バニロイド受容体リガンドとしてのビス二環式アミド類ならびに炎症性および神経因性疼痛の治療におけるそれらの使用
急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、クラスター頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症要素による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、神経因性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域での内蔵運動性の障害、外傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性因子によって誘導される胃病変、発毛、血管運動神経性鼻炎またはアレルギー性鼻炎、気管支疾患または膀胱疾患の治療のための、ビス二環式アミドおよびこの誘導体ならびにこれらを含有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）はカプサイシン、すなわちトウガラシの有効成分の分子標的である。Ｊｕｌｉｕｓらにより、ＶＲ１の分子クローニングが報告されている（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７）。ＶＲ１は非選択的陽イオンチャンネルであり、カプサイシンおよびレシニフェラトキシン（外因性アクチベーター）、熱および酸刺激ならびに脂質二重層の代謝産物、アナンダミド（Ｐｒｅｍｋｕｍａｒら、２０００、Ｓｚａｂｏら、２０００、Ｇａｕｌｄｉｅら、２００１、Ｏｌａｈら、２００１）およびリポキシゲナーゼ代謝産物（Ｈｗａｎｇら、２０００）をはじめとする、一連の種々の刺激によって活性化されるか、感作される。ＶＲ１はラット（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７）、マウスおよびヒト（Ｏｎｏｚａｗａら、２０００、Ｍｅｚｅｙら、２０００、Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌら、１９９８、Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔら、２００１）において一次知覚ニューロンにおいて高度に発現されている。これらの知覚ニューロンは、真皮、骨、膀胱、消化管および肺をはじめ多数の内蔵器官を神経支配している。ＶＲ１は、これだけには限らないが、ＣＮＳ核、腎臓、胃およびＴ細胞をはじめ他の神経組織および非神経組織においても発現されている（Ｎｏｚａｗａら、２００１、Ｙｉａｎｇｏｕら、２００１、Ｂｉｒｄｅｒら、２００１）。これら種々の細胞および器官における発現が、細胞シグナル伝達および細胞分裂といったこの基礎特性の原因となっているのであろう。
【０００２】
ＶＲ１の分子クローニングに先立って、カプサイシンを用いる実験によって、ヒト、ラットおよびマウスにおいて知覚ニューロンの活性を高めることができるカプサイシン感受性受容体の存在が示された（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１、Ｄｒａｙ、１９９２、ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９６、１９９９）。カプサイシンによる急性活性化の結果、ヒトでは、注入部位での疼痛となり、他の種では、感覚刺激に対する行動感作が高まった（ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ、１９９９）。ヒトにおける皮膚へのカプサイシン塗布は、塗布部位での熱および痛みの認知だけでなく、ヒトの神経因性疼痛という状態の２つの特徴的な症状である、より広い範囲の痛覚過敏と異痛を特徴とする有通性の反応を引き起こす（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１）。総合すると、ＶＲ１の活性の上昇は、疼痛状態の確立および維持において重要な役割を果たすようである。カプサイシンの局所または皮内注射が限局性の血管拡張および浮腫生成をもたらすこともわかっている（ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ１９９９、Ｓｉｎｇｈら、２００１）。この証拠は、カプサイシンが、ＶＲ１の活性化を通じて、知覚神経の求心性および遠心性機能を調節できるということを示すものである。したがって、疾病における知覚神経関与は、バニロイド受容体の機能に影響を及ぼし、知覚神経の活性を高めるか、または低下させる分子によって改変できる。
【０００３】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、熱および酸刺激に対する知覚感受性を低下させることがわかっている（Ｃａｔｅｒｉｎａら、２０００）。このことは、ＶＲ１は疼痛応答（すなわち、熱、酸またはカプサイシン刺激による）の生成だけでなく、知覚神経の基礎活性の維持にも寄与するという概念を支持するものである。この証拠は、疾病におけるカプサイシン感受性神経の関与を実証する研究と一致する。ヒトおよび他の種では、連続カプサイシン刺激によって一次知覚神経が不活化され得る。このパラダイムにより、受容体活性化誘導性一次知覚神経の脱感作が引き起こされ、ｉｎ ｖｉｖｏでは知覚神経活性のこのような低下が、続く有痛性刺激に対する被験体の感受性を低下させる。これに関しては、カプサイシンとレシニフェラトキシン（ＶＲ１の外因性アクチベーター）の双方が脱感作をもたらし、これらは疾病のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて多数の概念実証研究に用いられてきた（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１、Ｄｒａｙ １９９２、ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９９）。
【０００４】
【表１】
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、バニロイド−受容体−媒介性疾病などの疾病ならびに炎症性疼痛または神経因性疼痛および知覚神経機能が関与している疾病、例えば喘息、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、尿失禁、片頭痛および乾癬などの他の病気の治療において有用な化合物の新規クラスを含む。詳しくは、本発明の化合物は急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、クラスター頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症要素による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、神経因性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域での内蔵運動性の障害、外傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性因子によって誘導される胃病変、発毛、血管運動神経性またはアレルギー性鼻炎、気管支疾患または膀胱疾患の治療にとって有用である。したがって、本発明はまた、バニロイド−受容体−媒介性疾病、例えば、炎症性疼痛または神経因性疼痛、喘息、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、尿失禁、片頭痛および乾癬疾病の治療のための、本化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いる方法、ならびに本発明の化合物を調製するのに有用な中間体およびプロセスを含む。
【０００６】
本発明の化合物は以下の一般構造：
【０００７】
【化９】
｛式中、Ｊ、Ｒ１およびＲ２は以下に定義のとおりである｝
またはこの医薬的に許容される塩で表される。
【０００８】
以下は単に、本発明の特定の側面を要約したものであって、多少なりとも本発明を制限すると意図するものではなく、解釈されるべきでもない。本明細書に引用されるすべての特許、特許出願および他の刊行物は、参照によりこの全文が本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の一側面は次の一般構造を有する化合物またはいずれかのこの医薬的に許容される塩または水和物に関する：
【００１０】
【化１０】
｛式中、
Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂまたは＝ＮＲｂであり、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、環中のＯおよびＳ原子の数は２以下であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されており（ただし、二環式環はチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルではない）、
Ｒ２は、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１、２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和９または１０員の二環式環であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、二環式環が１０員の二環式環である場合には、Ｒ２が一般構造と結合している結合原子を含む環は少なくとも１個のＮ原子を有さなくてはならず、環は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているか、またはＲ２は、０、１または２個のオキソ基で置換され、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換された、飽和または部分飽和９または１０員の二環式環であり、
Ｒａは各場合で独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは各場合で独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｒｄは各場合で独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒｅは各場合で独立して、Ｒｄから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、Ｒｇから選択される０または１個の置換基でさらに置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒｇは各場合で独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３もしくは４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和５、６もしくは７員の単環式、または６、７、８、９、１０もしくは１１員の二環式環であり、環の炭素原子が０、１もしくは２個のオキソ基で置換されており、環がＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており、
Ｒｉはベンジル、Ｃ２−６アルキルであり、ベンジルおよびＣ２−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているか、またはＲｉは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているメチルであるか、またはＲｉは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和５、６または７員の環であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。｝
【００１１】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、ＮおよびＯから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、環中のＯ原子の数は２以下であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００１２】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、ＮおよびＯから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、環中のＯ原子の数が２以下であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００１３】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、１、２または３個のＮ原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されている、二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００１４】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されているナフチルである。
【００１５】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、環の炭素原子が０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００１６】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、
Ｒ１は、
【００１７】
【化１１】
から選択され、このいずれもＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。
【００１８】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、
Ｒ１は、
【００１９】
【化１２】
であり、この双方ともＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣである。
【００２０】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、
Ｒ１は、
【００２１】
【化１３】
から選択され、このいずれもＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。
【００２２】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和９員の二環式環であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、環は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００２３】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和１０員の二環式環であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、Ｒ２が一般構造に結合されている結合原子を含む環は少なくとも１個のＮ原子を有さなくてはならず、環は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００２４】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、０、１または２個のオキソ基で置換されており、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、飽和、部分飽和または不飽和９または１０員の二環式炭素環である。
【００２５】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００２６】
【化１４】
｛式中、- - - - - は単結合または二重結合を表し、二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである｝
から選択される二環式環である。
【００２７】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００２８】
【化１５】
｛式中、- - - - - は単結合または二重結合を表し、二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである｝
から選択される二環式環である。
【００２９】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００３０】
【化１６】
｛式中、- - - - - は単結合または二重結合を表し、二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである｝
から選択される二環式環である。
【００３１】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００３２】
【化１７】
｛式中、- - - - - は単結合または二重結合を表し、二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである｝
から選択される二環式環である。
【００３３】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝Ｏまたは＝Ｓである。
【００３４】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝ＣＨＮＯ２または＝ＣＨＳＯ２Ｒｂである。
【００３５】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＳＯ２Ｒｂまたは＝ＮＲｂである。
【００３６】
本発明のもう１つの側面は、上記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、クラスター頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症要素による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、神経因性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域での内蔵運動性の障害、外傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性因子によって誘導される胃病変、発毛、血管運動神経性またはアレルギー性鼻炎、気管支疾患または膀胱疾患を治療する方法に関する。
【００３７】
本発明のもう１つの側面は、上記実施態様のいずれかによる化合物と医薬的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物に関する。
【００３８】
本発明のもう１つの側面は、上記実施態様のいずれかによる化合物の医薬としての使用に関する。
【００３９】
本発明のもう１つの側面は、急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、クラスター頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症要素による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、神経因性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域での内蔵運動性の障害、外傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性因子によって誘導される胃病変、発毛、血管運動神経性またはアレルギー性鼻炎、気管支疾患または膀胱疾患の治療用医薬の製造における上記実施態様のいずれかによる化合物の使用に関する。
【００４０】
本発明の化合物は、一般に、いくつかの不斉中心を有する可能性があり、通常ラセミ混合物の形態で表される。本発明はラセミ混合物、部分ラセミ混合物および個々のエナンチオマーおよびジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）を包含するものとする。
【００４１】
特に断りのない限り、以下の定義が本明細書および特許請求の範囲に見られる用語に当てはまる：
「Ｃα−βアルキル」とは、分枝、環状もしくは直鎖関係または３種のいずれかの組合せで最小α個、最大β個の炭素原子を含む（ここで、αおよびβは整数を表す）アルキル基を意味する。この項に記載されるアルキル基はまた、１つまたは２つの二重または三重結合を含み得る。Ｃ１−６アルキルの例としては、これだけには限らないが、以下のものが挙げられる：
【００４２】
【化１８】
【００４３】
「ベンゾ基」は単独または組合せて、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、この一表示として、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−があり、別の環と隣接して結合している場合にはベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフタレン、インドールなどを形成する。
【００４４】
用語「オキソ」および「チオキソ」とはそれぞれ、基＝Ｏ（カルボニルにおけるような）および＝Ｓ（チオカルボニルにおけるような）を表す。
【００４５】
「ハロ」または「ハロゲン」とはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００４６】
「Ｃｖ−ｗハロアルキル」とは、アルキル鎖に結合しているいずれかの数、少なくとも１個の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されている、上記のようなアルキル基を意味する。
【００４７】
「複素環」とは、少なくとも１個の炭素原子と、少なくとも１個の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他の原子とを含む環を意味する。特許請求の範囲に見られる複素環の例としては、これだけには限らないが、以下のものが挙げられる：
【００４８】
【化１９】
【００４９】
「利用可能な窒素原子」とは、複素環の一部であり、２つの単結合によって結合されている窒素原子であり（例えば、ピペラジン）、これでは外側の結合が、例えばＨまたはＣＨ３による置換に利用可能なまま残っている。
【００５０】
「医薬的に許容される塩」とは、従来手段によって調製される塩を意味し、これは当業者には周知である。「医薬的に許容される塩」としては、これだけには限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などをはじめとする無機酸および有機酸の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合には、カルボキシ基に対する、適した医薬的に許容される陽イオン対は当業者にはよく知られており、これにはアルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウム陽イオンなどが挙げられる。「医薬的に許容される塩」のさらなる例については、上記およびＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）参照。
【００５１】
「飽和または不飽和」としては、水素で飽和された置換基、水素で完全に不飽和の置換基および水素で部分飽和された置換基が挙げられる。
【００５２】
「脱離基」とは、通常、求核試薬、例えば、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬で容易に置き換えられる基を指す。このような脱離基は当分野では周知である。このような脱離基の例としては、これだけには限らないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレートなどが挙げられる。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示されている。
【００５３】
「保護基」とは、通常、選択した反応基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどを、望ましくない反応、例えば、求核、求電子、酸化、還元などを受けることから保護するために用いられる、当分野で周知の基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示されている。アミノ保護基の例としては、これだけには限らないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられる。アラルキルの例としては、これだけには限らないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで、場合により置換されていてもよい、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、ならびにホスホニム塩およびアンモニウム塩などの塩が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル（ｄｕｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。好ましくは、６−１０個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例としては、これだけには限らないが、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。適したアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合物を使用して、同様のアミノ基を保護することもできる。例えば、第一級アミノ基をアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の双方で保護することができる。アミノ保護基はまた、結合される窒素とともに複素環式環を形成することができ、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタリミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどが挙げられ、これらの複素環式基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含み得る。さらに、複素環式基は一置換、二置換、三置換されていてもよく、例えば、ニトロフタリミジルがある。アミノ基はまた、付加塩、例えば、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの形成によって、望ましくない反応、例えば、酸化から保護できる。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適している。例えば、アラルキル基。アルキル基はまた、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適した基であり、例えば、ｔ−ブチルがある。
【００５４】
シリル保護基は、１またはそれ以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基で場合によって置換されていもよいシリコン原子である。適したシリル保護基としては、これだけには限らないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられる。アミノ基のシリル化によって一または二シリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化によってＮ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体が得られる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、別個の反応工程またはアルコール基との反応の際にこの場でのいずれかとして、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬で処理することによって容易に達成できる。適したシリル化剤としては、例えば、トリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリドまたはイミダゾールもしくはＤＭＦとのこれらの組合せ製品がある。アミンのシリル化法およびシリル保護基の除去法は当業者には周知である。これらのアミン誘導体の、対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからの調製法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学をはじめとする有機化学の当業者には周知である。
【００５５】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去する。これらの方法は当分野ではよく知られており、例えば、酸加水分解、水素分解などが挙げられる。好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸などまたはこれらの混合物といった適した溶媒系中で炭素上のパラジウムを用いる水素分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適した溶媒系中で無機または有機酸、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて除去できる。得られたアミノ塩は、容易に中和し、遊離アミンを得ることができる。カルボキシ保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどは、当業者に周知の加水分解条件および水素分解条件下で除去できる。
【００５６】
本発明の化合物は、互変異性型で存在し得る基、例えば、環状アミジンおよび非環状アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などを含み得るということは留意しなければならず、これらを以下の例で示す：
【００５７】
【化２０】
【００５８】
本明細書では、１つの型が名付けられ、記載され、示され、および／または特許請求されているが、このような名称、記載、提示および／または特許請求の範囲にすべての互変異性型が本質的に含まれるものとする。
【００５９】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明に企図される。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後に、加水分解、代謝などのｉｎ ｖｉｖｏ生理学的作用によって、本発明の化合物へと化学修飾をうける、活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関する適切性および技術は当業者には周知である。エステルを含むプロドラッグの総括論議については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）参照。マスクされたカルボキシレートアニオンの例としては、種々のエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、これはｉｎ ｖｉｖｏでエステラーゼによって切断され、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性ＮＨ基を含む薬物、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどは、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。
【００６０】
ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）には、Ｍａｎｎｉｃｈ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、この調製および使用が開示されている。
【００６１】
本明細書および特許請求の範囲は、言葉「．．．と．．．から選択される」および「．．．または．．．である」を用いる種の一覧を含む（マルクーシュ基を指す場合もある）。本出願においてこの言葉を用いる場合には、特に断りのない限り、基を、全体としてまたはこのいずれか単一のメンバーとして、またはこのいずれかのサブグループとして含むことを意味する。この言葉の使用は単に省略目的であって、必要に応じて個々の要素またはサブグループの除去を制限することを意味するものでは決してない。
【００６２】
実験
特に断りのない限り、すべての材料は、市販の商業的供給源から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。特に断りのない限り、すべての部分は重量によるものであり、温度は摂氏度である。すべてのマイクロ波補助反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ製のＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで実施した。すべての化合物は、この割り当てられた構造に一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点は、Ｂｕｃｈｉ装置で測定し、補正はしなかった。マススペクトルデータはエレクトロスプレーイオン化法技術によって求めた。すべての実施例は精製し、高速液体クロマトグラフィーで純度＞９０％であると求められた。特に断りのない限り、反応は室温で実施した。
以下の略語を用いた：
ＤＭＳＯ− ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ− テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ− ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ− 酢酸エチル
ＭｅＯＨ− メチルアルコール
ＥｔＯＨ− エチルアルコール
ＭｅＣＮ− アセトニトリル
ＭｅＩ− インドメタン
ＮＭＰ− １−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭ− ジクロロメタン
ＴＦＡ− トリフロ酢酸
Ｓａｔ．− 飽和
ｈ− 時間
ｍｉｎ− 分
【実施例１】
【００６３】
【化２１】
【００６４】
（ａ）６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の混合物に、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃ１２中２Ｍ溶液、２．９８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（２滴）を、０℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空除去すると、表題化合物が淡褐色の非晶質固体として得られ、これを次の工程に精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）。
【００６５】
【化２２】
【００６６】
（ｂ）６−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）、（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、７−アミノインドール（９８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中、勾配０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製すると、表題化合物が褐色の非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【００６７】
【化２３】
【００６８】
（２Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド。この物質は実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）、（１２７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を（２Ｒ）−（６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾール［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（８５．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、ＷＯ０３０９９２８４に記載された手順にしたがって調製した）と反応させると、表題化合物が暗褐色の非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【００６９】
【化２４】
【００７０】
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（２−アミノ−ベンゾチアゾール−４−イル）−アミド。この物質は実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）、（１２７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をベンゾチアゾール−２，４−ジアミン（７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、ＷＯ０３０９９２８４に記載された手順にしたがって調製した）と反応させると、表題化合物が非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【００７１】
【化２５】
【００７２】
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（２−アセチルアミノ−ベンゾチアゾール−４−イル）−アミド。この物質は実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）、（９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ−（４−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＷＯ０３０９９２８４に記載された手順にしたがって調製した）と反応させると、表題化合物が固体として得られた。融点２４１．６℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【００７３】
【化２６】
【００７４】
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド。この物質は実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）を１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（ＴｉｍＴｅｃ）と反応させると、表題化合物が非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【００７５】
【化２７】
【００７６】
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸キノリン−３−イルアミド。この物質は実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）を３−アミノキノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、表題化合物が緑色の非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【００７７】
【化２８】
【００７８】
（ａ）６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド。この物質は実施例１（ａ）について記載した手順と類似のように調製した。６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、ＥＰ４８３６４７に記載された手順にしたがって調製した）を塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ溶液、０．８９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、粗表題化合物がオフホワイトの固体として得られ、これを精製せずに次の工程に用いた。
【００７９】
【化２９】
【００８０】
（ｂ）Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド。この物質は、６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、実施例７（ａ）、（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ−（４−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、ＷＯ０３０９９２８４に記載された手順にしたがって調製した）と反応させることによって、実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、２０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。融点２８５．４−２８５．９℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【００８１】
【化３０】
【００８２】
（ａ）１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロリドヒドロクロリド。この物質は、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ溶液、１．５２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させることによって、実施例１（ａ）について記載した手順と類似のように調製した。粗表題化合物をオフホワイトの固体として単離し、精製を行わずに次の工程に用いた。
【００８３】
【化３１】
【００８４】
（ｂ）１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−アセチルアミノ−ベンゾチアゾール−４−イル）−アミド。この物質は、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロリドヒドロクロリド、実施例８（ａ）、（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＷＯ０３０９９２８４に記載された手順にしたがって調製した）と反応させることによって、実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、５０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が白色フィルムとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【００８５】
【化３２】
【００８６】
（ａ）１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。ジクロロベンゼン（２０ｍＬ）中、無水トリメリック酸クロリド（２．１ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（１．５ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１５０℃で撹拌しながら２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、この間に黄色の固体が沈殿した。固体を濾過し、ジクロロベンゼン（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥すると、表題化合物が黄色の非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２６．５（Ｍ＋１）。
【００８７】
【化３３】
【００８８】
（ｂ）２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。氷ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルアミン（０．２１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で撹拌しながら滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、１１０℃、窒素雰囲気下で撹拌しながら１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×）および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８１．３（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【００８９】
【化３４】
【００９０】
（ａ）（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸。（この物質はＭａ，Ｄ．；Ｍａ，Ｚ．；Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｐ．；Ｐｓｈｅｎｉｃｈｋｉｎ，Ｓ．；Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ，Ｊ．Ｔ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８、８、２４４７−２４５０頁の方法にしたがって調製した。）マグネティックスターリングと還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸（５．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｏｃ−ｐ−ｔＢｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ）、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中、３７重量％、５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および冷ＨＣ１（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去すると、表題化合物が得られ、これを精製せずに次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋１）。
【００９１】
【化３５】
【００９２】
（ｂ）（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル。ＴＨＦ（１４０ｍＬ）に（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸、実施例１０（ａ）を溶解し、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１４０ｍＬ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ−１）。
【００９３】
【化３６】
【００９４】
（ｃ）（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。マグネティックスターリングを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル、実施例１０（ｂ）、（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（７００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られ、これを直接次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋１）。
【００９５】
【化３７】
【００９６】
（ｄ）（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミドヒドロクロリド。（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、実施例１０（ｃ）とジオキサン（１０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中、４．０Ｎ ＨＣｌの混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空除去すると、表題化合物が得られた。融点１３４℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋１）。
【実施例１１】
【００９７】
【化３８】
【００９８】
７−ｔ−ブチル−イソキノリン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。（表題生成物はＥ．Ｄ．Ｃｏｘ；Ｔ．Ｊ．Ｈａｇｅｎ；Ｒ．Ｍ．ＭｃＫｅｒｎａｎ；Ｊ．Ｍ．Ｃｏｏｋ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｔ．１９９５、５、７１０−７１８頁の手順にしたがって調製した）。トルエン（１０ｍＬ）中、（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミドヒドロクロリド、実施例１０（ｄ）、（８０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃、Ｎ２下で１．５時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた。融点ｌ５４−１５７℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）。
【実施例１２】
【００９９】
【化３９】
【０１００】
（ａ）６−トリフルオロメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸。マグネティックスターリングを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル６−（トリフルオロメチル）−チエノ−［３，２−ｂ］−ピリミジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、５Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＥ（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した。この混合物を、１０％ＨＣ１を添加することによってｐＨ５に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋１）。
【０１０１】
【化４０】
【０１０２】
（ｂ）６−トリフルオロメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。この物質は実施例１０（ｃ）について記載した手順と類似のように調製した。６−トリフルオロメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸、実施例１２（ａ）、（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（０．１２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、表題化合物が黄色固体として得られた。融点２４７℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋１）。
【実施例１３】
【０１０３】
【化４１】
【０１０４】
（ａ）エチル７−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−キノリン−２−カルボキシレート。マグネティックスターリングを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル７−（トリフルオロメチル）−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボキシレート（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰＯＣｌ３（３．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を窒素下還流で３時間加熱し、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）にとり、５％Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋１）。
【０１０５】
【化４２】
【０１０６】
（ｂ）４−クロロ−７−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸。この物質は実施例１２（ａ）について記載した手順と類似のように調製した。エチル７−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−キノリン−２−カルボキシレート、実施例１３（ａ）、（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋１）。
【０１０７】
【化４３】
【０１０８】
（ｃ）４−クロロ−７−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。この物質は実施例１０（ｃ）について記載した手順と類似のように調製した。４−クロロ−７−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸、実施例１３（ｂ）、（０．２３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（０．１３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。融点２９６℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋１）。
【実施例１４】
【０１０９】
【化４４】
【０１１０】
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。この物質は実施例１０（ｃ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（０．３３２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。融点２２２．７℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）。
【０１１１】
一次後根神経節ニューロンにおけるカプサイシン誘導性Ｃａ２＋流入
計画妊娠中の、終末麻酔をかけたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から、胚１９日齢（Ｅｌ９）後根神経節（ＤＲＧ）を切除し、５％熱不活化ウマ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有する氷冷Ｌ−１５培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中に回収した。次いで、ＤＲＧを、パパイン解離系（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，ＮＪ）を用いて解離し、単一細胞懸濁液とした。２００×ｇ、５分で、解離した細胞をペレットとし、１ｍｇ／ｍｌオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍｌオボアルブミンおよび０．００５％ＤＮアーゼを含有するＥＢＳＳに再懸濁した。細胞懸濁液を、１０ｍｇ／ｍｌオボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍｌオボアルブミンを含有する勾配溶液を通して、２００×ｇで６分間遠心分離して細胞細片を除去し、８８μｍナイロンメッシュ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を通して濾過し、あらゆる塊を除去した。血球算定器で細胞数を求め、細胞を、ポリ−オルニチン１００μｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ）とマウスラミニン１μｇ／ｍｌ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でコーティングした９６ウェルプレートに完全培地中１０×１０３個細胞／ウェルで播種した。完全培地は最小必須培地（ＭＥＭ）とハムＦ１２、１：１、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）および神経成長因子（１０ｎｇ／ｍｌ）、１０％熱不活化ウマ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）からなる。培養物は３７℃、ＣＯ２５％および湿度１００％で維持した。非神経細胞の増殖を制御するために、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５Ｍ）およびウリジン（１８０μＭ）を培地に含めた。ＶＲ１の活性化は、これらの細胞アッセイで、カプサイシン刺激（０．０１−１０μＭにわたる）か、酸刺激（ｐＨ４．１の３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝したものの添加）によってのいずれかを用いて達成する。化合物はまた、このＶＲ１でのアゴニスト特性を評価するアッセイ形式で調べる。
【０１１２】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：培養５日目のＥ−１９ ＤＲＧ細胞を、段階濃度のＶＲ１アンタゴニストとともにＨＢＳＳ（ＢＳＡ ０．１ｍｇ／ｍｌおよび１ｍＭ Ｈｅｐｅｓを添加したハンクス緩衝塩類溶液、ｐＨ７．４）中、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含有する活性化バッファー、ｐＨ７．４に溶解したＶＲ１アゴニスト、カプサイシン２００ｎＭおよびハムＦ１２に溶解した１０μＣｉ／ｍｌ４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用い、３７℃で２分間、細胞にチャレンジする。
【０１１３】
酸アンタゴニストアッセイ：化合物をＥ−１９ ＤＲＧ細胞とともに２分間プレインキュベートし、次いで３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓバッファーに溶解したカルシウム−４５を添加し（最終アッセイｐＨ５）、次いで、さらに２分間静置し、次いで化合物をウォッシュアウトする。最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬとする。
【０１１４】
アゴニストアッセイ：化合物をＥ−１９ ＤＲＧ細胞とともにカルシウム−４５の存在下で２分間インキュベートし、次いで化合物をウォッシュアウトする。最終４５Ｃａ２＋ （Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０Ｃｉ／ｍＬとする。
【０１１５】
化合物ウォッシュアウトおよび解析：機能アッセイの直後にアッセイプレートをＥＬＸ４０５プレートウォッシャー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いて洗浄した。ＰＢＳ Ｍｇ２＋／Ｃａ２＋不含、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡで３回洗浄する。洗浄の間に吸引する。プレートをＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）を用いて読み取る。次いで、適切な計算アルゴリズムを用いて化合物活性を算出する。
【０１１６】
４５カルシウム２＋アッセイプロトコール
化合物は、ＣＭＶプロモーター下でヒトＶＲ１またはラットＶＲ１のいずれかを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株を用いてアッセイできる。細胞は増殖培地で培養でき、７０％コンフルエンシーでトリプシンを用いて定期的に継代し、化合物評価の２４時間前にアッセイプレートにプレーディングする。
【０１１７】
可能性がある増殖培地：
ＤＭＥＭ、高グルコース（Ｇｉｂｃｏ １１９６５−０８４）。
１０％ 透析血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＨ３００７９．０３）。
１×非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ １１１４０−０５０）。
１×グルタミン−Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １０３７８−０１６）。
ジェネテシン、４５０μｇ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ １０１３１−０３５）。
【０１１８】
化合物は１００％ＤＭＳＯで希釈し、いくつかのｌｏｇ単位濃度［４０μＭ−２ｐＭ］にわたって活性について試験できる。化合物はさらにＨＢＳＳバッファー（ｐＨ７．４）０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡで希釈し、次いで評価してもよい。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％となる。各アッセイプレートはバッファーのみおよび既知アンタゴニスト化合物（カプサゼピンまたは記載したＶＲ１アンタゴニストの１種のいずれか）で制御できる。
【０１１９】
ＶＲ１の活性化は、これらの細胞アッセイで、カプサイシン刺激（０．１−１μＭの範囲）または酸刺激（ｐＨ４．１の３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝したものの添加）によってのいずれかを用いて達成できる。化合物はこのＶＲ１でのアゴニスト特性を評価するアッセイ形式でも試験できる。
【０１２０】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：化合物は、細胞（ヒトまたはラットＶＲ１のいずれかを発現する）とともに２分間プレインキュベートし、次いでカルシウム−４５およびカプサイシンを添加し、次いでさらに２分間静置し、続いて化合物ウォッシュアウトすればよい。カプサイシン（０．５ｎＭ）は、ハムＦ１２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４に溶解して添加できる。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬとする。
【０１２１】
酸アンタゴニストアッセイ：化合物は、細胞（ヒトまたはラットＶＲ１のいずれかを発現する）とともに２分間プレインキュベートし、次いで３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓバッファー（最終アッセイｐＨ５）中カルシウム−４５を添加し、次いでさらに２分間静置し、続いて化合物ウォッシュアウトすればよい。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬとする。
【０１２２】
アゴニストアッセイ：化合物は、カルシウム−４５の存在下で細胞（ヒトまたはラットＶＲ１のいずれかを発現する）とともに２分間プレインキュベートし、次いで化合物ウォッシュアウトすればよい。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬとする。
【０１２３】
化合物ウォッシュアウトおよび解析：機能アッセイの直後にアッセイプレートをＥＬＸ４０５プレートウォッシャー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いて洗浄してよい。ＰＢＳ Ｍｇ２＋／Ｃａ２＋不含、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡで３回洗浄し、洗浄の間に吸引すればよい。プレートはＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）を用いて読み取ることができる。次いで、適切な計算アルゴリズムを用いて化合物活性を算出することができる。
【０１２４】
有用な核酸配列およびタンパク質は米国特許第６，３３５，１８０号、同第６，４０６，９０８号および同第６，２３９，２６７号に見出すことができ、これらは参照によりこの全文が本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
バニロイド−受容体−疾病、例えば、急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、クラスター頭痛、混合型血管症候群および非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症要素を含む皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、神経因性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域での内蔵運動性の障害、外傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性因子によって誘導される胃病変、発毛、血管運動神経性鼻炎またはアレルギー性鼻炎、気管支疾患または膀胱疾患の治療のために、本発明の化合物を、従来の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位製剤で経口により、非経口によりまたは吸入スプレーによって、直腸によりまたは局所に投与できる。本明細書において用語非経口とは、皮下、静脈内、筋内、胸骨内、点滴技術または腹腔内を含む。
【０１２６】
本明細書において疾病および障害の治療とはまた、例えば、疼痛、炎症などの予防的治療が必要であると考えられる被験体（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物、この製薬上の塩またはいずれかの医薬組成物の予防的投与を含むものとする。
【０１２７】
バニロイド−受容体−媒介性疾病、癌および／または高血糖症を、本発明の化合物および／または本発明の組成物で治療するための投与計画は、疾病の種類、患者の年齢、体重、性別、病状、状態の重篤度、投与経路および用いる特定の化合物をはじめとする種々の因子に基づいている。したがって、投与計画は広く変わり得るが、標準法を用いて慣例的に決定できる。１日あたり体重１キログラムあたり約０．０１から３０ｍｇ程度の投与レベル、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇが、本明細書に開示されるすべての使用方法にとって有用である。
【０１２８】
本発明の製薬上活性な化合物は、製薬学の従来法にしたがって加工し、ヒトおよび他の哺乳類をはじめとする患者に投与するための薬剤を製造することができる。
【０１２９】
経口投与には、医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、所与の量の有効成分を含有する投与単位の形に製造されていることが好ましい。例えば、これらは約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、より好ましくは約５から１５０ｍｇという量の有効成分を含み得る。ヒトまたは他の哺乳類に適した日用量は、患者の状態および他の因子に応じて広範囲に変わり得るが、これも慣例の方法を用いて決定できる。
【０１３０】
有効成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水をはじめ、適した担体を含む組成物として注射によって投与できる。毎日の非経口投与計画は、全体重のうち約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇとなる。
【０１３１】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いる公知のものにしたがって製剤できる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、毒性のない非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液でもあり得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌硬化油を用いることが好都合である。この目的には、無刺激性硬化油であればいずれを使用してもよく、例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリドがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射可能物質の調製に使用される。
【０１３２】
薬物の直腸投与用坐剤は、薬物を、常温で固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解し、薬物を放出する、適した非刺激性賦形剤、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することによって調製できる。
【０１３３】
本発明の化合物の有効成分の適した局所用量は、毎日１から４回投与される、好ましくは１または２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与には、有効成分は製剤重量の約０．００１％から１０重量％、例えば１％から２％を含めることができる。製剤の１０重量％程も含んでなる場合もあるが、好ましくは、せいぜい５重量％、より好ましくは０．１％から１％である。
【０１３４】
局所投与に適した製剤としては、皮膚を介した浸透に適した液体または半液体製剤（例えば、塗布薬、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）および眼、耳または鼻への投与に適した液滴が挙げられる。
【０１３５】
本発明の化合物は、投与するには、通常、用いられる投与経路にとって適切な１種またはそれ以上のアジュバントと組合せる。本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、従来的投与のために打錠またはカプセル化できる。または、本発明の化合物は生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシオイル、ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴムおよび／または種々のバッファーに溶解できる。他のアジュバントおよび投与様式は医薬分野では周知である。担体または希釈液には時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを、単独で、またはワックスとともに、または当分野で周知の他の物質とともにを含むことができる。
【０１３６】
医薬組成物は固体形態（顆粒剤、散剤または坐剤を含む）でなる場合も液体形態（例えば、溶液、懸濁液またはエマルション）でなる場合もある。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に付すことができ、および／または従来のアジュバント、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなどを含めることができる。
【０１３７】
経口投与用固体投与形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投与形態では、活性な化合物を、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合できる。このような投与形にはまた、通常の慣行におけるのと同様、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含めることができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、投与形に緩衝剤を含めることもできる。錠剤および丸剤にはさらに腸溶コーティングを施して調製できる。
【０１３８】
経口投与用液体投与形としては、当分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水を含有する、医薬的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物にはアジュバント、例えば、湿潤剤、甘味料、矯味剤、および芳香剤を含めることができる。
【０１３９】
本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、したがって、光学異性体の形態で、ならびにこのラセミもしくは非ラセミ混合物の形態で存在し得る。光学異性体は、従来法にしたがって、例えば、ジアステレオ異性体の塩を形成することで、光学活性な酸または塩基で処理することで、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が挙げられ、結晶化によってジアステレオ異性体の混合物を分離し、続いてこれらの塩から光学活性な塩基を遊離させる。光学異性体の異なる分離方法は、エナンチオマーの分離を最大にするよう最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらにもう１つの利用可能な方法は、本発明の化合物を、活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来手段によって分離でき、次いで、加水分解し、鏡像異性体として純粋な化合物を送達することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、活性な出発材料を用いて同様に得ることができる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
【０１４０】
同様に、本発明の化合物は異性体、すなわち、同一分子式であるが、原子が互いに異なって配置している化合物として存在し得る。詳しくは、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右に読まれるこれらの基の各々についての定義に示されるように分子中に配置しており、挿入されている。しかし、特定の場合には、これらの置換基が、分子中の他の原子に対して逆向きになっている本発明の化合物を調製することが可能であることは当業者には理解されよう。すなわち、挿入されようとする置換基は、逆向きに分子中に挿入されている点以外は前記のものと同様であり得る。本発明の化合物のこれらの異性体型は本発明の範囲内に包含されると解釈されるべきであるということは当業者には理解されよう。
【０１４１】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用できる。塩としては、これだけに限らないが、以下のものがある：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファーレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタノン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、メシレートおよびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハライドなどといった薬剤で四級化できる。これによって水溶性もしくは油溶性または分散性製品が得られる。
【０１４２】
医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用できる酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸など無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムを含む塩、または有機塩基を含む塩が挙げられる。
【０１４３】
本発明の範囲にはまた、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の医薬的に許容されるエステル、例えば、代謝的に不安定なエステルまたは本発明の化合物のプロドラッグ型も包含される。代謝的に不安定なエステルとは、例えば、対応する非エステル化型の化合物の血中濃度の上昇および効力の延長をもたらし得るものである。プロドラッグ型とは、投与されるときには分子の活性型ではないが、いくつかのｉｎ ｖｉｖｏ活動または生体内変換、例えば、代謝、例えば酵素的切断もしくは加水分解的切断などの後に治療上活性となるものである。エステルを含むプロドラッグの総括論議については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）参照。マスクされたカルボン酸塩アニオンの例としては、種々のエステル、例えばアルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が挙げられる。アミンはアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、これはｉｎ ｖｉｖｏでエステラーゼによって切断され、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性ＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどを含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）には、Ｍａｎｎｉｃｈ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、この調製および使用が開示されている。本発明の化合物のエステルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成される他の適したエステルが挙げられる。代謝的に不安定なエステルとしては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチルのような基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチルなど、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基、例えば、５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチルなど、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど、アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど、エトキシカルボニル−１−メチルまたはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルが挙げられる。
【０１４４】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、水などといった共通溶媒から結晶化され得る結晶性固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶型は、多形体、親化合物またはこの医薬的に許容される塩の溶媒和物および／または水和物として存在し得る。このような形のすべては、同様に本発明の範囲内に入るものと解釈されるべきである。
【０１４５】
本発明の化合物は、単独で活性な製薬上の薬剤として投与できるが、１種またはそれ以上の本発明の化合物または他の薬剤と併用することもできる。組合せとして投与される場合には、治療薬は、同時または異なる時間に与えられる別個の組成物として製剤でき、治療薬は単一組成物として与えることもできる。
【０１４６】
上述したものは、単に本発明を例示するものであって、開示された化合物に本発明を限定しようとするものではない。当業者には自明である、変動および変更も、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の目的および性質の範囲内にあるものとする。
【０１４７】
上述の説明から、当業者ならば、本発明の本質的特質を容易に確認でき、この趣旨および目的から逸脱することなく、本発明の種々の変更および改変をなすことができ、種々の使用法および条件に適合させることができる。
【背景技術】
【０００１】
バニロイド受容体１（ＶＲ１）はカプサイシン、すなわちトウガラシの有効成分の分子標的である。Ｊｕｌｉｕｓらにより、ＶＲ１の分子クローニングが報告されている（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７）。ＶＲ１は非選択的陽イオンチャンネルであり、カプサイシンおよびレシニフェラトキシン（外因性アクチベーター）、熱および酸刺激ならびに脂質二重層の代謝産物、アナンダミド（Ｐｒｅｍｋｕｍａｒら、２０００、Ｓｚａｂｏら、２０００、Ｇａｕｌｄｉｅら、２００１、Ｏｌａｈら、２００１）およびリポキシゲナーゼ代謝産物（Ｈｗａｎｇら、２０００）をはじめとする、一連の種々の刺激によって活性化されるか、感作される。ＶＲ１はラット（Ｃａｔｅｒｉｎａら、１９９７）、マウスおよびヒト（Ｏｎｏｚａｗａら、２０００、Ｍｅｚｅｙら、２０００、Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌら、１９９８、Ｃｏｒｔｒｉｇｈｔら、２００１）において一次知覚ニューロンにおいて高度に発現されている。これらの知覚ニューロンは、真皮、骨、膀胱、消化管および肺をはじめ多数の内蔵器官を神経支配している。ＶＲ１は、これだけには限らないが、ＣＮＳ核、腎臓、胃およびＴ細胞をはじめ他の神経組織および非神経組織においても発現されている（Ｎｏｚａｗａら、２００１、Ｙｉａｎｇｏｕら、２００１、Ｂｉｒｄｅｒら、２００１）。これら種々の細胞および器官における発現が、細胞シグナル伝達および細胞分裂といったこの基礎特性の原因となっているのであろう。
【０００２】
ＶＲ１の分子クローニングに先立って、カプサイシンを用いる実験によって、ヒト、ラットおよびマウスにおいて知覚ニューロンの活性を高めることができるカプサイシン感受性受容体の存在が示された（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１、Ｄｒａｙ、１９９２、ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９６、１９９９）。カプサイシンによる急性活性化の結果、ヒトでは、注入部位での疼痛となり、他の種では、感覚刺激に対する行動感作が高まった（ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ、１９９９）。ヒトにおける皮膚へのカプサイシン塗布は、塗布部位での熱および痛みの認知だけでなく、ヒトの神経因性疼痛という状態の２つの特徴的な症状である、より広い範囲の痛覚過敏と異痛を特徴とする有通性の反応を引き起こす（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１）。総合すると、ＶＲ１の活性の上昇は、疼痛状態の確立および維持において重要な役割を果たすようである。カプサイシンの局所または皮内注射が限局性の血管拡張および浮腫生成をもたらすこともわかっている（ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ１９９９、Ｓｉｎｇｈら、２００１）。この証拠は、カプサイシンが、ＶＲ１の活性化を通じて、知覚神経の求心性および遠心性機能を調節できるということを示すものである。したがって、疾病における知覚神経関与は、バニロイド受容体の機能に影響を及ぼし、知覚神経の活性を高めるか、または低下させる分子によって改変できる。
【０００３】
ＶＲ１遺伝子ノックアウトマウスは、熱および酸刺激に対する知覚感受性を低下させることがわかっている（Ｃａｔｅｒｉｎａら、２０００）。このことは、ＶＲ１は疼痛応答（すなわち、熱、酸またはカプサイシン刺激による）の生成だけでなく、知覚神経の基礎活性の維持にも寄与するという概念を支持するものである。この証拠は、疾病におけるカプサイシン感受性神経の関与を実証する研究と一致する。ヒトおよび他の種では、連続カプサイシン刺激によって一次知覚神経が不活化され得る。このパラダイムにより、受容体活性化誘導性一次知覚神経の脱感作が引き起こされ、ｉｎ ｖｉｖｏでは知覚神経活性のこのような低下が、続く有痛性刺激に対する被験体の感受性を低下させる。これに関しては、カプサイシンとレシニフェラトキシン（ＶＲ１の外因性アクチベーター）の双方が脱感作をもたらし、これらは疾病のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて多数の概念実証研究に用いられてきた（Ｈｏｌｚｅｒ、１９９１、Ｄｒａｙ １９９２、ＳｚａｌｌａｓｉおよびＢｌｕｍｂｅｒｇ １９９９）。
【０００４】
【表１】
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、バニロイド−受容体−媒介性疾病などの疾病ならびに炎症性疼痛または神経因性疼痛および知覚神経機能が関与している疾病、例えば喘息、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、尿失禁、片頭痛および乾癬などの他の病気の治療において有用な化合物の新規クラスを含む。詳しくは、本発明の化合物は急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、クラスター頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症要素による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、神経因性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域での内蔵運動性の障害、外傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性因子によって誘導される胃病変、発毛、血管運動神経性またはアレルギー性鼻炎、気管支疾患または膀胱疾患の治療にとって有用である。したがって、本発明はまた、バニロイド−受容体−媒介性疾病、例えば、炎症性疼痛または神経因性疼痛、喘息、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、尿失禁、片頭痛および乾癬疾病の治療のための、本化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いる方法、ならびに本発明の化合物を調製するのに有用な中間体およびプロセスを含む。
【０００６】
本発明の化合物は以下の一般構造：
【０００７】
【化９】
｛式中、Ｊ、Ｒ１およびＲ２は以下に定義のとおりである｝
またはこの医薬的に許容される塩で表される。
【０００８】
以下は単に、本発明の特定の側面を要約したものであって、多少なりとも本発明を制限すると意図するものではなく、解釈されるべきでもない。本明細書に引用されるすべての特許、特許出願および他の刊行物は、参照によりこの全文が本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の一側面は次の一般構造を有する化合物またはいずれかのこの医薬的に許容される塩または水和物に関する：
【００１０】
【化１０】
｛式中、
Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂまたは＝ＮＲｂであり、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、環中のＯおよびＳ原子の数は２以下であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されており（ただし、二環式環はチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルではない）、
Ｒ２は、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１、２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和９または１０員の二環式環であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、二環式環が１０員の二環式環である場合には、Ｒ２が一般構造と結合している結合原子を含む環は少なくとも１個のＮ原子を有さなくてはならず、環は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているか、またはＲ２は、０、１または２個のオキソ基で置換され、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換された、飽和または部分飽和９または１０員の二環式環であり、
Ｒａは各場合で独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは各場合で独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｒｄは各場合で独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒｅは各場合で独立して、Ｒｄから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、Ｒｇから選択される０または１個の置換基でさらに置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒｇは各場合で独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３もしくは４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和５、６もしくは７員の単環式、または６、７、８、９、１０もしくは１１員の二環式環であり、環の炭素原子が０、１もしくは２個のオキソ基で置換されており、環がＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており、
Ｒｉはベンジル、Ｃ２−６アルキルであり、ベンジルおよびＣ２−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているか、またはＲｉは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているメチルであるか、またはＲｉは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和５、６または７員の環であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。｝
【００１１】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、ＮおよびＯから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、環中のＯ原子の数は２以下であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００１２】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、ＮおよびＯから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、環中のＯ原子の数が２以下であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００１３】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、１、２または３個のＮ原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されている、二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００１４】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されているナフチルである。
【００１５】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、１個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、環の炭素原子が０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
【００１６】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、
Ｒ１は、
【００１７】
【化１１】
から選択され、このいずれもＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。
【００１８】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、
Ｒ１は、
【００１９】
【化１２】
であり、この双方ともＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣである。
【００２０】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、
Ｒ１は、
【００２１】
【化１３】
から選択され、このいずれもＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである。
【００２２】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和９員の二環式環であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、環は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００２３】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和１０員の二環式環であり、二環式環は少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、Ｒ２が一般構造に結合されている結合原子を含む環は少なくとも１個のＮ原子を有さなくてはならず、環は０、１または２個のオキソ基で置換されており、二環式環はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
【００２４】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、０、１または２個のオキソ基で置換されており、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、飽和、部分飽和または不飽和９または１０員の二環式炭素環である。
【００２５】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００２６】
【化１４】
｛式中、- - - - - は単結合または二重結合を表し、二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである｝
から選択される二環式環である。
【００２７】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００２８】
【化１５】
｛式中、- - - - - は単結合または二重結合を表し、二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである｝
から選択される二環式環である。
【００２９】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００３０】
【化１６】
｛式中、- - - - - は単結合または二重結合を表し、二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである｝
から選択される二環式環である。
【００３１】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｒ２は、
【００３２】
【化１７】
｛式中、- - - - - は単結合または二重結合を表し、二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである｝
から選択される二環式環である。
【００３３】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝Ｏまたは＝Ｓである。
【００３４】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝ＣＨＮＯ２または＝ＣＨＳＯ２Ｒｂである。
【００３５】
もう１つの実施態様では、上記および下記実施態様のいずれかに関連して、Ｊは＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＳＯ２Ｒｂまたは＝ＮＲｂである。
【００３６】
本発明のもう１つの側面は、上記実施態様のいずれかによる化合物を投与する工程を含む、急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、クラスター頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症要素による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、神経因性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域での内蔵運動性の障害、外傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性因子によって誘導される胃病変、発毛、血管運動神経性またはアレルギー性鼻炎、気管支疾患または膀胱疾患を治療する方法に関する。
【００３７】
本発明のもう１つの側面は、上記実施態様のいずれかによる化合物と医薬的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物に関する。
【００３８】
本発明のもう１つの側面は、上記実施態様のいずれかによる化合物の医薬としての使用に関する。
【００３９】
本発明のもう１つの側面は、急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、クラスター頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症要素による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、神経因性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域での内蔵運動性の障害、外傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性因子によって誘導される胃病変、発毛、血管運動神経性またはアレルギー性鼻炎、気管支疾患または膀胱疾患の治療用医薬の製造における上記実施態様のいずれかによる化合物の使用に関する。
【００４０】
本発明の化合物は、一般に、いくつかの不斉中心を有する可能性があり、通常ラセミ混合物の形態で表される。本発明はラセミ混合物、部分ラセミ混合物および個々のエナンチオマーおよびジアステロマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）を包含するものとする。
【００４１】
特に断りのない限り、以下の定義が本明細書および特許請求の範囲に見られる用語に当てはまる：
「Ｃα−βアルキル」とは、分枝、環状もしくは直鎖関係または３種のいずれかの組合せで最小α個、最大β個の炭素原子を含む（ここで、αおよびβは整数を表す）アルキル基を意味する。この項に記載されるアルキル基はまた、１つまたは２つの二重または三重結合を含み得る。Ｃ１−６アルキルの例としては、これだけには限らないが、以下のものが挙げられる：
【００４２】
【化１８】
【００４３】
「ベンゾ基」は単独または組合せて、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、この一表示として、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−があり、別の環と隣接して結合している場合にはベンゼン様環、例えば、テトラヒドロナフタレン、インドールなどを形成する。
【００４４】
用語「オキソ」および「チオキソ」とはそれぞれ、基＝Ｏ（カルボニルにおけるような）および＝Ｓ（チオカルボニルにおけるような）を表す。
【００４５】
「ハロ」または「ハロゲン」とはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【００４６】
「Ｃｖ−ｗハロアルキル」とは、アルキル鎖に結合しているいずれかの数、少なくとも１個の水素原子がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されている、上記のようなアルキル基を意味する。
【００４７】
「複素環」とは、少なくとも１個の炭素原子と、少なくとも１個の、Ｎ、ＯおよびＳから選択される他の原子とを含む環を意味する。特許請求の範囲に見られる複素環の例としては、これだけには限らないが、以下のものが挙げられる：
【００４８】
【化１９】
【００４９】
「利用可能な窒素原子」とは、複素環の一部であり、２つの単結合によって結合されている窒素原子であり（例えば、ピペラジン）、これでは外側の結合が、例えばＨまたはＣＨ３による置換に利用可能なまま残っている。
【００５０】
「医薬的に許容される塩」とは、従来手段によって調製される塩を意味し、これは当業者には周知である。「医薬的に許容される塩」としては、これだけには限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などをはじめとする無機酸および有機酸の塩基性塩が挙げられる。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含む場合には、カルボキシ基に対する、適した医薬的に許容される陽イオン対は当業者にはよく知られており、これにはアルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四級アンモニウム陽イオンなどが挙げられる。「医薬的に許容される塩」のさらなる例については、上記およびＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）参照。
【００５１】
「飽和または不飽和」としては、水素で飽和された置換基、水素で完全に不飽和の置換基および水素で部分飽和された置換基が挙げられる。
【００５２】
「脱離基」とは、通常、求核試薬、例えば、アミン、チオールまたはアルコール求核試薬で容易に置き換えられる基を指す。このような脱離基は当分野では周知である。このような脱離基の例としては、これだけには限らないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレートなどが挙げられる。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示されている。
【００５３】
「保護基」とは、通常、選択した反応基、例えば、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどを、望ましくない反応、例えば、求核、求電子、酸化、還元などを受けることから保護するために用いられる、当分野で周知の基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示されている。アミノ保護基の例としては、これだけには限らないが、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられる。アラルキルの例としては、これだけには限らないが、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなどで、場合により置換されていてもよい、ベンジル、オルト−メチルベンジル、トリチルおよびベンズヒドリル、ならびにホスホニム塩およびアンモニウム塩などの塩が挙げられる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル（ｄｕｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。好ましくは、６−１０個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例としては、これだけには限らないが、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。適したアシル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合物を使用して、同様のアミノ基を保護することもできる。例えば、第一級アミノ基をアラルキル基とアラルコキシカルボニル基の双方で保護することができる。アミノ保護基はまた、結合される窒素とともに複素環式環を形成することができ、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタリミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどが挙げられ、これらの複素環式基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含み得る。さらに、複素環式基は一置換、二置換、三置換されていてもよく、例えば、ニトロフタリミジルがある。アミノ基はまた、付加塩、例えば、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの形成によって、望ましくない反応、例えば、酸化から保護できる。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適している。例えば、アラルキル基。アルキル基はまた、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに適した基であり、例えば、ｔ−ブチルがある。
【００５４】
シリル保護基は、１またはそれ以上のアルキル、アリールおよびアラルキル基で場合によって置換されていもよいシリコン原子である。適したシリル保護基としては、これだけには限らないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタンおよびジフェニルメチルシリルが挙げられる。アミノ基のシリル化によって一または二シリルアミノ基が得られる。アミノアルコール化合物のシリル化によってＮ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体が得られる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、例えば、別個の反応工程またはアルコール基との反応の際にこの場でのいずれかとして、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬で処理することによって容易に達成できる。適したシリル化剤としては、例えば、トリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド、フェニルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリドまたはイミダゾールもしくはＤＭＦとのこれらの組合せ製品がある。アミンのシリル化法およびシリル保護基の除去法は当業者には周知である。これらのアミン誘導体の、対応するアミノ酸、アミノ酸アミドまたはアミノ酸エステルからの調製法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学をはじめとする有機化学の当業者には周知である。
【００５５】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去する。これらの方法は当分野ではよく知られており、例えば、酸加水分解、水素分解などが挙げられる。好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸などまたはこれらの混合物といった適した溶媒系中で炭素上のパラジウムを用いる水素分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適した溶媒系中で無機または有機酸、例えば、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を用いて除去できる。得られたアミノ塩は、容易に中和し、遊離アミンを得ることができる。カルボキシ保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチルなどは、当業者に周知の加水分解条件および水素分解条件下で除去できる。
【００５６】
本発明の化合物は、互変異性型で存在し得る基、例えば、環状アミジンおよび非環状アミジンおよびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）などを含み得るということは留意しなければならず、これらを以下の例で示す：
【００５７】
【化２０】
【００５８】
本明細書では、１つの型が名付けられ、記載され、示され、および／または特許請求されているが、このような名称、記載、提示および／または特許請求の範囲にすべての互変異性型が本質的に含まれるものとする。
【００５９】
本発明の化合物のプロドラッグも本発明に企図される。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後に、加水分解、代謝などのｉｎ ｖｉｖｏ生理学的作用によって、本発明の化合物へと化学修飾をうける、活性化合物または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関する適切性および技術は当業者には周知である。エステルを含むプロドラッグの総括論議については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）参照。マスクされたカルボキシレートアニオンの例としては、種々のエステル、例えば、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が挙げられる。アミンは、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、これはｉｎ ｖｉｖｏでエステラーゼによって切断され、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性ＮＨ基を含む薬物、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどは、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。
【００６０】
ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）には、Ｍａｎｎｉｃｈ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、この調製および使用が開示されている。
【００６１】
本明細書および特許請求の範囲は、言葉「．．．と．．．から選択される」および「．．．または．．．である」を用いる種の一覧を含む（マルクーシュ基を指す場合もある）。本出願においてこの言葉を用いる場合には、特に断りのない限り、基を、全体としてまたはこのいずれか単一のメンバーとして、またはこのいずれかのサブグループとして含むことを意味する。この言葉の使用は単に省略目的であって、必要に応じて個々の要素またはサブグループの除去を制限することを意味するものでは決してない。
【００６２】
実験
特に断りのない限り、すべての材料は、市販の商業的供給源から入手し、さらなる精製を行わずに使用した。特に断りのない限り、すべての部分は重量によるものであり、温度は摂氏度である。すべてのマイクロ波補助反応は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ製のＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで実施した。すべての化合物は、この割り当てられた構造に一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点は、Ｂｕｃｈｉ装置で測定し、補正はしなかった。マススペクトルデータはエレクトロスプレーイオン化法技術によって求めた。すべての実施例は精製し、高速液体クロマトグラフィーで純度＞９０％であると求められた。特に断りのない限り、反応は室温で実施した。
以下の略語を用いた：
ＤＭＳＯ− ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ− Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ− テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ− ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ− 酢酸エチル
ＭｅＯＨ− メチルアルコール
ＥｔＯＨ− エチルアルコール
ＭｅＣＮ− アセトニトリル
ＭｅＩ− インドメタン
ＮＭＰ− １−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭ− ジクロロメタン
ＴＦＡ− トリフロ酢酸
Ｓａｔ．− 飽和
ｈ− 時間
ｍｉｎ− 分
【実施例１】
【００６３】
【化２１】
【００６４】
（ａ）６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の混合物に、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃ１２中２Ｍ溶液、２．９８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＤＭＦ（２滴）を、０℃で撹拌しながら加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を真空除去すると、表題化合物が淡褐色の非晶質固体として得られ、これを次の工程に精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）。
【００６５】
【化２２】
【００６６】
（ｂ）６−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）、（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、７−アミノインドール（９８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびピリジン（３ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル中、勾配０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製すると、表題化合物が褐色の非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋１）。
【実施例２】
【００６７】
【化２３】
【００６８】
（２Ｒ）−６−ブロモ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド。この物質は実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）、（１２７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を（２Ｒ）−（６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾール［１，４］ジオキシン−２−イル）メタノール（８５．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、ＷＯ０３０９９２８４に記載された手順にしたがって調製した）と反応させると、表題化合物が暗褐色の非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋１）。
【実施例３】
【００６９】
【化２４】
【００７０】
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（２−アミノ−ベンゾチアゾール−４−イル）−アミド。この物質は実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）、（１２７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をベンゾチアゾール−２，４−ジアミン（７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、ＷＯ０３０９９２８４に記載された手順にしたがって調製した）と反応させると、表題化合物が非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋１）。
【実施例４】
【００７１】
【化２５】
【００７２】
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（２−アセチルアミノ−ベンゾチアゾール−４−イル）−アミド。この物質は実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）、（９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ−（４−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＷＯ０３０９９２８４に記載された手順にしたがって調製した）と反応させると、表題化合物が固体として得られた。融点２４１．６℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）。
【実施例５】
【００７３】
【化２６】
【００７４】
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミド。この物質は実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）を１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（ＴｉｍＴｅｃ）と反応させると、表題化合物が非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋１）。
【実施例６】
【００７５】
【化２７】
【００７６】
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸キノリン−３−イルアミド。この物質は実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボニルクロリド、実施例１（ａ）を３−アミノキノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、表題化合物が緑色の非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋１）。
【実施例７】
【００７７】
【化２８】
【００７８】
（ａ）６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド。この物質は実施例１（ａ）について記載した手順と類似のように調製した。６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、ＥＰ４８３６４７に記載された手順にしたがって調製した）を塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ溶液、０．８９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、粗表題化合物がオフホワイトの固体として得られ、これを精製せずに次の工程に用いた。
【００７９】
【化２９】
【００８０】
（ｂ）Ｎ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド。この物質は、６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、実施例７（ａ）、（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ−（４−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、ＷＯ０３０９９２８４に記載された手順にしたがって調製した）と反応させることによって、実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、２０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。融点２８５．４−２８５．９℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
【実施例８】
【００８１】
【化３０】
【００８２】
（ａ）１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロリドヒドロクロリド。この物質は、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４１４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ）を塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ溶液、１．５２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させることによって、実施例１（ａ）について記載した手順と類似のように調製した。粗表題化合物をオフホワイトの固体として単離し、精製を行わずに次の工程に用いた。
【００８３】
【化３１】
【００８４】
（ｂ）１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−アセチルアミノ−ベンゾチアゾール−４−イル）−アミド。この物質は、１−イソプロピル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニルクロリドヒドロクロリド、実施例８（ａ）、（８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−アセトアミド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＷＯ０３０９９２８４に記載された手順にしたがって調製した）と反応させることによって、実施例１（ｂ）について記載した手順と類似のように調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配、５０−９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が白色フィルムとして得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）。
【実施例９】
【００８５】
【化３２】
【００８６】
（ａ）１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。ジクロロベンゼン（２０ｍＬ）中、無水トリメリック酸クロリド（２．１ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（１．５ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１５０℃で撹拌しながら２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、この間に黄色の固体が沈殿した。固体を濾過し、ジクロロベンゼン（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥すると、表題化合物が黄色の非晶質固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３２６．５（Ｍ＋１）。
【００８７】
【化３３】
【００８８】
（ｂ）２−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。氷ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルアミン（０．２１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で撹拌しながら滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、１１０℃、窒素雰囲気下で撹拌しながら１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３×）および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、表題化合物が淡黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８１．３（Ｍ＋１）。
【実施例１０】
【００８９】
【化３４】
【００９０】
（ａ）（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸。（この物質はＭａ，Ｄ．；Ｍａ，Ｚ．；Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ａ．Ｐ．；Ｐｓｈｅｎｉｃｈｋｉｎ，Ｓ．；Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋｉ，Ｊ．Ｔ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８、８、２４４７−２４５０頁の方法にしたがって調製した。）マグネティックスターリングと還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ｔ−ブチル−フェニル）−プロピオン酸（５．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｏｃ−ｐ−ｔＢｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ）、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中、３７重量％、５０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および冷ＨＣ１（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去すると、表題化合物が得られ、これを精製せずに次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋１）。
【００９１】
【化３５】
【００９２】
（ｂ）（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル。ＴＨＦ（１４０ｍＬ）に（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸、実施例１０（ａ）を溶解し、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１４０ｍＬ）およびジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４．８ｇ、２２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理した。この反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ−１）。
【００９３】
【化３６】
【００９４】
（ｃ）（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル。マグネティックスターリングを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，３−ジカルボン酸２−ｔ−ブチルエステル、実施例１０（ｂ）、（１．５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（７００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１８時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ０４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が得られ、これを直接次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋１）。
【００９５】
【化３７】
【００９６】
（ｄ）（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミドヒドロクロリド。（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、実施例１０（ｃ）とジオキサン（１０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中、４．０Ｎ ＨＣｌの混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空除去すると、表題化合物が得られた。融点１３４℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋１）。
【実施例１１】
【００９７】
【化３８】
【００９８】
７−ｔ−ブチル−イソキノリン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。（表題生成物はＥ．Ｄ．Ｃｏｘ；Ｔ．Ｊ．Ｈａｇｅｎ；Ｒ．Ｍ．ＭｃＫｅｒｎａｎ；Ｊ．Ｍ．Ｃｏｏｋ，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｔ．１９９５、５、７１０−７１８頁の手順にしたがって調製した）。トルエン（１０ｍＬ）中、（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミドヒドロクロリド、実施例１０（ｄ）、（８０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃、Ｎ２下で１．５時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた。融点ｌ５４−１５７℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）。
【実施例１２】
【００９９】
【化３９】
【０１００】
（ａ）６−トリフルオロメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸。マグネティックスターリングを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル６−（トリフルオロメチル）−チエノ−［３，２−ｂ］−ピリミジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）、５Ｎ ＮａＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＥ（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した。この混合物を、１０％ＨＣ１を添加することによってｐＨ５に酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋１）。
【０１０１】
【化４０】
【０１０２】
（ｂ）６−トリフルオロメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。この物質は実施例１０（ｃ）について記載した手順と類似のように調製した。６−トリフルオロメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸、実施例１２（ａ）、（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（０．１２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、表題化合物が黄色固体として得られた。融点２４７℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋１）。
【実施例１３】
【０１０３】
【化４１】
【０１０４】
（ａ）エチル７−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−キノリン−２−カルボキシレート。マグネティックスターリングを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル７−（トリフルオロメチル）−４−ヒドロキシ−キノリン−２−カルボキシレート（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＰＯＣｌ３（３．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を窒素下還流で３時間加熱し、室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）にとり、５％Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０４（Ｍ＋１）。
【０１０５】
【化４２】
【０１０６】
（ｂ）４−クロロ−７−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸。この物質は実施例１２（ａ）について記載した手順と類似のように調製した。エチル７−（トリフルオロメチル）−４−クロロ−キノリン−２−カルボキシレート、実施例１３（ａ）、（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と反応させると、表題化合物が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋１）。
【０１０７】
【化４３】
【０１０８】
（ｃ）４−クロロ−７−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。この物質は実施例１０（ｃ）について記載した手順と類似のように調製した。４−クロロ−７−トリフルオロメチル−キノリン−３−カルボン酸、実施例１３（ｂ）、（０．２３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（０．１３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。融点２９６℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋１）。
【実施例１４】
【０１０９】
【化４４】
【０１１０】
６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド。この物質は実施例１０（ｃ）について記載した手順と類似のように調製した。６−ブロモ−ナフタレン−２−カルボン酸（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（０．３３２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）と反応させると、表題化合物が淡黄色固体として得られた。融点２２２．７℃。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１）。
【０１１１】
一次後根神経節ニューロンにおけるカプサイシン誘導性Ｃａ２＋流入
計画妊娠中の、終末麻酔をかけたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から、胚１９日齢（Ｅｌ９）後根神経節（ＤＲＧ）を切除し、５％熱不活化ウマ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有する氷冷Ｌ−１５培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）中に回収した。次いで、ＤＲＧを、パパイン解離系（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．，Ｆｒｅｅｈｏｌｄ，ＮＪ）を用いて解離し、単一細胞懸濁液とした。２００×ｇ、５分で、解離した細胞をペレットとし、１ｍｇ／ｍｌオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍｌオボアルブミンおよび０．００５％ＤＮアーゼを含有するＥＢＳＳに再懸濁した。細胞懸濁液を、１０ｍｇ／ｍｌオボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍｌオボアルブミンを含有する勾配溶液を通して、２００×ｇで６分間遠心分離して細胞細片を除去し、８８μｍナイロンメッシュ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を通して濾過し、あらゆる塊を除去した。血球算定器で細胞数を求め、細胞を、ポリ−オルニチン１００μｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ）とマウスラミニン１μｇ／ｍｌ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でコーティングした９６ウェルプレートに完全培地中１０×１０３個細胞／ウェルで播種した。完全培地は最小必須培地（ＭＥＭ）とハムＦ１２、１：１、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）および神経成長因子（１０ｎｇ／ｍｌ）、１０％熱不活化ウマ血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）からなる。培養物は３７℃、ＣＯ２５％および湿度１００％で維持した。非神経細胞の増殖を制御するために、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５Ｍ）およびウリジン（１８０μＭ）を培地に含めた。ＶＲ１の活性化は、これらの細胞アッセイで、カプサイシン刺激（０．０１−１０μＭにわたる）か、酸刺激（ｐＨ４．１の３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝したものの添加）によってのいずれかを用いて達成する。化合物はまた、このＶＲ１でのアゴニスト特性を評価するアッセイ形式で調べる。
【０１１２】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：培養５日目のＥ−１９ ＤＲＧ細胞を、段階濃度のＶＲ１アンタゴニストとともにＨＢＳＳ（ＢＳＡ ０．１ｍｇ／ｍｌおよび１ｍＭ Ｈｅｐｅｓを添加したハンクス緩衝塩類溶液、ｐＨ７．４）中、３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含有する活性化バッファー、ｐＨ７．４に溶解したＶＲ１アゴニスト、カプサイシン２００ｎＭおよびハムＦ１２に溶解した１０μＣｉ／ｍｌ４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用い、３７℃で２分間、細胞にチャレンジする。
【０１１３】
酸アンタゴニストアッセイ：化合物をＥ−１９ ＤＲＧ細胞とともに２分間プレインキュベートし、次いで３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓバッファーに溶解したカルシウム−４５を添加し（最終アッセイｐＨ５）、次いで、さらに２分間静置し、次いで化合物をウォッシュアウトする。最終４５Ｃａ２＋（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬとする。
【０１１４】
アゴニストアッセイ：化合物をＥ−１９ ＤＲＧ細胞とともにカルシウム−４５の存在下で２分間インキュベートし、次いで化合物をウォッシュアウトする。最終４５Ｃａ２＋ （Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０Ｃｉ／ｍＬとする。
【０１１５】
化合物ウォッシュアウトおよび解析：機能アッセイの直後にアッセイプレートをＥＬＸ４０５プレートウォッシャー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いて洗浄した。ＰＢＳ Ｍｇ２＋／Ｃａ２＋不含、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡで３回洗浄する。洗浄の間に吸引する。プレートをＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）を用いて読み取る。次いで、適切な計算アルゴリズムを用いて化合物活性を算出する。
【０１１６】
４５カルシウム２＋アッセイプロトコール
化合物は、ＣＭＶプロモーター下でヒトＶＲ１またはラットＶＲ１のいずれかを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株を用いてアッセイできる。細胞は増殖培地で培養でき、７０％コンフルエンシーでトリプシンを用いて定期的に継代し、化合物評価の２４時間前にアッセイプレートにプレーディングする。
【０１１７】
可能性がある増殖培地：
ＤＭＥＭ、高グルコース（Ｇｉｂｃｏ １１９６５−０８４）。
１０％ 透析血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＨ３００７９．０３）。
１×非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ １１１４０−０５０）。
１×グルタミン−Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ １０３７８−０１６）。
ジェネテシン、４５０μｇ／ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ １０１３１−０３５）。
【０１１８】
化合物は１００％ＤＭＳＯで希釈し、いくつかのｌｏｇ単位濃度［４０μＭ−２ｐＭ］にわたって活性について試験できる。化合物はさらにＨＢＳＳバッファー（ｐＨ７．４）０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡで希釈し、次いで評価してもよい。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％となる。各アッセイプレートはバッファーのみおよび既知アンタゴニスト化合物（カプサゼピンまたは記載したＶＲ１アンタゴニストの１種のいずれか）で制御できる。
【０１１９】
ＶＲ１の活性化は、これらの細胞アッセイで、カプサイシン刺激（０．１−１μＭの範囲）または酸刺激（ｐＨ４．１の３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓ緩衝したものの添加）によってのいずれかを用いて達成できる。化合物はこのＶＲ１でのアゴニスト特性を評価するアッセイ形式でも試験できる。
【０１２０】
カプサイシンアンタゴニストアッセイ：化合物は、細胞（ヒトまたはラットＶＲ１のいずれかを発現する）とともに２分間プレインキュベートし、次いでカルシウム−４５およびカプサイシンを添加し、次いでさらに２分間静置し、続いて化合物ウォッシュアウトすればよい。カプサイシン（０．５ｎＭ）は、ハムＦ１２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４に溶解して添加できる。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬとする。
【０１２１】
酸アンタゴニストアッセイ：化合物は、細胞（ヒトまたはラットＶＲ１のいずれかを発現する）とともに２分間プレインキュベートし、次いで３０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／Ｍｅｓバッファー（最終アッセイｐＨ５）中カルシウム−４５を添加し、次いでさらに２分間静置し、続いて化合物ウォッシュアウトすればよい。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬとする。
【０１２２】
アゴニストアッセイ：化合物は、カルシウム−４５の存在下で細胞（ヒトまたはラットＶＲ１のいずれかを発現する）とともに２分間プレインキュベートし、次いで化合物ウォッシュアウトすればよい。最終４５Ｃａ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＥＳ３−２ｍＣｉ）は１０μＣｉ／ｍＬとする。
【０１２３】
化合物ウォッシュアウトおよび解析：機能アッセイの直後にアッセイプレートをＥＬＸ４０５プレートウォッシャー（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を用いて洗浄してよい。ＰＢＳ Ｍｇ２＋／Ｃａ２＋不含、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡで３回洗浄し、洗浄の間に吸引すればよい。プレートはＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｊｅｔ（Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．）を用いて読み取ることができる。次いで、適切な計算アルゴリズムを用いて化合物活性を算出することができる。
【０１２４】
有用な核酸配列およびタンパク質は米国特許第６，３３５，１８０号、同第６，４０６，９０８号および同第６，２３９，２６７号に見出すことができ、これらは参照によりこの全文が本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
バニロイド−受容体−疾病、例えば、急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、クラスター頭痛、混合型血管症候群および非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症要素を含む皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、神経因性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域での内蔵運動性の障害、外傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性因子によって誘導される胃病変、発毛、血管運動神経性鼻炎またはアレルギー性鼻炎、気管支疾患または膀胱疾患の治療のために、本発明の化合物を、従来の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む投与単位製剤で経口により、非経口によりまたは吸入スプレーによって、直腸によりまたは局所に投与できる。本明細書において用語非経口とは、皮下、静脈内、筋内、胸骨内、点滴技術または腹腔内を含む。
【０１２６】
本明細書において疾病および障害の治療とはまた、例えば、疼痛、炎症などの予防的治療が必要であると考えられる被験体（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物、この製薬上の塩またはいずれかの医薬組成物の予防的投与を含むものとする。
【０１２７】
バニロイド−受容体−媒介性疾病、癌および／または高血糖症を、本発明の化合物および／または本発明の組成物で治療するための投与計画は、疾病の種類、患者の年齢、体重、性別、病状、状態の重篤度、投与経路および用いる特定の化合物をはじめとする種々の因子に基づいている。したがって、投与計画は広く変わり得るが、標準法を用いて慣例的に決定できる。１日あたり体重１キログラムあたり約０．０１から３０ｍｇ程度の投与レベル、好ましくは約０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇが、本明細書に開示されるすべての使用方法にとって有用である。
【０１２８】
本発明の製薬上活性な化合物は、製薬学の従来法にしたがって加工し、ヒトおよび他の哺乳類をはじめとする患者に投与するための薬剤を製造することができる。
【０１２９】
経口投与には、医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、懸濁液または液体の形態であり得る。医薬組成物は、所与の量の有効成分を含有する投与単位の形に製造されていることが好ましい。例えば、これらは約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ、より好ましくは約５から１５０ｍｇという量の有効成分を含み得る。ヒトまたは他の哺乳類に適した日用量は、患者の状態および他の因子に応じて広範囲に変わり得るが、これも慣例の方法を用いて決定できる。
【０１３０】
有効成分は、生理食塩水、デキストロースまたは水をはじめ、適した担体を含む組成物として注射によって投与できる。毎日の非経口投与計画は、全体重のうち約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇとなる。
【０１３１】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いる公知のものにしたがって製剤できる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、毒性のない非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液でもあり得る。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として滅菌硬化油を用いることが好都合である。この目的には、無刺激性硬化油であればいずれを使用してもよく、例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリドがある。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射可能物質の調製に使用される。
【０１３２】
薬物の直腸投与用坐剤は、薬物を、常温で固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解し、薬物を放出する、適した非刺激性賦形剤、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールと混合することによって調製できる。
【０１３３】
本発明の化合物の有効成分の適した局所用量は、毎日１から４回投与される、好ましくは１または２回投与される０．１ｍｇから１５０ｍｇである。局所投与には、有効成分は製剤重量の約０．００１％から１０重量％、例えば１％から２％を含めることができる。製剤の１０重量％程も含んでなる場合もあるが、好ましくは、せいぜい５重量％、より好ましくは０．１％から１％である。
【０１３４】
局所投与に適した製剤としては、皮膚を介した浸透に適した液体または半液体製剤（例えば、塗布薬、ローション、軟膏、クリームまたはペースト）および眼、耳または鼻への投与に適した液滴が挙げられる。
【０１３５】
本発明の化合物は、投与するには、通常、用いられる投与経路にとって適切な１種またはそれ以上のアジュバントと組合せる。本化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、アラビアガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合し、従来的投与のために打錠またはカプセル化できる。または、本発明の化合物は生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシオイル、ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴムおよび／または種々のバッファーに溶解できる。他のアジュバントおよび投与様式は医薬分野では周知である。担体または希釈液には時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを、単独で、またはワックスとともに、または当分野で周知の他の物質とともにを含むことができる。
【０１３６】
医薬組成物は固体形態（顆粒剤、散剤または坐剤を含む）でなる場合も液体形態（例えば、溶液、懸濁液またはエマルション）でなる場合もある。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程に付すことができ、および／または従来のアジュバント、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなどを含めることができる。
【０１３７】
経口投与用固体投与形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような固体投与形態では、活性な化合物を、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合できる。このような投与形にはまた、通常の慣行におけるのと同様、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含めることができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、投与形に緩衝剤を含めることもできる。錠剤および丸剤にはさらに腸溶コーティングを施して調製できる。
【０１３８】
経口投与用液体投与形としては、当分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水を含有する、医薬的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物にはアジュバント、例えば、湿潤剤、甘味料、矯味剤、および芳香剤を含めることができる。
【０１３９】
本発明の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、したがって、光学異性体の形態で、ならびにこのラセミもしくは非ラセミ混合物の形態で存在し得る。光学異性体は、従来法にしたがって、例えば、ジアステレオ異性体の塩を形成することで、光学活性な酸または塩基で処理することで、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が挙げられ、結晶化によってジアステレオ異性体の混合物を分離し、続いてこれらの塩から光学活性な塩基を遊離させる。光学異性体の異なる分離方法は、エナンチオマーの分離を最大にするよう最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらにもう１つの利用可能な方法は、本発明の化合物を、活性型の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来手段によって分離でき、次いで、加水分解し、鏡像異性体として純粋な化合物を送達することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、活性な出発材料を用いて同様に得ることができる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
【０１４０】
同様に、本発明の化合物は異性体、すなわち、同一分子式であるが、原子が互いに異なって配置している化合物として存在し得る。詳しくは、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右に読まれるこれらの基の各々についての定義に示されるように分子中に配置しており、挿入されている。しかし、特定の場合には、これらの置換基が、分子中の他の原子に対して逆向きになっている本発明の化合物を調製することが可能であることは当業者には理解されよう。すなわち、挿入されようとする置換基は、逆向きに分子中に挿入されている点以外は前記のものと同様であり得る。本発明の化合物のこれらの異性体型は本発明の範囲内に包含されると解釈されるべきであるということは当業者には理解されよう。
【０１４１】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用できる。塩としては、これだけに限らないが、以下のものがある：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファーレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタノン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、メシレートおよびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハライド、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド、臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハライドなどといった薬剤で四級化できる。これによって水溶性もしくは油溶性または分散性製品が得られる。
【０１４２】
医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用できる酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸など無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムを含む塩、または有機塩基を含む塩が挙げられる。
【０１４３】
本発明の範囲にはまた、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の医薬的に許容されるエステル、例えば、代謝的に不安定なエステルまたは本発明の化合物のプロドラッグ型も包含される。代謝的に不安定なエステルとは、例えば、対応する非エステル化型の化合物の血中濃度の上昇および効力の延長をもたらし得るものである。プロドラッグ型とは、投与されるときには分子の活性型ではないが、いくつかのｉｎ ｖｉｖｏ活動または生体内変換、例えば、代謝、例えば酵素的切断もしくは加水分解的切断などの後に治療上活性となるものである。エステルを含むプロドラッグの総括論議については、ＳｖｅｎｓｓｏｎおよびＴｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）参照。マスクされたカルボン酸塩アニオンの例としては、種々のエステル、例えばアルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）が挙げられる。アミンはアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされており、これはｉｎ ｖｉｖｏでエステラーゼによって切断され、遊離薬物とホルムアルデヒドを放出する（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、酸性ＮＨ基、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどを含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９，０５１（ＳｌｏａｎおよびＬｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）には、Ｍａｎｎｉｃｈ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、この調製および使用が開示されている。本発明の化合物のエステルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成される他の適したエステルが挙げられる。代謝的に不安定なエステルとしては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチルのような基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチルなど、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基、例えば、５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチルなど、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルなど、アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチルなど、エトキシカルボニル−１−メチルまたはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルが挙げられる。
【０１４４】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、水などといった共通溶媒から結晶化され得る結晶性固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶型は、多形体、親化合物またはこの医薬的に許容される塩の溶媒和物および／または水和物として存在し得る。このような形のすべては、同様に本発明の範囲内に入るものと解釈されるべきである。
【０１４５】
本発明の化合物は、単独で活性な製薬上の薬剤として投与できるが、１種またはそれ以上の本発明の化合物または他の薬剤と併用することもできる。組合せとして投与される場合には、治療薬は、同時または異なる時間に与えられる別個の組成物として製剤でき、治療薬は単一組成物として与えることもできる。
【０１４６】
上述したものは、単に本発明を例示するものであって、開示された化合物に本発明を限定しようとするものではない。当業者には自明である、変動および変更も、添付の特許請求の範囲において定義される本発明の目的および性質の範囲内にあるものとする。
【０１４７】
上述の説明から、当業者ならば、本発明の本質的特質を容易に確認でき、この趣旨および目的から逸脱することなく、本発明の種々の変更および改変をなすことができ、種々の使用法および条件に適合させることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次構造式を有する化合物
【化１】
またはこのいずれかの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
｛式中、
Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂまたは＝ＮＲｂであり、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、ここで該環中のＯおよびＳ原子の数は２以下であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、および該二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されており（ただし、二環式環はチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルではない）、
Ｒ２は、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１、２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和９または１０員の二環式環であり、および該二環式環は少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、該二環式環が１０員の二環式環である場合には、Ｒ２が一般構造と結合している結合原子を含む環は少なくとも１個のＮ原子を有さなくてはならず、ここで該環は０、１または２個のオキソ基で置換されており、該二環式環はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているか、またはＲ２は、０、１または２個のオキソ基で置換され、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換された、飽和または部分飽和９または１０員の二環式環であり、
Ｒａは各場合で独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは各場合で独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｒｄは各場合で独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒｅは各場合で独立して、Ｒｄから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、さらにＲｇから選択される０または１個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒｇは各場合で独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３もしくは４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和５、６もしくは７員の単環式、または６、７、８、９、１０もしくは１１員の二環式環であり、ここで該環の炭素原子は０、１もしくは２個のオキソ基で置換されており、該環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており、および
Ｒｉはベンジル、Ｃ２−６アルキルであり、該ベンジルおよびＣ２−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているか、またはＲｉは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているメチルであるか、またはＲｉは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和５、６または７員の環であり、ここで該環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、該環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。｝
【請求項２】
Ｒ１が、ＮおよびＯから選択される０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員の二環式環であり、ここで該環中のＯ原子の数が２以下であり、該環の炭素原子が０、１または２個のオキソ基で置換されており、および該二環式環がＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＮおよびＯから選択される０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員の二環式環であり、ここで該環中のＯ原子の数が２以下であり、該環の炭素原子が０、１または２個のオキソ基で置換されており、および該二環式環がＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１、２または３個のＮ原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員の二環式環であり、ここで該環の炭素原子が０、１または２個のオキソ基で置換されており、および該二環式環がＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されたナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員の二環式環であり、ここで該環の炭素原子が０、１または２個のオキソ基で置換されており、および該二環式環がＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化２】
から選択され、このいずれもＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘが各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙが各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が
【化３】
であり、この双方ともＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、および
Ｘが各場合において独立して、ＮまたはＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
【化４】
から選択され、このいずれもＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘが各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙが各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和９員の二環式環であり、該二環式環が少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、およびここで該環が０、１または２個のオキソ基で置換されており、該二環式環がＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和１０員の二環式環であり、該二環式環が少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、ここでＲ２が一般構造に結合されている結合原子を含む該環が少なくとも１個のＮ原子を有さなくてはならず、および該環が０、１または２個のオキソ基で置換されており、該二環式環がＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、０、１または２個のオキソ基で置換されており、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、飽和または部分飽和９または１０員の二環式炭素環である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が
【化５】
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - - は単結合または二重結合を表し、および該二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、
【化６】
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - - は単結合または二重結合を表し、および該二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が
【化７】
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - - は単結合または二重結合を表し、および該二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が
【化８】
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - - は単結合または二重結合を表し、および該二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−（３−キノリニル）−２−ナフタレンカルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−６−ブロモ−２−ナフタレンカルボキサミド、
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−１−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−６−ブロモ−２−ナフタレンカルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソキノリンカルボキサミドおよび
Ｎ−（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−６−ブロモ−２−ナフタレンカルボキサミドまたはこれらのいずれかの医薬的に許容される塩もしくは水和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、クラスター頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、不安神経症、鬱病、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症要素による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、神経因性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域での内蔵運動性の障害、外傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性因子によって誘導される胃病変、発毛、血管運動神経性またはアレルギー性鼻炎、気管支疾患または膀胱疾患の治療用医薬の製造における、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１】
次構造式を有する化合物
【化１】
またはこのいずれかの医薬的に許容される塩もしくは水和物。
｛式中、
Ｊは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＣＨＮＯ２、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＣＨＳＯ２Ｒｂ、＝ＮＳＯ２Ｒｂまたは＝ＮＲｂであり、
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員二環式環であり、ここで該環中のＯおよびＳ原子の数は２以下であり、環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、および該二環式環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２、または３個の置換基で置換されており（ただし、二環式環はチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルではない）、
Ｒ２は、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１、２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和９または１０員の二環式環であり、および該二環式環は少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、該二環式環が１０員の二環式環である場合には、Ｒ２が一般構造と結合している結合原子を含む環は少なくとも１個のＮ原子を有さなくてはならず、ここで該環は０、１または２個のオキソ基で置換されており、該二環式環はＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているか、またはＲ２は、０、１または２個のオキソ基で置換され、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換された、飽和または部分飽和９または１０員の二環式環であり、
Ｒａは各場合で独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは各場合で独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１−６アルキルであり、該フェニル、ベンジルおよびＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｒｄは各場合で独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒｅは各場合で独立して、Ｒｄから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、さらにＲｇから選択される０または１個の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｒｇは各場合で独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される、０、１、２、３もしくは４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和５、６もしくは７員の単環式、または６、７、８、９、１０もしくは１１員の二環式環であり、ここで該環の炭素原子は０、１もしくは２個のオキソ基で置換されており、該環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２もしくは３個の置換基で置換されており、および
Ｒｉはベンジル、Ｃ２−６アルキルであり、該ベンジルおよびＣ２−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているか、またはＲｉは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているメチルであるか、またはＲｉは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和５、６または７員の環であり、ここで該環の炭素原子は０、１または２個のオキソ基で置換されており、該環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。｝
【請求項２】
Ｒ１が、ＮおよびＯから選択される０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員の二環式環であり、ここで該環中のＯ原子の数が２以下であり、該環の炭素原子が０、１または２個のオキソ基で置換されており、および該二環式環がＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＮおよびＯから選択される０、１、２、３または４個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員の二環式環であり、ここで該環中のＯ原子の数が２以下であり、該環の炭素原子が０、１または２個のオキソ基で置換されており、および該二環式環がＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１、２または３個のＮ原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員の二環式環であり、ここで該環の炭素原子が０、１または２個のオキソ基で置換されており、および該二環式環がＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されたナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の原子を含む、飽和、部分飽和または不飽和９、１０または１１員の二環式環であり、ここで該環の炭素原子が０、１または２個のオキソ基で置換されており、および該二環式環がＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化２】
から選択され、このいずれもＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘが各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙが各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が
【化３】
であり、この双方ともＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されており、および
Ｘが各場合において独立して、ＮまたはＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
【化４】
から選択され、このいずれもＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲｉ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘが各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙが各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、０、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和９員の二環式環であり、該二環式環が少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、およびここで該環が０、１または２個のオキソ基で置換されており、該二環式環がＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、１、２または３個のＮ原子と、ＯおよびＳから選択される０、１または２個の原子とを含む、飽和、部分飽和または不飽和１０員の二環式環であり、該二環式環が少なくとも１個のＮ、ＯまたはＳ原子を含み、ここでＲ２が一般構造に結合されている結合原子を含む該環が少なくとも１個のＮ原子を有さなくてはならず、および該環が０、１または２個のオキソ基で置換されており、該二環式環がＲｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、０、１または２個のオキソ基で置換されており、Ｒｅ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２または３個の置換基で置換されている、飽和または部分飽和９または１０員の二環式炭素環である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が
【化５】
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - - は単結合または二重結合を表し、および該二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、
【化６】
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - - は単結合または二重結合を表し、および該二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が
【化７】
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - - は単結合または二重結合を表し、および該二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が
【化８】
から選択される二環式環であり、
ここで、- - - - - は単結合または二重結合を表し、および該二環式環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａまたは−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており、
Ｘは各場合において独立して、ＮまたはＣであり、および
Ｙは各場合において独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳである、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
（３Ｓ）−７−ｔ−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−アミド、
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−（トリフルオロメチル）−３−キノリンカルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−７−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−（２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−ナフタレンカルボキサミド、
６−ブロモ−Ｎ−（３−キノリニル）−２−ナフタレンカルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−６−ブロモ−２−ナフタレンカルボキサミド、
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−１−（１−メチルエチル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−６−ブロモ−２−ナフタレンカルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−（トリフルオロメチル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−７−（１，１−ジメチルエチル）−３−イソキノリンカルボキサミドおよび
Ｎ−（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）−６−ブロモ−２−ナフタレンカルボキサミドまたはこれらのいずれかの医薬的に許容される塩もしくは水和物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
急性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、クラスター頭痛、混合型血管および非血管症候群、緊張型頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、変形性関節症、炎症性腸疾患、不安神経症、鬱病、炎症性眼疾患、炎症性もしくは不安定膀胱疾患、乾癬、炎症要素による皮膚疾患、慢性炎症状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、神経因性疼痛ならびに関連痛覚過敏症および異痛症、糖尿病性神経障害性疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織損傷または機能障害、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸または血管領域での内蔵運動性の障害、外傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、そう痒症、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性因子によって誘導される胃病変、発毛、血管運動神経性またはアレルギー性鼻炎、気管支疾患または膀胱疾患の治療用医薬の製造における、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【公表番号】特表２００７−５２６９１０（Ｐ２００７−５２６９１０Ａ）
【公表日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５１３２９（Ｐ２００６−５５１３２９）
【出願日】平成１７年１月２１日（２００５．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００２０５６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７０８８５
【国際公開日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１月２１日（２００５．１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００２０５６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７０８８５
【国際公開日】平成１７年８月４日（２００５．８．４）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
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