カリウムチャンネル阻害化合物の使用方法
本発明は、種々の病状を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢ1調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する少なくとも１種の化合物の有効量を、それを必要とする被験者に投与することによって治療する方法に関する。本発明は、更に、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢ1調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する少なくとも１種の化合物の有効量を、必要とする被験者における種々の病状の予防、治療、進行遅延、発症遅延及び／又は阻害のための医薬品を製造するために用いる使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の病状、例えば１型糖尿病及び２型糖尿病を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法に関する。場合により、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビターは、そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有しうる。
【０００２】
発明の背景
インスリンは、グルコースと脂質の恒常性及び細胞増殖の重要なモジュレーターである。インスリンは、血流中に膵臓β細胞によって、血清中でのグルコース及びアミノ酸（例えば食物摂取後に生ずる）の増大に応答して分泌されが、食物摂取の吸収前の頭相の部分としても分泌される。このインスリンは、インスリン応答組織、例えば骨格筋、脂肪及び肝臓の細胞の形質膜で、特異的インスリン受容体（ＩＲ）に結合する。ＩＲを発現する脳細胞は、グルコース恒常性と食欲制御に役割を担うと考えられている。インスリンがＩＲに結合すると、グルコース輸送体ＧＬＵＴ４を、例えば骨格筋（及び心筋）及び脂肪細胞の形質膜へと転流することをもたらすか、又はＧＬＵＴ２を、肝細胞の形質膜へと転流することをもたらし、これにより該細胞及びその代謝へとグルコースを取り込むことを可能にする事象のカスケードが開始する。
【０００３】
２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病又は"ＮＩＤＤＭ"）患者が示すのは、インスリン抵抗性の度合いを徐々に増大することである。該疾病の早期では、インスリン分泌は、正常なグルコース代謝を維持する努力で一般に高められるが、該疾病が進行すると、インスリン分泌は、膵島の慢性過剰刺激のため低下する。この後期段階では、ＮＩＤＤＭ患者は、正常なグルコース代謝を維持するのに十分なインスリンを生産しない１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病又は"ＩＤＤＭ"）に匹敵する。ＮＩＤＤＭのための現在の療法は、治療食と運動の他には、インスリン放出剤（例えばスルホニルウレア）又は注射可能なインスリン、インスリン増感剤（例えばメトホルミン又はＴＤＺ類）、α−グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース）又はリパーゼインヒビター（例えばキセニカル（登録商標））を用いた単独療法又は組合せ療法を含む。１型糖尿病（ＩＤＤＭ）の療法は、注射可能なインスリン、治療食及び運動を必要とする。
【０００４】
インスリン耐性の元となる原因は、精力的な研究の対象であるが、大きく影響を与えるのが、血漿中の遊離脂肪酸レベルの増大であり、それは、恐らく細胞中へのグルコース輸送の低下によって（Ｄｒｅｓｎｅｒ他著の"Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ ＩＲＳ−１−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ"，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０３：２５３−２５９（１９９９））インスリン耐性の発生に重要な役割を担うと考えられている（Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ他著の"Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｎ"，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，７２：１７３７−１７４７（１９８３））。更に、例えば肥満において、炎症性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−６（Ｉｌ−６）が脂肪組織から放出されることが、インスリン抵抗性の発生に、おおかたｃ−ｊｕｎのＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）の活性化を介して関与していると思われる（Ｈｉｒｏｓｕｍｉ他著の"Ａ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＪＮＫ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ"，Ｎａｔｕｒｅ，４２０：３３３−３３６（２００２））。
【０００５】
ＮＩＤＤＭの発生率は、不安になるほど増加し続けており、肥満及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の新規の治療方法が明らかに必要とされている。ここで驚くべきことに、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビターの投与が、肥満及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の患者の病状を著しく改善することが判明した。
【０００６】
電圧依存性Ｋv1.3カリウムチャンネルは、細胞膜電位を調節するＫvチャンネルのＳｈａｋｅｒファミリーに属しており、該チャンネルは、リンパ球、腎臓、脂肪細胞及び骨格筋を含む多くの組織において発現される。そのチャンネルは、Ｓ１〜Ｓ６の６つの膜貫通ドメインとポア領域とを有する。前記チャンネルは、Ｓ４とＳ５との間にプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）部位についてのコンセンサス配列（それはチャンネル機能に重要な役割を担うと考えられる）を有し、アミノ末端にチロシンキナーゼリン酸化部位を有し、かつＳ１とＳ２との間にＮ−グリコシル化部位を有する。
【０００７】
ＰＫＣは、Ｋv1.3カリウムチャンネル活性を高め、かつチロシンキナーゼ（ＴＫ）は、それを阻害する（Ｃｈｕｎｇ＆Ｓｃｈｌｉｃｈｔｅｒ著の"Ｎａｔｉｖｅ Ｋv1.3 ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｒｅ ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ"，Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．，１５６：７３−８５（１９９７）； Ｆａｄｏｏｌ他著の"Ｂｒａｉｎ ｉｎｓｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃａｕｓｅｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｕｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ｂｕｌｂ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｋv1.3"Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，８３：２３３２−２３４８（２０００））。更に、チャンネル活性は、血清グルココルチコイド活性化キナーゼによってアップレギュレーションされ、かつ少なくとも嗅球ニューロン、つまり最も高いインスリン結合を有する脳領域では、その活性は、インスリンにより受容体ＴＫの活性化を介してダウンレギュレーションされる（Ｆａｄｏｏｌ他，２０００）。
【０００８】
Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビターは、代謝率を高めることが見出された（Ｘｕ他著の"Ｔｈｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｎｅｌ Ｋv1.3 ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｅｎｅｒｇｙ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ"，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１２：５５１−５５９（２００３）。更に、カリウムＫv1.3の阻害は、末梢のインスリン感受性を高める（Ｘｕ他著の"Ｔｈｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｋv1.3 ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ"，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，１０１：３１１２−３１１７（２００４）。この効果は、主に、脂肪及び骨格筋へのグルコース取り込みの増大によるが、それはまた主に、ＧＬＵＴ４グルコース輸送体（インスリン感受性組織へのグルコース取り込みを媒介する主要な輸送体）が、細胞内貯蔵から骨格筋及び脂肪細胞の形質膜へと転流することの増大に寄与しうる。更に、Ｋv1.3カリウムチャンネルの阻害は、脂肪細胞によるＩｌ−６及びＴＮＦ−αの産生を減らし、ＪＮＫ活性を低下させ、それは更にインスリン感受性の改善を助ける（Ｘｕ他，２００４）。従って、Ｋv1.3カリウムチャンネルの阻害は、ＮＩＤＤＭの治療と予防の両方に適している。
【０００９】
ここで更に、ＩＤＤＭの発生は、膵臓β細胞の自己免疫破壊を伴うらしいことが判明した（Ｌｅｒｎｍａｒｋ著の"Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ − ｄｏｅｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎｓｕｌｉｎ？" Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５２（２５）：２６４２−２６４４（２００５））。Ｋv1.3カリウムチャンネル遮断は、エフェクター記憶Ｔ細胞の活性化及び増殖を選択的に抑制する一方で、ナイーブ又はセントラルＴ記憶細胞の活性化を抑え（Ｖｅｎｎｅ−ｋａｍｐ他著の"Ｋv1.3−ｂｌｏｃｋｉｎｇ ５−ｐｈｅｎｙｌａｌｋｏｘｙｐｓｏｒａｌｅｎｓ： Ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ" Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６５：１３６４−１３７４（２００４）； Ｄａｍｊａｎｏｖｉｃｈ Ｇａｓｐａｒ&Ｐａｎｙｉ著の"Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｋv1.3 ｃｈａｎｎｅｌｓ" Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．，４（５） ２５０−２５４（２００４））、こうして残留インスリン分泌を有するＩＤＤＭ患者を、膵島細胞破壊と疾病の進行を止めて、インスリン分泌の期間を延長することによりインスリン注射の必要性を減らすことによって治療する大きな見込みが提供される。更に、改善されたインスリン感受性のためインスリン用量を減らして血中グルコースの制御が可能となることによって、ＩＤＤＭにおける更なる利益をもたらすこともある。カリウムＫv1.3遮断の選択的な免疫抑制作用は、他の自己免疫疾病、例えば多発性動脈硬化症、慢性移植片拒絶及び移植片対宿主疾病の治療の見込みも提供する。
【００１０】
本発明の要旨
従って、本発明の第一の対象は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供することである。
【００１１】
第二の一実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有するものの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供する。
【００１２】
更に、第三の一実施態様においては、本発明は、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量を、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症の予防、治療、進行遅延、発症遅延及び／又は阻害のための医薬品の製造のために用いる使用を提供する。
【００１３】
もう一つの実施態様においては、本発明は、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有するものの有効量をを、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症の予防、治療、進行遅延、発症遅延及び／又は阻害のための医薬品の製造のために用いる使用を提供する。
【００１４】
その他の対象、特徴及び利点は、以下の実施態様の詳細な説明において示され、部分的には当該詳細な説明から明らかであり、又は特許請求の範囲に係る実施によって教示されることもある。これらの対象及び利点は、記載された詳細な説明及び特許請求の範囲で特に指摘される方法及び組成物によって具現化され、達成される。
【００１５】
図面の簡単な説明
図１は、試験化合物の調査のための刺激プロトコールを示している。
【００１６】
図２は、試験品目適用プロトコールを示している。
【００１７】
図３は、カリウムＫv1.3に媒介されるカリウム電流を示している。
【００１８】
図４（Ａ）は、１０μＭの実施例化合物１の不在及び存在下で記録された、８０個の重畳された本来のカリウムＫv1.3電流トレースを示している。
【００１９】
図４（Ｂ）は、時間に対してプロットされた電流振幅を示している。試験化合物の適用のオンセット（長い破線で示される）及びオフセット（短い破線で示される）。ビヒクル条件下での電流振幅の外挿時間過程は、方程式Ｙ＝ａ*ｅｘｐ（−ｃｘ）＋ｂ*ｅｘｐ（−ｄｘ）の二成分指数関数のフィットによって計算した。
【００２０】
図５は、実施例化合物１の、カリウムＫv1.3に媒介されるカリウム電流に対する濃度依存性作用を示している。
【００２１】
詳細な説明
本発明は、種々の形態で具現化できる一方で、以下に幾つかの実施態様が説明されているが、その際、当該開示は、本発明を例示したものであると見なされるべきであって、本発明を概説される特定の実施態様に限定することを意図していない。この開示をとおして使用される見出しは、簡便のために付与されているだけであって、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。任意の見出しで概説される実施態様は、任意の他の見出しで概説される実施態様と組み合わせることができる。
【００２２】
そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性、例えばＣＢx調節特性をも有する化合物は、ＣＢ1アンタゴニスト特性、ＣＢ1アゴニスト特性及び／又はＣＢ2アゴニスト特性からなる群から選択される。
【００２３】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも４０％だけ、有利には少なくとも６０％だけ、より有利には少なくとも８０％だけ、更により有利には少なくとも９０％だけ、最も有利には少なくとも９５％だけ又はそれより高い割合で阻害する化合物は、本発明の目的のために有効なＫv1.3カリウムチャンネル阻害化合物として適している。
【００２４】
本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を治療、予防又は阻害する方法に関する。
【００２５】
一実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を記載している。患者は、つまり少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量での処置を受けて、血糖コントロールとインスリン管理の改善を示すことが判明した。この実施態様においては、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量が使用される。
【００２６】
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有するものの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供する。患者は、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の改善を示すことが判明した。この実施態様においては、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量が使用される。
【００２７】
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性をも有するものの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供する。患者は、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性をも有する化合物の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の改善を示すことが判明した。この実施態様においては、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性をも有する化合物の有効量が使用される。
【００２８】
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、Ｋ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有するものの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供する。患者は、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、Ｋ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の改善を示すことが判明した。この実施態様においては、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、Ｋ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量が使用される。
【００２９】
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及びＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有するものの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供する。患者は、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及びＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の改善を示すことが判明した。この実施態様においては、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及びＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量が使用される。
【００３０】
本発明の特定の一実施態様においては、肥満の１型糖尿病、肥満の２型糖尿病、非肥満の１型糖尿病、非肥満の２型糖尿病及び／又は関連症状が治療、予防又は阻害される。
【００３１】
本発明の更により特定の一実施態様においては、その関連症状は、グルコース代謝、インスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症からなる群から選択される。
【００３２】
本発明に記載される方法及び使用において、任意のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター、又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する任意の化合物を、本発明に記載される目的のために利用することができる。しかしながら、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物である以下の化合物が好ましい：
ａ）
【化１】
［式中、
− Ｒ及びＲ1は、無関係に、ナフチル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシからなる群から選択される；
− Ｒ3は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10−ビシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−トリシクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、ＮＲ10Ｒ11、ナフチル、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ａａは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）
【化２】
の置換基からなる群から選択される；
− Ｂｂは、スルホニル及びカルボニルからなる群から選択される；
− それぞれのＹは、無関係に、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｒ4は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及びＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ4は、アセトアミド、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル及びピリジルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ5は、水素であり、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてよい；
− Ｒ5は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキル、イミダゾリルアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル及びフェネチルからなる群から選択されるか、又はＲ5は、ＮＲ8Ｒ9であるが、但し、Ｒ4は、Ｈ又はメチルであるか、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基は、ヒドロキシル基及び／又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル基、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係るＣ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル及びＣ5〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基又はフルオロ原子で置換されていてよく、
その際、係るフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル又はフェネチル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてよい；
− Ｒ6は、水素及び非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
− Ｒ7は、非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルである；
− Ｒ8及びＲ9は、同一もしくは異なって、Ｃ2〜Ｃ4−アルキル及びＣ2〜Ｃ4−トリフルオロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ8は、メチルであるが、但し、Ｒ9は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又はＲ8及びＲ9は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される付加的なヘテロ原子を有してよいか、又はケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてよい；
− Ｒ10及びＲ11は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニル、ナフチル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ10及びＲ11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、ケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、かつ係るケト及び−ＳＯ2基は、ヒドロキシ又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、−ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ及び／又はＣ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノで置換されていてよく、
その際、係るフェニル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよいが、但し、Ｒ11は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基からなる群から選択され、その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよいか、又はその際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ＳＯ2を有してよく、かつ係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ヒドロキシ、ケト又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ケト及びＳＯ2からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノ、ピロリジニル又はピペリジニルで置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、縮合されたフェニル基を有してよく、その縮合されたフェニル基は、１もしくは２個の置換基Ｙで置換されていてよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｂ）
【化３】
［式中、
− Ｒ12及びＲ13は、無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ14は、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｃ）
【化４】
［式中、
− Ｑは、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｔは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｄ）ジアゾキシド、ＮＮ４１４、Ｒ（＋）−ＷＩＮ５５２１２−２、ＨＵ−３０８、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８と、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｅ）並びにそれらの混合物。
【００３３】
より好ましくは、式（Ｉ）
【化５】
［式中、４，５−ジヒドロピラゾール環の４位はＳ配置である］の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、それらのプロドラッグ、互変異性体又は製剤学的に認容性の塩である。
【００３４】
もう一つの実施態様においては、Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも４０％だけ、有利には少なくとも６０％だけ、より有利には少なくとも８０％だけ、更により有利には少なくとも９０％だけ、最も有利には少なくとも９５％だけ又はそれより高い割合で阻害する化合物が好ましい。
【００３５】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも４０％だけ阻害する化合物は、以下のもの：
【化６】
を含む。
【００３６】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも６０％だけ阻害する化合物は、以下のもの：
【化７】
を含む。
【００３７】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも８０％だけ阻害する化合物は、以下のもの：
【化８】
を含む。
【００３８】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも９０％だけ阻害する化合物は、以下のもの：
【化９】
を含む。
【００３９】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも９５％だけ阻害する化合物は、以下のもの：
【化１０】
を含む。
【００４０】
全ての前記の化合物は、効果的なＫv1.3チャンネルインヒビターであるか、又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)チャンネル開口特性をも有する化合物である。
【００４１】
ＣＢ1アンタゴニストとの組み合わせ：
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満の及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病並びに関連症状を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量を、それを必要とする被験者に投与することによって治療する方法に関する。肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の患者は、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の大きな改善を示すことが判明した。
【００４２】
更なるもう一つの実施態様においては、本発明は、肥満の及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病並びに関連症状を、少なくとも１種の２種の作用を有する化合物であってＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性とＣＢ1アンタゴニスト特性の両方を有する化合物の有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量を、それを必要とする被験者に投与することによって治療する方法に関する。肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の患者は、少なくとも１種の２種の作用を有する化合物であってＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性とＣＢ1アンタゴニスト特性の両方を有する化合物の有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の大きな改善を示すことが判明した。
【００４３】
肥満は、ＮＩＤＤＭの主要な原因であり、かつ食物摂取を減らすことによって原則的に体重の減少を引き起こすＣＢ1アンタゴニストと、代謝速度を高める（Ｘｕ他 ２００３）と同時にインスリン感受性を直接的に改善するＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターとの組み合わせは、ＮＩＤＤＭの予防及び治療のために特に適している。
【００４４】
当該技術分野で知られる任意のＣＢ1アンタゴニストは、本発明の目的のために使用することができる。好適なＣＢ1アンタゴニストは、食欲疾患及び／又は肥満の治療に有用なもの、例えばＳＲ１４７７７８である。Ｊ．Ｈ．Ｍ．Ｌａｎｇｅ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｋｒｕｓｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ７（４）（２００４）４９８−５０６でレビューがなされている。係る化合物の更なる例は、文献ＵＳ５，６２４，９４１号；ＵＳ６，３４４，４７４号；ＵＳ６，５０９，３６７号；ＷＯ０１／０３２６６３号；ＷＯ０１／０７０７００号；ＷＯ０３／００７８８７号；ＷＯ０３／０１５７００号；ＷＯ０３／０２６６４７号；ＷＯ０３／０２６６４８号；ＷＯ０３／０２７０７６号；ＷＯ０３／０４０１０７号；ＷＯ０３／０５１８５０号；ＷＯ０３／０５１８５１号；ＷＯ０３／０６３７８１号；ＷＯ０３／０７７８４７号；ＷＯ０３／０７８４１３号；ＷＯ０３／０８２１９０号；ＷＯ０３／０８２１９１号；ＷＯ０３／０８２２５６号；ＷＯ０３／０８２８３３号；ＷＯ０３／０８４９３０号；ＷＯ０３／０８４９４３号；ＷＯ０３／０８６２８８号；ＷＯ０３／０８７０３７号；ＷＯ０３／０８８９６８号；ＷＯ０４／０１２６７１号；ＷＯ０４／０１３１２０号；ＷＯ０４／０２６３０１号；ＷＯ０４／０５２８６４号；ＷＯ０４／０６０８８８号；ＷＯ０４／０６０８７０号；ＷＯ０４／０５８７２７号及びＷＯ０４／０５８２５５号に記載されており、それらの内容は、参照をもって本願に開示されたものとする。
【００４５】
Ｋ(atp)カリウムチャンネル開口薬との組み合わせ：
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満の及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病並びに関連症状を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量を、それを必要とする被験者に投与することによって治療する方法に関する。肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の患者は、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の大きな改善を示すことが判明した。
【００４６】
本発明の更なるもう一つの実施態様は、肥満の及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病並びに関連症状を、少なくとも１種の２種の作用を有する化合物であってＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性とＣＢ1アンタゴニスト特性とを有する化合物の有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量を、それを必要とする被験者に投与することによって治療する方法に関する。肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の患者は、少なくとも１種の２種の作用を有する化合物であってＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性とＣＢ1アンタゴニスト特性の両方を有する化合物の有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の大きな改善を示すことが判明した。
【００４７】
ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネル開口薬（少なくとも最初にインスリン治療と組み合わせる必要があることがある）によるインスリン分泌の減少は、膵島の過剰刺激から保護する。それというのも、初期段階のＮＩＤＤＭにおいて、β細胞は、高められたインスリン産生によるインスリン抵抗性の発生を克服しようとするからである。膵島細胞における低減された代謝株は、β細胞の機能改善をもたらす。Ｇｕｌｄｓｔｒａｎｄ他著の"ｉｍｐｒｏｖｅｄ β−ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｓｈｏｒｔ ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｄｉａｚｏｘｉｄｅ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ"，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．，２８：４４８−４５６（２９９２）。ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネル開口薬による長期的な治療は、また、恐らく肝臓での糖新生の減少によって、インスリン感受性の改善をもたらす。Ｐｏｃａｌ他著の"Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ Ｋ(atp) ｃｈａｎｎｅｌｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｈｅｐａｔｉｃ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ"，Ｎａｔｕｒｅ，４３４：１０２６−１０３１（２００５）。ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネル開口薬とＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターとの組み合わせは、従って、ＮＩＤＤＭの治療及び予防のために特に有用であると考えられる。また、残留インスリン分泌を伴うＩＤＤＭ患者に好ましいこともある。
【００４８】
Ｋ(atp)カリウムチャンネル開口薬と、インスリン分泌の阻害及び／又は代謝疾患の治療におけるそれらの潜在的な使用は、種々の参考文献、例えばＵＳ６，４９２，１３０号；ＷＯ０２／００２２３号；ＷＯ０２／００６６５号から、又はＣａｒｒ他著のＤｉａｂｅｔｅｓ，５２：２５１３−２５１８（２００３）もしくはＨａｎｓｅｎ他著のＣｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１：１５９５−１６１５（２００４）から公知である。
【００４９】
メタボリック症候群の治療における特異的なＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬であるジアゾキシドの有用な役割は、種々の引用文献、例えばＵＳ５，２８４，８４５号もしくはＵＳ６，１９７，７６５号から又はＲ．Ａｌｅｍｚａｄｅｈ他著のＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３３（２）（１９９３）７０５−７１２もしくはＡｌｅｍｚａｄｅｈ他著のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８３（６）：１９１１−１９１５（１９９８）から公知である。
【００５０】
当業者に公知の任意のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬を、本発明の目的のために利用することができる。好適なＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬は、有利には、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネルで、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ｂ Ｋ(atp)チャンネルで、及び／又はＫｉｒ６．１／ＳＵＲ２Ｂ Ｋ(atp)チャンネルで、開口薬としての作用を有する化合物である。効果的な化合物は、スルホニルウレア（＝ＳＵＲ）及びカリウムチャンネル開口薬部位（＝ＫＣＯ）へのＳＵＲ１及び／又はＳＵＲ２Ｂのラット及び／又はヒトのイソ型の結合における該化合物の親和性についての試験、例えば以下に提供される試験モデルにおいて、５０未満のＩＣ50値［マイクロモル］を示す化合物である。Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネルで開口薬としての作用を有する、特にＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネルで選択的な開口薬としての作用を有する化合物が好ましい。Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネルで開口薬としての作用を有する化合物は、前記の結合試験で測定されるＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネルでのそのＩＣ50値が、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ｂ Ｋ(atp)チャンネル及び／又はＫｉｒ６．１／ＳＵＲ２Ｂ Ｋ(atp)チャンネルでその同一の化合物のＩＣ50値の多くて半分、より有利には四分の一だけである場合に、選択的であると解される。本発明によるＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬として適した特異的な化合物は、ピナシジル；クロマカリム；ジアゾキシド；ＢＰＤＺ４４；ＢＰＤＺ４９；ＢＰＤＺ６２；ＢＰＤＺ７３；ＢＰＤＺ７９；ＢＰＤＺ８３；ＢＰＤＺ１０９；ＢＰＤＺ１５４；ＢＰＤＺ２１６（＝ＮＮＣ５５−９２１６）；ＮＮ４１４（全て、例えばＨａｎｓｅｎ他を参照）；ＮＮＣ５５−０１１８（例えばＴ．Ｍ．Ｔａｇｍｏｓｅ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２００４）３２０２−３２１１を参照）；ＮＮＣ５５−０４６２（例えばＨａｎｓｅｎ他を参照）、ＭＣＣ−１３４（例えばＭ．Ｊ．Ｃｏｇｈｌａｎ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４（２００１）１６２７−１６５３を参照）；イオシメンダン（Ｉｏｓｉｍｅｎｄａｎ）；ＳＲ４７０６３及びＷＡＹ１３５２０１からなる群から選択することができる。ジアゾキシド；ＢＰＤＺ４４；ＢＰＤＺ６２；ＢＰＤＺ７３；ＢＰＤＺ１５４；ＢＰＤＺ２１６（＝ＮＮＣ５５−９２１６）；ＮＮ４１４；ＮＮＣ５５−０１１８；ＮＮＣ５５−０４６２及びＭＣＣ−１３４が好ましい。
【００５１】
薬理学的試験方法の説明
１． カリウムＫv1.3に媒介されるカリウム電流での試験化合物の電気生理学的実験
方法
分子生物学
ヒトのカリウムＫv1.3をコードするｃＤＮＡを、標準的なベクター中にクローニングした。Ｃ末端エピトープタグを、ＰＣＲを介して導入した。該プラスミドの配列決定を行い、引き続き細胞中に導入し、そしてクローン細胞系統を確立した。タンパク質の発現は、前記のエピトープタグに対する抗体を用いた免疫発光によって解析した。電気生理学的な調査では、タグ付けされたカリウムＫv1.3チャンネルとタグ付けされていないものとで生体物理的特性に差異は示されなかった。
【００５２】
細胞培養
実験は、Ｋv1.3カリウムチャンネルを安定に発現するＣＨＯ細胞中で実施した。細胞は、３７℃及び５％のＣＯ2で、２５ｍｌのフラスコ中で、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性化仔ウシ血清、１％（ｖ／ｖ）のＰ／Ｓ／Ｇ溶液及び好適な選択マーカーを補った６ｍｌのＭＥＭ ＡＬＰＨＡ培地において増殖させた。
【００５３】
実験手順
パッチクランプ実験を、電圧クランプモード（Ｈａｍｉｌｌ他，１９８１）で実施し、そして全細胞電流を記録した。パッチピペットは、ホウケイ酸塩ガラス管から引き出した。電流シグナルを、増幅させ、そしてＥＰＣパッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ−Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ，ドイツ）によってディジタル化し、記憶させ、Ｐｕｌｓｅ／Ｐｕｌｓｅｆｉｔソフトウェア（ＨＥＫＡ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ，ドイツ）を用いてパーソナルコンピュータで解析した。実験は、室温で実施した。
【００５４】
カリウムＫv1.3に媒介される電流についてのシミュレーションプロトコール
Ｋv1.3カリウムチャンネルでの試験化合物の作用及び可逆性を調査するために、ＣＨＯ細胞を−８０ｍＶの保持電位（ＨＰ）でクランプした。以下のシミュレーションプロトコール（図１）を、連続的に適用し、そして誘発された電流を記録した：
化合物の作用の調査のためには、＋４０ｍＶパルスの期間は１０００ｍｓであり、かつパルスサイクル率は１／１０ｓ（０．１Ｈｚ）である。
【００５５】
化合物適用プロトコール
試験化合物の適用プロトコールを、図２に示す。電流振幅の定常状態を達成するためには、最初の１４回の刺激が必要である。非特異的な電流減少を計算し、それがデータ解析の間の校正手続を担う。１４回目の刺激の後に、試験化合物を、テフロンとシリコーンの導管（矢印で示す）を介して浴中に適用し、更に６回の刺激の後に細胞に至ると推定される。潅流を、１０-12秒当たりに１０滴の規定の滴加速度を用いて検証する。試験化合物の作用を、刺激回数２０と５０の間で（約５分間）及び刺激回数５１と８０の間の洗出時間（５分）で解析する。試験化合物適用の開始と洗出の開始を、矢印で示す。それぞれの単独のエピソードの刺激の回数を、図２のプロトコールに示す。
【００５６】
データ編集
好適な実験を、Ｐｕｌｓｅソフトウェアにおけるデータツリーから選択した。このシーケンスで採取されたパルスをプレイバックし、オシロスコープのスクリーンで表示した。−９０ｍＶとなるプレパルスの間の漏洩電流振幅と、＋４０ｍＶとなる試験パルスのピーク電流振幅とを、オシロスコープのスクリーン上にカーソルを置くことによって測定した（図３）。それらの値は自動的に、Ｐｕｌｓｅソフトウェアのノートブックに書き込まれ、保存された。このノートブックからのデータを、更なる分析のためにＥｘｃｅｌにインポートした。画像表現、ランダウンの校正及び各実験の化合物の作用の評価を、Ｅｘｃｅｌから結果をコピーすることによってＳｉｇｍａＰｌｏｔにおいて実施した。
【００５７】
図３： Ｋv1.3に媒介されるカリウム電流。代表的な本来の電流トレースの例。右側にある２つのカーソルは、試験パルスの範囲を示しており、その際、ピーク電流振幅が評価された（＋４０ｍＶとなる２０５〜２３０ｍｓの試験パルス）。左側にある２つのカーソルは、平均漏洩電流が評価された領域を示している（−９０ｍＶとなる１００〜１４０ｍｓの試験パルス）。
【００５８】
カリウムＫv1.3に媒介される電流についてのデータ解析
カリウムＫv1.3に媒介される電流の振幅は、幾つかの実験において、コントロール条件でさえも経時的に徐々に減少する（いわゆる"ランダウン"）。ブロック範囲を正確に定量するために、実験の初期ピリオド（最初の２０回の刺激）の間の電流振幅の時間経過を、等式：
（１）Ｙ＝ａ*ｅｘｐ（−ｃｘ）＋ｂ*ｅｘｐ（−ｄｘ）
［式中、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、ＥｘｃｅｌもしくはＳｉｇｍａＰｌｏｔにおけるフィッティングルーチンによって計算した］の二成分指数関数のフィットによって計算した。
【００５９】
そのフィットを、化合物適用と洗出期間の完全な時間に外挿した。コントロール条件下での振幅についての値を、曲線近似によって示した（曲線ｘｙ値）。
【００６０】
化合物の作用の評価のために、コントロール条件下での曲線値（Ｉ ｃｕｒｖｅ５０）と、試験品目適用の間の電流振幅（Ｉ ｃｕｒｖｅ５０）とを使用した。
【００６１】
電流低下は、以下の等式：
（２）相対残留電流＝（Ｉ ｄｒｕｇ５０／Ｉ ｃｕｒｖｅ５０）
に従って計算した。
【００６２】
電流回復は、以下の等式：
（３）相対電流回復＝（Ｉ ｗａｓｈ８０／Ｉ ｃｕｒｖｅ８０）
に従って計算した。
【００６３】
データは、平均±Ｓ．Ｄ．（標準偏差）として表す。
【００６４】
濃度／応答の関係は、等式
（４）１／Ｉｍａｘ＝１／（１＋（Ｃ／ＩＣ５０）ｎＨ）
を、個別のデータ点に非線形最小二乗フィットさせることによって計算した。Ｈｉｌｌ係数（ｎＨ）及び半値最大阻害濃度（ＩＣ５０）を、ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェアのフィッティングルーチンによって計算した。
【００６５】
結果
カリウムＫv1.3に媒介される電流の作用。以下の化学的化合物を調査した：
【化１１】
【００６６】
実施例化合物１の存在下で、外側電流振幅が濃度に依存して低減した。これは、Ｋv1.3に媒介されるカリウム電流に対する実施例化合物１の作用を裏付けている。１０μＭ及び３０μＭの濃度について、実施例化合物１について、実施例化合物１の低い可溶性を払拭するための０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下で、同じ作用が測定された。図４Ｂにおいて、１０μＭの実施例化合物１の適用後の時間経過にわたる典型的な例を示している。それは、初期振幅の大きな電流低下を示している。
【００６７】
図５は、実施例化合物１によるＫv1.3カリウムチャンネルのブロックについての濃度−応答の関連性を示している。等式（４）を、データ点にフィットさせた。０．１％のＢＳＡの存在下での見掛けのＩＣ５０は、１０．３±３．７μＭであり、ｎＨは、０．７２±０．２２である。１０μＭより高い濃度についての外挿曲線フィットを、点線として示す：限定された可溶性のため、５０％より高く６０％までのブロックを達成でき、従ってＩＣ５０値を推定値として考慮すべき場合には、決定できなかった。
【００６８】
第１表の説明文： １μＭ、３μＭ、１０μＭ及び３０μＭの存在及び不在における、０．１％のＢＳＡの不在又は存在における、カリウムＫv1.3に対する実施例化合物１の作用。第一欄において、相応の実験を列記している。第２〜５欄における電流振幅は、ランダウンと、＋４０ｍＶで測定された漏洩電流校正された定常状態振幅を表す。
【００６９】
【表１】
【００７０】
第１表： 実施例化合物１の不在及び存在におけるカリウムＫv1.3に媒介される電流振幅
ａ Ｉ ｄｒｕｇ５０／Ｉ ｃｕｒｖｅ５０に従って計算された相対残留電流振幅
ｂ 相対残留電流振幅は、洗浄ピリオド後の試験品目の作用の可逆性を反映している。それは、Ｉ ｗａｓｈ８０／Ｉ ｃｕｒｖｅ８０に従って計算した。
【００７１】
２． Ｋv1.3に媒介されるカリウム電流での試験化合物の電気生理学的実験
別の試験組において、Ｋv1.3カリウムチャンネルの阻害を測定した。ここでの目的のために、ここに、効果的なＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターは、Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも４０％だけ、有利には少なくとも６０％だけ、より有利には少なくとも８０％だけ、更により有利には少なくとも９０％だけ、最も有利には少なくとも９５％だけ又はそれより高く阻害するとして定義する。
【００７２】
ヒトのカリウムＫv1.3についてのｃＤＮＡ（ｐｃＤＮＡ３．１）で安定的にトランスフェクションされた細胞を、ＣＨＯ細胞用のＥｘ−ｃｅｌｌ ３０２の血清不含培地であって、１０μｌ／ｍｌ［１００×］のグルタミン、５００μｇ／ｍｌのＧ４１８及び１％のＨＴ補助物（５０×、ヒポキサンチン及びチミジン）が補われた培地中で増殖させた。
【００７３】
その細胞を、８０ｒｐｍで回転される３５０ｍｌのスピナー（Ｔｅｃｈｎｅ）中で、３７℃で、水飽和された５％のＣＯ2インキュベーター中で培養した。調製した日に、細胞のアリコートを、新たな培地中で５倍希釈し、そしてＭａｌａｓｓｅｚ型のガラス計数チャンバで計数した。次いで、１０ｍｌのチューブ６つを、６×１０6ｃ／ｍｌで調製した。次いで、それらのチューブを、使用するまで４℃に置いた。
【００７４】
外部浴溶液は、以下のものを含有していた：１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ2及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ。ｐＨを、ＮａＯＨで７．４に調整した。パッチピペットに、以下の組成のピペット溶液を満たした：１００ｍＭのグルコン酸カリウム、２０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＡＴＰ−Ｎａ2及び２ｍＭのグルタチオン。ｐＨを、ＫＯＨで７．２に調整した。新たな１００ｍｌの浴溶液を用いて、０．０５％のＢＳＡ再懸濁溶液（０．０５ｇのＢＳＡ／１００ｍｌの浴液）を調製した。
【００７５】
化合物を、ＤＭＳＯ（１００％）中に溶解させ、そして外部浴液中に１μＭ及び１０μＭの濃度で追加した。全ての実験は、室温で実施した。
【００７６】
２つの細胞懸濁液のチューブを、１０００ｒｐｍで４分間、室温で遠心分離した。１０ｍｌの上清を、慎重に吸引して、各チューブから廃棄し、その際、チューブの底部にある細胞ペレットを吸引しないように注意を払う。各チューブの細胞ペレットを、チューブの手動の撹拌によって破砕した。６００μｌの再懸濁溶液を、細胞ペレットに添加し、引き続き緩慢な磨砕工程に供して、細胞を再懸濁させた。再懸濁されたら、１つのチューブあたりに６００μｌを、各チューブから除去し、そうして１．２ｍｌの細胞懸濁液が全体で得られ、それを、４℃か又は露点のいずれかに設定された温度制御された細胞ホテル中に置いた。細胞を、自動細胞懸濁システムを介して３０秒ごとに緩慢に磨砕しつつ、前記ホテル中で懸濁液で保持した。
【００７７】
ハーバード製のホウケイ酸キャピラリーガラス（ＧＣ１５０７Ｆ−１０、１．５ｍｍ ＩＤ×１．１７ｍｍ ＯＤ、１００ｍｍ長で供給される）を、Ｄａｇｅｎ社製のキャピラリーカッタを用いて２４ｍｍ長に切断した。短い（１３ｍｍの）パッチピペットを、２段階引き抜きを用いて、特化して適合されたＤＭＺ型ピペットプーラー（Ｚｅｉｔｚ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）上で引き抜いた。パッチピペットは、一般に、２．３〜３．５ＭΩの抵抗を有する。パッチピペットをバッチで引き抜く場合に、ピペットチップ抵抗を、１０回目のピペットごとに、チップ抵抗の精度を維持するためにＴｅｎｍａメータを用いて測定した。引き抜かれたピペットは、満たす前にペトリ皿に貯蔵した。
【００７８】
各ピペットを、内部ピペット溶液を用いて完全に充填し（チップから端部まで）、そしてピペットチップを、Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ（Ｓｉｇｍａ社）中に浸した。次いで、そのピペットを、チップを最初に、カスタムメイドの気圧式挿入リグを用いてピペットホルダ中に挿入した。その際、パッチピペットの鈍端部は、ピペットホルダの底部から突出している。
【００７９】
全細胞パッチクランプ記録（ＷＣＲ）は、Ｐｕｌｓｅソフトウェア（ｖ８．５４又はｖ８．７６、ＨＥＫＡ、ドイツ）のコントロール下にあるＥＰＣ９又はＥＰＣ１０、パッチプレート接触保持具、細胞送達用のＧｉｌｓｏｎ社製のオートサンプラ（細胞サンプラ）、薬剤調製用のＧｉｌｓｏｎ社製のオートサンプラ（オートサンプラ）、薬剤適用システム（ＤＡＳ）、達成されるべき全細胞記録モードについて高抵抗ＧΩシールの形成を可能にするフィードバック制御型の吸引装置、細胞再懸濁システム、温度制御された細胞ホテル、真空導管及び吸引の適用と浴のパッチプレートウェル排出とに関連するポンプが組み込まれたＡＰ２を使用して行った。
【００８０】
ＡＰ２ソフトウェアの制御下で、自動化されたパッチクランプを開始した。Ｇｉｌｓｏｎ社製のサンプラニードルが、細胞ホテルに訪れ、１５μｌの細胞懸濁液を採取した。次いで、サンプラニードルは、パッチプレート中の第一の指定されたパッチピペットを訪れた。そのサンプラニードルは、液界面が検出されるまで、パッチピペットに向かってゆっくりと下がった。ピペットチップでの細胞の存在は、５０ＭΩを超えるチップの抵抗によって検出した。細胞が検出されたら、吸引をピペットに適用して、ＧΩシールを得た。ＧΩシールが得られ、６０秒間安定化させたら（０ｍｍＨｇの吸引で）、吸引を再び急激に適用して、膜のブレイクインと、ＷＣＲコンフィギュレーションの取得とが可能となった。急激な吸引の適用の間に、膜保持電圧（Ｖmem）を、１０ｍＶのステップにおいて、実験的保持電圧（Ｖhold）が得られるまで過分極させた。
【００８１】
潅流と薬剤適用の前の検定ステージは、観察されるＫv1.3カリウム電流が実験について利用者に決められた基準を満たすことを保証する。ＩK＞４００ｐＡを有する細胞だけを使用した。細胞を、連続的に、外部溶液と一緒に、流速１．８〜２ｍｌ／分で潅流させた。潅流チャンバは、１００μｌの作業容量を有し、薬剤溶液の迅速な交換を可能にする。
【００８２】
検定基準が満たされたら、試験化合物を、ＤＡＳシステムを介して細胞に適用した。貯蔵濃度の化合物を、オートサンプラ上の９６ウェルプレート中で保持した。８０μｌの化合物を、オートサンプラによって引き上げ、そして浴液でオートサンプラによって必要な濃度に希釈した。必要な各化合物の希釈の程度を、自動的にＡｕｔｏｐａｔｃｈ．ｅｘｅによって、細胞に適用する必要がある最終濃度に従って決定した。各化合物を、５分にわたり適用し、それに引き続き化合物を浴液によって洗出した。Ｋv1.3カリウム応答の回復とそうでないものと、Ａｕｔｏｐａｔｃｈ．ｅｘｅによってモニタし、こうして第二の化合物を、Ｋv1.3カリウム電流が、所定の時間内で薬剤適用前の振幅に戻ったときに適用した。回復がこの期間の間で十分でない場合に、Ａｕｔｏｐａｔｃｈ．ｅｘｅは実験を終了し、後続の記録部位に移動する。化合物の適用の間の、ｈＫv1.3カリウム電流のオンライン分析は、Ａｕｔｏｐａｔｃｈソフトウェアによって実施した。
【００８３】
電気生理学的電圧ステップのプロトコールと、データ解析は、以下のように実施した。データは、５ｋＨｚで採集し、そして２．５ｋＨｚの−３ｄＢ帯域幅でフィルタリングした。細胞を、−８０ｍＶの電圧で保持した。電流を、１０秒ごとに５００ｍｓにわたり＋３０ｍＶまでの電圧ステップにより誘発させた。全電荷を、全電圧ステップに間でＡＰ２によって測定し、そしてＡＰＧｒａｐｈ．ｅｘｅソフトウェアによってプロットした。
【００８４】
カリウムＫv1.3実験の間に、電荷は、薬剤の不在（ＱControl）と存在（ＱDrug）における、＋３０ｍＶまでの５００ｍｓステップの１〜９９％（５〜４９５ｍｓ）の間の時間に関しての電流の積分として測定した。コントロールのカリウムＫv1.3電荷測定値は、薬剤添加直前の２つの掃引の平均として取った。パーセンテージでの電荷阻害は、等式１）に示されるように計算した。
【００８５】
【数１】
【００８６】
等式１ − パーセンテージでの電荷阻害、式中、ＱControlとＱDrugは、それぞれ薬剤中での平衡前と平衡後に測定された電荷である。
【００８７】
【表２】
【００８８】
【表３】
【００８９】
【表４】
【００９０】
本発明のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物は、単独で又は少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量及び／又は少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量と組み合わせて、慣用の医薬調剤で投与することができる。使用されるべき用量は、個々に変動してよく、かつ治療されるべき症状の種類及び使用される物質に応じて当然に変動してよい。しかしながら、一般に、個別の用量につき有効物質約０．２〜約５００ｍｇ、例えば約０．２、約０．４、約０．６、約０．８、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００ｍｇ、特に約１〜約２００ｍｇ、例えば約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、約１００、約１０１、約１０２、約１０３、約１０４、約１０５、約１０６、約１０７、約１０８、約１０９、約１１０、約１１１、約１１２、約１１３、約１１４、約１１５、約１１６、約１１７、約１１８、約１１９、約１２０、約１２１、約１２２、約１２３、約１２４、約１２５、約１２６、約１２７、約１２８、約１２９、約１３０、約１３１、約１３２、約１３３、約１３４、約１３５、約１３６、約１３７、約１３８、約１３９、約１４０、約１４１、約１４２、約１４３、約１４４、約１４５、約１４６、約１４７、約１４８、約１４９、約１５０、約１５１、約１５２、約１５３、約１５４、約１５５、約１５６、約１５７、約１５８、約１５９、約１６０、約１６１、約１６２、約１６３、約１６４、約１６５、約１６６、約１６７、約１６８、約１６９、約１７０、約１７１、約１７２、約１７３、約１７４、約１７５、約１７６、約１７７、約１７８、約１７９、約１８０、約１８１、約１８２、約１８３、約１８４、約１８５、約１８６、約１８７、約１８８、約１８９、約１９０、約１９１、約１９２、約１９３、約１９４、約１９５、約１９６、約１９７、約１９８、約１９９又は約２００ｍｇの有効物質含有量を有する医薬形態が、ヒト及び大型哺乳動物への投与に好適である。本発明のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物は、単独で又は少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量及び／又は少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量と組み合わせて、本発明に記載される目的のために、慣用の医薬品助剤及び／又は担体と一緒に、固形もしくは液体の医薬調剤中に含まれていてよい。固体製剤の例は、経口投与可能な製剤、例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、粉末剤又は顆粒剤若しくは場合により坐剤である。これらの製剤は、慣用の医薬助剤、例えば滑沢剤又は錠剤崩壊剤の他に、慣用の医薬無機担体及び／又は有機担体、例えばタルク、ラクトース又はデンプンを含有していてよい。本発明のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物単独又はそれと少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量及び／又は少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量と組み合わせたものの液体調剤、例えば懸濁液又はエマルジョンは、通常の希釈剤、例えば水、オイル及び／又は懸濁剤、例えばポリエチレングリコールなどを含有する。他の助剤、例えば保存剤、矯味剤等を付加的に添加してよい。
【００９１】
本発明のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物は、単独で又は少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量及び／又は少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量と組み合わせて、混合し、そして医薬品助剤及び／又は担体と一緒に製剤化することができる。固体医薬形態の製造のためには、本発明に記載されるＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物は、単独で又は少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量及び／又は少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量と組み合わせて、例えば、助剤及び／又は担体と慣用のように混合して、湿式もしくは乾式の造粒をすることができる。顆粒剤又は粉末剤は、カプセル剤中に直接注入してよく、又は慣用的に核錠に圧縮してよい。所望により、これらを公知のように被覆してもよい。
【００９２】
本明細書に引用される全ての参考資料、例えば刊行物、特許出願及び特許は、それらの参照をもって、そこで個別にかつ特別に参照をもって開示されたものとした各参考資料の全体が示されたのと同じ程度に開示されたものとする。
【００９３】
本明細書の文脈（特に以下のクレームの文脈において）における用語"１つの"や"その"及び類似のかかりの使用は、特に記載がない限り、又は明確に文脈によって否定されない限り、単数と複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書に記載される全ての方法は、特に記載がない限り、又は明確に文脈によって否定されない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書にある任意の例と全ての例又は例示言語（例えば、例えばや、有利なや、好ましくは）は、単に本明細書の内容を説明することを意図しているだけで、クレームの範囲を制限するものではない。本明細書中のどの言語も、本発明の実施に必須となる任意の特許請求の範囲にない要素を示すものとして解釈されるべきである。
【００９４】
特許請求の範囲にある発明の選択的な実施態様は、特許請求の範囲にある発明の実施のために発明者が認識するベストモードを含んで、本明細書に記載されている。これらのうち、開示された実施態様の別形は、前述の開示の読解によれば当業者に明らかになると思われる。発明者は、当業者が、係る別形を適切なものとして利用するものと想定し、かつ発明者は、本明細書に特記したのと他の様式で本発明を実施することを意図している。
【００９５】
従って、本発明は、適用可能な法律によって許容されるように添付された特許請求の範囲に列挙された発明主題のあらゆる変更及び相当物を含む。更に、前記の要素のその可能な全ての選択肢の組み合わせが、本発明に特に記載がない限り、又は明確に文脈によって否定されない限り包含される。
【００９６】
個々の数値の使用は、それらの値に、明確に文脈によって指示されない限りは、"約"又は"おおよそ"という語句が先行するように、近似値として示される。同様に、本願に特定される種々の範囲における数値は、特に表現的に指摘されていない限りは、示される範囲内の最小値と最大値の両方に、"約"又は"おおよそ"が先行するように、近似値として示される。このように、示される範囲より高い及び低い選択肢は、その範囲内の値と同じ結果を実質的に達成するように使用することができる。本明細書で使用される場合に、"約"及び"おおよそ"という語句は、数値に関する場合に、何も付いていない意味を有し、かつ特許請求の範囲の発明主題が最も密接しており、かつそれが論点となる範囲又は要素に関連した技術である技術分野における通常の知識を有するものに通常の意味を有する。厳密な数値境界から拡張される量は、多くの要因に依存する。例えば、考慮できる幾つかの要因は、要素及び／又は作用の臨界値を含み、所定の可変量は、特許請求の範囲の発明主題の性能と、当業者に公知の他の考察に対して有する。本明細書で使用される場合に、種々の数値についての異なる有効数字の量は、"約"又は"おおよそ"という語句の使用が、どのように特定の数値を拡張するのを制限することを意味しているのではない。このように、一般的事項として、"約"又は"おおよそ"は、数値を拡張する。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間の各数値と、"約"又は"おおよそ"という語句の使用によって成される拡張範囲とを含む連続範囲として意図される。このように、本明細書にある値の範囲の詳説は、特に記載がない限り、範囲内にあるそれぞれの別個の値を個別に指し示す省略方法としての役割を果たすことを単に意図しているにすぎず、それぞれの別個の値は、個別に本明細書に詳説されているように明細書中に開示されたものとする。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】図１は、試験化合物の調査のための刺激プロトコールを示している。
【図２】図２は、試験品目適用プロトコールを示している。
【図３】図３は、カリウムＫv1.3に媒介されるカリウム電流を示している。
【図４Ａ】図４Ａは、１０μＭの実施例化合物１の不在及び存在下で記録された、８０個の重畳された本来のカリウムＫv1.3電流トレースを示している。
【図４Ｂ】図４Ｂは、時間に対してプロットされた電流振幅を示している。
【図５】図５は、実施例化合物１の、カリウムＫv1.3に媒介されるカリウム電流に対する濃度依存性作用を示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の病状、例えば１型糖尿病及び２型糖尿病を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法に関する。場合により、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビターは、そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有しうる。
【０００２】
発明の背景
インスリンは、グルコースと脂質の恒常性及び細胞増殖の重要なモジュレーターである。インスリンは、血流中に膵臓β細胞によって、血清中でのグルコース及びアミノ酸（例えば食物摂取後に生ずる）の増大に応答して分泌されが、食物摂取の吸収前の頭相の部分としても分泌される。このインスリンは、インスリン応答組織、例えば骨格筋、脂肪及び肝臓の細胞の形質膜で、特異的インスリン受容体（ＩＲ）に結合する。ＩＲを発現する脳細胞は、グルコース恒常性と食欲制御に役割を担うと考えられている。インスリンがＩＲに結合すると、グルコース輸送体ＧＬＵＴ４を、例えば骨格筋（及び心筋）及び脂肪細胞の形質膜へと転流することをもたらすか、又はＧＬＵＴ２を、肝細胞の形質膜へと転流することをもたらし、これにより該細胞及びその代謝へとグルコースを取り込むことを可能にする事象のカスケードが開始する。
【０００３】
２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病又は"ＮＩＤＤＭ"）患者が示すのは、インスリン抵抗性の度合いを徐々に増大することである。該疾病の早期では、インスリン分泌は、正常なグルコース代謝を維持する努力で一般に高められるが、該疾病が進行すると、インスリン分泌は、膵島の慢性過剰刺激のため低下する。この後期段階では、ＮＩＤＤＭ患者は、正常なグルコース代謝を維持するのに十分なインスリンを生産しない１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病又は"ＩＤＤＭ"）に匹敵する。ＮＩＤＤＭのための現在の療法は、治療食と運動の他には、インスリン放出剤（例えばスルホニルウレア）又は注射可能なインスリン、インスリン増感剤（例えばメトホルミン又はＴＤＺ類）、α−グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース）又はリパーゼインヒビター（例えばキセニカル（登録商標））を用いた単独療法又は組合せ療法を含む。１型糖尿病（ＩＤＤＭ）の療法は、注射可能なインスリン、治療食及び運動を必要とする。
【０００４】
インスリン耐性の元となる原因は、精力的な研究の対象であるが、大きく影響を与えるのが、血漿中の遊離脂肪酸レベルの増大であり、それは、恐らく細胞中へのグルコース輸送の低下によって（Ｄｒｅｓｎｅｒ他著の"Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｒｅｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｎｄ ＩＲＳ−１−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ"，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０３：２５３−２５９（１９９９））インスリン耐性の発生に重要な役割を担うと考えられている（Ｆｅｒｒａｎｎｉｎｉ他著の"Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｎ"，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，７２：１７３７−１７４７（１９８３））。更に、例えば肥満において、炎症性サイトカイン、例えば腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−６（Ｉｌ−６）が脂肪組織から放出されることが、インスリン抵抗性の発生に、おおかたｃ−ｊｕｎのＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）の活性化を介して関与していると思われる（Ｈｉｒｏｓｕｍｉ他著の"Ａ ｃｅｎｔｒａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＪＮＫ ｉｎ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ"，Ｎａｔｕｒｅ，４２０：３３３−３３６（２００２））。
【０００５】
ＮＩＤＤＭの発生率は、不安になるほど増加し続けており、肥満及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の新規の治療方法が明らかに必要とされている。ここで驚くべきことに、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビターの投与が、肥満及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の患者の病状を著しく改善することが判明した。
【０００６】
電圧依存性Ｋv1.3カリウムチャンネルは、細胞膜電位を調節するＫvチャンネルのＳｈａｋｅｒファミリーに属しており、該チャンネルは、リンパ球、腎臓、脂肪細胞及び骨格筋を含む多くの組織において発現される。そのチャンネルは、Ｓ１〜Ｓ６の６つの膜貫通ドメインとポア領域とを有する。前記チャンネルは、Ｓ４とＳ５との間にプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）部位についてのコンセンサス配列（それはチャンネル機能に重要な役割を担うと考えられる）を有し、アミノ末端にチロシンキナーゼリン酸化部位を有し、かつＳ１とＳ２との間にＮ−グリコシル化部位を有する。
【０００７】
ＰＫＣは、Ｋv1.3カリウムチャンネル活性を高め、かつチロシンキナーゼ（ＴＫ）は、それを阻害する（Ｃｈｕｎｇ＆Ｓｃｈｌｉｃｈｔｅｒ著の"Ｎａｔｉｖｅ Ｋv1.3 ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｒｅ ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ"，Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．，１５６：７３−８５（１９９７）； Ｆａｄｏｏｌ他著の"Ｂｒａｉｎ ｉｎｓｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃａｕｓｅｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｕｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ｂｕｌｂ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｋv1.3"Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，８３：２３３２−２３４８（２０００））。更に、チャンネル活性は、血清グルココルチコイド活性化キナーゼによってアップレギュレーションされ、かつ少なくとも嗅球ニューロン、つまり最も高いインスリン結合を有する脳領域では、その活性は、インスリンにより受容体ＴＫの活性化を介してダウンレギュレーションされる（Ｆａｄｏｏｌ他，２０００）。
【０００８】
Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビターは、代謝率を高めることが見出された（Ｘｕ他著の"Ｔｈｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｎｅｌ Ｋv1.3 ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｅｎｅｒｇｙ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ"，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１２：５５１−５５９（２００３）。更に、カリウムＫv1.3の阻害は、末梢のインスリン感受性を高める（Ｘｕ他著の"Ｔｈｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｋv1.3 ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ"，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，１０１：３１１２−３１１７（２００４）。この効果は、主に、脂肪及び骨格筋へのグルコース取り込みの増大によるが、それはまた主に、ＧＬＵＴ４グルコース輸送体（インスリン感受性組織へのグルコース取り込みを媒介する主要な輸送体）が、細胞内貯蔵から骨格筋及び脂肪細胞の形質膜へと転流することの増大に寄与しうる。更に、Ｋv1.3カリウムチャンネルの阻害は、脂肪細胞によるＩｌ−６及びＴＮＦ−αの産生を減らし、ＪＮＫ活性を低下させ、それは更にインスリン感受性の改善を助ける（Ｘｕ他，２００４）。従って、Ｋv1.3カリウムチャンネルの阻害は、ＮＩＤＤＭの治療と予防の両方に適している。
【０００９】
ここで更に、ＩＤＤＭの発生は、膵臓β細胞の自己免疫破壊を伴うらしいことが判明した（Ｌｅｒｎｍａｒｋ著の"Ｔｙｐｅ １ Ｄｉａｂｅｔｅｓ − ｄｏｅｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎｓｕｌｉｎ？" Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３５２（２５）：２６４２−２６４４（２００５））。Ｋv1.3カリウムチャンネル遮断は、エフェクター記憶Ｔ細胞の活性化及び増殖を選択的に抑制する一方で、ナイーブ又はセントラルＴ記憶細胞の活性化を抑え（Ｖｅｎｎｅ−ｋａｍｐ他著の"Ｋv1.3−ｂｌｏｃｋｉｎｇ ５−ｐｈｅｎｙｌａｌｋｏｘｙｐｓｏｒａｌｅｎｓ： Ａ ｎｅｗ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ" Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６５：１３６４−１３７４（２００４）； Ｄａｍｊａｎｏｖｉｃｈ Ｇａｓｐａｒ&Ｐａｎｙｉ著の"Ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｔｏ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ： ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｋv1.3 ｃｈａｎｎｅｌｓ" Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．，４（５） ２５０−２５４（２００４））、こうして残留インスリン分泌を有するＩＤＤＭ患者を、膵島細胞破壊と疾病の進行を止めて、インスリン分泌の期間を延長することによりインスリン注射の必要性を減らすことによって治療する大きな見込みが提供される。更に、改善されたインスリン感受性のためインスリン用量を減らして血中グルコースの制御が可能となることによって、ＩＤＤＭにおける更なる利益をもたらすこともある。カリウムＫv1.3遮断の選択的な免疫抑制作用は、他の自己免疫疾病、例えば多発性動脈硬化症、慢性移植片拒絶及び移植片対宿主疾病の治療の見込みも提供する。
【００１０】
本発明の要旨
従って、本発明の第一の対象は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供することである。
【００１１】
第二の一実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有するものの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供する。
【００１２】
更に、第三の一実施態様においては、本発明は、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量を、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症の予防、治療、進行遅延、発症遅延及び／又は阻害のための医薬品の製造のために用いる使用を提供する。
【００１３】
もう一つの実施態様においては、本発明は、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有するものの有効量をを、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症の予防、治療、進行遅延、発症遅延及び／又は阻害のための医薬品の製造のために用いる使用を提供する。
【００１４】
その他の対象、特徴及び利点は、以下の実施態様の詳細な説明において示され、部分的には当該詳細な説明から明らかであり、又は特許請求の範囲に係る実施によって教示されることもある。これらの対象及び利点は、記載された詳細な説明及び特許請求の範囲で特に指摘される方法及び組成物によって具現化され、達成される。
【００１５】
図面の簡単な説明
図１は、試験化合物の調査のための刺激プロトコールを示している。
【００１６】
図２は、試験品目適用プロトコールを示している。
【００１７】
図３は、カリウムＫv1.3に媒介されるカリウム電流を示している。
【００１８】
図４（Ａ）は、１０μＭの実施例化合物１の不在及び存在下で記録された、８０個の重畳された本来のカリウムＫv1.3電流トレースを示している。
【００１９】
図４（Ｂ）は、時間に対してプロットされた電流振幅を示している。試験化合物の適用のオンセット（長い破線で示される）及びオフセット（短い破線で示される）。ビヒクル条件下での電流振幅の外挿時間過程は、方程式Ｙ＝ａ*ｅｘｐ（−ｃｘ）＋ｂ*ｅｘｐ（−ｄｘ）の二成分指数関数のフィットによって計算した。
【００２０】
図５は、実施例化合物１の、カリウムＫv1.3に媒介されるカリウム電流に対する濃度依存性作用を示している。
【００２１】
詳細な説明
本発明は、種々の形態で具現化できる一方で、以下に幾つかの実施態様が説明されているが、その際、当該開示は、本発明を例示したものであると見なされるべきであって、本発明を概説される特定の実施態様に限定することを意図していない。この開示をとおして使用される見出しは、簡便のために付与されているだけであって、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。任意の見出しで概説される実施態様は、任意の他の見出しで概説される実施態様と組み合わせることができる。
【００２２】
そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性、例えばＣＢx調節特性をも有する化合物は、ＣＢ1アンタゴニスト特性、ＣＢ1アゴニスト特性及び／又はＣＢ2アゴニスト特性からなる群から選択される。
【００２３】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも４０％だけ、有利には少なくとも６０％だけ、より有利には少なくとも８０％だけ、更により有利には少なくとも９０％だけ、最も有利には少なくとも９５％だけ又はそれより高い割合で阻害する化合物は、本発明の目的のために有効なＫv1.3カリウムチャンネル阻害化合物として適している。
【００２４】
本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を治療、予防又は阻害する方法に関する。
【００２５】
一実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を記載している。患者は、つまり少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量での処置を受けて、血糖コントロールとインスリン管理の改善を示すことが判明した。この実施態様においては、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量が使用される。
【００２６】
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有するものの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供する。患者は、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の改善を示すことが判明した。この実施態様においては、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量が使用される。
【００２７】
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性をも有するものの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供する。患者は、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性をも有する化合物の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の改善を示すことが判明した。この実施態様においては、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性をも有する化合物の有効量が使用される。
【００２８】
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、Ｋ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有するものの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供する。患者は、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、Ｋ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の改善を示すことが判明した。この実施態様においては、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、Ｋ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量が使用される。
【００２９】
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及びＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有するものの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法を提供する。患者は、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及びＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の改善を示すことが判明した。この実施態様においては、少なくとも１種の化合物であってそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及びＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物の有効量が使用される。
【００３０】
本発明の特定の一実施態様においては、肥満の１型糖尿病、肥満の２型糖尿病、非肥満の１型糖尿病、非肥満の２型糖尿病及び／又は関連症状が治療、予防又は阻害される。
【００３１】
本発明の更により特定の一実施態様においては、その関連症状は、グルコース代謝、インスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症からなる群から選択される。
【００３２】
本発明に記載される方法及び使用において、任意のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター、又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する任意の化合物を、本発明に記載される目的のために利用することができる。しかしながら、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物である以下の化合物が好ましい：
ａ）
【化１】
［式中、
− Ｒ及びＲ1は、無関係に、ナフチル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシからなる群から選択される；
− Ｒ3は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10−ビシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−トリシクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、ＮＲ10Ｒ11、ナフチル、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ａａは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）
【化２】
の置換基からなる群から選択される；
− Ｂｂは、スルホニル及びカルボニルからなる群から選択される；
− それぞれのＹは、無関係に、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｒ4は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及びＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ4は、アセトアミド、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル及びピリジルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ5は、水素であり、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてよい；
− Ｒ5は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキル、イミダゾリルアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル及びフェネチルからなる群から選択されるか、又はＲ5は、ＮＲ8Ｒ9であるが、但し、Ｒ4は、Ｈ又はメチルであるか、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基は、ヒドロキシル基及び／又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル基、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係るＣ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル及びＣ5〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基又はフルオロ原子で置換されていてよく、
その際、係るフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル又はフェネチル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてよい；
− Ｒ6は、水素及び非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
− Ｒ7は、非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルである；
− Ｒ8及びＲ9は、同一もしくは異なって、Ｃ2〜Ｃ4−アルキル及びＣ2〜Ｃ4−トリフルオロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ8は、メチルであるが、但し、Ｒ9は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又はＲ8及びＲ9は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される付加的なヘテロ原子を有してよいか、又はケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてよい；
− Ｒ10及びＲ11は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニル、ナフチル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ10及びＲ11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、ケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、かつ係るケト及び−ＳＯ2基は、ヒドロキシ又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、−ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ及び／又はＣ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノで置換されていてよく、
その際、係るフェニル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよいが、但し、Ｒ11は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基からなる群から選択され、その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよいか、又はその際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ＳＯ2を有してよく、かつ係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ヒドロキシ、ケト又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ケト及びＳＯ2からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノ、ピロリジニル又はピペリジニルで置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、縮合されたフェニル基を有してよく、その縮合されたフェニル基は、１もしくは２個の置換基Ｙで置換されていてよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｂ）
【化３】
［式中、
− Ｒ12及びＲ13は、無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ14は、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｃ）
【化４】
［式中、
− Ｑは、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｔは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｄ）ジアゾキシド、ＮＮ４１４、Ｒ（＋）−ＷＩＮ５５２１２−２、ＨＵ−３０８、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８と、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｅ）並びにそれらの混合物。
【００３３】
より好ましくは、式（Ｉ）
【化５】
［式中、４，５−ジヒドロピラゾール環の４位はＳ配置である］の４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、それらのプロドラッグ、互変異性体又は製剤学的に認容性の塩である。
【００３４】
もう一つの実施態様においては、Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも４０％だけ、有利には少なくとも６０％だけ、より有利には少なくとも８０％だけ、更により有利には少なくとも９０％だけ、最も有利には少なくとも９５％だけ又はそれより高い割合で阻害する化合物が好ましい。
【００３５】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも４０％だけ阻害する化合物は、以下のもの：
【化６】
を含む。
【００３６】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも６０％だけ阻害する化合物は、以下のもの：
【化７】
を含む。
【００３７】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも８０％だけ阻害する化合物は、以下のもの：
【化８】
を含む。
【００３８】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも９０％だけ阻害する化合物は、以下のもの：
【化９】
を含む。
【００３９】
Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも９５％だけ阻害する化合物は、以下のもの：
【化１０】
を含む。
【００４０】
全ての前記の化合物は、効果的なＫv1.3チャンネルインヒビターであるか、又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)チャンネル開口特性をも有する化合物である。
【００４１】
ＣＢ1アンタゴニストとの組み合わせ：
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満の及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病並びに関連症状を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量を、それを必要とする被験者に投与することによって治療する方法に関する。肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の患者は、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の大きな改善を示すことが判明した。
【００４２】
更なるもう一つの実施態様においては、本発明は、肥満の及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病並びに関連症状を、少なくとも１種の２種の作用を有する化合物であってＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性とＣＢ1アンタゴニスト特性の両方を有する化合物の有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量を、それを必要とする被験者に投与することによって治療する方法に関する。肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の患者は、少なくとも１種の２種の作用を有する化合物であってＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性とＣＢ1アンタゴニスト特性の両方を有する化合物の有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の大きな改善を示すことが判明した。
【００４３】
肥満は、ＮＩＤＤＭの主要な原因であり、かつ食物摂取を減らすことによって原則的に体重の減少を引き起こすＣＢ1アンタゴニストと、代謝速度を高める（Ｘｕ他 ２００３）と同時にインスリン感受性を直接的に改善するＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターとの組み合わせは、ＮＩＤＤＭの予防及び治療のために特に適している。
【００４４】
当該技術分野で知られる任意のＣＢ1アンタゴニストは、本発明の目的のために使用することができる。好適なＣＢ1アンタゴニストは、食欲疾患及び／又は肥満の治療に有用なもの、例えばＳＲ１４７７７８である。Ｊ．Ｈ．Ｍ．Ｌａｎｇｅ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｋｒｕｓｅ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ７（４）（２００４）４９８−５０６でレビューがなされている。係る化合物の更なる例は、文献ＵＳ５，６２４，９４１号；ＵＳ６，３４４，４７４号；ＵＳ６，５０９，３６７号；ＷＯ０１／０３２６６３号；ＷＯ０１／０７０７００号；ＷＯ０３／００７８８７号；ＷＯ０３／０１５７００号；ＷＯ０３／０２６６４７号；ＷＯ０３／０２６６４８号；ＷＯ０３／０２７０７６号；ＷＯ０３／０４０１０７号；ＷＯ０３／０５１８５０号；ＷＯ０３／０５１８５１号；ＷＯ０３／０６３７８１号；ＷＯ０３／０７７８４７号；ＷＯ０３／０７８４１３号；ＷＯ０３／０８２１９０号；ＷＯ０３／０８２１９１号；ＷＯ０３／０８２２５６号；ＷＯ０３／０８２８３３号；ＷＯ０３／０８４９３０号；ＷＯ０３／０８４９４３号；ＷＯ０３／０８６２８８号；ＷＯ０３／０８７０３７号；ＷＯ０３／０８８９６８号；ＷＯ０４／０１２６７１号；ＷＯ０４／０１３１２０号；ＷＯ０４／０２６３０１号；ＷＯ０４／０５２８６４号；ＷＯ０４／０６０８８８号；ＷＯ０４／０６０８７０号；ＷＯ０４／０５８７２７号及びＷＯ０４／０５８２５５号に記載されており、それらの内容は、参照をもって本願に開示されたものとする。
【００４５】
Ｋ(atp)カリウムチャンネル開口薬との組み合わせ：
もう一つの実施態様においては、本発明は、肥満の及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病並びに関連症状を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量を、それを必要とする被験者に投与することによって治療する方法に関する。肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の患者は、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の大きな改善を示すことが判明した。
【００４６】
本発明の更なるもう一つの実施態様は、肥満の及び非肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病並びに関連症状を、少なくとも１種の２種の作用を有する化合物であってＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性とＣＢ1アンタゴニスト特性とを有する化合物の有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量を、それを必要とする被験者に投与することによって治療する方法に関する。肥満の１型糖尿病及び２型糖尿病の患者は、少なくとも１種の２種の作用を有する化合物であってＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性とＣＢ1アンタゴニスト特性の両方を有する化合物の有効量と組み合わせて、少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量での処置を受けて、血糖コントロール及びインスリン管理の大きな改善を示すことが判明した。
【００４７】
ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネル開口薬（少なくとも最初にインスリン治療と組み合わせる必要があることがある）によるインスリン分泌の減少は、膵島の過剰刺激から保護する。それというのも、初期段階のＮＩＤＤＭにおいて、β細胞は、高められたインスリン産生によるインスリン抵抗性の発生を克服しようとするからである。膵島細胞における低減された代謝株は、β細胞の機能改善をもたらす。Ｇｕｌｄｓｔｒａｎｄ他著の"ｉｍｐｒｏｖｅｄ β−ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｓｈｏｒｔ ｔｅｒｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｄｉａｚｏｘｉｄｅ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ"，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．，２８：４４８−４５６（２９９２）。ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネル開口薬による長期的な治療は、また、恐らく肝臓での糖新生の減少によって、インスリン感受性の改善をもたらす。Ｐｏｃａｌ他著の"Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ Ｋ(atp) ｃｈａｎｎｅｌｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｈｅｐａｔｉｃ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ"，Ｎａｔｕｒｅ，４３４：１０２６−１０３１（２００５）。ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネル開口薬とＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターとの組み合わせは、従って、ＮＩＤＤＭの治療及び予防のために特に有用であると考えられる。また、残留インスリン分泌を伴うＩＤＤＭ患者に好ましいこともある。
【００４８】
Ｋ(atp)カリウムチャンネル開口薬と、インスリン分泌の阻害及び／又は代謝疾患の治療におけるそれらの潜在的な使用は、種々の参考文献、例えばＵＳ６，４９２，１３０号；ＷＯ０２／００２２３号；ＷＯ０２／００６６５号から、又はＣａｒｒ他著のＤｉａｂｅｔｅｓ，５２：２５１３−２５１８（２００３）もしくはＨａｎｓｅｎ他著のＣｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１：１５９５−１６１５（２００４）から公知である。
【００４９】
メタボリック症候群の治療における特異的なＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬であるジアゾキシドの有用な役割は、種々の引用文献、例えばＵＳ５，２８４，８４５号もしくはＵＳ６，１９７，７６５号から又はＲ．Ａｌｅｍｚａｄｅｈ他著のＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３３（２）（１９９３）７０５−７１２もしくはＡｌｅｍｚａｄｅｈ他著のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８３（６）：１９１１−１９１５（１９９８）から公知である。
【００５０】
当業者に公知の任意のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬を、本発明の目的のために利用することができる。好適なＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬は、有利には、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネルで、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ｂ Ｋ(atp)チャンネルで、及び／又はＫｉｒ６．１／ＳＵＲ２Ｂ Ｋ(atp)チャンネルで、開口薬としての作用を有する化合物である。効果的な化合物は、スルホニルウレア（＝ＳＵＲ）及びカリウムチャンネル開口薬部位（＝ＫＣＯ）へのＳＵＲ１及び／又はＳＵＲ２Ｂのラット及び／又はヒトのイソ型の結合における該化合物の親和性についての試験、例えば以下に提供される試験モデルにおいて、５０未満のＩＣ50値［マイクロモル］を示す化合物である。Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネルで開口薬としての作用を有する、特にＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネルで選択的な開口薬としての作用を有する化合物が好ましい。Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネルで開口薬としての作用を有する化合物は、前記の結合試験で測定されるＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１ Ｋ(atp)チャンネルでのそのＩＣ50値が、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ｂ Ｋ(atp)チャンネル及び／又はＫｉｒ６．１／ＳＵＲ２Ｂ Ｋ(atp)チャンネルでその同一の化合物のＩＣ50値の多くて半分、より有利には四分の一だけである場合に、選択的であると解される。本発明によるＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬として適した特異的な化合物は、ピナシジル；クロマカリム；ジアゾキシド；ＢＰＤＺ４４；ＢＰＤＺ４９；ＢＰＤＺ６２；ＢＰＤＺ７３；ＢＰＤＺ７９；ＢＰＤＺ８３；ＢＰＤＺ１０９；ＢＰＤＺ１５４；ＢＰＤＺ２１６（＝ＮＮＣ５５−９２１６）；ＮＮ４１４（全て、例えばＨａｎｓｅｎ他を参照）；ＮＮＣ５５−０１１８（例えばＴ．Ｍ．Ｔａｇｍｏｓｅ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２００４）３２０２−３２１１を参照）；ＮＮＣ５５−０４６２（例えばＨａｎｓｅｎ他を参照）、ＭＣＣ−１３４（例えばＭ．Ｊ．Ｃｏｇｈｌａｎ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４（２００１）１６２７−１６５３を参照）；イオシメンダン（Ｉｏｓｉｍｅｎｄａｎ）；ＳＲ４７０６３及びＷＡＹ１３５２０１からなる群から選択することができる。ジアゾキシド；ＢＰＤＺ４４；ＢＰＤＺ６２；ＢＰＤＺ７３；ＢＰＤＺ１５４；ＢＰＤＺ２１６（＝ＮＮＣ５５−９２１６）；ＮＮ４１４；ＮＮＣ５５−０１１８；ＮＮＣ５５−０４６２及びＭＣＣ−１３４が好ましい。
【００５１】
薬理学的試験方法の説明
１． カリウムＫv1.3に媒介されるカリウム電流での試験化合物の電気生理学的実験
方法
分子生物学
ヒトのカリウムＫv1.3をコードするｃＤＮＡを、標準的なベクター中にクローニングした。Ｃ末端エピトープタグを、ＰＣＲを介して導入した。該プラスミドの配列決定を行い、引き続き細胞中に導入し、そしてクローン細胞系統を確立した。タンパク質の発現は、前記のエピトープタグに対する抗体を用いた免疫発光によって解析した。電気生理学的な調査では、タグ付けされたカリウムＫv1.3チャンネルとタグ付けされていないものとで生体物理的特性に差異は示されなかった。
【００５２】
細胞培養
実験は、Ｋv1.3カリウムチャンネルを安定に発現するＣＨＯ細胞中で実施した。細胞は、３７℃及び５％のＣＯ2で、２５ｍｌのフラスコ中で、１０％（ｖ／ｖ）の熱不活性化仔ウシ血清、１％（ｖ／ｖ）のＰ／Ｓ／Ｇ溶液及び好適な選択マーカーを補った６ｍｌのＭＥＭ ＡＬＰＨＡ培地において増殖させた。
【００５３】
実験手順
パッチクランプ実験を、電圧クランプモード（Ｈａｍｉｌｌ他，１９８１）で実施し、そして全細胞電流を記録した。パッチピペットは、ホウケイ酸塩ガラス管から引き出した。電流シグナルを、増幅させ、そしてＥＰＣパッチクランプ増幅器（ＨＥＫＡ−Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ，ドイツ）によってディジタル化し、記憶させ、Ｐｕｌｓｅ／Ｐｕｌｓｅｆｉｔソフトウェア（ＨＥＫＡ，Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ，ドイツ）を用いてパーソナルコンピュータで解析した。実験は、室温で実施した。
【００５４】
カリウムＫv1.3に媒介される電流についてのシミュレーションプロトコール
Ｋv1.3カリウムチャンネルでの試験化合物の作用及び可逆性を調査するために、ＣＨＯ細胞を−８０ｍＶの保持電位（ＨＰ）でクランプした。以下のシミュレーションプロトコール（図１）を、連続的に適用し、そして誘発された電流を記録した：
化合物の作用の調査のためには、＋４０ｍＶパルスの期間は１０００ｍｓであり、かつパルスサイクル率は１／１０ｓ（０．１Ｈｚ）である。
【００５５】
化合物適用プロトコール
試験化合物の適用プロトコールを、図２に示す。電流振幅の定常状態を達成するためには、最初の１４回の刺激が必要である。非特異的な電流減少を計算し、それがデータ解析の間の校正手続を担う。１４回目の刺激の後に、試験化合物を、テフロンとシリコーンの導管（矢印で示す）を介して浴中に適用し、更に６回の刺激の後に細胞に至ると推定される。潅流を、１０-12秒当たりに１０滴の規定の滴加速度を用いて検証する。試験化合物の作用を、刺激回数２０と５０の間で（約５分間）及び刺激回数５１と８０の間の洗出時間（５分）で解析する。試験化合物適用の開始と洗出の開始を、矢印で示す。それぞれの単独のエピソードの刺激の回数を、図２のプロトコールに示す。
【００５６】
データ編集
好適な実験を、Ｐｕｌｓｅソフトウェアにおけるデータツリーから選択した。このシーケンスで採取されたパルスをプレイバックし、オシロスコープのスクリーンで表示した。−９０ｍＶとなるプレパルスの間の漏洩電流振幅と、＋４０ｍＶとなる試験パルスのピーク電流振幅とを、オシロスコープのスクリーン上にカーソルを置くことによって測定した（図３）。それらの値は自動的に、Ｐｕｌｓｅソフトウェアのノートブックに書き込まれ、保存された。このノートブックからのデータを、更なる分析のためにＥｘｃｅｌにインポートした。画像表現、ランダウンの校正及び各実験の化合物の作用の評価を、Ｅｘｃｅｌから結果をコピーすることによってＳｉｇｍａＰｌｏｔにおいて実施した。
【００５７】
図３： Ｋv1.3に媒介されるカリウム電流。代表的な本来の電流トレースの例。右側にある２つのカーソルは、試験パルスの範囲を示しており、その際、ピーク電流振幅が評価された（＋４０ｍＶとなる２０５〜２３０ｍｓの試験パルス）。左側にある２つのカーソルは、平均漏洩電流が評価された領域を示している（−９０ｍＶとなる１００〜１４０ｍｓの試験パルス）。
【００５８】
カリウムＫv1.3に媒介される電流についてのデータ解析
カリウムＫv1.3に媒介される電流の振幅は、幾つかの実験において、コントロール条件でさえも経時的に徐々に減少する（いわゆる"ランダウン"）。ブロック範囲を正確に定量するために、実験の初期ピリオド（最初の２０回の刺激）の間の電流振幅の時間経過を、等式：
（１）Ｙ＝ａ*ｅｘｐ（−ｃｘ）＋ｂ*ｅｘｐ（−ｄｘ）
［式中、ａ、ｂ、ｃ及びｄは、ＥｘｃｅｌもしくはＳｉｇｍａＰｌｏｔにおけるフィッティングルーチンによって計算した］の二成分指数関数のフィットによって計算した。
【００５９】
そのフィットを、化合物適用と洗出期間の完全な時間に外挿した。コントロール条件下での振幅についての値を、曲線近似によって示した（曲線ｘｙ値）。
【００６０】
化合物の作用の評価のために、コントロール条件下での曲線値（Ｉ ｃｕｒｖｅ５０）と、試験品目適用の間の電流振幅（Ｉ ｃｕｒｖｅ５０）とを使用した。
【００６１】
電流低下は、以下の等式：
（２）相対残留電流＝（Ｉ ｄｒｕｇ５０／Ｉ ｃｕｒｖｅ５０）
に従って計算した。
【００６２】
電流回復は、以下の等式：
（３）相対電流回復＝（Ｉ ｗａｓｈ８０／Ｉ ｃｕｒｖｅ８０）
に従って計算した。
【００６３】
データは、平均±Ｓ．Ｄ．（標準偏差）として表す。
【００６４】
濃度／応答の関係は、等式
（４）１／Ｉｍａｘ＝１／（１＋（Ｃ／ＩＣ５０）ｎＨ）
を、個別のデータ点に非線形最小二乗フィットさせることによって計算した。Ｈｉｌｌ係数（ｎＨ）及び半値最大阻害濃度（ＩＣ５０）を、ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェアのフィッティングルーチンによって計算した。
【００６５】
結果
カリウムＫv1.3に媒介される電流の作用。以下の化学的化合物を調査した：
【化１１】
【００６６】
実施例化合物１の存在下で、外側電流振幅が濃度に依存して低減した。これは、Ｋv1.3に媒介されるカリウム電流に対する実施例化合物１の作用を裏付けている。１０μＭ及び３０μＭの濃度について、実施例化合物１について、実施例化合物１の低い可溶性を払拭するための０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下で、同じ作用が測定された。図４Ｂにおいて、１０μＭの実施例化合物１の適用後の時間経過にわたる典型的な例を示している。それは、初期振幅の大きな電流低下を示している。
【００６７】
図５は、実施例化合物１によるＫv1.3カリウムチャンネルのブロックについての濃度−応答の関連性を示している。等式（４）を、データ点にフィットさせた。０．１％のＢＳＡの存在下での見掛けのＩＣ５０は、１０．３±３．７μＭであり、ｎＨは、０．７２±０．２２である。１０μＭより高い濃度についての外挿曲線フィットを、点線として示す：限定された可溶性のため、５０％より高く６０％までのブロックを達成でき、従ってＩＣ５０値を推定値として考慮すべき場合には、決定できなかった。
【００６８】
第１表の説明文： １μＭ、３μＭ、１０μＭ及び３０μＭの存在及び不在における、０．１％のＢＳＡの不在又は存在における、カリウムＫv1.3に対する実施例化合物１の作用。第一欄において、相応の実験を列記している。第２〜５欄における電流振幅は、ランダウンと、＋４０ｍＶで測定された漏洩電流校正された定常状態振幅を表す。
【００６９】
【表１】
【００７０】
第１表： 実施例化合物１の不在及び存在におけるカリウムＫv1.3に媒介される電流振幅
ａ Ｉ ｄｒｕｇ５０／Ｉ ｃｕｒｖｅ５０に従って計算された相対残留電流振幅
ｂ 相対残留電流振幅は、洗浄ピリオド後の試験品目の作用の可逆性を反映している。それは、Ｉ ｗａｓｈ８０／Ｉ ｃｕｒｖｅ８０に従って計算した。
【００７１】
２． Ｋv1.3に媒介されるカリウム電流での試験化合物の電気生理学的実験
別の試験組において、Ｋv1.3カリウムチャンネルの阻害を測定した。ここでの目的のために、ここに、効果的なＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターは、Ｋv1.3カリウムチャンネルを、少なくとも４０％だけ、有利には少なくとも６０％だけ、より有利には少なくとも８０％だけ、更により有利には少なくとも９０％だけ、最も有利には少なくとも９５％だけ又はそれより高く阻害するとして定義する。
【００７２】
ヒトのカリウムＫv1.3についてのｃＤＮＡ（ｐｃＤＮＡ３．１）で安定的にトランスフェクションされた細胞を、ＣＨＯ細胞用のＥｘ−ｃｅｌｌ ３０２の血清不含培地であって、１０μｌ／ｍｌ［１００×］のグルタミン、５００μｇ／ｍｌのＧ４１８及び１％のＨＴ補助物（５０×、ヒポキサンチン及びチミジン）が補われた培地中で増殖させた。
【００７３】
その細胞を、８０ｒｐｍで回転される３５０ｍｌのスピナー（Ｔｅｃｈｎｅ）中で、３７℃で、水飽和された５％のＣＯ2インキュベーター中で培養した。調製した日に、細胞のアリコートを、新たな培地中で５倍希釈し、そしてＭａｌａｓｓｅｚ型のガラス計数チャンバで計数した。次いで、１０ｍｌのチューブ６つを、６×１０6ｃ／ｍｌで調製した。次いで、それらのチューブを、使用するまで４℃に置いた。
【００７４】
外部浴溶液は、以下のものを含有していた：１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ2及び１０ｍＭのＨＥＰＥＳ。ｐＨを、ＮａＯＨで７．４に調整した。パッチピペットに、以下の組成のピペット溶液を満たした：１００ｍＭのグルコン酸カリウム、２０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＡＴＰ−Ｎａ2及び２ｍＭのグルタチオン。ｐＨを、ＫＯＨで７．２に調整した。新たな１００ｍｌの浴溶液を用いて、０．０５％のＢＳＡ再懸濁溶液（０．０５ｇのＢＳＡ／１００ｍｌの浴液）を調製した。
【００７５】
化合物を、ＤＭＳＯ（１００％）中に溶解させ、そして外部浴液中に１μＭ及び１０μＭの濃度で追加した。全ての実験は、室温で実施した。
【００７６】
２つの細胞懸濁液のチューブを、１０００ｒｐｍで４分間、室温で遠心分離した。１０ｍｌの上清を、慎重に吸引して、各チューブから廃棄し、その際、チューブの底部にある細胞ペレットを吸引しないように注意を払う。各チューブの細胞ペレットを、チューブの手動の撹拌によって破砕した。６００μｌの再懸濁溶液を、細胞ペレットに添加し、引き続き緩慢な磨砕工程に供して、細胞を再懸濁させた。再懸濁されたら、１つのチューブあたりに６００μｌを、各チューブから除去し、そうして１．２ｍｌの細胞懸濁液が全体で得られ、それを、４℃か又は露点のいずれかに設定された温度制御された細胞ホテル中に置いた。細胞を、自動細胞懸濁システムを介して３０秒ごとに緩慢に磨砕しつつ、前記ホテル中で懸濁液で保持した。
【００７７】
ハーバード製のホウケイ酸キャピラリーガラス（ＧＣ１５０７Ｆ−１０、１．５ｍｍ ＩＤ×１．１７ｍｍ ＯＤ、１００ｍｍ長で供給される）を、Ｄａｇｅｎ社製のキャピラリーカッタを用いて２４ｍｍ長に切断した。短い（１３ｍｍの）パッチピペットを、２段階引き抜きを用いて、特化して適合されたＤＭＺ型ピペットプーラー（Ｚｅｉｔｚ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）上で引き抜いた。パッチピペットは、一般に、２．３〜３．５ＭΩの抵抗を有する。パッチピペットをバッチで引き抜く場合に、ピペットチップ抵抗を、１０回目のピペットごとに、チップ抵抗の精度を維持するためにＴｅｎｍａメータを用いて測定した。引き抜かれたピペットは、満たす前にペトリ皿に貯蔵した。
【００７８】
各ピペットを、内部ピペット溶液を用いて完全に充填し（チップから端部まで）、そしてピペットチップを、Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ（Ｓｉｇｍａ社）中に浸した。次いで、そのピペットを、チップを最初に、カスタムメイドの気圧式挿入リグを用いてピペットホルダ中に挿入した。その際、パッチピペットの鈍端部は、ピペットホルダの底部から突出している。
【００７９】
全細胞パッチクランプ記録（ＷＣＲ）は、Ｐｕｌｓｅソフトウェア（ｖ８．５４又はｖ８．７６、ＨＥＫＡ、ドイツ）のコントロール下にあるＥＰＣ９又はＥＰＣ１０、パッチプレート接触保持具、細胞送達用のＧｉｌｓｏｎ社製のオートサンプラ（細胞サンプラ）、薬剤調製用のＧｉｌｓｏｎ社製のオートサンプラ（オートサンプラ）、薬剤適用システム（ＤＡＳ）、達成されるべき全細胞記録モードについて高抵抗ＧΩシールの形成を可能にするフィードバック制御型の吸引装置、細胞再懸濁システム、温度制御された細胞ホテル、真空導管及び吸引の適用と浴のパッチプレートウェル排出とに関連するポンプが組み込まれたＡＰ２を使用して行った。
【００８０】
ＡＰ２ソフトウェアの制御下で、自動化されたパッチクランプを開始した。Ｇｉｌｓｏｎ社製のサンプラニードルが、細胞ホテルに訪れ、１５μｌの細胞懸濁液を採取した。次いで、サンプラニードルは、パッチプレート中の第一の指定されたパッチピペットを訪れた。そのサンプラニードルは、液界面が検出されるまで、パッチピペットに向かってゆっくりと下がった。ピペットチップでの細胞の存在は、５０ＭΩを超えるチップの抵抗によって検出した。細胞が検出されたら、吸引をピペットに適用して、ＧΩシールを得た。ＧΩシールが得られ、６０秒間安定化させたら（０ｍｍＨｇの吸引で）、吸引を再び急激に適用して、膜のブレイクインと、ＷＣＲコンフィギュレーションの取得とが可能となった。急激な吸引の適用の間に、膜保持電圧（Ｖmem）を、１０ｍＶのステップにおいて、実験的保持電圧（Ｖhold）が得られるまで過分極させた。
【００８１】
潅流と薬剤適用の前の検定ステージは、観察されるＫv1.3カリウム電流が実験について利用者に決められた基準を満たすことを保証する。ＩK＞４００ｐＡを有する細胞だけを使用した。細胞を、連続的に、外部溶液と一緒に、流速１．８〜２ｍｌ／分で潅流させた。潅流チャンバは、１００μｌの作業容量を有し、薬剤溶液の迅速な交換を可能にする。
【００８２】
検定基準が満たされたら、試験化合物を、ＤＡＳシステムを介して細胞に適用した。貯蔵濃度の化合物を、オートサンプラ上の９６ウェルプレート中で保持した。８０μｌの化合物を、オートサンプラによって引き上げ、そして浴液でオートサンプラによって必要な濃度に希釈した。必要な各化合物の希釈の程度を、自動的にＡｕｔｏｐａｔｃｈ．ｅｘｅによって、細胞に適用する必要がある最終濃度に従って決定した。各化合物を、５分にわたり適用し、それに引き続き化合物を浴液によって洗出した。Ｋv1.3カリウム応答の回復とそうでないものと、Ａｕｔｏｐａｔｃｈ．ｅｘｅによってモニタし、こうして第二の化合物を、Ｋv1.3カリウム電流が、所定の時間内で薬剤適用前の振幅に戻ったときに適用した。回復がこの期間の間で十分でない場合に、Ａｕｔｏｐａｔｃｈ．ｅｘｅは実験を終了し、後続の記録部位に移動する。化合物の適用の間の、ｈＫv1.3カリウム電流のオンライン分析は、Ａｕｔｏｐａｔｃｈソフトウェアによって実施した。
【００８３】
電気生理学的電圧ステップのプロトコールと、データ解析は、以下のように実施した。データは、５ｋＨｚで採集し、そして２．５ｋＨｚの−３ｄＢ帯域幅でフィルタリングした。細胞を、−８０ｍＶの電圧で保持した。電流を、１０秒ごとに５００ｍｓにわたり＋３０ｍＶまでの電圧ステップにより誘発させた。全電荷を、全電圧ステップに間でＡＰ２によって測定し、そしてＡＰＧｒａｐｈ．ｅｘｅソフトウェアによってプロットした。
【００８４】
カリウムＫv1.3実験の間に、電荷は、薬剤の不在（ＱControl）と存在（ＱDrug）における、＋３０ｍＶまでの５００ｍｓステップの１〜９９％（５〜４９５ｍｓ）の間の時間に関しての電流の積分として測定した。コントロールのカリウムＫv1.3電荷測定値は、薬剤添加直前の２つの掃引の平均として取った。パーセンテージでの電荷阻害は、等式１）に示されるように計算した。
【００８５】
【数１】
【００８６】
等式１ − パーセンテージでの電荷阻害、式中、ＱControlとＱDrugは、それぞれ薬剤中での平衡前と平衡後に測定された電荷である。
【００８７】
【表２】
【００８８】
【表３】
【００８９】
【表４】
【００９０】
本発明のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物は、単独で又は少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量及び／又は少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量と組み合わせて、慣用の医薬調剤で投与することができる。使用されるべき用量は、個々に変動してよく、かつ治療されるべき症状の種類及び使用される物質に応じて当然に変動してよい。しかしながら、一般に、個別の用量につき有効物質約０．２〜約５００ｍｇ、例えば約０．２、約０．４、約０．６、約０．８、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００ｍｇ、特に約１〜約２００ｍｇ、例えば約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、約１００、約１０１、約１０２、約１０３、約１０４、約１０５、約１０６、約１０７、約１０８、約１０９、約１１０、約１１１、約１１２、約１１３、約１１４、約１１５、約１１６、約１１７、約１１８、約１１９、約１２０、約１２１、約１２２、約１２３、約１２４、約１２５、約１２６、約１２７、約１２８、約１２９、約１３０、約１３１、約１３２、約１３３、約１３４、約１３５、約１３６、約１３７、約１３８、約１３９、約１４０、約１４１、約１４２、約１４３、約１４４、約１４５、約１４６、約１４７、約１４８、約１４９、約１５０、約１５１、約１５２、約１５３、約１５４、約１５５、約１５６、約１５７、約１５８、約１５９、約１６０、約１６１、約１６２、約１６３、約１６４、約１６５、約１６６、約１６７、約１６８、約１６９、約１７０、約１７１、約１７２、約１７３、約１７４、約１７５、約１７６、約１７７、約１７８、約１７９、約１８０、約１８１、約１８２、約１８３、約１８４、約１８５、約１８６、約１８７、約１８８、約１８９、約１９０、約１９１、約１９２、約１９３、約１９４、約１９５、約１９６、約１９７、約１９８、約１９９又は約２００ｍｇの有効物質含有量を有する医薬形態が、ヒト及び大型哺乳動物への投与に好適である。本発明のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物は、単独で又は少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量及び／又は少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量と組み合わせて、本発明に記載される目的のために、慣用の医薬品助剤及び／又は担体と一緒に、固形もしくは液体の医薬調剤中に含まれていてよい。固体製剤の例は、経口投与可能な製剤、例えば錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、粉末剤又は顆粒剤若しくは場合により坐剤である。これらの製剤は、慣用の医薬助剤、例えば滑沢剤又は錠剤崩壊剤の他に、慣用の医薬無機担体及び／又は有機担体、例えばタルク、ラクトース又はデンプンを含有していてよい。本発明のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物単独又はそれと少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量及び／又は少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量と組み合わせたものの液体調剤、例えば懸濁液又はエマルジョンは、通常の希釈剤、例えば水、オイル及び／又は懸濁剤、例えばポリエチレングリコールなどを含有する。他の助剤、例えば保存剤、矯味剤等を付加的に添加してよい。
【００９１】
本発明のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物は、単独で又は少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量及び／又は少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量と組み合わせて、混合し、そして医薬品助剤及び／又は担体と一緒に製剤化することができる。固体医薬形態の製造のためには、本発明に記載されるＫv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物は、単独で又は少なくとも１種のＣＢ1アンタゴニストの有効量及び／又は少なくとも１種のＫ(atp)カリウムチャンネル開口薬の有効量と組み合わせて、例えば、助剤及び／又は担体と慣用のように混合して、湿式もしくは乾式の造粒をすることができる。顆粒剤又は粉末剤は、カプセル剤中に直接注入してよく、又は慣用的に核錠に圧縮してよい。所望により、これらを公知のように被覆してもよい。
【００９２】
本明細書に引用される全ての参考資料、例えば刊行物、特許出願及び特許は、それらの参照をもって、そこで個別にかつ特別に参照をもって開示されたものとした各参考資料の全体が示されたのと同じ程度に開示されたものとする。
【００９３】
本明細書の文脈（特に以下のクレームの文脈において）における用語"１つの"や"その"及び類似のかかりの使用は、特に記載がない限り、又は明確に文脈によって否定されない限り、単数と複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書に記載される全ての方法は、特に記載がない限り、又は明確に文脈によって否定されない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書にある任意の例と全ての例又は例示言語（例えば、例えばや、有利なや、好ましくは）は、単に本明細書の内容を説明することを意図しているだけで、クレームの範囲を制限するものではない。本明細書中のどの言語も、本発明の実施に必須となる任意の特許請求の範囲にない要素を示すものとして解釈されるべきである。
【００９４】
特許請求の範囲にある発明の選択的な実施態様は、特許請求の範囲にある発明の実施のために発明者が認識するベストモードを含んで、本明細書に記載されている。これらのうち、開示された実施態様の別形は、前述の開示の読解によれば当業者に明らかになると思われる。発明者は、当業者が、係る別形を適切なものとして利用するものと想定し、かつ発明者は、本明細書に特記したのと他の様式で本発明を実施することを意図している。
【００９５】
従って、本発明は、適用可能な法律によって許容されるように添付された特許請求の範囲に列挙された発明主題のあらゆる変更及び相当物を含む。更に、前記の要素のその可能な全ての選択肢の組み合わせが、本発明に特に記載がない限り、又は明確に文脈によって否定されない限り包含される。
【００９６】
個々の数値の使用は、それらの値に、明確に文脈によって指示されない限りは、"約"又は"おおよそ"という語句が先行するように、近似値として示される。同様に、本願に特定される種々の範囲における数値は、特に表現的に指摘されていない限りは、示される範囲内の最小値と最大値の両方に、"約"又は"おおよそ"が先行するように、近似値として示される。このように、示される範囲より高い及び低い選択肢は、その範囲内の値と同じ結果を実質的に達成するように使用することができる。本明細書で使用される場合に、"約"及び"おおよそ"という語句は、数値に関する場合に、何も付いていない意味を有し、かつ特許請求の範囲の発明主題が最も密接しており、かつそれが論点となる範囲又は要素に関連した技術である技術分野における通常の知識を有するものに通常の意味を有する。厳密な数値境界から拡張される量は、多くの要因に依存する。例えば、考慮できる幾つかの要因は、要素及び／又は作用の臨界値を含み、所定の可変量は、特許請求の範囲の発明主題の性能と、当業者に公知の他の考察に対して有する。本明細書で使用される場合に、種々の数値についての異なる有効数字の量は、"約"又は"おおよそ"という語句の使用が、どのように特定の数値を拡張するのを制限することを意味しているのではない。このように、一般的事項として、"約"又は"おおよそ"は、数値を拡張する。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間の各数値と、"約"又は"おおよそ"という語句の使用によって成される拡張範囲とを含む連続範囲として意図される。このように、本明細書にある値の範囲の詳説は、特に記載がない限り、範囲内にあるそれぞれの別個の値を個別に指し示す省略方法としての役割を果たすことを単に意図しているにすぎず、それぞれの別個の値は、個別に本明細書に詳説されているように明細書中に開示されたものとする。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】図１は、試験化合物の調査のための刺激プロトコールを示している。
【図２】図２は、試験品目適用プロトコールを示している。
【図３】図３は、カリウムＫv1.3に媒介されるカリウム電流を示している。
【図４Ａ】図４Ａは、１０μＭの実施例化合物１の不在及び存在下で記録された、８０個の重畳された本来のカリウムＫv1.3電流トレースを示している。
【図４Ｂ】図４Ｂは、時間に対してプロットされた電流振幅を示している。
【図５】図５は、実施例化合物１の、カリウムＫv1.3に媒介されるカリウム電流に対する濃度依存性作用を示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビターが、そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、該化合物が、そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有し、係るＣＢx調節特性が、ＣＢ1アンタゴニスト特性、ＣＢ1アゴニスト特性及び／又はＣＢ2アゴニスト特性からなる群から選択される方法。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法において、肥満の１型糖尿病、肥満の２型糖尿病、非肥満の１型糖尿病、非肥満の２型糖尿病及び／又は関連症状を治療、予防又は阻害する方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、関連症状が、グルコース代謝、インスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症からなる群から選択される方法。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法において、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、以下のａ）〜ｅ）
ａ）
【化１】
［式中、
− Ｒ及びＲ1は、無関係に、ナフチル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシからなる群から選択される；
− Ｒ3は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10−ビシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−トリシクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、ＮＲ10Ｒ11、ナフチル、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ａａは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）
【化２】
の置換基からなる群から選択される；
− Ｂｂは、スルホニル及びカルボニルからなる群から選択される；
− それぞれのＹは、無関係に、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｒ4は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及びＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ4は、アセトアミド、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル及びピリジルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ5は、水素であり、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルアルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてよい；
− Ｒ5は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキル、イミダゾリルアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル及びフェネチルからなる群から選択されるか、又はＲ5は、ＮＲ8Ｒ9であるが、但し、Ｒ4は、Ｈ又はメチルであるか、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基は、ヒドロキシル基及び／又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル基、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係るＣ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル及びＣ5〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基又はフルオロ原子で置換されていてよく、
その際、係るフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル又はフェネチル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてよい；
− Ｒ6は、水素及び非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
− Ｒ7は、非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルである；
− Ｒ8及びＲ9は、同一もしくは異なって、Ｃ2〜Ｃ4−アルキル及びＣ2〜Ｃ4−トリフルオロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ8は、メチルであるが、但し、Ｒ9は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又はＲ8及びＲ9は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される付加的なヘテロ原子を有してよいか、又はケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてよい；
− Ｒ10及びＲ11は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニル、ナフチル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ10及びＲ11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、ケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、かつ係るケト及び−ＳＯ2基は、ヒドロキシ又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、−ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ及び／又はＣ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノで置換されていてよく、
その際、係るフェニル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよいが、但し、Ｒ11は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基からなる群から選択され、その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよいか、又はその際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ＳＯ2を有してよく、かつ係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ヒドロキシ、ケト又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ケト及びＳＯ2からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノ、ピロリジニル又はピペリジニルで置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、縮合されたフェニル基を有してよく、その縮合されたフェニル基は、１もしくは２個の置換基Ｙで置換されていてよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｂ）
【化３】
［式中、
− Ｒ12及びＲ13は、無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ14は、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｃ）
【化４】
［式中、
− Ｑは、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｔは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｄ）ジアゾキシド、ＮＮ４１４、Ｒ（＋）−ＷＩＮ５５２１２−２、ＨＵ−３０８、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８と、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｅ）並びにそれらの混合物
からなる群から選択される方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において、Ｒ2が水素であり、かつ４，５−ジヒドロピラゾール環の４位がＳ立体配置である方法。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法において、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、
【化５】
及びそれらの混合物からなる群から選択される方法。
【請求項９】
少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量を、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症の予防、治療、進行遅延、発症遅延及び／又は阻害のための医薬品の製造のために用いる使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の使用であって、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビターが、そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する使用。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用であって、該化合物が、そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有し、係るＣＢx調節特性が、ＣＢ1アンタゴニスト特性、ＣＢ1アゴニスト特性及び／又はＣＢ2アゴニスト特性からなる群から選択される使用。
【請求項１２】
請求項９から１１までのいずれか１項に記載の使用であって、肥満の１型糖尿病、肥満の２型糖尿病、非肥満の１型糖尿病、非肥満の２型糖尿病及び／又は関連症状を治療、予防又は阻害する使用。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用であって、関連症状が、グルコース代謝、インスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症からなる群から選択される使用。
【請求項１４】
請求項９から１３までのいずれか１項に記載の使用であって、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、以下のａ）〜ｅ）
ａ）
【化６】
［式中、
− Ｒ及びＲ1は、無関係に、ナフチル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシからなる群から選択される；
− Ｒ3は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10−ビシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−トリシクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、ＮＲ10Ｒ11、ナフチル、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ａａは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）
【化７】
の置換基からなる群から選択される；
− Ｂｂは、スルホニル及びカルボニルからなる群から選択される；
− それぞれのＹは、無関係に、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｒ4は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及びＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ4は、アセトアミド、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル及びピリジルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ5は、水素であり、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルアルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてよい；
− Ｒ5は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキル、イミダゾリルアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル及びフェネチルからなる群から選択されるか、又はＲ5は、ＮＲ8Ｒ9であるが、但し、Ｒ4は、Ｈ又はメチルであるか、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基は、ヒドロキシル基及び／又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル基、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係るＣ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル及びＣ5〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基又はフルオロ原子で置換されていてよく、
その際、係るフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル又はフェネチル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてよい；
− Ｒ6は、水素及び非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
− Ｒ7は、非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルである；
− Ｒ8及びＲ9は、同一もしくは異なって、Ｃ2〜Ｃ4−アルキル及びＣ2〜Ｃ4−トリフルオロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ8は、メチルであるが、但し、Ｒ9は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又はＲ8及びＲ9は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される付加的なヘテロ原子を有してよいか、又はケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてよい；
− Ｒ10及びＲ11は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニル、ナフチル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ10及びＲ11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、ケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、かつ係るケト及び−ＳＯ2基は、ヒドロキシ又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、−ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ及び／又はＣ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノで置換されていてよく、
その際、係るフェニル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよいが、但し、Ｒ11は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基からなる群から選択され、その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよいか、又はその際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ＳＯ2を有してよく、かつ係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ヒドロキシ、ケト又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ケト及びＳＯ2からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノ、ピロリジニル又はピペリジニルで置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、縮合されたフェニル基を有してよく、その縮合されたフェニル基は、１もしくは２個の置換基Ｙで置換されていてよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｂ）
【化８】
［式中、
− Ｒ12及びＲ13は、無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ14は、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｃ）
【化９】
［式中、
− Ｑは、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｔは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｄ）ジアゾキシド、ＮＮ４１４、Ｒ（＋）−ＷＩＮ５５２１２−２、ＨＵ−３０８、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８と、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｅ）並びにそれらの混合物
からなる群から選択される使用。
【請求項１５】
請求項１４に記載の使用であって、Ｒ2が水素であり、かつ４，５−ジヒドロピラゾール環の４位がＳ立体配置である使用。
【請求項１６】
請求項９から１５までのいずれか１項に記載の使用であって、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、
【化１０】
及びそれらの混合物からなる群から選択される使用。
【請求項１７】
Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物であって以下のａ）〜ｅ）
ａ）
【化１１】
［式中、
− Ｒ及びＲ1は、無関係に、ナフチル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシからなる群から選択される；
− Ｒ3は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10−ビシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−トリシクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、ＮＲ10Ｒ11、ナフチル、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ａａは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）
【化１２】
の置換基からなる群から選択される；
− Ｂｂは、スルホニル及びカルボニルからなる群から選択される；
− それぞれのＹは、無関係に、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｒ4は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及びＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ4は、アセトアミド、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル及びピリジルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ5は、水素であり、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルアルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてよい；
− Ｒ5は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキル、イミダゾリルアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル及びフェネチルからなる群から選択されるか、又はＲ5は、ＮＲ8Ｒ9であるが、但し、Ｒ4は、Ｈ又はメチルであるか、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基は、ヒドロキシル基及び／又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル基、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係るＣ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル及びＣ5〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基又はフルオロ原子で置換されていてよく、
その際、係るフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル又はフェネチル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてよい；
− Ｒ6は、水素及び非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
− Ｒ7は、非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルである；
− Ｒ8及びＲ9は、同一もしくは異なって、Ｃ2〜Ｃ4−アルキル及びＣ2〜Ｃ4−トリフルオロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ8は、メチルであるが、但し、Ｒ9は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又はＲ8及びＲ9は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される付加的なヘテロ原子を有してよいか、又はケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてよい；
− Ｒ10及びＲ11は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニル、ナフチル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ10及びＲ11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、ケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、かつ係るケト及び−ＳＯ2基は、ヒドロキシ又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、−ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ及び／又はＣ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノで置換されていてよく、
その際、係るフェニル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよいが、但し、Ｒ11は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基からなる群から選択され、その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよいか、又はその際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ＳＯ2を有してよく、かつ係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ヒドロキシ、ケト又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ケト及びＳＯ2からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノ、ピロリジニル又はピペリジニルで置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、縮合されたフェニル基を有してよく、その縮合されたフェニル基は、１もしくは２個の置換基Ｙで置換されていてよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｂ）
【化１３】
［式中、
− Ｒ12及びＲ13は、無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ14は、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｃ）
【化１４】
［式中、
− Ｑは、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｔは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｄ）ジアゾキシド、ＮＮ４１４、Ｒ（＋）−ＷＩＮ５５２１２−２、ＨＵ−３０８、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８と、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｅ）並びにそれらの混合物
からなる群から選択されるものを含有し、その際、該Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、Ｋv1.3カリウムチャンネルを少なくとも４０％だけ阻害する医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の医薬組成物であって、Ｒ2が水素であり、かつ４，５−ジヒドロピラゾール環の４位がＳ立体配置である医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１７又は１８に記載の医薬組成物であって、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、
【化１５】
及びそれらの混合物からなる群から選択される医薬組成物。
【請求項１】
肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症を、少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量をそれを必要とする被験者に投与することによって治療、予防又は阻害する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビターが、そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法において、該化合物が、そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有し、係るＣＢx調節特性が、ＣＢ1アンタゴニスト特性、ＣＢ1アゴニスト特性及び／又はＣＢ2アゴニスト特性からなる群から選択される方法。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の方法において、肥満の１型糖尿病、肥満の２型糖尿病、非肥満の１型糖尿病、非肥満の２型糖尿病及び／又は関連症状を治療、予防又は阻害する方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法において、関連症状が、グルコース代謝、インスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症からなる群から選択される方法。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法において、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、以下のａ）〜ｅ）
ａ）
【化１】
［式中、
− Ｒ及びＲ1は、無関係に、ナフチル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシからなる群から選択される；
− Ｒ3は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10−ビシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−トリシクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、ＮＲ10Ｒ11、ナフチル、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ａａは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）
【化２】
の置換基からなる群から選択される；
− Ｂｂは、スルホニル及びカルボニルからなる群から選択される；
− それぞれのＹは、無関係に、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｒ4は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及びＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ4は、アセトアミド、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル及びピリジルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ5は、水素であり、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルアルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてよい；
− Ｒ5は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキル、イミダゾリルアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル及びフェネチルからなる群から選択されるか、又はＲ5は、ＮＲ8Ｒ9であるが、但し、Ｒ4は、Ｈ又はメチルであるか、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基は、ヒドロキシル基及び／又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル基、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係るＣ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル及びＣ5〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基又はフルオロ原子で置換されていてよく、
その際、係るフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル又はフェネチル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてよい；
− Ｒ6は、水素及び非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
− Ｒ7は、非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルである；
− Ｒ8及びＲ9は、同一もしくは異なって、Ｃ2〜Ｃ4−アルキル及びＣ2〜Ｃ4−トリフルオロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ8は、メチルであるが、但し、Ｒ9は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又はＲ8及びＲ9は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される付加的なヘテロ原子を有してよいか、又はケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてよい；
− Ｒ10及びＲ11は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニル、ナフチル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ10及びＲ11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、ケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、かつ係るケト及び−ＳＯ2基は、ヒドロキシ又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、−ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ及び／又はＣ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノで置換されていてよく、
その際、係るフェニル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよいが、但し、Ｒ11は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基からなる群から選択され、その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよいか、又はその際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ＳＯ2を有してよく、かつ係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ヒドロキシ、ケト又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ケト及びＳＯ2からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノ、ピロリジニル又はピペリジニルで置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、縮合されたフェニル基を有してよく、その縮合されたフェニル基は、１もしくは２個の置換基Ｙで置換されていてよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｂ）
【化３】
［式中、
− Ｒ12及びＲ13は、無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ14は、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｃ）
【化４】
［式中、
− Ｑは、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｔは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｄ）ジアゾキシド、ＮＮ４１４、Ｒ（＋）−ＷＩＮ５５２１２−２、ＨＵ−３０８、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８と、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｅ）並びにそれらの混合物
からなる群から選択される方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において、Ｒ2が水素であり、かつ４，５−ジヒドロピラゾール環の４位がＳ立体配置である方法。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法において、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、
【化５】
及びそれらの混合物からなる群から選択される方法。
【請求項９】
少なくとも１種のＫv1.3カリウムチャンネルインヒビターの有効量を、肥満、糖尿病、メタボリック症候群、Ｘ症候群、インスリノーマ、家族性高インスリン性低血糖症、男性型禿頭症、排尿筋過剰反応、喘息、グルコース代謝（特にインスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症）、神経保護、てんかん、無痛覚症、心保護、狭心症、心臓麻痺、不整脈、冠状動脈攣縮、末梢血管病、脳血管攣縮、食欲制御、神経変性、疼痛（神経因性疼痛及び慢性疼痛を含む）並びに不能症の予防、治療、進行遅延、発症遅延及び／又は阻害のための医薬品の製造のために用いる使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の使用であって、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビターが、そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する使用。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用であって、該化合物が、そのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有し、係るＣＢx調節特性が、ＣＢ1アンタゴニスト特性、ＣＢ1アゴニスト特性及び／又はＣＢ2アゴニスト特性からなる群から選択される使用。
【請求項１２】
請求項９から１１までのいずれか１項に記載の使用であって、肥満の１型糖尿病、肥満の２型糖尿病、非肥満の１型糖尿病、非肥満の２型糖尿病及び／又は関連症状を治療、予防又は阻害する使用。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用であって、関連症状が、グルコース代謝、インスリン抵抗性、高血糖症及び／又はグルコース不耐症からなる群から選択される使用。
【請求項１４】
請求項９から１３までのいずれか１項に記載の使用であって、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、以下のａ）〜ｅ）
ａ）
【化６】
［式中、
− Ｒ及びＲ1は、無関係に、ナフチル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシからなる群から選択される；
− Ｒ3は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10−ビシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−トリシクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、ＮＲ10Ｒ11、ナフチル、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ａａは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）
【化７】
の置換基からなる群から選択される；
− Ｂｂは、スルホニル及びカルボニルからなる群から選択される；
− それぞれのＹは、無関係に、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｒ4は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及びＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ4は、アセトアミド、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル及びピリジルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ5は、水素であり、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルアルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてよい；
− Ｒ5は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキル、イミダゾリルアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル及びフェネチルからなる群から選択されるか、又はＲ5は、ＮＲ8Ｒ9であるが、但し、Ｒ4は、Ｈ又はメチルであるか、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基は、ヒドロキシル基及び／又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル基、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係るＣ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル及びＣ5〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基又はフルオロ原子で置換されていてよく、
その際、係るフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル又はフェネチル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてよい；
− Ｒ6は、水素及び非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
− Ｒ7は、非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルである；
− Ｒ8及びＲ9は、同一もしくは異なって、Ｃ2〜Ｃ4−アルキル及びＣ2〜Ｃ4−トリフルオロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ8は、メチルであるが、但し、Ｒ9は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又はＲ8及びＲ9は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される付加的なヘテロ原子を有してよいか、又はケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてよい；
− Ｒ10及びＲ11は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニル、ナフチル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ10及びＲ11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、ケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、かつ係るケト及び−ＳＯ2基は、ヒドロキシ又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、−ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ及び／又はＣ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノで置換されていてよく、
その際、係るフェニル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよいが、但し、Ｒ11は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基からなる群から選択され、その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよいか、又はその際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ＳＯ2を有してよく、かつ係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ヒドロキシ、ケト又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ケト及びＳＯ2からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノ、ピロリジニル又はピペリジニルで置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、縮合されたフェニル基を有してよく、その縮合されたフェニル基は、１もしくは２個の置換基Ｙで置換されていてよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｂ）
【化８】
［式中、
− Ｒ12及びＲ13は、無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ14は、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｃ）
【化９】
［式中、
− Ｑは、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｔは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｄ）ジアゾキシド、ＮＮ４１４、Ｒ（＋）−ＷＩＮ５５２１２−２、ＨＵ−３０８、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８と、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｅ）並びにそれらの混合物
からなる群から選択される使用。
【請求項１５】
請求項１４に記載の使用であって、Ｒ2が水素であり、かつ４，５−ジヒドロピラゾール環の４位がＳ立体配置である使用。
【請求項１６】
請求項９から１５までのいずれか１項に記載の使用であって、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、
【化１０】
及びそれらの混合物からなる群から選択される使用。
【請求項１７】
Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物であって以下のａ）〜ｅ）
ａ）
【化１１】
［式中、
− Ｒ及びＲ1は、無関係に、ナフチル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、アセチルオキシ及びプロピオニルオキシからなる群から選択される；
− Ｒ3は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ10−ビシクロアルキル、Ｃ6〜Ｃ10−トリシクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、ＮＲ10Ｒ11、ナフチル、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルからなる群から選択され、その際、ベンジル、フェニル、チエニル及びピリジルは、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよい；
− Ａａは、式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）及び（ｖｉ）
【化１２】
の置換基からなる群から選択される；
− Ｂｂは、スルホニル及びカルボニルからなる群から選択される；
− それぞれのＹは、無関係に、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｒ4は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及びＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ4は、アセトアミド、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル及びピリジルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ5は、水素であり、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルアルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてよい；
− Ｒ5は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル、非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキル、イミダゾリルアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル及びフェネチルからなる群から選択されるか、又はＲ5は、ＮＲ8Ｒ9であるが、但し、Ｒ4は、Ｈ又はメチルであるか、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基は、ヒドロキシル基及び／又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ2〜Ｃ10−ヘテロアルキル基、非芳香族のＣ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル基及び／又は非芳香族のＣ4〜Ｃ10−ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はフルオロで置換されていてよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係るアミノ、ヒドロキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8−シクロアルケニル、Ｃ6〜Ｃ9−シクロアルケニルアルキルは、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係るＣ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル及びＣ5〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基又はフルオロ原子で置換されていてよく、
その際、係るフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル又はフェネチル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、ケト又は−ＳＯ2基を有してよく、
その際、係る単環式もしくは二環式の、４〜１０個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されていてよい；
− Ｒ6は、水素及び非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルからなる群から選択される；
− Ｒ7は、非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ3−アルキルである；
− Ｒ8及びＲ9は、同一もしくは異なって、Ｃ2〜Ｃ4−アルキル及びＣ2〜Ｃ4−トリフルオロアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ8は、メチルであるが、但し、Ｒ9は、Ｃ2〜Ｃ4−アルキルであるか、又はＲ8及びＲ9は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部を形成し、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される付加的なヘテロ原子を有してよいか、又はケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る飽和もしくは不飽和の、４〜８個の環原子を有する複素環式部は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてよい；
− Ｒ10及びＲ11は、無関係に、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニル、ナフチル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ10及びＲ11は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基を形成し、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよく、
その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルキル及び／又は分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ8−アルケニル基は、ケト及び−ＳＯ2基からなる群から選択される基を有してよく、かつ係るケト及び−ＳＯ2基は、ヒドロキシ又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係るＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル及び／又はＣ3〜Ｃ8−シクロアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、−ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ及び／又はＣ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノで置換されていてよく、
その際、係るフェニル基は、１、２もしくは３個の置換基Ｙで置換されていてよいが、但し、Ｒ11は、水素、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基からなる群から選択され、その際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を有してよいか、又はその際、係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ＳＯ2を有してよく、かつ係る分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ5−アルキル基は、ヒドロキシ、ケト又はアミノ基で置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される環ヘテロ原子を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ケト及びＳＯ2からなる群から選択される基を有してよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＳＯ2、ケト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3−モノアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3−ジアルキルアミノ、ピロリジニル又はピペリジニルで置換されていてよく、
その際、係る単環式、二環式もしくは三環式のアルキルもしくはアルケニル基は、縮合されたフェニル基を有してよく、その縮合されたフェニル基は、１もしくは２個の置換基Ｙで置換されていてよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｂ）
【化１３】
［式中、
− Ｒ12及びＲ13は、無関係に、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ14は、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｃ）
【化１４】
［式中、
− Ｑは、フェニルであり、それは１、２もしくは３個の置換基Ｚで置換されていてよく、前記置換基は、同一もしくは異なってよく、かつＺは、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ1〜Ｃ2）アミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル及びアセチルからなる群から選択される；
− Ｔは、水素、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい；
− Ｒ15は、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル及びＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルからなる群から選択され、前記のＣ3〜Ｃ6−シクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有してよい］、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｄ）ジアゾキシド、ＮＮ４１４、Ｒ（＋）−ＷＩＮ５５２１２−２、ＨＵ−３０８、リモナバント、ＳＲ−１４７７７８と、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体又はそれらの製剤学的に認容性の塩；
ｅ）並びにそれらの混合物
からなる群から選択されるものを含有し、その際、該Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、Ｋv1.3カリウムチャンネルを少なくとも４０％だけ阻害する医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の医薬組成物であって、Ｒ2が水素であり、かつ４，５−ジヒドロピラゾール環の４位がＳ立体配置である医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１７又は１８に記載の医薬組成物であって、Ｋv1.3カリウムチャンネルインヒビター及び／又はそのＫv1.3カリウムチャンネル阻害特性の他に、ＣＢx調節特性及び／又はＫ(atp)カリウムチャンネル開口特性をも有する化合物が、
【化１５】
及びそれらの混合物からなる群から選択される医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図５】
【公表番号】特表２００９−５０４７１２（Ｐ２００９−５０４７１２Ａ）
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２６５０５（Ｐ２００８−５２６５０５）
【出願日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６５４１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２０２８６
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９１０２７６１９）ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (46)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｈａｎｓ−Ｂｏｅｃｋｌｅｒ−Ａｌｌｅｅ ２０， Ｄ−３０１７３ Ｈａｎｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６５４１８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２０２８６
【国際公開日】平成１９年２月２２日（２００７．２．２２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（３９１０２７６１９）ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (46)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｌｖａｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｈａｎｓ−Ｂｏｅｃｋｌｅｒ−Ａｌｌｅｅ ２０， Ｄ−３０１７３ Ｈａｎｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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