ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とグルタチオンを含有する医薬組成物
【課題】（１）血中Ｈｃｙ量の低下、（２）ｅＮＯＳの活性向上及び／又は血管内皮細胞由来一酸化窒素血中濃度の向上、並びに、（３）ＧＰｘ活性の向上を同時に実現する安全な薬剤を提供すること。
【解決手段】ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とグルタチオンとを含有する医薬組成物。
【解決手段】ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とグルタチオンとを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、循環器系疾患治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
古くから「ヒトは血管とともに老いる」と言われてきたが、近年、動脈硬化の独立した危険因子として血中ホモシステイン（Ｈｃｙ）量の増加が注目され、広く知られるようになってきた。
【０００３】
Ｈｃｙは、必須アミノ酸の一つであるメチオニンの代謝過程で生成するアミノ酸である。遺伝的素因、ビタミン補因子欠乏、加齢、性、腎機能低下、糖尿病、その他の疾患、薬剤、喫煙等により、血中Ｈｃｙ量が上昇することが判っており（例えば、非特許文献１参照）、この症状は高ホモシステイン血症と呼ばれている。
【０００４】
現在のところ、高ホモシステイン血症に対する治療として、Ｈｃｙ代謝を円滑に進めるための葉酸投与が第一段階治療とされ、第二段階としてはビタミンB６とビタミンB１２の投与が行われている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
なお、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（以下、スタチンと称する）は、生体においてＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸への経路を特異的かつ拮抗的に阻害して血中コレステロール量を低下させる薬物であるが、血中Ｈｃｙ量に与える影響については明確な結論は得られていない。
【０００６】
また、グルタチオンは抗酸化作用を有することが知られており、薬物中毒等の解毒剤としても知られているが、血中Ｈｃｙ量に与える影響については不明である。
【０００７】
上述のＨｃｙ以外にも「血管の老化」には、血管内皮細胞由来一酸化窒素（ＮＯ）の産生減少、すなわち内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）活性の低下が深く関わっていることも最近判ってきた。
【０００８】
血管内皮の機能障害は、動脈硬化の発症及び進展に深く関係し、ｅＮＯＳから産生されるＮＯの低下がその大きな原因であると考えられ、血管内皮細胞由来ＮＯが、血管弛緩、血小板の凝集抑制、好中球の内皮細胞への付着抑制、血管平滑筋細胞の遊走及び増殖抑制、ＬＤＬ酸化抑制等の面から抗動脈硬化作用等の役割を果たすと言われている（例えば、非特許文献２参照、他先行技術多数あり）。
【０００９】
動物試験では、すでにＮＯ合成阻害により動脈硬化発症及び進展に直接寄与することが確かめられている（例えば、非特許文献３参照）。ヒトにおいても血管内皮細胞由来ＮＯは血管保護的に多面的に働くため、心血管系疾患の治療において重要な役割を果たすと考えられる。
【００１０】
また、特定のスタチンには血管内皮細胞機能の改善効果があるという報告がある（例えば、非特許文献４参照）。
【００１１】
グルタチオンについてのｅＮＯＳの活性化及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度維持及び増加作用の有無は不明である。
【００１２】
グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）は、グルタチオンの存在下、過酸化水素や過酸化資質を無毒化する、生体にとって重要な抗酸化酵素であり、血中過酸化脂質の増加が認められる動脈硬化、脳血管疾患、心筋梗塞等の疾患の予防又は治療に有用である（例えば、非特許文献５参照）。
【００１３】
なお、スタチン又はグルタチオンのＧＰｘ活性増加作用の有無については不明である。
【００１４】
これまでに、スタチンとグルタチオンとを含有した医薬組成物は知られておらず、また、スタチンとグルタチオンとの併用に関する報告もない。
【非特許文献１】Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１９ Ｎｏ．８，１９９９ ｐ．４９−５３
【非特許文献２】脈管学，Ｖｏｌ．３８ Ｎｏ．４ １９９８ ｐ．２１５−２１９
【非特許文献３】血管医学，Ｖｏｌ．２ Ｎｏ．２ ２００１ ｐ．１８９−１９４
【非特許文献４】薬理と治療，Ｖｏｌ．２９ Ｎｏ．１０ ２００１ ｐ．７１５−７１８
【非特許文献５】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｋｕｄａｉ．ａｃ．ｊｐ／ｐｈａｒｍａ／ｅｉｓｅｉ／ｔａｋａｈａｓｉ．ｈｔｍ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上述のように、（１）高ホモシステイン血症、（２）ｅＮＯＳの活性低下及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度低下、並びに、（３）ＧＰｘ活性の低下の改善は、特に動脈硬化をはじめとする「血管の老化」に関わる疾患の治療又は予防において極めて重要なことである。さらに、これら３病因を同時に改善する手段を見出すことができればよりいっそう効果的であり経済的でもある。
【００１６】
そこで、本発明者は、（１）血中Ｈｃｙ量の低下、（２）ｅＮＯＳの活性増加及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の増加、並びに、（３）ＧＰｘ活性の増加を同時に実現する安全な薬剤を見出すべく鋭意研究を重ねてきた。
【００１７】
その結果、スタチンとグルタチオンとを併用することにより、（１）血中Ｈｃｙ量の低下、（２）ｅＮＯＳ活性の増加及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の増加、並びに、（３）ＧＰｘ活性の増加を同時に達成することができることがわかり、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とグルタチオンとを含有する医薬組成物であり、好適には、
（２）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）に記載の医薬組成物、
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチンである、（１）に記載の医薬組成物、
（４）血中ホモシステイン量を低下させるための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（５）血中ホモシステイン量を維持するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）高ホモシステイン血症を治療又は予防するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）高ホモシステイン血症に起因する疾病を治療又は予防するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（８）高ホモシステイン血症に起因する疾病が、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、バージャー病、レイノー病、脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（７）に記載の医薬組成物、
（９）高ホモシステイン血症に起因する疾病が、動脈硬化である、（７）に記載の医薬組成物、
（１０）血管内皮細胞の一酸化窒素合成を促進させるための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１１）血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を増加させるための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１２）血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を維持するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１３）血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病を治療又は予防するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１４）血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、高血圧、労作性高血圧、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、肺高血圧、バージャー病、レイノー病、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆、インポテンツ、妊娠中毒症、糖尿病からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１３）に記載の医薬組成物、
（１５）血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、動脈硬化である、（１３）に記載の医薬組成物、
（１６）グルタチオンペルオキシダーゼの活性を増加させるための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１７）グルタチオンペルオキシダーゼの活性を維持するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１８）グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病を治療又は予防するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１９）グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病が、動脈硬化、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、心筋梗塞からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１８）に記載の医薬組成物、
（２０）グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病が、動脈硬化である、（１８）に記載の医薬組成物及び
（２１）血中ホモシステイン量の低下、血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の増加及びグルタチオンペルオキシダーゼの活性の向上を同時に達成するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物である。
【００１９】
更に、本発明は、
（２２）配合剤であることを特徴とする、（１）乃至（２１）に記載の医薬組成物、
（２３）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、グルタチオンを含有する薬剤とからなるキットであることを特徴とする、（１）乃至（２１）に記載の医薬組成物、
（２４）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とグルタチオンとを同一の医薬組成物中に含有する（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法、
（２５）動脈硬化治療剤を製造するための、（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用、
（２６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とグルタチオンとを同時に、順次又は別個に投与する方法および
（２７）哺乳動物に（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防方法又は治療方法を提供する。
【００２０】
本発明における、「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤」とは、コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ（３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル）−ＣｏＡ還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤（一般名の語尾がスタチンであることからこの薬剤の総称としてスタチンと呼ばれている）であり、血中コレステロールを低下させることから、高脂血症の治療剤として使用されている。そのようなスタチンとしては、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンであり得る。
【００２１】
以下に、スタチンとして代表的なものの平面構造式を示す。
【００２２】
【化１】
【００２３】
【化２】
【００２４】
これらのスタチンのうち、プラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンが好適であり、プラバスタチンが更に好適である。
【００２５】
本発明における、「グルタチオン」とは、グルタミン酸、システイン、グリシンの３つのアミノ酸からなるトリペプチドである。
【００２６】
本発明における、「血中ホモシステイン量」とは、血液中に存在するホモシステインの重量のことである。
【００２７】
本発明における、「血中ホモシステイン量を維持する」とは、血液中のホモシステイン量の増加を抑えて、元からある状態を保つことである。
【００２８】
本発明における、「高ホモシステイン血症」とは、例えば、体内のビタミンＢ６、Ｂ１２又は葉酸が欠乏すること等の理由により、代謝に異常が起きて血中のホモシステイン量が上昇した状態である。
【００２９】
本発明における、「高ホモシステイン血症に起因する疾病」とは、血中Ｈｃｙ量が高まることに起因して発症する疾病であれば特に限定はないが、好適には、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、バージャー病、レイノー病等の循環器疾患及び脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆等の脳血管障害、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経系疾患等であり、更に好適には、動脈硬化である。
【００３０】
なお、高ホモシステイン血症を引き起こす要因としては、例えば、加齢、喫煙、Ｈｃｙ代謝に関わる栄養障害、薬剤性、腎機能低下、慢性腎不全、糖尿病、インスリン抵抗性、悪性腫瘍、甲状腺機能低下、悪性貧血等がある。
【００３１】
本発明における、「血管内皮細胞の一酸化窒素合成を促進させる」とは、血管内皮細胞に存在するｅＮＯＳを活性化しＮＯの合成を促進することである。
【００３２】
本発明における、「血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を維持する」とは、血液中の血管内皮細胞由来一酸化窒素の低下を抑えて、元からある状態を保つことである。
【００３３】
本発明における、「血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病」とは、ｅＮＯＳの活性が低下及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度が低下することに起因して発症する疾病であれば特に限定はないが、好適には、高血圧、労作性高血圧、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、インポテンツ、妊娠中毒症、糖尿病等があり、更に好適には、動脈硬化である。
【００３４】
なお、血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の低下を引き起こすものとして、例えば、加齢、閉経、高血圧、高脂血症、喫煙、インスリン抵抗性、糖尿病、酸化ストレス、薬剤性等があり、原因と結果の重複や悪循環もみられる。
【００３５】
本発明における、「グルタチオンペルオキシダーゼの活性を維持する」とは、グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下を抑えて、元からある状態を保つことである。
【００３６】
本発明における、「グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病」とは、活性酸素の増加や過酸化脂質の増加に起因して発症する疾病であれば特に限定はないが、好適には、動脈硬化、脳血管疾患、虚血性心疾患、心筋梗塞、発癌、炎症、老化等があり、更に好適には、動脈硬化がある。
【００３７】
なお、ＧＰｘ活性の低下を引き起こす要因については充分解明されていないが、現段階では、セレン欠乏、栄養不良、老化等がある。
【００３８】
本発明における「高ホモシステイン血症に起因する疾病」、「血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の低下に起因する疾病」又は「ＧＰｘの活性の低下に起因する疾病」の初期においては際立った自覚症状は少なく、自己判断は容易ではないが、自覚症状としては、例えば、頭痛、偏頭痛、めまい、しびれ又はしびれ感、四肢の冷感、肩こり等がある。従って、これらの自覚症状が生じた場合に、本発明のスタチンとグルタチオンとを含有する医薬組成物を服用することにより、上記疾患を初期段階で治療することができる。
【００３９】
本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれの成分を同時に、順次又は別個に投与することが出来る。
【００４０】
本発明における、「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。
【００４１】
本発明における、「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法がある。
【００４２】
本発明における、「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
【発明の効果】
【００４３】
本発明の、スタチンとグルタチオンとを含有する医薬組成物は、（１）血中Ｈｃｙ量の低下、（２）ｅＮＯＳ活性の増加及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の増加、並びに、（３）ＧＰｘ活性の増加を同時に達成することができること並びに各々の現象に起因する疾病を治療又は予防するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本発明の組成物に含まれるスタチン、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンは、特開昭５７−２２４０号（ＵＳＰ４３４６２２７）、特開昭５７−１６３３７４号（ＵＳＰ４２３１９３８）、特開昭５６−１２２３７５号（ＵＳＰ４４４４７８４）、特表昭６０−５０００１５号（ＵＳＰ４７３９０７３）、特開平３−５８９６７号（ＵＳＰ５２７３９９５）、特開平１−２７９８６６号（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）又は特開平５−１７８８４１号（ＵＳＰ５２６０４４０）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
【００４５】
また、グルタチオンは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。
【００４６】
本発明の、スタチンとグルタチオンとを含有する組成物は、スタチン及びグルタチオンとを必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、スタチンとグルタチオンとの併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含有していてもよい。好適には、スタチン及びグルタチオンのみを有効成分として含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。
【００４７】
本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００４８】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００４９】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができる。
【００５０】
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００５１】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【００５２】
スタチンの１回投与量は、スタチンの種類、適応症、使用目的や年齢により異なるが、好適には、０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇであり、更に好適には、０．０５ｍｇ／ｋｇ乃至５ｍｇ／ｋｇであり、これを１日に１回乃至３回投与する。
【００５３】
本発明の医薬組成物が、固形製剤の場合において含有されるスタチンの含有量は、通常、０．０５ｍｇ乃至２００ｍｇであり、好適には、０．５ｍｇ乃至１００ｍｇである。また、グルタチオンの含有量は、スタチン１重量部に対し１重量部乃至１００重量部であり、好適には、３重量部乃至３０重量部である。
【００５４】
本発明の組成物が液剤の場合において含有されるスタチンは、通常、０．００１ｍｇ／ｍＬ乃至２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．０１ｍｇ／ｍＬ乃至５０ｍｇ／ｍＬである。また、グルタチオンの含有量は、スタチン１重量部に対し１重量部乃至１００重量部であり、好適には、３重量部乃至３０重量部である。
【実施例】
【００５５】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
（実施例１）錠剤
（１）１回投与量中の成分
（表１） １錠中重量（ｍｇ）
成分 （１ａ） （１ｂ） （１ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム
又はアトルバスタチンカルシウム １０ − −
シンバスタチン − ５ −
ピタバスタチン − − １
グルタチオン １００ １００ １００
酸化マグネシウム ９０ ７０ ５０
ヒドロキシプロピルセルロース ６０ ６０ ６０
クロスカルメロースナトリウム ２０ ２０ ２０
ステアリン酸マグネシウム １５ １５ １５
乳糖 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。
【００５７】
（実施例２）細粒剤
（１）１回投与量中の成分
（表２） ２包中重量（ｍｇ）
成分 （２ａ） （２ｂ） （２ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム
又はアトルバスタチンカルシウム ２０ − −
シンバスタチン − １０ −
ピタバスタチン − − ２
グルタチオン ２００ ２００ ２００
酸化マグネシウム １００ ８０ ６０
白糖 ９５０ ９５０ ９５０
トウモロコシデンプン ９２０ ９２０ ９２０
ポリソルベート８０ ７０ ７０ ７０
ステアリン酸マグネシウム ２０ ２０ ２０
乳糖 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した。
【００５８】
（実施例３）カプセル剤
（１）１回投与量中の成分
（表３） ２カプセル中重量（ｍｇ）
成分 （３ａ） （３ｂ） （３ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム
又はアトルバスタチンカルシウム １０ − −
シンバスタチン − ５ −
ピタバスタチン − − １
グルタチオン １００ １００ １００
酸化マグネシウム ９０ ７０ ５０
トウモロコシデンプン ４４０ ４４０ ４５０
ポリソルベート８０ ６０ ６０ ６０
ステアリン酸マグネシウム １５ １５ １５
乳糖 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、それをカプセルに充填することにより硬カプセル剤を製造した。
【００５９】
（実施例４）シロップ剤
（１）１回投与量中の成分
（表４） ５０ｍＬ中重量（ｍｇ）
成分 （４ａ） （４ｂ） （４ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム
又はアトルバスタチンカルシウム ２０ − −
シンバスタチン − １０ −
ピタバスタチン − − ２
グルタチオン ２００ ２００ ２００
安息香酸ナトリウム １８０ １８０ １８０
白糖 ９８０ ９８０ ９８０
濃グリセリン ６３０ ６３０ ６３０
ポリビニルアルコール １２０ １２０ １２０
精製水 残部 残部 残部
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、それを褐色ガラス瓶に充填することによりシロップ剤を製造した。
（試験例）
（試験例１）血中ＧＰｘ活性、Ｈｃｙ量及びＮＯｘ総濃度の評価試験
（１）被験物質
プラバスタチンナトリウムは三共（株）製造のものを、グルタチオンは（株）興人製造のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、ＴＯＲＰＡＣ社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００６０】
投与期間は７日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前１４日目および７日目（投与開始前第２週および第１週）、投与開始後４日目、８日目に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
【００６１】
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
血中ＧＰｘ活性はＮＡＤＰＨ法により、又、血中総Ｈｃｙ量はＨＰＬＣ法を用いて求めた。
【００６２】
一方、ｅＮＯＳにより生成されたＮＯは、速やかに硝酸イオン（ＮＯ３−）と亜硝酸イオン（ＮＯ２−）に変換されることがわかっているので、血中窒素酸化物（ＮＯｘ）総濃度はＨＰＬＣ法を用いて求めたＮＯ３−とＮＯ２−の和として算出した。
（７）試験結果
プラバスタチンナトリウム及びグルタチオンそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における各検査値の結果は、投与前１４日目及び７日目の検査値の平均を１００として換算して求めた。
【００６３】
得られた結果を表５乃至表７に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
【００６４】
（表５）
血中ＧＰｘ活性（％）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日
―――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム（２） ８７．２ ８８．６
グルタチオン（２０） ９８．８ １００．０
プラバスタチンナトリウム（２）
＋グルタチオン（２０）の合剤 １０４．１ １０７．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００６５】
表５の結果より、プラバスタチン及びグルタチオンの各単剤の結果からでは予測できないＧＰｘの活性の増加が認められた。
【００６６】
（表６）
血中Ｈｃｙ量（％）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日
―――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム（２） １０５．６ １０５．２
グルタチオン（２０） １０２．３ ９９．４
プラバスタチンナトリウム（２）
＋グルタチオン（２０）の合剤 ９７．９ ８８．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００６７】
表６の結果より、プラバスタチン及びグルタチオンの各単剤の結果からでは予測できない血中Ｈｃｙ量の低下作用が認められた。
【００６８】
（表７）
血中ＮＯｘ総濃度（％）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日
―――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム（２） ９７．２ １０３．７
グルタチオン（２０） １０１．８ ９２．２
プラバスタチンナトリウム（２）
＋グルタチオン（２０）の合剤 １２３．６ １３３．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００６９】
表７の結果より、プラバスタチン及びグルタチオンの各単剤の結果からでは予測できない血中ＮＯｘ総濃度の上昇作用が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の、スタチンとグルタチオンとを含有する医薬組成物は、（１）血中Ｈｃｙ量の低下、（２）ｅＮＯＳ活性の増加及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の増加、並びに、（３）ＧＰｘ活性の増加を同時に達成することができること並びに各々の現象に起因する疾病を治療又は予防するために有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、循環器系疾患治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
古くから「ヒトは血管とともに老いる」と言われてきたが、近年、動脈硬化の独立した危険因子として血中ホモシステイン（Ｈｃｙ）量の増加が注目され、広く知られるようになってきた。
【０００３】
Ｈｃｙは、必須アミノ酸の一つであるメチオニンの代謝過程で生成するアミノ酸である。遺伝的素因、ビタミン補因子欠乏、加齢、性、腎機能低下、糖尿病、その他の疾患、薬剤、喫煙等により、血中Ｈｃｙ量が上昇することが判っており（例えば、非特許文献１参照）、この症状は高ホモシステイン血症と呼ばれている。
【０００４】
現在のところ、高ホモシステイン血症に対する治療として、Ｈｃｙ代謝を円滑に進めるための葉酸投与が第一段階治療とされ、第二段階としてはビタミンB６とビタミンB１２の投与が行われている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
なお、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（以下、スタチンと称する）は、生体においてＨＭＧ−ＣｏＡからメバロン酸への経路を特異的かつ拮抗的に阻害して血中コレステロール量を低下させる薬物であるが、血中Ｈｃｙ量に与える影響については明確な結論は得られていない。
【０００６】
また、グルタチオンは抗酸化作用を有することが知られており、薬物中毒等の解毒剤としても知られているが、血中Ｈｃｙ量に与える影響については不明である。
【０００７】
上述のＨｃｙ以外にも「血管の老化」には、血管内皮細胞由来一酸化窒素（ＮＯ）の産生減少、すなわち内皮型ＮＯ合成酵素（ｅＮＯＳ）活性の低下が深く関わっていることも最近判ってきた。
【０００８】
血管内皮の機能障害は、動脈硬化の発症及び進展に深く関係し、ｅＮＯＳから産生されるＮＯの低下がその大きな原因であると考えられ、血管内皮細胞由来ＮＯが、血管弛緩、血小板の凝集抑制、好中球の内皮細胞への付着抑制、血管平滑筋細胞の遊走及び増殖抑制、ＬＤＬ酸化抑制等の面から抗動脈硬化作用等の役割を果たすと言われている（例えば、非特許文献２参照、他先行技術多数あり）。
【０００９】
動物試験では、すでにＮＯ合成阻害により動脈硬化発症及び進展に直接寄与することが確かめられている（例えば、非特許文献３参照）。ヒトにおいても血管内皮細胞由来ＮＯは血管保護的に多面的に働くため、心血管系疾患の治療において重要な役割を果たすと考えられる。
【００１０】
また、特定のスタチンには血管内皮細胞機能の改善効果があるという報告がある（例えば、非特許文献４参照）。
【００１１】
グルタチオンについてのｅＮＯＳの活性化及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度維持及び増加作用の有無は不明である。
【００１２】
グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）は、グルタチオンの存在下、過酸化水素や過酸化資質を無毒化する、生体にとって重要な抗酸化酵素であり、血中過酸化脂質の増加が認められる動脈硬化、脳血管疾患、心筋梗塞等の疾患の予防又は治療に有用である（例えば、非特許文献５参照）。
【００１３】
なお、スタチン又はグルタチオンのＧＰｘ活性増加作用の有無については不明である。
【００１４】
これまでに、スタチンとグルタチオンとを含有した医薬組成物は知られておらず、また、スタチンとグルタチオンとの併用に関する報告もない。
【非特許文献１】Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１９ Ｎｏ．８，１９９９ ｐ．４９−５３
【非特許文献２】脈管学，Ｖｏｌ．３８ Ｎｏ．４ １９９８ ｐ．２１５−２１９
【非特許文献３】血管医学，Ｖｏｌ．２ Ｎｏ．２ ２００１ ｐ．１８９−１９４
【非特許文献４】薬理と治療，Ｖｏｌ．２９ Ｎｏ．１０ ２００１ ｐ．７１５−７１８
【非特許文献５】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｈｏｋｕｄａｉ．ａｃ．ｊｐ／ｐｈａｒｍａ／ｅｉｓｅｉ／ｔａｋａｈａｓｉ．ｈｔｍ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上述のように、（１）高ホモシステイン血症、（２）ｅＮＯＳの活性低下及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度低下、並びに、（３）ＧＰｘ活性の低下の改善は、特に動脈硬化をはじめとする「血管の老化」に関わる疾患の治療又は予防において極めて重要なことである。さらに、これら３病因を同時に改善する手段を見出すことができればよりいっそう効果的であり経済的でもある。
【００１６】
そこで、本発明者は、（１）血中Ｈｃｙ量の低下、（２）ｅＮＯＳの活性増加及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の増加、並びに、（３）ＧＰｘ活性の増加を同時に実現する安全な薬剤を見出すべく鋭意研究を重ねてきた。
【００１７】
その結果、スタチンとグルタチオンとを併用することにより、（１）血中Ｈｃｙ量の低下、（２）ｅＮＯＳ活性の増加及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の増加、並びに、（３）ＧＰｘ活性の増加を同時に達成することができることがわかり、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とグルタチオンとを含有する医薬組成物であり、好適には、
（２）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１）に記載の医薬組成物、
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチンである、（１）に記載の医薬組成物、
（４）血中ホモシステイン量を低下させるための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（５）血中ホモシステイン量を維持するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（６）高ホモシステイン血症を治療又は予防するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（７）高ホモシステイン血症に起因する疾病を治療又は予防するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（８）高ホモシステイン血症に起因する疾病が、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、バージャー病、レイノー病、脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（７）に記載の医薬組成物、
（９）高ホモシステイン血症に起因する疾病が、動脈硬化である、（７）に記載の医薬組成物、
（１０）血管内皮細胞の一酸化窒素合成を促進させるための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１１）血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を増加させるための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１２）血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を維持するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１３）血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病を治療又は予防するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１４）血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、高血圧、労作性高血圧、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、肺高血圧、バージャー病、レイノー病、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆、インポテンツ、妊娠中毒症、糖尿病からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１３）に記載の医薬組成物、
（１５）血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、動脈硬化である、（１３）に記載の医薬組成物、
（１６）グルタチオンペルオキシダーゼの活性を増加させるための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１７）グルタチオンペルオキシダーゼの活性を維持するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１８）グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病を治療又は予防するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１９）グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病が、動脈硬化、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、心筋梗塞からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、（１８）に記載の医薬組成物、
（２０）グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病が、動脈硬化である、（１８）に記載の医薬組成物及び
（２１）血中ホモシステイン量の低下、血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の増加及びグルタチオンペルオキシダーゼの活性の向上を同時に達成するための、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物である。
【００１９】
更に、本発明は、
（２２）配合剤であることを特徴とする、（１）乃至（２１）に記載の医薬組成物、
（２３）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、グルタチオンを含有する薬剤とからなるキットであることを特徴とする、（１）乃至（２１）に記載の医薬組成物、
（２４）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とグルタチオンとを同一の医薬組成物中に含有する（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法、
（２５）動脈硬化治療剤を製造するための、（１）乃至（２１）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用、
（２６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とグルタチオンとを同時に、順次又は別個に投与する方法および
（２７）哺乳動物に（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防方法又は治療方法を提供する。
【００２０】
本発明における、「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤」とは、コレステロール生合成系の律速酵素であるＨＭＧ（３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル）−ＣｏＡ還元酵素を特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤（一般名の語尾がスタチンであることからこの薬剤の総称としてスタチンと呼ばれている）であり、血中コレステロールを低下させることから、高脂血症の治療剤として使用されている。そのようなスタチンとしては、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンであり得る。
【００２１】
以下に、スタチンとして代表的なものの平面構造式を示す。
【００２２】
【化１】
【００２３】
【化２】
【００２４】
これらのスタチンのうち、プラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンが好適であり、プラバスタチンが更に好適である。
【００２５】
本発明における、「グルタチオン」とは、グルタミン酸、システイン、グリシンの３つのアミノ酸からなるトリペプチドである。
【００２６】
本発明における、「血中ホモシステイン量」とは、血液中に存在するホモシステインの重量のことである。
【００２７】
本発明における、「血中ホモシステイン量を維持する」とは、血液中のホモシステイン量の増加を抑えて、元からある状態を保つことである。
【００２８】
本発明における、「高ホモシステイン血症」とは、例えば、体内のビタミンＢ６、Ｂ１２又は葉酸が欠乏すること等の理由により、代謝に異常が起きて血中のホモシステイン量が上昇した状態である。
【００２９】
本発明における、「高ホモシステイン血症に起因する疾病」とは、血中Ｈｃｙ量が高まることに起因して発症する疾病であれば特に限定はないが、好適には、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、バージャー病、レイノー病等の循環器疾患及び脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆等の脳血管障害、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経系疾患等であり、更に好適には、動脈硬化である。
【００３０】
なお、高ホモシステイン血症を引き起こす要因としては、例えば、加齢、喫煙、Ｈｃｙ代謝に関わる栄養障害、薬剤性、腎機能低下、慢性腎不全、糖尿病、インスリン抵抗性、悪性腫瘍、甲状腺機能低下、悪性貧血等がある。
【００３１】
本発明における、「血管内皮細胞の一酸化窒素合成を促進させる」とは、血管内皮細胞に存在するｅＮＯＳを活性化しＮＯの合成を促進することである。
【００３２】
本発明における、「血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を維持する」とは、血液中の血管内皮細胞由来一酸化窒素の低下を抑えて、元からある状態を保つことである。
【００３３】
本発明における、「血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病」とは、ｅＮＯＳの活性が低下及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度が低下することに起因して発症する疾病であれば特に限定はないが、好適には、高血圧、労作性高血圧、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、血栓症、肺高血圧、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、インポテンツ、妊娠中毒症、糖尿病等があり、更に好適には、動脈硬化である。
【００３４】
なお、血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の低下を引き起こすものとして、例えば、加齢、閉経、高血圧、高脂血症、喫煙、インスリン抵抗性、糖尿病、酸化ストレス、薬剤性等があり、原因と結果の重複や悪循環もみられる。
【００３５】
本発明における、「グルタチオンペルオキシダーゼの活性を維持する」とは、グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下を抑えて、元からある状態を保つことである。
【００３６】
本発明における、「グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病」とは、活性酸素の増加や過酸化脂質の増加に起因して発症する疾病であれば特に限定はないが、好適には、動脈硬化、脳血管疾患、虚血性心疾患、心筋梗塞、発癌、炎症、老化等があり、更に好適には、動脈硬化がある。
【００３７】
なお、ＧＰｘ活性の低下を引き起こす要因については充分解明されていないが、現段階では、セレン欠乏、栄養不良、老化等がある。
【００３８】
本発明における「高ホモシステイン血症に起因する疾病」、「血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の低下に起因する疾病」又は「ＧＰｘの活性の低下に起因する疾病」の初期においては際立った自覚症状は少なく、自己判断は容易ではないが、自覚症状としては、例えば、頭痛、偏頭痛、めまい、しびれ又はしびれ感、四肢の冷感、肩こり等がある。従って、これらの自覚症状が生じた場合に、本発明のスタチンとグルタチオンとを含有する医薬組成物を服用することにより、上記疾患を初期段階で治療することができる。
【００３９】
本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれの成分を同時に、順次又は別個に投与することが出来る。
【００４０】
本発明における、「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物であることが好ましい。
【００４１】
本発明における、「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法がある。
【００４２】
本発明における、「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
【発明の効果】
【００４３】
本発明の、スタチンとグルタチオンとを含有する医薬組成物は、（１）血中Ｈｃｙ量の低下、（２）ｅＮＯＳ活性の増加及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の増加、並びに、（３）ＧＰｘ活性の増加を同時に達成することができること並びに各々の現象に起因する疾病を治療又は予防するために有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本発明の組成物に含まれるスタチン、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はロスバスタチンは、特開昭５７−２２４０号（ＵＳＰ４３４６２２７）、特開昭５７−１６３３７４号（ＵＳＰ４２３１９３８）、特開昭５６−１２２３７５号（ＵＳＰ４４４４７８４）、特表昭６０−５０００１５号（ＵＳＰ４７３９０７３）、特開平３−５８９６７号（ＵＳＰ５２７３９９５）、特開平１−２７９８６６号（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）又は特開平５−１７８８４１号（ＵＳＰ５２６０４４０）等に記載の方法に従い、容易に製造することができる。
【００４５】
また、グルタチオンは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。
【００４６】
本発明の、スタチンとグルタチオンとを含有する組成物は、スタチン及びグルタチオンとを必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、スタチンとグルタチオンとの併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含有していてもよい。好適には、スタチン及びグルタチオンのみを有効成分として含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。
【００４７】
本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００４８】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００４９】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができる。
【００５０】
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００５１】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【００５２】
スタチンの１回投与量は、スタチンの種類、適応症、使用目的や年齢により異なるが、好適には、０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇであり、更に好適には、０．０５ｍｇ／ｋｇ乃至５ｍｇ／ｋｇであり、これを１日に１回乃至３回投与する。
【００５３】
本発明の医薬組成物が、固形製剤の場合において含有されるスタチンの含有量は、通常、０．０５ｍｇ乃至２００ｍｇであり、好適には、０．５ｍｇ乃至１００ｍｇである。また、グルタチオンの含有量は、スタチン１重量部に対し１重量部乃至１００重量部であり、好適には、３重量部乃至３０重量部である。
【００５４】
本発明の組成物が液剤の場合において含有されるスタチンは、通常、０．００１ｍｇ／ｍＬ乃至２００ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．０１ｍｇ／ｍＬ乃至５０ｍｇ／ｍＬである。また、グルタチオンの含有量は、スタチン１重量部に対し１重量部乃至１００重量部であり、好適には、３重量部乃至３０重量部である。
【実施例】
【００５５】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
（実施例１）錠剤
（１）１回投与量中の成分
（表１） １錠中重量（ｍｇ）
成分 （１ａ） （１ｂ） （１ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム
又はアトルバスタチンカルシウム １０ − −
シンバスタチン − ５ −
ピタバスタチン − − １
グルタチオン １００ １００ １００
酸化マグネシウム ９０ ７０ ５０
ヒドロキシプロピルセルロース ６０ ６０ ６０
クロスカルメロースナトリウム ２０ ２０ ２０
ステアリン酸マグネシウム １５ １５ １５
乳糖 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した。
【００５７】
（実施例２）細粒剤
（１）１回投与量中の成分
（表２） ２包中重量（ｍｇ）
成分 （２ａ） （２ｂ） （２ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム
又はアトルバスタチンカルシウム ２０ − −
シンバスタチン − １０ −
ピタバスタチン − − ２
グルタチオン ２００ ２００ ２００
酸化マグネシウム １００ ８０ ６０
白糖 ９５０ ９５０ ９５０
トウモロコシデンプン ９２０ ９２０ ９２０
ポリソルベート８０ ７０ ７０ ７０
ステアリン酸マグネシウム ２０ ２０ ２０
乳糖 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した。
【００５８】
（実施例３）カプセル剤
（１）１回投与量中の成分
（表３） ２カプセル中重量（ｍｇ）
成分 （３ａ） （３ｂ） （３ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム
又はアトルバスタチンカルシウム １０ − −
シンバスタチン − ５ −
ピタバスタチン − − １
グルタチオン １００ １００ １００
酸化マグネシウム ９０ ７０ ５０
トウモロコシデンプン ４４０ ４４０ ４５０
ポリソルベート８０ ６０ ６０ ６０
ステアリン酸マグネシウム １５ １５ １５
乳糖 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、それをカプセルに充填することにより硬カプセル剤を製造した。
【００５９】
（実施例４）シロップ剤
（１）１回投与量中の成分
（表４） ５０ｍＬ中重量（ｍｇ）
成分 （４ａ） （４ｂ） （４ｃ）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム
又はアトルバスタチンカルシウム ２０ − −
シンバスタチン − １０ −
ピタバスタチン − − ２
グルタチオン ２００ ２００ ２００
安息香酸ナトリウム １８０ １８０ １８０
白糖 ９８０ ９８０ ９８０
濃グリセリン ６３０ ６３０ ６３０
ポリビニルアルコール １２０ １２０ １２０
精製水 残部 残部 残部
――――――――――――――――――――――――――――――――――――。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、それを褐色ガラス瓶に充填することによりシロップ剤を製造した。
（試験例）
（試験例１）血中ＧＰｘ活性、Ｈｃｙ量及びＮＯｘ総濃度の評価試験
（１）被験物質
プラバスタチンナトリウムは三共（株）製造のものを、グルタチオンは（株）興人製造のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Ｃｏｖａｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、ＴＯＲＰＡＣ社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００６０】
投与期間は７日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前１４日目および７日目（投与開始前第２週および第１週）、投与開始後４日目、８日目に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
【００６１】
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
血中ＧＰｘ活性はＮＡＤＰＨ法により、又、血中総Ｈｃｙ量はＨＰＬＣ法を用いて求めた。
【００６２】
一方、ｅＮＯＳにより生成されたＮＯは、速やかに硝酸イオン（ＮＯ３−）と亜硝酸イオン（ＮＯ２−）に変換されることがわかっているので、血中窒素酸化物（ＮＯｘ）総濃度はＨＰＬＣ法を用いて求めたＮＯ３−とＮＯ２−の和として算出した。
（７）試験結果
プラバスタチンナトリウム及びグルタチオンそれぞれの各投与量における単剤および配合剤における各検査値の結果は、投与前１４日目及び７日目の検査値の平均を１００として換算して求めた。
【００６３】
得られた結果を表５乃至表７に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
【００６４】
（表５）
血中ＧＰｘ活性（％）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日
―――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム（２） ８７．２ ８８．６
グルタチオン（２０） ９８．８ １００．０
プラバスタチンナトリウム（２）
＋グルタチオン（２０）の合剤 １０４．１ １０７．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００６５】
表５の結果より、プラバスタチン及びグルタチオンの各単剤の結果からでは予測できないＧＰｘの活性の増加が認められた。
【００６６】
（表６）
血中Ｈｃｙ量（％）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日
―――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム（２） １０５．６ １０５．２
グルタチオン（２０） １０２．３ ９９．４
プラバスタチンナトリウム（２）
＋グルタチオン（２０）の合剤 ９７．９ ８８．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００６７】
表６の結果より、プラバスタチン及びグルタチオンの各単剤の結果からでは予測できない血中Ｈｃｙ量の低下作用が認められた。
【００６８】
（表７）
血中ＮＯｘ総濃度（％）
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ） 投与後４日 投与後８日
―――――――――――――――――――――――――――――――――
プラバスタチンナトリウム（２） ９７．２ １０３．７
グルタチオン（２０） １０１．８ ９２．２
プラバスタチンナトリウム（２）
＋グルタチオン（２０）の合剤 １２３．６ １３３．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――。
【００６９】
表７の結果より、プラバスタチン及びグルタチオンの各単剤の結果からでは予測できない血中ＮＯｘ総濃度の上昇作用が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の、スタチンとグルタチオンとを含有する医薬組成物は、（１）血中Ｈｃｙ量の低下、（２）ｅＮＯＳ活性の増加及び／又は血管内皮細胞由来ＮＯの血中濃度の増加、並びに、（３）ＧＰｘ活性の増加を同時に達成することができること並びに各々の現象に起因する疾病を治療又は予防するために有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とグルタチオンとを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
血中ホモシステイン量を低下させるための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
血中ホモシステイン量を維持するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
高ホモシステイン血症を治療又は予防するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
高ホモシステイン血症に起因する疾病を治療又は予防するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
高ホモシステイン血症に起因する疾病が、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、バージャー病、レイノー病、脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
高ホモシステイン血症に起因する疾病が、動脈硬化である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
血管内皮細胞の一酸化窒素合成を促進させるための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を増加させるための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を維持するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病を治療又は予防するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、高血圧、労作性高血圧、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、肺高血圧、バージャー病、レイノー病、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆、インポテンツ、妊娠中毒症、糖尿病からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、動脈硬化である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
グルタチオンペルオキシダーゼの活性を増加させるための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
グルタチオンペルオキシダーゼの活性を維持するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
【請求項１８】
グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病を治療又は予防するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病が、動脈硬化、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、心筋梗塞からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病が、動脈硬化である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
血中ホモシステイン量の低下、血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の増加及びグルタチオンペルオキシダーゼの活性の向上を同時に達成するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
配合剤であることを特徴とする、請求項１乃至請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、グルタチオンを含有する薬剤とからなるキットであることを特徴とする、請求項１乃至請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とグルタチオンとを同一の医薬組成物中に含有する請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２５】
動脈硬化治療剤を製造するための、請求項１乃至請求項２１から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とグルタチオンとを同時に、順次又は別個に投与する方法。
【請求項２７】
哺乳動物に請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防方法又は治療方法。
【請求項１】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とグルタチオンとを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
血中ホモシステイン量を低下させるための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
血中ホモシステイン量を維持するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
高ホモシステイン血症を治療又は予防するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
高ホモシステイン血症に起因する疾病を治療又は予防するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
高ホモシステイン血症に起因する疾病が、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、バージャー病、レイノー病、脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
高ホモシステイン血症に起因する疾病が、動脈硬化である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
血管内皮細胞の一酸化窒素合成を促進させるための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を増加させるための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度を維持するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病を治療又は予防するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、高血圧、労作性高血圧、動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、肺高血圧、バージャー病、レイノー病、脳虚血、脳梗塞、脳循環不全、脳血管性痴呆、インポテンツ、妊娠中毒症、糖尿病からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の低下に起因する疾病が、動脈硬化である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
グルタチオンペルオキシダーゼの活性を増加させるための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
グルタチオンペルオキシダーゼの活性を維持するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
【請求項１８】
グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病を治療又は予防するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病が、動脈硬化、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、心筋梗塞からなる群から選ばれる１種又は２種以上である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
グルタチオンペルオキシダーゼの活性の低下に起因する疾病が、動脈硬化である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
血中ホモシステイン量の低下、血管内皮細胞由来一酸化窒素の血中濃度の増加及びグルタチオンペルオキシダーゼの活性の向上を同時に達成するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
配合剤であることを特徴とする、請求項１乃至請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、グルタチオンを含有する薬剤とからなるキットであることを特徴とする、請求項１乃至請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とグルタチオンとを同一の医薬組成物中に含有する請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項２５】
動脈硬化治療剤を製造するための、請求項１乃至請求項２１から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とグルタチオンとを同時に、順次又は別個に投与する方法。
【請求項２７】
哺乳動物に請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防方法又は治療方法。
【公開番号】特開２００６−１１７６４５（Ｐ２００６−１１７６４５Ａ）
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２６９３２１（Ｐ２００５−２６９３２１）
【出願日】平成１７年９月１６日（２００５．９．１６）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月１６日（２００５．９．１６）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】
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