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MCHアンタゴニストおよび肥満治療でのそれらの使用
説明

MCHアンタゴニストおよび肥満治療でのそれらの使用

【課題】MCHアンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供すること。
【解決手段】本発明は、式(I)の化合物(これらは、メラニン濃縮ホルモン(MCH)用の新規アンタゴニストである)、ならびにこのような化合物を調製する方法を開示している。これらの化合物は、本明細書中に記載される構造式Iあるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグで表わされる。別の実施態様では、本発明は、このようなMCHアンタゴニストを含有する製薬組成物、ならびにそれらを使用して、肥満、代謝障害、摂食障害(例えば、過食症)および糖尿病を治療する方法を開示している。

【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
本願は、2001年3月21日に出願された米国仮特許出願第60/277,584号
に基づく優先権を主張する。
【0002】
(発明の背景)
本発明は、メラニン濃縮ホルモン(MCH)用のアンタゴニスト、ならびに代謝障害お
よび摂食障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【0003】
MCH(環状ペプチド)は、一昔前に、真骨魚類で最初に確認され、この場合、それは、体色変化を調節すると思われている。さらに最近では、MCHは、哺乳動物における摂食挙動の制御因子として、その潜在的な役割について、研究課題となっている。非特許文献1で報告されているように、MCHが欠乏したマウスは、体重が減少し、低摂食(食物摂取の低下)が原因で、痩せた。彼らの発見に照らして、MCH作用のアンタゴニストは、肥満の処置に有効であり得ることが提案された。特許文献1は、糖尿病または肥満を処置する組合せ療法が開示されており、これには、代謝速度増大剤および摂食挙動改変剤の投与が関与しており、後者の一例は、MCHアンタゴニストである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】米国特許第5,908,830号明細書
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Shimadaら、Nature,396巻(1998年12月17日)、670〜673ページ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
(発明の要旨)
1実施形態では、本発明は、MCHアンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供する
。これらの化合物は、構造式Iあるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはプ
ロドラッグで表わされる:
【0007】
【化10】


ここで、
mは、0〜3の数である;
nは、0〜3の数である;
mおよびnは、同一または異なり得る;
は、CH、NまたはC−(C〜C)アルキルである;
は、N−R、CH、O、S、SO、SO、CH−((C〜C)アルキル
)またはCH−(CHO−(C〜C)アルキル)である;
は、OまたはN−Rである;
は、単結合、O、N、NH、N−Rであるか、またはXがNのとき、Rおよ
びXは、一緒に、ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホ
リン、ピペラジン、チオモルホリン、または
【0008】
【化11】


を形成し、ここで、XのNは、該ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子であり、ここで
、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、1個またはそれ以上のアルキル、アリー
ル、アラルキルまたはシクロアルキルアルキルで置換できる;
Arは、アリーレン基またはヘテロアリーレン基である;
Rは、R−フェニル、R−ピリジル、R−ピリジル−N−オキシド、R−ピラ
ジルまたはR−ピリミジルである;
は、水素または(C〜C)アルキルである;
は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル(すなわち、シクロプロピルメチル)、R−フェニル、R−ピリ
ジル、R−ピリジル−N−オキシドである;
は、水素、OH、−O(C〜C)アルキルまたは非置換またはハロ置換(C
〜C)アルキルである;
およびRは、同一または異なり得、0個〜3個であり得、各々は、別個に、水素
、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)シクロアルキル、ハロ、−CN、(C
〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−CONH、−CONH(C〜C
アルキル、−CON(C〜C)アルキル(C〜C)アルキル、−NH、−NH
C(O)(C〜C)アルキル、−NHC(O)NH(C〜C)アルキル、−NH
C(O)N((C〜C)アルキル)((C〜C)アルキル)、−NHSO(C
〜C)アルキル、−S(C〜C)アルキル、−SO(C〜C)アルキル、−
SO(C〜C)アルキル、−SONH(C〜C)アルキル、−O(C〜C
)アルキレンO−およびNOからなる群から選択されるか、または2個の隣接R
または2個の隣接R基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成し得る;
は、水素、非置換またはハロ置換−(C〜C)アルキル、非置換またはハロ置
換(C〜C)シクロアルキル、非置換またはハロ置換(C〜C)シクロアルキル
(C〜C)アルキル、非置換またはハロ置換−(C〜C)アルキレン(C〜C
)アルコキシ、非置換またはハロ置換アルコキシカルボニル、非置換またはハロ置換ア
リール、非置換またはハロ置換ヘテロシクロアルキル、非置換またはハロ置換ヘテロアリ
ール、非置換またはハロ置換アラルキル、非置換またはハロ置換(C〜C)アルキル
ベンズイミダゾール、非置換またはハロ置換ヘテロアラルキル、非置換またはハロ置換C
(O)NH(C〜C)アルキレンN(R、−SO(C〜C)アルキルで
あるか、またはここで、Rは、別個に、SONH、−SONHアルキル、−SO
Nアルキル
【0009】
【化12】


である;
およびRは、同一または異なり、各々は、別個に、水素、非置換またはハロ置換
(C〜C)アルキルであるか;またはRおよびRは、一緒に、4員〜7員環を形
成できる;そして
は、水素、(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C
)シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−N(R
部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−N(R
のNは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのNである。
【0010】
1群の好ましい化合物には、以下である式Iの化合物がある:
ここで、Xは、CHまたはNである;
は、N−Rである;
は、OまたはN−Rである;
は、OまたはN−R、好ましくは、N−Rである;
Arは、1,4−フェニレンである;
Rは、R−フェニルまたはR−ピリジルであり、好ましくは、Rは、1個であり
、該フェニルまたはピリジルのメタ位で置換している;
は、水素である;
は、R−フェニルであり、ここで、Rは、好ましくは、同一または異なり得る
1個〜3個の置換基であり、各々は、別個に、ハロゲン、CF−または(C〜C
アルコキシから選択される;
は、水素またはメチルである;
は、同一または異なり得る1個〜3個の置換基であり、各々は、別個に、水素、ハ
ロゲンまたはCNから選択される;
は、水素、非置換またはハロ置換(C〜C)アルキル、シクロプロピルメチル
、CH−アリール、CH−ヘテロアリール、CH−CH−O−(C〜C)ア
ルキルまたはSO−(C〜C)アルキルである;
およびRは、水素である;そして
mおよびnは、同一または異なり、0または1に等しい。
【0011】
他の群の好ましい化合物には、以下である式Iの化合物がある:ここで、XおよびR
は、上で定義したとおりである;Xは、OまたはNHである;Xは、NHである;
Rは、R−フェニルまたはR−ピリジルであり、そしてRが、1個であり、該フェ
ニルまたはピリジルのメタ位で置換する;Rは、R−フェニルであり、ここで、R
は、好ましくは、同一または異なり得る1個〜3個の置換基であり、各々は、別個に、ハ
ロゲン、CFまたは(C〜C)アルキル−O−から選択される;Rは、水素また
はメチルである;Rは、同一または異なり得る1個〜3個の置換基であり、各々は、別
個に、水素、ハロゲンまたはCNから選択される;Rは、水素、非置換またはハロ置換
(C〜C)アルキル、シクロプロピルメチル、CH−アリール、CH−ヘテロア
リール、CH−CH−O−(C〜C)アルキルまたはSO−(C〜C)ア
ルキルである;RおよびRは、水素である;そしてmおよびnは、同一または異なり
、0または1に等しい。
【0012】
さらに好ましい化合物は、式Iの化合物であって、ここで、XおよびRは、上で定
義したとおりである;Arは、1,4−アリーレンである;Rは、Hである;Rは、
Hである;Xは、CHである;Xは、N−Rである;Xは、OまたはNHである
;Xは、NHである;nは、1であり、そしてmは、1である;Rは、(C〜C
)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、シクロプロピルメチル、4−モルホリニル
または2−メトキシエチルである;Rは、3−シアノフェニルまたは3−ピリジルである
;そしてRは、3,5−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3,
4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジクロロ−4−ピリジ
ル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロメチルまたは3−フルオロ−4−トリフルオ
ロメチルフェニルである。
【0013】
さらに好ましい化合物は、式Iの化合物であって、ここで、XおよびRは、上で定
義したとおりである;Arは、1,4−アリーレンである;Rは、Hである;Rは、
Hである;Xは、CHである;Xは、N−Rである;Xは、OまたはNHである
;Xは、NHである;nは、1であり、そしてmは、1である;Rは、CH、シク
ロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群から選択される;R
は、3−シアノフェニルまたは3−ピリジルである;そしてRは、3,5−ジクロロフ
ェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジ
フルオロフェニル、3,5−ジクロロ−4−ピリジル、3−トリフルオロメチル−4−フ
ルオロメチルまたは3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニルである。
【0014】
さらに好ましい群の化合物には、表1の詳細な説明において以下で載せたものがある。
【0015】
本発明はまた、代謝障害(例えば、肥満)および摂食障害(例えば、過食症)を処置す
る薬学的組成物に関する。特に、本発明はまた、肥満を処置する薬学的組成物に関し、該
組成物は、肥満治療量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または該プロ
ドラッグの薬学的に受容可能な塩およびそのための薬学的に受容可能な担体を含有する。
【0016】
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
以下の構造式で表わされる化合物、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロド
ラッグであって:
【化1】


ここで、
mは、0〜3の数であり;
nは、0〜3の数であり;
mおよびnは、同一または異なり得;
は、CH、NまたはC−(C〜C)アルキルであり;
は、N−R、CH、O、S、SO、SO、CH−((C〜C)アルキル
)またはCH−(CHO−(C〜C)アルキル)であり;
は、OまたはN−Rであり;
は、単結合、O、N、NH、N−Rであるか、またはXがNのとき、Rおよ
びXは、一緒に結合して、ヘテロシクロアルキル基、例えば、ピペリジン、ピロリジン
、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、または
【化2】


を形成し、ここで、XのNは、該ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子であり、ここで
、該ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、1個以上のアルキル、アリール、アラル
キルまたはシクロアルキルアルキルで置換され得;
Arは、アリーレン基またはヘテロアリーレン基であり;
Rは、R−フェニル、R−ピリジル、R−ピリジル−N−オキシド、R−ピラ
ジルまたはR−ピリミジルであり;
は、水素または(C〜C)アルキルであり;
は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、R−フェニル、R−ピリジル、R−ピリジル−N−オキシド
であり;
は、水素、OH、−O(C〜C)アルキルまたは非置換もしくはハロ置換(C
〜C)アルキルであり;
およびRは、同一または異なり得、0個〜3個であり得、各々は、独立して、水
素、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)シクロアルキル、ハロ、−CN、(C
〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−CONH、−CONH(C〜C
)アルキル、−CON(C〜C)アルキル(C〜C)アルキル、−NH、−N
HC(O)(C〜C)アルキル、−NHC(O)NH(C〜C)アルキル、NH
C(O)N((C〜C)アルキル)((C〜C)アルキル)、−NHSO(C
〜C)アルキル、−S(C〜C)アルキル、−SO(C〜C)アルキル、−
SO(C〜C)アルキル、−SONH(C〜C)アルキル、−O(C〜C
)アルキレンO−およびNOからなる群から選択されるか、または2個の隣接R
または2個の隣接R基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成し得;
は、水素、非置換またはハロ置換−(C〜C)アルキル、非置換またはハロ置
換(C〜C)シクロアルキル、非置換またはハロ置換(C〜C)シクロアルキル
(C〜C)アルキル、非置換またはハロ置換−(C〜C)アルキレン(C〜C
)アルコキシ、非置換またはハロ置換アルコキシカルボニル、非置換またはハロ置換ア
リール、非置換またはハロ置換ヘテロシクロアルキル、非置換またはハロ置換ヘテロアリ
ール、非置換またはハロ置換アラルキル、非置換またはハロ置換(C〜C)アルキル
ベンズイミダゾール、非置換またはハロ置換ヘテロアラルキル、非置換またはハロ置換C
(O)NH(C〜C)アルキレンN(R、−SO(C〜C)アルキルで
あるか、ここで、Rは、独立して、SONH、−SONHアルキル、−SO
アルキル
【化3】


であり;
およびRは、同一または異なり、各々は、独立して、水素、非置換またはハロ置
換(C〜C)アルキルから選択されるか;またはRおよびRは、一緒に結合して
、4員〜7員環を形成し得;そして
は、水素、(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C
)シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−N(R
部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−N(R
のNは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのNである、
化合物。
(項目2)
項目1に記載の化合物であって、ここで、
は、CHまたはNであり;
は、N−Rであり;
は、OまたはN−Rであり;
は、OまたはN−Rであり;
Arは、1,4−フェニレンであり;
Rは、R−フェニルまたはR−ピリジルであり、このとき、Rは、1個であり、
該フェニルまたはピリジルのメタ位の置換基であり;
は、水素であり;
は、R−フェニルであり、ここで、Rは、同一または異なり得る1個〜3個の
置換基であり、各々は、独立して、ハロゲン、CF−または(C〜C)アルコキシ
から選択され;
は、水素またはメチルであり;
は、同一または異なり得る1個〜3個の置換基であり、各々は、独立して、水素、
ハロゲンまたはCNから選択され;
は、水素、非置換またはハロ置換(C〜C)アルキル、シクロプロピルメチル
、CH−アリール、CH−ヘテロアリール、CH−CH−O−(C〜C)ア
ルキルまたはSO−(C〜C)アルキルであり;
およびRは、水素であるか、または一緒に結合して、イミダゾール環を形成し;
そして
mおよびnは、同一または異なり、0または1に等しい、
化合物。
(項目3)
が、OまたはNHである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
が、NHである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
Rが、R−フェニルまたはR−ピリジルであり、そしてRが、1個であり、メタ
位の置換基である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
が、R−フェニルであり、ここで、Rが、同一または異なり得る1個〜3個の
置換基であり、各々が、独立して、ハロゲン、CFまたは(C〜C)アルキル−O
−から選択される、項目5に記載の化合物。
(項目7)
が、水素またはメチルである、項目1に記載の化合物。
(項目8)
が、同一または異なり得る1個〜3個の置換基であり、各々が、独立して、水素、
ハロゲンまたはCNから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
が、水素、非置換またはハロ置換(C〜C)アルキル、シクロプロピルメチル
、CH−アリール、CH−ヘテロアリール、CH−CH−O−(C〜C)ア
ルキルまたはSO−(C〜C)アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目10)
およびRが、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目11)
およびRが、一緒に結合して、イミダゾロン環を形成し、mおよびnが、同一ま
たは異なり、0または1に等しい、項目1に記載の化合物。
(項目12)
が、CHであり、Xが、NHまたはOであり、Arが、1,4−フェニレンであ
り、mが、1であり、そしてnが、1である、項目1に記載の化合物。
(項目13)
項目1に記載の化合物であって、該化合物が、式Ic−aを有し:
【化4】


ここで、
Rは、R−フェニル、R−ピリジル、R−ピリジル−N−オキシド、R−ピラ
ジルまたはR−ピリミジルであり;
は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、R−フェニル、R−ピリジル、R−ピリジル−N−オキシド
であり;
は、水素、OH、−O(C〜C)アルキルまたは非置換もしくはハロ置換(C
〜C)アルキルであり;
およびRは、同一または異なり得、0個〜3個であり得、各々は、独立して、水
素、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)シクロアルキル、ハロ、−CN、(C
〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−CONH、−CONH(C〜C
)アルキル、−CON(C〜C)アルキル(C〜C)アルキル、−NH、−N
HC(O)(C〜C)アルキル、−NHC(O)NH(C〜C)アルキル、−N
HC(O)N((C〜C)アルキル)((C〜C)アルキル)、−NHSO
〜C)アルキル、−S(C〜C)アルキル、−SO(C〜C)アルキル、
−SO(C〜C)アルキル、−SONH(C〜C)アルキル、−O(C
)アルキレンO−およびNOからなる群から選択されるか、または2個の隣接R
基または2個の隣接R基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ
基またはエチレンジオキシ基を形成し得;
は、水素、非置換またはハロ置換(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロ
アルキル、(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキル、−(C〜C)ア
ルキレン(C〜C)アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C(O)NH(C〜C
アルキレンN(R、−SO(C〜C)アルキルであるか、ここで、Rは、
独立して、SONH、−SONHアルキル、−SONアルキル
【化5】


であり;そして
は、水素、(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C
)シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−N(R
部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−N(R
のNは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのNである、
化合物。
(項目14)
項目1に記載の化合物であって、該化合物が、式Ic−bを有し:
【化6】


ここで、
Rは、R−フェニル、R−ピリジル、R−ピリジル−N−オキシド、R−ピラ
ジルまたはR−ピリミジルであり;
は、アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、R−フェニル、R−ピリジル、R−ピリジル−N−オキシド
であり;
は、水素、OH、−O(C〜C)アルキルまたは非置換もしくはハロ置換(C
〜C)アルキルであり;
およびRは、同一または異なり得、0個〜3個であり得、各々は、独立して、水
素、−(C〜C)アルキル、−(C〜C)シクロアルキル、ハロ、−CN、(C
〜C)アルコキシ、−CF、−OCF、−CONH、−CONH(C〜C
)アルキル、−CON(C〜C)アルキル(C〜C)アルキル、−NH、−N
HC(O)(C〜C)アルキル、−NHC(O)NH(C〜C)アルキル、NH
C(O)N((C〜C)アルキル)((C〜C)アルキル)、−NHSO(C
〜C)アルキル、−S(C〜C)アルキル、−SO(C〜C)アルキル、−
SO(C〜C)アルキル、−SONH(C〜C)アルキル、−O(C〜C
)アルキレンO−およびNOからなる群から選択されるか、または2個の隣接R
または2個の隣接R基は、一緒になって、メチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成し得;
は、水素、非置換またはハロ置換(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロ
アルキル、(C〜C)シクロアルキル(C〜C)アルキル、−(C〜C)ア
ルキレン(C〜C)アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C(O)NH(C〜C
アルキレンN(R、−SO(C〜C)アルキルであるか、ここで、Rは、
独立して、SONH、−SONHアルキル、−SONアルキル
【化7】


から選択され;そして
は、水素、(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、(C〜C
)シクロアルキルメチル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであるか、−N(R
部分は、ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンを表わし得、ここで、−N(R
のNは、該ピロリジン、ピペラジンまたはピペリジンのNである、
化合物。
(項目15)
項目1に記載の化合物であって、ここで、
Arは、1,4−アリーレンであり;
は、Hであり;
は、Hであり;
は、CHであり;
は、N−Rであり;
は、OまたはNHであり;
は、NHであり;
nは、1であり、そしてmは、1であり;
Rは、3−シアノフェニルまたは3−ピリジルであり;
は、3,5−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3,4−ジ
フルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジクロロ−4−ピリジル、3
−トリフルオロメチル−4−フルオロメチルまたは3−フルオロ−4−トリフルオロメチ
ルフェニルであり;そして
は、(C〜C)アルキル、(C〜C)シクロアルキル、シクロプロピルメ
チル、4−モルホリニルまたは2−メトキシエチルである、
化合物。
(項目16)
が、CH、シクロプロピルメチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからな
る群から選択される、項目15に記載の化合物。
(項目17)
以下からなる群から選択される、項目1に記載の化合物:
【化8】










(項目18)
少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて治療有効量の項目1に
記載の少なくとも1種の化合物を含有する、薬学的組成物。
(項目19)
代謝障害、摂食障害または糖尿病を処置する方法であって、このような治療を必要とし
ている哺乳動物に、有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を
包含する、方法。
(項目20)
摂食障害を処置する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、治療
有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物またはそのプロドラッグ、または該化
合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
(項目21)
前記摂食障害が、過食症である、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記代謝障害が、肥満である、項目19に記載の方法。
(項目23)
肥満に関連した障害を処置する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動
物に、治療有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物またはそのプロドラッグ、
または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する
、方法。
(項目24)
前記肥満に関連した障害が、II型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症および高血圧
症である、項目23に記載の方法。
(項目25)
以下:
第一化合物であって、該第一化合物は、項目1に記載の化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合物;
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬、例えば
、βアゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニスト、で
ある第二化合物;および
その薬学的に受容可能なキャリア、
を含む組成物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
(項目26)
摂食障害を処置する方法であって、該方法は、このような治療を必要としている哺乳動
物に以下:
一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、項目1に記載の化合物、そのプロド
ラッグ、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合
物;および
第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬、例えば
、βアゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニスト、で
ある第二化合物、
を投与する工程を包含を包含し、
ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
方法。
(項目27)
以下:
第一化合物であって、該第一化合物は、項目1に記載の化合物、そのプロドラッグ、
または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である、第一化合物;およ

第二化合物であって、該第二化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲン
ホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホス
ファターゼ1B阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン(経口生物利用
可能なインシュリン調製物を含む)、インシュリン模倣物、メトホルミン、アカルボース
、PPAR−ガンマ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン
またはGW−1929)、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパ
ミドである、第二化合物;および
その薬学的に受容可能なキャリア、
を含む組成物の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
(項目28)
治療有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物および少なくとも1種の薬学的
に受容可能なキャリアを混ぜ合わせることにより製造される、薬学的組成物。
(項目29)
薬学的組成物を製造する方法であって、項目1に記載の少なくとも1種の化合物およ
び少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリアを混ぜ合わせる工程を包含する、方法。
(項目30)
項目1に記載の化合物であって、該化合物が、式Ic−cを有し、ここで、R、R
、RおよびRが、以下で定義される化合物:
【化9】

【発明を実施するための形態】
【0017】
(発明の詳細な説明)
本発明は、MCHアンタゴニストである化合物(これらは、構造式Iにより表わされる
)、またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関し、ここで、これらの種々の部
分は、上で記述したとおりである。
【0018】
式Iの本発明のアンタゴニストは、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物とし
て、投与できる。
【0019】
他に述べられている場合以外、本明細書および請求の範囲全体を通じて、以下の定義が
適用される。これらの定義は、用語が単独で使用されようと他の用語と組み合わせて使用
されようとに関わらず、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」
、ならびに「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。
【0020】
上で使用したように、また、本明細書全体を通じて、以下の用語は、他に指示がなけれ
ば、以下の意味を有すると理解すべきである:
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【0021】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の動物を意味する。
【0022】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、そ
の鎖の中に、約1個〜約20個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の
中に、約1個〜約12個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の
中に、約1個〜約6個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、1個ま
たはそれ以上の低級アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはプロピル)が結合される
ことを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約1個〜約6個の炭素原子を有す
る基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル
基が、1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置換され得る
ことを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シア
ノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−NH(アルキル)、−NH(シ
クロアルキル)、−N(アルキル)、カルボキシおよび−C(O)O−アルキルからな
る群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチルおよびt−ブチルが挙げられる。
【0023】
「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素
基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約2個〜約15個の炭素
原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約2個〜約12個の炭素原子
を有する;さらに好ましくは、その鎖の中に、約2個〜約6個の炭素原子を有する。分枝
とは、直鎖状のアルケニル鎖に、1個またはそれ以上の低級アルキル基(例えば、メチル
、エチルまたはプロピル)が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その
鎖内に、約2個〜約6個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「
置換アルケニル」との用語は、このアルケニル基が、1個またはそれ以上の置換基(これ
らは、同一または異なり得る)で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ
、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から選択さ
れる。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、n−ブテニルお
よび3−メチルブト−2−エニルが挙げられる。
【0024】
「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素
基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約2個〜約15個の炭素
原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約2個〜約12個の炭素原子
を有する;さらに好ましくは、その鎖の中に、約2個〜約4個の炭素原子を有する。分枝
とは、直鎖状のアルキニル鎖に、1個またはそれ以上の低級アルキル基(例えば、メチル
、エチルまたはプロピル)が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その
鎖内に、約2個〜約6個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適
切なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニルおよび2−ブチニルが挙げら
れる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、1個またはそれ以上の置換
基(これらは、同一または異なり得る)で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個
に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【0025】
「アルキレン」とは、2個の炭素原子上に遊離原子価を共通して有するアルカンジイル
基を意味する。非限定的な例には、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。
【0026】
「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約6個〜約
14個の炭素原子、好ましくは、約6個〜約10個の炭素原子を含有する。このアリール
基は、非置換であるか、その環上にて、1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一ま
たは異なり得る)で必要に応じて置換され得、各々は、別個に、アルキル、アリール、O
CF、OCOアルキル、OCOアリール、CF、ヘテロアリール、アラルキル、アル
キルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ハロア
ルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロ
アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキル
チオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Y
N−、YN−アルキル−、YNC(O)−およびYNSO
からなる群から選択され、ここで、YおよびYは、同一または異なり得、各々は、別
個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。適切なア
リール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。「アリール」基は
また、1個またはそれ以上の炭素原子および1個またはそれ以上の酸素原子の組み合わせ
によって、その芳香環上の2個の隣接炭素を連結することにより、置換できる(例えば、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど)。
【0027】
「アリーレン」とは、2個の環炭素原子から水素原子を除去することにより芳香族炭化
水素から誘導された二価基を意味する。非限定的な例には、フェニレンなどが挙げられる

【0028】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約5
個〜約14個の環原子、好ましくは、約5個〜約10個の環原子を含有し、ここで、その
環原子の1個またはそれ以上は、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素またはイオウ)単
独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約5個〜約6個の環原子を含有
する。この「ヘテロアリール」は、その環上にて、この環上の利用できる水素を1個また
はそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置き換えることにより、必要
に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル
、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテ
ロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクレニル、YN−、YN−アルキル−、YNC(O
)−およびYNSO−からなる群から選択され、ここで、YおよびYは、同
一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからな
る群から選択される。そのヘテロアリール基礎名称(root name)の前のアザ、
オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子また
はイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必
要に応じて、対応するN−オキシドに酸化される。適切なヘテロアリールの非限定的な例
には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、
イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、トリアゾリルなどが挙げられる

【0029】
「ヘテロアリーレン」とは、2個の環炭素原子から水素原子を除去することにより複素
環式芳香族化合物から誘導した二価基(例えば、ピリジン、ピロールなどから誘導した二
価基)を意味する。
【0030】
「アラルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびア
ルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有す
る。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレ
ニルメチル(naphthlenylmethyl)が挙げられる。その親部分への結合
は、アルキルを介している。
【0031】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアルキルお
よびアリールは、先に定義したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキ
ル基を含有する。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、o−トリル、p−トリ
ルおよびキシリルが挙げられる。その親部分への結合は、アリールを介している。
【0032】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約
3個〜約10個の炭素原子、好ましくは、約5個〜約10個の炭素原子を含む。好ましい
シクロアルキル環は、約5個〜約7個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、その
環上にて、この環上の利用できる水素を1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一ま
たは異なり得る)で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、ア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘ
テロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキ
シアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニ
トロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル
コキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニ
ル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アル
キルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ
、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Y
−、YN−アルキル−、YNC(O)−およびYNSO−からなる
群から選択され、ここで、YおよびYは、同一または異なり得、各々は、別個に、水
素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。適切な単環式シク
ロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロペンチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、1−
デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【0033】
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ
、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【0034】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または
臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。
【0035】
「ハロアルキル」とは、上で定義したアルキルであって、ここで、そのアルキル上の1
個またはそれ以上の水素原子は、上で定義したハロ基で置き換えられている。
【0036】
「シクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約
3個〜約10個の炭素原子、好ましくは、約5個〜約10個の炭素原子を含み、これは、
少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する。好ましいシクロアルケニル環は、約5
個〜約7個の環原子を含有する。このシクロアルケニルは、その環上にて、この環上の利
用できる水素を1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置き
換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキ
ルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ
、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニ
ル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ
、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、YN−、YN−アルキ
ル−、YNC(O)−およびYNSO−からなる群から選択され、ここで
、YおよびYは、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリール
およびアラルキルからなる群から選択される。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的
な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。
適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニレニルがある。
【0037】
「ヘテロシクレニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約
3個〜約10個の環原子、好ましくは、約5個〜約10個の環原子を含み、これは、少な
くとも1個の炭素−炭素二重結合を含有し、ここで、その環系内の原子の1個またはそれ
以上は、炭素以外の元素(例えば、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子)単独またはそ
の組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および/またはイオウ原子は存在しな
い。好ましいヘテロシクレニル環は、約5個〜約6個の環原子を含有する。そのヘテロシ
クレニル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なく
とも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。こ
のヘテロシクレニルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を1個またはそれ以上
の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置き換えることにより、必要に応じて置
換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキル
アリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケ
ニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、
アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロ
アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキル
チオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘ
テロシクレニル、YN−、YN−アルキル−、YNC(O)−および
NSO−からなる群から選択され、ここで、YおよびYは、同一または異
なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選
択される。このヘテロシクレニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応す
るN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化できる。適切な単環式ア
ザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒド
ロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジルなどが挙げられる。適切なオキサヘ
テロシクレニル基の非限定的な例には、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラ
ニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、7
−オキサビシクロ[2.2.1]へプテニルがある。適切な単環式チアヘテロシクレニル
環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる

【0038】
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約
3個〜約10個の環原子、好ましくは、約5個〜約10個の環原子を含み、ここで、その
環系内の原子の1個またはそれ以上は、炭素以外の元素(例えば、窒素、酸素またはイオ
ウ)単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および/またはイオ
ウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約5個〜約6個の環原子を含有する
。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子と
して、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを
意味する。このヘテロシクリルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を1個また
はそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置き換えることにより、必要
に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル
、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテ
ロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニ
ル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、
アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクレニル、YN−、YN−アルキル−、YNC(O
)−およびYNSO−からなる群から選択され、ここで、YおよびYは、同
一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからな
る群から選択される。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて
、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに酸化できる。適切な
単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル
、モルホリニルなどが挙げられる。
【0039】
「アリールシクロアルケニル」とは、そのシクロアルケニル部分から水素原子を除去す
ることにより縮合アリールおよびシクロアルケニル(これらは、本明細書中で定義した)
から誘導した基を意味する。好ましいアリールシクロアルケニルには、アリールがフェニ
ルであるものがあり、そのシクロアルケニルは、約5個〜約6個の環原子からなる。この
アリールシクロアルケニルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を1個またはそ
れ以上の置換基(これらは、同一または異なり得る)で置き換えることにより、必要に応
じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ア
ルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロア
ラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコ
キシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、
アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、
ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、へテロアリールチオ、アラ
ルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイク
リル、ヘテロサイクレニル、YN−、YN−アルキル−、YNC(O
)−およびYNSO−からなる群から選択され、ここで、YおよびYは、同
一または異なり得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからな
る群から選択される。適切なアリールシクロアルケニルの非限定的な例には、1,2−ジ
ヒドロナフタレン、インデンなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原
子を介している。
【0040】
「シクロアルケニルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することに
より縮合アリールシクロアルケニル(これは、本明細書中で定義されている)から誘導し
た基を意味する。適切なシクロアルケニルアリールの非限定的な例は、その親部分への結
合が芳香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルケニルについて本明細
書中で記述したとおりである。
【0041】
「アリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去するこ
とにより縮合アリールおよびシクロアルキル(これらは、本明細書中で定義した)から誘
導した基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルには、アリールがフェニルである
ものがあり、そのシクロアルキルは、約5個〜約6個の環原子からなる。このアリールシ
クロアルキルは、その環上にて、この環上の利用できる水素を1個またはそれ以上の置換
基(これらは、同一または異なり得る)で置き換えることにより、必要に応じて置換でき
、各々は、別個に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリー
ル、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、
ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル
、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキ
シカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘ
テロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリー
ルスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、へテロアリールチオ、アラルキルチオ、
ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロ
サイクレニル、YN−、YN−アルキル−、YNC(O)−およびY
NSO−からなる群から選択され、ここで、YおよびYは、同一または異な
り得、各々は、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択
される。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフチルなどが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している

【0042】
「シクロアルキルアリール」とは、そのアリール部分から水素原子を除去することによ
り縮合アリールシクロアルキル(これは、本明細書中で定義されている)から誘導した基
を意味する。適切なシクロアルキルアリールの非限定的な例は、その親部分への結合が芳
香族炭素原子を介していること以外は、アリールシクロアルキル基について本明細書中で
記述したとおりである。
【0043】
「ヘテロアリールシクロアルキル」とは、そのシクロアルキル部分から水素原子を除去
することにより縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキル(これらは、本明細書中で定義
した)から誘導した基を意味する。好ましいヘテロアリールシクロアルキルには、そのヘ
テロアリールが約5個〜約6個の環原子からなり、そしてシクロアルキルが約5個〜約6
個の環原子からなるものがある。そのヘテロアリールの前のアザ、オキサまたはチアとの
接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞ
れ存在していることを意味する。このヘテロアリールシクロアルキルは、その環上にて、
この環上の利用できる水素を1個またはそれ以上の置換基(これらは、同一または異なり
得る)で置き換えることにより、必要に応じて置換でき、各々は、別個に、アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラル
キル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカル
ボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキ
ルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、
アリールチオ、へテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロア
ルケニル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、YN−、Y
N−アルキル−、YNC(O)−およびYNSO−からなる群から
選択され、ここで、YおよびYは、同一または異なり得、各々は、別個に、水素、ア
ルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される。このヘテロアリールシク
ロアルキルのヘテロアリール部分の窒素原子は、必要に応じて、対応するN−オキシドに
酸化できる。適切なヘテロアリールシクロアルキルの非限定的な例には、5,6,7,8
−テトラヒドロキノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル
などが挙げられる。その親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介している。
【0044】
「シクロアルキルヘテロアリール」とは、そのヘテロアリール部分から水素原子を除去
することにより縮合ヘテロアリールシクロアルキル(これは、本明細書中で定義されてい
る)から誘導した基を意味する。適切なシクロアルキルヘテロアリールの非限定的な例は
、その親部分への結合が芳香族炭素原子を介していること以外は、ヘテロアリールシクロ
アルキル基について本明細書中で記述したとおりである。
【0045】
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリールおよ
びアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル
基を含有する。適切なアラルケニル基の非限定的な例には、2−フェネテニルおよび2−
ナフチレテニルが挙げられる。その親部分への結合は、アルケニルを介している。
【0046】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテ
ロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは
、低級アルキル基を含有する。適切なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジル
メチル、2−(フラン−3−イル)エチルおよびキノリン−3−イルメチルが挙げられる
。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【0047】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、この
ヘテロアリールおよびアルケニルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラル
ケニルは、低級アルケニル基を含有する。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例に
は、2−(ピリド−3−イル)エテニルおよび2−(キノリン−3−イル)エテニルが挙
げられる。その親部分への結合は、アルケニルを介している。
【0048】
「ヒドロキシアルキル」とは、HO−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に
定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切
なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエ
チルが挙げられる。
【0049】
「アシル」とは、H−C(O)−基、アルキル−C(O)−基、アルケニル−C(O)
−基、アルキニル−C(O)−基、シクロアルキルC(O)−基、シクロアルケニル−C
(O)−基またはシクロアルキニル−C(O)−基を意味し、ここで、これらの種々の基
は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ま
しいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル
、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げら
れる。
【0050】
「アロイル」とは、アリール−C(O)−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先
に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の
非限定的な例には、ベンゾイルおよび1−および2−ナフトイルが挙げられる。
【0051】
「ヘテロアロイル」とは、ヘテロアリール−C(O)−基を意味し、ここで、そのヘテ
ロアリール基は、先に記述したとおりである。適切な基の非限定的な例には、ニコチノイ
ルおよびピロール−2−イルカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニ
ルを介している。
【0052】
「アルコキシ」とは、アルキル−O−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記
述したとおりである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、n
−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素
を介して、隣接部分に結合している。
【0053】
「アリールオキシ」とは、アリール−O−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先
に記述したとおりである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよ
びナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【0054】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−O−基を意味し、ここで、そのアラルキル基
は、先に記述したとおりである。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジ
ルオキシおよび1−または2−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は
、エーテル酸素を介している。
【0055】
「アルキルアミノ」とは、その窒素上の水素原子の1個またはそれ以上を上で定義した
アルキル基で置き換えた−NH基または−NH基を意味する。
【0056】
「アリールアミノ」とは、その窒素上の水素原子の1個またはそれ以上を上で定義した
アリール基で置き換えた−NH基または−NH基を意味する。
【0057】
「アルキルチオ」とは、アルキル−S−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に
記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチル
チオ、i−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオ
ウを介している。
【0058】
「アリールチオ」とは、アリール−S−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に
記述したとおりである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよび
ナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【0059】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−S−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は
、先に記述したとおりである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオ
である。その親部分への結合は、イオウを介している。
【0060】
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルを介して隣接部分に連結したアルコキシ基
(これは、先に定義されている)を意味する。アルコキシカルボニル基の非限定的な例に
は、−C(O)−CH、−C(O)−CHCHなどが挙げられる。
【0061】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−O−C(O)−基を意味する。適切な
アリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキ
シカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【0062】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−O−C(O)−基を意味する。適切な
アラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる
。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【0063】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−S(O)−基を意味する。好ましい基には
、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニル
を介している。
【0064】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−S(O)−基を意味する。好ましい基には
、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルフィニ
ルを介している。
【0065】
「アリールスルホニル」とは、アリール−S(O)−基を意味する。その親部分への
結合は、スルホニルを介している。
【0066】
「アリールスルフィニル」とは、アリール−S(O)−基を意味する。その親部分への
結合は、スルフィニルを介している。
【0067】
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置
換を意味する。
【0068】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だ
けでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を
包含すると解釈される。
【0069】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プ
ロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し
、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式I
の化合物またはその塩および/または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、T.H
iguchi and V.Stella,Pro−drugs as Novel D
elivery Systems(1987) Volume 14 of the A
.C.S.Symposium Seriesおよびin Bioreversible
Carriers in Drug Design,(1987) Edward B
.Roche編、American Pharmaceutical Associat
ion and Pergamon Pressで提供されており、両文献の内容は、本
明細書中で参考として援用されている。
【0070】
「溶媒和物」とは、1種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合
を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合(水素結合を
含めて)が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、1種またはそれ以上
の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶
液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノ
レート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がHOである
溶媒和物である。
【0071】
「有効量」または「治療有効量」とは、MCHが媒介する疾患または病気に罹った哺乳
動物(例えば、ヒト)を治療するのに有効な(それにより、所望の治療効果を生じる)本
発明の化合物の量を意味する。
【0072】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プ
ロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し
、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式I
の化合物あるいはその塩および/または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、T.
Higuchi and V.Stella,Pro−drugs as Novel
Delivery Systems(1987) Volume 14 of the
A.C.S.Symposium Seriesおよびin Bioreversibl
e.Carriers in Drug Design,(1987) Edward
B.Roche編、American Pharmaceutical Associa
tion and Pergamon Pressで提供されており、両文献の内容は、
本明細書中で参考として援用されている。
【0073】
「溶媒和物」とは、1種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合
を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合(水素結合を
含めて)が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、1種またはそれ以上
の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶
液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノ
レート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がHOである
溶媒和物である。
【0074】
式Iの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式Iの化合物の
言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本
明細書中で使用するとき、無機酸および/または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、
無機塩基および/または有機塩基で形成された塩基性塩を意味する。それに加えて、式I
の化合物が塩基性部分(例えば、ピリジンまたはイミダゾール(これらに限定されないが
))および酸性部分(例えば、カルボン酸(これに限定されないが))の両方を含有する
とき、両性イオン(「内部塩」)が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」と
の用語に含まれる。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な)塩
が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化
合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量(例えば、当量)の酸また
は塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【0075】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ア
スパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ク
エン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジ
グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩
、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタン
スルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペク
チニン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリ
ン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩(例えば、
本明細書中で言及したもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(これ
はまた、トシレートとしても知られている)、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに
、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適切と一般に考えられている
酸は、例えば、S.Bergeら、Journal of Pharmaceutica
l Sciences(1977)66(1) 1〜19;P.Gould,Inter
national J.of Pharmaceutics(1986)33 201〜
217;Andersonら、The Practice of Medicinal
Chemistry(1996),Academic Press,New York;
およびin The Orange Book(Food & Drug Admini
stration,Washington,D.C.on their website
)で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0076】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リ
チウム塩およびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネ
シウム塩)、有機塩基(例えば、有機アミン)を備えた塩(例えば、ベンザチン、ジシク
ロヘキシルアミン、ヒドラバミン(これは、N,N−ビス(デヒドロアビエチル)エチレ
ンジアミンで形成される)、N−メチル−D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミド
、t−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩(例えば、アルギニン、リシンなど))
が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る:低級アルキル
ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル
)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル)、長
鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよび
ステアリル)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル)など。
【0077】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であ
ると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊
離形状と等価であると考えられる。
【0078】
式Iの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状(例え
ば、アミドまたはイミノエーテル)の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全て
は、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【0079】
本発明の化合物(これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これ
らのプロドラッグの塩および溶媒和物を含めて)の全ての立体異性体(例えば、幾何異性
体、光学異性体など)(例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの)
は、鏡像異性体(これは、非対称炭素なしで存在し得る)、回転異性体、アトロプ異性体
およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化
合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセ
ミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり
得る。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendations
により定義されるSまたはR立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッ
グ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変
異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈さ
れる。
【0080】
任意の変数(例えば、アリール、複素環、Rなど)が、任意の成分または式Iにおい
て、1回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定
義とも無関係である。また、置換基および/または変数の組合せは、このような組合せが
安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
【0081】
N−オキシドは、X、RまたはR置換基に存在している第三級窒素上で、またはヘ
テロアリール環置換基にある=N−上で形成でき、式Iの化合物に含まれる。
【0082】
好ましい群の化合物には、表1で以下で列挙したものがある。
【0083】
表1
【0084】
【表1a】

【0085】
【表1b】

【0086】
【表1c】

【0087】
【表1d】

【0088】
【表1e】

【0089】
【表1f】


本発明の他の局面は、MCHが媒介する疾患または病気に罹った哺乳動物(例えば、ヒ
ト)に、式Iの少なくとも1種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは
上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩の治療有効量を投与することにより、上記哺乳
動物を治療する方法である。
【0090】
式Iの化合物またはそのプロドラッグの好ましい投薬量は、約0.001〜100mg
/kg/日である。式Iの化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プ
ロドラッグの薬学的に受容可能な塩の特に好ましい投薬量は、約0.001〜25mg/
kg/日である。
【0091】
本発明の他の局面は、肥満を治療する方法に関し、上記方法は、このような治療が必要
な哺乳動物に、治療有効量の式Iの少なくとも1種の化合物もしくはそのプロドラッグ、
または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包
含する。
【0092】
本発明の他の局面は、摂食障害および代謝障害(例えば、過食症および拒食症)を治療
する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、治療有効量の式Iの少なくとも1種の化合物
もしくはそのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容
可能な塩を投与する工程を包含する。
【0093】
本発明の他の局面は、高脂血症を治療する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、治療
有効量の式Iの少なくとも1種の化合物もしくはそのプロドラッグ、または上記化合物も
しくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【0094】
本発明の他の局面は、セリュライトおよび脂肪の蓄積を治療する方法に関し、上記方法
は、哺乳動物に、治療有効量の式Iの少なくとも1種の化合物もしくはそのプロドラッグ
、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を
包含する。
【0095】
本発明の他の局面は、II型糖尿病を治療する方法に関し、上記方法は、哺乳動物に、
治療有効量の式Iの少なくとも1種の化合物もしくはそのプロドラッグ、または上記化合
物もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【0096】
このMCH亜型に対する本発明の化合物の「直接」効果に加えて、体重減少の恩恵を受
ける疾患および病気(例えば、インシュリン抵抗、弱くなったグルコース耐性、II型糖
尿病、高血圧症、高脂血症、心臓病、胆石、ある種の癌、および睡眠時無呼吸)がある。
【0097】
本発明はまた、式Iの少なくとも1種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物
もしくは上記プロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、少なくとも1種の薬学的に受容可
能な担体とを含有する製薬組成物に関する。
【0098】
本発明はまた、肥満を治療する製薬組成物に関し、これは、肥満治療量の式Iの少なく
とも1種の化合物、そのプロドラッグ、または上記化合物もしくは上記プロドラッグの薬
学的に受容可能な塩と、少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【0099】
式Iの化合物は、以下の調製および実施例において、以下の反応図式で示した溶液相合
成または固相合成のいずれかを使用して、そしてWO98/05292(その開示内容は
、本明細書中で参考として援用されている)で記述した方法を使用することにより、当業
者に公知の方法によって、生成できる。
【0100】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略語で呼ぶ場合がある:
薄層クロマトグラフィー(TLC);
ジエチルエーテル(EtO);
ジクロロメタン(CHCl);
1,2−ジクロロエタン(DCE);
酢酸エチル(AcOEtまたはEtOAc);
テトラヒドロフラン(THF);
1,2−ジメトキシエタン(DME);
メタノール(MeOH);
エタノール(EtOH);
アセトニトリル(CHCN);
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF);
酢酸(AcOH);
トリフルオロ酢酸(TFA);
無水トリフルオロ酢酸(TFAA);
硫酸(HSO);
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt);
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl)

m−クロロ過安息香酸(MCPBA);
水酸化アンモニウム(NHOH);
トリエチルアミン(EtN);
4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)
第三級ブトキシカルボニル(Bocまたはt−Boc);
高速液体クロマトグラフィー(HPLC);
融点(M.pt.);
核磁気共鳴スペクトル(NMR);
質量スペクトル分析(MS);
ミリリットル(mL);
グラム(g);
室温(周囲温度)約25℃(rt);
(+)−(1R,2R)−トランス−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−(メチルア
ミノ)−2−ナフタレノールヘミ酒石酸塩(MAT);および
9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)。
【0101】
式1aの化合物(ここで、Xは、CHであり、Xは、Oであり、そしてArは、1
,4−フェニレンである)は、スキーム1で記述した方法に従って調製される:
スキーム1
【0102】
【化13】


N−Bocケトン1(これは、メタノール/水中での炭酸カリウムを使った標準TFA
−除去に続いてジ第三級ブチルジカーボネートでのN−保護により、N−TFA前駆体(
その合成は、m=n=1について、WO98/05292で記述されている)から容易に
調製される)は、ウィッティヒオレフィン化に続いてハイドロボレーションおよび酸化に
かけられて、アルコール3が得られる。アリールボロン酸R−B(OH)でアルコール
3をスズキカップリングすることに続いてビアリールアルコール中間体をイソシアネート
−NCOで処理すると、ビアリールカーバメート4が得られる。このビアリールカー
バメート4は、は、TFAで処理されて、Boc−保護基を除去し、得られたアミンは、
適当なアルデヒドまたはケトンを使う還元的アミノ化、ハロゲン化アルキルまたはアラル
キルを使う求核置換、ハロゲン化アシルを使うアシル化、またはスルホン化によりさらに
官能基化されて、ビアリールカーバメート1aが得られる。あるいは、スキーム1での工
程順序は、このスズキカップリング反応がイソシアネートR−NCOとの縮合後に起こ
るように、またはそれがBoc−保護基の除去および上記官能基化の後で最後の最後に実
行されるように、変えることができる。
【0103】
式1bの化合物(ここで、Xは、CHであり、Xは、NHであり、そしてArは、
1,4−フェニレンである)は、スキーム2で記述された方法に従って調製される:
スキーム2
【0104】
【化14】


中間体3は、ジフェニルホスホリルアジドと反応され、続いて、この中間体アジドが還
元されて、アミン5が得られる。アミン5をイソシアネートR−NCOと反応すること
に続いて、アリールボロン酸R−B(OH)でスズキカップリングすると、ビアリール
尿素6が得られる。次いで、また、1aの最終合成に関して、得られたアミンをTFAで
Boc除去し、さらに官能基化すると、ビアリール尿素1bが得られる。
【0105】
式1cの化合物(ここで、Xは、Nであり、Xは、NHであり、そしてArは、1
,4−フェニレンである)は、スキーム3で記述した方法に従って調製される(mおよび
nは1である):
スキーム3
【0106】
【化15】


ピペラジン7および4−プロモベンズアルデヒドをチタンテトライソプロポキシドおよ
びシアン化ジエチルアルミニウムで還元的アルキル化すると、ジアステレオマーの混合物
として、シュトレッカーアミン8a〜bが得られる。8a〜b中のBoc保護基は、TF
Aで除去され、次いで、遊離したアミンは、適当なアルデヒドまたはケトンを使う還元的
アミノ化により、またはハロゲン化アルキルまたはアラルキルを使うアルキル化により、
官能基化される。そのシアノ基は、次いで、水素化アルミニウムリチウムで還元されて、
アミン9aおよび9bが得られ、これらは、その段階で、分離できる。アミン9aおよび
/または9bをイソシアネートR−NCOと反応させることに続いて、アリールボロン
酸R−B(OH)でスズキカップリングすると、ピペラジンビアリール尿素1c〜aお
よび/または1c〜bが得られ、これらも、その段階で、分離できる。これらのジアステ
レオマーの分離は、それに続く合成の任意の段階(中間体9a〜bを含めて)で実行でき
る。このスキームの順序を変更することは、他の保護アミンの使用、または非保護アミン
7から出発するときの簡単化を含めて、当業者に明らかである。
【0107】
式1bの化合物の組合せライブラリはまた、スキーム4で示したように、固相化学作用
を使用して、調製できる。
【0108】
スキーム4
【0109】
【化16】


中間体20(これは、スキーム2の中間体5と類似の様式で調製される)のライブラリ
ーは、還元剤(例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム)の存在下にて、適当な固
相アルデヒド試薬21(例えば、Novabiochem 2−(4−ホルミル−3−メ
トキシフェノキシ)エチルポリスチレン)で処理されて、樹脂結合アミン22が得られる
。これは、必要に応じて、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下にて、
イソシアネート23aまたはカルバモイルクロライド23bのいずれかで処理されて、尿
素24が得られる。その保護基は、フッ素で処理することにより除去され、得られた遊離
アミン25は、スキーム1およびスキーム2で記述のように誘導体化されて、26が得ら
れる。その生成物は、強酸(例えば、トリフルオロ酢酸)で処理することにより、固体支
持体から除去される。その順序の変更は、代替保護基の使用を含めて、当業者に明らかと
なる。
【0110】
本発明の範囲内の代替機構経路および類似の構造は、当業者に明らかとなる。
【0111】
出発物質は、公知方法および/または調製の項で記述した方法により、調製される。
【0112】
式Iの化合物は、MCHレセプタ拮抗活性を示し、これは、摂食障害(例えば、肥満お
よび過食症)および糖尿病を治療する医薬品活性と相関している。
【0113】
式Iの化合物は、MCHレセプタ拮抗活性を示すように設計された試験手順で、薬理活
性を示す。これらの化合物は、薬学的に受容可能な用量で、非毒性である。
【0114】
(MCHレセプタ結合アッセイ)
4℃で15分間にわたって細胞を5mM HEPESに溶解することにより、MCHレ
セプタを発現するCHO細胞に由来の膜を調製した。細胞溶解物を遠心分離(12.50
00×g、15分間)し、そのペレットを5mM HEPESで再懸濁した。各96ウェ
ルプレート(Microlite,Dynex Technologies)に対して、
10mlの結合緩衝液(25mM HEPES、10mM MGCl、10mM Na
Cl、5mM MnCl、0.1% BSA)中にて、4℃で、5分間にわたって、細
胞膜1mgをコムギ胚芽凝集素SPAビーズ(Amersham)10mgとともにイン
キュベートした。この膜/ビーズ混合物を遠心分離し(1500×g、3.5分間)、そ
の上澄み液を吸引し、そのペレットを結合緩衝液10ml中に再懸濁した。次いで、この
遠心分離、吸引および再懸濁を繰り返した。次いで、この膜/ビーズ混合物(100l)
を96ウェルプレート(これは、50lの500pM[125I]−MCH(NEN)お
よび50mlの適当な濃度の化合物(4×所望最終濃度)を含有する)に加えた。その結
合反応において、1M MCHを含有させることにより、非特異的結合を決定した。この
結合反応物を、室温で、2時間インキュベートした。次いで、プレートを、TOPCOU
NTマイクロプレートシンチレーションカウンタ(Packard)で分析した。データ
を分析し、GraphPad Primを使用して、Ki値を決定した。
【0115】
本発明の化合物について、約0.0nM〜約1500nMの範囲のMCHレセプタ結合
活性(Ki値)が観察された。本発明の化合物は、好ましくは、約0.1nM〜約250
nM、さらに好ましくは、約0.6nM〜約30nM、最も好ましくは、約0.6nM〜
約2nMの範囲の結合活性を有する。
【0116】
本発明のさらに他の局面は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物または
該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩と、下記の他の化合物との組合せである。
【0117】
従って、本発明の他の局面は、肥満を治療する方法であって、該方法は、哺乳動物(例
えば、ヒトの女性または男性)に、以下のaおよびbを投与する工程を包含する:
a.一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ
、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である;および
b.一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑
制薬(例えば、βアゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはNPYアンタ
ゴニスト)である。ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる。
【0118】
本発明はまた、以下を含む組成物の治療有効量を含有する製薬組合せ組成物に関する:
第一化合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合
物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である;第二化合物であって、該第二化
合物は、肥満抑制薬および/または食欲抑制薬(例えば、βアゴニスト、スリオミメテ
ィック薬、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニスト)である;および/または必要に応じ
て、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤。
【0119】
本発明の他の局面は、以下のa、bおよびcを含有するキットである:
a.第一投薬形状での、一定量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物ま
たは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクル
または希釈剤;
b.第二投薬形状での、一定量の肥満抑制薬および/または食欲抑制薬(例えば、β
アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはNPYアンタゴニスト)、および
薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤;および
c.該第一および第二投薬形状を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二
化合物の量は、治療効果を生じる。
【0120】
上記組合せ方法、組合せ組成物および組合せキットにおいて好ましい肥満抑制薬および
/または食欲抑制薬(単独でまたはそれらの任意の組合せで)には、以下がある:
フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン
、コレシストキニン−A(本明細書中以下において、CCK−Aと称する)アゴニスト、
モノアミン再取り込みインヒビター(例えば、シブトラミン)、交換神経様作用因子(例
えば、デキスフェンフルラミンまたはフェンフルラミン)、ドパミンアゴニスト(例えば
、ブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアゴニストまたは模倣物、
メラニン細胞刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニ
ン濃縮ホルモンアンタゴニスト、OBタンパク質(本明細書中以下において「レプチン」
と称する)レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニン(galani
n)アンタゴニストまたはGIリパーゼインヒビターもしくは減少因子(例えば、オリス
タト(orlistat))。他の食欲抑制薬としては、ボンベシンアゴニスト、デヒド
ロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイドレセプターアゴニスト
およびアンタゴニスト、オレキシン(orexin)レセプターアンタゴニスト、ウロコ
ルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1レセプター(例えば、
エキセンジン(Exendin))および線毛神経栄養因子(例えば、アキソキン(Ax
okine))が挙げられる。
【0121】
本発明の別の局面は、糖尿病を治療する方法であって、該方法は、哺乳動物(例えば、
ヒトの女性または男性)に、以下のaおよびbを投与する工程を包含する:
a.一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ
、または該化合物または該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である;および
b.一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質
チロシンホスファターゼ1B阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン(
経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて)、インシュリンミメティック、メトホル
ミン、アカルボース、PPAR−ガンマ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾ
ン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリド
またはクロルプロパミドである;ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生
じる。
【0122】
本発明はまた、以下を含む組成物の治療有効量を含有する製薬組成物に関する:第一化
合物であって、該第一化合物は、式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物また
は該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩である;および第二化合物であって、該第二化
合物は、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビト
ールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ1B阻害剤、ジペプチ
ジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン(経口生物利用可能なインシュリン製剤を含めて
)、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、PPAR−ガンマ配位子
(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはGW−1929)、
スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである;および必要に
応じて、薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤。
【0123】
本発明の他の局面は、以下のa、bおよびcを含有するキットである:
a.第一投薬形状での、一定量の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または該化合物ま
たは該プロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクル
または希釈剤;
b.第二投薬形状での、一定量のアルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホ
リラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファタ
ーゼ1B阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インシュリン(経口生物利用可能な
インシュリン製剤を含めて)、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース
、PPAR−ガンマ配位子(例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン
またはGW−1929)、スルホニル尿素、グリバジド、グリブリドまたはクロルプロパ
ミド、および薬学的に受容可能な担体、ビヒクルまたは希釈剤;および
c.該第一および第二投薬形状を含有させる手段であって、ここで、該第一および第二
化合物の量は、治療効果を生じる。
【0124】
本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可
能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性
顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約5%
〜約95%の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり
、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースがあ
る。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使
用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物を製造する方法の例は、A.Ge
nnaro(編),Remington’s Pharmaceutical Scie
nces,18版(1990)(Mack Publishing Co.,Easto
n,Pennsylvania)で見られる。
【0125】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用
に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液およ
び乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内
投与用の溶液が挙げられ得る。
【0126】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬
学的に受容可能な担体(例えば、不活性圧縮気体(例えば、窒素))と組み合わせられ得
る。
【0127】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するよう
に向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液
が挙げられる。
【0128】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリー
ム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当
該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【0129】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【0130】
好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は
、適当な量(例えば、所望の目的を達成する有効量)の活性成分を含有する適当なサイズ
の単位用量に細分される。
【0131】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約1mg〜約100mg
、好ましくは、約1mg〜約50mg、さらに好ましくは、約1mg〜約25mgで変え
られるか調整され得る。
【0132】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり
得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投
薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【0133】
本発明の化合物および/またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患
者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担
当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、2回〜
4回の分割用量で、約1mg/日〜約300mg/日、好ましくは、約1mg/日〜約5
0mg/日の範囲であり得る。
【0134】
本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、
本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造
は、当業者に明らかであり得る。
【0135】
NMRデータを提示する場合、Hスペクトルは、Varian VXR−200(2
00MHz、H)、Varian Gemini−300(300MHz)またはXL
−400(400MHz)のいずれかで得、プロトン数、多重度、および括弧で示したヘ
ルツにおいて、結合定数と共に、MeSiからのppmダウンフィールドとして報告さ
れる。LC/MSを提示する場合、分析は、Applied Biosystems A
PI−100質量分析計およびShimadzu SCL−10A LCカラムを使用し
て、実行した:Altech白金C18、3ミクロン、33mm×7mm ID;勾配流
れ:0分−10%CHCN、5分−95%CHCN、7分−95%CHCN、7.
5分−10%CHCN、9分−停止。保持時間および観察された親イオンが与えられる

【実施例】
【0136】
(実施例1)
【0137】
【化17】


この化合物(化合物1)は、スキーム1に従って調製した。
【0138】
実施例1−A:メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(43.2g;121mm
ol)のTHF(350ml)懸濁液に、−78℃で、n−ブチルリチウムの1.6Nヘ
キサン溶液(75.6ml;121mmol)を加え、この溶液を0℃まで暖め、5分間
攪拌し、次いで、−78℃まで冷却した。ブロモケトン1(mおよびn=1;40.0g
;110mmol)のTHF(150ml)溶液を加え、その混合物を室温まで暖めた。
30分後、その粗製物をEtOおよび水に注ぎ、半飽和ブライン、ブラインで洗浄し、
NaSOで乾燥し、そして油状になるまで濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマト
グラフィー(これは、ヘキサン/AcOEt(85:15)で溶出する)で精製すると、
31.4g(79%)の無色オレフィン2が得られた。
【0139】
実施例1−B:オレフィン2(21.0g;57mmol)のTHF(40ml)溶液
に、0℃で、9−BBNの0.5N THF溶液(198ml)を加え、その反応物を、
窒素下にて、2時間還流した。冷却した混合物を濃縮し、0℃にて、THF/EtOHの
1:1混合物(140ml)でゆっくりと処理し、続いて、30分後、30%H
溶液(140ml)で処理した。室温で一晩攪拌した後、その最終溶液のEtOHを濃縮
し、CHClで希釈し、セライトで濾過し、そしてCHClで抽出した。合わせ
た有機層をNaSOで乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー(これは、ヘキサン/AcOEt(7:3〜1:1)を溶出する)にかけて
、17.6g(84%)の無色ブロモアルコール3を得た。
【0140】
実施例1−C:DME(2.5ml)および水(2.5ml)中のブロモアルコール3
(600mg;1.62mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(310mg;2.1
0mmol)、PdCl(PPh(75mg)およびNaCO(600mg
)の混合物を、72℃で、5時間加熱した。冷却した溶液を0.1N NaOHで希釈し
、そしてCHClで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濃縮し、そ
の粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/AcOEt(
8:2〜1:1)を溶出する)にかけて、440mg(67%)のビアリールアルコール
を得た。
【0141】
実施例1−D:THF(5ml)中のビアリールアルコール(560mg;1.38m
mol)、3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(320mg;1.7mmol)お
よびトリエチルアミン(0.2mL;1.38mmol)の混合物を、室温で、一晩攪拌
した。その溶媒を濃縮することに続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(こ
れは、ヘキサン/AcOEt(8:2〜6:4)で溶出する)で精製して、600mg(
73%)のビアリールカーバメート4を得た。
【0142】
実施例1−E:ビアリールカーバメート4(350mg)のCHCl(3ml)お
よびTFA(1ml)溶液を、室温で、2時間攪拌し、次いで、濃縮した。その粗製物を
1N NaOHで希釈し、CHClで抽出し、合わせた有機層をNaSOで乾燥
し、そして濃縮して、280mg(96%)のビアリールカーバメートアミンを得た。
【0143】
実施例1−F:ビアリールカーバメートアミン(30mg;0.06mmol)、37
%水性ホルムアルデヒド(50μl)、NaSO(400mg)およびトリアセトキ
シホウ水素化ナトリウム(40mg;0.19mmol)のDCE(0.5ml)溶液を
、室温で、一晩攪拌した。その混合物をMeOH(0.2ml)でクエンチし、15分後
に、0.1N NaOHで希釈し、そしてCHClで抽出した。合わせた有機層をN
SOで乾燥し、濃縮し、その粗製物をシリカゲル分取クロマトグラフィー(これは
、ヘキサン/AcOEt(1:1)で溶出する)で精製して、遊離塩基として、8.5m
gの生成物1aを得た。EtOで倍散すると、発泡体として、8.8mgの塩酸塩が得
られた:
【0144】
【化18】


類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した:
(表2)
【0145】
【表2】










(実施例2)
【0146】
【化19】


実施例2−A:実施例1−D(260mg)で得たビアリールカーバメート4を、Ch
iracel ADカラム上キラルHPLC(これは、ヘキサン/イソプロパノール9:
1)にかけて、順に、以下の溶出物を得た:(i)鏡像異性体A 10a(130mg)
;(ii)鏡像異性体B 10b(130mg)。
【0147】
実施例2−B:実施例1−E〜1−Fの工程の手順を鏡像異性体10aに適用して、最
終化合物を得た:HRMS(M+H)508.1554。
【0148】
類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【0149】
(表3)
【0150】
【表3】


(実施例3)
【0151】
【化20】


この化合物(化合物8)は、図式2に従って調製した。
【0152】
実施例3−A:ブロモフェノールアルコール3(15.4g;41.5mmol)およ
びトリフェニルホスフィン(11.0g;42mmol)のTHF(120ml)溶液に
、水浴中にて、アゾジカルボン酸ジエチル(6.61ml;42mmol)を加え、続い
て、ジフェニルホスホリルアジド(9.03ml;42mmol)をゆっくりと加え、そ
の混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、水(30ml)に続いて、トリフェニルホ
スフィン(22g;84mmol)を加え、その反応物を、窒素下にて、一晩還流した。
THF溶媒を蒸発させ、得られた混合物を1N NaOHで希釈し、そしてCHCl
で抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濃縮し、その残留物を、シリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー(これは、CHCl/MeOH/NHOH 95
:5:0〜90:10:1で溶出する)に供して、8.1g(51%)のブロモアミン5
を得た。
【0153】
実施例3−B:ブロモアミン5(4.6g;10.4mmol)、3,5−ジクロロフ
ェニルイソシアネート(2.35g;12.5mmol)およびトリエチルアミン(0.
7mL;5.2mmol)のTHF(25ml)溶液を、室温で、一晩攪拌した。その混
合物を0.1N NaOHで希釈し、CHClで抽出し、そしてNaSOで乾燥
した。その溶媒を濃縮し、続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、
ヘキサン/AcOEt(8:2〜1:1)で溶出する)で精製すると、3.2g(54%
)のブロモ尿素が得られた。
【0154】
実施例3−C:DME(5ml)および水(5ml)中のブロモ尿素(1.4g;2.
40mmol)、3−ピリジルボロン酸(0.45g;3.6mmol)、Pd(PPh
(0.56g)およびNaCO(1.0g)の混合物を、75℃で、一晩加熱
した。冷却した溶液を0.1N NaOHで希釈し、そしてCHClで抽出した。合
わせた有機層をNaSOで乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー(これは、ヘキサン/AcOEt(1:1)からAcOEtまでで溶出
する)に供して、1.10g(85%)のビアリール尿素6を得た。
【0155】
実施例3−D:ビアリール6(1.10g)中のBoc−保護基の除去を、実施例1−
Eと同様に進行させて、0.95gのビアリール尿素アミンを得た。
【0156】
実施例3−E:ビアリール尿素アミン(100mg;0.21mmol)、2−ブロモ
メチルエーテル(32mg;0.23mmol)および炭酸カリウム(60mg;0.4
2mmol)の溶液を、CHCN中にて、40℃で、一晩加熱した。冷却した溶液を0
.1N NaOHで希釈し、そしてCHClで抽出し、次いで、AcOEtで抽出し
た。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、濃縮し、その粗製物を、シリカゲル分取フ
ラッシュクロマトグラフィー(これは、CHCl/MeOH/NHOH 9:1:
0.2で溶出する)で精製して、EtO中で倍散した後、39.2mgの塩酸塩1bを
得た。
【0157】
【化21】


類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【0158】
(表4)
【0159】
【表4】






































(実施例4)
【0160】
【化22】


実施例4−A:適切な試薬と共に、実施例3−A〜3−Cの工程の手順をアミン5に適
用して、中間体6を得た:この中間体(525mg)のキラルHPLCでの精製は、Ch
iracel ODカラム(これは、ヘキサン/イソプロパノール8:2で溶出する)で
実行して、順に、以下の溶出物を得た:(i)鏡像異性体A 11a(250mg);(
ii)鏡像異性体B 11b(250mg)。
【0161】
実施例4−B:適切な試薬と共に、実施例1−E〜1−Fの工程の手順を鏡像異性体1
1aに適用して、最終化合物を得た:
【0162】
【化23】




類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した。
【0163】
(表5)
【0164】
【表5】


(実施例5)
【0165】
【化24】


これらの化合物を、図式3に従って調製した。
【0166】
実施例5−A:4−ブロモベンズアルデヒド(14.8g;80mmol)、N4−B
oc保護(S)−2−メチルピペラジン(16.1g;80mmol)(これは、市販の
(S)−2−メチルピペラジンと、N−(第三級ブトキシカルボニル)フタルイミドとを
反応させることにより、調製した)およびチタン(IV)イソプロポキシド(25.6m
l;86mmol)のDCE(150ml)溶液を、室温で、一晩攪拌した。その混合物
を、トルエン(142ml)中のシアン化ジエチルアルミニウム(1N)で慎重に処理し
、そして75℃で、4時間攪拌した。冷却した溶液をCHCl/AcOEt(1:1
)で希釈し、そしてセライトを加え、続いて、水(30ml)を滴下した。得られたスラ
リーをセライトで濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(こ
れは、ヘキサン/AcOEt(1:1)で溶出する)で精製して、オイルとして、23.
3g(74%)のジアステレオマー8a〜bの混合物を得た。
【0167】
実施例5−B:8a〜b(12.17g;310mmol)中のBoc−保護基の除去
を、実施例1−Eと同様に進行させて、ジアステレオマー混合物として、9.5g(10
0%)の遊離アミンを得た。
【0168】
実施例5−C:遊離アミン(4.0g;13.6mmol)をプロピオンアルデヒドで
ピペラジンN−官能化するのに続いて、実施例1−Fで記述したものと類似の手順により
、シリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/AcOEt(1:1)からAcO
Etまでで溶出する)後、4.3g(93%)のブロモシアノ中間体のジアステレオマー
混合物を得た。
【0169】
実施例5−D:THF(40ml)中のブロモシアノ中間体(4.3g;12.8mm
ol)に、0℃で、THF(38.4ml)中の水素化リチウムアルミニウム(1N)を
ゆっくりと加え、続いて、三フッ化ホウ素エーテラート(1.73ml;14.1mmo
l)を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。その最終溶液を、氷冷2N H
にゆっくりと注ぎ、1時間攪拌し、次いで、3N NaOHで中和し、そしてCH
Clで抽出した。濃縮後、その粗製物をシリカゲルプラグ(これは、CHCl/M
eOH(9:1〜7:3)で溶出する)に通して、オイルとして、2.0g(50%)の
ジアステレオマー9a〜bの混合物を得た。
【0170】
実施例5−E:9a〜b(2.0g;5.9mmol)および3−シアノフェニルボロ
ン酸のスズキカップリングを、実施例1−Cと同様に進行させて、シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー(これは、CHCl/MeOH(9:1)で溶出する)後、ジア
ステレオマーの混合物として、1.54g(74%)のビアリールアミンを得た。
【0171】
実施例5−F:ビアリールアミンジアステレオマー混合物(150mg;0.41mm
ol)と4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートとの反応を、実
施例3−Bと同様に進行させた。シリカゲル分取クロマトグラフィー(これは、CH
/AcOEt(7:3)で溶出する)により精製して、順に、以下の溶出物を得た:
塩酸塩として、第一1c〜a(これは、仮に、その(S,S)立体配置に割り当てた)(
22.3mg):
【0172】
【化25】


塩酸塩として、第二1c〜b(これは、仮に、その(R,S)立体配置に割り当てた)(
124.5mg):
【0173】
【化26】


類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した(注記:仮の鏡像異性の割り当て
は、NMRデータおよびTLC特性の比較に基づいて行った)。
【0174】
(表6)
【0175】
【表6】
















(実施例6)
【0176】
【化27】


実施例6−A:アミン5(325mg;0.85mmol)のCHCl(3mL)
溶液に、0℃で、ピリジン(102μL;1.3mmol)を加え、続いて、無水トリフ
ルオロ酢酸(131μL;0.93mmol)を加え、その溶液を、室温で、一晩攪拌し
た。その粗製混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、CHCl
/MeOH(95:5〜9:1)で溶出する)で精製して、300mg(75%)のト
リフルオロアセトアミドを得た。
【0177】
実施例6−B:THF(2mL)中のトリフルオロアセトアミド(300mg;0.6
3mmol)を、0℃で、NaHの60%鉱油分散液(50mg;0.63mmol)で
処理し、続いて、Mel(60μL;0.94mmol)で処理して、その反応物を、室
温で、一晩攪拌した。THFを蒸発させ、その残留物を水で希釈し、そしてCHCl
で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、濃縮し、
その粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/AcOEt
(4:1〜1:1)で溶出する)で精製して、200mg(65%)のN−メチルトリフ
ルオロアセトアミドを得た。
【0178】
実施例6−C:N−メチルトリフルオロアセトアミド(200mg;0.41mmol
)および炭酸カリウム(282mg;2.0mmol)のMeOH(4mL)および水(
1mL)溶液を、室温で、一晩攪拌した。MeOHを濃縮した後、その混合物を水で希釈
し、そしてCHClで抽出し、次いで、AcOEtで抽出した。有機層を飽和ブライ
ンで洗浄し、NaSOで乾燥し、そして濃縮して、190mg(100%)のN−メ
チルアミン12を得た。
【0179】
実施例6−D:適切な試薬と共に、実施例3−B〜3−Eの工程の手順をN−メチルア
ミン12に適用して、その最終化合物を得た。
【0180】
【化28】




(実施例7)
【0181】
【化29】


実施例7−A:BocO(240mg;1.10mmol)の無水CHCl(3
mL)溶液に、DMAP(100mg;0.82mmol)を加え、続いて、CHCl
中のアミン5(300mg;0.78mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、
1時間攪拌した。CHCl中のインドリン(205mg;1.7mmol)を加え、
その反応物を、一晩攪拌した。その粗製混合物を0.2N NaOHに注ぎ、CHCl
で抽出し、次いで、AcOEtで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥し、
濃縮し、その粗製物を分取シリカゲルクロマトグラフィー(これは、ヘキサン/AcOE
t(7:3)で溶出する)で精製して、227mg(55%)のインドリン尿素13を得
た。
【0182】
実施例7−B:適切な試薬と共に、実施例3−C〜3−Eの工程の手順をインドリン尿
素13に適用して、その最終化合物を得た。
【0183】
【化30】


類似の手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した:
(表7)
【0184】
【表7】


(調製1:4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−2−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−エチル]−ピペリジン−1−カルボン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル
(17))
【0185】
【化31】


調製1−A:中間体3(5.6g、14.6mmol)(これは、実施例1−Aおよび
1−Bで記述されている)を、無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解した。トリフ
ェニルホスフィン(4g、15.3mmol)およびアゾカルボン酸ジエチル(2.69
g、15.4mmol)を加えた。ジフェニルホスホリルアジド(4.2g、15.3m
mol)を少しずつ加えた。この反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。減圧下にて、溶
媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エ
チル−ヘキサン(1:4 v/v)で溶出する)で精製して、4−[2−アジド−1−(
4−ブロモフェニル)エチル]ピペリジンカルボン酸第三級ブチル13(2.5g、6.
1mmol)を得た。MS(LCMS−エレクトロスプレー)409.1MH
【0186】
調製1−B:塩化水素の1,4−ジオキサン(4M、60mL、240mmol)溶液
を、4−[2−アジド−1−(4−ブロモフェニル)エチル]ピペリジンカルボン酸第三
級ブチル13(2.5g、6.1mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で、1時
間攪拌した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。4−[2−アジド−1−(4−ブロモフェ
ニル)エチル]ピペリジン塩酸塩14を含有する残留物を、50%v/vテトラヒドロフ
ラン水溶液(68mL)に溶解した。炭酸カリウム(2.12g、15.3mmol)お
よび炭酸2−(トリメチルシリル)エチルp−ニトロフェニル(1.74g、61.4m
mol)を加えた。この反応混合物を、室温で、3時間攪拌した、減圧下にて、有機溶媒
を蒸発させた。酢酸エチルを加えた。その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水およ
びブラインで洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて、溶媒を
蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル
−ヘキサン(1:5 v/v)で溶出する)で精製して、4−[2−アジド−1−(4−
ブロモフェニル)エチル]ピペリジンカルボン酸2−(トリメチルシリル)エチル15(
2.1g、4.6mmol)を得た。MS(LCMS−エレクトロスプレー)454.1
MH
【0187】
調製1−C:4−[2−アジド−1−(4−ブロモフェニル)エチル]ピペリジンカル
ボン酸2−(トリメチルシリル)エチル15(4.3g、9.5mmol)のテトラヒド
ロフラン−水(10:1 v/v)溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン(4.97
g、19mmol)を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下にて攪拌し、そして還流
下にて、一晩加熱した。減圧下にて、有機溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを加えた。
その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。4−[2−アミノ−1−(4−ブロモフェニ
ル)エチル]ピペリジンカルボン酸2−(トリメチルシリル)エチル16を含有する残留
物を、1,4−ジオキサン(40mL)中に溶解した。ジカルボン酸ジ−第三級ブチル(
2.1g、9.6mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で、3時間攪拌した、減
圧下にて、溶媒を蒸発させた。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(こ
れは、酢酸エチル−ヘキサン(1:6 v/v)で溶出する)で精製して、4−{2−[
(第三級ブトキシ)カルボニルアミノ]−1−(4−ブロモフェニル)エチル}ピペリジ
ンカルボン酸2−(トリメチルシリル)エチル17(4.3g、8.2mmol)を得た
。MS(LCMS−エレクトロスプレー)528.1MH
【0188】
(実施例8:27型化合物のライブラリの調製)
【0189】
【化32】


実施例8−A;調製1から得た4−{2−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ
]−1−(4−ブロモフェニル)エチル}ピペリジンカルボン酸2−(トリメチルシリル
)エチル17(2.6g、4.9mmol)のジメトキシエタン(28mL)溶液に、飽
和炭酸ナトリウム水溶液(14mL)、ボロン酸18(7.3mmol)および[1,1
’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.6g
、0.82mmol)を加えた。この反応混合物を、還流下にて、4時間加熱した。減圧
下にて、有機溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加えた。その有機層を、水およびブライン
で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた
。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物19を得た。
【0190】
実施例8−B:化合物19(4.6mmol)のエタノール(15mL)溶液に、室温
で、p−トルエンスルホン酸(1.3g、6.8mmol)を加えた。この反応混合物を
、減圧下にて、一晩加熱した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを加えた
。その有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下にて、溶媒を蒸発させた。化合物20を含有する残留物を、さらに精
製することなく、次の反応で使用した。
【0191】
実施例8−C:この固相合成を、反応容器(IRORI Minikan(登録商標)
)(これは、多孔性ポリプロピレンカプセルから作成した)で行った。アルデヒド樹脂2
1(Novabiochem 2−(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)エチルポ
リスチレン)(0.018mmol)を、室温で、一晩、化合物20(0.036mmo
l)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.09mmol)の酢酸−テトラヒ
ドロフラン(1:9 v/v)溶液で処理した。この樹脂を、メタノール−N,N−ジメ
チルホルムアミド(1:5 v/v)(4回)およびN,N−ジメチルホルムアミド(4
回)で洗浄して、樹脂結合化合物22を得た。
【0192】
実施例8−D:樹脂結合化合物22を、室温で、一晩、置換イソシアネート23a(0
.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液で処理した。この樹脂を、N,N
−ジメチルホルムアミド(4回)およびテトラヒドロフラン(4回)で洗浄して、樹脂結
合化合物24を得た。別の方法として、樹脂結合化合物22を、室温で、一晩、置換カル
バミルクロライド23b(0.18mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.
36mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液で処理した。この樹脂を、N,N−
ジメチルホルムアミド(4回)およびテトラヒドロフラン(4回)で洗浄して、樹脂結合
化合物24を得た。
【0193】
実施例8−E:樹脂結合化合物24を、室温で、2時間にわたって、テトラブチルアン
モニウムフルオライドの1Nテトラヒドロフラン溶液で処理した。この樹脂をテトラヒド
ロフラン(4回)で洗浄して、樹脂結合化合物25を得た。
【0194】
実施例8−F:樹脂結合化合物25を、室温で、一晩、アルデヒドまたはケトン(0.
18mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.18mmol)の酢酸
−テトラヒドロフラン(1:19 v/v)溶液で処理した。この樹脂を、メタノール−
テトラヒドロフラン(1:5 v/v)(4回)、テトラヒドロフラン(4回)およびジ
クロロメタン(4回)で処理して、樹脂結合化合物26を得た。
【0195】
実施例8−G:樹脂結合化合物801Dを、室温で、20分間にわたって、トリフルオ
ロ酢酸−水−ジクロロメタン(38:2:60 v/v)溶液3mLで処理した。その濾
液を酢酸1mLに加え、その溶液を、真空遠心で濃縮して、化合物27を得た。
【0196】
上記手順を使用して、以下の化合物のライブラリを調製した:
【0197】
【化33】

【0198】
【表8】


































































【特許請求の範囲】
【請求項1】
明細書に記載の発明。

【公開番号】特開2009−167218(P2009−167218A)
【公開日】平成21年7月30日(2009.7.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−112360(P2009−112360)
【出願日】平成21年5月1日(2009.5.1)
【分割の表示】特願2002−576208(P2002−576208)の分割
【原出願日】平成14年3月20日(2002.3.20)
【出願人】(596129215)シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Schering Corporation
【Fターム(参考)】