ナンセンス抑制の化合物とその使用方法
本発明は、本発明の化合物または組成物を投与することにより、ｍＲＮＡのナンセンス変異に関連する疾患を治療または予防するための方法、化合物および組成物に関する。さらに特定すると、本発明は、ｍＲＮＡのナンセンス変異に関連する未熟な翻訳終結を抑制するための方法、化合物および組成物に関する。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体細胞変異により生じる疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式１の化合物または前記式１の化合物の薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体もしくは多形体を投与することを含んでなる、上記方法：
［式中：
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣから独立して選択され、ここでＸ、ＹまたはＺの少なくとも一つがヘテロ原子であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮａ＋もしくはＭｇ２＋であり、
Ｒ２は、独立して、存在しないか、水素、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ基、シアノ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または水素、ヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいカルボニル基であり、
Ｒ３は、独立して、存在しないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはニトロ基であり、
Ｒ４は、独立して、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＷと一緒のとき、Ｒ４は結合であってよく、ＷおよびＲ４とＷが結合するヘテロ環は１１〜１３員ヘテロ三環式環構造を形成し、
Ｗは、以下から選択され：
（ａ）フェニルで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、
（ｂ）一つ以上の以下の独立して選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル基：Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；フェニルが一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル；５〜６員のヘテロ環；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選択された一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール基；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選択された一つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
（ｃ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｅ）以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール：ヒドロキシ；ハロゲン；一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル；一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール；以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、もしくは以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ環；アミノ、アミノアルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいナフチル基；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ基；イソインドール−１，３−ジオン基；ニトロ基；シアノ基；−ＳＯ３Ｈ基；アルキルチオ基；アルキルスルホニル基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ基；−ＮＲｘＲｙ基；−ＮＲｘ−ＳＯ２−Ｒｚ基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｚ基；
（ｆ）一つ以上の独立して選択されるハロゲン、アミノ基もしくはアミノアルキル基またはアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１４アリール基、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基、
（ｈ）以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ環：オキソ基；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基；アリールオキシ基；−ＮＲｘＲｙ基；アルキルチオ基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ基；もしくは一つ以上の独立して選択されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール基、
（ｉ）一つ以上の独立して選択されるハロゲン、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい２〜３環構造を有するヘテロ環基、
（ｊ）Ｒ４が結合であるときを含み、ＷとＲ４が、Ｒ４とＷが結合するヘテロ環と一緒になって、１１〜１３員のヘテロ三環式環構造を形成し、
ここで、Ｒｘは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、またはＲｘとＲｙはこれらが結合している原子と一緒になって、４〜７員の炭素環もしくはヘテロ環を形成し、
Ｒｙは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、一つ以上の独立して選択されたＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアリール基であり、またはＲｘおよびＲｙはこれらが結合している原子とともに、４〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し、
Ｒｚは、アリール基もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基である］
【請求項２】
化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体、もしくは多形体が、該化合物および製薬上許容される担体または稀釈剤を含む組成物として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与が静脈内である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
自己免疫疾患、血液疾患、膠原病、糖尿病、神経変性疾患、循環器疾患、肺疾患、炎症性疾患または中枢神経系疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式１の化合物、または、その薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体、もしくは多形体を投与する投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項５】
投与が静脈内である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
自己免疫疾患は関節リウマチまたは移植片対宿主病である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
炎症性疾患が関節炎である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
中枢神経系疾患が、多発性硬化症、筋ジストロフィー症、ジュシェンヌ型筋ジストロフィー、アルツハイマー病、神経変性疾患またはパーキンソン病である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
血液疾患が、血友病、フォン・ヴィレブランド病、血管拡張性失調症、β型サラセミアまたは腎臓結石である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
膠原病が、骨形成不全症または肝硬変である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
家族性赤血球増加症、免疫不全、腎疾患、嚢胞性線維症、家族性高脂血症、網膜色素変性病、アミロイド症、血友病、アルツハイマー病、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、巨人症、小人症、甲状腺機能亢進症、老化、肥満症、ジュシェンヌ型筋ジストロフィー症またはマルファン症候群を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式１の化合物、または、その薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、もしくは立体異性体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項１２】
投与が静脈内である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ヒトの癌を治療または予防する方法であって、それを必要とするヒトに、有効量の式１の化合物、または、その薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、もしくは立体異性体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項１４】
投与が静脈内である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
癌が、頭頸部、眼、皮膚、口、喉、食道、胸、骨、血液、肺、結腸、Ｓ字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓または副腎の癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
化合物またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体もしくは多型体が製薬上許容される担体または稀釈剤を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
癌が、固形腫瘍である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
癌が、肉腫、癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽種、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、血液由来の腫瘍（ｂｌｏｏｄ−ｂｏｒｎ ｔｕｍｏｒ）または多発性骨髄腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
癌が、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄芽球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病または多発性骨髄腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
ｐ５３遺伝子の突然変異に関連した疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式１の化合物、または、その薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体、もしくは多形体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２１】
投与が静脈内である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
疾病が、肉腫、癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽種、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
癌細胞の増殖を阻止する方法であって、癌細胞を有効量の式１の化合物、または、その薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体、もしくは多形体に接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２４】
哺乳動物のタンパク質を選択的に生産する方法であって、哺乳動物においてナンセンス変異を含む遺伝子を転写させ、本発明の有効量の化合物を哺乳動物に提供することを含んでなり、該タンパク質は該哺乳動物によって生産される、上記方法。
【請求項２５】
治療または予防を必要とする患者における疾患を治療または予防するための方法に使用するための式１の化合物を含む医薬組成物の調製方法であって、治療有効量の式１の化合物または前記式１の化合物の薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体もしくは多型体をそれを必要とする患者に投与することが可能な医薬組成物の調製方法。
【請求項２６】
式１の化合物または前記式１の化合物の薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体もしくは多形体：
【化１】
［式中：
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣから独立して選択され、ここでＸ、ＹまたはＺの少なくとも一つがヘテロ原子であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮａ＋もしくはＭｇ２＋であり、
Ｒ２は、独立して、存在しないか、水素、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ基、シアノ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または水素、ヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいカルボニル基であり、
Ｒ３は、独立して、存在しないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはニトロ基であり、
Ｒ４は、独立して、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＷと一緒のとき、Ｒ４は結合であってよく、ＷおよびＲ４とＷが結合するヘテロ環は１１〜１３員ヘテロ三環式環構造を形成し、
Ｗは、以下から選択され：
（ａ）フェニルで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、
（ｂ）一つ以上の以下の独立して選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル基：Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；フェニルが一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル；５〜６員のヘテロ環；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選択された一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール基；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選択された一つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
（ｃ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｅ）以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール：ヒドロキシ；ハロゲン；一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル；一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール；以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、もしくは以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ環；アミノ、アミノアルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいナフチル基；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ基；イソインドール−１，３−ジオン基；ニトロ基；シアノ基；−ＳＯ３Ｈ基；アルキルチオ基；アルキルスルホニル基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ基；−ＮＲｘＲｙ基；−ＮＲｘ−ＳＯ２−Ｒｚ基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｚ基；
（ｆ）一つ以上の独立して選択されるハロゲン、アミノ基もしくはアミノアルキル基またはアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１４アリール基、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基、
（ｈ）以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ環：オキソ基；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基；アリールオキシ基；−ＮＲｘＲｙ基；アルキルチオ基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ基；もしくは一つ以上の独立して選択されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール基、
（ｉ）一つ以上の独立して選択されるハロゲン、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい２〜３環構造を有するヘテロ環基、
（ｊ）Ｒ４が結合であるときを含み、ＷとＲ４が、Ｒ４とＷが結合するヘテロ環一緒になって、１１〜１３員のヘテロ三環式環構造を形成し、
ここで、Ｒｘは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、またはＲｘとＲｙはこれらが結合している原子と一緒になって、４〜７員の炭素環もしくはヘテロ環を形成し、
Ｒｙは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、一つ以上の独立して選択されたＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアリール基であり、またはＲｘおよびＲｙはこれらが結合している原子とともに、４〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し、
Ｒｚは、アリール基もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基である］
【請求項２７】
前記式１の化合物が、式１Ａ〜１Ｚの化合物より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記式１の化合物が、表Ｘに挙げられている化合物である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
式１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
一つ以上の式１の追加化合物をさらに含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
以下の式（化合物番号１）を有する化合物。
【化２】
【請求項１】
体細胞変異により生じる疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式１の化合物または前記式１の化合物の薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体もしくは多形体を投与することを含んでなる、上記方法：
［式中：
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣから独立して選択され、ここでＸ、ＹまたはＺの少なくとも一つがヘテロ原子であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮａ＋もしくはＭｇ２＋であり、
Ｒ２は、独立して、存在しないか、水素、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ基、シアノ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または水素、ヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいカルボニル基であり、
Ｒ３は、独立して、存在しないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはニトロ基であり、
Ｒ４は、独立して、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＷと一緒のとき、Ｒ４は結合であってよく、ＷおよびＲ４とＷが結合するヘテロ環は１１〜１３員ヘテロ三環式環構造を形成し、
Ｗは、以下から選択され：
（ａ）フェニルで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、
（ｂ）一つ以上の以下の独立して選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル基：Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；フェニルが一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル；５〜６員のヘテロ環；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選択された一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール基；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選択された一つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
（ｃ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｅ）以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール：ヒドロキシ；ハロゲン；一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル；一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール；以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、もしくは以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ環；アミノ、アミノアルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいナフチル基；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ基；イソインドール−１，３−ジオン基；ニトロ基；シアノ基；−ＳＯ３Ｈ基；アルキルチオ基；アルキルスルホニル基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ基；−ＮＲｘＲｙ基；−ＮＲｘ−ＳＯ２−Ｒｚ基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｚ基；
（ｆ）一つ以上の独立して選択されるハロゲン、アミノ基もしくはアミノアルキル基またはアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１４アリール基、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基、
（ｈ）以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ環：オキソ基；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基；アリールオキシ基；−ＮＲｘＲｙ基；アルキルチオ基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ基；もしくは一つ以上の独立して選択されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール基、
（ｉ）一つ以上の独立して選択されるハロゲン、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい２〜３環構造を有するヘテロ環基、
（ｊ）Ｒ４が結合であるときを含み、ＷとＲ４が、Ｒ４とＷが結合するヘテロ環と一緒になって、１１〜１３員のヘテロ三環式環構造を形成し、
ここで、Ｒｘは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、またはＲｘとＲｙはこれらが結合している原子と一緒になって、４〜７員の炭素環もしくはヘテロ環を形成し、
Ｒｙは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、一つ以上の独立して選択されたＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアリール基であり、またはＲｘおよびＲｙはこれらが結合している原子とともに、４〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し、
Ｒｚは、アリール基もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基である］
【請求項２】
化合物、またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体、もしくは多形体が、該化合物および製薬上許容される担体または稀釈剤を含む組成物として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与が静脈内である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
自己免疫疾患、血液疾患、膠原病、糖尿病、神経変性疾患、循環器疾患、肺疾患、炎症性疾患または中枢神経系疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式１の化合物、または、その薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体、もしくは多形体を投与する投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項５】
投与が静脈内である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
自己免疫疾患は関節リウマチまたは移植片対宿主病である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
炎症性疾患が関節炎である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
中枢神経系疾患が、多発性硬化症、筋ジストロフィー症、ジュシェンヌ型筋ジストロフィー、アルツハイマー病、神経変性疾患またはパーキンソン病である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
血液疾患が、血友病、フォン・ヴィレブランド病、血管拡張性失調症、β型サラセミアまたは腎臓結石である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
膠原病が、骨形成不全症または肝硬変である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
家族性赤血球増加症、免疫不全、腎疾患、嚢胞性線維症、家族性高脂血症、網膜色素変性病、アミロイド症、血友病、アルツハイマー病、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、巨人症、小人症、甲状腺機能亢進症、老化、肥満症、ジュシェンヌ型筋ジストロフィー症またはマルファン症候群を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式１の化合物、または、その薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、もしくは立体異性体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項１２】
投与が静脈内である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ヒトの癌を治療または予防する方法であって、それを必要とするヒトに、有効量の式１の化合物、または、その薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、もしくは立体異性体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項１４】
投与が静脈内である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
癌が、頭頸部、眼、皮膚、口、喉、食道、胸、骨、血液、肺、結腸、Ｓ字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓または副腎の癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
化合物またはその薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体もしくは多型体が製薬上許容される担体または稀釈剤を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
癌が、固形腫瘍である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
癌が、肉腫、癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽種、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、血液由来の腫瘍（ｂｌｏｏｄ−ｂｏｒｎ ｔｕｍｏｒ）または多発性骨髄腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
癌が、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄芽球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病または多発性骨髄腫である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
ｐ５３遺伝子の突然変異に関連した疾患を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式１の化合物、または、その薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体、もしくは多形体を投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項２１】
投与が静脈内である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
疾病が、肉腫、癌腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛腫、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽種、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
癌細胞の増殖を阻止する方法であって、癌細胞を有効量の式１の化合物、または、その薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体、もしくは多形体に接触させることを含んでなる、上記方法。
【請求項２４】
哺乳動物のタンパク質を選択的に生産する方法であって、哺乳動物においてナンセンス変異を含む遺伝子を転写させ、本発明の有効量の化合物を哺乳動物に提供することを含んでなり、該タンパク質は該哺乳動物によって生産される、上記方法。
【請求項２５】
治療または予防を必要とする患者における疾患を治療または予防するための方法に使用するための式１の化合物を含む医薬組成物の調製方法であって、治療有効量の式１の化合物または前記式１の化合物の薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体もしくは多型体をそれを必要とする患者に投与することが可能な医薬組成物の調製方法。
【請求項２６】
式１の化合物または前記式１の化合物の薬剤として許容される塩、水和物、溶媒和物、包椄体、ラセミ体、立体異性体もしくは多形体：
【化１】
［式中：
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、Ｓ、ＯおよびＣから独立して選択され、ここでＸ、ＹまたはＺの少なくとも一つがヘテロ原子であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮａ＋もしくはＭｇ２＋であり、
Ｒ２は、独立して、存在しないか、水素、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨ基、シアノ基、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または水素、ヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいカルボニル基であり、
Ｒ３は、独立して、存在しないか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはニトロ基であり、
Ｒ４は、独立して、存在しないか、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＷと一緒のとき、Ｒ４は結合であってよく、ＷおよびＲ４とＷが結合するヘテロ環は１１〜１３員ヘテロ三環式環構造を形成し、
Ｗは、以下から選択され：
（ａ）フェニルで置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、
（ｂ）一つ以上の以下の独立して選択される基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ８直鎖または分枝鎖アルキル基：Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；フェニルが一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−フェニル；５〜６員のヘテロ環；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選択された一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール基；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基から独立して選択された一つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
（ｃ）Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、
（ｅ）以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール：ヒドロキシ；ハロゲン；一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４直鎖または分枝鎖アルキル；一つ以上の独立して選択されるハロゲンもしくはフェニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール；以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、もしくは一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル、オキソ、もしくは以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、一つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ環；アミノ、アミノアルキルもしくはアルコキシ基で置換されていてもよいナフチル基；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ基；イソインドール−１，３−ジオン基；ニトロ基；シアノ基；−ＳＯ３Ｈ基；アルキルチオ基；アルキルスルホニル基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｚ基；−ＮＲｘＲｙ基；−ＮＲｘ−ＳＯ２−Ｒｚ基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基；−ＮＲｘ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｚ基；
（ｆ）一つ以上の独立して選択されるハロゲン、アミノ基もしくはアミノアルキル基またはアルコキシ基で置換されていてもよいＣ１０−Ｃ１４アリール基、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｘＲｙ基、
（ｈ）以下から独立して選択される一つ以上の基で置換されていてもよい５〜６員のヘテロ環：オキソ基；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ４アルキル基；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基；Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基；アリールオキシ基；−ＮＲｘＲｙ基；アルキルチオ基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｘ基；もしくは一つ以上の独立して選択されたハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−Ｃ８アリール基、
（ｉ）一つ以上の独立して選択されるハロゲン、オキソ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよい２〜３環構造を有するヘテロ環基、
（ｊ）Ｒ４が結合であるときを含み、ＷとＲ４が、Ｒ４とＷが結合するヘテロ環一緒になって、１１〜１３員のヘテロ三環式環構造を形成し、
ここで、Ｒｘは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、またはＲｘとＲｙはこれらが結合している原子と一緒になって、４〜７員の炭素環もしくはヘテロ環を形成し、
Ｒｙは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、一つ以上の独立して選択されたＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいアリール基であり、またはＲｘおよびＲｙはこれらが結合している原子とともに、４〜７員炭素環もしくはヘテロ環を形成し、
Ｒｚは、アリール基もしくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基である］
【請求項２７】
前記式１の化合物が、式１Ａ〜１Ｚの化合物より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記式１の化合物が、表Ｘに挙げられている化合物である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
式１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３０】
一つ以上の式１の追加化合物をさらに含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
以下の式（化合物番号１）を有する化合物。
【化２】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００８−５１５９８５（Ｐ２００８−５１５９８５Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３６８３７（Ｐ２００７−５３６８３７）
【出願日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３６６７３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４４４５６
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０３３６９７０５）ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド (31)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３６６７３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４４４５６
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０３３６９７０５）ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド (31)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]