Ｃ型肝炎ウイルスの大員環式阻害剤
式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ａは、ＯＲ１、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＲ２であり、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、ｐは、独立して、１または２であり、ｎは、３、４、５または６であり、−−−は、任意の二重結合を表し、Ｌは、ＮまたはＣＲｚであり、Ｒｚは、Ｈであるか、或は星印付き炭素と一緒に二重結合を形成しており、Ｒｑは、Ｈであるか、或はＬがＣＲｚの時には、ＲｑはまたＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく、Ｒｒは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルおよびＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、ヒドロキシ、ブロモ、クロロまたはフルオロである］で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体形態物はフラビウイルス感染、例えばＨＣＶなどの治療または予防で用いるに有用である。
【化１】
［式中、Ａは、ＯＲ１、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＲ２であり、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、ｐは、独立して、１または２であり、ｎは、３、４、５または６であり、−−−は、任意の二重結合を表し、Ｌは、ＮまたはＣＲｚであり、Ｒｚは、Ｈであるか、或は星印付き炭素と一緒に二重結合を形成しており、Ｒｑは、Ｈであるか、或はＬがＣＲｚの時には、ＲｑはまたＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく、Ｒｒは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルおよびＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、ヒドロキシ、ブロモ、クロロまたはフルオロである］で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体形態物はフラビウイルス感染、例えばＨＣＶなどの治療または予防で用いるに有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａは、ＯＲ１、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＲ２であり、ここで、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、
ｐは、独立して、１または２であり、
ｎは、３、４、５または６であり、
−−−は、任意の二重結合を表し、
Ｌは、ＮまたはＣＲｚであり、
Ｒｚは、Ｈであるか、或は星印付き炭素と一緒に二重結合を形成しており、
Ｒｑは、Ｈであるか、或はＬがＣＲｚの時には、ＲｑはまたＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく、
Ｒｒは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルおよびＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、そしてここで、
各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルは場合によりハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、Ｙ−ＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｏ−Ｒｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−ＮＨＳ（＝Ｏｐ）Ｒｂ、Ｙ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｂおよびＹ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、独立して、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、或は
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであるか、或は
ＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒に連結してヘテロシクリル基を形成している］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド、塩および立体異性体。
【請求項２】
部分的構造：
【化２】
を伴う請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが４または５である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記シクロプロピル部分に隣接して位置する−−−が二重結合である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが−ＯＨまたは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−シクロプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル置換シクロプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化３】
［式中、
ｎ、Ａ、Ｌ、ＲｑおよびＲ５は、請求項１で定義した通りであり、そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、ヒドロキシ、ブロモ、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ９カルボシクリルまたはヘテロシクリルは場合によりＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンシクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アミド、アジド、メルカプト、シアノ、スルホニル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）スルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メルカプト、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり、
ＲａおよびＲｂは、請求項１で定義した通りであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシである］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＣ１−Ｃ３アルキル、クロロまたはフルオロ、好適にはブロモまたは水素である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が水素またはメトキシである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９がいずれも場合により１または２個のＲ１０で置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノまたは場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミドである請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が各々が場合により定義した如きＲ１０で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が水素、フルオロ、ジフルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミドである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が水素、フルオロまたはメトキシである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が
【化４】
から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が
【化５】
から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化６】
で表される化合物。
【請求項１８】
式
【化７】
で表される化合物。
【請求項１９】
式
【化８】
で表される化合物。
【請求項２０】
式
【化９】
で表される化合物。
【請求項２１】
式
【化１０】
で表される化合物。
【請求項２２】
式
【化１１】
で表される化合物。
【請求項２３】
式
【化１２】
で表される化合物。
【請求項２４】
式
【化１３】
で表される化合物。
【請求項２５】
請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項２６】
更にヌクレオシド類似ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、リバビリンおよびインターフェロンから選択される追加的ＨＣＶ抗ウイルス薬も含有して成る請求項２５記載の製薬学的組成物。
【請求項２７】
治療で用いるための請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
ＨＣＶを包含するフラビウイルス感染の予防または治療用の薬剤を製造する時に用いるための請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
フラビウイルス感染、例えばＨＣＶなどを治療または予防する方法であって、前記感染に苦しんでいるか或は前記感染の危険性のある個体に請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ａは、ＯＲ１、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＲ２であり、ここで、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、
ｐは、独立して、１または２であり、
ｎは、３、４、５または６であり、
−−−は、任意の二重結合を表し、
Ｌは、ＮまたはＣＲｚであり、
Ｒｚは、Ｈであるか、或は星印付き炭素と一緒に二重結合を形成しており、
Ｒｑは、Ｈであるか、或はＬがＣＲｚの時には、ＲｑはまたＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく、
Ｒｒは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルおよびＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、そしてここで、
各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルは場合によりハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、Ｙ−ＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｏ−Ｒｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−ＮＨＳ（＝Ｏｐ）Ｒｂ、Ｙ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｂおよびＹ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、独立して、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、或は
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであるか、或は
ＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒に連結してヘテロシクリル基を形成している］
で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド、塩および立体異性体。
【請求項２】
部分的構造：
【化２】
を伴う請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが４または５である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記シクロプロピル部分に隣接して位置する−−−が二重結合である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが−ＯＨまたは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−シクロプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル置換シクロプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化３】
［式中、
ｎ、Ａ、Ｌ、ＲｑおよびＲ５は、請求項１で定義した通りであり、そして
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、ヒドロキシ、ブロモ、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ９カルボシクリルまたはヘテロシクリルは場合によりＲ１０で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンシクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アミド、アジド、メルカプト、シアノ、スルホニル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）スルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メルカプト、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり、
ＲａおよびＲｂは、請求項１で定義した通りであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシである］
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＣ１−Ｃ３アルキル、クロロまたはフルオロ、好適にはブロモまたは水素である請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１１が水素またはメトキシである請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９がいずれも場合により１または２個のＲ１０で置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノまたは場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミドである請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が各々が場合により定義した如きＲ１０で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が水素、フルオロ、ジフルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミドである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が水素、フルオロまたはメトキシである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ９が
【化４】
から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が
【化５】
から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
式
【化６】
で表される化合物。
【請求項１８】
式
【化７】
で表される化合物。
【請求項１９】
式
【化８】
で表される化合物。
【請求項２０】
式
【化９】
で表される化合物。
【請求項２１】
式
【化１０】
で表される化合物。
【請求項２２】
式
【化１１】
で表される化合物。
【請求項２３】
式
【化１２】
で表される化合物。
【請求項２４】
式
【化１３】
で表される化合物。
【請求項２５】
請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項２６】
更にヌクレオシド類似ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、リバビリンおよびインターフェロンから選択される追加的ＨＣＶ抗ウイルス薬も含有して成る請求項２５記載の製薬学的組成物。
【請求項２７】
治療で用いるための請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
ＨＣＶを包含するフラビウイルス感染の予防または治療用の薬剤を製造する時に用いるための請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
フラビウイルス感染、例えばＨＣＶなどを治療または予防する方法であって、前記感染に苦しんでいるか或は前記感染の危険性のある個体に請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
【公表番号】特表２００９−５０２８９０（Ｐ２００９−５０２８９０Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２３３８３（Ｐ２００８−５２３３８３）
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８２２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４９２７
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８２２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４９２７
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
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