アルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤の組合せ
高血圧やうっ血性心不全などの心血管障害、肝硬変、および腹水を含む循環器障害の治療のための、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と治療有効量の抗肥満剤とを含む併用療法を記載している。好ましい抗肥満剤は、効力および生物学的利用能の高い化合物である。好ましいアルドステロン受容体拮抗薬は、９α，１１α−置換型エポキシ部分の存在を特徴とする、２０−スピロキサンステロイド化合物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
高血圧、心血管疾患、腎機能不全、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症およびインスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、および圧受容器機能不全を含むがこれに限らない、循環障害の治療で使用するための、アルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤の組合せについて記載する。特に重要性のあるのは、ステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬化合物と抗肥満剤とを併用する治療である。
【背景技術】
【０００２】
このＰＣＴ出願は、２００３年４月２５日出願の米国特許仮出願第６０／４６５，２１３号および２００４年４月１日出願の米国特許非仮出願第１０／８１４，８７０号の優先権を主張するものであり、これら出願の全体を参照により本明細書に援用する。
【０００３】
アルドステロン
アルドステロンは、生体における最も強力な既知の鉱質コルチコイドホルモンである。用語鉱質コルチコイドが意味するとおり、このステロイドホルモンは、電解質調節活性を有する。このホルモンは、腎臓においてだけでなく、下部消化管、唾液腺、および汗腺からのナトリウム（Ｎａ＋）再吸収を促進し、これら組織はそれぞれ、古典的なアルドステロン応答性組織である。アルドステロンは、遠位ネフロンでのナトリウムおよび水の再吸収を増大させ、カリウム（Ｋ＋）およびマグネシウム（Ｍｇ２＋）の排出を促進する。
【０００４】
アルドステロンは、非上皮性細胞でも応答を生じることがある。実際、アルドステロン受容体は、最近になって脳組織、心臓組織、および血管で発見されている。これらのアルドステロンを媒介とする応答は、心血管系、ならびに他の組織および臓器の構造および機能に対して有害な結果を招くことがある。したがって、アルドステロンは、様々な理由で臓器損傷の一因となり得る。
【０００５】
アルドステロン受容体拮抗薬
アルドステロンの影響は、アルドステロン受容体拮抗薬を使用することによって低減できる。現時点で市販されているアルドステロン受容体拮抗薬は、スピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（登録商標）としても知られている）である。スピロノラクトンは、本態性高血圧、原発性アルドステロン症、低カリウム血症；およびうっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群などの水腫状態を適応症とする。「第２１改正米国薬局方（第１６版）」、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、米メリーランド州ロックヴィル（１９８５年）およびそのこれまでの全続版。重症心不全患者へのスピロノラクトン投与は、無作為ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ評価試験（ＲＡＬＥＳ）で評価されている。ＲＡＬＥＳは、無作為二重盲検プラセボ対照治験であり、重症心不全であり、左室駆出率が３５％以下の人、ならびにアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ループ利尿剤、および場合によってはジゴキシンを含む標準の治療を受けている人を参加者とした。スピロノラクトンによる治療を受けたＲＡＬＥＳ対象は、死亡率および入院発生率がプラセボ処置対象と比べて統計学的に有意に減少していた。Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第３４１巻、７０９〜７１７ページ（１９９９年）。典型的なエポキシ含有スピロラクトン誘導体である一クラスのステロイド型アルドステロン受容体拮抗薬が、Ｇｒｏｂらの米国特許第４，５５９，３３２号に記載されている。この特許は、高血圧、心不全、および肝硬変の治療に有用な、アルドステロン受容体拮抗薬としての９α，１１α−エポキシ含有スピロラクトン誘導体を記載している。米国特許４，５５９，３３２に記載されているエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬化合物の１つは、エプレレノン（エポキシメキスレノン（ｅｐｏｘｙｍｅｘｒｅｎｏｎｅ）としても知られている）である。エプレレノンは、アルドステロン受容体に対する特異性が、たとえばスピロノラクトンよりも高いアルドステロン受容体拮抗薬である。
【０００６】
一般名
ＩＮＳＰＲＡ（商標）の２５、５０、および１００ｍｇ錠の活性成分の一般名は、エプレレノンである。エプレレノンは、この化合物の米国一般名（ＵＳＡＮ）でもあり、国際一般名（ＩＮＮ）でもある。Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ社は当初からエプレレノンをエポキシメキスレノンの名称で呼んでいる。
【０００７】
化学名
エプレレノンの化学名は、プレグナ−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−である。この化学名は、エプレレノンのＣＡＳ登録名に対応している（エプレレノンのＣＡＳ登録番号は１０７７２４−２０−９である）。
【０００８】
米国特許第４，５５９，３３２号は、９α，１１α−エポキシ−７α−メトキシカルボニル−２０−スピロキサ−４−エン−３，３２−チオンの別の名称によってエプレレノンを同定している。このような「スピロキサン」命名法については、たとえば、米国特許第４，５５９，３３２号の第２欄１６行目〜第４欄４８行目でさらに述べられている。
【０００９】
ＷＯ０１／９５８９２およびＷＯ０１／９５８９３は、（スピロノラクトンおよび／またはエプレレノンを含む）アルドステロン受容体拮抗薬を使用している対象における、アルドステロンが媒介となった発病結果の治療方法を記載している。
【００１０】
ＷＯ０２／０９６８３は、対象の炎症治療のための、（エプレレノンおよび／またはスピロノラクトンを含む）アルドステロン受容体拮抗薬の使用方法を開示している。
【００１１】
抗肥満剤
肥満は、２型糖尿病、高血圧、骨関節炎、および心疾患／心不全を含むがこれに限らない多くの健康上の問題と結び付けられている。たとえば、Ｓａｔｉｓｈ Ｋｅｎｃｈａｉａｈらは、「Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ ｏｆ ＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ」、Ｎ．ＥｎｇｌＪ．Ｍｅｄ．第３４７巻第５８号、２００２年８月１日、３０５〜３１３ページで、肥満と心不全の関連を調査している。
【００１２】
Ｓｕｓａｎ Ｙａｎｏｖｓｋｉは、「Ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｎ．ＥｎｇｌＪ．Ｍｅｄ．第３４６巻第８号、２００２年２月８日、５９１〜６０２ページは、肥満の簡単な病歴および食欲抑制薬などの減量薬の作用機序を提示している。このような医薬には、一般に、ノルアドレナリン作動薬、セロトニン作動薬、ノルアドレナリン作動薬とセロトニン作動薬の合剤、および栄養素の吸収を低下させる医薬が含まれる。Ｂｒｏｗｅｒ（「Ｆｉｇｈｔｉｎｇ ｆａｔ：ｎｅｗ ｄｒｕｇｓ ａｇａｉｎｓｔ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐｉｐｅｌｉｎｅ」、ＥＭＢＯ Ｒｅｐｏｒｔｓ第３巻第７号、２００２年）によれば、毛様体神経栄養因子の組換え型変異体であるＡｘｏｋｉｎｅや５ＨＴ２ｃセロトニン受容体作動薬などの、作用機序の異なる他の医薬が臨床治験に入って評価が行われている。
【００１３】
併用療法
アルドステロン受容体拮抗薬を他のいくつかの薬学的に活性のある化合物と組み合わせた投与を含む治療が、文献で報告されている。
【００１４】
その全体が本明細書に援用されるＷＯ９６／４０２５５は、エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬とアンギオテンシンＩＩ拮抗薬とを利用する、心線維症治療のための併用療法を開示している。
【００１５】
その全体が本明細書に援用されるＷＯ９６／４０２５７は、エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬とアンギオテンシンＩＩ拮抗薬とを利用する、うっ血性心不全治療のための併用療法を開示している。
【００１６】
その全体が本明細書に援用されるＰｅｒｅｚらのＷＯ００／２７３８０は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤とアルドステロン受容体拮抗薬とを利用する、心血管疾患による罹患率および死亡率を低減するための併用療法を開示している。
【００１７】
その全体が本明細書に援用されるＡｌｅｘａｎｄｅｒらのＷＯ００／５１６４２は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤とエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬とを利用する、心血管疾患治療のための併用療法を開示している。
【００１８】
その全体が本明細書に援用されるＳｃｈｕｈのＷＯ０２／０９７６１は、エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬とカルシウムチャンネル遮断薬とを利用する、高血圧、うっ血性心不全、肝硬変、および腹水の治療のための併用療法を開示している。
【００１９】
その全体が本明細書に援用されるＲｏｃｈａのＷＯ０２／０９７５９は、エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とを利用する、炎症治療のための併用療法を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
心血管に関連した状態に罹患し、または罹患し易い対象を治療するための改良された薬物療法は、非常に望ましい。特に、（１）心血管関連状態の抑制を促進し、（２）心血管関連危険因子をさらに減少させ、（３）心血管関連状態の治療および予防を改善し、（４）心血管関連状態に罹患し、または罹患し易い、より高い割合の対象、特に従来の薬物療法に十分に応答しない対象において有効であり、かつ／または（５）副作用プロフィールが従来の薬物療法よりも改善される、薬物療法が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と治療有効量の抗肥満剤とからなる併用療法は、高血圧、心血管疾患などの心血管障害、腎機能不全、肝疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、および圧受容器機能不全を含む循環器障害の治療に有用である。
【００２２】
心血管関連状態を予防または治療するための方法であって、その状態に罹患し易いか、またはそれに罹患している対象への、第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、第二分量の抗肥満剤の投与を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
別段の指示がない限り、本明細書中では以下の定義または用語を使用する。
【００２４】
用語「心血管関連状態」には、循環器系障害、心血管障害、心血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧、腎機能不全、肝疾患、心不全、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、心不全、不整脈、拡張期機能不全、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性急死、心筋線維症、血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、内皮機能不全、および冠状動脈の線維素様壊死が含まれるがこれに限らない。
【００２５】
用語「治療する」、「治療」、または「治療すること」には、その必要があるか、または心血管関連状態に罹患し易い人への、心血管病態の出現を予防し、またはその進行を阻止もしくは後退させる量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤の併用投与が含まれる。
【００２６】
用語「予防する」、「予防」、または「予防すること」には、臨床的に明白な１種または複数の心血管関連状態の発症を一括して予防すること、または１種または複数の心血管関連状態の前臨床的に明白な段階の開始を個々に予防することが含まれる。これには、１種または複数の心血管関連疾患にかかる危険のある人々の予防的処置が含まれる。
【００２７】
語句「治療有効（量）」とは、有害な副作用を避けながら、心血管関連状態の重症度および発病率の改善目標を達成する、組み合わせて与えられる２種の薬剤の量を形容するものである。
【００２８】
用語「対象」には、治療という意図では、１種または複数の心血管関連状態に罹患し易いか、またはそれに罹患しているヒトまたは動物の対象が含まれ、ヒトの対象であることが好ましい。対象は、たとえば、食生活、細菌への曝露もしくはウイルス感染、共通のマーカーの保有、および１種または複数の心血管関連状態の遺伝的素因などのために危険にさらされている場合がある。
【００２９】
本明細書では、用語「抗肥満剤」には、現在知られている減量剤または減量薬が含まれるがこれに限らない。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ編（編集主任）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、米ペンシルヴェニア州イーストン（１９８０年）およびこれまでのその全続版を参照されたい。「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」第１２版、Ｓ．Ｂｕｄａｖａｒｉ（編）、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、米ニュージャージー州Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ（１９９６年）およびこれまでの全続版も参照されたい。
【００３０】
アルドステロン受容体拮抗薬
用語「アルドステロン受容体拮抗薬」とは、受容体部位でアルドステロンそのものの作用の競合阻害剤としてアルドステロン受容体に結合して、アルドステロン、またはこの受容体を活性化する他の分子による受容体媒介型の活性をモジュレートすることのできる化合物を意味する。
【００３１】
本発明の組合せおよび方法で使用するアルドステロン受容体拮抗薬は、一般に、スピロラクトン型ステロイド化合物である。用語「スピロラクトン型」とは、ステロイド核の通常は「Ｄ」環にスピロ結合配置によって結合したラクトン部分を含む構造を特徴とする。スピロラクトン型アルドステロン受容体拮抗薬化合物のサブクラスは、エプレレノンなどのエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬からなる。スピロラクトン型拮抗薬化合物の別のサブクラスは、スピロノラクトンなどの非エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬からなる。
【００３２】
本発明の組合せおよび方法で使用するエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬化合物は、一般に、ステロイド核がエポキシ型部分で置換されている。用語「エポキシ型」部分は、酸素原子を２個の炭素原子間の架橋として有することを特徴とする任意の部分を含むものとし、その例として、次の部分、
【００３３】
【化１】
が挙げられる。
【００３４】
用語「ステロイド系」とは、語句「エポキシステロイド系」において使用するとき、シクロペンテノ−フェナントレン部分によって規定される核を意味し、通常の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、および「Ｄ」の各環を有する。エポキシ型部分は、シクロペンタフェナントレン核に、結合可能または置換可能な任意の位置で結合していてよい、すなわち、ステロイド核の環の１つに縮合していてもよいし、またはエポキシ型部分が環系のある環員上で置換していてもよい。用語「エポキシステロイド系」は、それに結合している１個または複数のエポキシ型部分を有するステロイド核を含むものとする。
【００３５】
本発明の組合せおよび方法での使用に適するエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬には、エポキシ部分がステロイド核の「Ｃ」環に縮合している一群の化合物が含まれる。特に好ましいものは、９α−，１１−α置換型エポキシ部分の存在を特徴とする２０−スピロキサン化合物である。以下の化合物１〜１１が、本発明の方法で使用することのできる、実例となる９α，１１α−エポキシステロイド系化合物である。エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬を使用する特別の利点は、エプレレノンがよい例であるように、この群のアルドステロン受容体拮抗薬の鉱質コルチコイド受容体に対する高い選択性である。エプレレノンの優れた選択性によって、アンドロゲン受容体やプロゲステロン受容体などの非鉱質コルチコイド受容体への非選択的な結合を示すアルドステロン受容体拮抗薬によって引き起こされることのある副作用は低減される。
【００３６】
これらのエポキシステロイドは、Ｇｒｏｂらの米国特許第４，５５９，３３２号に記載されている手順によって調製することができる。９，１１−エポキシステロイド化合物およびその塩を調製するための追加の手順は、ＮｇらのＷＯ９７／２１７２０およびＮｇらのＷＯ９８／２５９４８に記載されている。
【００３７】
【表１−１】
【００３８】
【表１−２】
【００３９】
【表１−３】
【００４０】
【表１−４】
【００４１】
【表１−５】
【００４２】
【表１−６】
【００４３】
特に重要なのは、上で示した化合物１である（エポキシメキスレノンとしても知られている）化合物エプレレノンである。エプレレノンは、アルドステロン受容体拮抗薬であり、アルドステロン受容体に対する特異性が、たとえばスピロノラクトンよりも高い。本発明の方法のアルドステロン受容体拮抗薬としてのエプレレノンによる選択性は、特異性の劣っているアルドステロン受容体拮抗薬の使用に伴って生じる女性化乳房症などのある種の副作用を低減するのに有益となるはずである。
【００４４】
本発明の方法での使用に適する非エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬としては、次式Ｉ
【００４５】
【化２】
によって規定されるスピロラクトン型化合物の一群が挙げられ、上式で、部分
【００４６】
【化３】
は、
【００４７】
【化４】
であり、
Ｒは、最高で５個までの炭素原子からなる低級アルキルであり、
部分
【００４８】
【化５】
は、
【００４９】
【化６】
である。
【００５０】
低級アルキル残基には、分枝状の基および分枝状でない基が含まれ、メチル、エチル、およびｎ−プロピルであることが好ましい。
【００５１】
式Ｉの範囲内の対象となる具体的な化合物は、
７α−アセチルチオ−３−オキソ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
３−オキソ−７α−プロピオニルチオ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
６β，７β−メチレン−３−オキソ４，１５−アンドロスタジエン−［１７（（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
１５α，１６α−メチレン−３−オキソ−４，７α−プロピオニルチオ−４−アンドロステン［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
６β，７β，１５α，１６α−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン［１７（β−１’）−スピロ−５’］−ペルヒドロフラン−２’−オン；
７α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−７β−プロピオニルチオ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；および
６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン
である。
【００５２】
式Ｉの化合物の製造方法は、１９７８年１２月１２日に発行されたＷｉｅｃｈａｒｔらの米国特許第４，１２９，５６４号に記載されている。
【００５３】
対象となる非エポキシステロイド系化合物の別の一群は、次式ＩＩ
【００５４】
【化７】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜３−アルキルまたはＣ１〜３アシルであり、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜３−アルキルである］である。
【００５５】
式ＩＩの範囲内の対象となる具体的な化合物は、
１α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−７α−メチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、および
１５β，１６β−メチレン−１α，７α−ジメチルチオ−３−オキソ−１７α−プレチナ−４−エン−２１，１７−カルボラクトンである。
【００５６】
式ＩＩの化合物の製造方法は、１９８８年１２月６日に発行されたＮｉｃｋｉｓｃｈらの米国特許第４，７８９，６６８号に記載されている。
【００５７】
対象となる非エポキシステロイド系化合物のさらに別の一群は、次式ＩＩＩ
【００５８】
【化８】
［式中、Ｒは、低級アルキルであり、好ましい低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルである］の構造によって規定される。対象となる具体的な化合物としては、
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸（−ラクトン；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸（−ラクトン３−アセテート；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグン−５−エン−１７−カルボン酸（−ラクトン；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグン−５−エン−１７−カルボン酸（−ラクトン３−アセテート；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸（−ラクトン；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−１７−カルボン酸（−ラクトン；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（−ラクトン；
７α−アシルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸（ラクトン；および
７α−アセチルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸（−ラクトン
が挙げられる。
【００５９】
式ＩＩＩの化合物の製造方法は、１９６６年６月２１日に発行されたＰａｔｃｈｅｔｔの米国特許第３，２５７，３９０号に記載されている。
【００６０】
対象となる非エポキシステロイド系化合物のさらに別の一群は、次式ＩＶ
【００６１】
【化９】
［式中、Ｅ’は、エチレン基、ビニレン基、および（低級アルカノイル）チオエチレン基からなる群から選択され、Ｅ’’は、エチレン基、ビニレン基、（低級アルカノイル）チオエチレン基、および（低級アルカノイル）チオプロピレン基からなる群から選択され、Ｅ’およびＥ’’がそれぞれエチレン基および（低級アルカノイル）チオエチレン基であるときにＲが水素およびメチル基からなる群から選択される場合を除き、Ｒはメチル基であり、Ｅ’およびＥ’’の選択は、少なくとも１個の（低級アルカノイル）チオ基が存在するようになされる］によって表される。
【００６２】
式ＩＶの範囲内の非エポキシステロイド系化合物の好ましい一群は、次式Ｖ
【００６３】
【化１０】
によって表される。
【００６４】
より好ましい式Ｖの化合物は、１−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４−エン−３−オンラクトンである。
【００６５】
式ＩＶの範囲内の非エポキシステロイド系化合物の別の好ましい一群は、次式ＶＩ
【００６６】
【化１１】
によって表される。
【００６７】
式ＶＩの範囲内のより好ましい化合物としては、
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；
７β−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；
１α，７α−ジアセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンラクトン；
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンラクトン；
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−１９−ノルアンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；および
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；
が挙げられる。
【００６８】
式ＩＶ〜ＶＩでは、用語「アルキル」とは、１個〜約８個の炭素を含む線状アルキル基および分枝状アルキル基を含むものとする。用語「（低級アルカノイル）チオ」は、式
【００６９】
【化１２】
の基を含む。
【００７０】
特に重要なのは、次の構造および正式名称を有する化合物スピロノラクトン、すなわち、
【００７１】
【化１３】
「スピロノラクトン」：酢酸１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンである。
【００７２】
式ＩＶ〜ＶＩの化合物の製造方法は、１９６１年１２月１２日に発行されたＣｅｌｌａらの米国特許第３，０１３，０１２号に記載されている。スピロノラクトンは、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏ．，イリノイ州スコーキによって、「ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ」の商標で、１錠あたり２５ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇの用量の錠剤剤形になって販売されている。
【００７３】
ステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬の別の一群は、ドロスピレノン、すなわち［６Ｒ−（６α，α，８β，９α，１０β，１３β，１４α，１５α，１６α，１７β）］−１，３’，４’，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，２０，２１−ヘキサデカヒドロ−１０，１３−ジメチルスピロ［１７Ｈ−ジシクロプロパ［６，７：１５，１６］シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’（５’Ｈ）−フラン］−３，５’（２Ｈ）−ジオン、ＣＡＳ登録番号６７３９２−８７−４によって例示される。ドロスピレノンの製造方法および使用方法は、特許ＧＢ１５５０５６８ １９７９年、優先権ＤＥ２６５２７６１ １９７６年に記載されている。
【００７４】
抗肥満剤
抗肥満剤には、経口抗肥満薬、注射用抗肥満薬、および血糖降下治療剤（すなわち、血糖値を降下させる薬剤、たとえば抗糖尿病剤）が含まれる。たとえば、２００４年１月３０日に出願された「ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＯＦ ＡＮ ＡＬＤＯＳＴＥＲＯＮＥ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴ ＡＮＤ ＡＮＴＩ−ＤＩＡＢＥＴＩＣ ＡＧＥＮＴ」と題された米国特許出願第１０／７６７，８３９号を参照されたい。
【００７５】
一実施形態は、表２の抗肥満剤および抗肥満薬を含む。
【００７６】
【表２】
【００７７】
以下の作用機序を有する抗肥満薬は、特許を請求する本発明において有用となり得る。すなわち、シブトラミン化合物などのモノアミン再取り込み阻害剤；オルリスタットなどのリパーゼ阻害剤；ＣＮＴＦ変異体／類似体；食欲抑制剤；５ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；ｈＧＨ断片、たとえばＡＯＤ−９６０４；β３アドレナリン作動性受容体拮抗薬；カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬；ＣＣＫ−Ａ受容体作動薬；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ−Ｙ１およびＮＰＹ−Ｙ５）受容体拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬または甲状腺ホルモン模倣薬剤；糖質コルチコイド受容体拮抗薬；ＭＣＲ−４作動薬；１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤；レプチンおよびレプチン模倣物、またはレプチン受容体作動薬；ペプチドＹＹ３−３６またはその類似体；アポリポタンパク質−Ｂ／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤；交感神経様作用物質；ブロモクリプチンなどのドーパミン作動薬；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）類似体またはＧＬＰ−１受容体作動薬；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）または同族類似体；メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体；メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬；ガラニン拮抗薬；ボンベシン作動薬；グレリン受容体拮抗薬；オレキシン受容体拮抗薬；ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）およびその類似体；ヒスタミン−３受容体拮抗薬または逆作動薬；およびニューロメジンＵ受容体作動薬である。２００３年１０月２０日に出願され、「ＰＵＲＩＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国特許非仮出願第１０／６８９３８１号；２００４年１月２１に出願され、「ＣＡＮＮＡＢＩＮＯＩＤ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＬＩＧＡＮＤＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国特許非仮出願第１０／７６３１０５号、２００３年１１月７日に出願され、「ＢＩＣＹＣＬＩＣ ＰＹＲＡＺＯＬＹＬ ＡＮＤ ＩＭＩＤＡＺＯＬＹＬ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国特許非仮出願第６０／５１８２８０号；２００２年６月２０日に出願され、「ＴＲＩＡＭＩＤＥ−ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ ＨＥＴＥＲＯＢＩＣＹＣＬＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」と題された米国特許非仮出願第１０／１７７，８５８号（２００３年１０月２日に公開された米国特許出願公開第２００３１８７０５３号と同じ）；および２００３年６月９日に出願され、２００４年３月１１日に公開された、「１１−β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ １ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ」と題された米国特許出願公開第２００４／００４８９１２ Ａ１号も参照されたい。
【００７８】
一実施形態は、表３の（臨床開発中の）抗肥満剤および抗肥満薬を含む。
【００７９】
【表３−１】
【００８０】
【表３−２】
【００８１】
【表４−１】
【００８２】
【表４−２】
【００８３】
【表４−３】
【００８４】
一実施形態では、抗肥満薬は、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）などの消化管リパーゼ阻害剤；およびシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）やその鏡像異性体などのノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤から選択される。
【００８５】
別の実施形態では、アルドステロン受容体拮抗薬はエプレレノンであり、抗肥満薬は、オルリスタットおよびシブトラミンから選択される。
【００８６】
別の実施形態では、抗肥満剤は、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎのＡｘｏｋｉｎｅなどの、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；ファイザー／ＰｈｙｔｏｐｈａｒｍのＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７などの食欲抑制剤；Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫのＢＶＴ−９３３などの５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏのリモナバント／ＳＲ−１４１７１６などのカンナビノイド拮抗薬；ＧＳＫのＧＩ−１８１７７１などのコレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬；Ａｖｅｎｔｉｓの１４２６などの、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる、末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１およびエキセンジン−４などの同族類似体である。
【００８７】
別の実施形態では、アルドステロン受容体拮抗薬はエプレレノンであり、抗肥満剤は、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎのＡｘｏｋｉｎｅ、ファイザー／ＰｈｙｔｏｐｈａｒｍのＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫのＢＶＴ−９３３、Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏのＲｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＳＫのＧＩ−１８１７７１、Ａｖｅｎｔｉｓの１４２６、エキセンジン−４から選択される。
【００８８】
別の実施形態では、抗肥満剤は、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ＰｈａｒｍａのＡＯＤ−９６０４や任意の関連分子などのヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（小分子またはアンチセンス）；およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【００８９】
別の実施形態では、アルドステロン受容体拮抗薬はエプレレノンであり、抗肥満剤は、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ＰｈａｒｍａのＡＯＤ−９６０４や任意の関連分子などのヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（小分子またはアンチセンス）；およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【００９０】
別の実施形態では、抗肥満剤は、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体から選択される。
【００９１】
別の実施形態では、アルドステロン受容体拮抗薬はエプレレノンであり、抗肥満剤は、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；およびアディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体から選択される。
【００９２】
別の実施形態では、抗肥満剤は、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；およびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤から選択される。
【００９３】
別の実施形態では、アルドステロン受容体拮抗薬はエプレレノンであり、抗肥満剤は、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；およびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤から選択される。
【００９４】
本発明の併用療法は、高血圧、うっ血性心不全、心筋線維症、および心肥大などの心血管障害を含む循環障害の状態を含むがこれに限らない、肥満状態の様々な合併症の治療に有用である。併用療法に、補助療法を加えても有用となるはずである。たとえば、併用療法を利尿剤などの他の薬物と組み合わせて使用すると、高血圧治療を補助することができる。１種または複数のアルドステロン受容体拮抗薬と組み合わさった１種または複数の抗肥満剤から選択される３種以上の化合物を含む併用療法に、補助療法を加えても有用となるはずである。
【００９５】
アルドステロン受容体拮抗薬および抗肥満剤に加え、抗糖尿病剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、Ｉｌｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択される第三の化合物を併用療法に加えてもよい。
【００９６】
好例となる適切なアンギオテンシン変換酵素は、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル、トランドラプリル、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグである。
【００９７】
適応症
肥満合併症の治療または予防に使用する併用療法。これらの合併症には、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、腎機能不全、脳血管疾患、血管疾患、高血糖、高インスリン血症およびインスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全などが含まれるがこれに限らない。心血管疾患には、冠状動脈疾患、（うっ血性心不全などの）心不全、不整脈、（左室拡張期機能不全、拡張期心不全、および拡張期充満欠陥などの）拡張期機能不全、収縮期機能不全、虚血、心臓性急死、心筋および血管の線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、および冠状動脈の線維素様壊死などが含まれるがこれに限らない。腎機能不全には、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性ニューロパシー、腎血流の減少、糸球体濾過分率の増大、蛋白尿、糸球体濾過率の低下、クレアチニンクリアランスの低下、微量アルブミン尿、腎動脈症、虚血性病変、血栓病変、全体線維素様壊死、糸球体毛細血管の局所性血栓、毛細血管内（内皮および糸球体間質）細胞および／または毛細血管外細胞の腫脹および増殖（半月体）、かなりの細胞充実性があるまたはない網目状糸球体間質マトリックスの拡張、（糸球体および微小血管を冒す虚血性収縮、ふさ状毛細血管の血栓壊死、細動脈線維素様壊死、血栓性細小血管病変などの）悪性腎硬化症などが含まれるがこれに限らない。脳血管疾患には、卒中が含まれるがこれに限らない。血管疾患には、（壁在性線維素様壊死、血管外遊出、および赤血球の細分化、および管腔および／または壁在性血栓などの）血栓性血管疾患、（粘素性細胞外マトリックスに囲まれた腫脹した筋内膜細胞や小結節肥厚などの）増殖性動脈症、アテローム性動脈硬化症、（硬直、心室伸展性の低下、血管伸展性の低下などの）動脈伸展性の低下、および内皮機能不全などが含まれるがこれに限らない。浮腫には、末梢組織浮腫、肝うっ血、脾臓うっ血、肝腹水、および呼吸器もしくは肺のうっ血などが含まれるがこれに限らない。高血糖、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性には、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース不耐症、前糖尿病状態、および代謝症候群などが含まれるがこれに限らない。
【００９８】
この併用療法は、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、腎機能不全、浮腫、脳血管疾患、高血糖、高インスリン血症およびインスリン抵抗性からなる群から選択された合併症に特に有用であり、発病結果が、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、卒中、およびＩＩ型糖尿病からなる群から選択されることがより好ましく、発病結果が、冠状動脈疾患、高血圧、心不全（特に心筋梗塞後心不全）、左室肥大、および卒中からなる群から選択されることがさらにより好ましい。
【００９９】
したがって、本発明の一実施形態では、この方法は、１種または複数の発病結果に罹患し、または罹患し易いヒト対象において、アルドステロン受容体拮抗薬である１種または複数のエポキシステロイド系化合物を治療有効量投与して、１種または複数のアルドステロン受容体が媒介となった発病結果を治療または予防することを含み、前記対象は、アルドステロンレベルが上昇状態、正常、または正常以下であり、かつ／またはアルドステロンに対する応答もしくは感受性が増大している。１種または複数の発病結果は、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、ＩＩ型糖尿病からなる群から選択されることが好ましく、発病結果は、高血圧、心不全（特に心筋梗塞後心不全）、左室肥大、および卒中からなる群から選択されることが好ましい。エポキシステロイド系化合物は、好ましくはエプレレノンである。治療または予防の対象は、食塩感受性を有し、かつ／または食事からのナトリウム摂取量が高くなっている個体であることが好ましい。
【０１００】
患者または治療対象
本発明の患者または治療もしくは予防対象には、肥満になり易い対象、臨床で肥満と診断された対象、またはＸ症候群を含むがこれに限らない代謝症候群の対象が含まれる。体格指数（ＢＭＩ）は、ヒトの体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割ったものである（ＢＭＩ＝ｋｇ／ｍ２）。ＢＭＩが２５以上である対象は、一般に過体重であるとみなす。ＢＭＩが３０を超えている対象は、一般に肥満であるとみなし、ＢＭＩが３５超、さらに４０超になると共に、肥満度が増大する。
【０１０１】
代謝症候群の症状としては、肥満／腹部肥満、真性糖尿病、高血圧、異脂肪血症（高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、および／またはより低比重でよりアテローム発生性の形のＬＤＬコレステロールなど）、インスリン抵抗性、微量アルブミン尿、および凝固亢進状態を挙げることができる。食塩感受性を有し、かつ／または食事からのナトリウム摂取量が増大している患者または対象も含めることができる。たとえば、Ｅａｒｌ Ｓ．Ｆｏｒｄら、ＪＡＭＡ、２００２年１月１６日、第２８７巻第３号、３５６〜３５９ページを参照されたい。
【０１０２】
定義
用語「ヒドリド」とは、単一の水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド基は、たとえば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができ、あるいは別の例として、１個のヒドリド基が炭素原子に結合すると、次の基
【０１０３】
【化１４】
を形成することができ、あるいは別の例として、２個のヒドリド基が炭素原子に結合すると、−ＣＨ２−基を形成することができる。用語「アルキル」を単独または「ハロアルキル」や「ヒドロキシアルキル」などの他の用語内で使用する場合、用語「アルキル」は、１個〜約２０個の炭素原子、好ましくは１個〜約１２個の炭素原子を有する線状または分枝状の基を含む。アルキル基は、１個〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキル」基であることがより好ましい。１個〜約５個の炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの、３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは３個〜約６個の炭素原子を有する環状の基を含む。用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１個または複数が、好ましくはブロモ、クロロ、およびフルオロから選択された１個または複数のハロ基によって置換されている基を含む。用語「ハロアルキル」は、詳細には、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、およびポリハロアルキル基を含む。モノハロアルキル基は、たとえば、基内に臭素原子、塩素原子、またはフッ素原子のいずれかを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ基で置換されていてもよいし、または異なるハロ基の組合せを含んでいてもよい。ジハロアルキル基は、たとえば、ジフルオロメチル基やジフルオロブチル基のように２個のフッ素原子、ジクロロメチル基のように２個の塩素原子、またはフルオロ−クロロメチル基のように１個のフッ素原子および１個の塩素原子を含むことができる。ポリハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、および２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基である。用語「ジフルオロアルキル」は、アルキル基炭素原子のいずれか１個または２個が２個のフッ素原子による置換を受けているアルキル基を含む。用語「アルキロール」および「ヒドロキシアルキル」は、１個〜約１０個の炭素原子を有し、その炭素原子のいずれか１個が１個または複数のヒドロキシル基で置換されていてよい、線状または分枝状のアルキル基を含む。用語「アルケニル」は、２個〜約２０個の炭素原子、好ましくは３個〜約１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、その炭素−炭素二重結合が、アルケニル部分内でシスまたはトランスのどちらかの幾何学的配置を取り得る、線状または分枝状の基を含む。用語「アルキニル」は、２個〜約２０個の炭素原子、好ましくは２個〜約１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、線状または分枝状の基を含む。用語「シクロアルケニル」は、隣り合う環上炭素が関与する１個または複数の二重結合を含む３個〜約１０個の環上炭素原子を有する環状の基を含む。用語「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」はそれぞれ、メトキシ基などの、１個〜約１０個の炭素原子からなるアルキル部分を有する線状または分枝状のオキシ含有基を含む。用語「アルコキシアルキル」は、２個以上のアルコキシ基がアルキル基に結合して、モノアルコキシアルキル基およびジアルコキシアルキル基を形成しているアルキル基も含む。「アルコキシ」または「アルコキシアルキル」の各基は、フッ素、塩素、臭素などの１個または複数のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルコキシ基またはハロアルコキシアルキル基になってもよい。用語「アルキルチオ」は、メチルチオ基などの、２価の硫黄原子に結合した、１個〜約１０個の炭素原子からなる線状または分枝状のアルキル基を含む基を含む。好ましいアリール基は、１個、２個、または３個のベンゼン環を含むものである。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどの芳香族基を含む。用語「アラルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニル−エチル、フェニルブチル、ジフェニルエチルなどの、アリールで置換されているアルキル基を含む。用語「ベンジル」と「フェニルメチル」は、互いに同義語である。用語「フェナルキル」と「フェニルアルキル」は、互いに同義語である。「フェナルキル」の一例は、「フェニルエチル」と互いに同義語である「フェネチル」である。用語「アルキルアリール」、「アルコキシアリール」、および「ハロアリール」は、それぞれ、フェニル部分などの「アリール」核が、それぞれ１個または複数の「アルキル」、「アルコキシ」、および「ハロ」の各基で置換されていることを意味する。用語「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、それぞれ、酸素原子または硫黄原子が核に結合してその基を有するアリール基となった基を意味し、フェノキシやフェニルチオがその例である。用語「スルフィニル」および「スルホニル」とは、単独で使用されようと、他の用語との連語になろうと、それぞれ、２価の基ＳＯおよびＳＯ２を意味する。用語「アラルコキシ」は、単独または別の用語内に含まれて、アリール基がアルコキシ基に結合して、たとえばベンジルオキシを形成しているものを含む。用語「アシル」は、単独で使用されようと、アシルオキシのように他の用語内に含まれていようと、有機酸からヒドロキシルが除去された後に残基となった基を意味し、そのような基の例は、アセチルおよびベンゾイルである。「低級アルカノイル」は、アシルのより好ましいサブクラスの例である。用語「アミド」は、カルボニル基に結合した窒素原子からなる基を意味し、本明細書に記載する方式でさらに置換されていてもよい。用語「モノアルキルアミノカルボニル」は、「Ｎ−アルキルアミド」と互いに同義語である。用語「ジアルキルアミノカルボニル」は、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」と同義語である。用語「アルケニルアルキル」は、２個の炭素間に二重結合不飽和部位を有する基を意味し、２個の炭素だけからなるものでもよいし、または追加の二重結合不飽和を含んでいてもよいアルキル基でさらに置換されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、以前に別段の定義付けがない限り、５個〜６個の環員を有する環系中に酸素、窒素、および硫黄から選択された１個または２個のヘテロ原子を含む芳香族環系を意味し、その例は、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジル、イソキサゾリルである。このようなヘテロアリールは、ヘテロアリール環系の炭素原子を介して置換基として結合していてもよく、またはヘテロアリール環員の炭素原子上で置換した部分の炭素原子を介して、たとえばイミダゾールメチル部分のメチレン置換基を介して結合していてもよい。また、こうしたヘテロアリールは、結合後にヘテロアリール部分の芳香族性が保たれる限り、環上窒素原子を介して結合していてもよい。これまでに定義付けを行ったどの基についても、好ましい基は、１個〜約１０個の炭素原子を含む基である。
【０１０４】
アルキル基の具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、メチルブチル、ジメチルブチル、およびネオペンチルである。典型的なアルケニル基およびアルキニル基は、アリル基のように１個の不飽和結合を有していてもよいし、あるいは複数の不飽和結合を有していてもよく、そのような複数の結合は、アレン型構造のように隣接しており、または共役関係にあり、またはいくつかの飽和炭素によって隔てられている。
【０１０５】
ラセミ化合物、立体異性体、およびこれらの塩
上で言及したように、本発明の併用療法で有用なアルドステロン受容体拮抗薬および抗肥満剤には、ジアステレオ異性体および鏡像異性体などの、その薬剤のラセミ化合物および立体異性体も含めることができる。そのような立体異性体は、鏡像異性体の出発材料を反応させ、または本発明の化合物の異性体を分離することによって、従来の技術を使用して調製および分離することができる。異性体には、幾何異性体、たとえば二重結合を挟んだシス異性体またはトランス異性体を含めることができる。この種の異性体はすべて、本発明の化合物に含めて考える。このような異性体は、純粋な形で使用しても、または上述の薬剤との混和材料にして使用してもよい。こうした立体異性体は、鏡像異性体出発材料を反応させ、または本発明の異性体を分離することによって、従来の技術を使用して調製することができる。
【０１０６】
異性体には、幾何異性体、たとえば二重結合を挟んだシス異性体またはトランス異性体を含めることができる。この種の異性体はすべて、本発明の化合物に含めて考える。
【０１０７】
本発明で有用な化合物には、以下で論じるように、その塩、溶媒和化合物、およびプロドラッグが含まれる。本発明で有用な化合物には、互変異性体も含まれる。用語「薬学的に許容できる塩」は、アルカリ金属塩の生成、および遊離の酸もしくは遊離の塩基の付加塩の生成に一般に使用される塩を含む。薬学的に許容できさえすれば、塩の性質は重要でない。薬学的に許容できる適切な酸の付加塩は、無機酸からでも有機酸からでも調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸の各クラスの有機酸から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸である。薬学的に許容できる適切な塩基の付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛からできた金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインからできた有機塩が含まれる。これらの塩はすべて、対応する化合物から、たとえば適切な酸または塩基をその化合物と反応させて、従来の手段によって調製することができる。
【０１０８】
作用機序
体格指数（ＢＭＩ、ｋｇ／ｍ２、肥満の指標）の増加は、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）のリスクの増大と関連付けられている。痩せた男性と比べて、ＢＭＩが２５〜２９ｋｇ／ｍ２である男性は、ＣＨＤのリスクが７０％高くなり、ＢＭＩが２９〜３３ｋｇ／ｍ２である男性は、ＣＨＤのリスクがほとんど３倍になる（Ｒｉｍｍ ＥＢ、Ｓｔａｍｐｆｅｒ ＭＪ、Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃｉ Ｅ、Ａｓｃｈｅｒｉｏ Ａ、Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ Ｄ、Ｃｏｌｄｉｔｚ ＧＡ、およびＷＣ Ｗｉｌｌｅｔ、「Ｂｏｄｙ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｆａｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｓ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｏｎｇ ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ ａｎｄ ｏｌｄｅｒ ＵＳ ｍｅｎ」、Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ第１４１巻（２）：１１１７〜１１２７ページ、１９９５年）。ＢＭＩとＣＨＤとの関連は、肥満につきものの高インスリン血症、および痩せた個体よりも過体重の個体により多く見られる血圧の上昇のためであると考えられている。複合的な大規模疫学調査では、明白な糖尿病がなくても、インスリン抵抗性が、冠状動脈疾患の予兆であることが示唆されている（ＪＥ Ｒｅｕｓｃｈ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．第９０巻（増刊）：１９Ｇ〜２６Ｇ、２００２年）。
【０１０９】
一般に、これらの調査は、血漿インスリン濃度（インスリン抵抗性の代理マーカー）と心血管疾患の関係を示している。たとえば、Ｈｅｌｓｉｎｋｉ Ｐｏｌｉｃｅｍｅｎ Ｓｔｕｄｙでは、心血管疾患による死、非致死的ＭＩ、および他の心血管事象の発生が、血漿インスリン濃度の増大と関連していたことが実証された。血圧レベルも、ＣＨＤおよび卒中のリスクと肯定的かつ継続的に関連付けられている（１９９９年世界保健機構−国際高血圧学会高血圧管理指針、Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ第１７巻：１５１〜１８３ページ、１９９９年）。卒中およびＣＨＤでは、卒中およびＣＨＤのリスクが下げ止まりとなるレベルより低い血圧レベルが同定されることはない。
【０１１０】
高血圧および肥満は、最近では代謝症候群として知られている危険因子群の重要な２構成要素である。高インスリン血症、異脂肪血症（高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、および／またはより低比重でよりアテローム発生性の形のＬＤＬコレステロール）、微量アルブミン尿、および凝固亢進状態が、追加の構成要素である。代謝症候群が存在すると、心血管疾患になり、心血管疾患による死に至るリスクが増大する（Ｉｓｏｍａａ Ｂ、Ａｌｍｇｒｅｎ Ｐ、Ｔｕｏｍｉ Ｔ、Ｆｏｒｓｅｎ Ｂ、Ｌａｈｔｉ Ｋ、Ｎｉｓｓｅｎ Ｍら、「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ第２４巻：６８３〜６８９ページ、２００１年）。ＣＨＤ、ＭＩ、および卒中の罹患率はどれも、代謝症候群のない個体と比べて代謝症候群を示す個体で有意に高くなっている。この症候群の中で、インスリン抵抗性、高血圧、および微量アルブミン尿は、心血管の病的状態およびそれによる死の重要な予兆のうちに数えられる。
【０１１１】
心血管疾患の発症を促進する、肥満（およびそれに伴う高インスリン血症およびインスリン抵抗性）と高血圧の独立した影響を考えると、アルドステロン受容体による遮断効果と抗肥満療法とを組み合わせれば、どちらかだけの治療よりも、肥満高血圧患者の心血管疾患の進行が緩和されるはずであると予想される。大血管系だけでなく、微小血管系に対しても有益な効果を有する、アルドステロン遮断薬と抗肥満剤による併用療法は、肥満個体では臨床上重要になるはずである。
【０１１２】
アテローム性疾患の進行は、一部には前炎症状態のためであると考えられている（Ｒｉｄｋｅｒ Ｐ、Ｎａｄｅｒ Ｒ、Ｒｏｓｅ Ｌ、Ｂｕｒｉｎｇ ＪＥ、Ｃｏｏｋ ＮＲ、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｒｓｔ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ第３４７巻（２０）：１５５７〜１５６５ページ）。現在では、肥満状態およびインスリン抵抗性状態が、酸化ストレスおよび炎症の増加を特徴とすることも受け入れられている。肥満における前炎症状態は、アテローム形成性異脂肪血症の男性において、血漿Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルと中心性肥満の程度とに意味のある関係が見出されているので、アテローム性動脈硬化症の進度が増す一因となるといえる（Ｌｅｍｉｅｕｘ Ｉ、Ｐａｓｃｏｔ Ａ、Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ Ｄ、Ａｌｍｅｒａｓ Ｎ、Ｂｏｇａｔｙ Ｐ、Ｎａｄｅａｕ Ａら、「Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ａｎｏｔｈｅｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ａｔｈｅｒｏｔｈｒｏｍｂｏｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ第２１巻：９６１〜９６７ページ、２００１年）。さらに、減量は、ＣＲＰレベルを低下させるが（Ｔｃｈｅｒｎｏｆ Ａ、Ｎｏｌａｎ Ａ、Ｓｉｔｅｓ ＣＫ、Ａｄｅｓ ＰＡ、およびＰｏｅｈｌｍａｎ ＥＴ、「Ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ｒｅｄｕｃｅｓ Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ第１０５巻：５６４〜５６９ページ、２００２年）、これはおそらく、脂肪組織によるＩＬ−６、すなわち肝臓によるＣＲＰ合成の主たる調節因子の放出が低減されることによるものである（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ＰＣ、Ｃａｓｔｅｌｌ ＪＶ、およびＴ Ａｎｄｕｓ、「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ａｎｄ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ第２６５巻：６２１〜６３６ページ、１９９０年）。脂質を低下させるスタチン類の薬物（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）および抗糖尿病薬ＰＰＡＲγ作動薬による心血管への有益な効果の一部は、これらによる付加的な抗炎症作用のためであるとされている（Ｐ ＤａｎｄｏｎａおよびＡ Ａｌｊａｄａ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．第９０巻（増刊）：２７Ｇ〜３３Ｇ、２００２年）。したがって、出願人らは、抗肥満剤による減量が、肥満患者における炎症のマーカーを減少させると期待したのである。
【０１１３】
アルドステロン拮抗作用は、心臓および腎臓での顕著な抗炎症効果を有することがわかっている。アルドステロンが媒介となる心血管疾患のアルドステロン塩モデルでは、アルドステロン拮抗作用が、様々な組織でサイトカイン（ＣＯＸ−２、ＭＣＰ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１ｂ、およびオステオポンチン）を減少させている（Ｒｏｃｈａ Ｒ、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＥ、Ｆｒｉｅｒｄｉｃｈ ＧＥ、Ｎａｃｈｏｗｉａｋ Ｎ、Ｋｅｋｅｃ ＢＫ、Ｂｌｏｍｍｅ ＥＡＧら、「Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ａ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｈｅａｒｔ」、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．第２８３巻：Ｈ１８０２〜Ｈ１８１０、２００２年）。したがって、抗肥満剤による治療によってもたらされる減量とアルドステロン受容体拮抗薬の組合せは、炎症を緩和し、肥満個体でのアテローム性動脈硬化症の発症を有意に減じる有益な効果をもち得る。
【０１１４】
近年では、脂肪組織が、プラスミノーゲン活性化因子１（Ｓｏｂｅｌ ＢＥ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ第１１３巻（６Ａ）：１２Ｓ〜２２Ｓ、２００２年）、アンギオテンシノーゲン（Ｅｎｇｅｌｉ Ｓ、Ｎｅｇｒｅｌ Ｒ、Ｓｈａｒｍａ ＡＭ、「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ」、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ第３５巻：１２７０〜１２７７ページ、２０００年）、アディポネクチン（Ｙａｍａｕｃｈｉ Ｔ、Ｋａｍｏｎ Ｊ、Ｗａｋｉ Ｈ、Ｉｍａｉ Ｙ、Ｓｈｉｍｏｚａｗａ Ｎ、Ｈｉｏｋｉ Ｋら、「Ｇｌｏｂｕｌａｒ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｏｂ／ｏｂ ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ａｐｏＥ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ第２７８巻（４）：２４６１〜２４６８ページ、２００３年）などの、血管系で働く幾種かのタンパク質を合成し分泌することが明らかになりつつある。これらのタンパク質の脂肪組織での発現は、肥満では調節不全となる。さらに、脂肪組織は、レニン−アンギオテンシン系の重要な諸成分を発現させるものと思われる。脂肪組織によるアンギオテンシンの産生は、肥満およびＩＩ型糖尿病患者でしばしば見られる高血圧の一因となり得るという仮説が立てられている（Ｇｏｒｚｅｌｎｉａｋ Ｋ、Ｅｎｇｅｌｉ Ｓ、Ｊａｎｋｅ Ｊ、Ｌｕｆｔ ＦＣ、およびＡＭ Ｓｈａｒｍａ、「Ｈｏｒｍｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｄｉｐｏｓｅ−ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ」、Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．第２０巻：９６５〜９７３ページ、２００２年）。
【０１１５】
さらに、血漿アルドステロンは、内臓型肥満およびインスリン抵抗性の程度との正の相関が明らかになっており（Ｇｏｏｄｆｒｉｅｎｄ ＴＬ、Ｅｇａｎ ＢＭ、およびＤＥ Ｋｅｌｌｅｙ、「Ｐｌａｓｍａ ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ，ｐｌａｓｍａ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ」、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ第６０巻（５＆６）：４０１〜４０６ページ、１９９９年）、内臓脂肪が副腎のステロイド生成を刺激することを示唆している。この仮説は、５ｋｇ程度の少ない体重減少が、大多数の肥満高血圧個体の血圧を下げ、またインスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、左室肥大（ＬＶＨ）などの関連する危険因子に対しても有益な効果をもたらすという観察によって裏打ちされる（Ｒｅｉｄ ＣＭ、Ｄａｒｔ ＡＭ、Ｄｗａｒ ＥＭ、およびＧＬ Ｊｅｎｎｉｎｇｓ、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ｏｎ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ｓｕｂｊｅｃｔｓ」、Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ第１２巻：２９１〜３０１ページ、１９９１年）。減量は、アディポネクチンの血漿レベルを増加させることがわかっており（Ｈｏｔｔａ Ｋ、Ｆｕｎａｈａｓｈｉ Ｔ、Ａｒｉｔａ Ｙ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｍ、Ｍａｔｓｕｄａ Ｍら、「Ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ，ａｄｉｐｏｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．第２０巻：１５９５〜１５９９ページ、２０００年；Ｙａｎｇ Ｗ−Ｓ、Ｌｅｅ Ｗ−Ｊ、Ｆｕｎａｈａｓｈｉ Ｔ、Ｔａｎａｋａ Ｓ、Ｍａｔｓｕｚａｗａ Ｙ、Ｃｈａｏ Ｃ−Ｌ、Ｃｈｅｎ Ｃ−Ｌ、Ｔａｉ Ｔ−Ｙ、およびＬ−Ｍ Ｃｈｕａｎｇ、「Ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｎ ａｄｉｐｏｓｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ａｎｔｉ− ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．第８６巻：３８１５〜３８１９ページ、２００１年）、そのアディポネクチンについては、血管系に対する有益な作用を及ぼすことが示されており（Ｍａｔｓｕｄａ Ｍ、Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ Ｉ、Ｓａｔａ Ｍ、Ａｒｉｔａ Ｙ、Ｎｉｓｈｉｄａ Ｍら、「Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ｔｈｅ ｍｉｓｓｉｎｇ ｌｉｎｋ ｏｆ ａｄｉｐｏ−ｖａｓｃｕｌａｒ ａｘｉｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７７巻：３７４８７〜３７４９１ページ、２００２年；Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ、Ｋｉｈａｒａ Ｓ、Ｏｕｃｈｉ Ｎ、Ｎｉｓｈｉｄａ Ｍ、Ａｒｉｔａ Ｙら、「Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ第１０６巻：２７６７〜２７７０ページ、２００２年）、アルドステロン受容体拮抗薬の血管への効果に対して付加的または相乗的に作用し得る。アルドステロン受容体拮抗薬はまた、高血圧患者のＬＶＨを緩和し、微量アルブミン尿を改善しており、減量と抗肥満剤およびアルドステロン受容体拮抗薬とを組み合わせれば、肥満高血圧患者の心血管疾患を減少させるための意味のある利益が得られるはずであることを示唆している（Ｐｉｔｔ Ｂ、「Ｔｈｅ ４Ｅ Ｓｔｕｄｙ：Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ，ｅｎａｌａｐｒｉｌ ａｎｄ ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ／ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＬＶＨ」、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄ第４０巻：１４ページ、２００２年；Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｍ、Ｂｕｃｋａｌｅｗ Ｖ、Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｆ、Ａｌｔａｍｉｒａｎｏ Ｊ、Ｒｏｎｉｋｅｒ Ｂ、Ｋｌｅｉｍａｎ Ｊ、Ｋｒａｕｓｅ Ｓ、「Ａｎｔｉｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ，ｅｎａｌａｐｒｉｌ，ａｎｄ ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ／ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ」、Ａｍｅｒ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ第１５巻：２４Ａ、２００２ページ）。
【０１１６】
左心室腫瘤は、心血管の病的状態およびそれによる死の、強力にして独立した前兆であることがわかっている（たとえば、Ｄ．Ｌｅｖｙら、「Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍａｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ ｈｅａｒｔ ｓｔｕｄｙ」、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３２２巻、１５６１〜１５６６ページ（１９９０年）；Ｆ．Ｇｕｅｙｆｆｉｅｒら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ ｄａｔａｂａｓｅ」、Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．、第１００巻、ｅ８８〜ｅ９４ページ（１９９９年）を参照のこと）。そして、体格指数（ＢＭＩ）および収縮期血圧は、左心室腫瘤の重要にして独立した指標である（たとえば、Ｉ．Ｗ．Ｈａｍｍｏｎｄら、「Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｂｕｉｌｄ ｔｏ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍａｓｓ ｉｎ ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｅｍｐｌｏｙｅｄ ａｄｕｌｔｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、第１２巻、９９６〜１００４ページ（１９８８年）を参照のこと）。左心室腫瘤を増加させる、収縮期血圧による影響は、体格指数が高めである肥満の対象でそのグラフによる関係の傾斜が増すように、肥満によって増幅される（Ｊ．Ｓ．Ｇｏｔｔｄｉｅｎｅｒら、「Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｒａｃｅ，ａｎｄ ａｇｅ ｔｏ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、第２４巻、１４９２〜１４９８ページ（１９９４年）を参照のこと）。肥満患者は、同程度の高血圧を特徴とする痩せた患者と比べても、左室最大充満速度が低下していることから、心機能は、肥満においてさらに障害を生じる（たとえば、Ｅ．Ｇｒｏｓｓｍａｎら、「Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｉｌｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、第６８巻、５７〜６０ページ（１９９１年）を参照のこと）。左室の大きさおよび機能に対する肥満と高血圧の独立した影響を考えて、我々は、アルドステロン受容体拮抗薬に抗肥満剤を追加することは、肥満高血圧集団において重要な利点があるはずであると提言する。
【０１１７】
片側の腎摘出を受ける患者の集団では、これら個体の一亜集団が蛋白尿および進行性腎不全になる。非常に様々な医学的理由で以前に片側の腎摘出を受けた患者を、その後腎機能不全になった部分母集団の特性を同定する試みの中で評価した。この肥満片側腎摘出患者の調査では、肥満が、蛋白尿および／または進行性腎不全になった患者の亜群を特徴付ける主要な危険因子として同定され（腎臓を１個しかもたないこれらのタイプの患者は、残っている腎臓の機能不全を負担する余裕がない）、蛋白尿および腎機能のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定確率曲線では、ＢＭＩが高めの患者で１０〜２０年間にわたり結果が劇的に悪くなっていくことが予測された（Ｍ．Ｐｒａｇａら、「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｆｔｅｒ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｙ」、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、第５８巻、２１１１〜２１１８ページ（２０００年）を参照のこと）。こうした知見から、抗肥満剤とアルドステロン受容体拮抗薬の併用は、片側の腎摘出を受けている患者における腎機能の進行性の悪化の予防に臨床上重要な利点があるはずである。
【０１１８】
併用療法の利点
選択された本発明のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤は、共同で作用すると、相加的な利便を凌ぐ利便をもたらす。たとえば、アルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を組み合わせて投与すると、冠動脈性心疾患およびアテローム性動脈硬化症の複合的な危険因子による発病結果をほぼ同時に緩和することができる。たとえば、薬物の併用は、高アルドステロンレベル、高血圧、内皮機能不全、インスリン抵抗性、血漿トリグリセリドの上昇、血管の炎症、前血栓状態などの、アテローム性動脈症のいくつかの危険因子を緩和し、または打ち消すこともできる。減量およびアルドステロン拮抗作用はどちらも、血管の炎症を緩和するが、現在では、血管の炎症が、アテローム性動脈硬化症の発現、特にプラークの断裂において重要な役割を果たし得ると考えられている（「Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ−ａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ第３４０巻（２）：１１５〜１２６ページ、１９９９年）。体重減少による血圧降下作用は、年配の高血圧対象でナトリウム摂取量の減少によって強化されることがある（ＴＯＮＥ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＧｒｏｕｐのＷｈｅｌｔｏｎ ＰＫ、Ａｐｐｅｌ ＬＪ、Ｅｓｐｅｌａｎｄ ＭＡ、Ａｐｐｌｅｇａｔｅ ＷＢ、Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ＷＨ、Ｋｏｓｔｉｓ ＪＢら、「Ｓｏｄｉｕｍ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｐｅｒｓｏｎｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｎｏｎｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ（ＴＯＮＥ）」、ＪＡＭＡ第２７９巻：８３９〜８４６ページ、１９９８年）。この作用はおそらく、（アルドステロンを媒介とするナトリウム保持を低下させる）アルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を投与して減量を引き起こすことで再現されるはずである。
【０１１９】
本発明の方法は、当業界で知られている従来の方法と比べて副作用が弱められた、病態の有効な予防および／または治療も提供する。たとえば、抗肥満剤の投与は、それだけに限らないが、血圧の上昇、悪心、胃腸障害などの副作用をもたらしかねない。本発明の併用療法で抗肥満剤の用量を従来の単剤治療用量より少なくすると、本発明の併用療法に伴う副作用プロフィールが、たとえば、抗肥満剤の単剤治療投与に伴う副作用プロフィールと比べて、最小限に抑えられ、または消失しさえする。抗肥満剤に随伴する副作用は、通常は用量依存的であり、すなわちその発生率は、より多い用量では増加する。したがって、抗肥満剤の有効用量が少なければ、副作用は、単剤療法でのより多い容量の抗肥満剤で見られるものよりも弱くなり、またはそのような副作用の重症度が低下する。
【０１２０】
本発明の併用療法の他の利点としては、それだけに限らないが、治療効果を比較的迅速に発揮し、かつ比較的長期間の作用をもたらす、選ばれた一群のアルドステロン受容体拮抗薬を使用することが挙げられる。たとえば、選択されたアルドステロン受容体拮抗薬のうちの１つは、１回分で、鉱質コルチコイド受容体の活性化を持続性に遮断できるような方式でアルドステロン受容体に結合したままとなることができる。肥満の合併症は、高血圧や高インスリン血症などの危険因子に長期間さらされた結果として生じるので、治療効果を高めるために、危険因子プロフィールのより持続的な縮小が求められる。本発明の併用療法のもう１つの利点としては、エプレレノンをその典型例とするエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬などの、アンドロゲン受容体やプロゲステロン受容体などの非鉱質コルチコイド受容体に非選択的に結合するアルドステロン受容体拮抗薬によって引き起こされることのある副作用が緩和された、選択性の高いアルドステロン受容体拮抗薬として作用する、選ばれた一群のアルドステロン受容体拮抗薬を使用することが挙げられるが、これに限らない。選択的なアルドステロン遮断薬の使用は、インポテンス、女性化乳房症、乳房痛、月経不規則などの副作用の発生率を低減するものと思われる。
【０１２１】
本発明の併用療法の別の利点としては、それだけに限らないが、本発明の方法を使用すると、開示する治療投与計画に特に応答し易い１種または複数の特定の人種グループまたは民族グループに属する個体の治療がなされることが挙げられる。すなわち、たとえば、アフリカ人、先住アメリカ人、またはヒスパニック系の個体は、心血管疾患の治療または予防に向けて、アルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤の併用療法の恩恵を特に受けることができる。肥満（Ｆｌｅｇａｌ ＫＭ、Ｃａｒｒｏｌｌ ＭＤ、Ｋｕｃｚｍａｒｓｋｉ ＲＪ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＣＬ、「Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｒｅｎｄｓ，１９６０−１９９４」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．第２２巻：３９〜４７ページ、１９９８年）、卒中、および高血圧性腎疾患の発生率および有病率は、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系アメリカ人、およびアメリカ先住民では、ヒスパニックでない白人よりも高くなっている（Ｌｅｅ ＥＪ、Ｃｏｗａｎ ＬＤ、Ｗｅｌｔｙ ＴＫ、Ｓｉｅｖｅｒｓ Ｍ、Ｈｏｗａｒｄ ＷＪ、Ｏｏｐｉｋ Ａら、「Ａｌｌ−ｃａｕｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｒｅｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｄｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，ａｇｅｄ ４５−７４ ｙｅａｒｓ，１９８４−１９８８：Ｔｈｅ Ｓｔｒｏｎｇ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙ」、Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．第１４７巻：９９５〜１００８ページ、１９９８年；Ｂｒｏｄｅｒｉｃｋ Ｊ、Ｂｒｏｔｔ Ｔ、Ｋｏｔｈａｒｉ Ｒ、Ｍｉｌｌｅｒ Ｒ、Ｋｈｏｕｒｙ Ｊ、Ｐａｎｃｉｏｌｉ Ａら、「Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｇｒｅａｔｅｒ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ／Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｋｅｎｔｕｃｋｙ Ｓｔｒｏｋｅ Ｓｔｕｄｙ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｆｉｒｓｔ−ｅｖｅｒ ａｎｄ ｔｏｔａｌ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｓｔｒｏｋｅ ａｍｏｎｇ ｂｌａｃｋｓ」、Ｓｔｒｏｋｅ第２９巻：４１５〜４２１ページ、１９９８年；Ｋｌａｇ ＭＪ、Ｗｈｅｌｔｏｎ ＰＫ、Ｒａｎｄａｌｌ ＢＬ、Ｎｅａｔｏｎ ＪＤ、Ｂｒａｎｃａｔｉ ＦＬ、Ｓｔａｍｌｅｒ Ｊ、「Ｅｎｄ−ｓｔａｇｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ａｆｒｉｃａｎ−Ａｍｅｒｉｃａｎ ａｎｄ ｗｈｉｔｅ ｍｅｎ」、ＪＡＭＡ第２７７巻：１２９３〜１２９８ページ）。これらの同じ人種／民族グループの一部、たとえばアフリカ系アメリカ人では、高血圧の抑制においてアルドステロン受容体の遮断がより効果的であるので（Ｐｒａｔｔ ＪＨ、Ｆｌａｃｋ ＪＭ、Ｗｒｉｇｈｔ ＪＴ、Ｐａｔｒｏｎ Ａ、Ｒｏｎｉｋｅｒ Ｂ、Ｋｕｓｅ−Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｊ、Ｋｒａｕｓｅ Ｓ、「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ ａｎｄ ｌｏｓａｒｔａｎ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｂｌａｃｋ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｗｈｉｔｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ第１５巻（４）：２１３Ａ）、同じグループの中でも、心血管疾患の進行、ならびにそれに伴う病的状態および死亡率の抑制に併用療法がより効果的になることが当然予想される。
【０１２２】
キット
本発明はさらに、上述の治療および／または予防を実施する際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、表１で明らかにしたアルドステロン受容体拮抗薬の１種または複数を含む第一の剤形と、上記で明らかにした抗肥満剤および肥満に関連した症状および状態の治療で使用される薬剤の１種または複数を含む第二の剤形とを本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第一の剤形と第二の剤形が合わさって、上記で明らかにした受容体拮抗薬と、心血管の疾患および／もしくは障害の治療もしくは予防に向けた薬剤とを治療有効量含むことが好ましい。
【０１２３】
別の実施形態では、キットは、アルドステロン受容体拮抗薬スピロノラクトンを含む第一の剤形と、上記で明らかにした抗肥満剤および肥満に関連した症状および状態の治療に使用される諸薬剤を含む第二の剤形とを本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。
【０１２４】
別の実施形態では、キットは、アルドステロン受容体拮抗薬エプレレノンを含む第一の剤形と、上記で明らかにした抗肥満剤および肥満に関連した症状および状態の治療に使用される諸薬剤を含む第二の剤形とを本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。
【０１２５】
生物学的評価
肥満および関連した状態および症状に対する併用療法の推定上の有効性を決定するためには、諸成分の効力をいくつかのアッセイで測定することが重要である。したがって、アッセイ「Ａ」では、抗肥満剤の活性を測定することができる。アッセイ「Ｂ」では、本発明の併用療法、すなわち抗肥満剤とエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬を評価するための方法について述べる。個々の薬物、すなわちエプレレノンおよび抗肥満剤の効力と、これらの薬物を一緒に与えた場合の効力を、様々な用量で、高血圧、糖尿病、および関連する状態および症状のげっ歯類モデルにおいて評価する。
【０１２６】
治療プロトコル
エプレレノンと抗肥満剤の組合せについての前臨床評価および臨床評価としては、たとえば、血圧測定、腎機能測定、および血糖抑制測定（血漿グルコース、ＨｂＡ１Ｃ、およびインスリン）が挙げられる。肥満および肥満関連症状の対象に向けた薬物療法を試験するための臨床治験は、よく知られている。変更を行うと肥満治療でのこの組合せの効力を試験することができる臨床治験は、たとえば、Ｋｅｌｌｅｙ，Ｄａｖｉｄ Ｅ．ＭＤら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｏｒｌｉｓｔａｔ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｔｒｅａｔｅｄ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ａ １−ｙｅａｒ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ、第２５巻（６）、２００２年６月、１０３３〜１０４１ページ；Ｇａｄｄｅ，Ｋｉｓｈｍｏｒｅ Ｍ．ＭＤら、「Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ ｆｏｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｌｏｓｓ ｉｎ Ｏｂｅｓｅ Ａｄｕｌｔｓ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＴｒｉａｌ」、ＪＡＭＡ、第ｌ２８９巻第１４号、２００３年４月９日、１８２０〜１８２５ページ；およびＧｏｋｃｅｌ Ａ．ら、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ，Ｏｒｌｉｓｔａｔ ａｎｄ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ、「Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第４巻、２００２年、４９〜５５ページに記載されている。
【０１２７】
前臨床治験
動物モデル：肥満、インスリン抵抗性、および糖尿病の幾種かの異なる動物モデルは、糖尿病合併症の特徴も示すことがわかっている。たとえば、ｄｂ／ｄｂマウス（たとえば、Ｍ．Ｐ．Ｃｏｈｅｎら、Ｅｘｐ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．第４巻：１６６〜１７１ページ、１９９６年）およびＫＫＡｙマウス（Ｋ Ｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ第４４巻：１〜８ページ、１９９９年）は、自然に肥満および糖尿病になり、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、ならびに糖尿病性ニューロパシーを暗示するアルブミン尿などの腎臓合併症を発症する。Ｆａｔｔｙ Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットは、肥満、インスリン抵抗性、かつ高血圧であり、動物に高食塩食を取らせて高血圧を悪化させることができる（ＳＨ Ｃａｒｌｓｏｎら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ第３５巻（１、第２部）（増刊）：４０３ページ、２０００年）。高血圧心不全自然発症（ＳＨＨＦ）ラットは、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症であり、高血圧および心不全を発症する（Ｓ．Ａ．ＭｃＣｕｎｅら、「Ｒｅｎａｌ ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＳＨＨＦ／Ｍｃｃ−ｃｐ ｒａｔ」、出典：Ｅ Ｓｈａｆｒｉｒ（編）：「Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ａｎｉｍａｌ ｄｉａｂｅｔｅｓ ＩＩＩ」、Ｓｍｉｔｈ Ｇｏｒｄｏｎ、英ロンドン、１９９０年、３９７〜４０１ページ）。
【０１２８】
Ｒｏｇｅｒｉｏ Ｂ．ｄｅ Ｐａｕｌａら、「Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｏｂｅｓｉｔｙ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ Ｈｙｐｅｒｌｔｒａｔｉｏｎ」、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ、２００４年１月、４１〜４７ページ（参照によりその全体を援用）は、イヌが食餌誘発性肥満になる際の腎機能および平均動脈圧の変化への影響をアルドステロン受容体拮抗薬、特にエプレレノンについて研究して得られたプロトコルおよびデータを示している。エプレレノンは、糸球体による過剰な濾過、ナトリウム保持、および慢性食餌誘発性肥満に伴う高血圧を著しく和らげ、アルドステロンが肥満高血圧の発病において重要な役割を担っていることを示唆した。
【０１２９】
臨床治験
さらに、臨床治験を使用して、アルドステロン受容体拮抗薬療法をヒトで評価することができる。このような治験は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ第７８巻、９０２〜９０７ページ（１９９６年）に記載されているＲＡＬＥＳ ００３研究、およびＭｅｄｉｃｉｎｅ第３４１巻、７０９〜７１７ページ（１９９９年）に記載されているＲＡＬＥＳ ００４研究を含めて、数多くの例が発表されている。
【０１３０】
抗肥満剤をヒトで評価するのに使用される臨床治験も発表されている。たとえば、Ｍ．Ｋｒｅｍｐｆら、「Ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ａｆｔｅｒ １８ ｍｏｎｔｈｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｏｒｌｉｓｔａｔ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ（２００３年）第２７巻、５９１〜５９７ページ；Ａ．Ｈａｌｐｅｒｎら、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｆｆｉｃａｃｙ，Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ ｉｎ Ｏｂｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｉｔｈ ａｎ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｔｕｄｙ」、Ｒｅｖ．Ｈｏｓｐ．Ｃｌｉｎ．Ｆａｃ．Ｍｅｄ．Ｓ．Ｐａｕｌｏ、第５７巻（３）、８９〜１０２ページ（２００２年）；ＦＤＡ Ｌａｂｅｌ ｆｏｒ Ｏｒｌｉｓｔａｔ（Ｘｅｎｉｃａｌ）ＮＤＡ ２０−７６６／Ｘ−０１８；およびＦＤＡ Ｌａｂｅｌ ｆｏｒ Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（Ｍｅｒｉｄｉａ）を参照されたい。
【０１３１】
抗肥満療法の基準を超えた後、患者に、エプレレノン追加またはそれなしの治療を施すことにした。結果の評価を行って、抗肥満療法へのエプレレノンの追加によって、抗肥満療法単独よりも合併症が低減されたかどうかを判定することにした。効力の尺度には、蛋白尿（尿中アルブミン対クレアチニン比）、血圧、血漿グルコース、血漿インスリン、およびＨｂＡ１ｃを含めることにした。
【０１３２】
投与
抗肥満剤とアルドステロン受容体拮抗薬の投与は、別々の製剤にして逐次行ってもよいし、または単一の製剤もしくは別々の製剤での同時投与によって行ってもよい。投与は、経口経路によって、または静脈内、筋肉内、もしくは皮下の注射によって行うことができる。製剤は、巨丸剤の形にしてもよいし、または水性もしくは非水性の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形にしてもよい。これらの溶液および懸濁液は、１種または複数の薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤、またはゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤に加えて、滑沢剤、保存剤、界面活性剤、または分散剤の１種または複数を含む無菌の粉末または顆粒から調製することができる。
【０１３３】
通常、アルドステロン受容体拮抗薬は、約０．１〜約２０００ｍｇの範囲の１日用量で投与し、抗肥満剤は、約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与する。アンギオテンシン変換酵素阻害剤が含まれる場合、これは約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与する。
【０１３４】
経口投与では、医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、または液体の形にすることができる。医薬組成物は、特定の量の活性成分を含有する単位剤形の形で製造されていることが好ましい。そのような単位剤形の例は、錠剤やカプセル剤である。これらは、約１〜約２５０ｍｇ、好ましくは約２５〜約１５０ｍｇの量の各活性成分を含有していると有利である。哺乳動物の適切な１日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広い範囲で様々でよい。しかし、約０．０１〜約３０ｍｇ／体重ｋｇ、特に約１〜約１５ｍｇ／体重ｋｇの用量が適当であろう。
【０１３５】
活性成分は、その中にたとえば適切な担体として生理食塩水、デキストロース、または水を使用することのできる組成物として、注射によって投与してもよい。各活性成分の適切な１日用量は、治療する疾患に応じて、約０．０１〜約１５ｍｇ／体重ｋｇを１日に複数回に分けて注射するものである。好ましい１日用量は、約１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇとなるはずである。予防的な療法に適用される化合物は、一般に体重１ｋｇあたり１日約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の１日用量で投与することが好ましい。より好ましい投与量は、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲となる。最も好ましいのは、体重１ｋｇあたり１日約１〜約１０ｍｇの範囲の投与量である。適切な用量を、１日あたり複数回に細分して投与することができる。これらの細分用量は、単位剤形にして投与することができる。通常、用量または細分用量は、単位剤形に託して約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性化合物を含んでいてよい。より好ましい投与量は、単位剤形に託して約２ｍｇ〜約５０ｍｇの活性化合物を含む。最も好ましいのは、単位用量に従って約３ｍｇ〜約２５ｍの活性化合物を含有する剤形である。
【０１３６】
併用療法では、抗肥満剤は、使用する特定の薬剤、固有の効能、組成物の生物学的利用能および代謝不安定性、ならびに即時放出向けに製剤されているのか徐放向けに製剤されているのかに応じて、一定範囲の用量で存在してよい。具体的な抗肥満剤の投与量範囲の非限定的な例を以下に挙げる。
【０１３７】
【表５】
【０１３８】
併用療法では、アルドステロン受容体拮抗薬は、約５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の量で存在してよく、抗肥満剤は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で存在してよいが、これは、約４００：１〜約１：４０の範囲のアルドステロン受容体拮抗薬対抗肥満剤比に相当する。
【０１３９】
好ましい併用療法では、アルドステロン受容体拮抗薬は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で、抗肥満剤は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量で存在してよく、これは、約４０：１〜約１：１０の範囲のアルドステロン受容体拮抗薬対抗肥満剤比に相当する。
【０１４０】
好ましい併用療法では、アルドステロン受容体拮抗薬は、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量で、抗肥満剤は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の量で存在してよく、これは、約１０：１〜約１：４の範囲のアルドステロン受容体拮抗薬対抗肥満剤比に相当する。
【０１４１】
本発明の併用療法によって疾患状態を治療するための投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的条件、疾患の重症度、投与経路、および使用される特定の化合物を含む様々な要因に従って選択され、したがって、非常に様々となり得る。
【０１４２】
治療目的では、この併用療法発明の活性成分には、普通は指示された投与経路にふさわしい１種または複数の佐剤が配合されている。ｏｓ（すなわち、経口）投与する場合、成分を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、セルロースのアルカン酸エステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混和し、次いで好都合に投与されるように打錠またはカプセル封入する。そのようなカプセル剤または錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中分散液にして提供することのできる徐放性製剤を含有していてもよい。非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張性無菌注射溶液または懸濁液の形にすることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤での使用について言及した担体または希釈剤の１種または複数を含む無菌の粉末または顆粒から調製することができる。成分は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解させることができる。他の佐剤および投与方式は、製薬業界で広く十分に知られている。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ（編）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、米ペンシルヴェニア州イーストン（１９８０年）およびそのこれまでの全続版を参照されたい。「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」第１２版、Ｓ．Ｂｕｄａｖａｒｉ（編）、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、米ニュージャージー州Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ（１９９６年）およびそのこれまでの全続版も参照されたい。
【０１４３】
本発明はさらに、上述の治療方法および／または予防方法を実施する際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、これまでに明らかにしたエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬の１種または複数を含む第一の剤形と、表２〜３で明らかにした抗肥満剤および肥満に関連した症状および状態の治療に使用される諸薬剤を含む第二の剤形とを本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第一の剤形と第二の剤形が、合わさって治療有効量のその各阻害剤を含むことが好ましい。
【０１４４】
活性化合物の結晶形
取り扱い易く、形の再現がきき、調製し易く、安定性があり、かつ吸湿性でない、アルドステロン拮抗薬エプレレノンの結晶形が同定されている。これらには、Ｈ型（Ｉ型）、Ｌ型（ＩＩ型）、様々な結晶性溶媒和化合物、および非結晶性エプレレノンが含まれる。これらの結晶形、これら結晶形の製造方法、および組成物および医薬を調製する際のこれら結晶形の使用については、その全体が本明細書に援用されるＢａｒｔｏｎらのＷＯ０１／４１５３５およびＢａｒｔｏｎらのＷＯ０１／４２２７２で開示されている。
【０１４５】
本発明の一実施形態では、使用されるアルドステロン受容体拮抗薬は、Ｌ型エプレレノンを含む。
【０１４６】
本発明の別の実施形態では、使用されるアルドステロン受容体拮抗薬は、Ｈ型エプレレノンを含む。
【０１４７】
本発明を実施する現時点での好ましい方式を含む詳細な例に即して本発明を説明してきたが、当業者ならば、上述の系および技術の数多くの変形形態および変更形態が、本発明の精神および範囲のうちに含まれることを理解されよう。
【０１４８】
追加実施形態
１．心血管関連状態を予防または治療するための方法であって、そのような状態に罹患し易いか、またはそれに罹患している対象への、第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、第二分量の抗肥満剤の投与を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む方法。
【０１４９】
２．前記心血管関連状態が、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、腎機能不全、肝疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全からなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１５０】
３．前記心血管関連状態が高血圧である、実施形態１の方法。
【０１５１】
４．前記心血管関連状態が心血管疾患である、実施形態１の方法。
【０１５２】
５．前記心血管疾患が、心不全、不整脈、拡張期機能不全、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性急死、心筋線維症、血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、および冠状動脈の線維素様壊死からなる群から選択される、実施形態４の方法。
【０１５３】
６．前記心血管疾患が心不全である、実施形態４の方法。
【０１５４】
７．前記心血管関連状態が腎機能不全である、実施形態１の方法。
【０１５５】
８．前記腎機能不全が、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性ニューロパシー、腎血流の減少、糸球体濾過分率の増大、蛋白尿、糸球体濾過率の低下、クレアチニンクリアランスの低下、微量アルブミン尿、腎動脈症、虚血性病変、血栓病変、線維素様壊死、糸球体毛細血管の局所性血栓、毛細血管内細胞の腫脹および増殖、毛細血管外細胞の腫脹および増殖、かなりの細胞充実性があるまたはない網目状糸球体間質マトリックスの膨張、および悪性腎硬化症からなる群から選択される、実施形態７に記載の方法。
【０１５６】
９．前記心血管関連状態が脳血管疾患である、実施形態１の方法。
【０１５７】
１０．前記脳血管疾患が卒中である、実施形態９の方法。
【０１５８】
１１．前記心血管関連状態が血管疾患である、実施形態１の方法。
【０１５９】
１２．前記血管疾患が、血栓性血管疾患、増殖性動脈症、アテローム性動脈硬化症、動脈伸展性の低下、および内皮機能不全から選択される、実施形態１１の方法。
【０１６０】
１３．前記心血管関連状態が浮腫である、実施形態１の方法。
【０１６１】
１４．前記浮腫が、末梢組織浮腫、肝うっ血、脾臓うっ血、肝腹水、呼吸器うっ血、および肺うっ血から選択される、実施形態１３の方法。
【０１６２】
１５．前記心血管関連状態が、高血糖、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性である、実施形態１の方法。
【０１６３】
１６．前記の高血糖、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性、前糖尿病状態、および代謝症候群からなる群から選択される、実施形態１５の方法。
【０１６４】
１７．前記心血管関連状態が、冠状動脈性心疾患、高血圧、心血管疾患、卒中、およびＩＩ型糖尿病からなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１６５】
１８．前記心血管関連状態が、冠状動脈性心疾患、高血圧、心不全、左室肥大、および卒中からなる群から選択される、実施形態１７の方法。
【０１６６】
１９．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、９α−，１１α−置換型エポキシ部分を有することを特徴とするエポキシステロイド型化合物である、実施形態１の方法。
【０１６７】
２０．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１の方法。
【０１６８】
２１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロラクトン型化合物である、実施形態１の方法。
【０１６９】
２２．受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態１の方法。
【０１７０】
２３．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１７１】
２４．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１７２】
２５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態２４の方法。
【０１７３】
２６．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１７４】
２７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態２６の方法。
【０１７５】
２８．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１７６】
２９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態２８の方法。
【０１７７】
３０．前記抗肥満剤が、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎのＡｘｏｋｉｎｅ、ファイザー／ＰｈｙｔｏｐｈａｒｍのＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫのＢＶＴ−９３３、Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏのＲｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＳＫのＧＩ−１８１７７１、Ａｖｅｎｔｉｓの１４２６、エキセンジン−４から選択される、実施形態１の方法。
【０１７８】
３１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３０の方法。
【０１７９】
３２．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１８０】
３３．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３３の方法。
【０１８１】
３４．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１８２】
３５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３４の方法。
【０１８３】
３６．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１８４】
３７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３６の方法。
【０１８５】
３８．前記アルドステロン受容体拮抗薬および前記抗肥満剤を連続的に投与する、実施形態１の方法。
【０１８６】
３９．前記アルドステロン受容体拮抗薬および中性エンドペプチダーゼ阻害剤を実質的に同時に投与する、実施形態１の方法。
【０１８７】
４０．前記アルドステロン受容体拮抗薬を約０．１〜約２０００ｍｇの範囲の１日用量で投与し、前記抗肥満剤を約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与する、実施形態１の方法。
【０１８８】
４１．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬が、対象に実質的な利尿作用または抗高血圧作用をもたらさない、実施形態１の方法。
【０１８９】
４２．レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択された第三分量の化合物の投与をさらに含む、実施形態１の方法。
【０１９０】
４３．第三分量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤をさらに含む、実施形態１の方法。
【０１９１】
４４．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンおよびスピロノラクトンからなる群から選択される、実施形態４３の方法。
【０１９２】
４５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態４３の方法。
【０１９３】
４６．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態４３の方法。
【０１９４】
４７．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態４３の方法。
【０１９５】
４８．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態４３の方法。
【０１９６】
４９．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択され、
前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態４３の方法。
【０１９７】
５０．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態４９の方法。
【０１９８】
５１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態４９の方法。
【０１９９】
５２．前記のアルドステロン受容体拮抗薬、抗肥満剤、およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を連続的に投与する、実施形態４３の方法。
【０２００】
５３．前記のアルドステロン受容体拮抗薬、抗肥満剤、およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を実質的に同時に投与する、実施形態４３の方法。
【０２０１】
５４．前記アルドステロン受容体拮抗薬を約０．１〜約２０００ｍｇの範囲の１日用量で投与し、前記抗肥満剤を約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与し、前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤を約０．１〜１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与する、実施形態４３の方法。
【０２０２】
５５．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬が、対象に実質的な利尿作用または抗高血圧作用をもたらさない、実施形態４３の方法。
【０２０３】
５６．アルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤との組合せ。
【０２０４】
５７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５６の組合せ。
【０２０５】
５８．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態５６の組合せ。
【０２０６】
５９．第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬、第二分量の抗肥満剤、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０２０７】
６０．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む、実施形態５９の組成物。
【０２０８】
６１．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、９α−，１１α−置換型エポキシ部分を有することを特徴とするエポキシステロイド型化合物である、実施形態５９の組成物。
【０２０９】
６２．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５９の組成物。
【０２１０】
６３．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロラクトン型化合物である、実施形態５９の組成物。
【０２１１】
６４．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態５９の組成物。
【０２１２】
６５．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２１３】
６６．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６１の組成物。
【０２１４】
６７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態６６の組成物。
【０２１５】
６８．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２１６】
６９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態６８の組成物。
【０２１７】
７０．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２１８】
７１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７０の組成物。
【０２１９】
７２．前記抗肥満剤が、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎのＡｘｏｋｉｎｅ、ＰｈｙｔｏｐｈａｒｍのＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫのＢＶＴ−９３３、Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏのＲｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＳＫのＧＩ−１８１７７１、Ａｖｅｎｔｉｓの１４２６、エキセンジン−４から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２２０】
７３．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７２の組成物。
【０２２１】
７４．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２２２】
７５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７４の組成物。
【０２２３】
７６．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２２４】
７７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７６の組成物。
【０２２５】
７８．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２２６】
７９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７８の組成物。
【０２２７】
８０．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬が、対象に実質的な利尿作用または抗高血圧作用をもたらさない、実施形態５９の組成物。
【０２２８】
８１．レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択された第三分量の化合物をさらに含む、実施形態５９の組成物。
【０２２９】
８２．第三分量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤の投与をさらに含む、実施形態５９の組成物。
【０２３０】
８３．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、エプレレノンおよびスピロノラクトンからなる群から選択されている、実施形態８２の組成物。
【０２３１】
８４．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態８２の組成物。
【０２３２】
８５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態８２の組成物。
【０２３３】
８６．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態８２の組成物。
【０２３４】
８７．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態８２の組成物。
【０２３５】
８８．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されており、
前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態８４の組成物。
【０２３６】
８９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態８８の組成物。
【０２３７】
９０．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態８８の組成物。
【０２３８】
９１．第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と第二分量の抗肥満剤とを含むキット。
【０２３９】
９２．単位剤形にした第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、単位剤形にした抗肥満剤とを含む、実施形態９１のキット。
【０２４０】
９３．９α−，１１α−置換型エポキシ部分を有することを特徴とする前記アルドステロン受容体拮抗薬がエポキシステロイド型化合物である、実施形態９１のキット。
【０２４１】
９４．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態９１のキット。
【０２４２】
９５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロラクトン型化合物である、実施形態９１のキット。
【０２４３】
９６．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態９１のキット。
【０２４４】
９７．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７αａ，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２４５】
９８．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２４６】
９９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態９８のキット。
【０２４７】
１００．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２４８】
１０１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１００のキット。
【０２４９】
１０２．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２５０】
１０３．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１０２のキット。
【０２５１】
１０４．前記抗肥満剤が、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎのＡｘｏｋｉｎｅ、ファイザー／ＰｈｙｔｏｐｈａｒｍのＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫのＢＶＴ−９３３、Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏのＲｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＳＫのＧＩ−１８１７７１、Ａｖｅｎｔｉｓの１４２６、エキセンジン−４から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２５２】
１０５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１０４のキット。
【０２５３】
１０６．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２５４】
１０７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１０６のキット。
【０２５５】
１０８．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２５６】
１０９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１０８のキット。
【０２５７】
１１０．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２５８】
１１１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１１０のキット。
【０２５９】
１１２．第三分量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤をさらに含む、実施形態９１のキット。
【０２６０】
１１３．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンおよびスピロノラクトンからなる群から選択されている、実施形態１１２のキット。
【０２６１】
１１４．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態１１２のキット。
【０２６２】
１１５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１１２のキット。
【０２６３】
１１６．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、およびこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態１１２のキット。
【０２６４】
１１７．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態１１２のキット。
【０２６５】
１１８．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されており、
前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態１１２のキット。
【０２６６】
１１９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１１８のキット。
【０２６７】
１２０．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態１１８のキット。
【０２６８】
更なる追加実施形態
１’．心血管関連状態の治療方法であって、その状態に罹患し易いか、またはそれに罹患している対象への、第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、第二分量の抗肥満剤の投与を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む方法。
【０２６９】
２’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１’の方法。
【０２７０】
３’．前記エプレレノンを約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の１日用量で投与する、実施形態２’の方法。
【０２７１】
４’．前記心血管関連状態が、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、腎機能不全、肝疾患、心不全、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、心不全、不整脈、拡張期機能不全、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性急死、心筋線維症、血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、内皮機能不全、および冠状動脈の線維素様壊死からなる群から選択される、実施形態２’の方法。
【０２７２】
５’．前記心血管関連状態が高血圧である、実施形態４’の方法。
【０２７３】
６’．前記心血管関連状態が、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性ニューロパシー、腎血流の減少、糸球体濾過分率の増大、蛋白尿、糸球体濾過率の低下、クレアチニンクリアランスの低下、微量アルブミン尿、腎動脈症、虚血性病変、血栓病変、線維素様壊死、糸球体毛細血管の局所性血栓、毛細血管内細胞の腫脹および増殖、毛細血管外細胞の腫脹および増殖、かなりの細胞充実性があるまたはない網目状糸球体間質マトリックスの膨張、および悪性腎硬化症からなる腎機能不全である、実施形態４’の方法。
【０２７４】
７’．前記心血管関連状態が心不全である、実施形態４’の方法。
【０２７５】
８’．前記心血管関連状態が内皮機能不全である、実施形態４’の方法。
【０２７６】
９’．前記心血管関連状態が血管疾患である、実施形態４’の方法。
【０２７７】
１０’．前記心血管関連状態が脳血管疾患である、実施形態４’の方法。
【０２７８】
１１’．前記脳血管疾患が卒中である、実施形態１０’の方法。
【０２７９】
１２’．前記血管疾患が、血栓性血管疾患、増殖性動脈症、アテローム性動脈硬化症、および動脈伸展性の低下、から選択される、実施形態９’の方法。
【０２８０】
１３’．前記心血管関連状態が浮腫である、実施形態４’の方法。
【０２８１】
１４’．前記浮腫が、末梢組織浮腫、肝うっ血、脾臓うっ血、肝腹水、呼吸器うっ血、および肺うっ血から選択される、実施形態１３’の方法。
【０２８２】
１５’．前記心血管関連状態が、高血糖、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性からなる群から選択される、実施形態４’の方法。
【０２８３】
１６’．前記心血管関連状態が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、前糖尿病状態、および代謝症候群からなる群から選択される、実施形態１５’の方法。
【０２８４】
１７’．前記心血管関連状態が、冠状動脈性心疾患、高血圧、心血管疾患、卒中、およびＩＩ型糖尿病からなる群から選択される、実施形態４’の方法。
【０２８５】
１８’．前記心血管関連状態が、冠状動脈性心疾患、高血圧、心不全、左室肥大、および卒中からなる群から選択される、実施形態１７’の方法。
【０２８６】
１９’．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０２８７】
２０’．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０２８８】
２１’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態２０’の方法。
【０２８９】
２２’．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態２’の方法。
【０２９０】
２３’．前記抗肥満剤がオルリスタットである、実施形態２１’の方法。
【０２９１】
２４’．前記抗肥満剤がシブトラミンである、実施形態２１’の方法。
【０２９２】
２５’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態１’の方法。
【０２９３】
２６’．前記抗肥満剤がオルリスタットである、実施形態１’の方法。
【０２９４】
２７’．前記抗肥満剤がシブトラミンである、実施形態１’の方法。
【０２９５】
２８’．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０２９６】
２９’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態２８’の方法。
【０２９７】
３０’．前記抗肥満剤が、Ａｘｏｋｉｎｅ、ＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、ＢＶＴ−９３３、Ｒｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＩ−１８１７７１、ＨＭＲ−１４２６、エキセンジン−４から選択される、実施形態１’の方法。
【０２９８】
３１’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３０’の方法。
【０２９９】
３２’．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０３００】
３３’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３２’の方法。
【０３０１】
３４’．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０３０２】
３５’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３４’の方法。
【０３０３】
３６’．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０３０４】
３７’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３６’の方法。
【０３０５】
３８’．前記アルドステロン受容体拮抗薬および前記抗肥満剤を連続的に投与する、実施形態１’の方法。
【０３０６】
３９’．前記アルドステロン受容体拮抗薬および中性エンドペプチダーゼ阻害剤を実質的に同時に投与する、実施形態１’の方法。
【０３０７】
４０’．前記アルドステロン受容体拮抗薬を約０．１〜約２０００ｍｇの範囲の１日用量で投与し、前記抗肥満剤を約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与する、実施形態１’の方法。
【０３０８】
４１’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態４０’の方法。
【０３０９】
４２’．前記エプレレノンを約１〜約２５０ｍｇの範囲の１日用量で提供する、実施形態４１’の方法。
【０３１０】
４３’．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬が、対象に実質的な利尿作用または抗高血圧作用をもたらさない、実施形態１’の方法。
【０３１１】
４４’．抗糖尿病剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択された第三分量の化合物の投与をさらに含む、実施形態１’の方法。
【０３１２】
４５’．第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬、第二分量の抗肥満剤、および薬学的に許容できる担体を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む医薬組成物。
【０３１３】
４６’．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３１４】
４７’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態４５’の組成物。
【０３１５】
４８’．前記エプレレノンが約１〜約２５０ｍｇの１日用量で投与される、実施形態４７’の組成物。
【０３１６】
４９’．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３１７】
５０’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態４９’の組成物。
【０３１８】
５１’．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３１９】
５２’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５１’の組成物。
【０３２０】
５３’．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３２１】
５４’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５３’の組成物。
【０３２２】
５５’．前記抗肥満剤が、Ａｘｏｋｉｎｅ、ＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、ＢＶＴ−９３３、Ｒｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＩ−１８１７７１、ＨＭＲ−１４２６、エキセンジン−４から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３２３】
５６’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５５’の組成物。
【０３２４】
５７’．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３２５】
５８’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５７’の組成物。
【０３２６】
５９’．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３２７】
６０’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５９’の組成物。
【０３２８】
６１’．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３２９】
６２’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態６１’の組成物。
【０３３０】
６３．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬が、対象に実質的な利尿作用または抗高血圧作用をもたらさない、実施形態４５’の組成物。
【０３３１】
６４’．抗糖尿病剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択された第三分量の化合物をさらに含む、実施形態４５’の組成物。
【０３３２】
６５’．第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と第二分量の抗肥満剤とを含むキット。
【０３３３】
６６’．単位剤形にした第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、単位剤形にした抗肥満剤とを含む、実施形態６５’のキット。
【０３３４】
６７’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態６５’のキット。
【０３３５】
６８’．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３３６】
６９’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態６８’のキット。
【０３３７】
７０’．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３３８】
７１’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７０’のキット。
【０３３９】
７２’．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３４０】
７３’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７２’のキット。
【０３４１】
７４’．前記抗肥満剤が、Ａｘｏｋｉｎｅ、ＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、ＢＶＴ−９３３、Ｒｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＩ−１８１７７１、ＨＭＲ−１４２６、エキセンジン−４から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３４２】
７５’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７４’のキット。
【０３４３】
７６’．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３４４】
７７’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７６’のキット。
【０３４５】
７８’．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３４６】
７９’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７８’のキット。
【０３４７】
８０’．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態６５’のキット。
【０３４８】
８１’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態８０’のキット。
【０３４９】
８２’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態６５’のキット。
【０３５０】
８３’．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３５１】
８４’．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態４４’の方法。
【０３５２】
８５’．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態８４’の方法。
【０３５３】
８６’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態８５’の方法。
【０３５４】
８７’．前記抗糖尿病剤がメトホルミンである、実施形態４４’の方法。
【０３５５】
８８’．前記対象がヒトである、実施形態１’の方法。
【０３５６】
８９’．前記対象が肥満である、実施形態８８’の方法。
【０３５７】
９０’．前記対象が高血圧である、実施形態８９’の方法。
【０３５８】
９１’．前記ヒトが片側の腎摘出を受けている、実施形態９０’の方法。
【０３５９】
９２’．前記対象が片側の腎摘出を受けているヒトである、実施形態１’の方法。
【０３６０】
９３’．前記ヒトが肥満である、実施形態９２’の方法。
【０３６１】
９４’．前記ヒトが高血圧である、実施形態９２’の方法。
【０３６２】
本出願の中で挙げた参照文献、書籍、雑誌、論文、特許、特許出願、または他の刊行物などのすべての引用箇所を参照により本明細書に特に援用する。
【技術分野】
【０００１】
高血圧、心血管疾患、腎機能不全、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症およびインスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、および圧受容器機能不全を含むがこれに限らない、循環障害の治療で使用するための、アルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤の組合せについて記載する。特に重要性のあるのは、ステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬化合物と抗肥満剤とを併用する治療である。
【背景技術】
【０００２】
このＰＣＴ出願は、２００３年４月２５日出願の米国特許仮出願第６０／４６５，２１３号および２００４年４月１日出願の米国特許非仮出願第１０／８１４，８７０号の優先権を主張するものであり、これら出願の全体を参照により本明細書に援用する。
【０００３】
アルドステロン
アルドステロンは、生体における最も強力な既知の鉱質コルチコイドホルモンである。用語鉱質コルチコイドが意味するとおり、このステロイドホルモンは、電解質調節活性を有する。このホルモンは、腎臓においてだけでなく、下部消化管、唾液腺、および汗腺からのナトリウム（Ｎａ＋）再吸収を促進し、これら組織はそれぞれ、古典的なアルドステロン応答性組織である。アルドステロンは、遠位ネフロンでのナトリウムおよび水の再吸収を増大させ、カリウム（Ｋ＋）およびマグネシウム（Ｍｇ２＋）の排出を促進する。
【０００４】
アルドステロンは、非上皮性細胞でも応答を生じることがある。実際、アルドステロン受容体は、最近になって脳組織、心臓組織、および血管で発見されている。これらのアルドステロンを媒介とする応答は、心血管系、ならびに他の組織および臓器の構造および機能に対して有害な結果を招くことがある。したがって、アルドステロンは、様々な理由で臓器損傷の一因となり得る。
【０００５】
アルドステロン受容体拮抗薬
アルドステロンの影響は、アルドステロン受容体拮抗薬を使用することによって低減できる。現時点で市販されているアルドステロン受容体拮抗薬は、スピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ（登録商標）としても知られている）である。スピロノラクトンは、本態性高血圧、原発性アルドステロン症、低カリウム血症；およびうっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症候群などの水腫状態を適応症とする。「第２１改正米国薬局方（第１６版）」、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．、米メリーランド州ロックヴィル（１９８５年）およびそのこれまでの全続版。重症心不全患者へのスピロノラクトン投与は、無作為ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ評価試験（ＲＡＬＥＳ）で評価されている。ＲＡＬＥＳは、無作為二重盲検プラセボ対照治験であり、重症心不全であり、左室駆出率が３５％以下の人、ならびにアンギオテンシン変換酵素阻害剤、ループ利尿剤、および場合によってはジゴキシンを含む標準の治療を受けている人を参加者とした。スピロノラクトンによる治療を受けたＲＡＬＥＳ対象は、死亡率および入院発生率がプラセボ処置対象と比べて統計学的に有意に減少していた。Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第３４１巻、７０９〜７１７ページ（１９９９年）。典型的なエポキシ含有スピロラクトン誘導体である一クラスのステロイド型アルドステロン受容体拮抗薬が、Ｇｒｏｂらの米国特許第４，５５９，３３２号に記載されている。この特許は、高血圧、心不全、および肝硬変の治療に有用な、アルドステロン受容体拮抗薬としての９α，１１α−エポキシ含有スピロラクトン誘導体を記載している。米国特許４，５５９，３３２に記載されているエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬化合物の１つは、エプレレノン（エポキシメキスレノン（ｅｐｏｘｙｍｅｘｒｅｎｏｎｅ）としても知られている）である。エプレレノンは、アルドステロン受容体に対する特異性が、たとえばスピロノラクトンよりも高いアルドステロン受容体拮抗薬である。
【０００６】
一般名
ＩＮＳＰＲＡ（商標）の２５、５０、および１００ｍｇ錠の活性成分の一般名は、エプレレノンである。エプレレノンは、この化合物の米国一般名（ＵＳＡＮ）でもあり、国際一般名（ＩＮＮ）でもある。Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ社は当初からエプレレノンをエポキシメキスレノンの名称で呼んでいる。
【０００７】
化学名
エプレレノンの化学名は、プレグナ−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−である。この化学名は、エプレレノンのＣＡＳ登録名に対応している（エプレレノンのＣＡＳ登録番号は１０７７２４−２０−９である）。
【０００８】
米国特許第４，５５９，３３２号は、９α，１１α−エポキシ−７α−メトキシカルボニル−２０−スピロキサ−４−エン−３，３２−チオンの別の名称によってエプレレノンを同定している。このような「スピロキサン」命名法については、たとえば、米国特許第４，５５９，３３２号の第２欄１６行目〜第４欄４８行目でさらに述べられている。
【０００９】
ＷＯ０１／９５８９２およびＷＯ０１／９５８９３は、（スピロノラクトンおよび／またはエプレレノンを含む）アルドステロン受容体拮抗薬を使用している対象における、アルドステロンが媒介となった発病結果の治療方法を記載している。
【００１０】
ＷＯ０２／０９６８３は、対象の炎症治療のための、（エプレレノンおよび／またはスピロノラクトンを含む）アルドステロン受容体拮抗薬の使用方法を開示している。
【００１１】
抗肥満剤
肥満は、２型糖尿病、高血圧、骨関節炎、および心疾患／心不全を含むがこれに限らない多くの健康上の問題と結び付けられている。たとえば、Ｓａｔｉｓｈ Ｋｅｎｃｈａｉａｈらは、「Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ ｏｆ ＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅ」、Ｎ．ＥｎｇｌＪ．Ｍｅｄ．第３４７巻第５８号、２００２年８月１日、３０５〜３１３ページで、肥満と心不全の関連を調査している。
【００１２】
Ｓｕｓａｎ Ｙａｎｏｖｓｋｉは、「Ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｎ．ＥｎｇｌＪ．Ｍｅｄ．第３４６巻第８号、２００２年２月８日、５９１〜６０２ページは、肥満の簡単な病歴および食欲抑制薬などの減量薬の作用機序を提示している。このような医薬には、一般に、ノルアドレナリン作動薬、セロトニン作動薬、ノルアドレナリン作動薬とセロトニン作動薬の合剤、および栄養素の吸収を低下させる医薬が含まれる。Ｂｒｏｗｅｒ（「Ｆｉｇｈｔｉｎｇ ｆａｔ：ｎｅｗ ｄｒｕｇｓ ａｇａｉｎｓｔ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｐｉｐｅｌｉｎｅ」、ＥＭＢＯ Ｒｅｐｏｒｔｓ第３巻第７号、２００２年）によれば、毛様体神経栄養因子の組換え型変異体であるＡｘｏｋｉｎｅや５ＨＴ２ｃセロトニン受容体作動薬などの、作用機序の異なる他の医薬が臨床治験に入って評価が行われている。
【００１３】
併用療法
アルドステロン受容体拮抗薬を他のいくつかの薬学的に活性のある化合物と組み合わせた投与を含む治療が、文献で報告されている。
【００１４】
その全体が本明細書に援用されるＷＯ９６／４０２５５は、エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬とアンギオテンシンＩＩ拮抗薬とを利用する、心線維症治療のための併用療法を開示している。
【００１５】
その全体が本明細書に援用されるＷＯ９６／４０２５７は、エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬とアンギオテンシンＩＩ拮抗薬とを利用する、うっ血性心不全治療のための併用療法を開示している。
【００１６】
その全体が本明細書に援用されるＰｅｒｅｚらのＷＯ００／２７３８０は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤とアルドステロン受容体拮抗薬とを利用する、心血管疾患による罹患率および死亡率を低減するための併用療法を開示している。
【００１７】
その全体が本明細書に援用されるＡｌｅｘａｎｄｅｒらのＷＯ００／５１６４２は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤とエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬とを利用する、心血管疾患治療のための併用療法を開示している。
【００１８】
その全体が本明細書に援用されるＳｃｈｕｈのＷＯ０２／０９７６１は、エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬とカルシウムチャンネル遮断薬とを利用する、高血圧、うっ血性心不全、肝硬変、および腹水の治療のための併用療法を開示している。
【００１９】
その全体が本明細書に援用されるＲｏｃｈａのＷＯ０２／０９７５９は、エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬とシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とを利用する、炎症治療のための併用療法を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
心血管に関連した状態に罹患し、または罹患し易い対象を治療するための改良された薬物療法は、非常に望ましい。特に、（１）心血管関連状態の抑制を促進し、（２）心血管関連危険因子をさらに減少させ、（３）心血管関連状態の治療および予防を改善し、（４）心血管関連状態に罹患し、または罹患し易い、より高い割合の対象、特に従来の薬物療法に十分に応答しない対象において有効であり、かつ／または（５）副作用プロフィールが従来の薬物療法よりも改善される、薬物療法が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と治療有効量の抗肥満剤とからなる併用療法は、高血圧、心血管疾患などの心血管障害、腎機能不全、肝疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、および圧受容器機能不全を含む循環器障害の治療に有用である。
【００２２】
心血管関連状態を予防または治療するための方法であって、その状態に罹患し易いか、またはそれに罹患している対象への、第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、第二分量の抗肥満剤の投与を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
別段の指示がない限り、本明細書中では以下の定義または用語を使用する。
【００２４】
用語「心血管関連状態」には、循環器系障害、心血管障害、心血管疾患、冠状動脈疾患、高血圧、腎機能不全、肝疾患、心不全、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、心不全、不整脈、拡張期機能不全、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性急死、心筋線維症、血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、内皮機能不全、および冠状動脈の線維素様壊死が含まれるがこれに限らない。
【００２５】
用語「治療する」、「治療」、または「治療すること」には、その必要があるか、または心血管関連状態に罹患し易い人への、心血管病態の出現を予防し、またはその進行を阻止もしくは後退させる量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤の併用投与が含まれる。
【００２６】
用語「予防する」、「予防」、または「予防すること」には、臨床的に明白な１種または複数の心血管関連状態の発症を一括して予防すること、または１種または複数の心血管関連状態の前臨床的に明白な段階の開始を個々に予防することが含まれる。これには、１種または複数の心血管関連疾患にかかる危険のある人々の予防的処置が含まれる。
【００２７】
語句「治療有効（量）」とは、有害な副作用を避けながら、心血管関連状態の重症度および発病率の改善目標を達成する、組み合わせて与えられる２種の薬剤の量を形容するものである。
【００２８】
用語「対象」には、治療という意図では、１種または複数の心血管関連状態に罹患し易いか、またはそれに罹患しているヒトまたは動物の対象が含まれ、ヒトの対象であることが好ましい。対象は、たとえば、食生活、細菌への曝露もしくはウイルス感染、共通のマーカーの保有、および１種または複数の心血管関連状態の遺伝的素因などのために危険にさらされている場合がある。
【００２９】
本明細書では、用語「抗肥満剤」には、現在知られている減量剤または減量薬が含まれるがこれに限らない。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ編（編集主任）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、米ペンシルヴェニア州イーストン（１９８０年）およびこれまでのその全続版を参照されたい。「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」第１２版、Ｓ．Ｂｕｄａｖａｒｉ（編）、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、米ニュージャージー州Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ（１９９６年）およびこれまでの全続版も参照されたい。
【００３０】
アルドステロン受容体拮抗薬
用語「アルドステロン受容体拮抗薬」とは、受容体部位でアルドステロンそのものの作用の競合阻害剤としてアルドステロン受容体に結合して、アルドステロン、またはこの受容体を活性化する他の分子による受容体媒介型の活性をモジュレートすることのできる化合物を意味する。
【００３１】
本発明の組合せおよび方法で使用するアルドステロン受容体拮抗薬は、一般に、スピロラクトン型ステロイド化合物である。用語「スピロラクトン型」とは、ステロイド核の通常は「Ｄ」環にスピロ結合配置によって結合したラクトン部分を含む構造を特徴とする。スピロラクトン型アルドステロン受容体拮抗薬化合物のサブクラスは、エプレレノンなどのエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬からなる。スピロラクトン型拮抗薬化合物の別のサブクラスは、スピロノラクトンなどの非エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬からなる。
【００３２】
本発明の組合せおよび方法で使用するエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬化合物は、一般に、ステロイド核がエポキシ型部分で置換されている。用語「エポキシ型」部分は、酸素原子を２個の炭素原子間の架橋として有することを特徴とする任意の部分を含むものとし、その例として、次の部分、
【００３３】
【化１】
が挙げられる。
【００３４】
用語「ステロイド系」とは、語句「エポキシステロイド系」において使用するとき、シクロペンテノ−フェナントレン部分によって規定される核を意味し、通常の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、および「Ｄ」の各環を有する。エポキシ型部分は、シクロペンタフェナントレン核に、結合可能または置換可能な任意の位置で結合していてよい、すなわち、ステロイド核の環の１つに縮合していてもよいし、またはエポキシ型部分が環系のある環員上で置換していてもよい。用語「エポキシステロイド系」は、それに結合している１個または複数のエポキシ型部分を有するステロイド核を含むものとする。
【００３５】
本発明の組合せおよび方法での使用に適するエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬には、エポキシ部分がステロイド核の「Ｃ」環に縮合している一群の化合物が含まれる。特に好ましいものは、９α−，１１−α置換型エポキシ部分の存在を特徴とする２０−スピロキサン化合物である。以下の化合物１〜１１が、本発明の方法で使用することのできる、実例となる９α，１１α−エポキシステロイド系化合物である。エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬を使用する特別の利点は、エプレレノンがよい例であるように、この群のアルドステロン受容体拮抗薬の鉱質コルチコイド受容体に対する高い選択性である。エプレレノンの優れた選択性によって、アンドロゲン受容体やプロゲステロン受容体などの非鉱質コルチコイド受容体への非選択的な結合を示すアルドステロン受容体拮抗薬によって引き起こされることのある副作用は低減される。
【００３６】
これらのエポキシステロイドは、Ｇｒｏｂらの米国特許第４，５５９，３３２号に記載されている手順によって調製することができる。９，１１−エポキシステロイド化合物およびその塩を調製するための追加の手順は、ＮｇらのＷＯ９７／２１７２０およびＮｇらのＷＯ９８／２５９４８に記載されている。
【００３７】
【表１−１】
【００３８】
【表１−２】
【００３９】
【表１−３】
【００４０】
【表１−４】
【００４１】
【表１−５】
【００４２】
【表１−６】
【００４３】
特に重要なのは、上で示した化合物１である（エポキシメキスレノンとしても知られている）化合物エプレレノンである。エプレレノンは、アルドステロン受容体拮抗薬であり、アルドステロン受容体に対する特異性が、たとえばスピロノラクトンよりも高い。本発明の方法のアルドステロン受容体拮抗薬としてのエプレレノンによる選択性は、特異性の劣っているアルドステロン受容体拮抗薬の使用に伴って生じる女性化乳房症などのある種の副作用を低減するのに有益となるはずである。
【００４４】
本発明の方法での使用に適する非エポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬としては、次式Ｉ
【００４５】
【化２】
によって規定されるスピロラクトン型化合物の一群が挙げられ、上式で、部分
【００４６】
【化３】
は、
【００４７】
【化４】
であり、
Ｒは、最高で５個までの炭素原子からなる低級アルキルであり、
部分
【００４８】
【化５】
は、
【００４９】
【化６】
である。
【００５０】
低級アルキル残基には、分枝状の基および分枝状でない基が含まれ、メチル、エチル、およびｎ−プロピルであることが好ましい。
【００５１】
式Ｉの範囲内の対象となる具体的な化合物は、
７α−アセチルチオ−３−オキソ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
３−オキソ−７α−プロピオニルチオ−４，１５−アンドロスタジエン−［１７（（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
６β，７β−メチレン−３−オキソ４，１５−アンドロスタジエン−［１７（（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
１５α，１６α−メチレン−３−オキソ−４，７α−プロピオニルチオ−４−アンドロステン［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
６β，７β，１５α，１６α−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン［１７（β−１’）−スピロ−５’］−ペルヒドロフラン−２’−オン；
７α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；
１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−７β−プロピオニルチオ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン；および
６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−４−アンドロステン−［１７（β−１’）−スピロ−５’］ペルヒドロフラン−２’−オン
である。
【００５２】
式Ｉの化合物の製造方法は、１９７８年１２月１２日に発行されたＷｉｅｃｈａｒｔらの米国特許第４，１２９，５６４号に記載されている。
【００５３】
対象となる非エポキシステロイド系化合物の別の一群は、次式ＩＩ
【００５４】
【化７】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜３−アルキルまたはＣ１〜３アシルであり、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜３−アルキルである］である。
【００５５】
式ＩＩの範囲内の対象となる具体的な化合物は、
１α−アセチルチオ−１５β，１６β−メチレン−７α−メチルチオ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、および
１５β，１６β−メチレン−１α，７α−ジメチルチオ−３−オキソ−１７α−プレチナ−４−エン−２１，１７−カルボラクトンである。
【００５６】
式ＩＩの化合物の製造方法は、１９８８年１２月６日に発行されたＮｉｃｋｉｓｃｈらの米国特許第４，７８９，６６８号に記載されている。
【００５７】
対象となる非エポキシステロイド系化合物のさらに別の一群は、次式ＩＩＩ
【００５８】
【化８】
［式中、Ｒは、低級アルキルであり、好ましい低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルである］の構造によって規定される。対象となる具体的な化合物としては、
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸（−ラクトン；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグナ−５，１５−ジエン−１７−カルボン酸（−ラクトン３−アセテート；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグン−５−エン−１７−カルボン酸（−ラクトン；
３β，２１−ジヒドロキシ−１７α−プレグン−５−エン−１７−カルボン酸（−ラクトン３−アセテート；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸（−ラクトン；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−１７−カルボン酸（−ラクトン；
２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（−ラクトン；
７α−アシルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸（ラクトン；および
７α−アセチルチオ−２１−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−１７−カルボン酸（−ラクトン
が挙げられる。
【００５９】
式ＩＩＩの化合物の製造方法は、１９６６年６月２１日に発行されたＰａｔｃｈｅｔｔの米国特許第３，２５７，３９０号に記載されている。
【００６０】
対象となる非エポキシステロイド系化合物のさらに別の一群は、次式ＩＶ
【００６１】
【化９】
［式中、Ｅ’は、エチレン基、ビニレン基、および（低級アルカノイル）チオエチレン基からなる群から選択され、Ｅ’’は、エチレン基、ビニレン基、（低級アルカノイル）チオエチレン基、および（低級アルカノイル）チオプロピレン基からなる群から選択され、Ｅ’およびＥ’’がそれぞれエチレン基および（低級アルカノイル）チオエチレン基であるときにＲが水素およびメチル基からなる群から選択される場合を除き、Ｒはメチル基であり、Ｅ’およびＥ’’の選択は、少なくとも１個の（低級アルカノイル）チオ基が存在するようになされる］によって表される。
【００６２】
式ＩＶの範囲内の非エポキシステロイド系化合物の好ましい一群は、次式Ｖ
【００６３】
【化１０】
によって表される。
【００６４】
より好ましい式Ｖの化合物は、１−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４−エン−３−オンラクトンである。
【００６５】
式ＩＶの範囲内の非エポキシステロイド系化合物の別の好ましい一群は、次式ＶＩ
【００６６】
【化１１】
によって表される。
【００６７】
式ＶＩの範囲内のより好ましい化合物としては、
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；
７β−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；
１α，７α−ジアセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−４，６−ジエン−３−オンラクトン；
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンラクトン；
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−１９−ノルアンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；および
７α−アセチルチオ−１７α−（２−カルボキシエチル）−１７β−ヒドロキシ−６α−メチルアンドロスト−４−エン−３−オンラクトン；
が挙げられる。
【００６８】
式ＩＶ〜ＶＩでは、用語「アルキル」とは、１個〜約８個の炭素を含む線状アルキル基および分枝状アルキル基を含むものとする。用語「（低級アルカノイル）チオ」は、式
【００６９】
【化１２】
の基を含む。
【００７０】
特に重要なのは、次の構造および正式名称を有する化合物スピロノラクトン、すなわち、
【００７１】
【化１３】
「スピロノラクトン」：酢酸１７−ヒドロキシ−７α−メルカプト−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンである。
【００７２】
式ＩＶ〜ＶＩの化合物の製造方法は、１９６１年１２月１２日に発行されたＣｅｌｌａらの米国特許第３，０１３，０１２号に記載されている。スピロノラクトンは、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ＆Ｃｏ．，イリノイ州スコーキによって、「ＡＬＤＡＣＴＯＮＥ」の商標で、１錠あたり２５ｍｇ、５０ｍｇ、および１００ｍｇの用量の錠剤剤形になって販売されている。
【００７３】
ステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬の別の一群は、ドロスピレノン、すなわち［６Ｒ−（６α，α，８β，９α，１０β，１３β，１４α，１５α，１６α，１７β）］−１，３’，４’，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，２０，２１−ヘキサデカヒドロ−１０，１３−ジメチルスピロ［１７Ｈ−ジシクロプロパ［６，７：１５，１６］シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７，２’（５’Ｈ）−フラン］−３，５’（２Ｈ）−ジオン、ＣＡＳ登録番号６７３９２−８７−４によって例示される。ドロスピレノンの製造方法および使用方法は、特許ＧＢ１５５０５６８ １９７９年、優先権ＤＥ２６５２７６１ １９７６年に記載されている。
【００７４】
抗肥満剤
抗肥満剤には、経口抗肥満薬、注射用抗肥満薬、および血糖降下治療剤（すなわち、血糖値を降下させる薬剤、たとえば抗糖尿病剤）が含まれる。たとえば、２００４年１月３０日に出願された「ＣＯＭＢＩＮＡＴＩＯＮ ＯＦ ＡＮ ＡＬＤＯＳＴＥＲＯＮＥ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴ ＡＮＤ ＡＮＴＩ−ＤＩＡＢＥＴＩＣ ＡＧＥＮＴ」と題された米国特許出願第１０／７６７，８３９号を参照されたい。
【００７５】
一実施形態は、表２の抗肥満剤および抗肥満薬を含む。
【００７６】
【表２】
【００７７】
以下の作用機序を有する抗肥満薬は、特許を請求する本発明において有用となり得る。すなわち、シブトラミン化合物などのモノアミン再取り込み阻害剤；オルリスタットなどのリパーゼ阻害剤；ＣＮＴＦ変異体／類似体；食欲抑制剤；５ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；ｈＧＨ断片、たとえばＡＯＤ−９６０４；β３アドレナリン作動性受容体拮抗薬；カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬；ＣＣＫ−Ａ受容体作動薬；ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ−Ｙ１およびＮＰＹ−Ｙ５）受容体拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬または甲状腺ホルモン模倣薬剤；糖質コルチコイド受容体拮抗薬；ＭＣＲ−４作動薬；１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤；レプチンおよびレプチン模倣物、またはレプチン受容体作動薬；ペプチドＹＹ３−３６またはその類似体；アポリポタンパク質−Ｂ／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤；交感神経様作用物質；ブロモクリプチンなどのドーパミン作動薬；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）類似体またはＧＬＰ−１受容体作動薬；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）または同族類似体；メラノサイト刺激ホルモン受容体類似体；メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬；ガラニン拮抗薬；ボンベシン作動薬；グレリン受容体拮抗薬；オレキシン受容体拮抗薬；ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）およびその類似体；ヒスタミン−３受容体拮抗薬または逆作動薬；およびニューロメジンＵ受容体作動薬である。２００３年１０月２０日に出願され、「ＰＵＲＩＮＥ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国特許非仮出願第１０／６８９３８１号；２００４年１月２１に出願され、「ＣＡＮＮＡＢＩＮＯＩＤ ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＬＩＧＡＮＤＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国特許非仮出願第１０／７６３１０５号、２００３年１１月７日に出願され、「ＢＩＣＹＣＬＩＣ ＰＹＲＡＺＯＬＹＬ ＡＮＤ ＩＭＩＤＡＺＯＬＹＬ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ ＡＮＤ ＵＳＥＳ ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国特許非仮出願第６０／５１８２８０号；２００２年６月２０日に出願され、「ＴＲＩＡＭＩＤＥ−ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ ＨＥＴＥＲＯＢＩＣＹＣＬＩＣ ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」と題された米国特許非仮出願第１０／１７７，８５８号（２００３年１０月２日に公開された米国特許出願公開第２００３１８７０５３号と同じ）；および２００３年６月９日に出願され、２００４年３月１１日に公開された、「１１−β−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ １ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ」と題された米国特許出願公開第２００４／００４８９１２ Ａ１号も参照されたい。
【００７８】
一実施形態は、表３の（臨床開発中の）抗肥満剤および抗肥満薬を含む。
【００７９】
【表３−１】
【００８０】
【表３−２】
【００８１】
【表４−１】
【００８２】
【表４−２】
【００８３】
【表４−３】
【００８４】
一実施形態では、抗肥満薬は、オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ）などの消化管リパーゼ阻害剤；およびシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ）やその鏡像異性体などのノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤から選択される。
【００８５】
別の実施形態では、アルドステロン受容体拮抗薬はエプレレノンであり、抗肥満薬は、オルリスタットおよびシブトラミンから選択される。
【００８６】
別の実施形態では、抗肥満剤は、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎのＡｘｏｋｉｎｅなどの、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；ファイザー／ＰｈｙｔｏｐｈａｒｍのＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７などの食欲抑制剤；Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫのＢＶＴ−９３３などの５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏのリモナバント／ＳＲ−１４１７１６などのカンナビノイド拮抗薬；ＧＳＫのＧＩ−１８１７７１などのコレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬；Ａｖｅｎｔｉｓの１４２６などの、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる、末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１およびエキセンジン−４などの同族類似体である。
【００８７】
別の実施形態では、アルドステロン受容体拮抗薬はエプレレノンであり、抗肥満剤は、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎのＡｘｏｋｉｎｅ、ファイザー／ＰｈｙｔｏｐｈａｒｍのＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫのＢＶＴ−９３３、Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏのＲｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＳＫのＧＩ−１８１７７１、Ａｖｅｎｔｉｓの１４２６、エキセンジン−４から選択される。
【００８８】
別の実施形態では、抗肥満剤は、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ＰｈａｒｍａのＡＯＤ−９６０４や任意の関連分子などのヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（小分子またはアンチセンス）；およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【００８９】
別の実施形態では、アルドステロン受容体拮抗薬はエプレレノンであり、抗肥満剤は、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ＰｈａｒｍａのＡＯＤ−９６０４や任意の関連分子などのヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤（小分子またはアンチセンス）；およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【００９０】
別の実施形態では、抗肥満剤は、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体から選択される。
【００９１】
別の実施形態では、アルドステロン受容体拮抗薬はエプレレノンであり、抗肥満剤は、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；およびアディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体から選択される。
【００９２】
別の実施形態では、抗肥満剤は、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；およびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤から選択される。
【００９３】
別の実施形態では、アルドステロン受容体拮抗薬はエプレレノンであり、抗肥満剤は、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；およびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤から選択される。
【００９４】
本発明の併用療法は、高血圧、うっ血性心不全、心筋線維症、および心肥大などの心血管障害を含む循環障害の状態を含むがこれに限らない、肥満状態の様々な合併症の治療に有用である。併用療法に、補助療法を加えても有用となるはずである。たとえば、併用療法を利尿剤などの他の薬物と組み合わせて使用すると、高血圧治療を補助することができる。１種または複数のアルドステロン受容体拮抗薬と組み合わさった１種または複数の抗肥満剤から選択される３種以上の化合物を含む併用療法に、補助療法を加えても有用となるはずである。
【００９５】
アルドステロン受容体拮抗薬および抗肥満剤に加え、抗糖尿病剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、Ｉｌｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択される第三の化合物を併用療法に加えてもよい。
【００９６】
好例となる適切なアンギオテンシン変換酵素は、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル、トランドラプリル、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグである。
【００９７】
適応症
肥満合併症の治療または予防に使用する併用療法。これらの合併症には、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、腎機能不全、脳血管疾患、血管疾患、高血糖、高インスリン血症およびインスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全などが含まれるがこれに限らない。心血管疾患には、冠状動脈疾患、（うっ血性心不全などの）心不全、不整脈、（左室拡張期機能不全、拡張期心不全、および拡張期充満欠陥などの）拡張期機能不全、収縮期機能不全、虚血、心臓性急死、心筋および血管の線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、および冠状動脈の線維素様壊死などが含まれるがこれに限らない。腎機能不全には、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性ニューロパシー、腎血流の減少、糸球体濾過分率の増大、蛋白尿、糸球体濾過率の低下、クレアチニンクリアランスの低下、微量アルブミン尿、腎動脈症、虚血性病変、血栓病変、全体線維素様壊死、糸球体毛細血管の局所性血栓、毛細血管内（内皮および糸球体間質）細胞および／または毛細血管外細胞の腫脹および増殖（半月体）、かなりの細胞充実性があるまたはない網目状糸球体間質マトリックスの拡張、（糸球体および微小血管を冒す虚血性収縮、ふさ状毛細血管の血栓壊死、細動脈線維素様壊死、血栓性細小血管病変などの）悪性腎硬化症などが含まれるがこれに限らない。脳血管疾患には、卒中が含まれるがこれに限らない。血管疾患には、（壁在性線維素様壊死、血管外遊出、および赤血球の細分化、および管腔および／または壁在性血栓などの）血栓性血管疾患、（粘素性細胞外マトリックスに囲まれた腫脹した筋内膜細胞や小結節肥厚などの）増殖性動脈症、アテローム性動脈硬化症、（硬直、心室伸展性の低下、血管伸展性の低下などの）動脈伸展性の低下、および内皮機能不全などが含まれるがこれに限らない。浮腫には、末梢組織浮腫、肝うっ血、脾臓うっ血、肝腹水、および呼吸器もしくは肺のうっ血などが含まれるがこれに限らない。高血糖、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性には、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース不耐症、前糖尿病状態、および代謝症候群などが含まれるがこれに限らない。
【００９８】
この併用療法は、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、腎機能不全、浮腫、脳血管疾患、高血糖、高インスリン血症およびインスリン抵抗性からなる群から選択された合併症に特に有用であり、発病結果が、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、卒中、およびＩＩ型糖尿病からなる群から選択されることがより好ましく、発病結果が、冠状動脈疾患、高血圧、心不全（特に心筋梗塞後心不全）、左室肥大、および卒中からなる群から選択されることがさらにより好ましい。
【００９９】
したがって、本発明の一実施形態では、この方法は、１種または複数の発病結果に罹患し、または罹患し易いヒト対象において、アルドステロン受容体拮抗薬である１種または複数のエポキシステロイド系化合物を治療有効量投与して、１種または複数のアルドステロン受容体が媒介となった発病結果を治療または予防することを含み、前記対象は、アルドステロンレベルが上昇状態、正常、または正常以下であり、かつ／またはアルドステロンに対する応答もしくは感受性が増大している。１種または複数の発病結果は、高血圧、心血管疾患、脳血管疾患、ＩＩ型糖尿病からなる群から選択されることが好ましく、発病結果は、高血圧、心不全（特に心筋梗塞後心不全）、左室肥大、および卒中からなる群から選択されることが好ましい。エポキシステロイド系化合物は、好ましくはエプレレノンである。治療または予防の対象は、食塩感受性を有し、かつ／または食事からのナトリウム摂取量が高くなっている個体であることが好ましい。
【０１００】
患者または治療対象
本発明の患者または治療もしくは予防対象には、肥満になり易い対象、臨床で肥満と診断された対象、またはＸ症候群を含むがこれに限らない代謝症候群の対象が含まれる。体格指数（ＢＭＩ）は、ヒトの体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割ったものである（ＢＭＩ＝ｋｇ／ｍ２）。ＢＭＩが２５以上である対象は、一般に過体重であるとみなす。ＢＭＩが３０を超えている対象は、一般に肥満であるとみなし、ＢＭＩが３５超、さらに４０超になると共に、肥満度が増大する。
【０１０１】
代謝症候群の症状としては、肥満／腹部肥満、真性糖尿病、高血圧、異脂肪血症（高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、および／またはより低比重でよりアテローム発生性の形のＬＤＬコレステロールなど）、インスリン抵抗性、微量アルブミン尿、および凝固亢進状態を挙げることができる。食塩感受性を有し、かつ／または食事からのナトリウム摂取量が増大している患者または対象も含めることができる。たとえば、Ｅａｒｌ Ｓ．Ｆｏｒｄら、ＪＡＭＡ、２００２年１月１６日、第２８７巻第３号、３５６〜３５９ページを参照されたい。
【０１０２】
定義
用語「ヒドリド」とは、単一の水素原子（Ｈ）を意味する。このヒドリド基は、たとえば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成することができ、あるいは別の例として、１個のヒドリド基が炭素原子に結合すると、次の基
【０１０３】
【化１４】
を形成することができ、あるいは別の例として、２個のヒドリド基が炭素原子に結合すると、−ＣＨ２−基を形成することができる。用語「アルキル」を単独または「ハロアルキル」や「ヒドロキシアルキル」などの他の用語内で使用する場合、用語「アルキル」は、１個〜約２０個の炭素原子、好ましくは１個〜約１２個の炭素原子を有する線状または分枝状の基を含む。アルキル基は、１個〜約１０個の炭素原子を有する「低級アルキル」基であることがより好ましい。１個〜約５個の炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの、３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは３個〜約６個の炭素原子を有する環状の基を含む。用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１個または複数が、好ましくはブロモ、クロロ、およびフルオロから選択された１個または複数のハロ基によって置換されている基を含む。用語「ハロアルキル」は、詳細には、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、およびポリハロアルキル基を含む。モノハロアルキル基は、たとえば、基内に臭素原子、塩素原子、またはフッ素原子のいずれかを有することができる。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ基で置換されていてもよいし、または異なるハロ基の組合せを含んでいてもよい。ジハロアルキル基は、たとえば、ジフルオロメチル基やジフルオロブチル基のように２個のフッ素原子、ジクロロメチル基のように２個の塩素原子、またはフルオロ−クロロメチル基のように１個のフッ素原子および１個の塩素原子を含むことができる。ポリハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、および２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基である。用語「ジフルオロアルキル」は、アルキル基炭素原子のいずれか１個または２個が２個のフッ素原子による置換を受けているアルキル基を含む。用語「アルキロール」および「ヒドロキシアルキル」は、１個〜約１０個の炭素原子を有し、その炭素原子のいずれか１個が１個または複数のヒドロキシル基で置換されていてよい、線状または分枝状のアルキル基を含む。用語「アルケニル」は、２個〜約２０個の炭素原子、好ましくは３個〜約１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、その炭素−炭素二重結合が、アルケニル部分内でシスまたはトランスのどちらかの幾何学的配置を取り得る、線状または分枝状の基を含む。用語「アルキニル」は、２個〜約２０個の炭素原子、好ましくは２個〜約１０個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、線状または分枝状の基を含む。用語「シクロアルケニル」は、隣り合う環上炭素が関与する１個または複数の二重結合を含む３個〜約１０個の環上炭素原子を有する環状の基を含む。用語「アルコキシ」および「アルコキシアルキル」はそれぞれ、メトキシ基などの、１個〜約１０個の炭素原子からなるアルキル部分を有する線状または分枝状のオキシ含有基を含む。用語「アルコキシアルキル」は、２個以上のアルコキシ基がアルキル基に結合して、モノアルコキシアルキル基およびジアルコキシアルキル基を形成しているアルキル基も含む。「アルコキシ」または「アルコキシアルキル」の各基は、フッ素、塩素、臭素などの１個または複数のハロ原子でさらに置換されて、ハロアルコキシ基またはハロアルコキシアルキル基になってもよい。用語「アルキルチオ」は、メチルチオ基などの、２価の硫黄原子に結合した、１個〜約１０個の炭素原子からなる線状または分枝状のアルキル基を含む基を含む。好ましいアリール基は、１個、２個、または３個のベンゼン環を含むものである。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどの芳香族基を含む。用語「アラルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニル−エチル、フェニルブチル、ジフェニルエチルなどの、アリールで置換されているアルキル基を含む。用語「ベンジル」と「フェニルメチル」は、互いに同義語である。用語「フェナルキル」と「フェニルアルキル」は、互いに同義語である。「フェナルキル」の一例は、「フェニルエチル」と互いに同義語である「フェネチル」である。用語「アルキルアリール」、「アルコキシアリール」、および「ハロアリール」は、それぞれ、フェニル部分などの「アリール」核が、それぞれ１個または複数の「アルキル」、「アルコキシ」、および「ハロ」の各基で置換されていることを意味する。用語「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、それぞれ、酸素原子または硫黄原子が核に結合してその基を有するアリール基となった基を意味し、フェノキシやフェニルチオがその例である。用語「スルフィニル」および「スルホニル」とは、単独で使用されようと、他の用語との連語になろうと、それぞれ、２価の基ＳＯおよびＳＯ２を意味する。用語「アラルコキシ」は、単独または別の用語内に含まれて、アリール基がアルコキシ基に結合して、たとえばベンジルオキシを形成しているものを含む。用語「アシル」は、単独で使用されようと、アシルオキシのように他の用語内に含まれていようと、有機酸からヒドロキシルが除去された後に残基となった基を意味し、そのような基の例は、アセチルおよびベンゾイルである。「低級アルカノイル」は、アシルのより好ましいサブクラスの例である。用語「アミド」は、カルボニル基に結合した窒素原子からなる基を意味し、本明細書に記載する方式でさらに置換されていてもよい。用語「モノアルキルアミノカルボニル」は、「Ｎ−アルキルアミド」と互いに同義語である。用語「ジアルキルアミノカルボニル」は、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド」と同義語である。用語「アルケニルアルキル」は、２個の炭素間に二重結合不飽和部位を有する基を意味し、２個の炭素だけからなるものでもよいし、または追加の二重結合不飽和を含んでいてもよいアルキル基でさらに置換されていてもよい。用語「ヘテロアリール」は、以前に別段の定義付けがない限り、５個〜６個の環員を有する環系中に酸素、窒素、および硫黄から選択された１個または２個のヘテロ原子を含む芳香族環系を意味し、その例は、チエニル、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、ピリミジル、イソキサゾリルである。このようなヘテロアリールは、ヘテロアリール環系の炭素原子を介して置換基として結合していてもよく、またはヘテロアリール環員の炭素原子上で置換した部分の炭素原子を介して、たとえばイミダゾールメチル部分のメチレン置換基を介して結合していてもよい。また、こうしたヘテロアリールは、結合後にヘテロアリール部分の芳香族性が保たれる限り、環上窒素原子を介して結合していてもよい。これまでに定義付けを行ったどの基についても、好ましい基は、１個〜約１０個の炭素原子を含む基である。
【０１０４】
アルキル基の具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、メチルブチル、ジメチルブチル、およびネオペンチルである。典型的なアルケニル基およびアルキニル基は、アリル基のように１個の不飽和結合を有していてもよいし、あるいは複数の不飽和結合を有していてもよく、そのような複数の結合は、アレン型構造のように隣接しており、または共役関係にあり、またはいくつかの飽和炭素によって隔てられている。
【０１０５】
ラセミ化合物、立体異性体、およびこれらの塩
上で言及したように、本発明の併用療法で有用なアルドステロン受容体拮抗薬および抗肥満剤には、ジアステレオ異性体および鏡像異性体などの、その薬剤のラセミ化合物および立体異性体も含めることができる。そのような立体異性体は、鏡像異性体の出発材料を反応させ、または本発明の化合物の異性体を分離することによって、従来の技術を使用して調製および分離することができる。異性体には、幾何異性体、たとえば二重結合を挟んだシス異性体またはトランス異性体を含めることができる。この種の異性体はすべて、本発明の化合物に含めて考える。このような異性体は、純粋な形で使用しても、または上述の薬剤との混和材料にして使用してもよい。こうした立体異性体は、鏡像異性体出発材料を反応させ、または本発明の異性体を分離することによって、従来の技術を使用して調製することができる。
【０１０６】
異性体には、幾何異性体、たとえば二重結合を挟んだシス異性体またはトランス異性体を含めることができる。この種の異性体はすべて、本発明の化合物に含めて考える。
【０１０７】
本発明で有用な化合物には、以下で論じるように、その塩、溶媒和化合物、およびプロドラッグが含まれる。本発明で有用な化合物には、互変異性体も含まれる。用語「薬学的に許容できる塩」は、アルカリ金属塩の生成、および遊離の酸もしくは遊離の塩基の付加塩の生成に一般に使用される塩を含む。薬学的に許容できさえすれば、塩の性質は重要でない。薬学的に許容できる適切な酸の付加塩は、無機酸からでも有機酸からでも調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボン酸、およびスルホン酸の各クラスの有機酸から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸である。薬学的に許容できる適切な塩基の付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛からできた金属塩、またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインからできた有機塩が含まれる。これらの塩はすべて、対応する化合物から、たとえば適切な酸または塩基をその化合物と反応させて、従来の手段によって調製することができる。
【０１０８】
作用機序
体格指数（ＢＭＩ、ｋｇ／ｍ２、肥満の指標）の増加は、冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）のリスクの増大と関連付けられている。痩せた男性と比べて、ＢＭＩが２５〜２９ｋｇ／ｍ２である男性は、ＣＨＤのリスクが７０％高くなり、ＢＭＩが２９〜３３ｋｇ／ｍ２である男性は、ＣＨＤのリスクがほとんど３倍になる（Ｒｉｍｍ ＥＢ、Ｓｔａｍｐｆｅｒ ＭＪ、Ｇｉｏｖａｎｎｕｃｃｉ Ｅ、Ａｓｃｈｅｒｉｏ Ａ、Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ Ｄ、Ｃｏｌｄｉｔｚ ＧＡ、およびＷＣ Ｗｉｌｌｅｔ、「Ｂｏｄｙ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｆａｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｓ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ ａｍｏｎｇ ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ ａｎｄ ｏｌｄｅｒ ＵＳ ｍｅｎ」、Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ第１４１巻（２）：１１１７〜１１２７ページ、１９９５年）。ＢＭＩとＣＨＤとの関連は、肥満につきものの高インスリン血症、および痩せた個体よりも過体重の個体により多く見られる血圧の上昇のためであると考えられている。複合的な大規模疫学調査では、明白な糖尿病がなくても、インスリン抵抗性が、冠状動脈疾患の予兆であることが示唆されている（ＪＥ Ｒｅｕｓｃｈ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．第９０巻（増刊）：１９Ｇ〜２６Ｇ、２００２年）。
【０１０９】
一般に、これらの調査は、血漿インスリン濃度（インスリン抵抗性の代理マーカー）と心血管疾患の関係を示している。たとえば、Ｈｅｌｓｉｎｋｉ Ｐｏｌｉｃｅｍｅｎ Ｓｔｕｄｙでは、心血管疾患による死、非致死的ＭＩ、および他の心血管事象の発生が、血漿インスリン濃度の増大と関連していたことが実証された。血圧レベルも、ＣＨＤおよび卒中のリスクと肯定的かつ継続的に関連付けられている（１９９９年世界保健機構−国際高血圧学会高血圧管理指針、Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ第１７巻：１５１〜１８３ページ、１９９９年）。卒中およびＣＨＤでは、卒中およびＣＨＤのリスクが下げ止まりとなるレベルより低い血圧レベルが同定されることはない。
【０１１０】
高血圧および肥満は、最近では代謝症候群として知られている危険因子群の重要な２構成要素である。高インスリン血症、異脂肪血症（高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、および／またはより低比重でよりアテローム発生性の形のＬＤＬコレステロール）、微量アルブミン尿、および凝固亢進状態が、追加の構成要素である。代謝症候群が存在すると、心血管疾患になり、心血管疾患による死に至るリスクが増大する（Ｉｓｏｍａａ Ｂ、Ａｌｍｇｒｅｎ Ｐ、Ｔｕｏｍｉ Ｔ、Ｆｏｒｓｅｎ Ｂ、Ｌａｈｔｉ Ｋ、Ｎｉｓｓｅｎ Ｍら、「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ第２４巻：６８３〜６８９ページ、２００１年）。ＣＨＤ、ＭＩ、および卒中の罹患率はどれも、代謝症候群のない個体と比べて代謝症候群を示す個体で有意に高くなっている。この症候群の中で、インスリン抵抗性、高血圧、および微量アルブミン尿は、心血管の病的状態およびそれによる死の重要な予兆のうちに数えられる。
【０１１１】
心血管疾患の発症を促進する、肥満（およびそれに伴う高インスリン血症およびインスリン抵抗性）と高血圧の独立した影響を考えると、アルドステロン受容体による遮断効果と抗肥満療法とを組み合わせれば、どちらかだけの治療よりも、肥満高血圧患者の心血管疾患の進行が緩和されるはずであると予想される。大血管系だけでなく、微小血管系に対しても有益な効果を有する、アルドステロン遮断薬と抗肥満剤による併用療法は、肥満個体では臨床上重要になるはずである。
【０１１２】
アテローム性疾患の進行は、一部には前炎症状態のためであると考えられている（Ｒｉｄｋｅｒ Ｐ、Ｎａｄｅｒ Ｒ、Ｒｏｓｅ Ｌ、Ｂｕｒｉｎｇ ＪＥ、Ｃｏｏｋ ＮＲ、「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｒｓｔ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｖｅｎｔｓ」、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ第３４７巻（２０）：１５５７〜１５６５ページ）。現在では、肥満状態およびインスリン抵抗性状態が、酸化ストレスおよび炎症の増加を特徴とすることも受け入れられている。肥満における前炎症状態は、アテローム形成性異脂肪血症の男性において、血漿Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルと中心性肥満の程度とに意味のある関係が見出されているので、アテローム性動脈硬化症の進度が増す一因となるといえる（Ｌｅｍｉｅｕｘ Ｉ、Ｐａｓｃｏｔ Ａ、Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅ Ｄ、Ａｌｍｅｒａｓ Ｎ、Ｂｏｇａｔｙ Ｐ、Ｎａｄｅａｕ Ａら、「Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ａｎｏｔｈｅｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ａｔｈｅｒｏｔｈｒｏｍｂｏｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ第２１巻：９６１〜９６７ページ、２００１年）。さらに、減量は、ＣＲＰレベルを低下させるが（Ｔｃｈｅｒｎｏｆ Ａ、Ｎｏｌａｎ Ａ、Ｓｉｔｅｓ ＣＫ、Ａｄｅｓ ＰＡ、およびＰｏｅｈｌｍａｎ ＥＴ、「Ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ｒｅｄｕｃｅｓ Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ第１０５巻：５６４〜５６９ページ、２００２年）、これはおそらく、脂肪組織によるＩＬ−６、すなわち肝臓によるＣＲＰ合成の主たる調節因子の放出が低減されることによるものである（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ＰＣ、Ｃａｓｔｅｌｌ ＪＶ、およびＴ Ａｎｄｕｓ、「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６ ａｎｄ ｔｈｅ ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ第２６５巻：６２１〜６３６ページ、１９９０年）。脂質を低下させるスタチン類の薬物（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）および抗糖尿病薬ＰＰＡＲγ作動薬による心血管への有益な効果の一部は、これらによる付加的な抗炎症作用のためであるとされている（Ｐ ＤａｎｄｏｎａおよびＡ Ａｌｊａｄａ、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．第９０巻（増刊）：２７Ｇ〜３３Ｇ、２００２年）。したがって、出願人らは、抗肥満剤による減量が、肥満患者における炎症のマーカーを減少させると期待したのである。
【０１１３】
アルドステロン拮抗作用は、心臓および腎臓での顕著な抗炎症効果を有することがわかっている。アルドステロンが媒介となる心血管疾患のアルドステロン塩モデルでは、アルドステロン拮抗作用が、様々な組織でサイトカイン（ＣＯＸ−２、ＭＣＰ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１ｂ、およびオステオポンチン）を減少させている（Ｒｏｃｈａ Ｒ、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＥ、Ｆｒｉｅｒｄｉｃｈ ＧＥ、Ｎａｃｈｏｗｉａｋ Ｎ、Ｋｅｋｅｃ ＢＫ、Ｂｌｏｍｍｅ ＥＡＧら、「Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｄｕｃｅｓ ａ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｈｅａｒｔ」、Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．第２８３巻：Ｈ１８０２〜Ｈ１８１０、２００２年）。したがって、抗肥満剤による治療によってもたらされる減量とアルドステロン受容体拮抗薬の組合せは、炎症を緩和し、肥満個体でのアテローム性動脈硬化症の発症を有意に減じる有益な効果をもち得る。
【０１１４】
近年では、脂肪組織が、プラスミノーゲン活性化因子１（Ｓｏｂｅｌ ＢＥ、「Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｎ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ第１１３巻（６Ａ）：１２Ｓ〜２２Ｓ、２００２年）、アンギオテンシノーゲン（Ｅｎｇｅｌｉ Ｓ、Ｎｅｇｒｅｌ Ｒ、Ｓｈａｒｍａ ＡＭ、「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ」、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ第３５巻：１２７０〜１２７７ページ、２０００年）、アディポネクチン（Ｙａｍａｕｃｈｉ Ｔ、Ｋａｍｏｎ Ｊ、Ｗａｋｉ Ｈ、Ｉｍａｉ Ｙ、Ｓｈｉｍｏｚａｗａ Ｎ、Ｈｉｏｋｉ Ｋら、「Ｇｌｏｂｕｌａｒ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｏｂ／ｏｂ ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ａｐｏＥ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ第２７８巻（４）：２４６１〜２４６８ページ、２００３年）などの、血管系で働く幾種かのタンパク質を合成し分泌することが明らかになりつつある。これらのタンパク質の脂肪組織での発現は、肥満では調節不全となる。さらに、脂肪組織は、レニン−アンギオテンシン系の重要な諸成分を発現させるものと思われる。脂肪組織によるアンギオテンシンの産生は、肥満およびＩＩ型糖尿病患者でしばしば見られる高血圧の一因となり得るという仮説が立てられている（Ｇｏｒｚｅｌｎｉａｋ Ｋ、Ｅｎｇｅｌｉ Ｓ、Ｊａｎｋｅ Ｊ、Ｌｕｆｔ ＦＣ、およびＡＭ Ｓｈａｒｍａ、「Ｈｏｒｍｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ａｄｉｐｏｓｅ−ｔｉｓｓｕｅ ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ」、Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．第２０巻：９６５〜９７３ページ、２００２年）。
【０１１５】
さらに、血漿アルドステロンは、内臓型肥満およびインスリン抵抗性の程度との正の相関が明らかになっており（Ｇｏｏｄｆｒｉｅｎｄ ＴＬ、Ｅｇａｎ ＢＭ、およびＤＥ Ｋｅｌｌｅｙ、「Ｐｌａｓｍａ ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ，ｐｌａｓｍａ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ」、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ第６０巻（５＆６）：４０１〜４０６ページ、１９９９年）、内臓脂肪が副腎のステロイド生成を刺激することを示唆している。この仮説は、５ｋｇ程度の少ない体重減少が、大多数の肥満高血圧個体の血圧を下げ、またインスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、左室肥大（ＬＶＨ）などの関連する危険因子に対しても有益な効果をもたらすという観察によって裏打ちされる（Ｒｅｉｄ ＣＭ、Ｄａｒｔ ＡＭ、Ｄｗａｒ ＥＭ、およびＧＬ Ｊｅｎｎｉｎｇｓ、「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ｏｎ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｉｎ ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ｓｕｂｊｅｃｔｓ」、Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ第１２巻：２９１〜３０１ページ、１９９１年）。減量は、アディポネクチンの血漿レベルを増加させることがわかっており（Ｈｏｔｔａ Ｋ、Ｆｕｎａｈａｓｈｉ Ｔ、Ａｒｉｔａ Ｙ、Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｍ、Ｍａｔｓｕｄａ Ｍら、「Ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ，ａｄｉｐｏｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ｉｎ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．第２０巻：１５９５〜１５９９ページ、２０００年；Ｙａｎｇ Ｗ−Ｓ、Ｌｅｅ Ｗ−Ｊ、Ｆｕｎａｈａｓｈｉ Ｔ、Ｔａｎａｋａ Ｓ、Ｍａｔｓｕｚａｗａ Ｙ、Ｃｈａｏ Ｃ−Ｌ、Ｃｈｅｎ Ｃ−Ｌ、Ｔａｉ Ｔ−Ｙ、およびＬ−Ｍ Ｃｈｕａｎｇ、「Ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｎ ａｄｉｐｏｓｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ａｎｔｉ− ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．第８６巻：３８１５〜３８１９ページ、２００１年）、そのアディポネクチンについては、血管系に対する有益な作用を及ぼすことが示されており（Ｍａｔｓｕｄａ Ｍ、Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ Ｉ、Ｓａｔａ Ｍ、Ａｒｉｔａ Ｙ、Ｎｉｓｈｉｄａ Ｍら、「Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｔｅｎｏｓｉｓ．Ｔｈｅ ｍｉｓｓｉｎｇ ｌｉｎｋ ｏｆ ａｄｉｐｏ−ｖａｓｃｕｌａｒ ａｘｉｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７７巻：３７４８７〜３７４９１ページ、２００２年；Ｏｋａｍｏｔｏ Ｙ、Ｋｉｈａｒａ Ｓ、Ｏｕｃｈｉ Ｎ、Ｎｉｓｈｉｄａ Ｍ、Ａｒｉｔａ Ｙら、「Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ第１０６巻：２７６７〜２７７０ページ、２００２年）、アルドステロン受容体拮抗薬の血管への効果に対して付加的または相乗的に作用し得る。アルドステロン受容体拮抗薬はまた、高血圧患者のＬＶＨを緩和し、微量アルブミン尿を改善しており、減量と抗肥満剤およびアルドステロン受容体拮抗薬とを組み合わせれば、肥満高血圧患者の心血管疾患を減少させるための意味のある利益が得られるはずであることを示唆している（Ｐｉｔｔ Ｂ、「Ｔｈｅ ４Ｅ Ｓｔｕｄｙ：Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ，ｅｎａｌａｐｒｉｌ ａｎｄ ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ／ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＬＶＨ」、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄ第４０巻：１４ページ、２００２年；Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｍ、Ｂｕｃｋａｌｅｗ Ｖ、Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ｆ、Ａｌｔａｍｉｒａｎｏ Ｊ、Ｒｏｎｉｋｅｒ Ｂ、Ｋｌｅｉｍａｎ Ｊ、Ｋｒａｕｓｅ Ｓ、「Ａｎｔｉｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ，ｅｎａｌａｐｒｉｌ，ａｎｄ ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ／ｅｎａｌａｐｒｉｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｓ ｗｉｔｈ ｍｉｃｒｏａｌｂｕｍｉｎｕｒｉａ」、Ａｍｅｒ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ第１５巻：２４Ａ、２００２ページ）。
【０１１６】
左心室腫瘤は、心血管の病的状態およびそれによる死の、強力にして独立した前兆であることがわかっている（たとえば、Ｄ．Ｌｅｖｙら、「Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍａｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ ｈｅａｒｔ ｓｔｕｄｙ」、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、第３２２巻、１５６１〜１５６６ページ（１９９０年）；Ｆ．Ｇｕｅｙｆｆｉｅｒら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐａｔｉｅｎｔ ｄａｔａｂａｓｅ」、Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．、第１００巻、ｅ８８〜ｅ９４ページ（１９９９年）を参照のこと）。そして、体格指数（ＢＭＩ）および収縮期血圧は、左心室腫瘤の重要にして独立した指標である（たとえば、Ｉ．Ｗ．Ｈａｍｍｏｎｄら、「Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｂｕｉｌｄ ｔｏ ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍａｓｓ ｉｎ ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｅｍｐｌｏｙｅｄ ａｄｕｌｔｓ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、第１２巻、９９６〜１００４ページ（１９８８年）を参照のこと）。左心室腫瘤を増加させる、収縮期血圧による影響は、体格指数が高めである肥満の対象でそのグラフによる関係の傾斜が増すように、肥満によって増幅される（Ｊ．Ｓ．Ｇｏｔｔｄｉｅｎｅｒら、「Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，ｒａｃｅ，ａｎｄ ａｇｅ ｔｏ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ」、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、第２４巻、１４９２〜１４９８ページ（１９９４年）を参照のこと）。肥満患者は、同程度の高血圧を特徴とする痩せた患者と比べても、左室最大充満速度が低下していることから、心機能は、肥満においてさらに障害を生じる（たとえば、Ｅ．Ｇｒｏｓｓｍａｎら、「Ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｉｌｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．、第６８巻、５７〜６０ページ（１９９１年）を参照のこと）。左室の大きさおよび機能に対する肥満と高血圧の独立した影響を考えて、我々は、アルドステロン受容体拮抗薬に抗肥満剤を追加することは、肥満高血圧集団において重要な利点があるはずであると提言する。
【０１１７】
片側の腎摘出を受ける患者の集団では、これら個体の一亜集団が蛋白尿および進行性腎不全になる。非常に様々な医学的理由で以前に片側の腎摘出を受けた患者を、その後腎機能不全になった部分母集団の特性を同定する試みの中で評価した。この肥満片側腎摘出患者の調査では、肥満が、蛋白尿および／または進行性腎不全になった患者の亜群を特徴付ける主要な危険因子として同定され（腎臓を１個しかもたないこれらのタイプの患者は、残っている腎臓の機能不全を負担する余裕がない）、蛋白尿および腎機能のＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定確率曲線では、ＢＭＩが高めの患者で１０〜２０年間にわたり結果が劇的に悪くなっていくことが予測された（Ｍ．Ｐｒａｇａら、「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ａｐｐｅａｒａｎｃｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ ａｎｄ ｒｅｎａｌ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｆｔｅｒ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｎｅｐｈｒｅｃｔｏｍｙ」、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、第５８巻、２１１１〜２１１８ページ（２０００年）を参照のこと）。こうした知見から、抗肥満剤とアルドステロン受容体拮抗薬の併用は、片側の腎摘出を受けている患者における腎機能の進行性の悪化の予防に臨床上重要な利点があるはずである。
【０１１８】
併用療法の利点
選択された本発明のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤は、共同で作用すると、相加的な利便を凌ぐ利便をもたらす。たとえば、アルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を組み合わせて投与すると、冠動脈性心疾患およびアテローム性動脈硬化症の複合的な危険因子による発病結果をほぼ同時に緩和することができる。たとえば、薬物の併用は、高アルドステロンレベル、高血圧、内皮機能不全、インスリン抵抗性、血漿トリグリセリドの上昇、血管の炎症、前血栓状態などの、アテローム性動脈症のいくつかの危険因子を緩和し、または打ち消すこともできる。減量およびアルドステロン拮抗作用はどちらも、血管の炎症を緩和するが、現在では、血管の炎症が、アテローム性動脈硬化症の発現、特にプラークの断裂において重要な役割を果たし得ると考えられている（「Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ−ａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ」、Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ第３４０巻（２）：１１５〜１２６ページ、１９９９年）。体重減少による血圧降下作用は、年配の高血圧対象でナトリウム摂取量の減少によって強化されることがある（ＴＯＮＥ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＧｒｏｕｐのＷｈｅｌｔｏｎ ＰＫ、Ａｐｐｅｌ ＬＪ、Ｅｓｐｅｌａｎｄ ＭＡ、Ａｐｐｌｅｇａｔｅ ＷＢ、Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ＷＨ、Ｋｏｓｔｉｓ ＪＢら、「Ｓｏｄｉｕｍ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｌｏｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｐｅｒｓｏｎｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｎｏｎｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ（ＴＯＮＥ）」、ＪＡＭＡ第２７９巻：８３９〜８４６ページ、１９９８年）。この作用はおそらく、（アルドステロンを媒介とするナトリウム保持を低下させる）アルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を投与して減量を引き起こすことで再現されるはずである。
【０１１９】
本発明の方法は、当業界で知られている従来の方法と比べて副作用が弱められた、病態の有効な予防および／または治療も提供する。たとえば、抗肥満剤の投与は、それだけに限らないが、血圧の上昇、悪心、胃腸障害などの副作用をもたらしかねない。本発明の併用療法で抗肥満剤の用量を従来の単剤治療用量より少なくすると、本発明の併用療法に伴う副作用プロフィールが、たとえば、抗肥満剤の単剤治療投与に伴う副作用プロフィールと比べて、最小限に抑えられ、または消失しさえする。抗肥満剤に随伴する副作用は、通常は用量依存的であり、すなわちその発生率は、より多い用量では増加する。したがって、抗肥満剤の有効用量が少なければ、副作用は、単剤療法でのより多い容量の抗肥満剤で見られるものよりも弱くなり、またはそのような副作用の重症度が低下する。
【０１２０】
本発明の併用療法の他の利点としては、それだけに限らないが、治療効果を比較的迅速に発揮し、かつ比較的長期間の作用をもたらす、選ばれた一群のアルドステロン受容体拮抗薬を使用することが挙げられる。たとえば、選択されたアルドステロン受容体拮抗薬のうちの１つは、１回分で、鉱質コルチコイド受容体の活性化を持続性に遮断できるような方式でアルドステロン受容体に結合したままとなることができる。肥満の合併症は、高血圧や高インスリン血症などの危険因子に長期間さらされた結果として生じるので、治療効果を高めるために、危険因子プロフィールのより持続的な縮小が求められる。本発明の併用療法のもう１つの利点としては、エプレレノンをその典型例とするエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬などの、アンドロゲン受容体やプロゲステロン受容体などの非鉱質コルチコイド受容体に非選択的に結合するアルドステロン受容体拮抗薬によって引き起こされることのある副作用が緩和された、選択性の高いアルドステロン受容体拮抗薬として作用する、選ばれた一群のアルドステロン受容体拮抗薬を使用することが挙げられるが、これに限らない。選択的なアルドステロン遮断薬の使用は、インポテンス、女性化乳房症、乳房痛、月経不規則などの副作用の発生率を低減するものと思われる。
【０１２１】
本発明の併用療法の別の利点としては、それだけに限らないが、本発明の方法を使用すると、開示する治療投与計画に特に応答し易い１種または複数の特定の人種グループまたは民族グループに属する個体の治療がなされることが挙げられる。すなわち、たとえば、アフリカ人、先住アメリカ人、またはヒスパニック系の個体は、心血管疾患の治療または予防に向けて、アルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤の併用療法の恩恵を特に受けることができる。肥満（Ｆｌｅｇａｌ ＫＭ、Ｃａｒｒｏｌｌ ＭＤ、Ｋｕｃｚｍａｒｓｋｉ ＲＪ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＣＬ、「Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｒｅｎｄｓ，１９６０−１９９４」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．第２２巻：３９〜４７ページ、１９９８年）、卒中、および高血圧性腎疾患の発生率および有病率は、アフリカ系アメリカ人、ヒスパニック系アメリカ人、およびアメリカ先住民では、ヒスパニックでない白人よりも高くなっている（Ｌｅｅ ＥＪ、Ｃｏｗａｎ ＬＤ、Ｗｅｌｔｙ ＴＫ、Ｓｉｅｖｅｒｓ Ｍ、Ｈｏｗａｒｄ ＷＪ、Ｏｏｐｉｋ Ａら、「Ａｌｌ−ｃａｕｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｒｅｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｉｎｄｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，ａｇｅｄ ４５−７４ ｙｅａｒｓ，１９８４−１９８８：Ｔｈｅ Ｓｔｒｏｎｇ Ｈｅａｒｔ Ｓｔｕｄｙ」、Ａｍ．Ｊ．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．第１４７巻：９９５〜１００８ページ、１９９８年；Ｂｒｏｄｅｒｉｃｋ Ｊ、Ｂｒｏｔｔ Ｔ、Ｋｏｔｈａｒｉ Ｒ、Ｍｉｌｌｅｒ Ｒ、Ｋｈｏｕｒｙ Ｊ、Ｐａｎｃｉｏｌｉ Ａら、「Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ｇｒｅａｔｅｒ Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ／Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｋｅｎｔｕｃｋｙ Ｓｔｒｏｋｅ Ｓｔｕｄｙ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｆｉｒｓｔ−ｅｖｅｒ ａｎｄ ｔｏｔａｌ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｓｔｒｏｋｅ ａｍｏｎｇ ｂｌａｃｋｓ」、Ｓｔｒｏｋｅ第２９巻：４１５〜４２１ページ、１９９８年；Ｋｌａｇ ＭＪ、Ｗｈｅｌｔｏｎ ＰＫ、Ｒａｎｄａｌｌ ＢＬ、Ｎｅａｔｏｎ ＪＤ、Ｂｒａｎｃａｔｉ ＦＬ、Ｓｔａｍｌｅｒ Ｊ、「Ｅｎｄ−ｓｔａｇｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ａｆｒｉｃａｎ−Ａｍｅｒｉｃａｎ ａｎｄ ｗｈｉｔｅ ｍｅｎ」、ＪＡＭＡ第２７７巻：１２９３〜１２９８ページ）。これらの同じ人種／民族グループの一部、たとえばアフリカ系アメリカ人では、高血圧の抑制においてアルドステロン受容体の遮断がより効果的であるので（Ｐｒａｔｔ ＪＨ、Ｆｌａｃｋ ＪＭ、Ｗｒｉｇｈｔ ＪＴ、Ｐａｔｒｏｎ Ａ、Ｒｏｎｉｋｅｒ Ｂ、Ｋｕｓｅ−Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｊ、Ｋｒａｕｓｅ Ｓ、「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ ａｎｄ ｌｏｓａｒｔａｎ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｂｌａｃｋ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｗｈｉｔｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ第１５巻（４）：２１３Ａ）、同じグループの中でも、心血管疾患の進行、ならびにそれに伴う病的状態および死亡率の抑制に併用療法がより効果的になることが当然予想される。
【０１２２】
キット
本発明はさらに、上述の治療および／または予防を実施する際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、表１で明らかにしたアルドステロン受容体拮抗薬の１種または複数を含む第一の剤形と、上記で明らかにした抗肥満剤および肥満に関連した症状および状態の治療で使用される薬剤の１種または複数を含む第二の剤形とを本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第一の剤形と第二の剤形が合わさって、上記で明らかにした受容体拮抗薬と、心血管の疾患および／もしくは障害の治療もしくは予防に向けた薬剤とを治療有効量含むことが好ましい。
【０１２３】
別の実施形態では、キットは、アルドステロン受容体拮抗薬スピロノラクトンを含む第一の剤形と、上記で明らかにした抗肥満剤および肥満に関連した症状および状態の治療に使用される諸薬剤を含む第二の剤形とを本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。
【０１２４】
別の実施形態では、キットは、アルドステロン受容体拮抗薬エプレレノンを含む第一の剤形と、上記で明らかにした抗肥満剤および肥満に関連した症状および状態の治療に使用される諸薬剤を含む第二の剤形とを本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。
【０１２５】
生物学的評価
肥満および関連した状態および症状に対する併用療法の推定上の有効性を決定するためには、諸成分の効力をいくつかのアッセイで測定することが重要である。したがって、アッセイ「Ａ」では、抗肥満剤の活性を測定することができる。アッセイ「Ｂ」では、本発明の併用療法、すなわち抗肥満剤とエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬を評価するための方法について述べる。個々の薬物、すなわちエプレレノンおよび抗肥満剤の効力と、これらの薬物を一緒に与えた場合の効力を、様々な用量で、高血圧、糖尿病、および関連する状態および症状のげっ歯類モデルにおいて評価する。
【０１２６】
治療プロトコル
エプレレノンと抗肥満剤の組合せについての前臨床評価および臨床評価としては、たとえば、血圧測定、腎機能測定、および血糖抑制測定（血漿グルコース、ＨｂＡ１Ｃ、およびインスリン）が挙げられる。肥満および肥満関連症状の対象に向けた薬物療法を試験するための臨床治験は、よく知られている。変更を行うと肥満治療でのこの組合せの効力を試験することができる臨床治験は、たとえば、Ｋｅｌｌｅｙ，Ｄａｖｉｄ Ｅ．ＭＤら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｏｒｌｉｓｔａｔ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｉｎｓｕｌｉｎ−Ｔｒｅａｔｅｄ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｉａｂｅｔｅｓ：Ａ １−ｙｅａｒ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ、第２５巻（６）、２００２年６月、１０３３〜１０４１ページ；Ｇａｄｄｅ，Ｋｉｓｈｍｏｒｅ Ｍ．ＭＤら、「Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ ｆｏｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｌｏｓｓ ｉｎ Ｏｂｅｓｅ Ａｄｕｌｔｓ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＴｒｉａｌ」、ＪＡＭＡ、第ｌ２８９巻第１４号、２００３年４月９日、１８２０〜１８２５ページ；およびＧｏｋｃｅｌ Ａ．ら、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ，Ｏｒｌｉｓｔａｔ ａｎｄ Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ、「Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、第４巻、２００２年、４９〜５５ページに記載されている。
【０１２７】
前臨床治験
動物モデル：肥満、インスリン抵抗性、および糖尿病の幾種かの異なる動物モデルは、糖尿病合併症の特徴も示すことがわかっている。たとえば、ｄｂ／ｄｂマウス（たとえば、Ｍ．Ｐ．Ｃｏｈｅｎら、Ｅｘｐ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．第４巻：１６６〜１７１ページ、１９９６年）およびＫＫＡｙマウス（Ｋ Ｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ第４４巻：１〜８ページ、１９９９年）は、自然に肥満および糖尿病になり、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、ならびに糖尿病性ニューロパシーを暗示するアルブミン尿などの腎臓合併症を発症する。Ｆａｔｔｙ Ｚｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットは、肥満、インスリン抵抗性、かつ高血圧であり、動物に高食塩食を取らせて高血圧を悪化させることができる（ＳＨ Ｃａｒｌｓｏｎら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ第３５巻（１、第２部）（増刊）：４０３ページ、２０００年）。高血圧心不全自然発症（ＳＨＨＦ）ラットは、肥満、インスリン抵抗性、高脂血症であり、高血圧および心不全を発症する（Ｓ．Ａ．ＭｃＣｕｎｅら、「Ｒｅｎａｌ ａｎｄ ｈｅａｒｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ＳＨＨＦ／Ｍｃｃ−ｃｐ ｒａｔ」、出典：Ｅ Ｓｈａｆｒｉｒ（編）：「Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ａｎｉｍａｌ ｄｉａｂｅｔｅｓ ＩＩＩ」、Ｓｍｉｔｈ Ｇｏｒｄｏｎ、英ロンドン、１９９０年、３９７〜４０１ページ）。
【０１２８】
Ｒｏｇｅｒｉｏ Ｂ．ｄｅ Ｐａｕｌａら、「Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｏｂｅｓｉｔｙ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ Ｈｙｐｅｒｌｔｒａｔｉｏｎ」、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ、２００４年１月、４１〜４７ページ（参照によりその全体を援用）は、イヌが食餌誘発性肥満になる際の腎機能および平均動脈圧の変化への影響をアルドステロン受容体拮抗薬、特にエプレレノンについて研究して得られたプロトコルおよびデータを示している。エプレレノンは、糸球体による過剰な濾過、ナトリウム保持、および慢性食餌誘発性肥満に伴う高血圧を著しく和らげ、アルドステロンが肥満高血圧の発病において重要な役割を担っていることを示唆した。
【０１２９】
臨床治験
さらに、臨床治験を使用して、アルドステロン受容体拮抗薬療法をヒトで評価することができる。このような治験は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ第７８巻、９０２〜９０７ページ（１９９６年）に記載されているＲＡＬＥＳ ００３研究、およびＭｅｄｉｃｉｎｅ第３４１巻、７０９〜７１７ページ（１９９９年）に記載されているＲＡＬＥＳ ００４研究を含めて、数多くの例が発表されている。
【０１３０】
抗肥満剤をヒトで評価するのに使用される臨床治験も発表されている。たとえば、Ｍ．Ｋｒｅｍｐｆら、「Ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ａｆｔｅｒ １８ ｍｏｎｔｈｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｏｒｌｉｓｔａｔ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ（２００３年）第２７巻、５９１〜５９７ページ；Ａ．Ｈａｌｐｅｒｎら、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｆｆｉｃａｃｙ，Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ ｉｎ Ｏｂｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，ｗｉｔｈ ａｎ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｔｕｄｙ」、Ｒｅｖ．Ｈｏｓｐ．Ｃｌｉｎ．Ｆａｃ．Ｍｅｄ．Ｓ．Ｐａｕｌｏ、第５７巻（３）、８９〜１０２ページ（２００２年）；ＦＤＡ Ｌａｂｅｌ ｆｏｒ Ｏｒｌｉｓｔａｔ（Ｘｅｎｉｃａｌ）ＮＤＡ ２０−７６６／Ｘ−０１８；およびＦＤＡ Ｌａｂｅｌ ｆｏｒ Ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ（Ｍｅｒｉｄｉａ）を参照されたい。
【０１３１】
抗肥満療法の基準を超えた後、患者に、エプレレノン追加またはそれなしの治療を施すことにした。結果の評価を行って、抗肥満療法へのエプレレノンの追加によって、抗肥満療法単独よりも合併症が低減されたかどうかを判定することにした。効力の尺度には、蛋白尿（尿中アルブミン対クレアチニン比）、血圧、血漿グルコース、血漿インスリン、およびＨｂＡ１ｃを含めることにした。
【０１３２】
投与
抗肥満剤とアルドステロン受容体拮抗薬の投与は、別々の製剤にして逐次行ってもよいし、または単一の製剤もしくは別々の製剤での同時投与によって行ってもよい。投与は、経口経路によって、または静脈内、筋肉内、もしくは皮下の注射によって行うことができる。製剤は、巨丸剤の形にしてもよいし、または水性もしくは非水性の等張性無菌注射溶液もしくは懸濁液の形にしてもよい。これらの溶液および懸濁液は、１種または複数の薬学的に許容できる担体もしくは希釈剤、またはゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤に加えて、滑沢剤、保存剤、界面活性剤、または分散剤の１種または複数を含む無菌の粉末または顆粒から調製することができる。
【０１３３】
通常、アルドステロン受容体拮抗薬は、約０．１〜約２０００ｍｇの範囲の１日用量で投与し、抗肥満剤は、約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与する。アンギオテンシン変換酵素阻害剤が含まれる場合、これは約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与する。
【０１３４】
経口投与では、医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、または液体の形にすることができる。医薬組成物は、特定の量の活性成分を含有する単位剤形の形で製造されていることが好ましい。そのような単位剤形の例は、錠剤やカプセル剤である。これらは、約１〜約２５０ｍｇ、好ましくは約２５〜約１５０ｍｇの量の各活性成分を含有していると有利である。哺乳動物の適切な１日用量は、患者の状態および他の要因に応じて広い範囲で様々でよい。しかし、約０．０１〜約３０ｍｇ／体重ｋｇ、特に約１〜約１５ｍｇ／体重ｋｇの用量が適当であろう。
【０１３５】
活性成分は、その中にたとえば適切な担体として生理食塩水、デキストロース、または水を使用することのできる組成物として、注射によって投与してもよい。各活性成分の適切な１日用量は、治療する疾患に応じて、約０．０１〜約１５ｍｇ／体重ｋｇを１日に複数回に分けて注射するものである。好ましい１日用量は、約１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇとなるはずである。予防的な療法に適用される化合物は、一般に体重１ｋｇあたり１日約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の１日用量で投与することが好ましい。より好ましい投与量は、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲となる。最も好ましいのは、体重１ｋｇあたり１日約１〜約１０ｍｇの範囲の投与量である。適切な用量を、１日あたり複数回に細分して投与することができる。これらの細分用量は、単位剤形にして投与することができる。通常、用量または細分用量は、単位剤形に託して約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性化合物を含んでいてよい。より好ましい投与量は、単位剤形に託して約２ｍｇ〜約５０ｍｇの活性化合物を含む。最も好ましいのは、単位用量に従って約３ｍｇ〜約２５ｍの活性化合物を含有する剤形である。
【０１３６】
併用療法では、抗肥満剤は、使用する特定の薬剤、固有の効能、組成物の生物学的利用能および代謝不安定性、ならびに即時放出向けに製剤されているのか徐放向けに製剤されているのかに応じて、一定範囲の用量で存在してよい。具体的な抗肥満剤の投与量範囲の非限定的な例を以下に挙げる。
【０１３７】
【表５】
【０１３８】
併用療法では、アルドステロン受容体拮抗薬は、約５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の量で存在してよく、抗肥満剤は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で存在してよいが、これは、約４００：１〜約１：４０の範囲のアルドステロン受容体拮抗薬対抗肥満剤比に相当する。
【０１３９】
好ましい併用療法では、アルドステロン受容体拮抗薬は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲の量で、抗肥満剤は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量で存在してよく、これは、約４０：１〜約１：１０の範囲のアルドステロン受容体拮抗薬対抗肥満剤比に相当する。
【０１４０】
好ましい併用療法では、アルドステロン受容体拮抗薬は、約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲の量で、抗肥満剤は、約１０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲の量で存在してよく、これは、約１０：１〜約１：４の範囲のアルドステロン受容体拮抗薬対抗肥満剤比に相当する。
【０１４１】
本発明の併用療法によって疾患状態を治療するための投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的条件、疾患の重症度、投与経路、および使用される特定の化合物を含む様々な要因に従って選択され、したがって、非常に様々となり得る。
【０１４２】
治療目的では、この併用療法発明の活性成分には、普通は指示された投与経路にふさわしい１種または複数の佐剤が配合されている。ｏｓ（すなわち、経口）投与する場合、成分を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、セルロースのアルカン酸エステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混和し、次いで好都合に投与されるように打錠またはカプセル封入する。そのようなカプセル剤または錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中分散液にして提供することのできる徐放性製剤を含有していてもよい。非経口投与用製剤は、水性または非水性の等張性無菌注射溶液または懸濁液の形にすることができる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤での使用について言及した担体または希釈剤の１種または複数を含む無菌の粉末または顆粒から調製することができる。成分は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解させることができる。他の佐剤および投与方式は、製薬業界で広く十分に知られている。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、Ａｒｔｈｕｒ Ｏｓｏｌ（編）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、米ペンシルヴェニア州イーストン（１９８０年）およびそのこれまでの全続版を参照されたい。「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」第１２版、Ｓ．Ｂｕｄａｖａｒｉ（編）、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、米ニュージャージー州Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ（１９９６年）およびそのこれまでの全続版も参照されたい。
【０１４３】
本発明はさらに、上述の治療方法および／または予防方法を実施する際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、これまでに明らかにしたエポキシステロイド系アルドステロン受容体拮抗薬の１種または複数を含む第一の剤形と、表２〜３で明らかにした抗肥満剤および肥満に関連した症状および状態の治療に使用される諸薬剤を含む第二の剤形とを本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第一の剤形と第二の剤形が、合わさって治療有効量のその各阻害剤を含むことが好ましい。
【０１４４】
活性化合物の結晶形
取り扱い易く、形の再現がきき、調製し易く、安定性があり、かつ吸湿性でない、アルドステロン拮抗薬エプレレノンの結晶形が同定されている。これらには、Ｈ型（Ｉ型）、Ｌ型（ＩＩ型）、様々な結晶性溶媒和化合物、および非結晶性エプレレノンが含まれる。これらの結晶形、これら結晶形の製造方法、および組成物および医薬を調製する際のこれら結晶形の使用については、その全体が本明細書に援用されるＢａｒｔｏｎらのＷＯ０１／４１５３５およびＢａｒｔｏｎらのＷＯ０１／４２２７２で開示されている。
【０１４５】
本発明の一実施形態では、使用されるアルドステロン受容体拮抗薬は、Ｌ型エプレレノンを含む。
【０１４６】
本発明の別の実施形態では、使用されるアルドステロン受容体拮抗薬は、Ｈ型エプレレノンを含む。
【０１４７】
本発明を実施する現時点での好ましい方式を含む詳細な例に即して本発明を説明してきたが、当業者ならば、上述の系および技術の数多くの変形形態および変更形態が、本発明の精神および範囲のうちに含まれることを理解されよう。
【０１４８】
追加実施形態
１．心血管関連状態を予防または治療するための方法であって、そのような状態に罹患し易いか、またはそれに罹患している対象への、第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、第二分量の抗肥満剤の投与を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む方法。
【０１４９】
２．前記心血管関連状態が、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、腎機能不全、肝疾患、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全からなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１５０】
３．前記心血管関連状態が高血圧である、実施形態１の方法。
【０１５１】
４．前記心血管関連状態が心血管疾患である、実施形態１の方法。
【０１５２】
５．前記心血管疾患が、心不全、不整脈、拡張期機能不全、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性急死、心筋線維症、血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、および冠状動脈の線維素様壊死からなる群から選択される、実施形態４の方法。
【０１５３】
６．前記心血管疾患が心不全である、実施形態４の方法。
【０１５４】
７．前記心血管関連状態が腎機能不全である、実施形態１の方法。
【０１５５】
８．前記腎機能不全が、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性ニューロパシー、腎血流の減少、糸球体濾過分率の増大、蛋白尿、糸球体濾過率の低下、クレアチニンクリアランスの低下、微量アルブミン尿、腎動脈症、虚血性病変、血栓病変、線維素様壊死、糸球体毛細血管の局所性血栓、毛細血管内細胞の腫脹および増殖、毛細血管外細胞の腫脹および増殖、かなりの細胞充実性があるまたはない網目状糸球体間質マトリックスの膨張、および悪性腎硬化症からなる群から選択される、実施形態７に記載の方法。
【０１５６】
９．前記心血管関連状態が脳血管疾患である、実施形態１の方法。
【０１５７】
１０．前記脳血管疾患が卒中である、実施形態９の方法。
【０１５８】
１１．前記心血管関連状態が血管疾患である、実施形態１の方法。
【０１５９】
１２．前記血管疾患が、血栓性血管疾患、増殖性動脈症、アテローム性動脈硬化症、動脈伸展性の低下、および内皮機能不全から選択される、実施形態１１の方法。
【０１６０】
１３．前記心血管関連状態が浮腫である、実施形態１の方法。
【０１６１】
１４．前記浮腫が、末梢組織浮腫、肝うっ血、脾臓うっ血、肝腹水、呼吸器うっ血、および肺うっ血から選択される、実施形態１３の方法。
【０１６２】
１５．前記心血管関連状態が、高血糖、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性である、実施形態１の方法。
【０１６３】
１６．前記の高血糖、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース耐性、前糖尿病状態、および代謝症候群からなる群から選択される、実施形態１５の方法。
【０１６４】
１７．前記心血管関連状態が、冠状動脈性心疾患、高血圧、心血管疾患、卒中、およびＩＩ型糖尿病からなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１６５】
１８．前記心血管関連状態が、冠状動脈性心疾患、高血圧、心不全、左室肥大、および卒中からなる群から選択される、実施形態１７の方法。
【０１６６】
１９．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、９α−，１１α−置換型エポキシ部分を有することを特徴とするエポキシステロイド型化合物である、実施形態１の方法。
【０１６７】
２０．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１の方法。
【０１６８】
２１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロラクトン型化合物である、実施形態１の方法。
【０１６９】
２２．受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態１の方法。
【０１７０】
２３．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１７１】
２４．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１７２】
２５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態２４の方法。
【０１７３】
２６．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１７４】
２７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態２６の方法。
【０１７５】
２８．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１７６】
２９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態２８の方法。
【０１７７】
３０．前記抗肥満剤が、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎのＡｘｏｋｉｎｅ、ファイザー／ＰｈｙｔｏｐｈａｒｍのＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫのＢＶＴ−９３３、Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏのＲｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＳＫのＧＩ−１８１７７１、Ａｖｅｎｔｉｓの１４２６、エキセンジン−４から選択される、実施形態１の方法。
【０１７８】
３１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３０の方法。
【０１７９】
３２．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１８０】
３３．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３３の方法。
【０１８１】
３４．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１８２】
３５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３４の方法。
【０１８３】
３６．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１の方法。
【０１８４】
３７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３６の方法。
【０１８５】
３８．前記アルドステロン受容体拮抗薬および前記抗肥満剤を連続的に投与する、実施形態１の方法。
【０１８６】
３９．前記アルドステロン受容体拮抗薬および中性エンドペプチダーゼ阻害剤を実質的に同時に投与する、実施形態１の方法。
【０１８７】
４０．前記アルドステロン受容体拮抗薬を約０．１〜約２０００ｍｇの範囲の１日用量で投与し、前記抗肥満剤を約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与する、実施形態１の方法。
【０１８８】
４１．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬が、対象に実質的な利尿作用または抗高血圧作用をもたらさない、実施形態１の方法。
【０１８９】
４２．レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択された第三分量の化合物の投与をさらに含む、実施形態１の方法。
【０１９０】
４３．第三分量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤をさらに含む、実施形態１の方法。
【０１９１】
４４．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンおよびスピロノラクトンからなる群から選択される、実施形態４３の方法。
【０１９２】
４５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態４３の方法。
【０１９３】
４６．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態４３の方法。
【０１９４】
４７．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態４３の方法。
【０１９５】
４８．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態４３の方法。
【０１９６】
４９．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択され、
前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態４３の方法。
【０１９７】
５０．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態４９の方法。
【０１９８】
５１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態４９の方法。
【０１９９】
５２．前記のアルドステロン受容体拮抗薬、抗肥満剤、およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を連続的に投与する、実施形態４３の方法。
【０２００】
５３．前記のアルドステロン受容体拮抗薬、抗肥満剤、およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を実質的に同時に投与する、実施形態４３の方法。
【０２０１】
５４．前記アルドステロン受容体拮抗薬を約０．１〜約２０００ｍｇの範囲の１日用量で投与し、前記抗肥満剤を約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与し、前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤を約０．１〜１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与する、実施形態４３の方法。
【０２０２】
５５．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬が、対象に実質的な利尿作用または抗高血圧作用をもたらさない、実施形態４３の方法。
【０２０３】
５６．アルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤との組合せ。
【０２０４】
５７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５６の組合せ。
【０２０５】
５８．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態５６の組合せ。
【０２０６】
５９．第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬、第二分量の抗肥満剤、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【０２０７】
６０．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む、実施形態５９の組成物。
【０２０８】
６１．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、９α−，１１α−置換型エポキシ部分を有することを特徴とするエポキシステロイド型化合物である、実施形態５９の組成物。
【０２０９】
６２．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５９の組成物。
【０２１０】
６３．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロラクトン型化合物である、実施形態５９の組成物。
【０２１１】
６４．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態５９の組成物。
【０２１２】
６５．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２１３】
６６．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６１の組成物。
【０２１４】
６７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態６６の組成物。
【０２１５】
６８．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２１６】
６９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態６８の組成物。
【０２１７】
７０．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２１８】
７１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７０の組成物。
【０２１９】
７２．前記抗肥満剤が、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎのＡｘｏｋｉｎｅ、ＰｈｙｔｏｐｈａｒｍのＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫのＢＶＴ−９３３、Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏのＲｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＳＫのＧＩ−１８１７７１、Ａｖｅｎｔｉｓの１４２６、エキセンジン−４から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２２０】
７３．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７２の組成物。
【０２２１】
７４．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２２２】
７５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７４の組成物。
【０２２３】
７６．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２２４】
７７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７６の組成物。
【０２２５】
７８．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態５９の組成物。
【０２２６】
７９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７８の組成物。
【０２２７】
８０．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬が、対象に実質的な利尿作用または抗高血圧作用をもたらさない、実施形態５９の組成物。
【０２２８】
８１．レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択された第三分量の化合物をさらに含む、実施形態５９の組成物。
【０２２９】
８２．第三分量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤の投与をさらに含む、実施形態５９の組成物。
【０２３０】
８３．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、エプレレノンおよびスピロノラクトンからなる群から選択されている、実施形態８２の組成物。
【０２３１】
８４．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態８２の組成物。
【０２３２】
８５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態８２の組成物。
【０２３３】
８６．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態８２の組成物。
【０２３４】
８７．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態８２の組成物。
【０２３５】
８８．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されており、
前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態８４の組成物。
【０２３６】
８９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態８８の組成物。
【０２３７】
９０．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態８８の組成物。
【０２３８】
９１．第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と第二分量の抗肥満剤とを含むキット。
【０２３９】
９２．単位剤形にした第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、単位剤形にした抗肥満剤とを含む、実施形態９１のキット。
【０２４０】
９３．９α−，１１α−置換型エポキシ部分を有することを特徴とする前記アルドステロン受容体拮抗薬がエポキシステロイド型化合物である、実施形態９１のキット。
【０２４１】
９４．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態９１のキット。
【０２４２】
９５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロラクトン型化合物である、実施形態９１のキット。
【０２４３】
９６．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態９１のキット。
【０２４４】
９７．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７αａ，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２４５】
９８．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２４６】
９９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態９８のキット。
【０２４７】
１００．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２４８】
１０１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１００のキット。
【０２４９】
１０２．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２５０】
１０３．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１０２のキット。
【０２５１】
１０４．前記抗肥満剤が、ＲｅｇｅｎｅｒｏｎのＡｘｏｋｉｎｅ、ファイザー／ＰｈｙｔｏｐｈａｒｍのＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫのＢＶＴ−９３３、Ｓａｎｏｆｉ−ＳｙｎｔｈｅｌａｂｏのＲｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＳＫのＧＩ−１８１７７１、Ａｖｅｎｔｉｓの１４２６、エキセンジン−４から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２５２】
１０５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１０４のキット。
【０２５３】
１０６．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２５４】
１０７．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１０６のキット。
【０２５５】
１０８．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２５６】
１０９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１０８のキット。
【０２５７】
１１０．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態９１のキット。
【０２５８】
１１１．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１１０のキット。
【０２５９】
１１２．第三分量のアンギオテンシン変換酵素阻害剤をさらに含む、実施形態９１のキット。
【０２６０】
１１３．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンおよびスピロノラクトンからなる群から選択されている、実施形態１１２のキット。
【０２６１】
１１４．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態１１２のキット。
【０２６２】
１１５．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１１２のキット。
【０２６３】
１１６．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、およびこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態１１２のキット。
【０２６４】
１１７．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態１１２のキット。
【０２６５】
１１８．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されており、
前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態１１２のキット。
【０２６６】
１１９．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１１８のキット。
【０２６７】
１２０．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態１１８のキット。
【０２６８】
更なる追加実施形態
１’．心血管関連状態の治療方法であって、その状態に罹患し易いか、またはそれに罹患している対象への、第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、第二分量の抗肥満剤の投与を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む方法。
【０２６９】
２’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態１’の方法。
【０２７０】
３’．前記エプレレノンを約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の１日用量で投与する、実施形態２’の方法。
【０２７１】
４’．前記心血管関連状態が、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、腎機能不全、肝疾患、心不全、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、心不全、不整脈、拡張期機能不全、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性急死、心筋線維症、血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、内皮機能不全、および冠状動脈の線維素様壊死からなる群から選択される、実施形態２’の方法。
【０２７２】
５’．前記心血管関連状態が高血圧である、実施形態４’の方法。
【０２７３】
６’．前記心血管関連状態が、糸球体硬化症、末期腎疾患、糖尿病性ニューロパシー、腎血流の減少、糸球体濾過分率の増大、蛋白尿、糸球体濾過率の低下、クレアチニンクリアランスの低下、微量アルブミン尿、腎動脈症、虚血性病変、血栓病変、線維素様壊死、糸球体毛細血管の局所性血栓、毛細血管内細胞の腫脹および増殖、毛細血管外細胞の腫脹および増殖、かなりの細胞充実性があるまたはない網目状糸球体間質マトリックスの膨張、および悪性腎硬化症からなる腎機能不全である、実施形態４’の方法。
【０２７４】
７’．前記心血管関連状態が心不全である、実施形態４’の方法。
【０２７５】
８’．前記心血管関連状態が内皮機能不全である、実施形態４’の方法。
【０２７６】
９’．前記心血管関連状態が血管疾患である、実施形態４’の方法。
【０２７７】
１０’．前記心血管関連状態が脳血管疾患である、実施形態４’の方法。
【０２７８】
１１’．前記脳血管疾患が卒中である、実施形態１０’の方法。
【０２７９】
１２’．前記血管疾患が、血栓性血管疾患、増殖性動脈症、アテローム性動脈硬化症、および動脈伸展性の低下、から選択される、実施形態９’の方法。
【０２８０】
１３’．前記心血管関連状態が浮腫である、実施形態４’の方法。
【０２８１】
１４’．前記浮腫が、末梢組織浮腫、肝うっ血、脾臓うっ血、肝腹水、呼吸器うっ血、および肺うっ血から選択される、実施形態１３’の方法。
【０２８２】
１５’．前記心血管関連状態が、高血糖、高インスリン血症、およびインスリン抵抗性からなる群から選択される、実施形態４’の方法。
【０２８３】
１６’．前記心血管関連状態が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、前糖尿病状態、および代謝症候群からなる群から選択される、実施形態１５’の方法。
【０２８４】
１７’．前記心血管関連状態が、冠状動脈性心疾患、高血圧、心血管疾患、卒中、およびＩＩ型糖尿病からなる群から選択される、実施形態４’の方法。
【０２８５】
１８’．前記心血管関連状態が、冠状動脈性心疾患、高血圧、心不全、左室肥大、および卒中からなる群から選択される、実施形態１７’の方法。
【０２８６】
１９’．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０２８７】
２０’．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０２８８】
２１’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態２０’の方法。
【０２８９】
２２’．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態２’の方法。
【０２９０】
２３’．前記抗肥満剤がオルリスタットである、実施形態２１’の方法。
【０２９１】
２４’．前記抗肥満剤がシブトラミンである、実施形態２１’の方法。
【０２９２】
２５’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態１’の方法。
【０２９３】
２６’．前記抗肥満剤がオルリスタットである、実施形態１’の方法。
【０２９４】
２７’．前記抗肥満剤がシブトラミンである、実施形態１’の方法。
【０２９５】
２８’．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０２９６】
２９’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態２８’の方法。
【０２９７】
３０’．前記抗肥満剤が、Ａｘｏｋｉｎｅ、ＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、ＢＶＴ−９３３、Ｒｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＩ−１８１７７１、ＨＭＲ−１４２６、エキセンジン−４から選択される、実施形態１’の方法。
【０２９８】
３１’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３０’の方法。
【０２９９】
３２’．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０３００】
３３’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３２’の方法。
【０３０１】
３４’．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０３０２】
３５’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３４’の方法。
【０３０３】
３６’．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態１’の方法。
【０３０４】
３７’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態３６’の方法。
【０３０５】
３８’．前記アルドステロン受容体拮抗薬および前記抗肥満剤を連続的に投与する、実施形態１’の方法。
【０３０６】
３９’．前記アルドステロン受容体拮抗薬および中性エンドペプチダーゼ阻害剤を実質的に同時に投与する、実施形態１’の方法。
【０３０７】
４０’．前記アルドステロン受容体拮抗薬を約０．１〜約２０００ｍｇの範囲の１日用量で投与し、前記抗肥満剤を約０．１〜約１０００ｍｇの範囲の１日用量で投与する、実施形態１’の方法。
【０３０８】
４１’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態４０’の方法。
【０３０９】
４２’．前記エプレレノンを約１〜約２５０ｍｇの範囲の１日用量で提供する、実施形態４１’の方法。
【０３１０】
４３’．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬が、対象に実質的な利尿作用または抗高血圧作用をもたらさない、実施形態１’の方法。
【０３１１】
４４’．抗糖尿病剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択された第三分量の化合物の投与をさらに含む、実施形態１’の方法。
【０３１２】
４５’．第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬、第二分量の抗肥満剤、および薬学的に許容できる担体を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む医薬組成物。
【０３１３】
４６’．前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３１４】
４７’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態４５’の組成物。
【０３１５】
４８’．前記エプレレノンが約１〜約２５０ｍｇの１日用量で投与される、実施形態４７’の組成物。
【０３１６】
４９’．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３１７】
５０’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態４９’の組成物。
【０３１８】
５１’．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３１９】
５２’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５１’の組成物。
【０３２０】
５３’．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３２１】
５４’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５３’の組成物。
【０３２２】
５５’．前記抗肥満剤が、Ａｘｏｋｉｎｅ、ＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、ＢＶＴ−９３３、Ｒｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＩ−１８１７７１、ＨＭＲ−１４２６、エキセンジン−４から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３２３】
５６’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５５’の組成物。
【０３２４】
５７’．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３２５】
５８’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５７’の組成物。
【０３２６】
５９’．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３２７】
６０’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態５９’の組成物。
【０３２８】
６１’．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態４５’の組成物。
【０３２９】
６２’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態６１’の組成物。
【０３３０】
６３．前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬が、対象に実質的な利尿作用または抗高血圧作用をもたらさない、実施形態４５’の組成物。
【０３３１】
６４’．抗糖尿病剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択された第三分量の化合物をさらに含む、実施形態４５’の組成物。
【０３３２】
６５’．第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と第二分量の抗肥満剤とを含むキット。
【０３３３】
６６’．単位剤形にした第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、単位剤形にした抗肥満剤とを含む、実施形態６５’のキット。
【０３３４】
６７’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態６５’のキット。
【０３３５】
６８’．前記抗肥満剤が、消化管リパーゼ阻害剤、ノルエピネフリン再取込みおよびセロトニン再取込みの混合阻害剤、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３３６】
６９’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態６８’のキット。
【０３３７】
７０’．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３３８】
７１’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７０’のキット。
【０３３９】
７２’．前記抗肥満剤が、毛様体神経栄養因子またはその同族変異体もしくは類似体のうちの１種；食欲抑制剤；５−ＨＴ−２ｃ受容体作動薬；カンナビノイド拮抗薬；コレシストキニンＡ受容体のペプチドもしくは非ペプチド作動薬、胃排出を遅らせ満腹感を増大させる末梢作用剤；ＧＬＰ−１受容体の作動薬：ＧＬＰ−１および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３４０】
７３’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７２’のキット。
【０３４１】
７４’．前記抗肥満剤が、Ａｘｏｋｉｎｅ、ＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、ＢＶＴ−９３３、Ｒｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＩ−１８１７７１、ＨＭＲ−１４２６、エキセンジン−４から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３４２】
７５’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７４’のキット。
【０３４３】
７６’．前記抗肥満剤が、ヒト成長ホルモン断片；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３４４】
７７’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７６’のキット。
【０３４５】
７８’．前記抗肥満剤が、ニューロペプチドＹ１拮抗薬；ニューロペプチドＹ５拮抗薬；甲状腺ホルモン受容体β作動薬；糖質コルチコイド拮抗薬；メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４）作動薬；アディポネクチン／ＡＰＭ１／ａｃｒｐ３０および同族類似体；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３４６】
７９’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態７８’のキット。
【０３４７】
８０’．前記抗肥満剤が、１１−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１阻害剤；脂肪酸シンターゼ阻害剤；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤；これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態６５’のキット。
【０３４８】
８１’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態８０’のキット。
【０３４９】
８２’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、実施形態６５’のキット。
【０３５０】
８３’．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、実施形態６５’のキット。
【０３５１】
８４’．前記アンギオテンシン変換酵素阻害剤が、ベナザプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キノプリル、ラミプリル、トランドラプリル、これらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態４４’の方法。
【０３５２】
８５’．前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択される、実施形態８４’の方法。
【０３５３】
８６’．前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、実施形態８５’の方法。
【０３５４】
８７’．前記抗糖尿病剤がメトホルミンである、実施形態４４’の方法。
【０３５５】
８８’．前記対象がヒトである、実施形態１’の方法。
【０３５６】
８９’．前記対象が肥満である、実施形態８８’の方法。
【０３５７】
９０’．前記対象が高血圧である、実施形態８９’の方法。
【０３５８】
９１’．前記ヒトが片側の腎摘出を受けている、実施形態９０’の方法。
【０３５９】
９２’．前記対象が片側の腎摘出を受けているヒトである、実施形態１’の方法。
【０３６０】
９３’．前記ヒトが肥満である、実施形態９２’の方法。
【０３６１】
９４’．前記ヒトが高血圧である、実施形態９２’の方法。
【０３６２】
本出願の中で挙げた参照文献、書籍、雑誌、論文、特許、特許出願、または他の刊行物などのすべての引用箇所を参照により本明細書に特に援用する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心血管関連状態の治療方法であって、その状態に罹患し易いか、またはそれに罹患している対象への、第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、第二分量の抗肥満剤の投与を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む方法。
【請求項２】
前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エプレレノンを約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の１日用量で投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記心血管関連状態が、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、腎機能不全、肝疾患、心不全、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、心不全、不整脈、拡張期機能不全、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性急死、心筋線維症、血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、内皮機能不全、および冠状動脈の線維素様壊死からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記心血管関連状態が高血圧である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記心血管関連状態が血管疾患である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬、第二分量の抗肥満剤、および薬学的に許容できる担体を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤とが合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択されている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記エプレレノンが約１〜約２５０ｍｇの１日用量で投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗肥満剤が、Ａｘｏｋｉｎｅ、ＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、ＢＶＴ−９３３、Ｒｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＩ−１８１７７１、ＨＭＲ−１４２６、エキセンジン−４から選択されている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
抗糖尿病剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ（頂端膜胆汁酸ナトリウム輸送）阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択された第三分量の化合物をさらに含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１】
心血管関連状態の治療方法であって、その状態に罹患し易いか、またはそれに罹患している対象への、第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と、第二分量の抗肥満剤の投与を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤が合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む方法。
【請求項２】
前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記エプレレノンを約１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲の１日用量で投与する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記心血管関連状態が、冠状動脈疾患、高血圧、心血管疾患、腎機能不全、肝疾患、心不全、脳血管疾患、血管疾患、網膜症、ニューロパシー、高血糖、高インスリン血症、インスリン抵抗性、浮腫、内皮機能不全、圧受容器機能不全、心不全、不整脈、拡張期機能不全、収縮期機能不全、虚血、肥大性心筋症、心臓性急死、心筋線維症、血管線維症、動脈伸展性障害、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、駆出率低下、心臓病変、血管壁肥厚、内皮肥厚、内皮機能不全、および冠状動脈の線維素様壊死からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記心血管関連状態が高血圧である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記心血管関連状態が血管疾患である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記アルドステロン受容体拮抗薬がスピロノラクトンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬、第二分量の抗肥満剤、および薬学的に許容できる担体を含み、前記の第一分量のアルドステロン受容体拮抗薬と前記の第二分量の抗肥満剤とが合わさって、治療有効量のアルドステロン受容体拮抗薬と抗肥満剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
前記アルドステロン受容体拮抗薬が、
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ、γ−ラクトン、メチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−ジメチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、γ−ラクトン、（６β，７β，１１β，１７β）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−（１−メチルエチル）エステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１，−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、７−メチルエステル、一カリウム塩、（７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−１，４，６−トリエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−アセトン（６α，７α，１１α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、メチルエステル、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、一カリウム塩、（６α，７α，１１α，１７α）−；
３’Ｈ−シクロプロパ（６，７）プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボン酸、９，１１−エポキシ−６，７−ジヒドロ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、（６α，７α，１１α，１７α）−；
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、エチルエステル、（７α，１１α，１７α）−；および
プレグン−４−エン−７，２１−ジカルボン酸、９，１１−エポキシ−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−、ｇ−ラクトン、１−メチルエチルエステル、（７α，１１α，１７α）−
からなる群から選択されている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記エプレレノンが約１〜約２５０ｍｇの１日用量で投与される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、エステル、共役酸、およびプロドラッグからなる群から選択されている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗肥満剤が、Ａｘｏｋｉｎｅ、ＣＰ−６４４６７３／Ｐ−５７、ＢＶＴ−９３３、Ｒｉｍｏｎｏｂａｎｔ／ＳＲ−１４１７１６、ＧＩ−１８１７７１、ＨＭＲ−１４２６、エキセンジン−４から選択されている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記アルドステロン受容体拮抗薬がエプレレノンである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
抗糖尿病剤、レニン阻害剤、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−アドレナリン受容体遮断薬、β−アドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素、血管拡張剤、利尿剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＡＳＢＴ（頂端膜胆汁酸ナトリウム輸送）阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、コレステリルエステル輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸捕捉剤、抗酸化剤、ビタミンＥ、プロブコール、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、キセミロフィバン、およびオルボフィバンからなる群から選択された第三分量の化合物をさらに含む、請求項８に記載の組成物。
【公表番号】特表２００６−５２４６９７（Ｐ２００６−５２４６９７Ａ）
【公表日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１３１６５（Ｐ２００６−５１３１６５）
【出願日】平成１６年４月２０日（２００４．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１２２０５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６１３２
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【出願人】（３０４０４８４３６）ファルマシア コーポレーション (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月２０日（２００４．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１２２０５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９６１３２
【国際公開日】平成１６年１１月１１日（２００４．１１．１１）
【出願人】（３０４０４８４３６）ファルマシア コーポレーション (21)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]