンクロリド）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００３０】
ここで一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（４）において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１７は、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。前記Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基を表し、これらの内、特に、水素原子、メチル基が好ましい。前記Ｒ１７は、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、エ−テル結合により結合している五炭糖としては、リボ−ス、リキソ−ス、キシロ−ス、アラビノ−ス、アピオ−ス等が、エ−テル結合により結合している六炭糖としては、アロ−ス、タロ−ス、グルコ−ス、グロ−ス、アルトロ−ス、マンノ−ス、ガラクト−ス、イド−ス等が好適に例示出来、特に、水酸基、アラビノ−スがエ−テル結合により結合した基（アラビノ−ス残基）、ガラクト−スがエ−テル結合により結合した基（ガラクト−ス残基）等が好適に例示出来る。前記の五炭糖又は六炭糖がエ−テル結合する位置には、特段の限定はないが、特に、五炭糖の場合には、糖鎖の４位が、六炭糖の場合には、糖鎖の５位置が好ましい。また、陰イオンとしては、一価の陰イオンであれば、特段の限定はないが、特に、塩素イオンが好ましい。一般式（４）に表される化合物に関し、具体例を挙げれば、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−ジヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（イデイニン、シアニジン ３−ガラクトシド）、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−ジヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−ジヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−ジヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−ベンゾピリリウムブロミド、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７-ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（クエセリン ３−グルコシド）、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７-ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−７−ヒドロキシ−５−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２−（４−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−メトキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、その異性体及び／又はそれらの薬理学的される塩が好適に例示出来、これらの内、特に、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７−ジヒドロキシ−１−ベンゾピリリウムクロリド（イデアイン、シアニジン ３−ガラクトシド）、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−５，７-ジヒドロキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（クエセリン ３−グルコシド）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００３１】
ここで一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、一般式（５）において、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２２は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合したキナ酸を表す。前記Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基を表し、これらの内、特に好ましくは、水素原子又はメチル基が好適に例示出来る。前記Ｒ２２は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合したキナ酸を表し、具体例を挙げれば、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基、さらには、キナ酸の２，３，４又は５位の水酸基とエ−テル結合を形成したエステル構造を有する２−キナ酸、３−キナ酸、４−キナ酸、５−キナ酸等が好適に例示出来る。これらの内では、特に、水酸基、又は、５−キナ酸が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物に関し、具体例を挙げれば、桂皮酸、桂皮酸メチル、桂皮酸エチル、桂皮酸プロピル、桂皮酸ブチル、２−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）キナ酸、２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）キナ酸、３−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）キナ酸、３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）キナ酸、４−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）キナ酸、４−（３−メトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）キナ酸、５−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）キナ酸（クロロゲン酸）、５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル）キナ酸、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、これらの内、特に、５−（３，４−ジヒドロキシシンナモイル）キナ酸（クロロゲン酸）、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、好適に例示出来る。
【００３２】
一般式（１）〜（５）に表される化合物、その異性体は、そのまま本発明の熱産生タンパク質発現促進剤として利用することが出来るが、薬理学的に許容できる酸又は塩基とともに処理して塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００３３】
かかる成分は、生体内において褐色脂肪細胞に存在する熱産生タンパク質、取り分け、脱共役タンパク質（UCP１）発現促進作用に優れ、以って、エネルギ−消費を促進し、抗肥満効果を有する。本発明において、熱産生タンパク質発現促進作用があるとは、後記のラット褐色脂肪細胞を用いた熱産生タンパク質発現促進試験において、熱産生タンパク質に相当するバンドの定量値が、コントロ−ルの定量値に比較し、高い場合を意味し、より好ましくは、コントロ−ルの定量値に比較し、１．５倍より高いことが好ましい。ＵＣＰ１は、褐色脂肪細胞のミトコンドリア内に存在し、体温を維持する役割を担う膜タンパク質である。ＵＣＰ１、プロトン濃度勾配を短絡的に解消するために、これが活性化されると酸化基質の化学エネルギ−は、ＡＴＰ合成に利用されず熱へと変換される。そして、そこから生じた熱が体温の維持や余剰エネルギ−の散逸に使用され、エネルギ−として消費される。また、かかる成分は、天然の植物中に、例えば、ツツジ科スノキ属ブル−ベリ−、バラ科アロニア属アロニアなどの植物中に存在することが確認されており、化粧料、食品等への使用実績も豊富であり、高い安全性が確認されているため、食品、医薬品、化粧品などへの使用が好ましい。この様な効果を奏するためには、本発明の痩身用組成物におけるかかる化合物の含有量は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、総量で０．００１質量％〜２０質量％含有することが好ましく、より好ましくは、０．００５質量％〜１０質量％含有すること、さらに好ましくは、０．０１質量％〜５質量％、より好ましい。これは、少なすぎると前記効果を奏しない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。
【００３４】
この様な一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、天然にも存在していることから、天然物より抽出し、精製を行い得ることも出来る（例えば、非特許文献３を参照）。また、この様な天然物より単離精製した化合物の一部構造を、常法に従い、化学修飾し、類縁の化合物に導くことも出来る。一般式（１）に表される化合物、その遊離塩基、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩としては、後記の化合物１〜６に表される化合物等が好適に例示出来る。これらの化合物は、バラ科アロニア属の植物体の抽出物に含有されることが知られており、かかるバラ科アロニア属の植物としては、例えば、アロニアが好適に例示出来る。アロニアの抽出物作製に用いる植物部位としては、果実が好適に例示出来る。かかるバラ科アロニア属アロニアは、北アメリカを原産地とする落葉性の低木であり、その果実は、アントシアニンを多く含み、ジャム、果実酒、アイスクリ−ムなどの食品に利用されている。アロニアは、日本においては、北海道等で食用又は生薬等として生産されており、食品、生薬又は抽出物等の形態で市販されている。本発明の実施例においては、日本産のアロニアを用いた。抽出に際しては、果実乃至はその乾燥物は予め、粉砕或いは細切して抽出効率を向上させるように加工することが好ましい。抽出物は、果実乃至はその乾燥物１質量部に対して、溶媒を１〜３０質量部加え、室温であれば数時間から数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬する。浸漬後は、室温まで冷却し、所望により不溶物を除去した後、溶媒を減圧濃縮するなどにより除去することが出来る。しかる後、シリカゲルやイオン交換樹脂を充填したカラムクロマトグラフィ−などで分画精製し、所望の抽出物を得ることが出来る。尚、本発明においては、抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。また、本発明において、熱産生タンパク質発現促進作用がある物質とは、後記のラット褐色脂肪細胞中の熱産生タンパク質の発現促進作用実験において、熱産生タンパク質（脱共役タンパク質１：ＵＣＰ１）に相当するバンドの定量値が、コントロ−ルの定量値に比較し高い場合を意味する。
【００３５】
前記抽出溶媒としては、極性溶媒が好ましく、水、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ルなどのアルコ−ル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル類から選択される１種乃至は２種以上が好適に例示出来、酢酸エチル、エタノ−ル溶媒が特に好適に例示出来る。
【００３６】
＜本発明の痩身用の組成物＞
本発明の痩身用の組成物は、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる熱産生タンパク質発現促進剤を含有することを特徴とする。本発明において、熱産生タンパク質発現促進作用がある物質とは、後記のラット褐色脂肪細胞中の熱産生タンパク質の発現促進作用実験において、熱産生タンパク質（脱共役タンパク質１：ＵＣＰ１）に相当するバンドの定量値が、コントロ−ルの定量値に比較し高い場合を意味し、より好ましくは、コントロ−ルの定量値に比較し、１．５倍より高いことが好ましい。本発明の痩身用の組成物において、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、１種又は２種以上を組み合わせて用いることが出来る。一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま痩身用の組成物に配合してもよく、また一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩をバラ科アロニア属アロニアの抽出物として配合することも出来る。尚、本発明の抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。この様な一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の粗製物を本発明の痩身用の組成物に含有させることは、処方の自由度が大きくなるという点でより好ましい。
【００３７】
また、一般式（１）に表される化合物を含有するバラ科アロニア属アロニアより得られる抽出物の製剤化にあたっては、通常の食品、医薬品、化粧料などの製剤化で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、経口投与組成物であれば、例えば、乳糖や白糖などの賦形剤、デンプン、セルロ−ス、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロ−スなどの結合剤、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、カルボキシメチルセルロ−スカルシウムなどの崩壊剤、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤、マルチト−ルやソルビト−ルなどの甘味剤、クエン酸などの酸味剤、リン酸塩などの緩衝剤、シェラックやツェインなどの皮膜形成剤、タルク、ロウ類などの滑沢剤、軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲルなどの流動促進剤、生理食塩水、ブドウ糖水溶液などの希釈剤、矯味矯臭剤、着色剤、殺菌剤、防腐剤、香料など好適に例示出来る。経皮投与組成物であれば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックスなどの炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシルなどのエステル類、オリ−ブ油、牛脂、椰子油などのトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、レチノイン酸などの脂肪酸、オレイルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル等の高級アルコ−ル、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエ−テル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、１，３−ブタンジオ−ル等の多価アルコ−ル類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。製造は、常法に従い、これらの成分を処理することにより、困難なく、為しうる。
【００３８】
本発明の痩身用の組成物としては、医薬品、化粧品、食品、飲料などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、食品、化粧品などに適応することが好ましい。その投与経路も、経口投与、経皮投与の何れもが可能であり、解毒（デトックス）の目的では、関連臓器への到達効率のよい経口投与を採用し、食品などの経口投与組成物の形態を採用することが好ましい。
【００３９】
＜試験例１：本発明の熱産生タンパク質発現促進剤の化合物１〜６及の単離精製＞
本発明における熱産生タンパク質発現促進剤の化合物１〜６は、バラ科アロニア属アロニアより単離精製し、評価に用いた。
北海道産のアロニア果実を凍結乾燥したもの２９．９２（ｇ）を１０倍量の５０％エタノ−ル中で一晩冷浸抽出を行い、ろ過、濃縮後、約１（L）の水溶液としたものを、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、ｎ−ブタノ−ル各１（L）で三回ずつ抽出し、各抽出液を濃縮、乾燥し、ｎ−ヘキサンエキス０．０２（ｇ）、酢酸エチルエキス０．８８（ｇ）、ｎ−ブタノ−ルエキス４．２（ｇ）、水エキス１０．１５（ｇ）を得た。このうち酢酸エチルエキス１５７（mg）をDevelosil C30-UG5（野村化学）カラムを装着した分取用の高速液体クロマトグラフィ−（ＨＰＬＣ）にて分画を行い、フラクションA（５．３ｍｇ）、フラクションB（１．７ｍｇ）、フラクションC（６．８ｍｇ）、フラクションD（４．７ｍｇ）、フラクションE（１０．１ｍｇ）、フラクションF（２．０ｍｇ）に分画した。各フラクションは、ＨＰＬＣにおける保持時間とUVスペクトルを直接標品と比較して化合物の同定を行った。
［HPLC条件］
カラム：Develosil C３０−UG−５ φ４．６×２５０ mm（野村化学）
移動相：A： １０％ CH3CN ＋０．１％ TFA、 B：４０％ CH3CN ＋ ０．１％ TFA
グラジエント：０−５ min．；A100%、 ５−３５ min．； A１００％〜B１００％、 ３５−５０ min．； B１００％
流速：１．０ mL/min．，温度：４０℃，検出UV ２２０−６００ nm
【００４０】
各標品としては、シアニジン（化合物１、cyanidin、EXTRASYNTHESE社製）、イデアイン（化合物２、Ideain、Cyanidin ３−gactoside、EXTRASYNTHESE社製）、シアニジン ３−アラビノシド（化合物３、Cyanidin ３−arabinoside、CHROMADEX INC社製）、デルフィニジン（化合物４、Delphinidin、EXTRASYNTHESE社製）、クエルセチン ３−ガラクトシド（化合物５、Quercetin ３−galactoside、TOKIWA PHYTO CHEMICAL Co., Ltd社製）、クロロゲン酸（化合物６、Chlorogenic acid、ICN Biomedicals Inc.社製）を使用した。
【００４１】
前記標品を用いたＨＰＬＣ分析結果より、フラクションAは、クロロゲン酸（化合物６、保持時間１１．６分）、フラクションBはイデアイン（化合物２）（保持時間１９．２分）、フラクションCはシアニジン ３−アラビノシド（化合物３、保持時間２１．１分）、フラクションDはデルフィニジン（化合物４、保持時間２３．２分）、フラクションEは クエルセチン ３−ガラクトシド（化合物５）とクエルセチン ３−グルコシドの約１：１の混合物（保持時間２４．９分および２５．４分）、フラクションFはシアニジン（化合物１、保持時間２６．０分）と同定した。
【００４２】
【化２】
（化合物１、シアニジン、Cyanidin）
【００４３】
【化３】
（化合物２、イデアニン、Ideain（Cyanidin ３−galactoside））
【００４４】
【化４】
（化合物３、シアニジン ３−アラビノシド、Cyanidin ３−arabinoside）
【００４５】
【化５】
（化合物４、デルフィニジン、Delphinidine）
【００４６】
【化６】
（化合物５、クエルセチン ３−ガラクトシド、Quercetin ３−galactoside）
【００４７】
【化７】
（化合物６、クロロゲン酸、Chlorogenic acid）
【００４８】
以下に、実施例を挙げて本発明に付いて更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定を受けないことは、言うまでもない。
【実施例１】
【００４９】
＜ラット褐色脂肪細胞中の熱産生タンパク質の発現促進試験＞
前記方法により精製された一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩である化合物１〜６の熱産生タンパク質発現促進作用を評価した。ただし、化合物１〜４は、塩酸と処理することにより安定に保存可能な塩として保存することが可能であるため、化合物１〜４の塩酸塩を使用した。また、前記方法に従い得られるバラ科アロニア属アロニアより得られた抽出物（エタノ−ル画分）の熱産生タンパク質発現促進作用を評価した。
ラット脂肪前駆細胞を培養し、褐色脂肪細胞に分化させた。褐色脂肪細胞を、化合物１〜６、並びに、試験例１に記載の方法に従い得られたバラ科アロニア属アロニア抽出物（エタノ−ル画分）を含有した培地で処置した後、タンパク質を抽出し、Western blot法によりUCP１の発現を検出した。検出したUCP１のバンドを定量した。前記化合物及び抽出物を含有していない培地で処理したものをコントロ−ルとし、バンドの定量値がコントロ−ルより高い場合に、熱産生タンパク質（UCP１）発現促進作用があるものとした。結果を図１及び図２に示す。
【００５０】
化合物１〜６及びバラ科アロニア属アロニアより得られた抽出物（エタノ−ル画分）は、熱産生タンパク質発現促進作用を有することが判る。このことから、化合物１〜６は及びバラ科アロニア属アロニアより得られた抽出物（エタノ−ル画分）には、熱産生タンパク質発現促進作用による肥満抑制効果があることが判る。
【実施例２】
【００５１】
表１及び表２に示す処方に従って、健康食品１〜６を作製した。即ち、処方成分を１０重量部の水と共に転動相造粒（不二パウダル株式会社製「ニュ−マルメライザ−」）し、打錠して錠剤状の健康食品を得た。尚、表中の数値の単位は、重量部を表す。本健康食品は、優れた肥満に対する抑制効果を示していた。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【実施例３】
【００５４】
実施例２に記載した方法に従い、「本発明の熱産生タンパク質発現促進剤」を、「バラ科アロニア属アロニアより得られた抽出物（エタノ−ル画分）」に置換し、表３に示した処方成分とする健康食品を作製した。尚、表中の数値の単位は、重量部を表す。本健康食品は、優れた肥満に対する抑制効果を有していた。
【００５５】
【表３】
【実施例４】
【００５６】
表２に記載の「本発明の熱産生タンパク質発現促進剤」を含有するドリンク製剤の健康食品を表４に示す処方に従って作製した。即ち、処方成分を撹拌可溶化しドリンク製剤の健康食品を得た。本健康食品は、優れた肥満に対する抑制効果を示していた。尚、表中の数値の単位は、重量部を表す。
【００５７】
【表４】
【実施例５】
【００５８】
以下に示す処方に従い、化粧水を作製した。即ち、処方成分を室温で攪拌可溶化して化粧水を得た。この化粧水を肥満に悩むパネラ−１群３名を用いて、腹部に、１ヶ月間、朝晩１日２回使用してもらいその痩身作用の効果を評価してもらった。評価基準は、フェ−スラインの変化（ふくらみの減少）を観察ポイントとし、評点２：著しい改善、評点１：明らかな改善、評点０．５：わずかな改善、評点０：改善なしの基準を用いた。平均評点は０．９５であった。本発明の熱産生タンパク質発現促進効果を有する化合物１を含有する化粧水には、痩身効果が認められた。
【００５９】
【表５】
【実施例６】
【００６０】
以下に示す処方に従いクリ−ムを作製した。即ち、イ、ロ、ハをそれぞれ８０℃に加熱溶解して、イにロを徐々に加え、更にハを加え乳化した後、ホモミキサ−により乳化粒子を均一化し、冷却してクリ−ムを得た。このクリ−ムを用い、実施例５に記載の方法にて痩身効果を評価した。平均評点は、０．８９であった。このクリ−ムには、優れた痩身効果があった。
【００６１】
【表６】
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明は、痩身用の食品、医薬品、化粧料などに応用出来る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる、熱産生タンパク質発現促進剤。
【化１】
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル基を表し、Ｒ４は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、Ｒ５は、水素原子、又は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。ｎは、０又は１の整数を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【化２】
（２）
[式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ８は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。]
【請求項３】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【化３】
（３）
[式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｘは、陰イオンを表す。]
【請求項４】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【化４】
（４）
[式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１７は、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。]
【請求項５】
前記一般式（１）（２）及び（４）に表される化合物中、五炭糖又は六炭糖が、アラビノ−ス、ガラクト−スであることを特徴とする、請求項１、２又は４に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【請求項６】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【化５】
（５）
[式中、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２２は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合したキナ酸を表す。]
【請求項７】
請求項１〜６に表わされる熱産生タンパク質発現促進剤が、シアニジン（Cyanidin）、イデアイン（Iｄｅａｉｎ）、シアニジン ３−アラビノシド（Cyanidin ３−arabinoside）、デルフィニジン（Delphinidine）、クエルセチン ３−ガラクトシドQuercetin ３−galactoside）、クロロゲン酸（chlorogenic acid）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜６に何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【請求項８】
前記熱産生タンパク質発現促進剤が、脱共役タンパク質１（uncoupling protein１： 略称UCP１）発現促進剤であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤より選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、痩身用の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤を、バラ科アロニア属に属する植物のエッセンスとして含有することを特徴とする、請求項９に記載の痩身用の組成物。
【請求項１１】
前記バラ科アロニア属に属する植物が、バラ科アロニア属アロニアであることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の痩身用の組成物。
【請求項１２】
前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、組成物全量に対し０．００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項９〜１１の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
【請求項１３】
経口投与組成物であることを特徴とする、請求項９〜１２の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
【請求項１４】
食品、医薬品又は化粧料であることを特徴とする、請求項９〜１３の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
【請求項１５】
熱産生タンパク質発現促進剤を含有する痩身用の組成物の製造方法であって、バラ科アロニア属アロニア乃至はその近類植物を選択し、果実部を採取し、極性溶媒にて抽出した後、分画精製し、フラボノイドとそのアグリコンを含む画分を得、該画分における熱産生タンパク質発現促進作用を確認し、しかる後に、組成物に配合させることを特徴とする、製造方法。
【請求項１】
下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなる、熱産生タンパク質発現促進剤。
【化１】
（１）
[式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい直鎖又は分岐のアルキル又はアルケニル基を表し、Ｒ４は、水素原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、Ｒ５は、水素原子、又は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい直鎖、分岐又は環状のアルキル基を表す。ただし、Ｒ３及びＲ５は、互いに結合して環状構造をとってもよい。ｎは、０又は１の整数を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【化２】
（２）
[式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ８は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。]
【請求項３】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【化３】
（３）
[式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｘは、陰イオンを表す。]
【請求項４】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その遊離塩基体、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【化４】
（４）
[式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８及びＲ１９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１７は、エ−テル結合により結合した五炭糖又は六炭糖を表し、X−は陰イオンを表す。]
【請求項５】
前記一般式（１）（２）及び（４）に表される化合物中、五炭糖又は六炭糖が、アラビノ−ス、ガラクト−スであることを特徴とする、請求項１、２又は４に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【請求項６】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【化５】
（５）
[式中、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ２２は、水酸基、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルコキシ基、エ−テル結合により結合したキナ酸を表す。]
【請求項７】
請求項１〜６に表わされる熱産生タンパク質発現促進剤が、シアニジン（Cyanidin）、イデアイン（Iｄｅａｉｎ）、シアニジン ３−アラビノシド（Cyanidin ３−arabinoside）、デルフィニジン（Delphinidine）、クエルセチン ３−ガラクトシドQuercetin ３−galactoside）、クロロゲン酸（chlorogenic acid）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１〜６に何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【請求項８】
前記熱産生タンパク質発現促進剤が、脱共役タンパク質１（uncoupling protein１： 略称UCP１）発現促進剤であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤より選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、痩身用の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８の何れか一項に記載の熱産生タンパク質発現促進剤を、バラ科アロニア属に属する植物のエッセンスとして含有することを特徴とする、請求項９に記載の痩身用の組成物。
【請求項１１】
前記バラ科アロニア属に属する植物が、バラ科アロニア属アロニアであることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の痩身用の組成物。
【請求項１２】
前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、組成物全量に対し０．００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項９〜１１の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
【請求項１３】
経口投与組成物であることを特徴とする、請求項９〜１２の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
【請求項１４】
食品、医薬品又は化粧料であることを特徴とする、請求項９〜１３の何れか一項に記載の痩身用の組成物。
【請求項１５】
熱産生タンパク質発現促進剤を含有する痩身用の組成物の製造方法であって、バラ科アロニア属アロニア乃至はその近類植物を選択し、果実部を採取し、極性溶媒にて抽出した後、分画精製し、フラボノイドとそのアグリコンを含む画分を得、該画分における熱産生タンパク質発現促進作用を確認し、しかる後に、組成物に配合させることを特徴とする、製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１１−１３１１（Ｐ２０１１−１３１１Ａ）
【公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１４６４９８（Ｐ２００９−１４６４９８）
【出願日】平成２１年６月１９日（２００９．６．１９）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１９日（２００９．６．１９）
【出願人】（０００１１３４７０）ポーラ化成工業株式会社 (717)
【Ｆターム（参考）】
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