アラニン系化合物、その製造方法及び用途
本発明は以下の一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物及びその塩を提供する。
【化１】
(ただし、一般式(Ｉ)においてアラニンのα位の炭素原子の配置はＲ又はＳ型であり、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよい芳香族環基、又は芳香族複素環基であり、Ｒ2は水素原子又は置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。)本発明はまた一般式(Ｉ)に表示されるアラニン系化合物又はその塩の二つ製造方法及び前記化合物が抗II型糖尿病用薬物としての用途を提供する。
【化１】
(ただし、一般式(Ｉ)においてアラニンのα位の炭素原子の配置はＲ又はＳ型であり、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよい芳香族環基、又は芳香族複素環基であり、Ｒ2は水素原子又は置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。)本発明はまた一般式(Ｉ)に表示されるアラニン系化合物又はその塩の二つ製造方法及び前記化合物が抗II型糖尿病用薬物としての用途を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物化学と、内分泌治療学分野に関し、更に詳しくはアラニン系化合物の合成及び抗II型糖尿病用薬物の製造のための用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
II型糖尿病は一種の代謝異常性疾病で、患者は主に血糖濃度が上昇(空腹血糖濃度＞１３０ｍｇ／ｄｌ以上)と糖尿現象を現している。持続的な高血糖は多くの合併症の発生の原因となり、例えば網膜症、腎症、神経系統病変、なかでも心血管合併症は糖尿病患者の死去、体障害の主な原因になる「Sinkai; H. Exp.Opin. Ther.Patent.２０００,１０:５９６」。従って、患者の血糖レベルを制御して合併症の発生を遅延、阻止するのは特に重要である。目下、臨床にスルホニルウレア系インシュリン分泌促進薬物と、ジグアニン系などによって患者の血糖を制御するのは主要な対策である。インシュリン抵抗はII型糖尿病の誘発の主要原因であるので、インシュリン敏感化剤は抗II型糖尿病の研究の重要な方向である。１９９７年に第一のチアゾリジンジオン類であるインシュリン敏感化剤のTroglitazoneが市販され、当該薬物としては、その後市場に出回ったPioglitazoneとRosiglitazoneは臨床上で患者の血糖をよくコントロールしたが、チアゾリジンジオン類は市場に出回った後、肝臓に対する多少程度の毒性［Henry,R.R.Endocrinol.Metab.Clin.North Am.１９９７,２６,５５３］を呈して、中でもTroglitazoneは肝臓に対する毒性が大きいので市場から退いた。当該類の化合物の毒性がその構造におけるチアゾリジンジオン環に関連することが疑われたので、非チアゾリジンジオン類敏感化剤の合成及び開発は段々に抗II型糖尿病薬物研究のひとつの主要な方向になった。
以上の文献全文を明細書に引用して、参考とする。
本発明の一つの目的はインシュリン敏感化活性を有する新規アラニン系化合物及びその塩を提供することである。
本発明の別の目的は当該類化合物及びその塩の製造方法を提供することである。
本発明の更なる目的は当該類化合物及びその塩が抗II型糖尿病薬物の製造に応用されることである。
【非特許文献１】Sinkai; H. Exp.Opin. Ther.Patent.２０００,１０:５９６
【非特許文献２】Henry,R.R.Endocrinol.Metab.Clin.North Am.１９９７,２６,５５３
【発明の開示】
【０００３】
本発明は以下に一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物及びその塩を提供する。
【化１】
(ただし、一般式(Ｉ)においてアラニンのα位炭素原子の配置はＲ又はＳ型であり、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよい芳香族環基、又は芳香族複素環基であり、例えば、以下の通りの基であり、
【化２】
Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。)
本発明は上記一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物及びその塩の二種類の製造方法を提供する。
第一の製造方法は以下の段階を含む：
（１）トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステル(化合物Ａ)とＬ−チロシンメチル又はＤ−チロシンメチルエステルを不活性溶剤中において縮合反応させて、２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル](化合物Ｂ)を得る；
（２）化合物Ｂと対応する複素環アルキルアルコール又はアリールアルコールとにMitsunobu反応を行わせ、さらに反応生成物を無機塩基で加水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得る、(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基、
【化３】
Ｒ2はＨである。)、又は
化合物Ｂと対応するアルキルハロゲン化物とにアルカリ性条件下でエーテル化反応を行わせて一般式(Ｉ)で表される化合物を得る、(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基を表し、
【化４】
Ｒ2はＨである。)、又は
化合物Ｂを加水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ１、Ｒ２はともにＨ原子である)；
（３）必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造する。
第二の製造方法は以下の段階を含む：
（１）化合物Ｂをアミノ基が保護された２−メチルアミノエタノールと縮合させた後、脱保護し、更に過剰量の２−フルオロピリジン還流液と縮合させ、次にアルカリ加水分解した後、一般式(Ｉ)で表される化合物を得 (ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基：
【化５】
を表し、Ｒ２はＨである。)、
（２）必要に応じて薬学的にに許容される塩を製造する。
本発明は更に一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物及びその塩の抗II型糖尿病薬物の製造における応用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
特別に明記する場合を除き、本文中における用語は以下の定義を有する。
“Ｃ1-6アルキル基”は１〜６炭素原子を含有する飽和又は不飽和、置換可能又は非置換の直鎖、分岐鎖アルカン鎖を表す。具体的に例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオアミル基、t-アミル基、１−メチルブチル基、２−メチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルアミル基、２−メチルアミル基、３−メチルアミル基、２−メチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１,１,２−トリメチルプロピル基、１,２,２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素原子数が１〜４のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基であり、最も好ましくはメチル基、エチル基である。
“アリール基”で表された芳香族基は６〜１４炭素原子数のアリール基が好ましい。具体的に例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ビスフェニル基、ナフチル基、インデニル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。より好ましくはフェニル基、ナフチル基であり、最も好ましくはフェニル基である。
“芳香族複素環基”とは、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子から選ばれた１〜４個の複素原子を含有する炭素原子数６〜１４の五員環又は六員環の複素アリール基を意味し、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などを含む。好ましくはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基であり、より好ましくはチエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基である。
“置換されていてもよいアルキル基”、“置換されていてもよいアリール基”及び“置換されていてもよい芳香族複素環基”とは夫々に前記の“アルキル基”、“アリール基”及び“芳香族複素環基”が任意にハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨＡcの基で置換されていてもよいことを意味する。
“薬学的に許容される塩”とは具体的に塩酸、臭化水素酸、フッ素化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸との塩、又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、又はアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との酸付加塩、又は、アルカリと形成した塩、例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム等の無機アルカリとの塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、エタノールアミン塩等、又はリジン酸、セリン酸、オルニチン酸等のアルカリ性アミノ酸との付加塩があげられる。
【０００５】
本発明の一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物及びその塩は以下の工程によって製造される。
工程Ｉ
【化６】
例示：ａ．Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ｂ．クロロホルム；ｃ．Ｒ3−ＯＨ、トリフェニルフォスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル；又はＲＸ、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ；ｄ．１Ｎ水酸化リチウム、テトラヒドロフラン／メタノール(３：１)。
工程Ｉの実施形態は以下とおりである。
１．トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸(Shinkai H.J.Med.Chem.１９８９,３２,１４３６〜１４４１)とＮ−ヒドロキシ琥珀酸イミド(ＨＯＳｕ)及びジシクロヘキシルカルボジイミドを、(ＤＣＣ)で脱水してトランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステル(化合物Ａ)を得る。化合物ＡをＬ−チロシンメチルエステル又はＤ−チロシンメチルエステルと、不活性溶剤、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、テトラフラン中で、−１０℃〜５０℃の温度において０.１〜７２時間縮合反応を行わせる。２−[Ｎ−(４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(化合物Ｂ)を得る。好ましい反応条件はクロロホルム中で、室温で２４時間で反応させることである。
化合物Ｂは対応する複素環アルキルアルコール又は芳香族アルコールとMistunobu反応をおこなって、さらに無機塩基で加水分解され、化合物１〜８が得られる。Mistunobu反応において使われる溶剤はテトラヒドロフラン、無水エーテル、クロロホルム、クロロメチレンなどの無水不活性溶剤であり、反応温度０〜１００℃で、反応時間は０.１〜３日間である。加水分解反応に適当な無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどであり、加水分解温度は−１０〜１００℃で、溶剤はテトラヒドロフラン−メタノールが異なる比率からなる混合溶剤であり、又は他の不活性溶剤、例えば、クロロホルム、クロロメチレン、ベンゼンと適当なアルコール、例えばエチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどが異なる比率からなる混合溶剤である。好ましい加水分解条件はテトラヒドロフランとメタノールが３：１の比率の溶剤で、室温下水酸化リチウムによる２４時間の加水分解である。
２．対応するアルキルハロゲン化合物を使用しアルカリ性条件で、化合物Ｂとエーテル化反応を行い、化合物９〜１６を得た。エーテル化反応に適当な無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等である。エーテル化反応の温度は−１０〜１８０℃である。適当な溶剤はジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、水等である。反応時間は１〜７２時間である。
３．化合物Ｂから直接に加水分解して化合物１７〜１８を得る。
４．必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造する。
【０００６】
工程II
【化７】
例示：ａ．トリフェニルフォスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)エタノール、テトラヒドロフラン；ｂ．トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン；ｃ．２−フルオロピリジン、還流；ｄ．１Ｎ水酸化リチウム、テトラヒドロフラン／メタノール(３：１)
工程IIの実施態様は以下のとおりである。
１．工程Ｉと同様な方法により化合物Ｂを製造する。
２．化合物Ｂはｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)で保護されている２−メチルアミノエタノールと縮合して(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシカルボニル)アミノ]−３−[４−[(Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ)フェニル]プロピオン酸メチル(化合物Ｃ)が得られ、縮合反応に使われる溶剤は無水テトラヒドロフラン、無水エーテル、クロロホルム、ジクロロメタン等の無水不活性溶剤で、反応温度０〜１００℃で、反応時間は０.１〜３日間である。化合物Ｃはトリフルオロ酢酸と−１０〜５０℃において１〜７２時間反応し、保護基を除去して(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[(Ｎ−メチルアミノエトキシ)フェニル]プロピオン酸メチル(化合物Ｄ)が得られ、化合物Ｄは更に過剰量の２−フルオロピリジンと還流縮合し、化合物１９〜２０の前駆体エステルが得られ、そしてアルカリ加水分解し化合物１９〜２０が得られる。加水分解反応に適当な無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等である。加水分解反応の温度は−１０〜１００℃である。溶剤はテトラヒドロフラン−メタノールの異なる比率からなる混合溶剤又は他の不活性溶剤で、例えばクロロホルム、クロロメチレン、ベンゼンと適当なアルコール、例えばエタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの異なる比率からなる混合溶剤である。好ましい加水分解条件はテトラヒドロフランとメタノール(３：１)を溶剤とし、室温下、水酸化ナトリウムで２４時間加水分解する。
３．必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造する。
【０００７】
本発明の一般式(Ｉ)で表示されるアラニン系化合物に典型的な化合物は以下のとおりである。
（１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（３）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５―メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(２)；
（４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１３）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸；
（１６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル；
（２２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル。
前記化合物の構造式は第１表により表される。
【０００８】
【表１】
【０００９】
生物活性の測定：
インシュリン敏感化剤は前駆体脂肪細胞から脂肪細胞への分化を促進することができ、細胞の分化状況を指標とし特異的にインシュリン敏感化剤を選別する。文献の方法［Kletzein BF MoI.Pharm.１９９１,４１,３９３］を参考として３Ｔ３−ＬＩ前駆体脂肪細胞モデルを使用し、細胞内グリセリントリエステル生成量を反応細胞の分化指標とし本発明の一般式(Ｉ)の化合物に対しインシュリン敏感化活性を評価する。
３Ｔ３−ＬＩ細胞は１０％ＮＢＳ(新牛血清)のＤＭＥＭ(Dulbecco's modified Eagle's medium)培養液に置いて培養し、３日間ごとに継代培養する。細胞を２４孔培養板に移し、孔が全て満ちたのち、細胞を０.５ｍｍｏｌ／Ｌ ＩＢＭＸ(イソブチルメチルキサンチン、isobutylxanthine)と１μｍｏｌ／Ｌ ＤＥＸ(デキサメタゾン、dexamethasone)および１.０μｍｏｌ／Ｌインシュリンによって４８時間処理しながら、同時に異なる量の試験薬物を入れて続いて実験終了まで培養する。細胞を収集し、色度法で細胞におけるグリセリントリエステルと蛋白質の含有量を測定し、投与された細胞内グリセリントリエステルの増加量を計算する。
陽性対照群はRosiglitazoneであり、溶剤対照群は０.１％ＤＭＳＯを含有する培養液である。各種化合物が三つ異なる濃度(０.０１、０.１、１μｍｏｌ／Ｌ)において、グリセリントリエステルの増加量を測定する。
本発明のアラニン系化合物が有するインシュリン敏感化活性は第２表に表され、第２表から見ると、化合物１、２は比較的に強いインシュリン敏感化活性を有する。このように本発明のアラニン系化合物はII型糖尿病血糖レベルを制御するため及び合併症の発生を抑制するために用いることができる。
本発明のアラニン系化合物はチアゾリジンジオン基を含有しないがチアゾリジンジジオン化合物と類似のインシュリン敏感化活性を有している。従ってこれらの化合物は糖尿病及び合併症を治療できる新規の薬物になる可能性がある。
【００１０】
【表２】
【００１１】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は安全かつ、有効な量の範囲における本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び許容される担体を含む各種の製剤として製造され得る。
“安全かつ、有効な量”とは化合物の量が病状を明らかに十分に改善でき、厳しい副作用を誘起しないものであることを意味する。化合物の安全かつ、有効な量は治療対象の年齢、病状、治療のコースなどの具体的な状況によって決められる。
“薬学的に許容される担体”とは一種又は多種の相互溶解性の固体又は液体充填材又はゲル物質であり、人に対する使用に適し且つ十分な純度と十分な低い毒性を有するものを指す。“相互溶解性”とは組成物における各成分が本発明の化合物と及びこれら各成分相互に混ぜ合わせることができ、かつ化合物の薬効を明らかに低下することがないことを指す。薬学的に許容される担体の一部の例はセルロース及びその誘導体(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロース酢酸エステル等)、ゼラチン、滑石、固体潤滑剤(例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(例えば大豆油、落花生油、ラグビー油等)、多塩基アルコール(例えばプロパンジオール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等)、エマルジョン剤(例えば 商標名ＴＷＥＥＮＳ)、湿潤剤(ドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質を含まない水等が挙げられる。
【実施例】
【００１２】
以下、本発明について実施例により具体的に説明する。但し本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。あらゆる実施例において、融点はＭＥＬ−ＴＥＭＰ融点計器で測定し、温度計は検定されなかった。1Ｈ ＮＭＲはVarian Mercury４００ 核磁気共鳴計器で記録し、化学シフトはδ(ｐｐｍ)で表示する。分離に使用したシリカゲルは特に説明しない限り全て２００−３００メッシュである。
【００１３】
実施例１ (２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(１)
（１）縮合：２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エタノール０.３１３ｇ(１.５４ｍｍｏｌ)と、(Ｓ)−Ｂ(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ヒドロキシフェニル]プロピオン酸メチル０.５３５ｇ(１.５４ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶かした溶液にトリフェニルフォスフィン０.６０５ｇ(２.３１ｍｍｏｌ)を添加し、０℃においてアゾジカルボン酸ジエチル３７０μＬ(２.３１ｍｍｏｌ)を徐々に滴下した。室温下、２４時間かけて撹拌する。減圧下溶剤を留去し、残留物をエーテルで固体を析出させ、吸引ろ過して白色固体が得られた。当該固体はメタノールで再結晶した後、(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸メチル ０.４４ｇが得られ、収率は５３.８％であった。
（２）加水分解：段階(１)の生成物０.２６ｇ(０.５ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン−メタノール１ｍＬ(３：１)混合溶剤に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液１ｍＬを添加し室温下に、２４時間かけて撹拌した。ｐＨ５になるまで１Ｎ塩酸を加え、更に水５ｍＬを添加し、均一に撹拌して吸引ろ過した。ケーキはメタノールで再結晶した後、標題化合物０.２ｇが得られ、収率は７７.２％であった。ｍ.ｐ.１５１〜１５３℃(分解)。[α]D25８１.１(ｃ, ０.５４５，ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): δ＝ ０.８０(ｄ, Ｊ＝７.６Ｈｚ, ６Ｈ, イソプロピル−ＣＨ3), ０.８５〜１.０(ｍ, ３Ｈ, イソプロピル−ＣＨ, シクロヘキシル−ＣＨ2−), １.１０〜１.４０(ｍ, ３Ｈ, シクロヘキシル−ＣＨ2−, −ＣＨ−), １.５０〜１.７２(ｍ, ４Ｈ, シクロヘキシル−ＣＨ2−), ２.００(ｍ, １Ｈ, シクロヘキシル−ＣＨ−), ２.３５(ｓ, ３Ｈ, オキサゾリル−ＣＨ3), ２.７５(ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ９.９Ｈｚ, １Ｈ, Ｐｈ−ＣＨ−), ２.９０(ｔ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ２Ｈ, オキサゾリル−ＣＨ2−), ２.９６(ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ４.７Ｈｚ, １Ｈ, Ｐｈ−ＣＨ−), ４.１７(ｔ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ２Ｈ, −ＣＨ2Ｏ−), ４.２１(ｍ, １Ｈ, −ＣＨＣＯＯ−), ６.８１(ｄ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, ２Ｈ, Ｐｈ−Ｈ), ７.１３(ｄ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, ２Ｈ, Ｐｈ−Ｈ), ７.５０(ｍ, ３Ｈ, Ｐｈ−Ｈ), ７.９２(ｍ, ３Ｈ, Ｐｈ−Ｈ, −ＮＨ), １２.６(ｓ, １Ｈ, −ＣＯＯＨ); 13Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): δ＝ １０.０, １９.９, ２５.８, ２８.８, ２９.２, ２９.５, ３２.６, ３６.１, ４３.０, ４５.９, ５３.０, ６６.２, １１４.３, １２６.２, １２７.０, １２８.０, １２８.５, １３０.３, １３０.４, １３２.１, １４５.９, １５７.８, １６０.０, １７５.８, １７６.３。
元素分析，Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ5 (５１８):
計算値 Ｃ, ７１.８１; Ｈ, ７.３４; Ｎ, ５.４１；
実測値 Ｃ, ７１.４９; Ｈ, ７.２４; Ｎ, ５.３６。
ＩＲ(ＫＢｒ):３２８２.３, ２９３３.２, １７１０.６, １６３１.５, １５５４.４, １５１３.９, １２５１.６, ６８４.６ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):５１８(１, Ｍ+), １８６(１００);ＨＲＭＳ:５１８.２７７２(Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ5)。
実施例２：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(２)
(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ヒドロキシフェニル]プロピオン酸メチル)((Ｒ)―Ｂ)を出発原料とし実施例１と同様な方法により製造し標題化合物が得られた。ｍ.ｐ. １５１〜１５３℃(分解)。[α]D25 ８２.５(ｃ，０.２１７，ＣＨＣｌ3)；1Ｈ ＮＭＲは実施例１の標題化合物と同じである。
元素分析，Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ5 (５１８):
計算値 Ｃ, ７１.８１; Ｈ, ７.３４; Ｎ, ５.４１；
実測値 Ｃ, ７１.４０; Ｈ, ８.１６; Ｎ, ５.３３。
ＩＲ(ＫＢｒ): ３２８２.３, ２９３３.２, ２８５４.２, １７１２.５, １６３３.４, １５５４.４, １５１３.９, １２４９.７,１１７６.４, ７１５.５, ６８６.５ｃｍ-1。
【００１４】
実施例３：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(３)
０.１１ｇ(０.２１ｍｍｏｌ)化合物Ｄをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かした溶液にトリエチルアミン２４０μｌ(０.５１ｍｍｏｌ)を添加した。得られた溶液を室温下２４時間かけて撹拌し、減圧状態で、テトラヒドロフランを留去した。残留物を酢酸エチル４ｍＬと混合し、混合懸濁液を更に飽和重炭酸ナトリウム４ｍＬと均一撹拌混合した。静置して、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝１:１の混合溶剤と混合し、白色固体が析出した。当該固体は水酸化リチウムで加水分解した後、標題化合物０.０４２ｇが得られ、収率３９.６％であった。ｍ.ｐ. １７９〜１８０℃(分解)。[α]D25 ８１.１(ｃ，０.５３５，ＣＨＣｌ3)；
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ＝０.８１(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ６Ｈ), ０.８０〜１.０(ｍ, ３Ｈ), １.１５〜１.４０(ｍ, ３Ｈ), １.６０(ｍ, ４Ｈ), １.９５(ｍ, １Ｈ), ２.７８(ｄｄ, Ｊ＝１３.５Ｈｚ, ７.３Ｈｚ, １Ｈ), ２.９６(ｄｄ, Ｊ＝１３.５Ｈｚ, ４.８Ｈｚ, １Ｈ), ３.２０(ｓ, ３Ｈ), ３.８２(ｔ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, ２Ｈ), ４.１０(ｍ, １Ｈ), ４.２０(ｔ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, ２Ｈ), ６.７８(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ６.９５(ｔ, Ｊ＝７.７Ｈｚ, １Ｈ), ７.００(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.１０(ｔ, Ｊ＝７.０Ｈｚ, １Ｈ), ７.２８(ｄ, Ｊ＝８.３Ｈｚ, １Ｈ), ７.３５(ｄ, Ｊ＝８.０Ｈｚ, １Ｈ), ７.４０(ｄ, Ｊ＝７.３Ｈｚ, １Ｈ)。
元素分析，Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ5 (５０７):
計算値Ｃ, ６８.６４; Ｈ, ７.３０; Ｎ, ８.２８；
実測値 Ｃ, ６８.４５; Ｈ, ７.４９; Ｎ, ８.２１。
ＩＲ(ＫＢｒ)：３３２２.８, ２９３５.２, ２８６５.７, １７３１.８, １６４８.９, １５８９.１, １５１３.９, １４６５.７, １２４７.７, １２５０.３, ９２５.７, ７４０.５ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):５０７(１２, Ｍ+), １４８(１００)。
実施例４：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(４)
(Ｒ)−Ｂを出発原料とし実施例１と同様な方法にして製造し、標題化合物が得られた。ｍ.ｐ. １７９〜1８０℃(分解)。1Ｈ ＮＭＲは化合物３と同じである。
元素分析，Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ5 (５０７):
計算値 Ｃ, ６８.６４; Ｈ, ７.３０; Ｎ, ８.２８；
実測値 Ｃ, ６８.６４; Ｈ, ７.２２; Ｎ, ８.０８。
ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ５０７(６, Ｍ+), １４８(１００)。
【００１５】
実施例５：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(1−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(５)
２−(1−インドリル)エタノールと化合物(Ｓ)−Ｂを出発原料とし、それ以外は実施例１と類似な方法で、反応液からテトラフランを留去した後、残留物はメタノールで固体を析出した。更に水酸化リチウムで水分解して標題化合物が得られた。収率は３９.６％であった。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ=０.８１(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ６Ｈ), ０.８０〜１.１０(ｍ, ３Ｈ), １.３０〜１.４５(ｍ, ３Ｈ),１.７０〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), １.９９(ｍ, １Ｈ), ３.０７(ｄｄ, Ｊ＝１４.３Ｈｚ, ６.２Ｈｚ, １Ｈ), ３.１５(ｄｄ, Ｊ＝１４.３Ｈｚ, ５.２Ｈｚ, １Ｈ), ４.２３(ｔ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, ２Ｈ), ４.５０(ｔ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, ２Ｈ), ４.７５(ｍ, １Ｈ), ５.８９(ｄ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, １Ｈ), ６.５０(ｄ, Ｊ＝３.９Ｈｚ, １Ｈ), ６.７６(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ),７.００(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.１１(ｔ, Ｊ＝７.３Ｈｚ, １Ｈ), ７.２４(ｍ, ２Ｈ), ７.４０(ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ, １Ｈ), ７.６２(ｄ, Ｊ＝７.７Ｈｚ, １Ｈ); ＩＲ(ＫＢｒ): ３３０５.４, ２９３３.２, ２８６３.８, １７１２.５, １６５０.８,１５１３.９, １４６３.７, １２４２.０, ７４２.５ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ４７６(１１, Ｍ+), １４４(１００); ＨＲＭＳ:４７６.２６７０ (Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4)。
実施例６：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(1−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(６)
(Ｒ)−Ｂを出発原料とし実施例５と同様にして製造し、標題化合物が得られた。
1Ｈ ＮＭＲは化合物５と同じである。ＩＲ(ＫＢｒ): ３２９１.９, ２９３３.２, ２８６３.８, １７１２.５, １６５０.８, １５１３.９, １４６３.７, １２４２.０, ７４２.５ｃｍ-1。
【００１６】
実施例７：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸(７)
トリフルオロメチルベンジルアルコールと(Ｒ)−Ｂを出発原料とし、無水エーテルを溶剤とし他の段階は化合物２１の合成と同じとした。
収率６０.６％。ｍ.ｐ. １７１〜１７２℃。[α]D25 ５３.９ (ｃ, ０.２８５ ， ＣＨＣｌ3)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ＝０.８１(ｄ, Ｊ＝６.７Ｈｚ, ６Ｈ), １.０(ｍ, ３Ｈ), １.４０(ｍ, ３Ｈ), １.７０〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.０５(ｍ, １Ｈ), ３.０８(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １４.１Ｈｚ, １Ｈ), ３.１９(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １４.３Ｈｚ, １Ｈ), ４.８０(ｍ, １Ｈ), ５.０８(ｓ, ２Ｈ), ５.９８(ｄ, Ｊ＝６.４Ｈｚ, １Ｈ), ６.８８(ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０８(ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ, ２Ｈ), ７.５２(ｄ, Ｊ＝８.０Ｈｚ, ２Ｈ), ７.６２(ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ, ２Ｈ)。
元素分析，Ｃ27Ｈ32Ｆ3ＮＯ4・１／２Ｈ2Ｏ(５００):
計算値 Ｃ, ６４.８０; Ｈ, ６.６０; Ｎ, ２.８０；
実測値 Ｃ, ６５.２０; Ｈ, ６.４３; Ｎ, ３.０１。
ＩＲ(ＫＢｒ):３３２８.６, ２９３１.３, １７３１.８, １６１２.２, １５１１.９, １３２８.７, １２４３.９, １１６６.７, １１２４.３, １０６８.４, １０１８.２, ８２７.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):４９１(３, Ｍ+), １５９(１００)。
実施例８：(２Ｒ)−２−[Ｎ-(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸(８)
(Ｒ)−Ｂを原料とし、実施例７と同様な方法で製造し、標題の化合物が得られた。ｍ.ｐ.１７１−１７２℃。
1Ｈ ＮＭＲは化合物７と同じである; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):４９１(１０, Ｍ+), １５９(１００);ＨＲＭＳ:４９１.２２６０(Ｃ27Ｈ32Ｆ3ＮＯ4)。
【００１７】
実施例９：(２Ｓ)−２−[Ｎ-(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−フェニルメトキシフェニル]プロピオン酸(９)
ベンジルブロミド０.１３７ｍＬ(１.１４ｍｍｏｌ)と(２Ｓ)−２−[Ｎ-(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(化合物(Ｓ)−Ｂ)０.１３ｇ(０.３８ｍｍｏｌ)をＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かした溶液に粉砕した炭酸カリウム０.１６ｇ(１.１４ｍｍｏｌ)を添加した。７０℃で１２時間かけて撹拌した。０℃までに冷却した後、水５ｍＬを加え、酢酸エチル２×５ｍＬによって抽出し、抽出物を合わせた後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下に溶剤を留去し、残留物に５ｍＬのエーテルを加えて固体を析出させる。当該固体を水酸化リチウムで加水分解したのち、目標物０.１０ｇを取得し、収率６２.５％であった。[α]D25７０.９(ｃ, ０.８３ ,ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ=０.８１(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ６Ｈ), １.０(ｍ, ３Ｈ), １.４０(ｍ, ３Ｈ), １.７０〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.０５(ｍ, １Ｈ), ３.０４(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １３.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.１９(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １３.９Ｈｚ, １Ｈ), ４.８１(ｍ, １Ｈ), ５.０１(ｓ, ２Ｈ), ６.１２(ｄ, Ｊ＝７.３Ｈｚ, １Ｈ), ６.９１(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０８(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.３９(ｍ, ５Ｈ)。
元素分析，Ｃ26Ｈ33ＮＯ4・１／２Ｈ2Ｏ (４３２):
計算値 Ｃ, ７２.２２; Ｈ, ７.８７; Ｎ, ３.２４；
実測値 Ｃ, ７２.３４; Ｈ, ７.７１; Ｎ, ３.４７。
ＩＲ(ＫＢｒ): ３３２８.６, ２９２９.４, ２８５２.２, １７３１.８, １６４８.９, １５２９.３, １５１３.９, １４５２.２, １２４３.９, １１７８.３, １０２７.９, ７３２.８, ６９４.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ４２３(４, Ｍ+), ２５４(２４),９１(１００)。
実施例１０：(２Ｒ)−２−[Ｎ-(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸(１０)
(Ｒ)−Ｂを原料とし、実施例９と同様な方法で製造し、標題の化合物が得られた。ｍ.ｐ. １４０〜１４２℃。1Ｈ ＮＭＲは化合物９と同じである。
元素分析，Ｃ26Ｈ33ＮＯ4・１／２Ｈ2Ｏ (４３２):
計算値 Ｃ, ７２.２２; Ｈ, ７.８７; Ｎ, ３.２４；
実測値 Ｃ, ７２.３６; Ｈ, ７.９１; Ｎ, ３.３２。
ＩＲ(ＫＢｒ): ３３２６.７, ２９２９.４, ２８５２.２, １７２９.９, １６４８.９, １５２９.３, １５１３.９, １４５２.２,１２４３.９, １１７８.３, １０２７.９, ７３２.８, ６９４.３ ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ４２３(１２, Ｍ+), ２５４(１００)。
【００１８】
実施例１１：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ブトキシフェニル]プロピオン酸(１１)
ｎ−ブロモブタンと化合物(Ｒ)−Ｂを原料とし、実施例９と同様な方法で製造し標題の化合物が得られた。収率は７０.３％であった。ｍ.ｐ.１２０〜１２１℃。[α]D25８７.９(ｃ, １.１４５ ，ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ＝０.８２(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ６Ｈ), ０.９６(ｍ, ６Ｈ), １.３８(ｍ, ３Ｈ), １.５０(ｍ, ２Ｈ), １.７５〜１.９０(ｍ, ６Ｈ), ２.０５(ｍ, １Ｈ), ３.０４(ｄｄ, Ｊ＝５.８Ｈｚ, １４.３Ｈｚ, １Ｈ), ３.１９(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １４.２Ｈｚ, １Ｈ), ３.９１(ｔ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ２Ｈ), ４.８０(ｍ, １Ｈ), ５.９９(ｄ, Ｊ＝７.３Ｈｚ, １Ｈ), ６.８１(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０７(ｄ, Ｊ＝8.４Ｈｚ, ２Ｈ)。
元素分析，Ｃ23Ｈ35ＮＯ4・１／３Ｈ2Ｏ (３９５):
計算値 Ｃ, ６９.８７, Ｈ, ９.０３, Ｎ, ３.５４；
実測値 Ｃ, ６９.６０, Ｈ, ８.８８, Ｎ, ３.６４。
ＩＲ(ＫＢｒ):３３０５.４, ２９３３.２, ２８６９.6, １７１６.４, １６４６.９, １５４４.７, １５１３.９, １２４５.８, １１７８.３, ８２７.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):３８９(７, Ｍ+), １６３(１００)。
実施例１２：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ブトキシフェニル]プロピオン酸(１２)
ｎ−ブロモブタンと化合物(Ｒ)−Ｂを原料とし、実施例９と類似な方法で製造し標題の化合物が得られた。ｍ.ｐ.１２０〜１２１℃。1Ｈ ＮＭＲは１１と同じである。
元素分析，Ｃ23Ｈ35ＮＯ4 (３８９):
計算値 Ｃ, ７０.９５; Ｈ, ９.００; Ｎ,３.６０；
実測値 Ｃ, ７１.０５; Ｈ, ９.１１; Ｎ, ３.９３。
ＩＲ(ＫＢｒ)：３３２０.９, ２８６９.６, ２９３３.２, １７３１.８, １６５２.７, １６１２.２, １５４４.７, １５１１.９, １２４３.９, ８２７.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ３８９(７, Ｍ+), １６３(６７)，２２０(１００)。
【００１９】
実施例１３：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−エトキシフェニル]プロピオン酸(１３)
ｎ−ブロモエタンと化合物(Ｓ)−Ｂを原料とし、実施例９と類似な合成方法で製造し標題化合物が得られ、収率７５.０％であった。ｍ.ｐ. １６８〜１７０℃。[α]D25 ９３.２ (ｃ, １.１３ , ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ＝０.８１(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ４Ｈ), １.０(ｍ, ３Ｈ), １.４０(ｍ, ５Ｈ), １.７５〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.０５(ｍ, １Ｈ), ３.０４(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １４.０Ｈｚ, １Ｈ), ３.１７(ｄｄ, Ｊ＝５.１Ｈｚ, １４.３Ｈｚ, １Ｈ), ４.００(ｍ, ２Ｈ), ４.８０(ｍ, １Ｈ), ５.９７(ｄ, Ｊ＝７.６Ｈｚ, １Ｈ), ６.８１(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０３(ｄ, Ｊ＝８.３Ｈｚ, ２Ｈ)。
元素分析，Ｃ21Ｈ31ＮＯ4・１／３Ｈ2Ｏ (３６７):
計算値 Ｃ, ６８.６６; Ｈ, ８.６３; Ｎ, ３.８１；
実測値 Ｃ, ６８.９３; Ｈ, ８.４３; Ｎ, ３.８６。
ＩＲ(ＫＢｒ)：３３０３.５, ２９３５.２, ２９５８, １７２４.１, １７０８.６, １６４３.１, １５４２.８, １５１３.９, １４４２.５, １２４７.７, １２１５, １１７６.４, １０５１, ５２５.４ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ３６１(１６, Ｍ+), １９２(１００)。
実施例１４：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸(１４)
ｎ−ブロモエタンと化合物(Ｓ)−Ｂを原料とし、実施例９と類似な合成方法で製造し標題化合物が得られた。ｍ.ｐ. １６８〜１７０℃。1Ｈ ＮＭＲは１３と同じである。
元素分析，Ｃ21Ｈ31ＮＯ4 (３６１):
計算値 Ｃ, ６９.８１; Ｈ, ８.５９; Ｎ, ３.８７；
実測値 Ｃ, ６９.４０; Ｈ, ８.３２; Ｎ, ３.９０。
ＩＲ(ＫＢｒ):３３０５.４, ２９３３.２, １７０６.７, １６４１.２, １５４０.９, １５１３.９, １４４４.４, １２４９.７, １２１５, １０４９.１, ９２５.７, ８０４.２ｃｍ-1。
【００２０】
実施例１５：(２Ｓ)−２−[Ｎ-(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(１５)
ヨウドメタンと化合物(Ｓ)−Ｂを原料とし、実施例９と類似な合成方法で製造し標題の化合物が得られ、収率６７.１％。ｍ.ｐ.１４９〜１５１℃。[α]D25９６.５(ｃ, ０.６６５ ， ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ＝０.８５(ｄ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ６Ｈ), １.００(ｍ, ３Ｈ), １.４０(ｍ, ３Ｈ), １.７１〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.０５(ｍ,１Ｈ), ３.１０(ｄｄ, Ｊ＝５.９Ｈｚ, １４.０Ｈｚ, １Ｈ), ３.１７(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １３.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.８０(ｓ, ３Ｈ), ４.８０(ｍ, １Ｈ), ５.９８(ｄ, Ｊ＝７.６Ｈｚ, １Ｈ), ６.８１(ｄ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０３(ｄ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, ２Ｈ)。
元素分析，Ｃ20Ｈ29ＮＯ4 (３４７):
計算値 Ｃ, ６９.１６; Ｈ, ８.３６; Ｎ, ４.０３；
実測値 Ｃ, ６９.０６; Ｈ, ８.５４; Ｎ, ４.１４。
ＩＲ(ＫＢｒ): ３２８０.４, ２９３７.１, ２８６０, １７２０.２, １６４６.９, １５４２.８, １５１５.８, １４４０.６, １２４９.７, １２１５, １０３１.７, ８２９.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ３４７(１, Ｍ+), １２１(１００)。
実施例１６：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸(１６)
ヨウドメタンと化合物(Ｓ)−Ｂを原料とし、実施例９と類似な合成方法で製造し、標題の化合物が得られた。ｍ.ｐ.１４９〜１５１℃。1Ｈ ＮＭＲは(Ｓ)−１５と同じである。
元素分析，Ｃ20Ｈ29ＮＯ4・１／３Ｈ2Ｏ(３５３):
計算値 Ｃ, ６７.９９; Ｈ, ８.４１; Ｎ, ３.９７；
実測値 Ｃ, ６８.４４; Ｈ, ８.０８; Ｎ, ４.０７。
ＩＲ(ＫＢｒ):３２７４.６, ２９３９, ２８６０, １７２０, １６４５, １５５２.４, １５１３.９, １４４０, １２４９.７, １２１６.９, １０３１.７, ８２９.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ３４７(１６, Ｍ+), １２１(１００)。
【００２１】
実施例１７：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(１７)
化合物(Ｓ)−Ｂを原料とし、水酸化リチウムで水分解して標題の化合物が得られた。収率８１.１％。ｍ.ｐ. １５６−１５７℃。[α]D25 ７６.４ (ｃ, ０.８４５ ， ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＣＯ-ｄ６):δ＝０.８１(ｄ, Ｊ＝７.０Ｈｚ, ６Ｈ), １.０(ｍ, ３Ｈ), １.４０(ｍ, ３Ｈ), １.７５〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.１５(ｍ, １Ｈ), ２.９０(ｄｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ, １３.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.１０(ｄｄ, Ｊ＝５.１Ｈｚ, １３.９Ｈｚ, １Ｈ), ４.８２(ｍ, １Ｈ), ６.７２(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０５(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ)。
元素分析，Ｃ19Ｈ27ＮＯ4・２Ｈ2Ｏ(３６９):
計算値 Ｃ, ６１.７９; Ｈ, ８.４０; Ｎ, ３.７９；
実測値 Ｃ, ６１.９４; Ｈ, ８.１７; Ｎ, ３.８４。
ＩＲ(ＫＢｒ):３３０３.５, ２９３７.１, ２８６１.９, １６１９.９, １５４６.７, １５１７.７, １４４６.４, １２３２.３, ８２７.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):３３３(１０, Ｍ+), １７０(１００), １０７(８４)。
実施例１８：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(１８)
(Ｒ)−Ｂを原料とし、水酸化リチウムで水分解して標題の化合物が得られた。ｍ.ｐ.１５６〜１５７℃。1Ｈ ＮＭＲは１７と同じである。
元素分析，Ｃ19Ｈ27ＮＯ4・２／３Ｈ2Ｏ(３４５):
計算値 Ｃ, ６６.０９; Ｈ, ８.２１; Ｎ, ４.０６；
実測値 Ｃ, ６５.５７; Ｈ, ８.７１; Ｎ, ４.０３。
ＩＲ(ＫＢｒ): ３３０９.３, ２９３９.０, ２８６１.９, １７４５.３, １７２６.０, １６１９.９, １５１７.７, １５４８.６, １４４４.４, １２３０.４, ８２５.４, ６８０.８, ５３８.１ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ３３３(１０, Ｍ+), １７０(１００),１０７(５４)。
【００２２】
実施例１９：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エドキシ]フェニル)プロピオン酸(１９)
２−(Ｎ−ｔ−ブチトキシカルボニル−メチルアミノ)エタノール０.１９ｇ(１.１ｍｍｏｌ)と(Ｓ)−Ｂ０.３４７ｇ(１ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かした溶液に、トリフェニルフォスフィン０.３８ｇ(１.５ｍｍｏｌ)を添加し、０℃においてアゾジカルボキン酸ジエチル２４０μＬ(１.５ｍｍｏｌ)を徐々に滴下した。得られた溶液を室温下に２４時間かけて撹拌した。減圧下に溶剤を留去し、残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１を溶出剤とし、シリカゲルＨカラムのクロマトグラフにかけ無色粘液０.２１ｇを得た。収率は４１.６％であった。
上記で得られた無色粘液０.２１ｇ(０.４２ｍｍｏｌ)をクロルメチレン４.８ｍＬに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸４.８ｍＬを加えて、室温に1時間かけて撹拌した。室温に減圧で一部分の溶剤を留去し、残液は飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中性に調整した。クロルメチレン２×１０ｍＬによって抽出し、抽出液を合わせた後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引ろ過した。ろ液から溶剤を蒸発させ、残留物は２ｍＬ ２−フルオロピリジンで２４時間還流した。減圧で過剰量の２−フルオロピリジンを発させ、残留物は少量のアセトンで溶解した以後、アセトン：石油エーテル＝１：２を溶出剤とし、シリカゲルＨカラムのクロマトグラフにかけ白色固体０.０８１ｇを得た。実施例１と同様な加水分解方法により標題の化合物０.０６ｇが得られ、収率は７６.８％であった。ｍ.ｐ.１５８〜１６０℃。[α]D25３０.０ (ｃ, ０.２６，ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): δ＝０.８０(ｄ, Ｊ＝７.６Ｈｚ, ６Ｈ), ０.８０〜１.００(ｍ, ３Ｈ), １.１３〜１.４０(ｍ, ３Ｈ), １.６２〜１.８２(ｍ, ４Ｈ), １.９６(ｍ, １Ｈ), ３.０３(ｄ, Ｊ＝４.４Ｈｚ, ２Ｈ), ３.１０(ｓ, ３Ｈ), ３.８８(ｔ, Ｊ＝６.５Ｈｚ), ３.９８(ｔ, Ｊ＝６.６Ｈｚ), ４.６２(ｍ, １Ｈ), ５.４０(ｓ, １Ｈ), ６.２１(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, １Ｈ), ６.５５(ｍ, １Ｈ), ６.７５(ｄ, Ｊ＝８.５Ｈｚ, ２Ｈ), ６.９８(ｄ, Ｊ＝８.５Ｈｚ, ２Ｈ), ７.４８(ｍ, １Ｈ), ８.０３(ｍ, １Ｈ)。
元素分析，C27Ｈ37Ｎ3Ｏ4・１／２Ｈ2Ｏ(４７６):
計算値 Ｃ, ６８.０７; Ｈ, ７.９８; Ｎ, ８.８２；
実測値 Ｃ, ６７.８６; Ｈ, ７.７５; Ｎ, ８.７９。
ＩＲ (ＫＢｒ): ３２９９.７, ２９３１.３, １７２０.２, １６３７.３, １６０８.４, １５１１.９, １４２５.２, １２４７.７, １２１３, １０００.９, ７６３.７ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ４６７(２, Ｍ+), １２１(９８), １３５(１００)。
実施例２０：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸(２０)
(Ｒ)−Ｂを原料とし、実施例１９と同様な合成方法にして標題化合物を製造する。ｍ.ｐ. １５４〜１５５℃。[α]D25 −３０.５(ｃ, ０.１９ ，ＣＨＣｌ3); 1Ｈ ＮＭＲは化合物１９と同じである; ＩＲ (ＫＢｒ): ３３１５.１, ２９２１.７, ２８５４.２, １５９４.９, １５０２.３, １４２１.３, １２４７.７, ７６５.６ｃｍ-1。
【００２３】
実施例２１：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸 メチル((Ｓ)−Ｂ)
トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸０.７ｇ(４.１ｍｍｏｌ)及びＨＯＳｕ ０.５３ｇ(４.６ｍｍｏｌ)をクロロホルム１４ｍＬに溶かした溶液に、数回に分けてＤＣＣ ０.９５ｇ(４.６ｍｍｏｌ)を添加した。添加後に室温において３時間かけて撹拌した。生成した固体をろ別する。ろ液に氷酢酸０.４ｍＬを加え、室温下に撹拌した。２時間後、反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを添加し、均一に撹拌し、水相を分離した。クロロホルム層は５ｍＬ水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液にＬ−チロシンメチルエステル０.８０ｇ(４.１ｍｍｏｌ)を加え、室温において２４時間かけて撹拌した。反応液は１Ｎ塩酸で洗浄し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引ろ過した。減圧下で溶剤を留去し、残留物はメタノールで溶解し、−２０℃に放置して、白色固体が析出した。母液は濃縮し再び固体が析出した。二回合わせて標題化合物の白色固体０.５３ｇが得られ、収率は３７.８％であった。
1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ＝０.８２(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ６Ｈ), ０.８９−１.１２(ｍ, ３Ｈ), １.３０〜１.４３(ｍ, ３Ｈ), １.７０〜1.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.０５(ｍ, １Ｈ), ２.９６(ｄｄ, Ｊ＝６.５Ｈｚ, １４.２Ｈｚ, １Ｈ), ３.０９(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １４.７Ｈｚ, １Ｈ), ３.７２(ｓ, ３Ｈ), ４.８５(ｍ, １Ｈ), ６.００(ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ, １Ｈ), ６.７０(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ６.９０(ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ, ２Ｈ)。
実施例２２：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸 メチル((Ｒ)−Ｂ)
Ｄ−Ｌ−チロシンメチルエステルを原料とし、操作は以上と同じで、(Ｒ)−Ｂを得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物化学と、内分泌治療学分野に関し、更に詳しくはアラニン系化合物の合成及び抗II型糖尿病用薬物の製造のための用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
II型糖尿病は一種の代謝異常性疾病で、患者は主に血糖濃度が上昇(空腹血糖濃度＞１３０ｍｇ／ｄｌ以上)と糖尿現象を現している。持続的な高血糖は多くの合併症の発生の原因となり、例えば網膜症、腎症、神経系統病変、なかでも心血管合併症は糖尿病患者の死去、体障害の主な原因になる「Sinkai; H. Exp.Opin. Ther.Patent.２０００,１０:５９６」。従って、患者の血糖レベルを制御して合併症の発生を遅延、阻止するのは特に重要である。目下、臨床にスルホニルウレア系インシュリン分泌促進薬物と、ジグアニン系などによって患者の血糖を制御するのは主要な対策である。インシュリン抵抗はII型糖尿病の誘発の主要原因であるので、インシュリン敏感化剤は抗II型糖尿病の研究の重要な方向である。１９９７年に第一のチアゾリジンジオン類であるインシュリン敏感化剤のTroglitazoneが市販され、当該薬物としては、その後市場に出回ったPioglitazoneとRosiglitazoneは臨床上で患者の血糖をよくコントロールしたが、チアゾリジンジオン類は市場に出回った後、肝臓に対する多少程度の毒性［Henry,R.R.Endocrinol.Metab.Clin.North Am.１９９７,２６,５５３］を呈して、中でもTroglitazoneは肝臓に対する毒性が大きいので市場から退いた。当該類の化合物の毒性がその構造におけるチアゾリジンジオン環に関連することが疑われたので、非チアゾリジンジオン類敏感化剤の合成及び開発は段々に抗II型糖尿病薬物研究のひとつの主要な方向になった。
以上の文献全文を明細書に引用して、参考とする。
本発明の一つの目的はインシュリン敏感化活性を有する新規アラニン系化合物及びその塩を提供することである。
本発明の別の目的は当該類化合物及びその塩の製造方法を提供することである。
本発明の更なる目的は当該類化合物及びその塩が抗II型糖尿病薬物の製造に応用されることである。
【非特許文献１】Sinkai; H. Exp.Opin. Ther.Patent.２０００,１０:５９６
【非特許文献２】Henry,R.R.Endocrinol.Metab.Clin.North Am.１９９７,２６,５５３
【発明の開示】
【０００３】
本発明は以下に一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物及びその塩を提供する。
【化１】
(ただし、一般式(Ｉ)においてアラニンのα位炭素原子の配置はＲ又はＳ型であり、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換されていてもよい芳香族環基、又は芳香族複素環基であり、例えば、以下の通りの基であり、
【化２】
Ｒ2は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。)
本発明は上記一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物及びその塩の二種類の製造方法を提供する。
第一の製造方法は以下の段階を含む：
（１）トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステル(化合物Ａ)とＬ−チロシンメチル又はＤ−チロシンメチルエステルを不活性溶剤中において縮合反応させて、２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル](化合物Ｂ)を得る；
（２）化合物Ｂと対応する複素環アルキルアルコール又はアリールアルコールとにMitsunobu反応を行わせ、さらに反応生成物を無機塩基で加水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得る、(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基、
【化３】
Ｒ2はＨである。)、又は
化合物Ｂと対応するアルキルハロゲン化物とにアルカリ性条件下でエーテル化反応を行わせて一般式(Ｉ)で表される化合物を得る、(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基を表し、
【化４】
Ｒ2はＨである。)、又は
化合物Ｂを加水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ１、Ｒ２はともにＨ原子である)；
（３）必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造する。
第二の製造方法は以下の段階を含む：
（１）化合物Ｂをアミノ基が保護された２−メチルアミノエタノールと縮合させた後、脱保護し、更に過剰量の２−フルオロピリジン還流液と縮合させ、次にアルカリ加水分解した後、一般式(Ｉ)で表される化合物を得 (ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基：
【化５】
を表し、Ｒ２はＨである。)、
（２）必要に応じて薬学的にに許容される塩を製造する。
本発明は更に一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物及びその塩の抗II型糖尿病薬物の製造における応用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
特別に明記する場合を除き、本文中における用語は以下の定義を有する。
“Ｃ1-6アルキル基”は１〜６炭素原子を含有する飽和又は不飽和、置換可能又は非置換の直鎖、分岐鎖アルカン鎖を表す。具体的に例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオアミル基、t-アミル基、１−メチルブチル基、２−メチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルアミル基、２−メチルアミル基、３−メチルアミル基、２−メチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１,１,２−トリメチルプロピル基、１,２,２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基などが挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などの炭素原子数が１〜４のアルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基であり、最も好ましくはメチル基、エチル基である。
“アリール基”で表された芳香族基は６〜１４炭素原子数のアリール基が好ましい。具体的に例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ビスフェニル基、ナフチル基、インデニル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。より好ましくはフェニル基、ナフチル基であり、最も好ましくはフェニル基である。
“芳香族複素環基”とは、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子から選ばれた１〜４個の複素原子を含有する炭素原子数６〜１４の五員環又は六員環の複素アリール基を意味し、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などを含む。好ましくはチエニル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基であり、より好ましくはチエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基である。
“置換されていてもよいアルキル基”、“置換されていてもよいアリール基”及び“置換されていてもよい芳香族複素環基”とは夫々に前記の“アルキル基”、“アリール基”及び“芳香族複素環基”が任意にハロゲン原子、アルキル基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＮＨＡcの基で置換されていてもよいことを意味する。
“薬学的に許容される塩”とは具体的に塩酸、臭化水素酸、フッ素化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸との塩、又は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、蓚酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、又はアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との酸付加塩、又は、アルカリと形成した塩、例えばナトリウム、カリウム、アルミニウム等の無機アルカリとの塩、アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、エタノールアミン塩等、又はリジン酸、セリン酸、オルニチン酸等のアルカリ性アミノ酸との付加塩があげられる。
【０００５】
本発明の一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物及びその塩は以下の工程によって製造される。
工程Ｉ
【化６】
例示：ａ．Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ｂ．クロロホルム；ｃ．Ｒ3−ＯＨ、トリフェニルフォスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル；又はＲＸ、Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ；ｄ．１Ｎ水酸化リチウム、テトラヒドロフラン／メタノール(３：１)。
工程Ｉの実施形態は以下とおりである。
１．トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸(Shinkai H.J.Med.Chem.１９８９,３２,１４３６〜１４４１)とＮ−ヒドロキシ琥珀酸イミド(ＨＯＳｕ)及びジシクロヘキシルカルボジイミドを、(ＤＣＣ)で脱水してトランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステル(化合物Ａ)を得る。化合物ＡをＬ−チロシンメチルエステル又はＤ−チロシンメチルエステルと、不活性溶剤、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、テトラフラン中で、−１０℃〜５０℃の温度において０.１〜７２時間縮合反応を行わせる。２−[Ｎ−(４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(化合物Ｂ)を得る。好ましい反応条件はクロロホルム中で、室温で２４時間で反応させることである。
化合物Ｂは対応する複素環アルキルアルコール又は芳香族アルコールとMistunobu反応をおこなって、さらに無機塩基で加水分解され、化合物１〜８が得られる。Mistunobu反応において使われる溶剤はテトラヒドロフラン、無水エーテル、クロロホルム、クロロメチレンなどの無水不活性溶剤であり、反応温度０〜１００℃で、反応時間は０.１〜３日間である。加水分解反応に適当な無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどであり、加水分解温度は−１０〜１００℃で、溶剤はテトラヒドロフラン−メタノールが異なる比率からなる混合溶剤であり、又は他の不活性溶剤、例えば、クロロホルム、クロロメチレン、ベンゼンと適当なアルコール、例えばエチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどが異なる比率からなる混合溶剤である。好ましい加水分解条件はテトラヒドロフランとメタノールが３：１の比率の溶剤で、室温下水酸化リチウムによる２４時間の加水分解である。
２．対応するアルキルハロゲン化合物を使用しアルカリ性条件で、化合物Ｂとエーテル化反応を行い、化合物９〜１６を得た。エーテル化反応に適当な無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等である。エーテル化反応の温度は−１０〜１８０℃である。適当な溶剤はジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、水等である。反応時間は１〜７２時間である。
３．化合物Ｂから直接に加水分解して化合物１７〜１８を得る。
４．必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造する。
【０００６】
工程II
【化７】
例示：ａ．トリフェニルフォスフィン、アゾジカルボン酸ジエチル、２−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ)エタノール、テトラヒドロフラン；ｂ．トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン；ｃ．２−フルオロピリジン、還流；ｄ．１Ｎ水酸化リチウム、テトラヒドロフラン／メタノール(３：１)
工程IIの実施態様は以下のとおりである。
１．工程Ｉと同様な方法により化合物Ｂを製造する。
２．化合物Ｂはｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)で保護されている２−メチルアミノエタノールと縮合して(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシカルボニル)アミノ]−３−[４−[(Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ)フェニル]プロピオン酸メチル(化合物Ｃ)が得られ、縮合反応に使われる溶剤は無水テトラヒドロフラン、無水エーテル、クロロホルム、ジクロロメタン等の無水不活性溶剤で、反応温度０〜１００℃で、反応時間は０.１〜３日間である。化合物Ｃはトリフルオロ酢酸と−１０〜５０℃において１〜７２時間反応し、保護基を除去して(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[(Ｎ−メチルアミノエトキシ)フェニル]プロピオン酸メチル(化合物Ｄ)が得られ、化合物Ｄは更に過剰量の２−フルオロピリジンと還流縮合し、化合物１９〜２０の前駆体エステルが得られ、そしてアルカリ加水分解し化合物１９〜２０が得られる。加水分解反応に適当な無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等である。加水分解反応の温度は−１０〜１００℃である。溶剤はテトラヒドロフラン−メタノールの異なる比率からなる混合溶剤又は他の不活性溶剤で、例えばクロロホルム、クロロメチレン、ベンゼンと適当なアルコール、例えばエタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの異なる比率からなる混合溶剤である。好ましい加水分解条件はテトラヒドロフランとメタノール(３：１)を溶剤とし、室温下、水酸化ナトリウムで２４時間加水分解する。
３．必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造する。
【０００７】
本発明の一般式(Ｉ)で表示されるアラニン系化合物に典型的な化合物は以下のとおりである。
（１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（３）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５―メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(２)；
（４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１３）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸；
（１６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル；
（２２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル。
前記化合物の構造式は第１表により表される。
【０００８】
【表１】
【０００９】
生物活性の測定：
インシュリン敏感化剤は前駆体脂肪細胞から脂肪細胞への分化を促進することができ、細胞の分化状況を指標とし特異的にインシュリン敏感化剤を選別する。文献の方法［Kletzein BF MoI.Pharm.１９９１,４１,３９３］を参考として３Ｔ３−ＬＩ前駆体脂肪細胞モデルを使用し、細胞内グリセリントリエステル生成量を反応細胞の分化指標とし本発明の一般式(Ｉ)の化合物に対しインシュリン敏感化活性を評価する。
３Ｔ３−ＬＩ細胞は１０％ＮＢＳ(新牛血清)のＤＭＥＭ(Dulbecco's modified Eagle's medium)培養液に置いて培養し、３日間ごとに継代培養する。細胞を２４孔培養板に移し、孔が全て満ちたのち、細胞を０.５ｍｍｏｌ／Ｌ ＩＢＭＸ(イソブチルメチルキサンチン、isobutylxanthine)と１μｍｏｌ／Ｌ ＤＥＸ(デキサメタゾン、dexamethasone)および１.０μｍｏｌ／Ｌインシュリンによって４８時間処理しながら、同時に異なる量の試験薬物を入れて続いて実験終了まで培養する。細胞を収集し、色度法で細胞におけるグリセリントリエステルと蛋白質の含有量を測定し、投与された細胞内グリセリントリエステルの増加量を計算する。
陽性対照群はRosiglitazoneであり、溶剤対照群は０.１％ＤＭＳＯを含有する培養液である。各種化合物が三つ異なる濃度(０.０１、０.１、１μｍｏｌ／Ｌ)において、グリセリントリエステルの増加量を測定する。
本発明のアラニン系化合物が有するインシュリン敏感化活性は第２表に表され、第２表から見ると、化合物１、２は比較的に強いインシュリン敏感化活性を有する。このように本発明のアラニン系化合物はII型糖尿病血糖レベルを制御するため及び合併症の発生を抑制するために用いることができる。
本発明のアラニン系化合物はチアゾリジンジオン基を含有しないがチアゾリジンジジオン化合物と類似のインシュリン敏感化活性を有している。従ってこれらの化合物は糖尿病及び合併症を治療できる新規の薬物になる可能性がある。
【００１０】
【表２】
【００１１】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は安全かつ、有効な量の範囲における本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び許容される担体を含む各種の製剤として製造され得る。
“安全かつ、有効な量”とは化合物の量が病状を明らかに十分に改善でき、厳しい副作用を誘起しないものであることを意味する。化合物の安全かつ、有効な量は治療対象の年齢、病状、治療のコースなどの具体的な状況によって決められる。
“薬学的に許容される担体”とは一種又は多種の相互溶解性の固体又は液体充填材又はゲル物質であり、人に対する使用に適し且つ十分な純度と十分な低い毒性を有するものを指す。“相互溶解性”とは組成物における各成分が本発明の化合物と及びこれら各成分相互に混ぜ合わせることができ、かつ化合物の薬効を明らかに低下することがないことを指す。薬学的に許容される担体の一部の例はセルロース及びその誘導体(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロース酢酸エステル等)、ゼラチン、滑石、固体潤滑剤(例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(例えば大豆油、落花生油、ラグビー油等)、多塩基アルコール(例えばプロパンジオール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等)、エマルジョン剤(例えば 商標名ＴＷＥＥＮＳ)、湿潤剤(ドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質を含まない水等が挙げられる。
【実施例】
【００１２】
以下、本発明について実施例により具体的に説明する。但し本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。あらゆる実施例において、融点はＭＥＬ−ＴＥＭＰ融点計器で測定し、温度計は検定されなかった。1Ｈ ＮＭＲはVarian Mercury４００ 核磁気共鳴計器で記録し、化学シフトはδ(ｐｐｍ)で表示する。分離に使用したシリカゲルは特に説明しない限り全て２００−３００メッシュである。
【００１３】
実施例１ (２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(１)
（１）縮合：２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エタノール０.３１３ｇ(１.５４ｍｍｏｌ)と、(Ｓ)−Ｂ(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ヒドロキシフェニル]プロピオン酸メチル０.５３５ｇ(１.５４ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶かした溶液にトリフェニルフォスフィン０.６０５ｇ(２.３１ｍｍｏｌ)を添加し、０℃においてアゾジカルボン酸ジエチル３７０μＬ(２.３１ｍｍｏｌ)を徐々に滴下した。室温下、２４時間かけて撹拌する。減圧下溶剤を留去し、残留物をエーテルで固体を析出させ、吸引ろ過して白色固体が得られた。当該固体はメタノールで再結晶した後、(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸メチル ０.４４ｇが得られ、収率は５３.８％であった。
（２）加水分解：段階(１)の生成物０.２６ｇ(０.５ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン−メタノール１ｍＬ(３：１)混合溶剤に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液１ｍＬを添加し室温下に、２４時間かけて撹拌した。ｐＨ５になるまで１Ｎ塩酸を加え、更に水５ｍＬを添加し、均一に撹拌して吸引ろ過した。ケーキはメタノールで再結晶した後、標題化合物０.２ｇが得られ、収率は７７.２％であった。ｍ.ｐ.１５１〜１５３℃(分解)。[α]D25８１.１(ｃ, ０.５４５，ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): δ＝ ０.８０(ｄ, Ｊ＝７.６Ｈｚ, ６Ｈ, イソプロピル−ＣＨ3), ０.８５〜１.０(ｍ, ３Ｈ, イソプロピル−ＣＨ, シクロヘキシル−ＣＨ2−), １.１０〜１.４０(ｍ, ３Ｈ, シクロヘキシル−ＣＨ2−, −ＣＨ−), １.５０〜１.７２(ｍ, ４Ｈ, シクロヘキシル−ＣＨ2−), ２.００(ｍ, １Ｈ, シクロヘキシル−ＣＨ−), ２.３５(ｓ, ３Ｈ, オキサゾリル−ＣＨ3), ２.７５(ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ９.９Ｈｚ, １Ｈ, Ｐｈ−ＣＨ−), ２.９０(ｔ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ２Ｈ, オキサゾリル−ＣＨ2−), ２.９６(ｄｄ, Ｊ＝１４Ｈｚ, ４.７Ｈｚ, １Ｈ, Ｐｈ−ＣＨ−), ４.１７(ｔ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ２Ｈ, −ＣＨ2Ｏ−), ４.２１(ｍ, １Ｈ, −ＣＨＣＯＯ−), ６.８１(ｄ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, ２Ｈ, Ｐｈ−Ｈ), ７.１３(ｄ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, ２Ｈ, Ｐｈ−Ｈ), ７.５０(ｍ, ３Ｈ, Ｐｈ−Ｈ), ７.９２(ｍ, ３Ｈ, Ｐｈ−Ｈ, −ＮＨ), １２.６(ｓ, １Ｈ, −ＣＯＯＨ); 13Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): δ＝ １０.０, １９.９, ２５.８, ２８.８, ２９.２, ２９.５, ３２.６, ３６.１, ４３.０, ４５.９, ５３.０, ６６.２, １１４.３, １２６.２, １２７.０, １２８.０, １２８.５, １３０.３, １３０.４, １３２.１, １４５.９, １５７.８, １６０.０, １７５.８, １７６.３。
元素分析，Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ5 (５１８):
計算値 Ｃ, ７１.８１; Ｈ, ７.３４; Ｎ, ５.４１；
実測値 Ｃ, ７１.４９; Ｈ, ７.２４; Ｎ, ５.３６。
ＩＲ(ＫＢｒ):３２８２.３, ２９３３.２, １７１０.６, １６３１.５, １５５４.４, １５１３.９, １２５１.６, ６８４.６ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):５１８(１, Ｍ+), １８６(１００);ＨＲＭＳ:５１８.２７７２(Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ5)。
実施例２：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(２)
(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ヒドロキシフェニル]プロピオン酸メチル)((Ｒ)―Ｂ)を出発原料とし実施例１と同様な方法により製造し標題化合物が得られた。ｍ.ｐ. １５１〜１５３℃(分解)。[α]D25 ８２.５(ｃ，０.２１７，ＣＨＣｌ3)；1Ｈ ＮＭＲは実施例１の標題化合物と同じである。
元素分析，Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ5 (５１８):
計算値 Ｃ, ７１.８１; Ｈ, ７.３４; Ｎ, ５.４１；
実測値 Ｃ, ７１.４０; Ｈ, ８.１６; Ｎ, ５.３３。
ＩＲ(ＫＢｒ): ３２８２.３, ２９３３.２, ２８５４.２, １７１２.５, １６３３.４, １５５４.４, １５１３.９, １２４９.７,１１７６.４, ７１５.５, ６８６.５ｃｍ-1。
【００１４】
実施例３：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(３)
０.１１ｇ(０.２１ｍｍｏｌ)化合物Ｄをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶かした溶液にトリエチルアミン２４０μｌ(０.５１ｍｍｏｌ)を添加した。得られた溶液を室温下２４時間かけて撹拌し、減圧状態で、テトラヒドロフランを留去した。残留物を酢酸エチル４ｍＬと混合し、混合懸濁液を更に飽和重炭酸ナトリウム４ｍＬと均一撹拌混合した。静置して、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝１:１の混合溶剤と混合し、白色固体が析出した。当該固体は水酸化リチウムで加水分解した後、標題化合物０.０４２ｇが得られ、収率３９.６％であった。ｍ.ｐ. １７９〜１８０℃(分解)。[α]D25 ８１.１(ｃ，０.５３５，ＣＨＣｌ3)；
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ):δ＝０.８１(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ６Ｈ), ０.８０〜１.０(ｍ, ３Ｈ), １.１５〜１.４０(ｍ, ３Ｈ), １.６０(ｍ, ４Ｈ), １.９５(ｍ, １Ｈ), ２.７８(ｄｄ, Ｊ＝１３.５Ｈｚ, ７.３Ｈｚ, １Ｈ), ２.９６(ｄｄ, Ｊ＝１３.５Ｈｚ, ４.８Ｈｚ, １Ｈ), ３.２０(ｓ, ３Ｈ), ３.８２(ｔ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, ２Ｈ), ４.１０(ｍ, １Ｈ), ４.２０(ｔ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, ２Ｈ), ６.７８(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ６.９５(ｔ, Ｊ＝７.７Ｈｚ, １Ｈ), ７.００(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.１０(ｔ, Ｊ＝７.０Ｈｚ, １Ｈ), ７.２８(ｄ, Ｊ＝８.３Ｈｚ, １Ｈ), ７.３５(ｄ, Ｊ＝８.０Ｈｚ, １Ｈ), ７.４０(ｄ, Ｊ＝７.３Ｈｚ, １Ｈ)。
元素分析，Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ5 (５０７):
計算値Ｃ, ６８.６４; Ｈ, ７.３０; Ｎ, ８.２８；
実測値 Ｃ, ６８.４５; Ｈ, ７.４９; Ｎ, ８.２１。
ＩＲ(ＫＢｒ)：３３２２.８, ２９３５.２, ２８６５.７, １７３１.８, １６４８.９, １５８９.１, １５１３.９, １４６５.７, １２４７.７, １２５０.３, ９２５.７, ７４０.５ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):５０７(１２, Ｍ+), １４８(１００)。
実施例４：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(４)
(Ｒ)−Ｂを出発原料とし実施例１と同様な方法にして製造し、標題化合物が得られた。ｍ.ｐ. １７９〜1８０℃(分解)。1Ｈ ＮＭＲは化合物３と同じである。
元素分析，Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ5 (５０７):
計算値 Ｃ, ６８.６４; Ｈ, ７.３０; Ｎ, ８.２８；
実測値 Ｃ, ６８.６４; Ｈ, ７.２２; Ｎ, ８.０８。
ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ５０７(６, Ｍ+), １４８(１００)。
【００１５】
実施例５：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(1−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(５)
２−(1−インドリル)エタノールと化合物(Ｓ)−Ｂを出発原料とし、それ以外は実施例１と類似な方法で、反応液からテトラフランを留去した後、残留物はメタノールで固体を析出した。更に水酸化リチウムで水分解して標題化合物が得られた。収率は３９.６％であった。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ=０.８１(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ６Ｈ), ０.８０〜１.１０(ｍ, ３Ｈ), １.３０〜１.４５(ｍ, ３Ｈ),１.７０〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), １.９９(ｍ, １Ｈ), ３.０７(ｄｄ, Ｊ＝１４.３Ｈｚ, ６.２Ｈｚ, １Ｈ), ３.１５(ｄｄ, Ｊ＝１４.３Ｈｚ, ５.２Ｈｚ, １Ｈ), ４.２３(ｔ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, ２Ｈ), ４.５０(ｔ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, ２Ｈ), ４.７５(ｍ, １Ｈ), ５.８９(ｄ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, １Ｈ), ６.５０(ｄ, Ｊ＝３.９Ｈｚ, １Ｈ), ６.７６(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ),７.００(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.１１(ｔ, Ｊ＝７.３Ｈｚ, １Ｈ), ７.２４(ｍ, ２Ｈ), ７.４０(ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ, １Ｈ), ７.６２(ｄ, Ｊ＝７.７Ｈｚ, １Ｈ); ＩＲ(ＫＢｒ): ３３０５.４, ２９３３.２, ２８６３.８, １７１２.５, １６５０.８,１５１３.９, １４６３.７, １２４２.０, ７４２.５ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ４７６(１１, Ｍ+), １４４(１００); ＨＲＭＳ:４７６.２６７０ (Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4)。
実施例６：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(1−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸(６)
(Ｒ)−Ｂを出発原料とし実施例５と同様にして製造し、標題化合物が得られた。
1Ｈ ＮＭＲは化合物５と同じである。ＩＲ(ＫＢｒ): ３２９１.９, ２９３３.２, ２８６３.８, １７１２.５, １６５０.８, １５１３.９, １４６３.７, １２４２.０, ７４２.５ｃｍ-1。
【００１６】
実施例７：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸(７)
トリフルオロメチルベンジルアルコールと(Ｒ)−Ｂを出発原料とし、無水エーテルを溶剤とし他の段階は化合物２１の合成と同じとした。
収率６０.６％。ｍ.ｐ. １７１〜１７２℃。[α]D25 ５３.９ (ｃ, ０.２８５ ， ＣＨＣｌ3)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ＝０.８１(ｄ, Ｊ＝６.７Ｈｚ, ６Ｈ), １.０(ｍ, ３Ｈ), １.４０(ｍ, ３Ｈ), １.７０〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.０５(ｍ, １Ｈ), ３.０８(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １４.１Ｈｚ, １Ｈ), ３.１９(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １４.３Ｈｚ, １Ｈ), ４.８０(ｍ, １Ｈ), ５.０８(ｓ, ２Ｈ), ５.９８(ｄ, Ｊ＝６.４Ｈｚ, １Ｈ), ６.８８(ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０８(ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ, ２Ｈ), ７.５２(ｄ, Ｊ＝８.０Ｈｚ, ２Ｈ), ７.６２(ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ, ２Ｈ)。
元素分析，Ｃ27Ｈ32Ｆ3ＮＯ4・１／２Ｈ2Ｏ(５００):
計算値 Ｃ, ６４.８０; Ｈ, ６.６０; Ｎ, ２.８０；
実測値 Ｃ, ６５.２０; Ｈ, ６.４３; Ｎ, ３.０１。
ＩＲ(ＫＢｒ):３３２８.６, ２９３１.３, １７３１.８, １６１２.２, １５１１.９, １３２８.７, １２４３.９, １１６６.７, １１２４.３, １０６８.４, １０１８.２, ８２７.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):４９１(３, Ｍ+), １５９(１００)。
実施例８：(２Ｒ)−２−[Ｎ-(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸(８)
(Ｒ)−Ｂを原料とし、実施例７と同様な方法で製造し、標題の化合物が得られた。ｍ.ｐ.１７１−１７２℃。
1Ｈ ＮＭＲは化合物７と同じである; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):４９１(１０, Ｍ+), １５９(１００);ＨＲＭＳ:４９１.２２６０(Ｃ27Ｈ32Ｆ3ＮＯ4)。
【００１７】
実施例９：(２Ｓ)−２−[Ｎ-(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−フェニルメトキシフェニル]プロピオン酸(９)
ベンジルブロミド０.１３７ｍＬ(１.１４ｍｍｏｌ)と(２Ｓ)−２−[Ｎ-(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル(化合物(Ｓ)−Ｂ)０.１３ｇ(０.３８ｍｍｏｌ)をＮ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かした溶液に粉砕した炭酸カリウム０.１６ｇ(１.１４ｍｍｏｌ)を添加した。７０℃で１２時間かけて撹拌した。０℃までに冷却した後、水５ｍＬを加え、酢酸エチル２×５ｍＬによって抽出し、抽出物を合わせた後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。減圧下に溶剤を留去し、残留物に５ｍＬのエーテルを加えて固体を析出させる。当該固体を水酸化リチウムで加水分解したのち、目標物０.１０ｇを取得し、収率６２.５％であった。[α]D25７０.９(ｃ, ０.８３ ,ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ=０.８１(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ６Ｈ), １.０(ｍ, ３Ｈ), １.４０(ｍ, ３Ｈ), １.７０〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.０５(ｍ, １Ｈ), ３.０４(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １３.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.１９(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １３.９Ｈｚ, １Ｈ), ４.８１(ｍ, １Ｈ), ５.０１(ｓ, ２Ｈ), ６.１２(ｄ, Ｊ＝７.３Ｈｚ, １Ｈ), ６.９１(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０８(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.３９(ｍ, ５Ｈ)。
元素分析，Ｃ26Ｈ33ＮＯ4・１／２Ｈ2Ｏ (４３２):
計算値 Ｃ, ７２.２２; Ｈ, ７.８７; Ｎ, ３.２４；
実測値 Ｃ, ７２.３４; Ｈ, ７.７１; Ｎ, ３.４７。
ＩＲ(ＫＢｒ): ３３２８.６, ２９２９.４, ２８５２.２, １７３１.８, １６４８.９, １５２９.３, １５１３.９, １４５２.２, １２４３.９, １１７８.３, １０２７.９, ７３２.８, ６９４.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ４２３(４, Ｍ+), ２５４(２４),９１(１００)。
実施例１０：(２Ｒ)−２−[Ｎ-(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸(１０)
(Ｒ)−Ｂを原料とし、実施例９と同様な方法で製造し、標題の化合物が得られた。ｍ.ｐ. １４０〜１４２℃。1Ｈ ＮＭＲは化合物９と同じである。
元素分析，Ｃ26Ｈ33ＮＯ4・１／２Ｈ2Ｏ (４３２):
計算値 Ｃ, ７２.２２; Ｈ, ７.８７; Ｎ, ３.２４；
実測値 Ｃ, ７２.３６; Ｈ, ７.９１; Ｎ, ３.３２。
ＩＲ(ＫＢｒ): ３３２６.７, ２９２９.４, ２８５２.２, １７２９.９, １６４８.９, １５２９.３, １５１３.９, １４５２.２,１２４３.９, １１７８.３, １０２７.９, ７３２.８, ６９４.３ ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ４２３(１２, Ｍ+), ２５４(１００)。
【００１８】
実施例１１：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ブトキシフェニル]プロピオン酸(１１)
ｎ−ブロモブタンと化合物(Ｒ)−Ｂを原料とし、実施例９と同様な方法で製造し標題の化合物が得られた。収率は７０.３％であった。ｍ.ｐ.１２０〜１２１℃。[α]D25８７.９(ｃ, １.１４５ ，ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ＝０.８２(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ６Ｈ), ０.９６(ｍ, ６Ｈ), １.３８(ｍ, ３Ｈ), １.５０(ｍ, ２Ｈ), １.７５〜１.９０(ｍ, ６Ｈ), ２.０５(ｍ, １Ｈ), ３.０４(ｄｄ, Ｊ＝５.８Ｈｚ, １４.３Ｈｚ, １Ｈ), ３.１９(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １４.２Ｈｚ, １Ｈ), ３.９１(ｔ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ２Ｈ), ４.８０(ｍ, １Ｈ), ５.９９(ｄ, Ｊ＝７.３Ｈｚ, １Ｈ), ６.８１(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０７(ｄ, Ｊ＝8.４Ｈｚ, ２Ｈ)。
元素分析，Ｃ23Ｈ35ＮＯ4・１／３Ｈ2Ｏ (３９５):
計算値 Ｃ, ６９.８７, Ｈ, ９.０３, Ｎ, ３.５４；
実測値 Ｃ, ６９.６０, Ｈ, ８.８８, Ｎ, ３.６４。
ＩＲ(ＫＢｒ):３３０５.４, ２９３３.２, ２８６９.6, １７１６.４, １６４６.９, １５４４.７, １５１３.９, １２４５.８, １１７８.３, ８２７.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):３８９(７, Ｍ+), １６３(１００)。
実施例１２：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ブトキシフェニル]プロピオン酸(１２)
ｎ−ブロモブタンと化合物(Ｒ)−Ｂを原料とし、実施例９と類似な方法で製造し標題の化合物が得られた。ｍ.ｐ.１２０〜１２１℃。1Ｈ ＮＭＲは１１と同じである。
元素分析，Ｃ23Ｈ35ＮＯ4 (３８９):
計算値 Ｃ, ７０.９５; Ｈ, ９.００; Ｎ,３.６０；
実測値 Ｃ, ７１.０５; Ｈ, ９.１１; Ｎ, ３.９３。
ＩＲ(ＫＢｒ)：３３２０.９, ２８６９.６, ２９３３.２, １７３１.８, １６５２.７, １６１２.２, １５４４.７, １５１１.９, １２４３.９, ８２７.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ３８９(７, Ｍ+), １６３(６７)，２２０(１００)。
【００１９】
実施例１３：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−エトキシフェニル]プロピオン酸(１３)
ｎ−ブロモエタンと化合物(Ｓ)−Ｂを原料とし、実施例９と類似な合成方法で製造し標題化合物が得られ、収率７５.０％であった。ｍ.ｐ. １６８〜１７０℃。[α]D25 ９３.２ (ｃ, １.１３ , ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ＝０.８１(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ４Ｈ), １.０(ｍ, ３Ｈ), １.４０(ｍ, ５Ｈ), １.７５〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.０５(ｍ, １Ｈ), ３.０４(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １４.０Ｈｚ, １Ｈ), ３.１７(ｄｄ, Ｊ＝５.１Ｈｚ, １４.３Ｈｚ, １Ｈ), ４.００(ｍ, ２Ｈ), ４.８０(ｍ, １Ｈ), ５.９７(ｄ, Ｊ＝７.６Ｈｚ, １Ｈ), ６.８１(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０３(ｄ, Ｊ＝８.３Ｈｚ, ２Ｈ)。
元素分析，Ｃ21Ｈ31ＮＯ4・１／３Ｈ2Ｏ (３６７):
計算値 Ｃ, ６８.６６; Ｈ, ８.６３; Ｎ, ３.８１；
実測値 Ｃ, ６８.９３; Ｈ, ８.４３; Ｎ, ３.８６。
ＩＲ(ＫＢｒ)：３３０３.５, ２９３５.２, ２９５８, １７２４.１, １７０８.６, １６４３.１, １５４２.８, １５１３.９, １４４２.５, １２４７.７, １２１５, １１７６.４, １０５１, ５２５.４ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ３６１(１６, Ｍ+), １９２(１００)。
実施例１４：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸(１４)
ｎ−ブロモエタンと化合物(Ｓ)−Ｂを原料とし、実施例９と類似な合成方法で製造し標題化合物が得られた。ｍ.ｐ. １６８〜１７０℃。1Ｈ ＮＭＲは１３と同じである。
元素分析，Ｃ21Ｈ31ＮＯ4 (３６１):
計算値 Ｃ, ６９.８１; Ｈ, ８.５９; Ｎ, ３.８７；
実測値 Ｃ, ６９.４０; Ｈ, ８.３２; Ｎ, ３.９０。
ＩＲ(ＫＢｒ):３３０５.４, ２９３３.２, １７０６.７, １６４１.２, １５４０.９, １５１３.９, １４４４.４, １２４９.７, １２１５, １０４９.１, ９２５.７, ８０４.２ｃｍ-1。
【００２０】
実施例１５：(２Ｓ)−２−[Ｎ-(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸(１５)
ヨウドメタンと化合物(Ｓ)−Ｂを原料とし、実施例９と類似な合成方法で製造し標題の化合物が得られ、収率６７.１％。ｍ.ｐ.１４９〜１５１℃。[α]D25９６.５(ｃ, ０.６６５ ， ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):δ＝０.８５(ｄ, Ｊ＝６.６Ｈｚ, ６Ｈ), １.００(ｍ, ３Ｈ), １.４０(ｍ, ３Ｈ), １.７１〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.０５(ｍ,１Ｈ), ３.１０(ｄｄ, Ｊ＝５.９Ｈｚ, １４.０Ｈｚ, １Ｈ), ３.１７(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １３.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.８０(ｓ, ３Ｈ), ４.８０(ｍ, １Ｈ), ５.９８(ｄ, Ｊ＝７.６Ｈｚ, １Ｈ), ６.８１(ｄ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０３(ｄ, Ｊ＝８.８Ｈｚ, ２Ｈ)。
元素分析，Ｃ20Ｈ29ＮＯ4 (３４７):
計算値 Ｃ, ６９.１６; Ｈ, ８.３６; Ｎ, ４.０３；
実測値 Ｃ, ６９.０６; Ｈ, ８.５４; Ｎ, ４.１４。
ＩＲ(ＫＢｒ): ３２８０.４, ２９３７.１, ２８６０, １７２０.２, １６４６.９, １５４２.８, １５１５.８, １４４０.６, １２４９.７, １２１５, １０３１.７, ８２９.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ３４７(１, Ｍ+), １２１(１００)。
実施例１６：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸(１６)
ヨウドメタンと化合物(Ｓ)−Ｂを原料とし、実施例９と類似な合成方法で製造し、標題の化合物が得られた。ｍ.ｐ.１４９〜１５１℃。1Ｈ ＮＭＲは(Ｓ)−１５と同じである。
元素分析，Ｃ20Ｈ29ＮＯ4・１／３Ｈ2Ｏ(３５３):
計算値 Ｃ, ６７.９９; Ｈ, ８.４１; Ｎ, ３.９７；
実測値 Ｃ, ６８.４４; Ｈ, ８.０８; Ｎ, ４.０７。
ＩＲ(ＫＢｒ):３２７４.６, ２９３９, ２８６０, １７２０, １６４５, １５５２.４, １５１３.９, １４４０, １２４９.７, １２１６.９, １０３１.７, ８２９.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ３４７(１６, Ｍ+), １２１(１００)。
【００２１】
実施例１７：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(１７)
化合物(Ｓ)−Ｂを原料とし、水酸化リチウムで水分解して標題の化合物が得られた。収率８１.１％。ｍ.ｐ. １５６−１５７℃。[α]D25 ７６.４ (ｃ, ０.８４５ ， ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＣＯ-ｄ６):δ＝０.８１(ｄ, Ｊ＝７.０Ｈｚ, ６Ｈ), １.０(ｍ, ３Ｈ), １.４０(ｍ, ３Ｈ), １.７５〜１.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.１５(ｍ, １Ｈ), ２.９０(ｄｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ, １３.９Ｈｚ, １Ｈ), ３.１０(ｄｄ, Ｊ＝５.１Ｈｚ, １３.９Ｈｚ, １Ｈ), ４.８２(ｍ, １Ｈ), ６.７２(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ７.０５(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ)。
元素分析，Ｃ19Ｈ27ＮＯ4・２Ｈ2Ｏ(３６９):
計算値 Ｃ, ６１.７９; Ｈ, ８.４０; Ｎ, ３.７９；
実測値 Ｃ, ６１.９４; Ｈ, ８.１７; Ｎ, ３.８４。
ＩＲ(ＫＢｒ):３３０３.５, ２９３７.１, ２８６１.９, １６１９.９, １５４６.７, １５１７.７, １４４６.４, １２３２.３, ８２７.３ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ):３３３(１０, Ｍ+), １７０(１００), １０７(８４)。
実施例１８：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(１８)
(Ｒ)−Ｂを原料とし、水酸化リチウムで水分解して標題の化合物が得られた。ｍ.ｐ.１５６〜１５７℃。1Ｈ ＮＭＲは１７と同じである。
元素分析，Ｃ19Ｈ27ＮＯ4・２／３Ｈ2Ｏ(３４５):
計算値 Ｃ, ６６.０９; Ｈ, ８.２１; Ｎ, ４.０６；
実測値 Ｃ, ６５.５７; Ｈ, ８.７１; Ｎ, ４.０３。
ＩＲ(ＫＢｒ): ３３０９.３, ２９３９.０, ２８６１.９, １７４５.３, １７２６.０, １６１９.９, １５１７.７, １５４８.６, １４４４.４, １２３０.４, ８２５.４, ６８０.８, ５３８.１ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ３３３(１０, Ｍ+), １７０(１００),１０７(５４)。
【００２２】
実施例１９：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エドキシ]フェニル)プロピオン酸(１９)
２−(Ｎ−ｔ−ブチトキシカルボニル−メチルアミノ)エタノール０.１９ｇ(１.１ｍｍｏｌ)と(Ｓ)−Ｂ０.３４７ｇ(１ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン１５ｍＬに溶かした溶液に、トリフェニルフォスフィン０.３８ｇ(１.５ｍｍｏｌ)を添加し、０℃においてアゾジカルボキン酸ジエチル２４０μＬ(１.５ｍｍｏｌ)を徐々に滴下した。得られた溶液を室温下に２４時間かけて撹拌した。減圧下に溶剤を留去し、残留物を石油エーテル：酢酸エチル＝２：１を溶出剤とし、シリカゲルＨカラムのクロマトグラフにかけ無色粘液０.２１ｇを得た。収率は４１.６％であった。
上記で得られた無色粘液０.２１ｇ(０.４２ｍｍｏｌ)をクロルメチレン４.８ｍＬに溶かした溶液にトリフルオロ酢酸４.８ｍＬを加えて、室温に1時間かけて撹拌した。室温に減圧で一部分の溶剤を留去し、残液は飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中性に調整した。クロルメチレン２×１０ｍＬによって抽出し、抽出液を合わせた後水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引ろ過した。ろ液から溶剤を蒸発させ、残留物は２ｍＬ ２−フルオロピリジンで２４時間還流した。減圧で過剰量の２−フルオロピリジンを発させ、残留物は少量のアセトンで溶解した以後、アセトン：石油エーテル＝１：２を溶出剤とし、シリカゲルＨカラムのクロマトグラフにかけ白色固体０.０８１ｇを得た。実施例１と同様な加水分解方法により標題の化合物０.０６ｇが得られ、収率は７６.８％であった。ｍ.ｐ.１５８〜１６０℃。[α]D25３０.０ (ｃ, ０.２６，ＣＨＣｌ3)。
1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3): δ＝０.８０(ｄ, Ｊ＝７.６Ｈｚ, ６Ｈ), ０.８０〜１.００(ｍ, ３Ｈ), １.１３〜１.４０(ｍ, ３Ｈ), １.６２〜１.８２(ｍ, ４Ｈ), １.９６(ｍ, １Ｈ), ３.０３(ｄ, Ｊ＝４.４Ｈｚ, ２Ｈ), ３.１０(ｓ, ３Ｈ), ３.８８(ｔ, Ｊ＝６.５Ｈｚ), ３.９８(ｔ, Ｊ＝６.６Ｈｚ), ４.６２(ｍ, １Ｈ), ５.４０(ｓ, １Ｈ), ６.２１(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, １Ｈ), ６.５５(ｍ, １Ｈ), ６.７５(ｄ, Ｊ＝８.５Ｈｚ, ２Ｈ), ６.９８(ｄ, Ｊ＝８.５Ｈｚ, ２Ｈ), ７.４８(ｍ, １Ｈ), ８.０３(ｍ, １Ｈ)。
元素分析，C27Ｈ37Ｎ3Ｏ4・１／２Ｈ2Ｏ(４７６):
計算値 Ｃ, ６８.０７; Ｈ, ７.９８; Ｎ, ８.８２；
実測値 Ｃ, ６７.８６; Ｈ, ７.７５; Ｎ, ８.７９。
ＩＲ (ＫＢｒ): ３２９９.７, ２９３１.３, １７２０.２, １６３７.３, １６０８.４, １５１１.９, １４２５.２, １２４７.７, １２１３, １０００.９, ７６３.７ｃｍ-1; ＥＩ−ＭＳ(ｍ／ｚ): ４６７(２, Ｍ+), １２１(９８), １３５(１００)。
実施例２０：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸(２０)
(Ｒ)−Ｂを原料とし、実施例１９と同様な合成方法にして標題化合物を製造する。ｍ.ｐ. １５４〜１５５℃。[α]D25 −３０.５(ｃ, ０.１９ ，ＣＨＣｌ3); 1Ｈ ＮＭＲは化合物１９と同じである; ＩＲ (ＫＢｒ): ３３１５.１, ２９２１.７, ２８５４.２, １５９４.９, １５０２.３, １４２１.３, １２４７.７, ７６５.６ｃｍ-1。
【００２３】
実施例２１：(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸 メチル((Ｓ)−Ｂ)
トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸０.７ｇ(４.１ｍｍｏｌ)及びＨＯＳｕ ０.５３ｇ(４.６ｍｍｏｌ)をクロロホルム１４ｍＬに溶かした溶液に、数回に分けてＤＣＣ ０.９５ｇ(４.６ｍｍｏｌ)を添加した。添加後に室温において３時間かけて撹拌した。生成した固体をろ別する。ろ液に氷酢酸０.４ｍＬを加え、室温下に撹拌した。２時間後、反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを添加し、均一に撹拌し、水相を分離した。クロロホルム層は５ｍＬ水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引ろ過した。ろ液にＬ−チロシンメチルエステル０.８０ｇ(４.１ｍｍｏｌ)を加え、室温において２４時間かけて撹拌した。反応液は１Ｎ塩酸で洗浄し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引ろ過した。減圧下で溶剤を留去し、残留物はメタノールで溶解し、−２０℃に放置して、白色固体が析出した。母液は濃縮し再び固体が析出した。二回合わせて標題化合物の白色固体０.５３ｇが得られ、収率は３７.８％であった。
1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3):δ＝０.８２(ｄ, Ｊ＝６.９Ｈｚ, ６Ｈ), ０.８９−１.１２(ｍ, ３Ｈ), １.３０〜１.４３(ｍ, ３Ｈ), １.７０〜1.９０(ｍ, ４Ｈ), ２.０５(ｍ, １Ｈ), ２.９６(ｄｄ, Ｊ＝６.５Ｈｚ, １４.２Ｈｚ, １Ｈ), ３.０９(ｄｄ, Ｊ＝５.５Ｈｚ, １４.７Ｈｚ, １Ｈ), ３.７２(ｓ, ３Ｈ), ４.８５(ｍ, １Ｈ), ６.００(ｄ, Ｊ＝８.１Ｈｚ, １Ｈ), ６.７０(ｄ, Ｊ＝８.４Ｈｚ, ２Ｈ), ６.９０(ｄ, Ｊ＝８.２Ｈｚ, ２Ｈ)。
実施例２２：(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸 メチル((Ｒ)−Ｂ)
Ｄ−Ｌ−チロシンメチルエステルを原料とし、操作は以上と同じで、(Ｒ)−Ｂを得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物又はその塩。
【化１】
(ただし、一般式(Ｉ)においてアラニンのα位の炭素原子の配置はＲ又はＳ型であり、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、又は以下の基の中から選ばれる芳香族環基、又は芳香族複素環基であり、
【化２】
Ｒ2は水素原子又は置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。)
【請求項２】
一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物又はその塩が
（１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（３）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５―メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸（２）；
（４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルアミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１３）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸；
（１６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル；
（２２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル
から選ばれる化合物又はその塩であることを特徴とする請求項１記載のアラニン系化合物及びその塩。
【請求項３】
（１）トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステルと、Ｌ−チロシン酸メチル又はＤ−チロシンメチルエステルを不活性溶剤中において縮合反応させて、２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルを得；
（２）２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルと、対応する複素環アルキルアルコール又はアリールアルコールにMitsunobu反応を行わせ、さらに反応生成物を無機塩基で加水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基、
【化３】
Ｒ2はＨである。)、又は
２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルと、対応するアルキルハロゲン物との間にアルカリ性条件下でエーテル化反応を行わせて、一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基であり、
【化４】
Ｒ2はＨである。)、又は
２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルを水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1、Ｒ2はともにＨ原子である)；
（３）必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造する
ことを特徴とするアラニン系化合物又はその塩の製造方法。
【請求項４】
不活性溶剤がクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、テトラフランから選ばれることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記加水分解反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；使用される溶剤がテトラフランとメタノールの混合溶剤、又は混合アルコール溶剤、又はクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼンから選ばれることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
前記エーテル化反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；エーテル化反応の温度が−１０〜１８０℃であリ、適当な溶剤がジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ及び水から選ばれ、反応時間は１〜７２時間であることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項７】
（１）２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルとアミノ基が保護されている２−メチルアミノエタノールとを縮合させ、保護基を脱除去し、更に過剰量の２−フルオロピリジンと還流縮合し、その後アルカリで加水分解し一般式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ１は以下の式で表される基であり、Ｒ2はＨである。)
【化５】
（２）必要に応じて、薬学的に許容される塩を製造することを特徴とする請求項１記載のアラニン系化合物又はその塩の製造方法。
【請求項８】
前記加水分解反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；使用される溶剤がテトラフランとメタノールの混合溶剤、又は混合アルコール溶剤、又はクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼンから選ばれることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１記載のアラニン系化合物、又はその塩を含有する抗II型糖尿病用薬物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物又はその塩。
【化１】
(ただし、一般式(Ｉ)においてアラニンのα位の炭素原子の配置はＲ又はＳ型であり、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、又は以下の基の中から選ばれる芳香族環基、又は芳香族複素環基であり、
【化２】
Ｒ2は水素原子又は置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。)
【請求項２】
一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物又はその塩が
（１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５―メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（３）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルアミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１３）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸；
（１６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸；
（１７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル；
（２２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル
から選ばれる化合物又はその塩であることを特徴とする請求項１記載のアラニン系化合物及びその塩。
【請求項３】
（１）トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステルと、Ｌ−チロシン酸メチル又はＤ−チロシンメチルエステルを不活性溶剤中において縮合反応させて、２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルを得；
（２）２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルと、対応する複素環アルキルアルコール又はアリールアルコールにMitsunobu反応を行わせ、さらに反応生成物を無機塩基で加水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基、
【化３】
Ｒ2はＨである。)、又は
２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルと、対応するアルキルハロゲン物との間にアルカリ性条件下でエーテル化反応を行わせて、一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基であり、
【化４】
Ｒ2はＨである。)、又は
２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルを水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1、Ｒ2はともにＨ原子である)；
（３）必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造する
ことを特徴とするアラニン系化合物又はその塩の製造方法。
【請求項４】
不活性溶剤がクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、テトラフランから選ばれることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記加水分解反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；使用される溶剤がテトラフランとメタノールの混合溶剤、又は混合アルコール溶剤、又はクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼンから選ばれることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
前記エーテル化反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；エーテル化反応の温度が−１０〜１８０℃であリ、適当な溶剤がジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ及び水から選ばれ、反応時間は１〜７２時間であることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項７】
（１）２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルとアミノ基が保護されている２−メチルアミノエタノールとを縮合させ、保護基を脱除去し、更に過剰量の２−フルオロピリジンと還流縮合し、その後アルカリで加水分解し一般式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ１は以下の式で表される基であり、Ｒ2はＨである。)
【化５】
（２）必要に応じて、薬学的に許容される塩を製造することを特徴とする請求項１記載のアラニン系化合物又はその塩の製造方法。
【請求項８】
前記加水分解反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；使用される溶剤がテトラフランとメタノールの混合溶剤、又は混合アルコール溶剤、又はクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼンから選ばれることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１記載のアラニン系化合物、又はその塩を含有する抗II型糖尿病用薬物。
【請求項１】
一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物又はその塩。
【化１】
(ただし、一般式(Ｉ)においてアラニンのα位の炭素原子の配置はＲ又はＳ型であり、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、又は以下の基の中から選ばれる芳香族環基、又は芳香族複素環基であり、
【化２】
Ｒ2は水素原子又は置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。)
【請求項２】
一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物又はその塩が
（１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（３）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５―メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸（２）；
（４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルアミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１３）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸；
（１６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル；
（２２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル
から選ばれる化合物又はその塩であることを特徴とする請求項１記載のアラニン系化合物及びその塩。
【請求項３】
（１）トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステルと、Ｌ−チロシン酸メチル又はＤ−チロシンメチルエステルを不活性溶剤中において縮合反応させて、２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルを得；
（２）２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルと、対応する複素環アルキルアルコール又はアリールアルコールにMitsunobu反応を行わせ、さらに反応生成物を無機塩基で加水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基、
【化３】
Ｒ2はＨである。)、又は
２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルと、対応するアルキルハロゲン物との間にアルカリ性条件下でエーテル化反応を行わせて、一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基であり、
【化４】
Ｒ2はＨである。)、又は
２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルを水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1、Ｒ2はともにＨ原子である)；
（３）必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造する
ことを特徴とするアラニン系化合物又はその塩の製造方法。
【請求項４】
不活性溶剤がクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、テトラフランから選ばれることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記加水分解反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；使用される溶剤がテトラフランとメタノールの混合溶剤、又は混合アルコール溶剤、又はクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼンから選ばれることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
前記エーテル化反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；エーテル化反応の温度が−１０〜１８０℃であリ、適当な溶剤がジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ及び水から選ばれ、反応時間は１〜７２時間であることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項７】
（１）２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルとアミノ基が保護されている２−メチルアミノエタノールとを縮合させ、保護基を脱除去し、更に過剰量の２−フルオロピリジンと還流縮合し、その後アルカリで加水分解し一般式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ１は以下の式で表される基であり、Ｒ2はＨである。)
【化５】
（２）必要に応じて、薬学的に許容される塩を製造することを特徴とする請求項１記載のアラニン系化合物又はその塩の製造方法。
【請求項８】
前記加水分解反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；使用される溶剤がテトラフランとメタノールの混合溶剤、又は混合アルコール溶剤、又はクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼンから選ばれることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１記載のアラニン系化合物、又はその塩を含有する抗II型糖尿病用薬物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物又はその塩。
【化１】
(ただし、一般式(Ｉ)においてアラニンのα位の炭素原子の配置はＲ又はＳ型であり、Ｒ1は水素原子、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、又は以下の基の中から選ばれる芳香族環基、又は芳香族複素環基であり、
【化２】
Ｒ2は水素原子又は置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である。)
【請求項２】
一般式(Ｉ)で表されるアラニン系化合物又はその塩が
（１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(５―メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（３）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ベンゾオキサゾリル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−(１−インドリル)エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−(４−トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸；
（９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−ベンジルオキシフェニル]プロピオン酸；
（１１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニルアミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ブトキシフェニル)プロピオン酸；
（１３）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１４）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−エトキシフェニル)プロピオン酸；
（１５）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸；
（１６）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−メトキシフェニル)プロピオン酸；
（１７）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１８）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸；
（１９）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２０）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−[４−[２−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ピリジル)アミノ]エトキシ]フェニル]プロピオン酸；
（２１）(２Ｓ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル；
（２２）(２Ｒ)−２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル
から選ばれる化合物又はその塩であることを特徴とする請求項１記載のアラニン系化合物及びその塩。
【請求項３】
（１）トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸Ｎ−ヒドロキシ琥珀酸イミドエステルと、Ｌ−チロシン酸メチル又はＤ−チロシンメチルエステルを不活性溶剤中において縮合反応させて、２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルを得；
（２）２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルと、対応する複素環アルキルアルコール又はアリールアルコールにMitsunobu反応を行わせ、さらに反応生成物を無機塩基で加水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基、
【化３】
Ｒ2はＨである。)、又は
２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルと、対応するアルキルハロゲン物との間にアルカリ性条件下でエーテル化反応を行わせて、一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1は以下の基であり、
【化４】
Ｒ2はＨである。)、又は
２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルを水分解して一般式(Ｉ)で表される化合物を得(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ1、Ｒ2はともにＨ原子である)；
（３）必要に応じて対応する薬学的に許容される塩を製造する
ことを特徴とするアラニン系化合物又はその塩の製造方法。
【請求項４】
不活性溶剤がクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、テトラフランから選ばれることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
前記加水分解反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；使用される溶剤がテトラフランとメタノールの混合溶剤、又は混合アルコール溶剤、又はクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼンから選ばれることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
前記エーテル化反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；エーテル化反応の温度が−１０〜１８０℃であリ、適当な溶剤がジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ及び水から選ばれ、反応時間は１〜７２時間であることを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【請求項７】
（１）２−[Ｎ−(トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル)アミノ]−３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルとアミノ基が保護されている２−メチルアミノエタノールとを縮合させ、保護基を脱除去し、更に過剰量の２−フルオロピリジンと還流縮合し、その後アルカリで加水分解し一般式(Ｉ)の化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
(ただし、一般式(Ｉ)においてＲ１は以下の式で表される基であり、Ｒ2はＨである。)
【化５】
（２）必要に応じて、薬学的に許容される塩を製造することを特徴とする請求項１記載のアラニン系化合物又はその塩の製造方法。
【請求項８】
前記加水分解反応に使用される無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムから選ばれ；使用される溶剤がテトラフランとメタノールの混合溶剤、又は混合アルコール溶剤、又はクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼンから選ばれることを特徴とする請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
請求項１記載のアラニン系化合物、又はその塩を含有する抗II型糖尿病用薬物。
【公表番号】特表２００６−５１３２５０（Ｐ２００６−５１３２５０Ａ）
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６７２１６（Ｐ２００４−５６７２１６）
【出願日】平成１５年１月２８日（２００３．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００３／００００９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６７４９５
【国際公開日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【出願人】（３０２０５１３２６）中国科学院上海薬物研究所 (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１月２８日（２００３．１．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００３／００００９６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６７４９５
【国際公開日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【出願人】（３０２０５１３２６）中国科学院上海薬物研究所 (5)
【Ｆターム（参考）】
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