説明

TRPV3モジュレーターとしてのクロマン誘導体

本発明は、一過性受容体電位バニロイド(TRPV)モジュレーターを提供する。詳細には、本明細書に記載の化合物は、TRPV3によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害の治療または予防に有用である。また、本明細書に記載の化合物、その合成で使用する中間体、その医薬組成物の調製方法、ならびにTRPV3によってモジュレートされる疾患、状態、および/または障害を治療または予防する方法も提供する。上記疾患、状態、および/または障害としては、偏頭痛、関節痛、虚血心筋から生じる心臓痛、急性痛、慢性痛、神経因性疼痛、術後疼痛、神経痛(たとえばヘルペス後神経痛または三叉神経痛)による疼痛、糖尿病性ニューロパシーによる疼痛、歯痛、および癌性疼痛、炎症性の疼痛状態(たとえば関節炎および変形性関節症)が挙げられる。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化111】

の化合物、またはその類似体、互変異性体、レジオマー(regiomer)、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩であって、式中、
は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全または部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O)、−NHS(O)、−O(CHNR、−C(O)−R、または−C(O)NRからなる群からそれぞれ独立に選択され、
は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
、R、RおよびRは、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
およびRは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、Rは、−OR、−NRまたはC(O)NRから選択される基ではない、
化合物、またはその類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項2】
式(II):
【化112】

によって表されるか、またはその類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の化合物であって、式中、
は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全もしくは部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O)、−NHS(O)、−O(CHNR、−C(O)−R、または−C(O)NRからなる群からそれぞれ独立に選択され、
、R、RおよびRは、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
およびRは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、Rは、−OR、−NRまたはC(O)NRから選択される基ではない、
化合物。
【請求項3】
およびRが水素である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
およびRの一方が水素であり、他方がヒドロキシまたはアルキル(メチル)である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】
「m」が整数1である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項6】
「m」が整数2である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項7】
「m」が整数3である、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項8】
4員環とするために「n」が整数1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
5員環とするために「n」が整数2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
6員環とするために「n」が整数3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
、R、RおよびRのいずれかが水素またはハロゲンである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項13】
ハロゲンがフッ素または塩素である、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
、RおよびRのいずれかが、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはアリールアルコキシである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項15】
アルキルがメチルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
アルコキシがメトキシである、請求項14に記載の化合物。
【請求項17】
アリールアルコキシがベンジルオキシである、請求項14に記載の化合物。
【請求項18】
が置換または非置換アリールであり、アリールは、完全もしくは部分的に芳香族であるか、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項19】
アリールが置換フェニルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
アリールがフェニルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項21】
アリールが置換または非置換ナフチルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項22】
アリールが部分的に芳香族である、請求項18に記載の化合物。
【請求項23】
アリールがテトラヒドロナフタレンである、請求項18または22に記載の化合物。
【請求項24】
ヘテロアリールが、一、二または三環式である、請求項18に記載の化合物。
【請求項25】
単環式ヘテロアリールがピリジンである、請求項18または24に記載の化合物。
【請求項26】
二環式ヘテロアリールが、インドール、ベンゾジオキソール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、キノリン、またはベンゾジオキシンである、請求項18または24に記載の化合物。
【請求項27】
三環式ヘテロアリールがジベンゾフランである、請求項18または24に記載の化合物。
【請求項28】
置換基が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノアルコキシ、またはヘテロアリールを含む、請求項18、19または21に記載の化合物。
【請求項29】
ハロゲンが、F、Cl、BrまたはIである、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
アルキルがメチルである、請求項28に記載の化合物。
【請求項31】
アルコキシが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、またはi−プロポキシである、請求項28に記載の化合物。
【請求項32】
ハロアルコキシが完全または部分的に置換されている、請求項28に記載の化合物。
【請求項33】
部分的に置換されたハロアルコキシがOCHFである、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
シクロアルキルオキシがシクロペンチルオキシである、請求項28に記載の化合物。
【請求項35】
シクロアルキルアルコキシがシクロプロピルメトキシである、請求項28に記載の化合物。
【請求項36】
ヘテロアリールがピリジンである、請求項28に記載の化合物。
【請求項37】
アリールアルキルオキシがベンジルオキシである、請求項28に記載の化合物。
【請求項38】
アルキルスルホニルアミノが−NHS(O)CHまたはNHS(O)CH(CHである、請求項28に記載の化合物。
【請求項39】
アルキルアミノアルコキシが−OCHCHN(CHである、請求項28に記載の化合物。
【請求項40】
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−フェニルアセトアミド(化合物番号1)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号2)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロプロパン]−4−イル)−2−{2−[(メチルスルホニル)−アミノ]フェニル}アセトアミド(化合物番号3)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号4)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号5)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルアセトアミド(化合物番号6)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド(化合物番号7)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−ピリジン−2−イルアセトアミド(化合物番号8)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号9)、
N−(6−フルオロ−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号10)、
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号11)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号12)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号13)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号14)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)−アセトアミド(化合物番号15)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号16)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1−ナフチル)アセトアミド(化合物番号17)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−ナフチル)アセトアミド(化合物番号18)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号19)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号20)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(化合物番号21)、
N−[(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)アセトアミド(化合物番号22)、
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号23)、
N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−フルオロ−3−メチル−1H−インドール−2−イル)アセトアミド(化合物番号24)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド(化合物番号25)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4R)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号26)、
2−(1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−N−[(4S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)アセトアミド(化合物番号27)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号28)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(2−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号29)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(2−シクロペンチルオキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号30)、
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号31)、
N−[(4S)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン−4−イル]−2−[2−(シクロペンチルオキシ)フェニルプロアンアミド(化合物番号32)、
7−ベンジルオキシ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号33)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−{2−[(イソプロピルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号34)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−2−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号35)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ピリジン−3−イルフェニル)プロパンアミド(化合物番号36)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号37)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2,3−ジメトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号38)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−イソプロポキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号39)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−クロロ−4−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号40)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロプロピルメトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号41)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号42)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号43)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号44)、
N−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号45)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−エトキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号46)、
N−[(4R)−8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)]−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号47)、
N−[(4S)−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号48)、
N−(6−クロロ−7−メチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号49)、
N−(5−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号50)、
N−(5−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号51)、
N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−5−メトキシ−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号52)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号53)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メチル)フェニルプロパンアミド(化合物番号54)、
N−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−3−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号55)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号56)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号57)、
N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号58)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号59)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{[2−(ジメチルアミノ)エトキシ−3−メトキシ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号60)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−プロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号61)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−5−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号62)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−ブトキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号63)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−(シクロプロピルメトキシ)−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号64)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−{2−イソプロポキシ−3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド(化合物番号65)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−ナフチル)−プロパンアミド(化合物番号66)、
N−[4(S)−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号67)、
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号68)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号69)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−メトキシ)−1−ナフチルプロパンアミド(化合物番号70)、
(4R)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号71)、
(4S)−6−クロロ−N−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(4−ジフルオロメトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号72)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−ナフチル)−プロパンアミド(化合物番号73)、
N−[4R−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号74)、
N−[4S−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号75)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(キノリン−2−イル)プロパンアミド(化合物番号76)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)プロパンアミド(化合物番号77)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−2−(2−メチル−1−ベンゾフラン−4−イル)プロパンアミド(化合物番号78)、
N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号79)、
N−[(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]−3−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド(化合物番号80)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号81)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−[6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル]プロパンアミド(化合物番号82)、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号83)、
3−(1,4−ベンゾジオキシン−5−イル)−N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)プロパンアミド(化合物番号84)、
3−ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル−N−[(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]アセトアミド(化合物番号85)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)プロパンアミド(化合物番号86)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号87)、
N−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−3−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルプロパンアミド(化合物番号88)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)プロパンアミド(化合物番号89)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−3−(2−メトキシ−1−ナフチル)プロパンアミド(化合物番号90)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号91)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−[2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号92)、
N−(4R)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号93)、
N−{(4S)−6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル}−4−[(2−(シクロペンチルオキシ)−3−メトキシフェニル]ブタンアミド(化合物番号94)、
(4R)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号95)、
(4S)−N−(8−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号96)、
N−(8−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号97)、
N−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号98)、
N−(7−ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号99)、
N−(7−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号100)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−オキソ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号101)、
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1’−シクロブタン]−4−イル)−4−ヒドロキシ−4−(4−メトキシナフチル)ブタンアミド(化合物番号102)、
N−(6−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシ)フェニルブタンアミド(化合物番号103)、および
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−チオクロメン−4−イル)−4−(2−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)ブタンアミド(化合物番号104)または
その類似体、互変異性体、レジオマー、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項41】
遊離塩基または薬学的に許容される塩の形態としての請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項42】
前記薬学的に許容される賦形剤が担体または希釈剤である、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項43】
その必要のある対象において、バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群を予防し、寛解させ、または治療する方法であって、該対象に請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項44】
前記バニロイド受容体に媒介される疾患、障害、または症候群が、TRPV3に媒介される疼痛または炎症性の疾患、障害もしくは症候群である、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
TRPV3機能に関連する疾患、障害、症候群、または状態の症状が、疼痛、急性痛、慢性痛、侵害疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、歯痛、癌性疼痛、虚血心筋から生じる心臓痛、偏頭痛による疼痛、関節痛、ニューロパシー、神経痛、三叉神経痛神経傷害、糖尿病性ニューロパシー、神経変性、網膜症、神経性皮膚障害、卒中、膀胱過敏症、尿失禁、外陰部痛、過敏性大腸症候群などの胃腸障害、胃食道逆流疾患、腸炎、回腸炎、胃十二指腸潰瘍、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病、膵炎などの炎症性疾患;アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患などの呼吸器障害;皮膚、眼、または粘膜の刺激、皮膚炎、尿毒症性そう痒症などのそう痒性状態、体温上昇、筋痙攣、嘔吐、ジスキネジア、うつ病、ハンチントン病、記憶障害、脳機能の制限、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、認知症、関節炎、変形性関節症、糖尿病、肥満、じんま疹、日光性角化症、角化棘細胞腫、脱毛症、メニエール病、耳鳴、聴覚過敏、不安障害、ならびに良性前立腺肥大症からなる群より選択される、請求項43に記載の方法。
【請求項46】
その必要のある対象における疼痛の治療方法であって、該対象に、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項47】
前記疼痛が急性痛である、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
前記疼痛が慢性痛である、請求項46に記載の方法。
【請求項49】
前記疼痛が術後疼痛である、請求項46に記載の方法。
【請求項50】
その必要のある対象における神経因性疼痛の治療方法であって、該対象に、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項51】
その必要のある対象における炎症の治療方法であって、該対象に、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項52】
式(I):
【化113】

の化合物を調製するためのプロセスであって、式中、
は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルから選択され、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、一、二もしくは三環式であり、また完全もしくは部分的に芳香族であり、
アリール、ヘテロアリール、複素環、およびシクロアルキル上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリールアルコキシ、置換もしくは非置換複素環基、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−S(O)、−NHS(O)、−O(CHNR、−C(O)−R、または−C(O)NRからなる群からそれぞれ独立に選択され、
は、水素であり、
、R、RおよびRは、存在する毎に、水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−OR、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環基からそれぞれ独立に選択され、
は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環基からなる群から選択され、
およびRは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルキル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ハロアルキル、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキル、置換もしくは非置換ハロアルキルオキシ、完全もしくは部分的に置換されたハロアルキルオキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルコキシ、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルコキシ、置換もしくは非置換アリールからそれぞれ独立に選択され、
「m」は、1〜4から選択される整数であり、
「n」は、0〜3から選択される整数であり、
「p」は、0〜2から選択される整数であり、
但し、Rは、−OR、−NR、またはC(O)NRから選択される基ではなく、該プロセスは、
式(1)の化合物と式(2)の化合物:
【化114】

を、適切なカップリング剤の組合せおよび適切な溶媒の存在下で結合させることにより、式(I)の化合物(RがHであるとき)を得るステップを含む、プロセス。
【請求項53】
カップリング剤の組合せが、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(EDCI)、およびトリエチルアミンの群から選択される、請求項52に記載のプロセス。
【請求項54】
適切な溶媒がジクロロメタンである、請求項52に記載のプロセス。
【請求項55】
塩基がトリエチルアミンである、請求項52に記載のプロセス。

【公表番号】特表2011−519343(P2011−519343A)
【公表日】平成23年7月7日(2011.7.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−539048(P2010−539048)
【出願日】平成20年12月16日(2008.12.16)
【国際出願番号】PCT/IN2008/000838
【国際公開番号】WO2009/084034
【国際公開日】平成21年7月9日(2009.7.9)
【出願人】(510168852)グレンマーク ファーマシューティカルズ, エセ.アー. (13)
【Fターム(参考)】