１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのスルホニル化合物
構造式Ｉのスルホニル誘導体は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の選択的阻害剤である。これらの化合物は、糖尿病、例えばインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、高血糖、肥満、インスリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、高血圧、メタボリック症候群またはＸ症候群、およびＮＩＤＤＭに関連した他の症状の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型（１１β−ＨＳＤ−１またはＨＳＤ−１）の阻害剤としてのスルホニル誘導体、およびこうした化合物を使用して一定の状態を治療する方法に関する。本発明の化合物は、糖尿病、例えばインスリン非依存性２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常、高血圧ならびに他の疾病および状態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複合的な要因により引き起こされ、最も簡単に言えば、空腹状態における血漿グルコース濃度上昇（高血糖）を特徴とする。糖尿病には一般に認知されている２つの形態がある： １型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）［この場合、患者は、インスリン（グルコースの利用を調節するホルモン）を殆どまたは全く生産しない］、および２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）［この場合、患者は、インスリンを生産し、高インスリン血症（非糖尿病被験者と比較して同であるか、上昇さえしている血漿インスリン濃度）さえ示すが、これと同時に高血糖も示す］。１型糖尿病は、注射により投与される外因性インスリンで一般に治療される。しかし、２型糖尿病は、多くの場合、「インスリン抵抗性」を発現して、主要インスリン感受性組織（すなわち、筋肉、肝臓および脂肪組織）におけるグルコースおよび脂質の代謝を刺激するインスリンの効果を減少させる。インスリン抵抗性であるが糖尿病でない患者は、彼らのインスリン抵抗性を補う高いインスリン濃度を有し、このため、血清グルコース濃度は高くない。ＮＩＤＤＭを有する患者における血漿インスリン濃度は、上昇時でさえ、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分であり、この結果、高血糖となる。
【０００３】
インスリン抵抗性は、主として受容体結合の欠陥に起因するが、これはまだ完全には理解されていない。インスリンに対する抵抗性は、結果として、グルコース取込みの不十分な活性化、筋肉におけるグルコース酸化およびグリコーゲン貯蔵の減少、脂肪組織における脂肪分解に対する不適切なインスリン抑制、ならびに肝臓による不適切なグルコース生産および分泌をもたらす。
【０００４】
糖尿病の際に発生する持続性または無制御高血糖は、罹病率増加および時期尚早の死亡率に関係している。グルコース恒常性異常も、肥満、高血圧、ならびに脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白代謝の変化に、直接的にも、間接的にも関係している。２型糖尿病は、心臓血管性合併症、例えばアテローム硬化症、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害および網膜症を発現するリスクが有意に上昇した状態である。従って、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の治療的制御は、糖尿病の臨床管理および治療において極めて重要である。
【０００５】
インスリン抵抗性を有するが、２型糖尿病を発現していない多くの患者には、「メタボリック症候群」または「症候群Ｘ」と呼ばれる症状を発現するリスクもある。メタボリック症候群または症候群Ｘは、インスリン抵抗性に加えて、腹部脂胖症、高インスリン血症、高血圧、低ＨＤＬおよび高ＶＬＤＬを特徴とする。これらの患者は、顕性糖尿病を発現してようが、していまいが、上に挙げた心臓血管性合併症を発現するリスクが上昇した状態にある。
【０００６】
２型糖尿病の治療としては、一般に、身体の運動および節食が挙げられる。より多くのインスリンを分泌するように膵臓β細胞を刺激するスルホニル尿素（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）もしくはメグリチニドの投与により、ならびに／またはスルホニル尿素もしくはメグリチニドが効かなくなってきたらインスリンの注射によりインスリンの血漿中濃度を上昇させることによって、インスリン抵抗性組織を刺激できる高さのインスリン濃度を得ることができる。しかし、危険なまでに低い血漿グルコース濃度が結果として生じることがあり、最終的にインスリン抵抗性レベルの上昇が生じることもある。
【０００７】
ビグアニドは、インスリン感受性を増大させ、この結果、高血糖を多少修正する。しかし、多くのビグアニド、例えばフェンホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシス、悪心および下痢の原因となる。
【０００８】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖および他の２型糖尿病症状を改善する可能性がある、より新しい種類の化合物を形成する。これらの薬剤は、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増大させ、この結果、実質的に低血糖を生じさせることなく、上昇した血漿グルコース濃度を一部または完全に修正する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプの作動薬である。ＰＰＡＲ−ガンマ作動作用は、グリタゾンで観察される改善されたインスリン増感の要因であると一般に考えられている。２型糖尿病および／または脂質代謝異常の治療のために開発中である、より新しいＰＰＡＲ作動薬は、ＰＰＡＲアルファ、ガンマおよびデルタサブタイプのうちの１つまたはそれ以上についての作動薬である。２型糖尿病の治療のためのインスリン増感剤および他のメカニズムに関する総説については、Ｍ．Ｔａｄａｙｙｏｎ ａｎｄ Ｓ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ，「Ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１２：３０７−３２４（２００３）を参照のこと。
【０００９】
糖尿病および関連状態、例えばメタボリック症候群または症候群Ｘを治療するための新たな方法が、引き続き要求とされている。本発明は、この要求および他の要求を満たすものである。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、構造式Ｉ：
【００１１】
【化１０】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【００１２】
【化１１】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、ｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールまたはＨＡＲから成る群より選択される構成員を表し；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）
のスルホニル化合物またはこれらの医薬的に許容される塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化１２】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【００１５】
【化１３】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、ｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールまたはＨＡＲから成る群より選択される構成員を表し；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）
によって表されるスルホニル誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩に関する。
【００１６】
ここで用いる場合、以下の定義を適用することができる。
【００１７】
「アルキル」、ならびにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルなどのような基のアルキル部分は、炭素鎖を意味し、この炭素鎖は、この炭素鎖が別様に定義されていなければ、線状であってもよいし、または分枝状であってもよく、これらの組み合わせであってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の指定数が許す場合には（例えば、Ｃ３―１０から）、用語アルキルは、シクロアルキル基、およびシクロアルキル構造と組み合わせられた線状または分枝状アルキル鎖の組み合わせも包含する。炭素原子数が指定されていないときには、Ｃ１−６と解釈する。アルキルは、適宜、例えばＬが「アルキル」基を表す場合、二価の基も包含する。
【００１８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する炭素鎖であって、この炭素鎖が別様に定義されていなければ、線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、またはこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル（またはエテニル）、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、ブタジエニルなどが挙げられる。炭素原子の指定数が許す場合には（例えば、Ｃ５−１０から）、用語アルケニルは、シクロアルケニル基、ならびに線状、分枝状および環状構造の組み合わせも包含する。炭素原子数が指定されていないときには、Ｃ２−６と解釈する。アルケニルは、適宜、例えばＬがビニル基を表す場合、二価の部分も包含する。
【００１９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、またはこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【００２０】
「シクロアルキル」は、３から１０個または指定数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、別様に述べられていなければ、一般には単環式である。シクロアルキル基は、別様に定義されていなければ、飽和している。
【００２１】
ここで用いる「ビシクロアルキル」は、シクロアルキルの部分集合であり、これは、指定数の炭素原子を有する飽和二環式炭素環を意味する。ビシクロアルキルの例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニルなどが挙げられる。一般に、ビシクロアルキル基は、非環式構造を作るために２つの結合切断を必要とすることで識別される。ビシクロアルキル基は、別様に定義されていなければ、飽和している。
【００２２】
「トリシクロアルキル」は、シクロアルキルのもう１つの部分集合であり、これは、指定数の炭素原子を有する飽和三環式炭素環を意味する。トリシクロアルキルの例としては、トリシクロ［３．３．１．１３．７］デシル（一般に、アダマンチルとも呼ばれる）、ホモアダマンチルなどが挙げられる。一般に、トリシクロアルキル基は、非環式構造を作るために３つの結合切断を必要とすることで識別される。トリシクロアルキル基は、別様に定義されていなければ、飽和している。
【００２３】
エキソ−ボルニル、エンド−ボルニルおよび２−アダマンチルは、次の構造式を有する：
【００２４】
【化１４】
【００２５】
上に示したように、エキソ−およびエンド−ボルニルは、各々、異性体を有する。すべてのこうした異性体は、本発明の化合物に包含される。Ｑが、示されている二環式または三環式構造のうちの１つを表すとき、これは、複素環のＮ原子によって結合する。
【００２６】
「メタボリック症候群またはＸ症候群」の一般に認められている定義は、次の４つの状態のうちの少なくとも３つの存在である： １）１１０ｍｇ／ｄＬより高い空腹時血糖；２）１３０／８５ｍｍＨｇより高い血圧；３）男性については１０２ｃｍ、または女性については８５ｃｍより大きい胴囲；４）男性と女性の両方について１５０ｍｇ／ｄＬより高い循環トリグリセリド、および男性については４０ｍｇ／ｄＬより低い、または女性については５０ｍｇ／ｄＬより低いＨＤＬ−Ｃ。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］を指す。
【００２８】
用語「アルキルチオ」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］を指す。
【００２９】
用語「アルキルアミノ」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］を指す。
【００３０】
用語「アルキルスルホニル」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］を指す。
【００３１】
用語「アルキルスルフィニル」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルキルスルホキシド［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど］を指す。
【００３２】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖または分枝鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニル］を指す。
【００３３】
「アリール」、ならびにアリールオキシのアリール部分は、適宜、一価または二価である、炭素環原子を含有する単環式または多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは、単環式または二環式で炭素数６から１０の芳香族環構造である。フェニルおよびナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。Ｘがアリールオキシを表すとき、これは、Ｌが次のものを表すことを意味する：−（ＣＨ２）ａ−アリールオキシ−（ＣＨ２）ｂ−。
【００３４】
「複素環」および「ヘテロシクリル」は、４から１５個の原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和非芳香族環または環構造を指し、前記へテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、さらに、硫黄の酸化形態、すなわちＳＯおよびＳＯ２を含む。複素環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、５から１５個の原子および少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族または部分芳香族複素環を意味し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される。適宜、一価である場合もあり、二価である場合もある。従って、ヘテロアリールは、他の種類の環（例えば、アリール、シクロアルキル、および芳香族でない複素環）に縮合しているヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基については、３から１５個の原子を含有する環および環構造を包含し、１から３個の環を形成している。
【００３６】
「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。塩素およびフッ素が一般に好ましい。ハロゲンがアルキルまたはアルコキシ基上で置換されているときには、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。ハロアルキルは、過ハロアルキルまで、１から６個のハロ基がアルキル上で置換されていることを意味する。同様に、ハロアルコキシは、過ハロアルコキシ基まで、１から６個のハロ基がアルコキシのアルキル部分上で置換されていることを意味する。
【００３７】
用語「医薬組成物」は、活性成分（複数を含む）と担体を構成する不活性成分（複数を含む）とを含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の前記成分の組み合わせ、複合もしくは凝集から、または１つもしくはそれ以上の前記成分の解離から、または１つもしくはそれ以上の前記成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することにより製造されるあらゆる組成物を包含する。
【００３８】
化合物「の投与」および「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグをこの必要がある個体に供給することを意味すると理解すべきである。
【００３９】
ここに記載する化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤として有効である。従って、１１β−ＨＳＤ１の阻害に反応する疾患、例えば２型糖尿病、脂質異常、肥満、アテローム硬化症およびメタボリック症候群またはＸ症候群、の治療、制御または予防に有用である。
【００４０】
関心のある化合物の１つの部分集合は、式中のＱがＮＲ２Ｒ３を表す式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００４１】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、式中のＱが、
【００４２】
【化１５】
から成る群より選択される構成員であり、前記の群が、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシルから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されている、式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、当初定義したとおりである。
【００４３】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、Ｒ１が、１から３個のフルオロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル基を表すか、１から２個のハロ、Ｃ１−３アルキル、モノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルキルまたはモノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルコキシ基を表す、式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００４４】
より詳細には、関心のある化合物は、Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチルを表すか、ハロ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで場合によっては置換されているフェニルを表す、式Ｉの化合物ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００４５】
関心のある化合物の１つの部分集合は、式Ｉ：
【００４６】
【化１６】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【００４７】
【化１７】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、ｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルから成る群より選択される構成員を表し、；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩に関する。
【００４８】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、式Ｉ：
【００４９】
【化１８】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【００５０】
【化１９】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、ｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、各々、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、アリールまたはＨＡＲから成る群より選択される構成員を表し；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）
の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩に関する。
【００５１】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、
Ｌが、−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲを表し；
Ｘが、ＯまたはＳを表すとき、ａ足すｂの合計が２から６になるように、ａが２、３または４であり、ｂが０から４であり；ならびに
Ｘが、結合、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａ足すｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂが、各々、０から６である、
式Ｉの化合物ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の中で、他のすべての可変項は、当初定義したとおりである。
【００５２】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、Ｌが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび１，４−フェニレンから成る群より選択される、式Ｉの化合物ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の中で、他のすべての可変項は、当初定義したとおりである。
【００５３】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表すか、
【００５４】
【化２０】
から成る群より選択される、式Ｉの化合物ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００５５】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表す、式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００５６】
よりいっそう詳細には、関心のある化合物は、Ｒ２＝Ｈであり、Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表し、Ｒ２が、Ｈを表し、ならびにＲ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００５７】
よりいっそう詳細には、関心のある化合物は、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、２−アダマンチルまたはエキソ−ボルニルである、式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００５８】
より詳細には、
Ｒ１が、１から３個のフルオロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル基を表すか、１から２個のハロ、Ｃ１−３アルキル、モノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルキルまたはモノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されているフェニル基を表し；
Ｌが、−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲを表し；
Ｘが、ＯまたはＳを表すとき、ａ足すｂの合計が２から６になるように、ａが２、３または４であり、ｂが０から４であり；ならびに
Ｘが、結合、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａ足すｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂが、各々、０から６であり；
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表すか、
【００５９】
【化２１】
から成る群より選択され；
Ｒ２が、Ｈを表し、ならびに
Ｒ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物を含むような、本発明の化合物の１つの部分集合を記載する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００６０】
より詳細には、関心のある化合物としては、
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルを表すか、ハロ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで場合によっては置換されているフェニルを表し；
Ｌが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび１，４−フェニレンから成る群より選択され；
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表し；
Ｒ２が、Ｈを表し、ならびにＲ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物が挙げられる。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００６１】
本発明の範囲内に入る化学種は、下に提供する実施例で説明する。
【００６２】
本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００６３】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することにより、この必要がある患者において１１β−ＨＳＤ１の阻害に反応する疾患、疾病または状態を治療、制御または予防するための方法にも関する。
【００６４】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することにより、２型糖尿病、肥満、脂質異常、アテローム硬化症またはメタボリック症候群もしくはＸ症候群を治療または制御するための方法にも関する。
【００６５】
本発明は、肥満を治療するための方法であって、この状態の治療に有用であることが公知である別の薬剤の治療有効量と併せて本発明の化合物を投与することによる方法にも関する。
【００６６】
本発明は、２型糖尿病を治療するための方法であって、この状態の治療に有用であることが公知である別の薬剤の治療有効量と併せて本発明の化合物を投与することによる方法にも関する。
【００６７】
本発明は、アテローム硬化症を治療するための方法であって、この状態の治療に有用であることが公知である別の薬剤の治療有効量と併せて本発明の化合物を投与することによる方法にも関する。
【００６８】
本発明は、脂質異常を治療するための方法であって、この状態の治療に有用であることが公知である別の薬剤の治療有効量と併せて本発明の化合物を投与することによる方法にも関する。
【００６９】
本発明は、メタボリック症候群またはＸ症候群を治療するための方法であって、この状態の治療に有用であることが公知である別の薬剤の治療有効量と併せて本発明の化合物を投与することによる方法にも関する。
【００７０】
本発明は、高血糖、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質異常、肥満、アテローム硬化症およびメタボリック症候群またはＸ症候群を治療するための構造式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００７１】
本発明は、高血糖、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質異常、肥満、アテローム硬化症およびメタボリック症候群またはＸ症候群の治療において使用するための医薬品の製造における構造式Ｉの化合物の使用にも備えている。
【００７２】
構造式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生することがある。本発明は、構造式Ｉの化合物のすべてのこうした異性体形を包含する。
【００７３】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有する。本発明は、ＥとＺ、両方の幾何異性体を包含する。
【００７４】
本明細書に記載する化合物の一部は、互変異性体、例えば、ケト−エノール互変異性体として存在することがある。個々の互変異性体ならびにこれらの混合物は、本発明に包含される。
【００７５】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適する溶媒（例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはこれらの混合物）からの分別結晶により、または光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーにより、これらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体（これらは、必要に応じて、絶対配置が公知である不斉中心を有する試薬で誘導体化される）のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００７６】
または、一般構造式Ｉの化合物の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料または絶対配置が公知である試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【００７７】
本発明の別の態様では、医薬的に許容される担体と併せて構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を扱う。用語「溶媒和物」とは、水和物、アルコレート、または他の結晶溶媒を意味する。
【００７８】
本発明のもう１つの態様では、高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を扱い、この方法は、構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００７９】
本発明のもう１つの態様では、インスリン非依存性（２型）糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病有効量を前記患者に投与することを含む。
【００８０】
本発明のもう１つの態様では、肥満の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、肥満を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８１】
本発明のもう１つの態様では、メタボリック症候群またはＸ症候群の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、メタボリック症候群またはＸ症候群を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８２】
本発明のもう１つの態様では、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬから成る群より選択される脂質障害の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、前記脂質障害を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８３】
本発明のもう１つの態様では、アテローム硬化症の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、アテローム硬化症を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８４】
本発明のもう１つの態様では、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリック症候群またはＸ症候群、（２１）高血圧、（２２）認知機能障害、（２３）緑内障、（２４）うつ病、（２５）不安、ならびにインスリン抵抗性が構成要素であるか、ＨＳＤ−１阻害が適切である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、前記状態を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８５】
本発明のもう１つの態様では、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリック症候群またはＸ症候群、（２１）高血圧、（２２）認知機能障害、（２３）緑内障、（２４）うつ病、（２５）不安、ならびにインスリン抵抗性が構成要素であるか、ＨＳＤ−１阻害が適切である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の発症の遅延をこうした治療が必要な哺乳動物患者にもたらす方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、前記状態の発症を遅延するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８６】
本発明のもう１つの態様では、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリック症候群またはＸ症候群、（２１）高血圧、（２２）認知機能障害、（２３）緑内障、（２４）うつ病、（２５）不安、ならびにインスリン抵抗性が構成要素であるか、ＨＳＤ−１阻害が適切である他の状態および疾患から成る群より選択される状態を発現するリスクの低減をこうした治療が必要な哺乳動物患者にもたらす方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、前記状態を発現するリスクを低減するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８７】
本発明のもう１つの態様では、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリック症候群またはＸ症候群、（２１）高血圧、（２２）認知機能障害、（２３）緑内障、（２４）うつ病、（２５）不安、ならびにインスリン抵抗性が構成要素であるか、ＨＳＤ−１阻害が適切である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法。この方法は、構造式Ｉで定義されるような化合物の有効量、ならびに
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、（ｉｉ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲα／β二重作動薬、および（ｉｖ）ビグアニドから成る群より選択される、インスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体作動薬；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体作動薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、（ｉｖ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉ）抗酸化物質から成る群より選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばＮＰＹ５およびＣＢ１モジュレータ；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）抗炎症薬（グルココルチコイド以外）；
（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびに
（ｐ）アンギオテンシンまたはレニン系に対して作用するものをはじめとする抗圧剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン
から成る群より選択される化合物を前記患者に投与することを含み、前記化合物は、前記状態を治療するために有効な量で前記患者に投与する。
【００８８】
構造式Ｉの化合物と併用することができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤としては、ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）、ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；およびＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）に開示されているものが挙げられる。具体的なＤＰ−ＩＶ阻害剤化合物としては、イソロイシンチアゾリジド；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；およびＬＡＦ２３７が挙げられる。
【００８９】
構造式Ｉ化合物と併用することができる抗肥満化合物としては、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作動薬、メラノコルチン受容体作動薬、特にメラノコルチン−４受容体作動薬、グレリン拮抗薬、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬が挙げられる。構造式Ｉの化合物と併用することができる抗肥満化合物の総説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉら，「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ： ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）を参照のこと。
【００９０】
構造式Ｉの化合物と併用することができる神経ペプチドＹ５拮抗薬としては、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）および国際公開０１／１４３７６号（２００１年３月１日）に開示されているもの；ならびにＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；およびＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている特定の化合物が挙げられる。
【００９１】
式Ｉの化合物と併用することができるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬としては、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７号、米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバント）、ＳＬＶ−３１９としては、ＰＣＴ公開０２／０７６９４９号、；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開９８／４１５１９号；ＰＣＴ公開００／１０９６８号；ＰＣＴ公開９９／０２４９９号；米国特許第５，５３２，２３７号；および米国特許第５，２９２，７３６号に開示されているものが挙げられる。
【００９２】
構造式Ｉの化合物と併用することができるメラノコルチン受容体作動薬としては、ＷＯ０３／００９８４７（２００３年２月６日）；ＷＯ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）；ＷＯ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；およびＷＯ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）に開示されているもの、ならびにＪ．Ｄ．Ｓｐｅａｋｅら，「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２：１６３１−１６３８（２００２）に開示されているものが挙げられる。
【００９３】
本発明のもう１つの態様において、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉで定義されるような化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９４】
より詳細には、本発明のもう１つの態様において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示する。
【００９５】
よりいっそう詳細には、本発明のもう１つの態様において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンから成る群より選択されるスタチンである、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示する。
【００９６】
本発明のもう１つの態様において、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常から成る群より選択される状態ならびにこうした状態の続発症を発現するリスクの低減する方法を開示し、この方法は、こうした治療が必要な哺乳動物患者に、構造式Ｉで定義されるような化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することを含む。
【００９７】
本発明のもう１つの態様において、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示し、この方法は、構造式Ｉで定義されるような化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９８】
より詳細には、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示する。
【００９９】
よりいっそう詳細には、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンから成る群より選択されるスタチンである、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示する。
【０１００】
よりいっそう詳細には、前記スタチンがシンバスタチンである、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示する。
【０１０１】
本発明のもう１つの態様において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、およびコレステロール吸収抑制剤の投与をさらに含む、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示する。
【０１０２】
より詳細には、本発明のもう１つの態様において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、前記コレステロール吸収抑制剤がエゼチミブである、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示する。
【０１０３】
本発明のもう１つの態様において、
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）以下から成る群より選択される化合物：
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、（ｉｉ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲα／β二重作動薬および（ｉｖ）ビグアニドから成る群より選択される、インスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体作動薬；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体作動薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、（ｉｖ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および（ｖｉ）抗酸化物質から成る群より選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）抗炎症薬（グルココルチコイド以外）；
（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびに
（ｐ）アンギオテンシンまたはレニン系に対して作用するものをはじめとする抗圧剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；ならびに
（３）医薬的に許容される担体
を含む医薬組成物を開示する。
【０１０４】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。用語「医薬的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指し、これらは、一般に、遊離塩基を適する有機または無機酸と反応させることにより調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、これらの適する医薬的に許容される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などをはじめとする無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性非毒性有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミンの塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【０１０５】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物中に存在する場合、カルボン酸誘導体の医薬的に許容されるエステル（例えば、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチル）またはアルコールのアシル誘導体の医薬的に許容されるエステル（例えば、酢酸エステルもしくはマレイン酸エステル）を利用することができる。持続放出性またはプロドラッグ調合物として使用するために、溶解特性または加水分解特性を変性することが当該技術分野において公知であるエステルおよびアシル基を含む。
【０１０６】
本明細書において用いる場合、構造式Ｉの化合物への言及が、これらの医薬的に許容される塩およびまた（遊離化合物の前駆体もしくはこれらの医薬的に許容される塩としてまたは他の合成操作において使用するときには）医薬的に許容されない塩も包含する意味をもつことは、理解されるであろう。
【０１０７】
構造式Ｉの化合物の溶媒物および特に水和物も本発明に包含される。
【０１０８】
本明細書に記載する化合物は、１１β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤である。故に、本発明は、コルチゾールへのコルチゾンの転化の要因である１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのレダクターゼ活性を阻害するための１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用に関する。過剰なコルチゾールは、ＮＩＤＤＭ、肥満、脂質代謝異常、インスリン抵抗性および高血圧をはじめとする非常に多数の疾患に関連している。本発明の化合物の投与は、ターゲット組織におけるコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドの濃度を低下させ、この結果、過剰量のコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドの作用を減少させる。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、異常に高濃度のコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドにより媒介される疾病、例えば、ＮＩＤＤＭ、肥満、高血圧および脂質代謝異常を治療および制御するために使用することができる。脳における１１β−ＨＳＤ１活性の阻害、例えばコルチゾール濃度の低下は、不安、うつ病および認知障害の治療または軽減にも有用であり得る。
【０１０９】
本発明は、哺乳動物患者、特にヒトにおける過剰量または無制御量のコルチゾールおよび／または他のコルチコステロイドによって媒介されるような本明細書に記載の疾病および状態を、構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することにより、治療する、制御する、改善する、予防する、またはこうした疾病および状態の発症を遅延させる、またはこうした疾病および状態を発現するリスクを低減するための、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用を包含する。１１β−ＨＳＤ１酵素の阻害は、（過剰量で存在するとこれらの疾病および状態の症状の原因または一因となり得る）コルチゾールへの（通常は不活性である）コルチゾンの転化を制限する。
【０１１０】
ＮＮＩＤＭおよび高血圧：
本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ２に優先して１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤である。１１β−ＨＳＤ１の阻害剤は、コルチゾール濃度の低下およびこれに関連した状態の治療に有用であるが、１１β−ＨＳＤ２の阻害は、深刻な副作用、例えば高血圧を随伴する。
【０１１１】
コルチゾールは、重要な、よく認知されている抗炎症性ホルモンであり、これは、肝臓においてインスリンの作用の拮抗薬としてインスリン感受性を低下させるようにも作用し、この結果、肝臓における糖新生を減少させ、グルコース濃度を低下させる。耐糖能障害を既に有している患者は、異常に高濃度のコルチゾールの存在下では２型糖尿病を発現する確立がより高い。
【０１１２】
鉱質コルチコイド受容体が存在する組織における高濃度のコルチゾールは、高血圧を導くことが多い。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、特定の組織におけるコルチゾールとコルチゾンの比率をコルチゾンに有利なようにシフトさせる。
【０１１３】
１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の投与は、ＮＩＤＤＭの症状の治療、制御および改善に有効であり、定期的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の投与は、特にヒトにおいて、ＮＩＤＤＭの発症を遅延または予防する。
【０１１４】
クッシング症候群：
血流中の高いコルチゾール濃度を特徴とする代謝性疾患であるクッシング症候群を有する患者においても、高レベルのコルチゾールの作用が観察される。クッシング症候群を有する患者は、ＮＩＤＤＭを発現することが多い。
【０１１５】
肥満、メタボリック症候群またはＸ症候群、脂質代謝異常：
コルチゾール濃度過多は、おそらく肝臓糖新生増加のため、肥満に関連付けられている。腹部脂胖症は、グルコース不耐性、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、およびメタボリック症候群またはＸ症候群の他の因子、例えば高血圧、ＶＬＤＬ上昇およびＨＤＬ低下と密接に関係している。Ｍｏｎｔａｇｕｅら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０００，４９：８８３−８８８。従って、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量の投与は、肥満の治療または制御に有用である。１１β−ＨＳＤ１阻害剤での長期治療は、特に、患者が１１β−ＨＳＤ１阻害剤を栄養制限食および運動と併用した場合、肥満の発症の遅延または予防にも有用である。
【０１１６】
インスリン抵抗性を低下させ、血清グルコースを正常濃度で維持することにより、本発明の化合物は、メタボリック症候群またはＸ症候群またはＸ症候群、肥満、反応性低血糖および糖尿病性脂質代謝異常をはじめとする、ＩＩ型糖尿病およびインスリン抵抗性に随伴する状態の治療および予防にも利用することができる。
【０１１７】
認知および痴呆：
脳内のコルチゾール濃度過多は、神経毒の相乗作用によるニューロンの喪失または機能不全も生じさせることがある。認知障害は、加齢および脳内コルチゾール濃度過多に関連付けられている。Ｊ．Ｒ．Ｓｅｃｋｌ ａｎｄ Ｂ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，１４２：１３７１−１３７６、およびそこに引用されている参考文献を参照のこと。１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量の投与により、加齢およびニューロン機能不全に関連した認知障害が低減、改善、制御または予防される。１１β−ＨＳＤ１の阻害剤は、不安およびうつ病の治療にも有用であり得る。
【０１１８】
アテローム硬化症および高血圧：
上で説明したように、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害およびコルチゾールの量の低減は、高血圧の治療または制御に有益である。高血圧および脂質代謝異常は、アテローム硬化症発現の一因となるので、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の投与は、アテローム硬化症の治療、制御、アテローム硬化症の発症の遅延、またはアテローム硬化症の予防に特に有益であり得る。
【０１１９】
膵臓に対する効果：
単離されたマウス膵臓β細胞における１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコースにより誘発されるインスリン分泌を改善する（Ｂ．Ｄａｖａｎｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５：３４８４１−３４８４４）。グルココルチコイドがインビボでインスリン分泌を減少させることは証明されている。（Ｂ．Ｂｉｌｌａｕｄｅｌら，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９７９，１１：５５５−５６０）。
【０１２０】
眼内圧の低下：
最近のデータは、グルココルチコイドターゲット受容体および１１β−ＨＳＤ酵素の濃度と緑内障への罹病性との関係を示唆している（Ｊ．Ｓｔｏｋｅｓら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．，２０００，４１：１６２９−１６３８）。従って、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、緑内障を治療する際の眼内圧の低減に有用である。
【０１２１】
免疫修飾：
結核、乾癬などの一定の疾病状態では、およびストレス過剰状態のもとでさえ、実際に細胞ベースの応答がこの患者にとってより有益であり得るときには、高グルココルチコイド活性が免疫応答をホルモン応答に移行させる。１１β−ＨＳＤ１活性の阻害および付随的なグルココルチコイド濃度低下は、免疫応答を細胞ベースの応答に移行させる。Ｄ．Ｍａｓｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，１９９１，１２：５７−６０、およびＧ．Ａ．Ｗ．Ｒｏｏｋ，Ｂａｉｌｌｉｅｒ’ｓ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９９，１３：５７６−５８１参照。
【０１２２】
骨粗しょう症：
グルココルチコイドは、骨形成を抑制することがあり、この結果、正味の骨量減少を生じさせることがある。１１β−ＨＳＤ１は、骨吸収において一定の役割を有する。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨粗しょう症に起因する骨量減少の予防に有用である。Ｃ．Ｈ．Ｋｉｍら，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９９，１６２：３７１−３７９； Ｃ．Ｇ．Ｂｅｌｌｏｗｓら，Ｂｏｎｅ，１９９８，２３：１１９−１２５；およびＭ．Ｓ．Ｃｏｏｐｅｒら，Ｂｏｎｅ，２０００，２７：３７５−３８１。
【０１２３】
他の使用効果：
本発明の化合物での治療により、次の疾病、疾患および状態を治療、制御、予防または遅延することができる： （１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリック症候群またはＸ症候群、（２１）高血圧、（２２）認知機能障害、（２３）緑内障、（２４）うつ病、（２５）不安、ならびにインスリン抵抗性が構成要素であるか、ＨＳＤ−１阻害が適切である他の疾患。
【０１２４】
上記疾病および状態は、構造式Ｉの化合物を使用して治療することができ、または前記化合物を投与して、本明細書に記載の疾病および状態を発現するリスクを予防もしくは低減することができる。１１β−ＨＳＤ２の同時阻害は、有害な副作用を有することがあり、またはコルチゾールの減少が望まれるターゲット組織におけるコルチゾールの量を実際に増加させることがあるので、１１β−ＨＳＤ２を殆どまたは全く阻害しない１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤が望ましい。
【０１２５】
構造式Ｉの１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、一般に、約５００ｎＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を有する。一般に、化合物の１１β−ＨＳＤ２ 対 １１β−ＨＳＤ１についてのＩＣ５０比は、少なくとも約２またはそれ以上、好ましくは約１０またはそれ以上である。約１００またはそれ以上の１１β−ＨＳＤ２ 対 １１β−ＨＳＤ１についてのＩＣ５０比を有する化合物は、さらにいっそう好ましい。例えば、本発明の化合物は、理想的には、約１０００ｎＭより大きい、好ましくは５０００ｎＭより大きい１１β−ＨＳＤ２に対する阻害定数ＩＣ５０を示す。
【０１２６】
構造式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の他の薬物とを、構造式Ｉの化合物または前記他の薬物が有用である疾病または状態の治療、予防、抑制または改善において、併用することができる。一般に、薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全もしくは有効であり、または併用は、個々の薬物の相加的特性に基づいて予想されるより安全もしくは有効である。こうした他の薬物（複数を含む）は、一般に使用される経路および量で、構造式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。構造式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、こうした他の薬物（複数を含む）と構造式Ｉの化合物を含有する併用製品が好ましい。しかし、併用療法は、構造式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の他の薬物を重なりのある別スケジュールで投与する療法も包含する。他の活性成分と併用すると、本発明の化合物もしくは他の活性成分または両方を、それぞれを単独で使用するときより低い用量で有効に使用することができると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、構造式Ｉの化合物に加えて、１つまたはそれ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【０１２７】
構造式Ｉの化合物と併用で投与することができ、および別々に、または同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えばグリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）ならびに他のＰＰＡＲリガンド、例えば、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬（例えば、ＫＲＰ−２９７）およびＰＰＡＲα作動薬（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）ならびに（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミンおよびフェンホルミンをはじめとする、インスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリピジド、メグリチニドおよび関連物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬、例えば、国際公開９８／０４５２８号、同９９／０１４２３号、同００／３９０８８号および同００／６９８１０号に開示されているもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体作動薬、例えば、ＷＯ００／４２０２６号およびＷＯ００／５９８８７号に開示されているもの；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬（例えば、国際公開００／５８３６０号に開示されているもの）およびＧＩＰ受容体作動薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬、例えば、ＷＯ０１／２３４２０号に開示されているもの；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）コレステロール吸収抑制剤、例えば、エゼチミブおよびベータ−シトステロール、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブなど、ならびに（ｖｉ）抗酸化物質、例えばプロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬、例えば、ＷＯ９７／２８１４９号に開示されているもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチド、Ｙ１またはＹ５拮抗薬、ＣＢ１受容体逆作動薬および拮抗薬、β３アドレナリン受容体作動薬、メラノコルチン受容体作動薬、特にメラノコルチン−４受容体作動薬、グレリン拮抗薬およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイド以外の炎症状態において使用するための薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、アズルフィジンおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；
（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびに
（ｐ）アンギオテンシンまたはレニン系に対して作用するものをはじめとする抗圧剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはレニン阻害剤、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン。
【０１２８】
上記併用は、構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と１つまたはそれ以上の他の活性化合物を含む。非限定的な例としては、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤および抗肥満化合物から選択される２つまたはそれ以上の活性化合物と構造式Ｉの化合物の併用が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物の有効用量を哺乳動物、特にヒトに供給するのために、任意の適する投与経路を利用することができる。例えば、経口経路、直腸内経路、局所経路、非経口経路、経眼経路、経肺経路、経鼻経路などを利用することができる。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルなどが挙げられる。好ましくは、構造式Ｉの化合物は、経口投与する。
【０１３０】
活性成分の有効投薬量は、利用される特定の化合物、投与形式、治療する状態およびこの状態の重症度によって変わる。こうした投薬量は、当業者には容易に突きとめることができる。
【０１３１】
構造式Ｉの化合物が指示される本明細書に記載の疾病および状態を治療または予防する場合、本発明の化合物を、体重のキログラムあたり約０．００１から約１００ミリグラム（ｍｐｋ）の日用量で投与し、好ましくは１日１回量としてまたは１日に約２から４回の分割量で与えると、満足な結果が得られる。従って、全日用量は、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲にわたる。典型的な７０ｋｇ成人の場合、全日用量は、約０．０１ｍｇほどの低用量から約４０００ｍｇほどの高用量の範囲にわたるであろう。この投薬量は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【０１３２】
本発明のもう１つの態様は、構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容される担体と併せて含む医薬組成物に関する。
【０１３３】
本組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）、経眼投与（眼科投与）、経皮投与、経肺投与（鼻もしくは口内吸入）または経鼻投与に適する組成物を包含するが、任意の所与症例における最も適する経路は、治療する状態の性質および重症度ならびに活性成分に依存するであろう。本組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法によって調製することができる。
【０１３４】
構造式Ｉの化合物は、従来どおりの医薬配合技術に従って医薬担体と併せることができる。担体は、多種多様な形態をとる。例えば、経口液体組成物用の担体は、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤および（経口用懸濁液、エリキシルおよび溶液の製造時に使用される）他の成分を含む。担体（例えば、デンプン、糖および微結晶性セルロース）、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用して、経口固体剤形、例えば粉末、ハードおよびソフトカプセルならびに錠剤を作製する。固体経口製剤のほうが経口液より好ましい。
【０１３５】
経口固体剤形は、結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンも含有することがある。カプセルは、脂肪酸などの液体担体も含有することがある。
【０１３６】
様々な他の材料が、コーティングとしての機能を果たすためにまたは投薬単位の物理形状を修飾するために、存在することもある。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングされることがある。
【０１３７】
錠剤は、標準的な水性または非水性技法によりコーティングすることができる。これらの組成物中の活性化合物の典型的なパーセンテージは、勿論、重量／重量ベースで約２パーセントから約６０パーセントまで、様々である。従って、錠剤は、構造式Ｉの化合物またはこの塩もしくは水和物を、約０．１ｍｇほどの低量から約１．５ｇほどの高量、好ましくは約０．５ｍｇほどの低量から約５００ｍｇほどの高量、さらに好ましくは約１０ｍｇほどの低量から約１００ｍｇほどの高量にわたる量で含有する。
【０１３８】
シロップまたはエリキシルなどの経口液は、活性成分に加えて、甘味剤としてとしてスクロース、保存薬としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および着香剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有することがある。
【０１３９】
非経口薬は、一般に溶液または懸濁液の形態であり、これらは、一般に、水を用いて調製され、場合によってはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を含む。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中で調製することができる。一般に、希釈された形態の製剤は、保存薬も含有する。
【０１４０】
水溶液および水性分散液ならびに注射用溶液または分散液即時調製用の粉末をはじめとする医薬注射用剤形も無菌であり、ならびに容易に注射できる程度に流動性でなければならない。製造および保管条件下で安定でなければならず、普通に保存される。従って、担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適する混合物ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒を含む。
【０１４１】
本発明の化合物の調製：
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を使用し、後続の図式および実施例の手順に従って調製することができ、後続の特定の実施例によってさらに例示される。しかし、これらの実施例において説明されている化合物が、本発明とみなされる唯一の種類となると解釈すべきではない。本実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに説明するものである。後続の調製手順の条件およびプロセスの公知変型を用いてこれらの化合物を調製できることは、当業者には容易に理解されるであろう。本化合物は、一般に、中性形態で単離される。すべての温度は、別様に注記されていなければ、摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分光法（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０１４２】
「標準的なペプチドカップリング反応条件」というフレーズは、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を使用して、カルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味する。望ましい反応を助長し、望ましくない反応を最小にするためにアミンおよびカルボン酸官能基に保護基を使用することは、文献に充分に記載されている。保護基を除去するために必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１などの標準的な教科書において見つけることができる。ＣｂｚおよびＢＯＣは、有機合成において通常使用される保護基であり、これらの除去条件は、当業者には公知である。
【０１４３】
【表２】
【０１４４】
反応図式１から３は、構造式Ｉの本発明の化合物の合成において用いる方法を図示するものである。
【０１４５】
反応図式１は、本発明の構造式Ｉの新規化合物の合成における重要な段階を図示するものである。反応図式１に示すように、スルホノビシクロ［２．２．２］カルボン酸（１−Ａ、式中のＹは、一般的なリンカーである）を二環式または三環式アミンであるＱとカップリングさせて、構造式Ｉのアミドを形成することができる。このカップリングは、先ず、前記カルボン酸を酸塩化物（１−Ｂ）に転化させ、次いで、この酸塩化物を前記アミンで処理することによって達成することができる。酸から酸塩化物へのこの転化は、塩化オキサリル、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニルまたは当業者には公知の他の試薬を使用して、通常、達成することができる。または、ペプチド結合を作るために、「標準的なペプチドカップリング反応条件」、例えば、ＰｙＢｒｏｐ、ＰｙＢｏｐ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣならびに当業者には公知の他のものを利用してもよい。
【０１４６】
【化２２】
【０１４７】
または、反応図式２に示すように、スルフィドビシクロ［２．２．２］カルボキサミド（２−Ａ）をスルホンに酸化することができる。この酸化は、当業者には公知の様々な酸化試薬、例えば、ｍＣＰＢＡもしくは他の過酸、オキソンまたは次亜塩素酸ナトリウムを使用して、達成することができる。
【０１４８】
【化２３】
【０１４９】
または、図式３に示すように、この［２．２．２］ビシクロに結合している脱離基（例えば、図式中でＸにより表されている、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トシレートまたはトリフレート）を有するビシクロ［２．２．２］オクタンカルボキサミド（３−Ａ）をスルフィン酸と反応させて、脱離基の硫黄置換によりスルホンを生じさせることができる。
【０１５０】
【化２４】
【０１５１】
または、図式４に示すように、「Ｙ」がアリールである場合、硫酸、「発煙」硫酸、クロロスルホン酸または当業者には公知の他のスルホン化試薬を使用して、このアリール基をスルホン化することができる。次に、このアリールスルホン酸を、通常は中間体塩化アリールスルホニル経由で、アリールスルフィン酸に還元することができる。アリールスルホン酸をこれらの塩化物に転化させるために通常使用される試薬としては、五塩化リンまたは塩化チオニルが挙げられ、塩化アリールスルホニルをアリールスルフィン酸に還元するために通常使用される試薬としては、亜硫酸ナトリウムまたはＺｎおよび緩酸が挙げられる。次に、この得られたアリールスルフィン酸は、第一級、第二級、アリル型およびベンジル型塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メシレート、トシレートおよびトリフレートをはじめとする様々な炭素求電子試薬を使用して、アルキル化することができる。
【０１５２】
【化２５】
【０１５３】
または、図式５に示すように、「Ｙ」がアリールである場合、このアリール基を、三塩化アルミニウムまたは三臭化ホウ素などのルイス酸の存在下でのフッ化アルキルまたはアリールスルホニルとの求電子性スルホニル化反応に付すことができる。
【０１５４】
【化２６】
【０１５５】
中間図式１から１０は、構造クラスＩの化合物の調製に有用な様々な［２．２．２］ビシクロオクチルカルボン酸の調製を説明するものである。
【０１５６】
中間図式１から４は、様々なメシレートの合成方法を示すものであり、これらのメシレートをチオールで置換し、次いで、酸化して、またはスルフィン酸で直接置換して（両方とも、上で説明した技法）、スルホンアミドへのスルホンエステル前駆体を生じさせることができる。これらの手順の簡単な変型を用いて、［２．２．２］ビシクロオクチル核とスルホン官能基の間のテザーの長さおよび特性を変化させることができることは、当業者には理解されるであろう。一般手順の一例を中間図式４（図式中の「Ｙ」は、一般的なリンカーである）に示す。
【０１５７】
【化２７】
【０１５８】
または、中間図式５および６に図示するように、スルホン官能基につながれている求電子試薬（例えば、アルコキシドまたはチオレート）で、メシレートを置換することができる。中間図式６に示す一般的な事例において、Ｙ１およびＹ２は、一般的なリンカーを表す。
【０１５９】
【化２８】
【０１６０】
中間図式７および８は、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応によるスルホン官能基の直接導入法を示すものである。これらの手順の簡単な変型を用いて、［２．２．２］ビシクロオクチル核とスルホン官能基の間のテザーの長さおよび特性を変化させることができることは、当業者には理解されるであろう。一般手順の一例を中間図式６（図式中の「Ｙ」は、一般的なリンカーである）に示す。
【０１６１】
【化２９】
【０１６２】
中間図式９は、アリール置換［２．２．２］ビシクロオクタンカルボン酸の合成方法を示すものであり、このカルボン酸は、上で説明したように求電子的スルホン化またはスルホニル化することができる。
【０１６３】
【化３０】
【０１６４】
中間図式１０は、硫黄置換［２．２．２］ビシクロオクタンカルボン酸の合成方法を示すものであり、このカルボン酸を酸化して、スルホンが二環式の核に直接結合している構造を生じさせることができる。ここで使用できる硫黄求核試薬の例としては、チオシアン酸ナトリウムもしくはカリウムまたはチオ尿素が挙げられる。最初に形成した付加体の脱保護を加水分化により達成してチオールを生じさせ、次いで、これを第一級、第二級、アリル型またはベンジル型ハロゲン化物およびスルホネートでアルキル化することができる。または、チオフェノールを使用することにより臭化物を捕捉して、硫化アリール［２．２．２］ビシクロオクチルを生じさせることができる。最終段階において、これらの硫化物を、前に説明したようにスルホンに酸化することができる。
【０１６５】
【化３１】
【０１６６】
後続の実施例は、本発明を説明するために提供するものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【実施例】
【０１６７】
（実施例１）
【０１６８】
【化３２】
【０１６９】
Ｎ−２−アダマンチル−４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１−５）
【０１７０】
【化３３】
【０１７１】
段階Ａ：
（エチルスルホンメタン）ホスホン酸ジエチル（１．１２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）（Ｐｏｐｏｆｆ，Ｉ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４：１１２８−３０（１９６９））および４−カルボメトキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシアルデヒド（１−１）（０．８２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（Ａｄｃｏｃｋ，Ｗ．，Ｋｏｋ，Ｇ．Ｂ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１０７９−１０８７（１９８５））を８ｍＬの無水メタノールに溶解した。この混合物を窒素雰囲気下に置き、氷浴内で冷却し、メタノール中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液（８．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を４時間、還流下で保持し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、２ｍＬの水で処理し、冷蔵庫内に一晩放置した。この混合物を濾過し、固体を少量の冷１：１ ＭｅＯＨ／水で洗浄した。得られた白色の固体を回収し、真空下で乾燥させて、不飽和スルホン１−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝２８７（Ｍ＋１）。
【０１７２】
段階Ｂ：
スルホン１−２（８８０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノールの１：２混合物（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に置き、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）で処理した。この反応物を水素雰囲気下に置き、９０分間、激しく攪拌した。得られた溶液をセライトに通して濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて、４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（１−３）を白色の固体として得た。
【０１７３】
段階Ｃ：
エステル１−３（８８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を１０％水／メタノール溶液（１００ｍＬ）に溶解し、１ｇの水酸化カリウムで処理した。この反応物を６０℃で１時間、次いで、４５℃で一晩加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、次いで、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１−４）（８１０ｍｇ）を得た。
【０１７４】
段階Ｄ：
カルボン酸１−４（８１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（４当量）および０．０５０ｍＬのＤＭＦで処理した。この反応物を室温で４５分間攪拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去して、塩化４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル（１−５）の定量的粗製収量を得た。
【０１７５】
段階Ｅ：
Ｍｙｒｉａｄ Ｃｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ／Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋを使用する並行合成技法を用いて、９６化合物ライブラリーの一員としての酸塩化物１−５（８１０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）からアミド１−６を作製した。一般手順に従って、０．１０ｍｍｏｌの各アミン（この生成物の２−アダマンチルアミン）を前記ミニブロック反応管に計り入れ、０．３５０ｍＬの乾燥ＤＭＦおよび０．５５ｍＬの乾燥ジイソプロピルエチルアミンを各管に添加した。乾燥アセトニトリル中のこの酸塩化物の０．２５Ｍ溶液を調製し、この溶液の０．４００ｍＬを各管に分取し、これらの反応物をインキュベートし、不活性窒素雰囲気下で一晩攪拌した。これらの生成物を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５ｕｍ １９ｘ５０ｍｍ逆相カラムを装備した（質量スペクトルによる検出を伴う）Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ ＨＰＬＣを用い、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を流すことにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルの一部を除去し、凍結乾燥させて、純粋な生成物４−［２−（エチルスルホニル）エチル］−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド１−６を白色の綿毛状非晶質固体として生じさせた。
【０１７６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４０８（Ｍ＋１）。
【０１７７】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９０（１Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄ），３．０４（２Ｈ，ｑ），２．９１（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．６６（１６Ｈ，多重項），１．８３（６Ｈ，変形ｔ），１．４９（６Ｈ，変形ｔ），１．４４（３Ｈ，三重項）。
【０１７８】
（実施例２）
【０１７９】
【化３４】
【０１８０】
Ｎ−２−アダマンチル−４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（２−９）
【０１８１】
【化３５】
【０１８２】
段階Ａ：
臭化（ベンジルオキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム（４．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をトルエンから２回共沸させ、次いで、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦに懸濁させた。カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ、１６．８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を室温で１滴ずつ添加し、この黄色溶液を１時間攪拌しならが放置した。すると乳白色になった。２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４−カルボメトキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシアルデヒド（２−１）（０．５０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）（Ａｄｃｏｃｋ，Ｗ．，Ｋｏｋ，Ｇ．Ｂ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１０７９−１０８７（１９８５））および安息香酸（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、室温で注射器により１滴ずつ添加した。この混合物を９０℃に加熱し、還流温度で攪拌しながら放置し、次いで、この混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ｍＬ分の１Ｎ ＨＣｌ（２回）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄した。硫酸マグネシウムを使用して有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、ヘキサン中５％から１０％の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、４−［（１Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２−２）を無色の油として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４（５Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），１．８６（６Ｈ，ｍ），１．６３（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８３】
段階Ｂ：
ジエステル２−２（０．６２５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノールの１：１混合物（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に置き、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）および０．１ｍＬの酢酸で処理した。この反応物を水素雰囲気下に置き、２時間、激しく攪拌した。得られた溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を２００ｍＬの酢酸エチルと２００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ溶液とで分配した。水性層を分離し、中和し、次いで、５０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、３−［４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロパン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６２（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ブロード ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．７５（６Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ブロード ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．３８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８４】
段階Ｃ：
カルボン酸２−３（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ボラン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．１７ｍＬ、１．３当量）を室温で１滴ずつ添加した。２時間後、この反応物を５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに添加し、次いで、５０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、粗製４−（３−ヒドロキシプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２−４）を得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．６６（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７８（６Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），１．１７（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８５】
段階Ｄ：
ヒドロキシエステル２−４（４３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２．５ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、ピリジン（０．５ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．３６８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、４時間、室温で攪拌した。この混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして得た粗製４−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２−５）を、さらに精製せずに次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），１．８２（６Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８６】
段階Ｅ：
メシレート２−５（３．３０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエタンチオラート（１．８２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を４５℃で３時間攪拌し、次いで、この混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液で２回洗浄し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−［３−（エチルチオ）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２−６）を粗製油として得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０１８７】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０（６Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４２（６Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０２（２Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
段階Ｆ：
スルフィド２−６（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（７５％、６．２ｇ）で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、この混合物を１００ｍＬの塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次に、重硫酸ナトリウム飽和水溶液で２回、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２−７）を粗製油として得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０（６Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４２（６Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８９】
段階Ｇ：
スルホン２−７（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を９：１ ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３ｇ）で処理した。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、５０ｍＬの塩化メチレンで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２−８）を得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８４（８Ｈ，ｍ），１．４５（８Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１９０】
段階Ｈ：
カルボン酸２−８（０．１００ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２ｍＬの塩化メチレンに溶解し、塩化オキサリル（塩化メチレン中２Ｍ、２当量、０．３４８ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０．０５０ｍＬのＤＭＦで処理した。この反応物を室温、窒素下で９０分間攪拌し、次いで、蒸発させ、２０分間、真空下に置いた。この酸塩化物を無水塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ）および２−アダマンチルアミン（２当量、１０５ｍｇ）で処理した。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を２０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この生成物を、Ｃ１８逆相カラムを装備した、ＵＶ検出を伴うＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを使用し、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を流して精製した。生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルの一部を除去し、凍結乾燥させて、純粋なＮ−２−アダマンチル−４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（２−９）を白色の飛散性非晶質固体として生じさせた。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＳＴ＋）＝４２２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９０（１Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄ），３．０３（２Ｈ，ｑ），２．９４（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．６６（１６Ｈ，多重項），１．８２（６Ｈ，変形ｔ），１．４８（６Ｈ，変形ｔ），１．４５（３Ｈ，三重項）１．２８（２Ｈ，ｍ）。
【０１９３】
（実施例３）
【０１９４】
【化３６】
【０１９５】
Ｎ−２−アダマンチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３−４）
【０１９６】
【化３７】
【０１９７】
段階Ａ：
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ、１Ｍ）中の４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（３−１）（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｎ．Ｂ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，５５，９１７）（４．８０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フッ化メタンスルホニル（４．０５ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）、続いて三塩化アルミニウム（９．１７ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩、窒素雰囲気下、周囲温度で攪拌し、次いで、別分のフッ化メタンスルホニル（４．０５ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（９．１７ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、３００ｍＬのジクロロメタンおよび２００ｍＬの水で希釈した。層を分離し、水性層を１００ｍＬ分（ｘ２）のジクロロメタンで洗浄した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。この粗生成物を、１０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離する順相フラッシュシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、１．４ｇの１２−Ｂ（純度＞９５％）を生じさせた。この材料をＥｔＯＡｃから再結晶させて、スルホン３−２を生じさせた。
【０１９８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（６Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１９９】
段階Ｂ：
実施例１、段階Ｃにおいて説明した手順を用いて、エステル３−２（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加水分解することによりカルボン酸３−３を定量収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９８（６Ｈ，ｍ），２．０４（６Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２００】
段階Ｃ：
カルボン酸３−３（０．０６０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０．５００ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、ＰｙＢｒｏＰ（１当量、０．１９５ｍｍｏｌ、０．０７６ｇ）で処理し、次いで、ＤＩＥＡ（３当量、０．１０２ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で１０分間攪拌し、次いで、２−アダマンチルアミン（１当量、０．０２９ｇ）で処理した。反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。この反応物を、さらに処理することなく、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ ３）を使用し、ヘキサン中２０％から３０％の酢酸エチルで溶離することにより、直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮乾固させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させて、純粋な生成物Ｎ−２−アダマンチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３−４）を白色の飛散性非晶質固体として生じさせた。
【０２０１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９６（１２Ｈ，ブロード ｓ），１．９−１．６（１４Ｈ，ｍ）。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４４２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
（実施例４）
【０２０４】
【化３８】
【０２０５】
Ｎ−２−アダマンチル−４−｛２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（４−６）
【０２０６】
【化３９】
【０２０７】
段階Ａ：
０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（９．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５分かけてカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ、４８．６ｍＬ）を１滴ずつ添加した。得られた混合物を１時間にわたって放置して室温に温め、次いで、再び０℃に冷却し、４−ホルミルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（４−１）（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｎ．Ｂ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，９１７）（２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた固体を、０から４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた４−ビニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（４−２）を透明無色の油として単離した。
【０２０８】
段階Ｂ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のオレフィン４−２（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、４９ｍＬ）を１滴ずつ添加した。この溶液を１８時間室温で攪拌しながら放置し、次いで、エタノール（１４．５ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、５ｍＬ）および過酸化水素（３０％水溶液、９．７ｍＬ）で順次洗浄した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングした。得られたアルコール４−３を、３０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明無色の油として単離した。
【０２０９】
段階Ｃ：
ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）中のアルコール４−３（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１．６５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を５分にわたって１滴ずつ滴下して処理した。この反応混合物を放置して室温に温め、次いで、３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で３回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングして、４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（４−４）を白色の固体として生じさせた。
【０２１０】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（６Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８４（６Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２１１】
段階Ｄ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメシレート４−４（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルフィン酸カリウム（０．３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、１４０℃で５時間加熱した。次に、この溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で２回、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングし、５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。得られたトリフルオロメチルスルホン（４−５）を白色の固体として単離した。
【０２１２】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（６Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８２（６Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１３】
段階Ｅ：
スルホンエステル４−５（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を９：１ ＭｅＯＨ／水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（０．１ｇ）で処理した。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、５０ｍＬの塩化メチレンで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−｛２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を得、これをさらに精製せずに使用した。この粗製カルボン酸を窒素雰囲気下で２ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、塩化オキサリル（塩化メチレン中２Ｍ、２当量、０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０．０１０ｍＬのＤＭＦで処理した。この反応物を室温、窒素雰囲気下で９０分攪拌し、次いで、蒸発させ、真空下に２０分間置いた。この酸塩化物を無水塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）および２−アダマンチルアミン（２当量、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を２０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発させた。この生成物を、Ｃ１８逆相カラムを装備した、ＵＶ検出を伴うＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを使用し、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を流して精製した。生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルの一部を除去し、凍結乾燥させて、純粋な生成物Ｎ−２−アダマンチル−４−｛２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（４−６）を白色の飛散性非晶質固体として生じさせた。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４４８（Ｍ＋１）。
【０２１５】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８８（１Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｄ），３．１６（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．６５（１６Ｈ，多重項），１．８５（６Ｈ，変形三重項），１．５０（６Ｈ，変形三重項）。
【０２１６】
（実施例５）
【０２１７】
【化４０】
【０２１８】
Ｎ−２−アダマンチル−４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］プロピル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５−２）
【０２１９】
【化４１】
【０２２０】
段階Ａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメシレート２−５（０．３０５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例２において説明したとおり調製したもの）、トリフルオロメタンスルフィン酸カリウム（２当量、０．３４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５当量、０．１８４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で５時間、１３５℃で加熱した。次に、この溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で２回、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングし、５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。得られたトリフルオロメチルスルホン（５−１）を白色の固体として単離した。
【０２２１】
段階Ｂ：
スルホンエステル５−１（１６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を９：１ ＭｅＯＨ／水（３ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（０．５ｇ）で処理した。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、５０ｍＬの塩化メチレンで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−｛２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を粗定量収率で得た。
【０２２２】
この粗製カルボン酸（０．１００ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、塩化オキサリル（塩化メチレン中２Ｍ、２当量、０．３０ｍＬ）で処理し、次いで、０．０１０ｍＬのＤＭＦで処理した。この反応物を室温、窒素雰囲気下で９０分間攪拌し、次いで、蒸発させ、真空下に２０分間置いた。この酸塩化物を無水塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）および２−アダマンチルアミン（２当量、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を２０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この生成物を、Ｃ１８逆相カラムを装備した、ＵＶ検出を伴うＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを使用し、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を流して精製した。生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルの一部を除去し、凍結乾燥させて、純粋な生成物Ｎ−２−アダマンチル−４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］プロピル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５−２）を白色の飛散性非晶質固体として生じさせた。
【０２２３】
ＭＳ（ＥＳＴ＋）＝４６２（Ｍ＋１）。
【０２２４】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９０（１Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄ），３．２１（２Ｈ，ｔ），１．９５−１．６５（１６Ｈ，多重項），１．８２（６Ｈ，変形三重項），１．４９（６Ｈ，変形三重項），１．３４（２Ｈ，ｍ Ｈｚ）。
【０２２５】
（実施例６から１９）
上で説明したものに類似した手順に従って、次の式ＩＩの化合物も調製した：
【０２２６】
【表３】
【０２２７】
医薬調合物の実施例
本発明の範囲内の経口組成物の特定の実施形態は、前記実施例のうちの１で説明した化合物５０ｇと、Ｏサイズのハードゼラチンカプセルを満たすために５８０から５９０ｍｇの合計量にするために充分なラクトースとを併せることによって調製した経口カプセルである。
【０２２８】
アッセイ： 阻害定数の測定：
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）により試験化合物のインビトロ酵素活性を評価した。一言でいえば、トリチウム化コルチゾン基質、ＮＡＤＰＨ補因子および構造式Ｉの滴定化合物を３７℃で１１β−ＨＳＤ１酵素とともにインキュベートして、コルチゾールへの転化を進行させた。このインキュベーションの後、抗コルチゾールモノクローナル抗体および非特異的１１β−ＨＳＤ阻害剤、例えば１８β−グリチルレチン酸、とプレブレンドしたプロテインＡ被覆ＳＰＡビーズの調製試料を各ウエルに添加した。この混合物を１５℃で振盪し、次いで、９６ウエルプレートに適する液体シンチレーションカウンタで読み取った。非阻害対照ウエルを基準にして阻害率を算出し、ＩＣ５０曲線を作成した。滴定コルチゾールおよびＮＡＤをそれぞれ基質および補因子として用いることにより、このアッセイを１１β−ＨＳＤ２に同様に適用した。アッセイを始めるために、９６ウエルプレート上の設計ウエルに４０μＬの基質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）中、２５ｎＭ ３Ｈ−コルチゾン ＋ １．２５ｍＭ ＮＡＤＰＨ）を添加した。化合物を１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、続いてこの後、ＤＭＳＯで５０倍希釈した。次に、数回、この希釈材料を４倍滴定した。次に、１μＬの各滴定化合物を二重重複で基質に添加した。反応を開始させるために、ＣＨＯトランスフェクタントからの１０μＬの１１β−ＨＳＤ１ミクロソームを適切な濃度で各ウエルに添加して、出発原料の約１０％の転化を生じさせた。阻害率の最終的な計算のために、一連のウエルに、アッセイの最小および最大を代表するもの：基質を含有し化合物または酵素を含有しない１セット（バックグラウンド）、ならびに基質および酵素を含有するが化合物を一切含有しないもう１つのセット（最大シグナル）を加えた。これらのプレートを遠心分離機で、短時間、低速でスピンして試薬をプールし、接着ストリップで封止し、穏やかに混合し、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベートした後、抗コルチゾールモノクローナル抗体および式Ｉの化合物を用いて予め懸濁させておいた４５μＬのＳＰＡビーズを各ウエルに添加した。プレートを再び封止し、１５℃で１．５時間より長く、穏やかに振盪した。Ｔｏｐｃｏｕｔなどの液体シンチレーションカウンタに基づきプレートのデータを収集した。抗コルチゾール抗体／コルチゾール結合の阻害についての対照に、１．２５ｎＭ［３］Ｈコルチゾールでスパイクした基質を添加して、シングルウエルを設計した。１μＬの２００μＭ 化合物を、酵素の代わりに１０μＬのバッファとともに、これらの各ウエル添加した。算出したいずれの阻害も、ＳＰＡビーズ上の抗体へのコルチゾールの結合に干渉する化合物に起因するものであった。
【０２２９】
アッセイ： インビボ阻害の測定：
概略していうと、試験化合物を哺乳動物に経口投薬し、処方時間の間隔は、通常は１時間の２４時間の間、あけた。滴定コルチゾンを静脈内注射し、この数分後、採血した。分離した血清からステロイドを抽出し、ＨＰＬＣによって分析した。化合物およびビヒクル投与対照群の３Ｈ−コルチゾンおよびこの還元産物（３Ｈ−コルチゾール）の相対濃度を判定した。これらの値から絶対転化ならびに阻害率を算出した。
【０２３０】
より具体的には、経口投薬するための化合物は、これらを一般にはｋｇ当たり１０ｍｇで投薬できるように望ましい濃度でビヒクル（５％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン ｖ／ｖ Ｈ２Ｏ、または等価物）に溶解することによって調製した。一晩絶食後、これらの溶液を、ＩＣＲマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手）（試験群当たり動物３匹）に、経口ガバージュ（動物１匹につき１回当たり０．５ｍＬ）により投薬した。
【０２３１】
望ましい時間が経過した後、慣例的には４または１６時間後、ｄＰＢＳ中３μＭの３Ｈ−コルチゾン（０．２ｍＬ）を尾静脈の近くに注射した。この動物を２分間ケージに入れ、次いで、ＣＯ２チャンバ内で安楽死させた。終了したらマウスを取り出し、心臓穿刺により採血した。血液を室温で３０分以上、血清分離管に取り置いて、適正に凝固させた。インキュベーション期間の後、４℃で１０分間、３０００Ｘｇでの遠心分離により血液を血清に分離した。
【０２３２】
血清中のステロイドを分析するために、これらを、先ず、有機溶媒で抽出した。０．２ｍＬ量の血清を清浄な遠心管に移した。これに１．０ｍＬ量の酢酸エチルを添加し、次いで、１分間、激しくボルテックスした。マイクロ遠心機での高速スピンにより水性血清蛋白質をペレットにし、有機性上清を清澄化した。０．８５ｍＬの有機物上相を新たな遠心管に移し、乾燥させた。ＨＰＬＣによる分析のために、高濃度のコルチゾンおよびコルチゾールを含有する０．２５０ｍＬのＤＭＳＯに、乾燥サンプルを再び懸濁させた。
【０２３３】
３０％メタノール中で平衡させたＭｅｔａｃｈｅｍ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ−１８クロマトグラフィーカラムに、０．２００ｍＬのサンプルを注入した。ターゲットステロイドを５０％までのゆっくりした線形の勾配により分離し、同時に、内標準としての機能を果たす再懸濁溶液中の冷標準物質の２５４ｎｍでのＵＶによりモニターした。分析用ソフトウェアにデータをアップロードするラジオクロマトグラフィー検出器により、トリチウムシグナルを収集した。３Ｈ−コルチゾンから３Ｈ−コルチゾールへの転化率は、コルチゾンおよびコルチゾールについてのＡＵＣを併せたものに対するコルチゾールについてのＡＵＣの比率として計算した。
【０２３４】
本発明をこの特定の実施形態を参照して記載し、説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく本発明に様々な変更、変形および置換を施すことができることは、当業者には理解されるであろう。例えば、特定の状態について治療した人の様々な反応の結果として、上述の好ましい用量以外の有効な投薬量を適用できることもある。同様に、観察される薬理反応は、選択される特定の活性化合物、医薬担体が存在するかどうか、および利用される調合のタイプおよび投与方式に従っておよび依存して変わることがあり、結果に関するこうした予想される変化または差異は、本発明の目的および実施に従って考えられる。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲によってのみ制限され、こうした特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈されると考える。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型（１１β−ＨＳＤ−１またはＨＳＤ−１）の阻害剤としてのスルホニル誘導体、およびこうした化合物を使用して一定の状態を治療する方法に関する。本発明の化合物は、糖尿病、例えばインスリン非依存性２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、インスリン抵抗性、肥満、脂質異常、高血圧ならびに他の疾病および状態の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複合的な要因により引き起こされ、最も簡単に言えば、空腹状態における血漿グルコース濃度上昇（高血糖）を特徴とする。糖尿病には一般に認知されている２つの形態がある： １型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）［この場合、患者は、インスリン（グルコースの利用を調節するホルモン）を殆どまたは全く生産しない］、および２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）［この場合、患者は、インスリンを生産し、高インスリン血症（非糖尿病被験者と比較して同であるか、上昇さえしている血漿インスリン濃度）さえ示すが、これと同時に高血糖も示す］。１型糖尿病は、注射により投与される外因性インスリンで一般に治療される。しかし、２型糖尿病は、多くの場合、「インスリン抵抗性」を発現して、主要インスリン感受性組織（すなわち、筋肉、肝臓および脂肪組織）におけるグルコースおよび脂質の代謝を刺激するインスリンの効果を減少させる。インスリン抵抗性であるが糖尿病でない患者は、彼らのインスリン抵抗性を補う高いインスリン濃度を有し、このため、血清グルコース濃度は高くない。ＮＩＤＤＭを有する患者における血漿インスリン濃度は、上昇時でさえ、顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分であり、この結果、高血糖となる。
【０００３】
インスリン抵抗性は、主として受容体結合の欠陥に起因するが、これはまだ完全には理解されていない。インスリンに対する抵抗性は、結果として、グルコース取込みの不十分な活性化、筋肉におけるグルコース酸化およびグリコーゲン貯蔵の減少、脂肪組織における脂肪分解に対する不適切なインスリン抑制、ならびに肝臓による不適切なグルコース生産および分泌をもたらす。
【０００４】
糖尿病の際に発生する持続性または無制御高血糖は、罹病率増加および時期尚早の死亡率に関係している。グルコース恒常性異常も、肥満、高血圧、ならびに脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白代謝の変化に、直接的にも、間接的にも関係している。２型糖尿病は、心臓血管性合併症、例えばアテローム硬化症、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害および網膜症を発現するリスクが有意に上昇した状態である。従って、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の治療的制御は、糖尿病の臨床管理および治療において極めて重要である。
【０００５】
インスリン抵抗性を有するが、２型糖尿病を発現していない多くの患者には、「メタボリック症候群」または「症候群Ｘ」と呼ばれる症状を発現するリスクもある。メタボリック症候群または症候群Ｘは、インスリン抵抗性に加えて、腹部脂胖症、高インスリン血症、高血圧、低ＨＤＬおよび高ＶＬＤＬを特徴とする。これらの患者は、顕性糖尿病を発現してようが、していまいが、上に挙げた心臓血管性合併症を発現するリスクが上昇した状態にある。
【０００６】
２型糖尿病の治療としては、一般に、身体の運動および節食が挙げられる。より多くのインスリンを分泌するように膵臓β細胞を刺激するスルホニル尿素（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）もしくはメグリチニドの投与により、ならびに／またはスルホニル尿素もしくはメグリチニドが効かなくなってきたらインスリンの注射によりインスリンの血漿中濃度を上昇させることによって、インスリン抵抗性組織を刺激できる高さのインスリン濃度を得ることができる。しかし、危険なまでに低い血漿グルコース濃度が結果として生じることがあり、最終的にインスリン抵抗性レベルの上昇が生じることもある。
【０００７】
ビグアニドは、インスリン感受性を増大させ、この結果、高血糖を多少修正する。しかし、多くのビグアニド、例えばフェンホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシス、悪心および下痢の原因となる。
【０００８】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖および他の２型糖尿病症状を改善する可能性がある、より新しい種類の化合物を形成する。これらの薬剤は、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインスリン感受性を実質的に増大させ、この結果、実質的に低血糖を生じさせることなく、上昇した血漿グルコース濃度を一部または完全に修正する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマサブタイプの作動薬である。ＰＰＡＲ−ガンマ作動作用は、グリタゾンで観察される改善されたインスリン増感の要因であると一般に考えられている。２型糖尿病および／または脂質代謝異常の治療のために開発中である、より新しいＰＰＡＲ作動薬は、ＰＰＡＲアルファ、ガンマおよびデルタサブタイプのうちの１つまたはそれ以上についての作動薬である。２型糖尿病の治療のためのインスリン増感剤および他のメカニズムに関する総説については、Ｍ．Ｔａｄａｙｙｏｎ ａｎｄ Ｓ．Ａ．Ｓｍｉｔｈ，「Ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，１２：３０７−３２４（２００３）を参照のこと。
【０００９】
糖尿病および関連状態、例えばメタボリック症候群または症候群Ｘを治療するための新たな方法が、引き続き要求とされている。本発明は、この要求および他の要求を満たすものである。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、構造式Ｉ：
【００１１】
【化１０】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【００１２】
【化１１】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、ｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールまたはＨＡＲから成る群より選択される構成員を表し；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）
のスルホニル化合物またはこれらの医薬的に許容される塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化１２】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【００１５】
【化１３】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、ｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールまたはＨＡＲから成る群より選択される構成員を表し；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）
によって表されるスルホニル誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩に関する。
【００１６】
ここで用いる場合、以下の定義を適用することができる。
【００１７】
「アルキル」、ならびにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルなどのような基のアルキル部分は、炭素鎖を意味し、この炭素鎖は、この炭素鎖が別様に定義されていなければ、線状であってもよいし、または分枝状であってもよく、これらの組み合わせであってもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。炭素原子の指定数が許す場合には（例えば、Ｃ３―１０から）、用語アルキルは、シクロアルキル基、およびシクロアルキル構造と組み合わせられた線状または分枝状アルキル鎖の組み合わせも包含する。炭素原子数が指定されていないときには、Ｃ１−６と解釈する。アルキルは、適宜、例えばＬが「アルキル」基を表す場合、二価の基も包含する。
【００１８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する炭素鎖であって、この炭素鎖が別様に定義されていなければ、線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、またはこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル（またはエテニル）、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、ブタジエニルなどが挙げられる。炭素原子の指定数が許す場合には（例えば、Ｃ５−１０から）、用語アルケニルは、シクロアルケニル基、ならびに線状、分枝状および環状構造の組み合わせも包含する。炭素原子数が指定されていないときには、Ｃ２−６と解釈する。アルケニルは、適宜、例えばＬがビニル基を表す場合、二価の部分も包含する。
【００１９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、線状であってもよいし、分枝状であってもよいし、またはこれらの組み合わせであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。
【００２０】
「シクロアルキル」は、３から１０個または指定数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、別様に述べられていなければ、一般には単環式である。シクロアルキル基は、別様に定義されていなければ、飽和している。
【００２１】
ここで用いる「ビシクロアルキル」は、シクロアルキルの部分集合であり、これは、指定数の炭素原子を有する飽和二環式炭素環を意味する。ビシクロアルキルの例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニルなどが挙げられる。一般に、ビシクロアルキル基は、非環式構造を作るために２つの結合切断を必要とすることで識別される。ビシクロアルキル基は、別様に定義されていなければ、飽和している。
【００２２】
「トリシクロアルキル」は、シクロアルキルのもう１つの部分集合であり、これは、指定数の炭素原子を有する飽和三環式炭素環を意味する。トリシクロアルキルの例としては、トリシクロ［３．３．１．１３．７］デシル（一般に、アダマンチルとも呼ばれる）、ホモアダマンチルなどが挙げられる。一般に、トリシクロアルキル基は、非環式構造を作るために３つの結合切断を必要とすることで識別される。トリシクロアルキル基は、別様に定義されていなければ、飽和している。
【００２３】
エキソ−ボルニル、エンド−ボルニルおよび２−アダマンチルは、次の構造式を有する：
【００２４】
【化１４】
【００２５】
上に示したように、エキソ−およびエンド−ボルニルは、各々、異性体を有する。すべてのこうした異性体は、本発明の化合物に包含される。Ｑが、示されている二環式または三環式構造のうちの１つを表すとき、これは、複素環のＮ原子によって結合する。
【００２６】
「メタボリック症候群またはＸ症候群」の一般に認められている定義は、次の４つの状態のうちの少なくとも３つの存在である： １）１１０ｍｇ／ｄＬより高い空腹時血糖；２）１３０／８５ｍｍＨｇより高い血圧；３）男性については１０２ｃｍ、または女性については８５ｃｍより大きい胴囲；４）男性と女性の両方について１５０ｍｇ／ｄＬより高い循環トリグリセリド、および男性については４０ｍｇ／ｄＬより低い、または女性については５０ｍｇ／ｄＬより低いＨＤＬ−Ｃ。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］を指す。
【００２８】
用語「アルキルチオ」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］を指す。
【００２９】
用語「アルキルアミノ」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］を指す。
【００３０】
用語「アルキルスルホニル」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］を指す。
【００３１】
用語「アルキルスルフィニル」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の直鎖または分枝鎖アルキルスルホキシド［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど］を指す。
【００３２】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、指定されている炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）またはこの範囲内の任意の炭素原子数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖または分枝鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニル］を指す。
【００３３】
「アリール」、ならびにアリールオキシのアリール部分は、適宜、一価または二価である、炭素環原子を含有する単環式または多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは、単環式または二環式で炭素数６から１０の芳香族環構造である。フェニルおよびナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。Ｘがアリールオキシを表すとき、これは、Ｌが次のものを表すことを意味する：−（ＣＨ２）ａ−アリールオキシ−（ＣＨ２）ｂ−。
【００３４】
「複素環」および「ヘテロシクリル」は、４から１５個の原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和非芳香族環または環構造を指し、前記へテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、さらに、硫黄の酸化形態、すなわちＳＯおよびＳＯ２を含む。複素環の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、５から１５個の原子および少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する芳香族または部分芳香族複素環を意味し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される。適宜、一価である場合もあり、二価である場合もある。従って、ヘテロアリールは、他の種類の環（例えば、アリール、シクロアルキル、および芳香族でない複素環）に縮合しているヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基については、３から１５個の原子を含有する環および環構造を包含し、１から３個の環を形成している。
【００３６】
「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。塩素およびフッ素が一般に好ましい。ハロゲンがアルキルまたはアルコキシ基上で置換されているときには、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。ハロアルキルは、過ハロアルキルまで、１から６個のハロ基がアルキル上で置換されていることを意味する。同様に、ハロアルコキシは、過ハロアルコキシ基まで、１から６個のハロ基がアルコキシのアルキル部分上で置換されていることを意味する。
【００３７】
用語「医薬組成物」は、活性成分（複数を含む）と担体を構成する不活性成分（複数を含む）とを含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の前記成分の組み合わせ、複合もしくは凝集から、または１つもしくはそれ以上の前記成分の解離から、または１つもしくはそれ以上の前記成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することにより製造されるあらゆる組成物を包含する。
【００３８】
化合物「の投与」および「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグをこの必要がある個体に供給することを意味すると理解すべきである。
【００３９】
ここに記載する化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤として有効である。従って、１１β−ＨＳＤ１の阻害に反応する疾患、例えば２型糖尿病、脂質異常、肥満、アテローム硬化症およびメタボリック症候群またはＸ症候群、の治療、制御または予防に有用である。
【００４０】
関心のある化合物の１つの部分集合は、式中のＱがＮＲ２Ｒ３を表す式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００４１】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、式中のＱが、
【００４２】
【化１５】
から成る群より選択される構成員であり、前記の群が、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシルから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されている、式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、当初定義したとおりである。
【００４３】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、Ｒ１が、１から３個のフルオロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル基を表すか、１から２個のハロ、Ｃ１−３アルキル、モノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルキルまたはモノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルコキシ基を表す、式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００４４】
より詳細には、関心のある化合物は、Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチルを表すか、ハロ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで場合によっては置換されているフェニルを表す、式Ｉの化合物ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００４５】
関心のある化合物の１つの部分集合は、式Ｉ：
【００４６】
【化１６】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【００４７】
【化１７】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、ｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルから成る群より選択される構成員を表し、；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）
の化合物またはこの医薬的に許容される塩に関する。
【００４８】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、式Ｉ：
【００４９】
【化１８】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【００５０】
【化１９】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、ｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、各々、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、アリールまたはＨＡＲから成る群より選択される構成員を表し；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）
の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩に関する。
【００５１】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、
Ｌが、−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲを表し；
Ｘが、ＯまたはＳを表すとき、ａ足すｂの合計が２から６になるように、ａが２、３または４であり、ｂが０から４であり；ならびに
Ｘが、結合、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａ足すｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂが、各々、０から６である、
式Ｉの化合物ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の中で、他のすべての可変項は、当初定義したとおりである。
【００５２】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、Ｌが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび１，４−フェニレンから成る群より選択される、式Ｉの化合物ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の中で、他のすべての可変項は、当初定義したとおりである。
【００５３】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表すか、
【００５４】
【化２０】
から成る群より選択される、式Ｉの化合物ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００５５】
関心のある化合物のもう１つの部分集合は、Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表す、式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００５６】
よりいっそう詳細には、関心のある化合物は、Ｒ２＝Ｈであり、Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表し、Ｒ２が、Ｈを表し、ならびにＲ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００５７】
よりいっそう詳細には、関心のある化合物は、Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３が、２−アダマンチルまたはエキソ−ボルニルである、式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物に関する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００５８】
より詳細には、
Ｒ１が、１から３個のフルオロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル基を表すか、１から２個のハロ、Ｃ１−３アルキル、モノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルキルまたはモノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されているフェニル基を表し；
Ｌが、−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲを表し；
Ｘが、ＯまたはＳを表すとき、ａ足すｂの合計が２から６になるように、ａが２、３または４であり、ｂが０から４であり；ならびに
Ｘが、結合、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａ足すｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂが、各々、０から６であり；
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表すか、
【００５９】
【化２１】
から成る群より選択され；
Ｒ２が、Ｈを表し、ならびに
Ｒ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物を含むような、本発明の化合物の１つの部分集合を記載する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００６０】
より詳細には、関心のある化合物としては、
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルを表すか、ハロ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで場合によっては置換されているフェニルを表し；
Ｌが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび１，４−フェニレンから成る群より選択され；
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表し；
Ｒ２が、Ｈを表し、ならびにＲ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
式Ｉの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物が挙げられる。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Ｉに関して当初定義したとおりである。
【００６１】
本発明の範囲内に入る化学種は、下に提供する実施例で説明する。
【００６２】
本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００６３】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することにより、この必要がある患者において１１β−ＨＳＤ１の阻害に反応する疾患、疾病または状態を治療、制御または予防するための方法にも関する。
【００６４】
本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することにより、２型糖尿病、肥満、脂質異常、アテローム硬化症またはメタボリック症候群もしくはＸ症候群を治療または制御するための方法にも関する。
【００６５】
本発明は、肥満を治療するための方法であって、この状態の治療に有用であることが公知である別の薬剤の治療有効量と併せて本発明の化合物を投与することによる方法にも関する。
【００６６】
本発明は、２型糖尿病を治療するための方法であって、この状態の治療に有用であることが公知である別の薬剤の治療有効量と併せて本発明の化合物を投与することによる方法にも関する。
【００６７】
本発明は、アテローム硬化症を治療するための方法であって、この状態の治療に有用であることが公知である別の薬剤の治療有効量と併せて本発明の化合物を投与することによる方法にも関する。
【００６８】
本発明は、脂質異常を治療するための方法であって、この状態の治療に有用であることが公知である別の薬剤の治療有効量と併せて本発明の化合物を投与することによる方法にも関する。
【００６９】
本発明は、メタボリック症候群またはＸ症候群を治療するための方法であって、この状態の治療に有用であることが公知である別の薬剤の治療有効量と併せて本発明の化合物を投与することによる方法にも関する。
【００７０】
本発明は、高血糖、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質異常、肥満、アテローム硬化症およびメタボリック症候群またはＸ症候群を治療するための構造式Ｉの化合物の使用にも関する。
【００７１】
本発明は、高血糖、インスリン抵抗性、２型糖尿病、脂質異常、肥満、アテローム硬化症およびメタボリック症候群またはＸ症候群の治療において使用するための医薬品の製造における構造式Ｉの化合物の使用にも備えている。
【００７２】
構造式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生することがある。本発明は、構造式Ｉの化合物のすべてのこうした異性体形を包含する。
【００７３】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有する。本発明は、ＥとＺ、両方の幾何異性体を包含する。
【００７４】
本明細書に記載する化合物の一部は、互変異性体、例えば、ケト−エノール互変異性体として存在することがある。個々の互変異性体ならびにこれらの混合物は、本発明に包含される。
【００７５】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適する溶媒（例えば、メタノールもしくは酢酸エチルまたはこれらの混合物）からの分別結晶により、または光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーにより、これらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体（これらは、必要に応じて、絶対配置が公知である不斉中心を有する試薬で誘導体化される）のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００７６】
または、一般構造式Ｉの化合物の立体異性体は、光学的に純粋な出発原料または絶対配置が公知である試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。
【００７７】
本発明の別の態様では、医薬的に許容される担体と併せて構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を扱う。用語「溶媒和物」とは、水和物、アルコレート、または他の結晶溶媒を意味する。
【００７８】
本発明のもう１つの態様では、高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を扱い、この方法は、構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００７９】
本発明のもう１つの態様では、インスリン非依存性（２型）糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病有効量を前記患者に投与することを含む。
【００８０】
本発明のもう１つの態様では、肥満の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、肥満を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８１】
本発明のもう１つの態様では、メタボリック症候群またはＸ症候群の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、メタボリック症候群またはＸ症候群を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８２】
本発明のもう１つの態様では、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬから成る群より選択される脂質障害の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、前記脂質障害を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８３】
本発明のもう１つの態様では、アテローム硬化症の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、アテローム硬化症を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８４】
本発明のもう１つの態様では、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリック症候群またはＸ症候群、（２１）高血圧、（２２）認知機能障害、（２３）緑内障、（２４）うつ病、（２５）不安、ならびにインスリン抵抗性が構成要素であるか、ＨＳＤ−１阻害が適切である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、前記状態を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８５】
本発明のもう１つの態様では、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリック症候群またはＸ症候群、（２１）高血圧、（２２）認知機能障害、（２３）緑内障、（２４）うつ病、（２５）不安、ならびにインスリン抵抗性が構成要素であるか、ＨＳＤ−１阻害が適切である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の発症の遅延をこうした治療が必要な哺乳動物患者にもたらす方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、前記状態の発症を遅延するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８６】
本発明のもう１つの態様では、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリック症候群またはＸ症候群、（２１）高血圧、（２２）認知機能障害、（２３）緑内障、（２４）うつ病、（２５）不安、ならびにインスリン抵抗性が構成要素であるか、ＨＳＤ−１阻害が適切である他の状態および疾患から成る群より選択される状態を発現するリスクの低減をこうした治療が必要な哺乳動物患者にもたらす方法を開示し、この方法は、構造式Ｉの化合物を、前記状態を発現するリスクを低減するために有効な量で、前記患者に投与することを含む。
【００８７】
本発明のもう１つの態様では、（１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリック症候群またはＸ症候群、（２１）高血圧、（２２）認知機能障害、（２３）緑内障、（２４）うつ病、（２５）不安、ならびにインスリン抵抗性が構成要素であるか、ＨＳＤ−１阻害が適切である他の状態および疾患から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法。この方法は、構造式Ｉで定義されるような化合物の有効量、ならびに
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、（ｉｉ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲα／β二重作動薬、および（ｉｖ）ビグアニドから成る群より選択される、インスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体作動薬；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体作動薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、（ｉｖ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および（ｖｉ）抗酸化物質から成る群より選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばＮＰＹ５およびＣＢ１モジュレータ；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）抗炎症薬（グルココルチコイド以外）；
（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびに
（ｐ）アンギオテンシンまたはレニン系に対して作用するものをはじめとする抗圧剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン
から成る群より選択される化合物を前記患者に投与することを含み、前記化合物は、前記状態を治療するために有効な量で前記患者に投与する。
【００８８】
構造式Ｉの化合物と併用することができるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤としては、ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）、ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；およびＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）に開示されているものが挙げられる。具体的なＤＰ−ＩＶ阻害剤化合物としては、イソロイシンチアゾリジド；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；およびＬＡＦ２３７が挙げられる。
【００８９】
構造式Ｉ化合物と併用することができる抗肥満化合物としては、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗薬、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作動薬、メラノコルチン受容体作動薬、特にメラノコルチン−４受容体作動薬、グレリン拮抗薬、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬が挙げられる。構造式Ｉの化合物と併用することができる抗肥満化合物の総説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉら，「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ： ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）を参照のこと。
【００９０】
構造式Ｉの化合物と併用することができる神経ペプチドＹ５拮抗薬としては、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）および国際公開０１／１４３７６号（２００１年３月１日）に開示されているもの；ならびにＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；およびＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定されている特定の化合物が挙げられる。
【００９１】
式Ｉの化合物と併用することができるカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬としては、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７号、米国特許第５，６２４，９４１号（例えば、リモナバント）、ＳＬＶ−３１９としては、ＰＣＴ公開０２／０７６９４９号、；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開９８／４１５１９号；ＰＣＴ公開００／１０９６８号；ＰＣＴ公開９９／０２４９９号；米国特許第５，５３２，２３７号；および米国特許第５，２９２，７３６号に開示されているものが挙げられる。
【００９２】
構造式Ｉの化合物と併用することができるメラノコルチン受容体作動薬としては、ＷＯ０３／００９８４７（２００３年２月６日）；ＷＯ０２／０６８３８８（２００２年９月６日）；ＷＯ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；およびＷＯ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）に開示されているもの、ならびにＪ．Ｄ．Ｓｐｅａｋｅら，「Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２：１６３１−１６３８（２００２）に開示されているものが挙げられる。
【００９３】
本発明のもう１つの態様において、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示し、この方法は、構造式Ｉで定義されるような化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９４】
より詳細には、本発明のもう１つの態様において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示する。
【００９５】
よりいっそう詳細には、本発明のもう１つの態様において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンから成る群より選択されるスタチンである、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常から成る群より選択される状態の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法を開示する。
【００９６】
本発明のもう１つの態様において、高コレステロール血症、アテローム硬化症、低ＨＤＬ濃度、高ＬＤＬ濃度、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常から成る群より選択される状態ならびにこうした状態の続発症を発現するリスクの低減する方法を開示し、この方法は、こうした治療が必要な哺乳動物患者に、構造式Ｉで定義されるような化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を投与することを含む。
【００９７】
本発明のもう１つの態様において、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示し、この方法は、構造式Ｉで定義されるような化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９８】
より詳細には、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示する。
【００９９】
よりいっそう詳細には、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンから成る群より選択されるスタチンである、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示する。
【０１００】
よりいっそう詳細には、前記スタチンがシンバスタチンである、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示する。
【０１０１】
本発明のもう１つの態様において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、およびコレステロール吸収抑制剤の投与をさらに含む、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示する。
【０１０２】
より詳細には、本発明のもう１つの態様において、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、前記コレステロール吸収抑制剤がエゼチミブである、アテローム硬化症の発症の遅延またはアテローム硬化症を発現するリスクの低減をこうした治療が必要なヒトの患者にもたらす方法を開示する。
【０１０３】
本発明のもう１つの態様において、
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）以下から成る群より選択される化合物：
（ａ）ＤＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、（ｉｉ）ＰＰＡＲα作動薬、（ｉｉｉ）ＰＰＡＲα／β二重作動薬および（ｉｖ）ビグアニドから成る群より選択される、インスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体作動薬；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体作動薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、（ｉｖ）コレステロール吸収抑制剤、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および（ｖｉ）抗酸化物質から成る群より選択されるコレステロール低下剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）抗炎症薬（グルココルチコイド以外）；
（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびに
（ｐ）アンギオテンシンまたはレニン系に対して作用するものをはじめとする抗圧剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；ならびに
（３）医薬的に許容される担体
を含む医薬組成物を開示する。
【０１０４】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む、医薬適合性で非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。用語「医薬的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指し、これらは、一般に、遊離塩基を適する有機または無機酸と反応させることにより調製される。本発明の塩基性化合物の代表的な塩としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、これらの適する医薬的に許容される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などをはじめとする無機塩基から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。医薬適合性非毒性有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミンの塩、環状アミンの塩および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【０１０５】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物中に存在する場合、カルボン酸誘導体の医薬的に許容されるエステル（例えば、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチル）またはアルコールのアシル誘導体の医薬的に許容されるエステル（例えば、酢酸エステルもしくはマレイン酸エステル）を利用することができる。持続放出性またはプロドラッグ調合物として使用するために、溶解特性または加水分解特性を変性することが当該技術分野において公知であるエステルおよびアシル基を含む。
【０１０６】
本明細書において用いる場合、構造式Ｉの化合物への言及が、これらの医薬的に許容される塩およびまた（遊離化合物の前駆体もしくはこれらの医薬的に許容される塩としてまたは他の合成操作において使用するときには）医薬的に許容されない塩も包含する意味をもつことは、理解されるであろう。
【０１０７】
構造式Ｉの化合物の溶媒物および特に水和物も本発明に包含される。
【０１０８】
本明細書に記載する化合物は、１１β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤である。故に、本発明は、コルチゾールへのコルチゾンの転化の要因である１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのレダクターゼ活性を阻害するための１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用に関する。過剰なコルチゾールは、ＮＩＤＤＭ、肥満、脂質代謝異常、インスリン抵抗性および高血圧をはじめとする非常に多数の疾患に関連している。本発明の化合物の投与は、ターゲット組織におけるコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドの濃度を低下させ、この結果、過剰量のコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドの作用を減少させる。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、異常に高濃度のコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドにより媒介される疾病、例えば、ＮＩＤＤＭ、肥満、高血圧および脂質代謝異常を治療および制御するために使用することができる。脳における１１β−ＨＳＤ１活性の阻害、例えばコルチゾール濃度の低下は、不安、うつ病および認知障害の治療または軽減にも有用であり得る。
【０１０９】
本発明は、哺乳動物患者、特にヒトにおける過剰量または無制御量のコルチゾールおよび／または他のコルチコステロイドによって媒介されるような本明細書に記載の疾病および状態を、構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することにより、治療する、制御する、改善する、予防する、またはこうした疾病および状態の発症を遅延させる、またはこうした疾病および状態を発現するリスクを低減するための、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用を包含する。１１β−ＨＳＤ１酵素の阻害は、（過剰量で存在するとこれらの疾病および状態の症状の原因または一因となり得る）コルチゾールへの（通常は不活性である）コルチゾンの転化を制限する。
【０１１０】
ＮＮＩＤＭおよび高血圧：
本発明の化合物は、１１β−ＨＳＤ２に優先して１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤である。１１β−ＨＳＤ１の阻害剤は、コルチゾール濃度の低下およびこれに関連した状態の治療に有用であるが、１１β−ＨＳＤ２の阻害は、深刻な副作用、例えば高血圧を随伴する。
【０１１１】
コルチゾールは、重要な、よく認知されている抗炎症性ホルモンであり、これは、肝臓においてインスリンの作用の拮抗薬としてインスリン感受性を低下させるようにも作用し、この結果、肝臓における糖新生を減少させ、グルコース濃度を低下させる。耐糖能障害を既に有している患者は、異常に高濃度のコルチゾールの存在下では２型糖尿病を発現する確立がより高い。
【０１１２】
鉱質コルチコイド受容体が存在する組織における高濃度のコルチゾールは、高血圧を導くことが多い。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、特定の組織におけるコルチゾールとコルチゾンの比率をコルチゾンに有利なようにシフトさせる。
【０１１３】
１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の投与は、ＮＩＤＤＭの症状の治療、制御および改善に有効であり、定期的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の投与は、特にヒトにおいて、ＮＩＤＤＭの発症を遅延または予防する。
【０１１４】
クッシング症候群：
血流中の高いコルチゾール濃度を特徴とする代謝性疾患であるクッシング症候群を有する患者においても、高レベルのコルチゾールの作用が観察される。クッシング症候群を有する患者は、ＮＩＤＤＭを発現することが多い。
【０１１５】
肥満、メタボリック症候群またはＸ症候群、脂質代謝異常：
コルチゾール濃度過多は、おそらく肝臓糖新生増加のため、肥満に関連付けられている。腹部脂胖症は、グルコース不耐性、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、およびメタボリック症候群またはＸ症候群の他の因子、例えば高血圧、ＶＬＤＬ上昇およびＨＤＬ低下と密接に関係している。Ｍｏｎｔａｇｕｅら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０００，４９：８８３−８８８。従って、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量の投与は、肥満の治療または制御に有用である。１１β−ＨＳＤ１阻害剤での長期治療は、特に、患者が１１β−ＨＳＤ１阻害剤を栄養制限食および運動と併用した場合、肥満の発症の遅延または予防にも有用である。
【０１１６】
インスリン抵抗性を低下させ、血清グルコースを正常濃度で維持することにより、本発明の化合物は、メタボリック症候群またはＸ症候群またはＸ症候群、肥満、反応性低血糖および糖尿病性脂質代謝異常をはじめとする、ＩＩ型糖尿病およびインスリン抵抗性に随伴する状態の治療および予防にも利用することができる。
【０１１７】
認知および痴呆：
脳内のコルチゾール濃度過多は、神経毒の相乗作用によるニューロンの喪失または機能不全も生じさせることがある。認知障害は、加齢および脳内コルチゾール濃度過多に関連付けられている。Ｊ．Ｒ．Ｓｅｃｋｌ ａｎｄ Ｂ．Ｒ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００１，１４２：１３７１−１３７６、およびそこに引用されている参考文献を参照のこと。１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量の投与により、加齢およびニューロン機能不全に関連した認知障害が低減、改善、制御または予防される。１１β−ＨＳＤ１の阻害剤は、不安およびうつ病の治療にも有用であり得る。
【０１１８】
アテローム硬化症および高血圧：
上で説明したように、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害およびコルチゾールの量の低減は、高血圧の治療または制御に有益である。高血圧および脂質代謝異常は、アテローム硬化症発現の一因となるので、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の投与は、アテローム硬化症の治療、制御、アテローム硬化症の発症の遅延、またはアテローム硬化症の予防に特に有益であり得る。
【０１１９】
膵臓に対する効果：
単離されたマウス膵臓β細胞における１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコースにより誘発されるインスリン分泌を改善する（Ｂ．Ｄａｖａｎｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５：３４８４１−３４８４４）。グルココルチコイドがインビボでインスリン分泌を減少させることは証明されている。（Ｂ．Ｂｉｌｌａｕｄｅｌら，Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１９７９，１１：５５５−５６０）。
【０１２０】
眼内圧の低下：
最近のデータは、グルココルチコイドターゲット受容体および１１β−ＨＳＤ酵素の濃度と緑内障への罹病性との関係を示唆している（Ｊ．Ｓｔｏｋｅｓら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．，２０００，４１：１６２９−１６３８）。従って、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、緑内障を治療する際の眼内圧の低減に有用である。
【０１２１】
免疫修飾：
結核、乾癬などの一定の疾病状態では、およびストレス過剰状態のもとでさえ、実際に細胞ベースの応答がこの患者にとってより有益であり得るときには、高グルココルチコイド活性が免疫応答をホルモン応答に移行させる。１１β−ＨＳＤ１活性の阻害および付随的なグルココルチコイド濃度低下は、免疫応答を細胞ベースの応答に移行させる。Ｄ．Ｍａｓｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，１９９１，１２：５７−６０、およびＧ．Ａ．Ｗ．Ｒｏｏｋ，Ｂａｉｌｌｉｅｒ’ｓ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１９９９，１３：５７６−５８１参照。
【０１２２】
骨粗しょう症：
グルココルチコイドは、骨形成を抑制することがあり、この結果、正味の骨量減少を生じさせることがある。１１β−ＨＳＤ１は、骨吸収において一定の役割を有する。１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨粗しょう症に起因する骨量減少の予防に有用である。Ｃ．Ｈ．Ｋｉｍら，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１９９９，１６２：３７１−３７９； Ｃ．Ｇ．Ｂｅｌｌｏｗｓら，Ｂｏｎｅ，１９９８，２３：１１９−１２５；およびＭ．Ｓ．Ｃｏｏｐｅｒら，Ｂｏｎｅ，２０００，２７：３７５−３８１。
【０１２３】
他の使用効果：
本発明の化合物での治療により、次の疾病、疾患および状態を治療、制御、予防または遅延することができる： （１）高血糖、（２）低耐糖能、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬ濃度、（１１）高ＬＤＬ濃度、（１２）アテローム硬化症およびこの続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部脂胖症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）メタボリック症候群またはＸ症候群、（２１）高血圧、（２２）認知機能障害、（２３）緑内障、（２４）うつ病、（２５）不安、ならびにインスリン抵抗性が構成要素であるか、ＨＳＤ−１阻害が適切である他の疾患。
【０１２４】
上記疾病および状態は、構造式Ｉの化合物を使用して治療することができ、または前記化合物を投与して、本明細書に記載の疾病および状態を発現するリスクを予防もしくは低減することができる。１１β−ＨＳＤ２の同時阻害は、有害な副作用を有することがあり、またはコルチゾールの減少が望まれるターゲット組織におけるコルチゾールの量を実際に増加させることがあるので、１１β−ＨＳＤ２を殆どまたは全く阻害しない１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤が望ましい。
【０１２５】
構造式Ｉの１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、一般に、約５００ｎＭ未満、好ましくは約１００ｎＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を有する。一般に、化合物の１１β−ＨＳＤ２ 対 １１β−ＨＳＤ１についてのＩＣ５０比は、少なくとも約２またはそれ以上、好ましくは約１０またはそれ以上である。約１００またはそれ以上の１１β−ＨＳＤ２ 対 １１β−ＨＳＤ１についてのＩＣ５０比を有する化合物は、さらにいっそう好ましい。例えば、本発明の化合物は、理想的には、約１０００ｎＭより大きい、好ましくは５０００ｎＭより大きい１１β−ＨＳＤ２に対する阻害定数ＩＣ５０を示す。
【０１２６】
構造式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の他の薬物とを、構造式Ｉの化合物または前記他の薬物が有用である疾病または状態の治療、予防、抑制または改善において、併用することができる。一般に、薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全もしくは有効であり、または併用は、個々の薬物の相加的特性に基づいて予想されるより安全もしくは有効である。こうした他の薬物（複数を含む）は、一般に使用される経路および量で、構造式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。構造式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、こうした他の薬物（複数を含む）と構造式Ｉの化合物を含有する併用製品が好ましい。しかし、併用療法は、構造式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の他の薬物を重なりのある別スケジュールで投与する療法も包含する。他の活性成分と併用すると、本発明の化合物もしくは他の活性成分または両方を、それぞれを単独で使用するときより低い用量で有効に使用することができると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、構造式Ｉの化合物に加えて、１つまたはそれ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【０１２７】
構造式Ｉの化合物と併用で投与することができ、および別々に、または同じ医薬組成物で投与することができる他の活性成分の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγ作動薬、例えばグリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）ならびに他のＰＰＡＲリガンド、例えば、ＰＰＡＲα／γ二重作動薬（例えば、ＫＲＰ−２９７）およびＰＰＡＲα作動薬（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）ならびに（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミンおよびフェンホルミンをはじめとする、インスリン増感剤；
（ｃ）インスリンおよびインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリピジド、メグリチニドおよび関連物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；
（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬、例えば、国際公開９８／０４５２８号、同９９／０１４２３号、同００／３９０８８号および同００／６９８１０号に開示されているもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体作動薬、例えば、ＷＯ００／４２０２６号およびＷＯ００／５９８８７号に開示されているもの；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬（例えば、国際公開００／５８３６０号に開示されているもの）およびＧＩＰ受容体作動薬；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３作動薬、例えば、ＷＯ０１／２３４２０号に開示されているもの；
（ｊ）コレステロール低下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、（ｉｖ）コレステロール吸収抑制剤、例えば、エゼチミブおよびベータ−シトステロール、（ｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブなど、ならびに（ｖｉ）抗酸化物質、例えばプロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδ作動薬、例えば、ＷＯ９７／２８１４９号に開示されているもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチド、Ｙ１またはＹ５拮抗薬、ＣＢ１受容体逆作動薬および拮抗薬、β３アドレナリン受容体作動薬、メラノコルチン受容体作動薬、特にメラノコルチン−４受容体作動薬、グレリン拮抗薬およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）グルココルチコイド以外の炎症状態において使用するための薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、アズルフィジンおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；
（ｏ）プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびに
（ｐ）アンギオテンシンまたはレニン系に対して作用するものをはじめとする抗圧剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬またはレニン阻害剤、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン。
【０１２８】
上記併用は、構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と１つまたはそれ以上の他の活性化合物を含む。非限定的な例としては、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤および抗肥満化合物から選択される２つまたはそれ以上の活性化合物と構造式Ｉの化合物の併用が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物の有効用量を哺乳動物、特にヒトに供給するのために、任意の適する投与経路を利用することができる。例えば、経口経路、直腸内経路、局所経路、非経口経路、経眼経路、経肺経路、経鼻経路などを利用することができる。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エーロゾルなどが挙げられる。好ましくは、構造式Ｉの化合物は、経口投与する。
【０１３０】
活性成分の有効投薬量は、利用される特定の化合物、投与形式、治療する状態およびこの状態の重症度によって変わる。こうした投薬量は、当業者には容易に突きとめることができる。
【０１３１】
構造式Ｉの化合物が指示される本明細書に記載の疾病および状態を治療または予防する場合、本発明の化合物を、体重のキログラムあたり約０．００１から約１００ミリグラム（ｍｐｋ）の日用量で投与し、好ましくは１日１回量としてまたは１日に約２から４回の分割量で与えると、満足な結果が得られる。従って、全日用量は、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲にわたる。典型的な７０ｋｇ成人の場合、全日用量は、約０．０１ｍｇほどの低用量から約４０００ｍｇほどの高用量の範囲にわたるであろう。この投薬量は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【０１３２】
本発明のもう１つの態様は、構造式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬的に許容される担体と併せて含む医薬組成物に関する。
【０１３３】
本組成物は、経口投与、直腸内投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与および静脈内投与を含む）、経眼投与（眼科投与）、経皮投与、経肺投与（鼻もしくは口内吸入）または経鼻投与に適する組成物を包含するが、任意の所与症例における最も適する経路は、治療する状態の性質および重症度ならびに活性成分に依存するであろう。本組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法によって調製することができる。
【０１３４】
構造式Ｉの化合物は、従来どおりの医薬配合技術に従って医薬担体と併せることができる。担体は、多種多様な形態をとる。例えば、経口液体組成物用の担体は、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存薬、着色剤および（経口用懸濁液、エリキシルおよび溶液の製造時に使用される）他の成分を含む。担体（例えば、デンプン、糖および微結晶性セルロース）、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを使用して、経口固体剤形、例えば粉末、ハードおよびソフトカプセルならびに錠剤を作製する。固体経口製剤のほうが経口液より好ましい。
【０１３５】
経口固体剤形は、結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンも含有することがある。カプセルは、脂肪酸などの液体担体も含有することがある。
【０１３６】
様々な他の材料が、コーティングとしての機能を果たすためにまたは投薬単位の物理形状を修飾するために、存在することもある。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングされることがある。
【０１３７】
錠剤は、標準的な水性または非水性技法によりコーティングすることができる。これらの組成物中の活性化合物の典型的なパーセンテージは、勿論、重量／重量ベースで約２パーセントから約６０パーセントまで、様々である。従って、錠剤は、構造式Ｉの化合物またはこの塩もしくは水和物を、約０．１ｍｇほどの低量から約１．５ｇほどの高量、好ましくは約０．５ｍｇほどの低量から約５００ｍｇほどの高量、さらに好ましくは約１０ｍｇほどの低量から約１００ｍｇほどの高量にわたる量で含有する。
【０１３８】
シロップまたはエリキシルなどの経口液は、活性成分に加えて、甘味剤としてとしてスクロース、保存薬としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および着香剤、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含有することがある。
【０１３９】
非経口薬は、一般に溶液または懸濁液の形態であり、これらは、一般に、水を用いて調製され、場合によってはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を含む。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物中で調製することができる。一般に、希釈された形態の製剤は、保存薬も含有する。
【０１４０】
水溶液および水性分散液ならびに注射用溶液または分散液即時調製用の粉末をはじめとする医薬注射用剤形も無菌であり、ならびに容易に注射できる程度に流動性でなければならない。製造および保管条件下で安定でなければならず、普通に保存される。従って、担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適する混合物ならびに植物油を含有する溶媒または分散媒を含む。
【０１４１】
本発明の化合物の調製：
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を使用し、後続の図式および実施例の手順に従って調製することができ、後続の特定の実施例によってさらに例示される。しかし、これらの実施例において説明されている化合物が、本発明とみなされる唯一の種類となると解釈すべきではない。本実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに説明するものである。後続の調製手順の条件およびプロセスの公知変型を用いてこれらの化合物を調製できることは、当業者には容易に理解されるであろう。本化合物は、一般に、中性形態で単離される。すべての温度は、別様に注記されていなければ、摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分光法（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０１４２】
「標準的なペプチドカップリング反応条件」というフレーズは、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、ＨＯＢＴなどの触媒の存在下、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を使用して、カルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味する。望ましい反応を助長し、望ましくない反応を最小にするためにアミンおよびカルボン酸官能基に保護基を使用することは、文献に充分に記載されている。保護基を除去するために必要な条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ，ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１などの標準的な教科書において見つけることができる。ＣｂｚおよびＢＯＣは、有機合成において通常使用される保護基であり、これらの除去条件は、当業者には公知である。
【０１４３】
【表２】
【０１４４】
反応図式１から３は、構造式Ｉの本発明の化合物の合成において用いる方法を図示するものである。
【０１４５】
反応図式１は、本発明の構造式Ｉの新規化合物の合成における重要な段階を図示するものである。反応図式１に示すように、スルホノビシクロ［２．２．２］カルボン酸（１−Ａ、式中のＹは、一般的なリンカーである）を二環式または三環式アミンであるＱとカップリングさせて、構造式Ｉのアミドを形成することができる。このカップリングは、先ず、前記カルボン酸を酸塩化物（１−Ｂ）に転化させ、次いで、この酸塩化物を前記アミンで処理することによって達成することができる。酸から酸塩化物へのこの転化は、塩化オキサリル、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニルまたは当業者には公知の他の試薬を使用して、通常、達成することができる。または、ペプチド結合を作るために、「標準的なペプチドカップリング反応条件」、例えば、ＰｙＢｒｏｐ、ＰｙＢｏｐ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣならびに当業者には公知の他のものを利用してもよい。
【０１４６】
【化２２】
【０１４７】
または、反応図式２に示すように、スルフィドビシクロ［２．２．２］カルボキサミド（２−Ａ）をスルホンに酸化することができる。この酸化は、当業者には公知の様々な酸化試薬、例えば、ｍＣＰＢＡもしくは他の過酸、オキソンまたは次亜塩素酸ナトリウムを使用して、達成することができる。
【０１４８】
【化２３】
【０１４９】
または、図式３に示すように、この［２．２．２］ビシクロに結合している脱離基（例えば、図式中でＸにより表されている、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレート、トシレートまたはトリフレート）を有するビシクロ［２．２．２］オクタンカルボキサミド（３−Ａ）をスルフィン酸と反応させて、脱離基の硫黄置換によりスルホンを生じさせることができる。
【０１５０】
【化２４】
【０１５１】
または、図式４に示すように、「Ｙ」がアリールである場合、硫酸、「発煙」硫酸、クロロスルホン酸または当業者には公知の他のスルホン化試薬を使用して、このアリール基をスルホン化することができる。次に、このアリールスルホン酸を、通常は中間体塩化アリールスルホニル経由で、アリールスルフィン酸に還元することができる。アリールスルホン酸をこれらの塩化物に転化させるために通常使用される試薬としては、五塩化リンまたは塩化チオニルが挙げられ、塩化アリールスルホニルをアリールスルフィン酸に還元するために通常使用される試薬としては、亜硫酸ナトリウムまたはＺｎおよび緩酸が挙げられる。次に、この得られたアリールスルフィン酸は、第一級、第二級、アリル型およびベンジル型塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メシレート、トシレートおよびトリフレートをはじめとする様々な炭素求電子試薬を使用して、アルキル化することができる。
【０１５２】
【化２５】
【０１５３】
または、図式５に示すように、「Ｙ」がアリールである場合、このアリール基を、三塩化アルミニウムまたは三臭化ホウ素などのルイス酸の存在下でのフッ化アルキルまたはアリールスルホニルとの求電子性スルホニル化反応に付すことができる。
【０１５４】
【化２６】
【０１５５】
中間図式１から１０は、構造クラスＩの化合物の調製に有用な様々な［２．２．２］ビシクロオクチルカルボン酸の調製を説明するものである。
【０１５６】
中間図式１から４は、様々なメシレートの合成方法を示すものであり、これらのメシレートをチオールで置換し、次いで、酸化して、またはスルフィン酸で直接置換して（両方とも、上で説明した技法）、スルホンアミドへのスルホンエステル前駆体を生じさせることができる。これらの手順の簡単な変型を用いて、［２．２．２］ビシクロオクチル核とスルホン官能基の間のテザーの長さおよび特性を変化させることができることは、当業者には理解されるであろう。一般手順の一例を中間図式４（図式中の「Ｙ」は、一般的なリンカーである）に示す。
【０１５７】
【化２７】
【０１５８】
または、中間図式５および６に図示するように、スルホン官能基につながれている求電子試薬（例えば、アルコキシドまたはチオレート）で、メシレートを置換することができる。中間図式６に示す一般的な事例において、Ｙ１およびＹ２は、一般的なリンカーを表す。
【０１５９】
【化２８】
【０１６０】
中間図式７および８は、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応によるスルホン官能基の直接導入法を示すものである。これらの手順の簡単な変型を用いて、［２．２．２］ビシクロオクチル核とスルホン官能基の間のテザーの長さおよび特性を変化させることができることは、当業者には理解されるであろう。一般手順の一例を中間図式６（図式中の「Ｙ」は、一般的なリンカーである）に示す。
【０１６１】
【化２９】
【０１６２】
中間図式９は、アリール置換［２．２．２］ビシクロオクタンカルボン酸の合成方法を示すものであり、このカルボン酸は、上で説明したように求電子的スルホン化またはスルホニル化することができる。
【０１６３】
【化３０】
【０１６４】
中間図式１０は、硫黄置換［２．２．２］ビシクロオクタンカルボン酸の合成方法を示すものであり、このカルボン酸を酸化して、スルホンが二環式の核に直接結合している構造を生じさせることができる。ここで使用できる硫黄求核試薬の例としては、チオシアン酸ナトリウムもしくはカリウムまたはチオ尿素が挙げられる。最初に形成した付加体の脱保護を加水分化により達成してチオールを生じさせ、次いで、これを第一級、第二級、アリル型またはベンジル型ハロゲン化物およびスルホネートでアルキル化することができる。または、チオフェノールを使用することにより臭化物を捕捉して、硫化アリール［２．２．２］ビシクロオクチルを生じさせることができる。最終段階において、これらの硫化物を、前に説明したようにスルホンに酸化することができる。
【０１６５】
【化３１】
【０１６６】
後続の実施例は、本発明を説明するために提供するものであり、いかなる点においても本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【実施例】
【０１６７】
（実施例１）
【０１６８】
【化３２】
【０１６９】
Ｎ−２−アダマンチル−４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（１−５）
【０１７０】
【化３３】
【０１７１】
段階Ａ：
（エチルスルホンメタン）ホスホン酸ジエチル（１．１２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）（Ｐｏｐｏｆｆ，Ｉ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４：１１２８−３０（１９６９））および４−カルボメトキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシアルデヒド（１−１）（０．８２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）（Ａｄｃｏｃｋ，Ｗ．，Ｋｏｋ，Ｇ．Ｂ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１０７９−１０８７（１９８５））を８ｍＬの無水メタノールに溶解した。この混合物を窒素雰囲気下に置き、氷浴内で冷却し、メタノール中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液（８．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を４時間、還流下で保持し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、２ｍＬの水で処理し、冷蔵庫内に一晩放置した。この混合物を濾過し、固体を少量の冷１：１ ＭｅＯＨ／水で洗浄した。得られた白色の固体を回収し、真空下で乾燥させて、不飽和スルホン１−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝２８７（Ｍ＋１）。
【０１７２】
段階Ｂ：
スルホン１−２（８８０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノールの１：２混合物（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に置き、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）で処理した。この反応物を水素雰囲気下に置き、９０分間、激しく攪拌した。得られた溶液をセライトに通して濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて、４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（１−３）を白色の固体として得た。
【０１７３】
段階Ｃ：
エステル１−３（８８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を１０％水／メタノール溶液（１００ｍＬ）に溶解し、１ｇの水酸化カリウムで処理した。この反応物を６０℃で１時間、次いで、４５℃で一晩加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、次いで、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（１−４）（８１０ｍｇ）を得た。
【０１７４】
段階Ｄ：
カルボン酸１−４（８１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（４当量）および０．０５０ｍＬのＤＭＦで処理した。この反応物を室温で４５分間攪拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去して、塩化４−［２−（エチルスルホニル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニル（１−５）の定量的粗製収量を得た。
【０１７５】
段階Ｅ：
Ｍｙｒｉａｄ Ｃｏｒｅ Ｓｙｓｔｅｍ／Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋを使用する並行合成技法を用いて、９６化合物ライブラリーの一員としての酸塩化物１−５（８１０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）からアミド１−６を作製した。一般手順に従って、０．１０ｍｍｏｌの各アミン（この生成物の２−アダマンチルアミン）を前記ミニブロック反応管に計り入れ、０．３５０ｍＬの乾燥ＤＭＦおよび０．５５ｍＬの乾燥ジイソプロピルエチルアミンを各管に添加した。乾燥アセトニトリル中のこの酸塩化物の０．２５Ｍ溶液を調製し、この溶液の０．４００ｍＬを各管に分取し、これらの反応物をインキュベートし、不活性窒素雰囲気下で一晩攪拌した。これらの生成物を、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５ｕｍ １９ｘ５０ｍｍ逆相カラムを装備した（質量スペクトルによる検出を伴う）Ｆｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ ＨＰＬＣを用い、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を流すことにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルの一部を除去し、凍結乾燥させて、純粋な生成物４−［２−（エチルスルホニル）エチル］−Ｎ−メチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド１−６を白色の綿毛状非晶質固体として生じさせた。
【０１７６】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４０８（Ｍ＋１）。
【０１７７】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９０（１Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄ），３．０４（２Ｈ，ｑ），２．９１（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．６６（１６Ｈ，多重項），１．８３（６Ｈ，変形ｔ），１．４９（６Ｈ，変形ｔ），１．４４（３Ｈ，三重項）。
【０１７８】
（実施例２）
【０１７９】
【化３４】
【０１８０】
Ｎ−２−アダマンチル−４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（２−９）
【０１８１】
【化３５】
【０１８２】
段階Ａ：
臭化（ベンジルオキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウム（４．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をトルエンから２回共沸させ、次いで、３０ｍＬの乾燥ＴＨＦに懸濁させた。カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ、１６．８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を室温で１滴ずつ添加し、この黄色溶液を１時間攪拌しならが放置した。すると乳白色になった。２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の４−カルボメトキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシアルデヒド（２−１）（０．５０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）（Ａｄｃｏｃｋ，Ｗ．，Ｋｏｋ，Ｇ．Ｂ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：１０７９−１０８７（１９８５））および安息香酸（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、室温で注射器により１滴ずつ添加した。この混合物を９０℃に加熱し、還流温度で攪拌しながら放置し、次いで、この混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５０ｍＬ分の１Ｎ ＨＣｌ（２回）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄した。硫酸マグネシウムを使用して有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、ヘキサン中５％から１０％の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、４−［（１Ｅ）−３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２−２）を無色の油として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４（５Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），１．８６（６Ｈ，ｍ），１．６３（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８３】
段階Ｂ：
ジエステル２−２（０．６２５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノールの１：１混合物（３０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に置き、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）および０．１ｍＬの酢酸で処理した。この反応物を水素雰囲気下に置き、２時間、激しく攪拌した。得られた溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を２００ｍＬの酢酸エチルと２００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ溶液とで分配した。水性層を分離し、中和し、次いで、５０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、３−［４−（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロパン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６２（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ブロード ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．７５（６Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ブロード ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．３８（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８４】
段階Ｃ：
カルボン酸２−３（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、ボラン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２．１７ｍＬ、１．３当量）を室温で１滴ずつ添加した。２時間後、この反応物を５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌに添加し、次いで、５０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、粗製４−（３−ヒドロキシプロピル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２−４）を得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．６６（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７８（６Ｈ，ｍ），１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），１．１７（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８５】
段階Ｄ：
ヒドロキシエステル２−４（４３０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２．５ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、ピリジン（０．５ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．３６８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、４時間、室温で攪拌した。この混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして得た粗製４−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ビシクロ−［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２−５）を、さらに精製せずに次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），１．８２（６Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４４（６Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８６】
段階Ｅ：
メシレート２−５（３．３０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエタンチオラート（１．８２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を４５℃で３時間攪拌し、次いで、この混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液で２回洗浄し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−［３−（エチルチオ）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２−６）を粗製油として得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
【０１８７】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０（６Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４２（６Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０２（２Ｈ，ｍ）。
【０１８８】
段階Ｆ：
スルフィド２−６（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（７５％、６．２ｇ）で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、この混合物を１００ｍＬの塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次に、重硫酸ナトリウム飽和水溶液で２回、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（２−７）を粗製油として得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８０（６Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４２（６Ｈ，ｍ），１．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１８９】
段階Ｇ：
スルホン２−７（３．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を９：１ ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（３ｇ）で処理した。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、５０ｍＬの塩化メチレンで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（２−８）を得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８４（８Ｈ，ｍ），１．４５（８Ｈ，ｍ），１．３０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１９０】
段階Ｈ：
カルボン酸２−８（０．１００ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２ｍＬの塩化メチレンに溶解し、塩化オキサリル（塩化メチレン中２Ｍ、２当量、０．３４８ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０．０５０ｍＬのＤＭＦで処理した。この反応物を室温、窒素下で９０分間攪拌し、次いで、蒸発させ、２０分間、真空下に置いた。この酸塩化物を無水塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ）および２−アダマンチルアミン（２当量、１０５ｍｇ）で処理した。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を２０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この生成物を、Ｃ１８逆相カラムを装備した、ＵＶ検出を伴うＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを使用し、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を流して精製した。生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルの一部を除去し、凍結乾燥させて、純粋なＮ−２−アダマンチル−４−［３−（エチルスルホニル）プロピル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（２−９）を白色の飛散性非晶質固体として生じさせた。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＳＴ＋）＝４２２（Ｍ＋１）。
【０１９２】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９０（１Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄ），３．０３（２Ｈ，ｑ），２．９４（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．６６（１６Ｈ，多重項），１．８２（６Ｈ，変形ｔ），１．４８（６Ｈ，変形ｔ），１．４５（３Ｈ，三重項）１．２８（２Ｈ，ｍ）。
【０１９３】
（実施例３）
【０１９４】
【化３６】
【０１９５】
Ｎ−２−アダマンチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３−４）
【０１９６】
【化３７】
【０１９７】
段階Ａ：
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ、１Ｍ）中の４−フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（３−１）（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｎ．Ｂ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，５５，９１７）（４．８０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フッ化メタンスルホニル（４．０５ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）、続いて三塩化アルミニウム（９．１７ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩、窒素雰囲気下、周囲温度で攪拌し、次いで、別分のフッ化メタンスルホニル（４．０５ｍＬ、５８．９ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（９．１７ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、３００ｍＬのジクロロメタンおよび２００ｍＬの水で希釈した。層を分離し、水性層を１００ｍＬ分（ｘ２）のジクロロメタンで洗浄した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。この粗生成物を、１０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離する順相フラッシュシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、１．４ｇの１２−Ｂ（純度＞９５％）を生じさせた。この材料をＥｔＯＡｃから再結晶させて、スルホン３−２を生じさせた。
【０１９８】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（６Ｈ，ｍ），１．９９（６Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１９９】
段階Ｂ：
実施例１、段階Ｃにおいて説明した手順を用いて、エステル３−２（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加水分解することによりカルボン酸３−３を定量収率で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９８（６Ｈ，ｍ），２．０４（６Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２００】
段階Ｃ：
カルボン酸３−３（０．０６０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０．５００ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、ＰｙＢｒｏＰ（１当量、０．１９５ｍｍｏｌ、０．０７６ｇ）で処理し、次いで、ＤＩＥＡ（３当量、０．１０２ｍＬ）で処理した。この反応物を室温で１０分間攪拌し、次いで、２−アダマンチルアミン（１当量、０．０２９ｇ）で処理した。反応物を周囲温度で１６時間攪拌した。この反応物を、さらに処理することなく、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｑｕａｄ ３）を使用し、ヘキサン中２０％から３０％の酢酸エチルで溶離することにより、直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮乾固させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させて、純粋な生成物Ｎ−２−アダマンチル−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（３−４）を白色の飛散性非晶質固体として生じさせた。
【０２０１】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９６（１２Ｈ，ブロード ｓ），１．９−１．６（１４Ｈ，ｍ）。
【０２０２】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４４２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
（実施例４）
【０２０４】
【化３８】
【０２０５】
Ｎ−２−アダマンチル−４−｛２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（４−６）
【０２０６】
【化３９】
【０２０７】
段階Ａ：
０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（９．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に５分かけてカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中０．５Ｍ、４８．６ｍＬ）を１滴ずつ添加した。得られた混合物を１時間にわたって放置して室温に温め、次いで、再び０℃に冷却し、４−ホルミルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（４−１）（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｎ．Ｂ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，９１７）（２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた固体を、０から４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた４−ビニルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（４−２）を透明無色の油として単離した。
【０２０８】
段階Ｂ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のオレフィン４−２（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、４９ｍＬ）を１滴ずつ添加した。この溶液を１８時間室温で攪拌しながら放置し、次いで、エタノール（１４．５ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、５ｍＬ）および過酸化水素（３０％水溶液、９．７ｍＬ）で順次洗浄した。この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングした。得られたアルコール４−３を、３０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの傾斜で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明無色の油として単離した。
【０２０９】
段階Ｃ：
ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）中のアルコール４−３（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１．６５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を５分にわたって１滴ずつ滴下して処理した。この反応混合物を放置して室温に温め、次いで、３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、有機相をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で３回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングして、４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（４−４）を白色の固体として生じさせた。
【０２１０】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（６Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８４（６Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２１１】
段階Ｄ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメシレート４−４（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルフィン酸カリウム（０．３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、１４０℃で５時間加熱した。次に、この溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で２回、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングし、５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。得られたトリフルオロメチルスルホン（４−５）を白色の固体として単離した。
【０２１２】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（６Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８２（６Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０２１３】
段階Ｅ：
スルホンエステル４−５（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を９：１ ＭｅＯＨ／水（１ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（０．１ｇ）で処理した。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、５０ｍＬの塩化メチレンで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−｛２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を得、これをさらに精製せずに使用した。この粗製カルボン酸を窒素雰囲気下で２ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、塩化オキサリル（塩化メチレン中２Ｍ、２当量、０．１４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０．０１０ｍＬのＤＭＦで処理した。この反応物を室温、窒素雰囲気下で９０分攪拌し、次いで、蒸発させ、真空下に２０分間置いた。この酸塩化物を無水塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）および２−アダマンチルアミン（２当量、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を２０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発させた。この生成物を、Ｃ１８逆相カラムを装備した、ＵＶ検出を伴うＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを使用し、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を流して精製した。生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルの一部を除去し、凍結乾燥させて、純粋な生成物Ｎ−２−アダマンチル−４−｛２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（４−６）を白色の飛散性非晶質固体として生じさせた。
【０２１４】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）＝４４８（Ｍ＋１）。
【０２１５】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８８（１Ｈ，ｄ），４．０３（１Ｈ，ｄ），３．１６（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．６５（１６Ｈ，多重項），１．８５（６Ｈ，変形三重項），１．５０（６Ｈ，変形三重項）。
【０２１６】
（実施例５）
【０２１７】
【化４０】
【０２１８】
Ｎ−２−アダマンチル−４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］プロピル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５−２）
【０２１９】
【化４１】
【０２２０】
段階Ａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメシレート２−５（０．３０５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、実施例２において説明したとおり調製したもの）、トリフルオロメタンスルフィン酸カリウム（２当量、０．３４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．５当量、０．１８４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で５時間、１３５℃で加熱した。次に、この溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で２回、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ストリッピングし、５から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。得られたトリフルオロメチルスルホン（５−１）を白色の固体として単離した。
【０２２１】
段階Ｂ：
スルホンエステル５−１（１６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を９：１ ＭｅＯＨ／水（３ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（０．５ｇ）で処理した。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、５０ｍＬの塩化メチレンで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、４−｛２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸を粗定量収率で得た。
【０２２２】
この粗製カルボン酸（０．１００ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で２ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、塩化オキサリル（塩化メチレン中２Ｍ、２当量、０．３０ｍＬ）で処理し、次いで、０．０１０ｍＬのＤＭＦで処理した。この反応物を室温、窒素雰囲気下で９０分間攪拌し、次いで、蒸発させ、真空下に２０分間置いた。この酸塩化物を無水塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）および２−アダマンチルアミン（２当量、０．６０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を周囲温度で１時間攪拌した。この混合物を２０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この生成物を、Ｃ１８逆相カラムを装備した、ＵＶ検出を伴うＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを使用し、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の勾配を流して精製した。生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルの一部を除去し、凍結乾燥させて、純粋な生成物Ｎ−２−アダマンチル−４−｛３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］プロピル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド（５−２）を白色の飛散性非晶質固体として生じさせた。
【０２２３】
ＭＳ（ＥＳＴ＋）＝４６２（Ｍ＋１）。
【０２２４】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９０（１Ｈ，ｄ），４．０５（１Ｈ，ｄ），３．２１（２Ｈ，ｔ），１．９５−１．６５（１６Ｈ，多重項），１．８２（６Ｈ，変形三重項），１．４９（６Ｈ，変形三重項），１．３４（２Ｈ，ｍ Ｈｚ）。
【０２２５】
（実施例６から１９）
上で説明したものに類似した手順に従って、次の式ＩＩの化合物も調製した：
【０２２６】
【表３】
【０２２７】
医薬調合物の実施例
本発明の範囲内の経口組成物の特定の実施形態は、前記実施例のうちの１で説明した化合物５０ｇと、Ｏサイズのハードゼラチンカプセルを満たすために５８０から５９０ｍｇの合計量にするために充分なラクトースとを併せることによって調製した経口カプセルである。
【０２２８】
アッセイ： 阻害定数の測定：
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）により試験化合物のインビトロ酵素活性を評価した。一言でいえば、トリチウム化コルチゾン基質、ＮＡＤＰＨ補因子および構造式Ｉの滴定化合物を３７℃で１１β−ＨＳＤ１酵素とともにインキュベートして、コルチゾールへの転化を進行させた。このインキュベーションの後、抗コルチゾールモノクローナル抗体および非特異的１１β−ＨＳＤ阻害剤、例えば１８β−グリチルレチン酸、とプレブレンドしたプロテインＡ被覆ＳＰＡビーズの調製試料を各ウエルに添加した。この混合物を１５℃で振盪し、次いで、９６ウエルプレートに適する液体シンチレーションカウンタで読み取った。非阻害対照ウエルを基準にして阻害率を算出し、ＩＣ５０曲線を作成した。滴定コルチゾールおよびＮＡＤをそれぞれ基質および補因子として用いることにより、このアッセイを１１β−ＨＳＤ２に同様に適用した。アッセイを始めるために、９６ウエルプレート上の設計ウエルに４０μＬの基質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）中、２５ｎＭ ３Ｈ−コルチゾン ＋ １．２５ｍＭ ＮＡＤＰＨ）を添加した。化合物を１０ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、続いてこの後、ＤＭＳＯで５０倍希釈した。次に、数回、この希釈材料を４倍滴定した。次に、１μＬの各滴定化合物を二重重複で基質に添加した。反応を開始させるために、ＣＨＯトランスフェクタントからの１０μＬの１１β−ＨＳＤ１ミクロソームを適切な濃度で各ウエルに添加して、出発原料の約１０％の転化を生じさせた。阻害率の最終的な計算のために、一連のウエルに、アッセイの最小および最大を代表するもの：基質を含有し化合物または酵素を含有しない１セット（バックグラウンド）、ならびに基質および酵素を含有するが化合物を一切含有しないもう１つのセット（最大シグナル）を加えた。これらのプレートを遠心分離機で、短時間、低速でスピンして試薬をプールし、接着ストリップで封止し、穏やかに混合し、３７℃で２時間インキュベートした。インキュベートした後、抗コルチゾールモノクローナル抗体および式Ｉの化合物を用いて予め懸濁させておいた４５μＬのＳＰＡビーズを各ウエルに添加した。プレートを再び封止し、１５℃で１．５時間より長く、穏やかに振盪した。Ｔｏｐｃｏｕｔなどの液体シンチレーションカウンタに基づきプレートのデータを収集した。抗コルチゾール抗体／コルチゾール結合の阻害についての対照に、１．２５ｎＭ［３］Ｈコルチゾールでスパイクした基質を添加して、シングルウエルを設計した。１μＬの２００μＭ 化合物を、酵素の代わりに１０μＬのバッファとともに、これらの各ウエル添加した。算出したいずれの阻害も、ＳＰＡビーズ上の抗体へのコルチゾールの結合に干渉する化合物に起因するものであった。
【０２２９】
アッセイ： インビボ阻害の測定：
概略していうと、試験化合物を哺乳動物に経口投薬し、処方時間の間隔は、通常は１時間の２４時間の間、あけた。滴定コルチゾンを静脈内注射し、この数分後、採血した。分離した血清からステロイドを抽出し、ＨＰＬＣによって分析した。化合物およびビヒクル投与対照群の３Ｈ−コルチゾンおよびこの還元産物（３Ｈ−コルチゾール）の相対濃度を判定した。これらの値から絶対転化ならびに阻害率を算出した。
【０２３０】
より具体的には、経口投薬するための化合物は、これらを一般にはｋｇ当たり１０ｍｇで投薬できるように望ましい濃度でビヒクル（５％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン ｖ／ｖ Ｈ２Ｏ、または等価物）に溶解することによって調製した。一晩絶食後、これらの溶液を、ＩＣＲマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手）（試験群当たり動物３匹）に、経口ガバージュ（動物１匹につき１回当たり０．５ｍＬ）により投薬した。
【０２３１】
望ましい時間が経過した後、慣例的には４または１６時間後、ｄＰＢＳ中３μＭの３Ｈ−コルチゾン（０．２ｍＬ）を尾静脈の近くに注射した。この動物を２分間ケージに入れ、次いで、ＣＯ２チャンバ内で安楽死させた。終了したらマウスを取り出し、心臓穿刺により採血した。血液を室温で３０分以上、血清分離管に取り置いて、適正に凝固させた。インキュベーション期間の後、４℃で１０分間、３０００Ｘｇでの遠心分離により血液を血清に分離した。
【０２３２】
血清中のステロイドを分析するために、これらを、先ず、有機溶媒で抽出した。０．２ｍＬ量の血清を清浄な遠心管に移した。これに１．０ｍＬ量の酢酸エチルを添加し、次いで、１分間、激しくボルテックスした。マイクロ遠心機での高速スピンにより水性血清蛋白質をペレットにし、有機性上清を清澄化した。０．８５ｍＬの有機物上相を新たな遠心管に移し、乾燥させた。ＨＰＬＣによる分析のために、高濃度のコルチゾンおよびコルチゾールを含有する０．２５０ｍＬのＤＭＳＯに、乾燥サンプルを再び懸濁させた。
【０２３３】
３０％メタノール中で平衡させたＭｅｔａｃｈｅｍ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ−１８クロマトグラフィーカラムに、０．２００ｍＬのサンプルを注入した。ターゲットステロイドを５０％までのゆっくりした線形の勾配により分離し、同時に、内標準としての機能を果たす再懸濁溶液中の冷標準物質の２５４ｎｍでのＵＶによりモニターした。分析用ソフトウェアにデータをアップロードするラジオクロマトグラフィー検出器により、トリチウムシグナルを収集した。３Ｈ−コルチゾンから３Ｈ−コルチゾールへの転化率は、コルチゾンおよびコルチゾールについてのＡＵＣを併せたものに対するコルチゾールについてのＡＵＣの比率として計算した。
【０２３４】
本発明をこの特定の実施形態を参照して記載し、説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく本発明に様々な変更、変形および置換を施すことができることは、当業者には理解されるであろう。例えば、特定の状態について治療した人の様々な反応の結果として、上述の好ましい用量以外の有効な投薬量を適用できることもある。同様に、観察される薬理反応は、選択される特定の活性化合物、医薬担体が存在するかどうか、および利用される調合のタイプおよび投与方式に従っておよび依存して変わることがあり、結果に関するこうした予想される変化または差異は、本発明の目的および実施に従って考えられる。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲によってのみ制限され、こうした特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈されると考える。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉによって表される化合物またはこの医薬的に許容される塩
【化１】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【化２】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、およびｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールまたはＨＡＲから成る群より選択される構成員を表し；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）。
【請求項２】
式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩
【化３】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【化４】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、およびｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルから成る群より選択される構成員を表し、；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）。
【請求項３】
式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩
【化５】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【化６】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、およびｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、各々、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、アリールまたはＨＡＲから成る群より選択される構成員を表し；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）。
【請求項４】
Ｒ１が、１から３個のフルオロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル基、あるいは１から２個のハロ、Ｃ１−３アルキル、モノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルキルまたはモノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されているフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、あるいはハロ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで場合によっては置換されているフェニルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲを表し；
Ｘが、ＯまたはＳを表すとき、ａ足すｂの合計が２から６になるように、ａが２、３または４であり、ｂが０から４であり；ならびに
Ｘが、結合、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａ足すｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂが、各々、０から６である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび１，４−フェニレンから成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、
【化７】
から成る群より選択される構成員を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表し、
Ｒ２が、Ｈを表し、および
Ｒ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている２−アダマンチルを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されているエキソ−ボルニルを表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、１から３個のフルオロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル基、あるいは１から２個のハロ、Ｃ１−３アルキル、モノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルキルまたはモノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されているフェニル基を表し；
Ｌが、−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲを表し；
Ｘが、ＯまたはＳを表すとき、ａ足すｂの合計が２から６になるように、ａが２、３または４であり、およびｂが０から４であり；ならびに
Ｘが、結合、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａ足すｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂが、各々、０から６であり；
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表すか、または
【化８】
から成る群より選択され；
Ｒ２が、Ｈを表し、ならびにＲ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、メチルまたはエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、あるいはハロ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで場合によっては置換されているフェニルを表し；
Ｌが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび１，４−フェニレンから成る群より選択され；
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表し；
Ｒ２が、Ｈを表し、ならびにＲ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
【化９】
【表１】
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
医薬的に許容される担体と併せて請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
インスリン非依存性糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物の抗糖尿病有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
肥満の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、糖尿病を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
メタボリック症候群またはＸ症候群の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記状態を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬから成る群より選択される脂質異常の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記脂質異常を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
アテローム硬化症の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、アテローム硬化症を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１】
構造式Ｉによって表される化合物またはこの医薬的に許容される塩
【化１】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【化２】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、およびｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールまたはＨＡＲから成る群より選択される構成員を表し；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）。
【請求項２】
式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩
【化３】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【化４】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、およびｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルから成る群より選択される構成員を表し、；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）。
【請求項３】
式Ｉの化合物またはこの医薬的に許容される塩
【化５】
（式中、
Ｑは、ＮＲ２Ｒ３を表すか、以下：
【化６】
から選択される基を表し、この場合、前記基は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキルおよびヒドロキシから成る群より選択される１から５個の置換基で場合によっては置換されていてよく；
Ｌは、連結基−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、この場合、
Ｘは、結合を表すか、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシおよびＨＡＲから成る群より選択され、
Ｌが、結合以外であるとき、前記基Ｌは、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される１から５個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびＨＡＲ基は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１−３アルキル）であるとき、ａとｂの合計が２から６になるように、ａは、２から６の整数を表し、およびｂは、０から４の整数を表し、ならびに
Ｘが、結合、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ビニル、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａとｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂは、各々、０から６の整数を表し；
Ｒ１は、１から５個の以下の基：ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＨＡＲ（前記アリールおよびＨＡＲは、各々、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１から３個の置換基で場合によってはさらに置換されている）で場合によっては置換されている、アリールまたはＨＡＲから成る群より選択される構成員を表し；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ならびに
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−から成る群より選択される１から４個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−およびフェニル−ＳＯ２−のアルキルおよびフェニル部分は、１から３個のハロ、Ｃ１−３アルキル、ハロＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシおよびハロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されている）。
【請求項４】
Ｒ１が、１から３個のフルオロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル基、あるいは１から２個のハロ、Ｃ１−３アルキル、モノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルキルまたはモノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されているフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、あるいはハロ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで場合によっては置換されているフェニルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが、−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲを表し；
Ｘが、ＯまたはＳを表すとき、ａ足すｂの合計が２から６になるように、ａが２、３または４であり、ｂが０から４であり；ならびに
Ｘが、結合、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａ足すｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂが、各々、０から６である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび１，４−フェニレンから成る群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、
【化７】
から成る群より選択される構成員を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表し、
Ｒ２が、Ｈを表し、および
Ｒ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている２−アダマンチルを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されているエキソ−ボルニルを表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、１から３個のフルオロ基で場合によっては置換されているＣ１−４アルキル基、あるいは１から２個のハロ、Ｃ１−３アルキル、モノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルキルまたはモノ、ジもしくはトリフルオロＣ１−３アルコキシ基で場合によっては置換されているフェニル基を表し；
Ｌが、−（ＣＨ２）ａ−Ｘ−（ＣＨ２）ｂ−を表し、
Ｘが、結合、Ｏ、Ｓ、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲを表し；
Ｘが、ＯまたはＳを表すとき、ａ足すｂの合計が２から６になるように、ａが２、３または４であり、およびｂが０から４であり；ならびに
Ｘが、結合、アリール、アリールオキシまたはＨＡＲであるとき、ａ足すｂの合計が０から６になるように、ａおよびｂが、各々、０から６であり；
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表すか、または
【化８】
から成る群より選択され；
Ｒ２が、Ｈを表し、ならびにＲ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、メチルまたはエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、あるいはハロ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで場合によっては置換されているフェニルを表し；
Ｌが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび１，４−フェニレンから成る群より選択され；
Ｑが、ＮＲ２Ｒ３を表し；
Ｒ２が、Ｈを表し、ならびにＲ３が、ＣＨ３、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、およびＣＨ３ＳＯ２から成る群より選択される１から３個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数６から１２を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
【化９】
【表１】
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
医薬的に許容される担体と併せて請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１８】
インスリン非依存性糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物の抗糖尿病有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１９】
肥満の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、糖尿病を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
メタボリック症候群またはＸ症候群の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記状態を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬから成る群より選択される脂質異常の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、前記脂質異常を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
アテローム硬化症の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項１に記載の化合物を、アテローム硬化症を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
【公表番号】特表２００８−５０９１４６（Ｐ２００８−５０９１４６Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２４９３２（Ｐ２００７−５２４９３２）
【出願日】平成１７年８月３日（２００５．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２７５００
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７５４２
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月３日（２００５．８．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２７５００
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１７５４２
【国際公開日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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