ピペリジン誘導体、それらの製造法、治療剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中、可変基は明細書に定義されている〕の化合物；このような化合物の製造法；およびケモカイン(例えばＣＣＲ３)介在疾患状態の処置におけるこのような化合物の使用を提供する。
【化１】
〔式中、可変基は明細書に定義されている〕の化合物；このような化合物の製造法；およびケモカイン(例えばＣＣＲ３)介在疾患状態の処置におけるこのような化合物の使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する新規Ｎ−ベンジル−ピペリジン誘導体、そのような誘導体の製造方法、そのような誘導体を含む医薬組成物および活性治療剤としてのそのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性なＮ−ベンジル−ピペリジン誘導体は、ＷＯ０１／１４３３３に開示されている。２−(ベンゾチアゾリルチオ)アセトアミドはＣＣＲ３選択的アンタゴニストとして開示されている(Chem. Pharm. Bull. (2003) 51(6) 697-701)。
【０００３】
本発明の化合物は、活性ＣＣＲ３アンタゴニストであり、それらの内因性クリアランスにより示される通り高レベルの代謝安定性を有するため、有利である。薬学的活性成分の内因性クリアランスは、該活性成分が、哺乳動物身体からどれだけ急速に除かれるかの予測であり、すなわち、一定単位の時間内に身体から除かれる(または代謝される)であろう活性成分の量の予測因子である。
【０００４】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘引するために広範囲の細胞で放出される走化性サイトカインであり、免疫系細胞の成熟にも役割を有する。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む種々の疾患および障害における免疫および炎症性応答、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病因において重要な役割を有する。これらの小分泌性分子は、保存された４システインモチーフにより特徴付けられる、増え続けている８−１４kDaタンパク質のスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフを示す２つの大きな群、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーに分割できる。これらは、システイン残基のＮＨ−近位間の一アミノ酸挿入および配列類似性に基づき区別される。
【０００５】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような、数種の好中球の強力な化学誘引物質およびアクティベーターを含む。
【０００６】
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、好中球ではなく、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含む。
【０００７】
ケモカインの作用は、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリーが仲介し、とりわけ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名されている受容体であることを証明する研究がある。これらの受容体は、これらの受容体を調節する医薬が、上記のような障害および疾患の処置に有用であるため、医薬開発の良好な標的を表す。
【０００８】
ウイルス感染は、肺炎症を起こすことが知られている。一般的な風邪が、気道におけるエオタキシンの粘膜算出を増加させることが実験的に示されている。エオタキシンの鼻への点滴は、一般的な風邪の徴候および症状のいくつかを模倣できる。(Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] and Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection]参照。)
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中：
Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、このいずれも所望によりクロロ、フルオロ、メチルまたはＣＦ３で置換されていてよく；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、５−フェニルアミノ−１,３,４−オキサジアゾリル、ジヒドロキナゾリニル、３−ピリジニル−１,２,４−オキサジアゾリル、ピリダジニルまたはキノキサリニルであり；
ここで、Ａｒ２はＣＯ２Ｒ'またはテトラゾリルにより置換されており；
そしてＡｒ２は、所望により、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３の１個以上で置換されていてよく；ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、所望によりＮＲ１Ｒ２で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはそれらが結合している窒素と一体となって環(例えばアゼピン、ピロリジン、ピペリジン、モホピペリジン、モルホリンまたはピペラジン)を形成し、後者は、所望により、遠位窒素上をＣ１−４アルキルで置換されていてよく；
Ｒ'は水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；ここで、フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｔ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよいか；
またはＣＯ２Ｒ'は(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋であり、ここで、Ｒｐ＋は１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のカルボキシレートが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得るか；
またはテトラゾリルは(テトラゾリルｇ−)Ｒｇ＋であり、ここで、Ｒｇ＋は１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のテトラゾールが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得て；そして
ｒおよびｔは、独立して、０、１または２である。
ただし、Ａｒ１が３,４−ジフルオロフェニルであるならば、Ａｒ２は２−(ＣＯ２ＣＨ３)フェニルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
ある種の本発明の化合物は、異なる異性体形で存在できる(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)。本発明は、全てのこのような異性体および全ての比率のこれらの混合物を包含する。
本発明の化合物は、双性イオン性であり得て、すべてのこのような双性イオンは本発明の範囲内である。
【００１１】
適当な塩は、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩を含む。
【００１２】
アルカリ金属カチオンは、例えばナトリウムまたはカリウムであり、アルカリ土類金属カチオンは、例えば、マグネシウムまたはカルシウムである。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在でき、本発明は全てのこのような溶媒和物を包含する。
【００１３】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルキルは直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
一つの特定の局面において、本発明は、Ａｒ１がフェニルまたはナフチルであり、このいずれも所望によりクロロ、フルオロ、メチルまたはＣＦ３で置換されていてよく；Ａｒ２がフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、５−フェニルアミノ−１,３,４−オキサジアゾリル、ジヒドロキナゾリニルまたは３−ピリジニル−１,２,４−オキサジアゾリルであり；ここで、Ａｒ２がＣＯ２Ｒ'またはテトラゾリルにより置換されており；そしてＡｒ２が、所望により、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３の１個以上で置換されていてよく；ここで、アルキルまたはアルコキシ基が、所望によりＮＲ１Ｒ２で置換されていてよく；Ｒ１およびＲ２が、独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはそれらが結合している窒素と一体となって環を形成し(例えばアゼピン、ピロリジン、ピペリジン、モホピペリジン、モルホリンまたはピペラジン)、後者は、所望により、遠位窒素上をＣ１−４アルキルで置換されていてよく；Ｒ'が水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；ここで、フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｔ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；またはＣＯ２Ｒ'が(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋であり、ここで、Ｒｐ＋が１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)または２個のカルボキシレートが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得て；またはテトラゾリルが(テトラゾリルｇ−)Ｒｇ＋であり、ここで、Ｒｇ＋が１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のテトラゾールが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得て；そして、ｒおよびｔが、独立して、０、１または２である、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する；ただし、Ａｒ１が３,４−ジフルオロフェニルであるならば、Ａｒ２は２−(ＣＯ２ＣＨ３)フェニルではない。
【００１５】
さらなる局面において、本発明は、Ａｒ１が、(例えば１個、２個または３個の同一または異なって)フッ素、塩素またはメチルで所望により置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１６】
他の局面において、本発明は、Ａｒ１がフッ素、塩素およびメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルである、化合物を提供する。
【００１７】
さらに他の局面において、本発明は、Ａｒ１が、塩素、メチルおよびＣＦ３から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は、Ａｒ１が、例えば、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニルまたは３,４−ジクロロ−２−メチルフェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。Ａｒ１のさらなる例は、３−メチル−４−クロロフェニルおよび３−ＣＦ３−４−クロロフェニルである。
【００１９】
さらに別の局面において、本発明は、Ａｒ１が３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロ−２−メチルフェニル、３−メチル−４−クロロフェニルまたは３−ＣＦ３−４−クロロフェニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２０】
他の局面において、本発明は、Ａｒ２(これは、例えば、フェニルまたはピリジニルである)が、ＣＯ２Ｒ'により置換され、そして、所望によりさらに上記の置換基の１個以上で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２１】
さらに別の局面において、本発明は、Ａｒ２が上記の通りに置換されているフェニルまたはピリジニル(例えばピリジン−２−イル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。他の局面において、Ａｒ２が上記の通りに置換されているフェニルである。さらに他の局面において、Ａｒ２が上記の通りに置換されているピリジニル(例えばピリジン−２−イル)である。
【００２２】
さらなる局面において、本発明は、Ａｒ２(これは、例えば、フェニルまたはピリジニルである)がＣＯ２Ｒ'またはテトラゾリル(ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−４アルキルである)により置換され、そして、所望によりさらにハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ＮＨ２またはＣＨ２(モルホリン−４−イル)で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２３】
さらに別の局面において、本発明は、Ａｒ２(これは、例えば、フェニルまたはピリジニルである)がＣＯ２Ｈにより置換され、そして、所望によりさらにハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ＣＦ３またはＮＨ２で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２４】
他の局面において、本発明は、Ａｒ２が４位をＣＯ２Ｒ'(例えばＲ'は水素である)で置換され、そして、所望によりさらに上記の通りに置換されていてよいフェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明の化合物は、以下の通りまたは文献に記載の方法の適合により製造できる(例えばＷＯ０１／１４３３３)。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化２】
〔式中、Ｌ１は脱離基(例えばハロゲン、例えばクロロ)である。〕
の化合物と、化合物Ａｒ２ＳＨを、適当な塩基(例えば酢酸ナトリウム)の存在下、適当な溶媒(例えば脂肪族アルコール、例えばエタノール)中、適当な温度(例えば５０−１２０℃、例えば還流)で反応させることにより製造できる。
【００２６】
あるいは、ＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物を、式(III)：
【化３】
〔式中、Ｍ＋はアルカリ金属カチオン(例えばナトリウム、リチウムまたはカリウム)である。〕
の化合物と、Ａｒ２Ｘ(ここで、Ｘは脱離基(例えばハロゲン、例えばクロロまたはフルオロ)である)を、ＤＭＦのような溶媒中、適当な温度(例えば０−１５０℃)で反応させることにより製造できる。
【００２７】
あるいは、ＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物を、式(IV)：
【化４】
の化合物と式(Ｖ)：
【化５】
の化合物を、適当なカップリング剤(例えばＨＡＴＵ)の存在下、適当な塩基(例えば３級アミン、例えばヒューニッヒ塩基)の存在下、適当な溶媒(例えばＮ−メチルピロリジノン)中、−１０から３０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
【００２８】
あるいは、ＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物を、式(IV)の化合物と、式(VI)：
【化６】
の化合物を、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中、−７８から２０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
【００２９】
あるいは、ＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物を、式(VII)：
【化７】
の化合物とＡｒ１ＣＨＯを、適当な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)の存在下、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させることにより製造できる。
【００３０】
あるいは、ＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物を、式(VI)の化合物とＡｒ１ＣＨ２Ｌ(ここで、Ｌは脱離基(例えば臭素のようなハロゲン)である)を、適当な塩基(例えばＫ２ＣＯ３)の存在下、適当な溶媒(例えばＤＭＦ)中、反応させることにより製造できる。
【００３１】
式(Ｉ)の化合物について：
・ Ｒ'が水素であるとき、該化合物を、当分野で既知の標準的エステル化法によりＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物に変換でき；
・ ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、該化合物を、当分野で既知の標準的エステル加水分解法によりＲ'が水素である式(Ｉ)の化合物に変換でき；そして
・ ＣＯ２Ｒ'がＣＯ２−Ｒ＋であるとき、該化合物を、Ｒ'が水素、アルキルまたはフェニルアルキルである化合物と、適当なアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物を反応させることにより、製造できる。
【００３２】
このような方法は、学部在学生向け有機化学教科書(例えばAdvanced Organic Chemistry by J March, 5th edition M B Smith and J March, Wiley, 2001)に記載されている。
【００３３】
Ａｒ２がテトラゾールで置換されている式(Ｉ)の化合物は、Ａｒ２がシアノで置換されている式(Ｉ)の化合物から、式(VIII)：
【化８】
〔式中、Ｍはアルカリ金属またはトリアルキルシリルまたはトリアルキルスタンニルである。〕
の化合物との、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中、恒温、例えば１００℃での反応により製造できる。Ｍがアルカリ金属であるならば、本反応は好ましくは穏やかな酸、例えば塩化アンモニウムの存在下で進行させる。
【００３４】
式(II)の化合物は、式(IV)の化合物と式(IX)：
Ｌ１ＣＯＣＨ２Ｌ１ (IX)
〔式中、Ｌ１は脱離基、例えばハロゲンである。〕
の化合物の、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中、−７８から２０℃の範囲の温度での反応により製造できる。
【００３５】
式(III)の化合物は、式(Ｘ)：
【化９】
〔式中、Ｒ１０はアルキルまたはアリール基、典型的にメチルである〕
の化合物から、求核試薬、例えばナトリウムメトキシドでの、適当な溶媒、例えばメタノール中、０から３０℃の範囲の温度、例えば環境温度での処理により製造できる。
【００３６】
式(Ｘ)の化合物は、式(II)の化合物と式(XI)：
ＨＳＣ(＝Ｏ)Ｒ１０ (XI)
の化合物の、塩基、例えばトリエチルアミン存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、０から３０℃の範囲の温度、例えば環境温度での反応により製造できる。
【００３７】
式(VI)の化合物は、式(XII)：
【化１０】
の化合物と、式(Ｖ)の化合物の、適当なカップリング剤(例えばＨＡＴＵ)の存在下、適当な塩基(例えば３級アミン、例えばトリエチルアミン)の存在下、適当な溶媒(例えばＮ−メチルピロリジノン)中、−１０から３０℃の範囲の温度での反応により製造できる。
【００３８】
あるいは、式(VI)の化合物を、式(XII)の化合物と式(VI)の化合物の、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中、−７８から２０℃の範囲の温度での反応により製造できる。
【００３９】
式(Ｖ)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)および(XII)の化合物は、市販されているか、または、文献において既知であるか、または単に確立された方法に準じて製造できる。
【００４０】
上記の方法において、酸基またはヒドロキシまたは他の反応性の可能性のある基を保護することが望ましいまたは必要であることがある。適当な保護基およびこのような基の添加および除去の方法の詳細は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) by Greene and Wutsに見ることができる。
【００４１】
他の局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
【００４２】
式(Ｉ)の化合物は、医薬としての、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３)活性のモジュレーターとしての活性を有し、そして自己免疫性、炎症性、増殖性または過増殖性疾患、または免疫学的に介在される疾患(移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用し得る。
【００４３】
これらの状態の例は以下である：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性の両方および全ての重症度、および気道過敏反応性の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の食を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪を含む急性ウイルス感染および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染；または好酸球性食道炎；
【００４４】
２. 骨および関節：骨関節症／骨関節症と関連するまたはそれらを含む、原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次的な両方の関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)、およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎、および関連する症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００４５】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による疼痛および筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００４６】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００４７】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００４８】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００４９】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００５０】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００５１】
９. 同種移植片拒絶反応：腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００５２】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲が原因の疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００５３】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００５４】
１２. 炎症性または免疫学的要素を含む他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００５５】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【００５６】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍、および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；または
【００５７】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００５８】
本発明のさらなる特性によって、処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ケモカイン介在疾患状態(例えばＣＣＲ３介在疾患状態)に罹患している、またはその危険のある哺乳動物、例えばヒトにおける該疾患状態を処置する方法が提供される。
【００５９】
本発明のさらなる特性によって、処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、一般的に風邪と呼ばれる徴候および／または症状を有する、またはその危険のある哺乳動物、例えばヒトにおける該疾患状態を処置する方法が提供される。
【００６０】
本発明はまた、治療において使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６１】
他の局面において、本発明は、治療(例えばケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ３受容体活性)の調節、または一般的に風邪と呼ばれる徴候および／または症状の処置)に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６２】
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)における以下の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性の両方および全ての重症度、および気道過敏反応性の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の食を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪を含む急性ウイルス感染および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染；または好酸球性食道炎；
【００６３】
２. 骨および関節：骨関節症／骨関節症と関連するまたはそれらを含む、原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次的な両方の関節炎；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症、およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎、および関連する症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、キクチ病；薬剤誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシー；
【００６４】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による疼痛および筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００６５】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００６６】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００６７】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００６８】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００６９】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００７０】
９. 同種移植片拒絶反応：腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００７１】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲が原因の疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００７２】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００７３】
１２. 炎症性または免疫学的要素を含む他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００７４】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【００７５】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍、および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；または
【００７６】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００７７】
さらなる局面において、本発明は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；クループ性、線維素性または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎を含む}の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７８】
さらに別の局面において、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は喘息の処置に有用である。
【００７９】
本発明はまた、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；クループ性、線維素性または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎を含む}の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００８０】
哺乳動物、例えばヒトの治療的処置のために本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用するために、該成分は、通常、標準医薬実務に従い医薬組成物に製剤される。それ故に、他の局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００８１】
さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造法を提供する。投与の方式によって、医薬組成物は、例えば、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、例えば０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００８２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の医薬組成物、または以下に記載の本発明の組合せは、処置を望む疾患状態に一般的な方法で投与でき、例えばそれは局所(例えば肺および／または気道にまたは皮膚に)、経口、直腸または非経腸(例えば筋肉内、静脈内または関節内)投与を介して投与できる。
【００８３】
これらの目的のために、本発明の化合物を当分野で既知の手段により製剤できる。本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形の経口投与に適するもの、例えば０.１mgから１ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセルである。
【００８４】
各患者は、例えば、０.０１mg kg−１から１００mg kg−１の用量を受け、例えば０.１mg kg−１から２０mg kg−１の範囲の活性成分を、例えば、１日１〜４回投与する。
【００８５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、記載の状態の１種以上の処置のための、他の１種またはそれ以上の医薬と同時にまたは連続的にまたは組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。
【００８６】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、または炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の医薬と組合せ得る。
【００８７】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物または製剤を、記載の状態の１種以上の処置のための、他の１種またはそれ以上の医薬と同時にまたは連続的にまたは組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。
【００８８】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の１種以上の治療薬と組合せ得る。
【００８９】
局所的に投与するものであれ全身性に投与するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００９０】
アルファ−、ベータ−、またはガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１〜１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含む、サイトカイン、またはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路上に作用する医薬、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)。
【００９１】
Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体。
【００９２】
ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニスト。
【００９３】
ドキシサイクリンのような医薬を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、ストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１２の阻害剤。
【００９４】
ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８；化合物Ｂ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、またはＢＡＹ ｘ １００５。
【００９５】
フェノチアジン−３−１、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢＩＩＬ ２８４／２６０；または化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ ４５７１５Ａ)、またはＢＡＹ ｘ ７１９５から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニスト。
【００９６】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤。
【００９７】
経口、局所的または非経腸的に適用する、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチン。
【００９８】
プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニスト。
ヒスタミン４型受容体のアンタゴニスト。
【００９９】
アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリン。
【０１００】
スカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンを含む、抗コリン剤。
【０１０１】
ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロール、またはそれらのキラルエナンチオマー。
【０１０２】
クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウム。
グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン。
【０１０３】
核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲを調節する医薬。
免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)。
【０１０４】
他の全身または局所投与抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール。
【０１０５】
アミノサリチレートまたはスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドまたはオルサラジン；免疫調節剤、例えばチオプリン、またはコルチコステロイド、例えばブデソニド。
【０１０６】
抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツ。
【０１０７】
心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学モジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤。
【０１０８】
ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナート。
【０１０９】
急性または慢性疼痛を処置する医薬、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤。
【０１１０】
非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体。
ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症。
【０１１１】
(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する医薬、(xxvi)プリン受容体の活性を調節する医薬、例えばＰ２Ｘ７；(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ；または(xxviii)グルココルチコイド受容体モジュレーター(例えばアゴニスト、例えば非ステロイド性アゴニスト)：である医薬。
【０１１２】
癌の治療剤、例えば：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン様５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンとして)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する医薬(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害する医薬(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に記載の化合物)、または他の機構で作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される医薬、例えば上記の標的の一つに指向しる医薬、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の置換のためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高めるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療において使用する医薬；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０１１３】
本発明を、ここで、以下の非限定的実施例により、説明し、その中で、特記しない限り、以下のことが適用される：
(ｉ)記載されているとき、１Ｈ ＮＭＲデータを引用し、主要構造決定的プロトンのデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示し、特記しない限り過重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を溶媒として使用して３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで決定し；
(ii)マススペクトル(ＭＳ)は、直接暴露プローブを使用して、化学イオン化(ＣＩ)モードでの７０エレクトロン・ボルトで行い；示されているとき、イオン化を電子衝撃(ＥＩ)または高速原子衝撃(ＦＡＢ)により行い；ｍ／ｚの値が示されているとき、一般的に親マスを示すイオンのみを報告し、特記しない限り引用されるマスイオンは正マスイオン−(Ｍ＋Ｈ)＋であり；
(iii)実施例および製造例の表題および副題化合物は、Oghamからの指標名プログラムを使用して命名し、立体化学記述子を手で加えた。(www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html参照)；
(iv)特記しない限り、逆相ＨＰＬＣは“Symmetry”、“NovaPak”または“Xterra”逆相シリカカラムを使用して行い、全てWaters Corp.から入手可能であり；
【０１１４】
(ｖ)分析的ＨＰＬＣについて、以下の条件を使用した：
Waters“Symmetry”Ｃ８ カラム３.５μmを使用した逆相分析的ＨＰＬＣ(Hewlett Packard Series 1100)；水溶液％として示す０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル勾配を２mL／分で使用した４.６×５０mm カラム
標準３分にわたり７５％から５％
速い ２.５分にわたり４５％から５％
中速 ２.５分にわたり６５％から５％
遅い ２.５分にわたり９５％から５０％
超低速 ２.５分にわたり１００％から８０％；
(vi)反応をマイクロ波中で行うとき、これらはCEM Discover unit中で行った；
(vii)ＳＣＸ樹脂を使用したとき、それはIST Internationalから入手可能なSCX-2 Isoluteカートリッジ２ｇ中であった；そして
(viii)以下の略語を使用した：
【表１】
【０１１５】
中間体１
Ｓ−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)エタンチオエート
２−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド(２.５ｇ)およびトリエチルアミン(３.１mL)をジクロロメタン(５０mL)中、０℃で撹拌した。チオール酢酸(１.６mL)を添加し、混合物を３日間室温で撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)による精製により、副題化合物を無色固体として得た(２.２２ｇ)。
MS 375/377 [M+H]+(APCI+)
1H NMR δ (CDCL3)1.44(2H, m), 1.88(2H, m), 2.12(2H, m), 2.40(3H, s), 2.72(2H, m), 3.42(2H, s), 3.50(2H, s), 3.75(1H, m), 6.10(1H, d), 7.13(1H, dd), 7.36(1H, d), 7.42(1H, d)。
【０１１６】
この方法により、ＷＯ０１／１４３３３に準じて製造した適当なクロロアセトアミド(chloroaceamide)から以下を製造した：
【表２】
【０１１７】
中間体８
２−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アセトアミド
ａ)３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、１.２９mL)を、Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリメチレン(trimethylthylene)−ジアミン(０.２７mL)のテトラヒドロフラン(５.３mL)溶液に−７８℃で滴下した。１５分撹拌後、３,４−ジクロロベンズアルデヒド(０.３５０ｇ)を添加し、混合物をさらに１５分撹拌した。ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、３.７５mL)を添加し、温度を５時間維持し、次いでヨウ化メチル(０.７５mL)を添加し、混合物を−２０℃で一晩静置した。混合物を１０％塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機物を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン０.１：９９.９)による精製により、副題化合物を得た(０.１７９ｇ)。
【０１１８】
ｂ)[１−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌しているトリエチルアミン(０.１３mL)およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド(０.１８９ｇ)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、パートａ)からの生成物(０.１７９ｇ)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３０２ｇ)および酢酸(０.０８mL)を滴下した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンに分配した。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン１：４)で精製して、副題化合物を得た(０.０８７ｇ)。
MS 373/375 [M + H]+(APCI+)
【０１１９】
ｃ)１−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン
パートｂ)からの生成物(０.０８７ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.１６mL)のジクロロメタン(０.７２mL)溶液を室温で一晩撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィー(メタノール、次いで７Ｎ ＮＨ３のメタノール溶液)での精製により、副題化合物を得た(０.０３３ｇ)。
【０１２０】
ｄ)２−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アセトアミド
パートｃ)からの生成物(０.２１５ｇ)のジクロロメタン(２.２mL)の溶液を０℃以下に冷却した。トリエチルアミン(０.１４mL)を添加し、次いでクロロアセチルクロライド(０.０６９mL)のジクロロメタン(０.５６mL)を滴下した。１時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、層を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた褐色固体をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：イソヘキサン１：１、次いで酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(０.０６９ｇ)。
MS 351/353 [M + H+](APCI +)
1H NMR δ(CD3OD)δ 1.65-1.47(m, 2H), 1.86(d, 2H), 2.27-2.12(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.86(d, 2H), 3.52(s, 2H), 3.80-3.65(m, 1H), 4.01(s, 2H), 7.21(d, 1H)および7.33(d, 1H)。
【０１２１】
中間体９
４−メルカプト−３−メチル安息香酸
ａ)メチル４−{[(ジメチルアミノ)カルボノチオイル]オキシ}−３−メチルベンゾエート
水素化ナトリウム(６０％を０.３８ｇ)を、メチル４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸(１.５６ｇ)の撹拌している乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液に０℃で少しずつ添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド(１.３９ｇ)を一度に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン１：４)で精製して、副題化合物を油状物として得た(１.８７ｇ)。
【０１２２】
ｂ)メチル４−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]チオ}−３−メチルベンゾエート
パートａ)からの生成物(１.８７ｇ)およびＮＭＰ(１mL)を、マイクロ波中、２０分、２５０℃で加熱した。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン１：４)で精製して、副題化合物を油状物として得た(０.６７ｇ)。
1H NMR δ (CDCL3)2.46(3H, s), 3.03(3H, s), 3.14(3H, s), 3.91(3H, s), 7.56(1H, d), 7.84(1H, dd), 7.99(1H, d)。
【０１２３】
ｃ)４−メルカプト−３−メチル安息香酸
パートｂ)からの生成物(０.６７ｇ)および水酸化カリウム(１.１２ｇ)をメタノール(１０mL)中で撹拌し、還流下で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、混合物をエーテルで洗浄した。水性溶液を希塩酸で酸性化し、得られた固体を回収し、水で洗浄し、次いで真空で乾燥させて、表題中間体を得た(０.３３ｇ)。
1H NMR δ (DMSO)2.27(3H, s), 5.69(1H, bs), 7.47(1H, d), 7.62(1H, d), 7.73(1H, s), 12.75(1H, bs)。
【０１２４】
またこの経路で製造したのは以下である：
【表３】
【０１２５】
中間体１５
４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
ａ)４−(２−クロロ−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５ｇ)のジクロロメタン(６０mL)溶液０℃に冷却し、トリエチルアミン(４.５mL)、続いてクロロアセチルクロライド(２.２mL)を添加した。反応混合物を１.５時間、０℃で撹拌し続けた。それを、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。混合物を酢酸エチルを使用してIsoluteシリカカートリッジを通して濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(６.８ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3)1.24-1.48(2H, m), 1.46(9H, s), 1.93(2H, dd), 2.88(2H, t), 3.87-4.02(2H, m), 4.04(2H, s), 4.13(1H, s), 6.44(1H, d)
【０１２６】
ｂ)４−[２−(４−カルボキシ−フェニルスルファニル)−アセチルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(２−クロロ−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.７９ｇ)および４−メルカプト安息香酸(３.７８ｇ)をＥｔＯＨ(２００mL)に合わせた。酢酸ナトリウム(３.７９ｇ)を添加し、反応混合物を７８℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物を４：１；酢酸エチル：イソヘキサンから酢酸エチルの勾配で溶出するシリカパッドを通した濾過により精製し、副題化合物を得た(３.５９ｇ)。
LC-MS RT 0.84 m/z 395 ES+
1H NMR δ(DMSO)1.16-1.30(2H, m), 1.39(9H, s), 1.67(2H, dd), 2.77-2.92(2H, m), 3.67-3.85(5H, m), 7.40(2H, dd), 7.84(2H, dd), 8.16(1H, d)
【０１２７】
ｃ)４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸
４−[２−(４−カルボキシ−フェニルスルファニル)−アセチルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.５９ｇ)のジクロロメタン(３０mL)をＴＦＡ(８mL)で処理し、ＲＴで３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンと共沸し、副題化合物を得た(２.５ｇ)。
LC-MS RT 0.44 m/z 295 ES+
【０１２８】
ｄ)４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸(２ｇ)をメタノール(５mL)に溶解し、クロロ(トリメチル)シラン(５mL)を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た(２ｇ)。
LC-MS std. RT 0.85 m/z 309 ES+
【０１２９】
中間体１６
４−カルボキシメチルスルファニル−３−クロロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−３−クロロ−安息香酸(１.３ｇ)をトルエン(３mL)中でスラリー化し、(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル)ジメチルアミン(９mL)を添加した。反応混合物を￥１１５℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配し、有機相を乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た(１.３ｇ)。
LC-MS std RT 2.85
1H NMR δ(CDCl3)1.60(9H, s), 7.17(1H, t), 7.85-7.93(1H, m), 8.01-8.07(1H, m)。
【０１３０】
ｂ)３−クロロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３ｇ)および炭酸カリウム(０.８５７ｇ)をＤＭＦ(３mL)中でスラリー化した。メルカプト−酢酸メチルエステル(０.６５９ｇ、０.５５５ml)を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１.３ｇ)。
LC-MS std RT 2.72 m/z 315/317 ES-
【０１３１】
ｃ)４−カルボキシメチルスルファニル−３−クロロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−クロロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３ｇ)をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(１Ｍ、４.９２ml)を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を蒸発させ、トルエンを使用して共沸して、表題化合物を得た(１ｇ)。
LC-MS std 1.26m/z 301 ES-。
1H NMR δ(CDCl3)1.58(9H, s), 3.79(2H, s), 7.33(1H, d), 7.84(1H, dd), 7.95(1H, d)。
【０１３２】
中間体１７
４−カルボキシメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−メルカプト−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ)のＤＭＦ(２mL)溶液に、炭酸カリウム(０.６５７ｇ)、続いてブロモ酢酸メチルエステル(０.４ｇ、０.２４９ml)を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)による精製により、副題化合物を得た(２２０mg)。
LC-MS RT 2.48 m/z 268(M-14)。
1H NMR δ(CDCl3)1.59(9H, s), 1.66(3H, s), 3.75(2H, s), 7.32-7.43(2H, m), 7.84-7.95(2H, m)。
【０１３３】
ｂ)４−カルボキシメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２２ｇ)をＴＨＦ(３mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(１Ｍ、０.８２mL)を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をｐＨ４緩衝液を使用して酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た(０.１８ｇ)。
LC-MS RT 0.94 m/z 267 ES-。
1H NMR δ(CDCl3)1.58(9H, s), 3.76(2H, s), 7.37(2H, dt), 7.91(2H, dt)
【０１３４】
中間体１８
４−カルボキシメチルスルファニル−３−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)３,４−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３,４−ジフルオロ−安息香酸をトルエン(３mL)に溶解し、(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル)ジメチルアミン(５mL)を添加した。反応混合物を８０℃で７２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム溶液に取り込み、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)1.59(9H, s), 7.14-7.32(1H, m), 7.72-7.83(1H, m), 7.87-7.98(1H, m)。
【０１３５】
ｂ)３−フルオロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３,４−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ)および炭酸カリウム(０.７１ｇ)をＤＭＦ(３mL)中で撹拌した。メルカプト−酢酸メチルエステル(０.５４５ｇ)を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１.４ｇ)。
LC-MS std RT 2.60 m/z 299 ES-。
【０１３６】
ｃ)４−カルボキシメチルスルファニル−３−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−フルオロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.４ｇ)をＴＨＦ(５mL)中で撹拌し、水酸化リチウム一水和物(０.２９３ｇ)の水(３mL)溶液を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸を使用して酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た(６００mg)。
LC-MS std. RT 1.08 m/z 285 ES-
【０１３７】
中間体１９
メチル２−アミノ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)スルホニル]ニコチネート
ａ)２−クロロ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチン酸
水酸化リチウム一水和物(monohydrdrate)(１.８ｇ)を、エチル２−クロロ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチネート(７.０ｇ)のＴＨＦ(１００mL)溶液に添加した。水(２０mL)を添加し、溶液を１８時間激しく撹拌した。混合物を水(４００mL)で希釈し、エーテルで洗浄した。水性層を酢酸で酸性化し、エーテルで抽出した。エーテルを乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た(６.０ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)2.37(3H, s), 7.31(2H, d), 7.47(2H, d), 8.12(1H, d)。
【０１３８】
ｂ)２−アミノ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチン酸
パートａ)からの生成物(１ｇ)および水性アンモニア(密度０.８８０)(２０mL)を、密封チューブ中１４０℃で５時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、残渣をメタノールと共蒸発させて(×３)、次いでメタノールに溶解し、酢酸で酸性化した。混合物を蒸発させ、メタノール(×２)、次いでトルエン(×２)と共蒸発させた。高真空下の最終乾燥により、副題化合物を得た(０.９５ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)2.33(3H, s), 7.24(3H, m), 7.38(2H, d)。
【０１３９】
ｃ)メチル２−アミノ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチネート
パートｂ)からの生成物(０.９５ｇ)を塩化チオニル(５mL)中で撹拌し、還流下１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を氷冷メタノール(１０mL)に溶解した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン９：１)での精製により、副題化合物を得た(０.３ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)2.39(3H, s), 3.85(3H, s), 7.21(2H, d), 7.42(2H, d), 7.67(1H, d)。
【０１４０】
ｄ)メチル２−アミノ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)スルホニル]ニコチネート
パートｃ)からの生成物(０.７４ｇ)をジクロロメタン(５mL)中で撹拌し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(７７％の１.１３ｇ)を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液、その後メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ジクロロメタン(１：１)で精製して、副題化合物を得た(０.４３ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)2.44(3H, s), 3.90(3H, s), 7.35(2H, m), 7.94(3H, m)。
MS 325 [M+H]+(APCI+)。
【０１４１】
中間体２０
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸イソプロピルエステル
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸(０.９２６ｇ)をイソプロパノール(１０ml)に懸濁した。塩化チオニル(１.６３１ｇ、１ml)を注意深く添加し、得られた混合物を還流で１７時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、得られた固体を重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配した。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(０.８８９ｇ)。
LC-MS ES-197(M-H)-RT(標準)2.58
1H NMR δ(CDCL3)1.39(6H, d), 5.28(1H, septet), 6.59(1H, td), 6.66(1H, dd), 7.84(1H, dd), 11.17(1H, d)
【０１４２】
中間体２１
メチル３−クロロキノキサリン−６−カルボキシレート
ａ)メチル３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
１０％パラジウム／炭素(０.１ｇ)のメタノール(１０mL)中のスラリーを、４−(メトキシカルボニルメチル−アミノ)−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル(０.５４ｇ)のまたメタノール(１０mL)溶液に添加した。酢酸(２mL)を添加し、混合物を３バールの圧で、一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターを通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、副題化合物を褐色固体として得た(０.１ｇ)。
ＲＴ １.８５分 遅い
MS:205 ES-ve
1H NMR δ(DMSO)3.75(3H, s), 3.87(2H, d), 6.65(1H, d), 6.77(1H, s), 7.34(1H, d), 7.40(1H, dd), 10.40(1H, s)
【０１４３】
ｂ)メチル３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
酸化マンガン(IV)(０.０８ｇ)をメチル３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート(０.１ｇ)のジクロロメタン(１０mL)懸濁液に添加した。反応混合物を週末の間室温で撹拌した。さらに酸化マンガン(IV)(０.０８ｇ)を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、ジクロロメタンおよびメタノール１：１混合物で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、副題化合物を暗色固体として得た。これを精製せずに次工程に使用した。
ＲＴ １.９１分 遅い
1H NMR δ(CD3OD)3.92(3H, s), 7.82-7.88(2H, m), 7.98(1H, s), 8.22(1H, s)
【０１４４】
ｃ)メチル３−クロロキノキサリン−６−カルボキシレート
メチル３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート(最大０.５mmol)のオキシ塩化リン(３mL)懸濁液を、室温で、一晩撹拌し、次いで還流下１時間加熱した。オキシ塩化リンを真空で除去し、残渣を氷／水に注いだ。水を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルを塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをこの粗物質形態で次工程に使用した。
標準勾配でＲＴ ３.１１分。
【実施例】
【０１４５】
実施例１
２−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]安息香酸
２−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド(０.１ｇ)、チオサリチル酸(０.０４６ｇ)および酢酸ナトリウム(０.０５ｇ)のエタノール(１０mL)を還流下で２４時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.０８２ｇ)。
LC-MS std 2.42 m/z 453/455 [M+H]+(APCI+)
1H NMR δ(CD3OD)1.67(2H, m), 1.84(2H, m), 2.68(2H, m), 3.13(2H, m), 3.69(2H, s), 3.81(1H, m), 3.86(2H, s), 7.25(1H, td), 7.39(3H, m), 7.57(1H, d), 7.67(1H, d), 7.72(1H, dd)。
【０１４６】
この経路でまた以下のものを製造した：
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【０１４７】
実施例２３
Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]−２−{[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]チオ}アセトアミド
ａ)２−[(４−シアノフェニル)チオ]−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド
実施例１の方法により、４−メルカプトベンゾニトリル(０.６７ｇ)を使用して製造し、副題化合物を無色固体として得た(０.７ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)1.35(2H, m), 1.79(2H, m), 2.09(2H, m), 2.67(2H, m), 3.38(2H, s), 3.67(2H, s), 3.79(1H, m), 6.45(1H, d), 7.10(1H, dd), 7.30( 2H, d), 7.35(1H, d), 7.39(1H, d), 7.56(2H, d)。
【０１４８】
ｂ)Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]−２−{[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]チオ}アセトアミド
パートａ)からの生成物(０.３３ｇ)、ナトリウムアジド(０.０５４ｇ)および塩化アンモニウム(０.０４５ｇ)を乾燥ＤＭＦ(７mL)中で撹拌し、１００−１１０℃で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(０.１０５ｇ)。
LC-MS std TFA RT 1.53 477/479 [M+H]+(APCI+)
1H NMR δ(CD3OD+NaOD)1.41(2H, m), 1.69(2H, m), 2.06(2H, m), 2.63(2H, m), 3.36(2H, s), 3.59(1H, m), 7.12(1H, m), 7.37(1H, d), 7.41(1H, d), 7.43(2H, d), 7.93(2H, d)。
【０１４９】
この経路で、３,４−ジフルオロベンゾニトリルから以下のものを製造した：
【表９】
【０１５０】
実施例２６
４−アミノ−２−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]ピリミジン−５−カルボン酸
ａ)エチル４−アミノ−２−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]ピリミジン−５−カルボキシレート
２−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド(０.１ｇ)、エチル４−アミノ−２−メルカプトピリミジン−５−カルボキシレート(０.０６ｇ)および酢酸ナトリウム(０.０５ｇ)のエタノール(１０mL)を、還流下一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色固体として得た(０.１６０ｇ)。
MS 496/498 [M+H]+ (APCI+)
【０１５１】
ｂ)４−アミノ−２−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]ピリミジン−５−カルボン酸
パートａ)からの生成物(０.１５０ｇ)をＴＨＦ(１５mL)および水(５mL)中で水酸化リチウム一水和物(０.０２７ｇ)と共に１８時間撹拌した。溶液を酢酸で酸性化し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.７７ｇ)。
MS 468/470 [M-H]-(APCI-)
1H NMR δ(CD3OD+NaOD)1.53(2H, m), 1.80(2H, m), 2.15(2H, t), 2.60(2H, m), 3.47(2H, s), 7.68(1H, m), 7.23(1H, dd), 7.45(1H, d), 7.48(1H, d), 8.54(1H, s)。
【０１５２】
この経路で以下のものを製造した：
【表１０】
【０１５３】
実施例３１
４−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]−２−(トリフルオロメチル)安息香酸
ａ)メチル４−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾエート
Ｓ−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)エタンチオエート(０.２ｇ)のメタノール(５mL)およびナトリウムメトキシド(メタノール中１Ｍ溶液０.５８mL)を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメチル４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(０.１２８ｇ)およびＤＭＦ(０.５mL)と混合した。混合物を１５分撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、副題化合物を無色固体として得た(０.２３６ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)1.39(2H, m), 1.81(2H, m), 2.11(2H, m), 2.67(2H, m), 3.39(2H, s), 3.69(2H, s), 3.79(1H, m), 3.92(3H, s), 6.47(1H, d), 7.11(1H, dd), 7.36(1H, d), 7.39(1H, d), 7.43(1H, dd), 7.60(1H, s), 7.77(1H, d)。
【０１５４】
ｂ)４−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]−２−(トリフルオロメチル)安息香酸
パートａ)からの生成物(０.２３６ｇ)をＴＨＦ(２０mL)および水(１mL)中、水酸化リチウム一水和物(０.０３７ｇ)と共に室温で２日間撹拌した。混合物を酢酸で酸性化し、次いで蒸発させた。残渣の逆相ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を得た(０.１０５ｇ)。
MS 521/523 [M+H]+(APCI+)
1H NMR δ(CD3OD+NaOD)1.48(2H, m), 1.77(2H, m), 2.11(2H, m), 2.78(2H, m), 3.47(2H, s), 3.63(1H, m), 7.24(1H, dd), 7.44(2H, m), 7.50(1H, d), 7.56(1H, d), 7.61(1H, d)。
【０１５５】
この経路で以下のものを製造した：
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【０１５６】
実施例７８
３−クロロ−４−[(２−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]安息香酸
ａ)３−クロロ−４−{[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン(０.２ｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１２２ｇ)および４−ジメチルアミノピリジン(０.０３３ｇ)を合わせ、ジクロロメタン(３mL)に溶解した。４−カルボキシメチルスルファニル−３−クロロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３０２ｇ)のジクロロメタン(１mL)、続いて１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(０.１７１ｇ)を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳＣＸ樹脂を使用して、メタノール、次いでアンモニアのメタノール溶液(０.７Ｍ)で溶出して精製し、副題化合物を得た(０.２９０ｇ)。
LC-MS 速い 1.83 m/z 509/511ES+。
【０１５７】
ｂ)３−クロロ−４−[(２−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]安息香酸
３−クロロ−４−{[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２９ｇ)に、ＨＣｌのジオキサン溶液(４Ｍ溶液；８mL)を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を水中でスラリー化した。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで水、次いで乾燥させて、表題化合物を得た(０.１４０ｇ)。
LC-MS 速い RT 0.38 m/z 453/455 ES+
1H NMR δ(CD3OD+NaOD)1.42-1.55(2H, m), 1.73-1.81(2H, m), 2.06-2.15(2H, m), 2.71-2.79(2H, m), 3.46(2H, s), 3.61-3.70(1H, m), 7.26-7.33(4H, m), 7.36(1H, d), 7.80(1H, dd), 7.94(1H, d)
【０１５８】
この経路で以下のものを製造した：
【表２２】
【０１５９】
実施例８０
４−[(２−{[１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]安息香酸
ａ)メチル４−[(２−{[１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]ベンゾエート
４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(０.３ｇ)をＴＨＦ(５mL)中でスラリー化した。トリエチルアミン(０.１４１ml)、続いて酢酸(０.０５６ml)、次いで４−フルオロ−ベンズアルデヒド(０.１２１ｇ)のＴＨＦ(３mL)容器を添加した。混合物を５分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２８９ｇ)を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液に注いだ、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。反応混合物をＳＣＸカートリッジで、メタノール、次いでアンモニアのメタノール(０.７Ｍ)溶液で精製して、副題化合物を得た(０.２５ｇ)
LC-MS std RT1.81 m/z 417 ES+
【０１６０】
ｂ)４−[(２−{[１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]安息香酸
４−{[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−安息香酸メチルエステル(０.２５ｇ)をＴＨＦ(５mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(０.０２９ｇ)の水(３mL)溶液を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、酢酸で中和し、ＲＰ−ＨＰＬＣ(３０分にわたり酢酸アンモニウム：アセトニトリル(９５：５０))で精製して、表題化合物を得た(９５mg)。
LC-MS RT std 0.48 m/z 403 ES+。
1H NMR δ(CD3OD+NaOD)1.38-1.49(2H, m), 1.68-1.76(2H, m), 2.03-2.12(2H, m), 2.68-2.76(2H, m), 3.44(2H, s), 3.57-3.66(1H, m), 6.98-7.05(2H, m), 7.28-7.35(4H, m), 7.85(2H, d)。
【０１６１】
この経路で以下のものを製造した：
【表２３】
【０１６２】
実施例８５
４−{[２−({１−[(６−フルオロ−２−ナフチル)メチル]ピペリジン−４−イル}アミノ)−２−オキソエチル]チオ}安息香酸
ａ)４−{[１−(６−フルオロ−ナフタレン−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−安息香酸メチルエステル
４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(０.３ｇ)、２−ブロモメチル−６−フルオロ−ナフタレン(０.４６５ｇ、不純物〜３０％)およびＫ２ＣＯ３(０.３ｇ)をＤＭＦ(５mL)に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＳＣＸを使用し、メタノール、次いでアンモニアのメタノール溶液(０.１４Ｍ)で溶出して精製して、副題化合物を得た(０.１２０ｇ)。
LC-MS std 2.23 m/z 467 ES+。
【０１６３】
ｂ)４−{[２−({１−[(６−フルオロ−２−ナフチル)メチル]ピペリジン−４−イル}アミノ)−２−オキソエチル]チオ}安息香酸
加水分解を、実施例５５ 工程ｂ)の方法に従って行い、表題化合物を得た(０.０３５ｇ)。
LC-MS 速い RT 0.42 m/z 451 ES-
1H NMR δ(CD3OD)1.46-1.56(2H, m), 1.72-1.82(2H, m), 2.14-2.23(2H, m), 2.78-2.88(2H, m), 3.66(3H, s), 7.28-7.35(1H, m), 7.37(2H, d), 7.50-7.57(2H, m), 7.79-7.85(2H, m), 7.87-7.94(3H, m)。
【０１６４】
実施例８６
４−{[１−(４−クロロ−３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ヒドロキシ−安息香酸
ａ)４−{[１−(４−クロロ−３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ヒドロキシ−安息香酸イソプロピルエステル
Ｓ−(２−{[１−(４−クロロ−３−メチルベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)エタンチオエート(０.１９６ｇ)をマイクロ波チューブに入れた。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(１Ｍ、０.６ml)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、褐色泡状物を残した。４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸イソプロピルエステル(０.１１８ｇ)のＤＭＡ(３ml)懸濁液を泡状物に添加し、混合物を溶液になるまで撹拌した。溶液を、次いでマイクロ波で１００℃(冷却しながら)１０分加熱した。溶液を水に注ぎ(６０ml)、得られた懸濁液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(Varian megabondelut Si、溶離剤酢酸エチル)で精製して、不純生成物を得て、それをシリカに吸着させ、isoluteシリカカートリッジに充填し、クロマトグラフィー(３：１；１：１；１：３ イソヘキサン：酢酸エチル)を行い、表題化合物を得た(７３mg)。
LC-MS ES+m/z 491/493 RT(標準)2.79
1H NMR d(CDCL3)0.81-0.95(1H, m), 1.38(6H, d), 1.77-1.85(2H, m), 2.04-2.12(3H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.69(2H, m), 3.36(2H, s), 3.65(2H, s), 3.75-3.84(1H, m), 5.27(1H, septet), 6.55(1H, d), 6.70(1H, dd), 6.80(1H, d), 7.02(1H, d), 7.13(1H, s), 7.24(1H, d), 7.72(1H, d), 11.00(1H, s)
【０１６５】
ｂ)４−{[１−(４−クロロ−３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ヒドロキシ−安息香酸
４−{[１−(４−クロロ−３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ヒドロキシ−安息香酸イソプロピルエステル(０.０７３ｇ)をメタノール(２ml)に溶解した。水酸化リチウム(０.０２ｇ)、続いて水(０.６ml)を添加した。溶液をＲＴで一晩撹拌した。水酸化リチウム(０.０８６ｇ)および水(０.２ml)を添加し、撹拌を続けた。懸濁液を還流で１５時間加熱した。酢酸を添加して溶液とし、揮発物を一部蒸発させて小容積とし、ＤＭＳＯを添加し、混合物をＲＰＨＰＬＣ(カラム希釈９５：５−５０：５０酢酸アンモニウム：アセトニトリルで)で精製して、表題化合物を得た(０.０２５ｇ)。
LC-MS ES-m/z 447/449(M-H)-RT 1.02(標準)
1H NMR δ(DMSO)1.38(2H, qd), 1.67(2H, d), 2.00(2H, t), 2.31(3H, s), 2.63-2.71(2H, m), 3.38(2H, s), 3.47-3.56(1H, m), 3.58(2H, s), 6.47(1H, dd), 6.54(1H, d), 7.13(1H, d), 7.25(1H, s), 7.33(1H, d), 7.51(1H, d), 7.99(1H, d), 1.91(7H, d)
【０１６６】
実施例８７
２−アミノ−５−[[１−[(３,４−ジクロロベンジル]−４−ピペリジル]カルバモイルメチルスルファニル]安息香酸
ａ)５−カルボキシメチルスルファニル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
メチル５−クロロ−２−ニトロベンゾエート(０.０７４ｇ)をマイクロ波チューブに入れた。メルカプト酢酸(０.１３２５ｇ、０.１ml)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１ml)およびトリエチルアミン(１５０μl)を添加し、チューブを蓋し、１００℃でマイクロ波中５分加熱した。反応混合物を水で希釈し、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。
LCMS RT 0.62 ES-270(M-H)(標準)
【０１６７】
ｂ)５−{[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
工程ａ)からの粗酸をジクロロメタン(１ml)に溶解した。１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン(０.１２０ｇ)のジクロロメタン(１ml＋０.５ml濯ぎ)溶液およびトリエチルアミン(０.１０８９ｇ、０.１５ml)、続いてＯ−(７−アザベンゾ(Azabezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.１４６ｇ)を添加した。得られた懸濁液をＲＴで６時間撹拌した。水を添加し、相を分離した。水性相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ(isolute SCX-2；２ｇ)に充填し、メタノール、次いで０.７Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(６ml)に溶解し、ＰＳイソシアネート樹脂(３２５mg)を添加した。混合物を２.５時間穏やかに撹拌し、次いで濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、溶媒を蒸発させて、副題化合物(１２２mg)を黄色油状物として得た。
LCMS RT 2.47 ES+512/514(標準)
1H NMR δ(CDCL3)1.35-1.46(2H, m), 1.78-1.87(2H, m), 2.05-2.17(2H, m), 2.62-2.72(2H, m), 3.34-3.48(1H, m), 3.39(2H, s), 3.71(2H, s), 3.93(3H, s), 7.11(1H, dd), 7.33-7.44(3H, m), 7.47(1H, d), 7.93(1H, d)
【０１６８】
ｃ)２−アミノ−５−{[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−安息香酸
５−{[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル(０.２２７ｇ)をエタノール(８ml)に溶解した。亜鉛(０.０８４ｇ)および塩化カルシウム(０.１１４ｇ)を添加し、混合物を還流で２１時間加熱した。懸濁液を冷却し、次いで濾過し(ＧＦＡフィルター)、蒸発させた。残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰＨＰＬＣ(９５：５−６０：４０酢酸アンモニウム：アセトニトリル)で精製して、表題化合物を得た(０.００８ｇ)。
LC-MS ES-m/z 466/468(M-H)-RT 1.15(標準)
1H NMR δ(DMSO)1.26-1.40(2H, m), 1.64(2H, d), 1.90(3H, s), 2.01(2H, t), 2.60-2.69(2H, m), 3.30(2H, s), 3.43(2H, s), 3.43-3.54(1H, m), 6.61(1H, d), 7.20(1H, dd), 7.28(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.57(1H, d), 7.77(1H, d), 7.79(1H, d)
【０１６９】
実施例８８
ヒト好酸球走化性
ヒト好酸球を、以前に記載の通りＥＤＴＡ抗凝結処理末梢血から単離する(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。細胞を１０×１０６mL−１で、２００ＩＵ／mL ペニシリン、２００μｇ／mL 硫酸ストレプトマイシンを含み、１０％ＨＩＦＣＳを補ったＲＰＭＩに室温で再懸濁する。
好酸球(７００μl)を、１５分、３７℃で７μlの媒体または化合物(１０％ＤＭＳＯ中必要最終濃度の１００×)のいずれかと前インキュベートする。走化性プレート(ChemoTx、３μｍポア、Neuroprobe)を、一定濃度の実施例の化合物または溶媒を含む２８μlの濃度のエオタキシン０.１から１００nM(この濃度範囲で選択的ＣＣＲ３アゴニスト)の、走化性プレートの下部ウェルへの添加により負荷できる。次いでフィルターをウェル上に置き、２５μlの好酸球懸濁液をフィルターの上に置く。プレートを１時間、３７℃で、９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気の加湿インキュベーター中でインキュベートし、走化性を可能にする。
移動しなかった細胞を含む媒体を注意深くフィルターの上から吸引し、廃棄する。次いでフィルターを５mM ＥＤＴＡ含有リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で洗浄して、全ての付着細胞を除く。フィルターを通して移動している細胞を遠心(３００×ｇで５分、室温)によりペレット化し、フィルターを除去し、上清を９６ウェルプレート(Costar)の各ウェルに移す。ペレット化細胞を、０.５％Ｔｒｉｔｏｎ ｘ１００を含む２８μlのＰＢＳの添加および続く２サイクルの凍結／融解により溶解する。細胞融解物を、次いで上清に添加する。移動した好酸球の数を、上清中の好酸球ペルオキシダーゼ活性の測定により、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209に従って定量できる。
【０１７０】
実施例８９
インビトロでのヒト血液中の好酸球のエオタキシン−２−誘発形態変化
例えば、Differential regulation of eosinophil chemokine signaling via CCR3 and non-CCR3 pathways. Sabroe I, Hartnell A, Jopling LA, Bel S, Ponath PD, Pease JE, Collins PD, Williams TJ. J Immunol. 1999 Mar 1;162(5):2946-55を参照。
９mL リチウム−ヘパリンチューブに静脈穿刺により集めたヒト血液を、媒体(０.１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ)または試験化合物の存在下、ＣＣＲ３アゴニストエオタキシン−２と、４分、３７℃で、深い、９６正方形ウェルプレートとインキュベートした。血液をOptilyse B(１００μL)で室温で１０分固定し、次いで赤血球を蒸留水(１mL)で６０分、室温で溶解した。
プレートを室温で５分、３００ｇで遠心した。ペレットをアッセイ緩衝液(ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２無しのＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ(１０mM)、グルコース(１０mM)および０.１％(ｗ／ｖ)ＢＳＡ含有、ｐＨ７.４)に再懸濁し、サンプルをフローサイトメトリー(FC500, Beckman Coulter)を使用して分析した。好酸球の高い自己蛍光により、それらは他の血球タイプから別個の集団として同定できる。好酸球形を、フローサイトメトリーにおける前方散乱シグナルを使用して測定される、好酸球集団の屈折率としてモニターした。
エオタキシン−２は、好酸球の前方散乱の濃度依存性変化を誘発し、これらのデータを使用して、濃度効果曲線を構築した(Ｅ／[Ａ]曲線)。ＣＣＲ３アンタゴニスト存在下でのエオタキシン−２ Ｅ／[Ａ]曲線の右方向への移動を使用して、以下の式を使用して、血中のｐＡ２値を概算した：
単一ｐＡ２＝−ｌｏｇ１０([Ｂ]／(ｒ−１))
(式中、ｒはアンタゴニストの非存在下および存在下でのエオタキシン−２の最大効果の半分に必要な濃度の比(アンタゴニスト存在下のエオタキシン−２に対する[Ａ]５０を、コントロールエオタキシン−２曲線に対する[Ａ]５０で割る)および[Ｂ]はアンタゴニストのモル濃度である)。
【０１７１】
実施例９０
インビトロでＣＨＯ−Ｋ１細胞膜について[３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジンの競合により評価した、ヒト組み換えＣＣＲ３受容体での化合物親和性の決定
アッセイ緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ−Ｂａｓｅ、ｐＨ７.４；塩化ナトリウム(１００mM)および塩化マグネシウム(２mM)含有)に懸濁させた、組み換えヒトＣＣＲ３を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜を２nM [３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジンの存在下、媒体(１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ)、４−(４−クロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[２−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジン(非特異的結合測定のため)または試験化合物と共に２時間、３７℃で、丸底９６ウェルプレート中でインキュベートした。プレートを、次いで、９６ウェルプレートTomtec Cell harvesterを使用して、プレートコーティング溶液(脱イオン水中０.３％(ｗ／ｖ)ポリエチレンイミン、０.２％(ｗ／ｖ)ＢＳＡ)に１時間予め浸したＧＦ／Ｂフィルタープレート上に濾過する。洗浄緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ−Ｂａｓｅ、ｐＨ７.４、塩化ナトリウム(５００mM)および塩化マグネシウム(２mM)含有)での４回の洗浄(２５０μL)を４℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、MicroScint-O(５０μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)を使用して、１分計測プロトコールを使用して測定した。
特異的結合を、各アッセイプレートについて、ＮＳＢウェルについての値からコントロールウェルを引くことにより決定した。ｐＩＣ５０値を、４パラメータロジスティックフィット(ここで、ｐＩＣ５０は、特異的[３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジン結合の５０％減少に必要な化合物濃度の負の対数として定義される)を使用して計算した。データを最低２回の独立した実験からの平均ｐＫｉ値(ｐＩＣ５０値にCheng-Prussof補正を適用して計算)として示した。結果を下記表Ｉに示す。
【０１７２】
実施例９１
ヒト肝臓ミクロソームでの内因性クリアランスの決定
凍結ヒト肝臓ミクロソーム(BD Gentest, Oxford)を霜取りし、次いで０.１Ｍ ｐＨ７.４ リン酸緩衝液で、４℃で、１mg タンパク質／mlまで希釈した。ミクロソーム懸濁液の０.４５mLアリコートを平底バイアル(１個／化合物)に分配し、室温にさせた(５分)。温めている間、５μLの各試験化合物溶液(典型的にＤＭＳＯ中１００μM)を、別のバイアルに分配し、１％の最終ＤＭＳＯとした。５０μLのリン酸緩衝液(０.１Ｍ ｐＨ７.４、３７℃)中ＮＡＤＰＨの１０mM溶液を各バイアルに添加して代謝を開始させた。
混合物の５０μLアリコートを一定間隔で取り、直ぐに１００μLの氷冷メタノールの添加によりクエンチした。クエンチしたサンプルを少なくとも１時間冷却し続け(−２０℃以下)、次いで遠心してタンパク質を除去した。
上清溶液を試験化合物について定量的ＬＣＭＳを使用して分析した。種々の時点での試験化合物濃度から、Ｔ１／２を計算でき、これを以下の式を使用して内因性クリアランスに変換できる：
ＣＬｉｎｔ＝ｌｎ２／Ｔ１／２。結果を以下の表Ｉに示す。
【表２４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する新規Ｎ−ベンジル−ピペリジン誘導体、そのような誘導体の製造方法、そのような誘導体を含む医薬組成物および活性治療剤としてのそのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性なＮ−ベンジル−ピペリジン誘導体は、ＷＯ０１／１４３３３に開示されている。２−(ベンゾチアゾリルチオ)アセトアミドはＣＣＲ３選択的アンタゴニストとして開示されている(Chem. Pharm. Bull. (2003) 51(6) 697-701)。
【０００３】
本発明の化合物は、活性ＣＣＲ３アンタゴニストであり、それらの内因性クリアランスにより示される通り高レベルの代謝安定性を有するため、有利である。薬学的活性成分の内因性クリアランスは、該活性成分が、哺乳動物身体からどれだけ急速に除かれるかの予測であり、すなわち、一定単位の時間内に身体から除かれる(または代謝される)であろう活性成分の量の予測因子である。
【０００４】
ケモカインは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位に誘引するために広範囲の細胞で放出される走化性サイトカインであり、免疫系細胞の成熟にも役割を有する。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患を含む種々の疾患および障害における免疫および炎症性応答、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病因において重要な役割を有する。これらの小分泌性分子は、保存された４システインモチーフにより特徴付けられる、増え続けている８−１４kDaタンパク質のスーパーファミリーである。ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフを示す２つの大きな群、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーに分割できる。これらは、システイン残基のＮＨ−近位間の一アミノ酸挿入および配列類似性に基づき区別される。
【０００５】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような、数種の好中球の強力な化学誘引物質およびアクティベーターを含む。
【０００６】
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシンおよびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、好中球ではなく、単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含む。
【０００７】
ケモカインの作用は、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリーが仲介し、とりわけ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と命名されている受容体であることを証明する研究がある。これらの受容体は、これらの受容体を調節する医薬が、上記のような障害および疾患の処置に有用であるため、医薬開発の良好な標的を表す。
【０００８】
ウイルス感染は、肺炎症を起こすことが知られている。一般的な風邪が、気道におけるエオタキシンの粘膜算出を増加させることが実験的に示されている。エオタキシンの鼻への点滴は、一般的な風邪の徴候および症状のいくつかを模倣できる。(Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] and Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection]参照。)
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
〔式中：
Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、このいずれも所望によりクロロ、フルオロ、メチルまたはＣＦ３で置換されていてよく；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、５−フェニルアミノ−１,３,４−オキサジアゾリル、ジヒドロキナゾリニル、３−ピリジニル−１,２,４−オキサジアゾリル、ピリダジニルまたはキノキサリニルであり；
ここで、Ａｒ２はＣＯ２Ｒ'またはテトラゾリルにより置換されており；
そしてＡｒ２は、所望により、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３の１個以上で置換されていてよく；ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、所望によりＮＲ１Ｒ２で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはそれらが結合している窒素と一体となって環(例えばアゼピン、ピロリジン、ピペリジン、モホピペリジン、モルホリンまたはピペラジン)を形成し、後者は、所望により、遠位窒素上をＣ１−４アルキルで置換されていてよく；
Ｒ'は水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；ここで、フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｔ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよいか；
またはＣＯ２Ｒ'は(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋であり、ここで、Ｒｐ＋は１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のカルボキシレートが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得るか；
またはテトラゾリルは(テトラゾリルｇ−)Ｒｇ＋であり、ここで、Ｒｇ＋は１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のテトラゾールが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得て；そして
ｒおよびｔは、独立して、０、１または２である。
ただし、Ａｒ１が３,４−ジフルオロフェニルであるならば、Ａｒ２は２−(ＣＯ２ＣＨ３)フェニルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
ある種の本発明の化合物は、異なる異性体形で存在できる(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)。本発明は、全てのこのような異性体および全ての比率のこれらの混合物を包含する。
本発明の化合物は、双性イオン性であり得て、すべてのこのような双性イオンは本発明の範囲内である。
【００１１】
適当な塩は、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩を含む。
【００１２】
アルカリ金属カチオンは、例えばナトリウムまたはカリウムであり、アルカリ土類金属カチオンは、例えば、マグネシウムまたはカルシウムである。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在でき、本発明は全てのこのような溶媒和物を包含する。
【００１３】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルキルは直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１４】
一つの特定の局面において、本発明は、Ａｒ１がフェニルまたはナフチルであり、このいずれも所望によりクロロ、フルオロ、メチルまたはＣＦ３で置換されていてよく；Ａｒ２がフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、５−フェニルアミノ−１,３,４−オキサジアゾリル、ジヒドロキナゾリニルまたは３−ピリジニル−１,２,４−オキサジアゾリルであり；ここで、Ａｒ２がＣＯ２Ｒ'またはテトラゾリルにより置換されており；そしてＡｒ２が、所望により、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３の１個以上で置換されていてよく；ここで、アルキルまたはアルコキシ基が、所望によりＮＲ１Ｒ２で置換されていてよく；Ｒ１およびＲ２が、独立して水素またはＣ１−４アルキルまたはそれらが結合している窒素と一体となって環を形成し(例えばアゼピン、ピロリジン、ピペリジン、モホピペリジン、モルホリンまたはピペラジン)、後者は、所望により、遠位窒素上をＣ１−４アルキルで置換されていてよく；Ｒ'が水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；ここで、フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｔ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；またはＣＯ２Ｒ'が(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋であり、ここで、Ｒｐ＋が１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)または２個のカルボキシレートが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得て；またはテトラゾリルが(テトラゾリルｇ−)Ｒｇ＋であり、ここで、Ｒｇ＋が１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のテトラゾールが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得て；そして、ｒおよびｔが、独立して、０、１または２である、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する；ただし、Ａｒ１が３,４−ジフルオロフェニルであるならば、Ａｒ２は２−(ＣＯ２ＣＨ３)フェニルではない。
【００１５】
さらなる局面において、本発明は、Ａｒ１が、(例えば１個、２個または３個の同一または異なって)フッ素、塩素またはメチルで所望により置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１６】
他の局面において、本発明は、Ａｒ１がフッ素、塩素およびメチルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルである、化合物を提供する。
【００１７】
さらに他の局面において、本発明は、Ａｒ１が、塩素、メチルおよびＣＦ３から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００１８】
さらなる局面において、本発明は、Ａｒ１が、例えば、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニルまたは３,４−ジクロロ−２−メチルフェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。Ａｒ１のさらなる例は、３−メチル−４−クロロフェニルおよび３−ＣＦ３−４−クロロフェニルである。
【００１９】
さらに別の局面において、本発明は、Ａｒ１が３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロ−２−メチルフェニル、３−メチル−４−クロロフェニルまたは３−ＣＦ３−４−クロロフェニルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２０】
他の局面において、本発明は、Ａｒ２(これは、例えば、フェニルまたはピリジニルである)が、ＣＯ２Ｒ'により置換され、そして、所望によりさらに上記の置換基の１個以上で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２１】
さらに別の局面において、本発明は、Ａｒ２が上記の通りに置換されているフェニルまたはピリジニル(例えばピリジン−２−イル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。他の局面において、Ａｒ２が上記の通りに置換されているフェニルである。さらに他の局面において、Ａｒ２が上記の通りに置換されているピリジニル(例えばピリジン−２−イル)である。
【００２２】
さらなる局面において、本発明は、Ａｒ２(これは、例えば、フェニルまたはピリジニルである)がＣＯ２Ｒ'またはテトラゾリル(ここで、Ｒ'は水素またはＣ１−４アルキルである)により置換され、そして、所望によりさらにハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ＮＨ２またはＣＨ２(モルホリン−４−イル)で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２３】
さらに別の局面において、本発明は、Ａｒ２(これは、例えば、フェニルまたはピリジニルである)がＣＯ２Ｈにより置換され、そして、所望によりさらにハロゲン(例えばフルオロまたはクロロ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、ＣＦ３またはＮＨ２で置換されていてよい式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２４】
他の局面において、本発明は、Ａｒ２が４位をＣＯ２Ｒ'(例えばＲ'は水素である)で置換され、そして、所望によりさらに上記の通りに置換されていてよいフェニルである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明の化合物は、以下の通りまたは文献に記載の方法の適合により製造できる(例えばＷＯ０１／１４３３３)。
【００２５】
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化２】
〔式中、Ｌ１は脱離基(例えばハロゲン、例えばクロロ)である。〕
の化合物と、化合物Ａｒ２ＳＨを、適当な塩基(例えば酢酸ナトリウム)の存在下、適当な溶媒(例えば脂肪族アルコール、例えばエタノール)中、適当な温度(例えば５０−１２０℃、例えば還流)で反応させることにより製造できる。
【００２６】
あるいは、ＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物を、式(III)：
【化３】
〔式中、Ｍ＋はアルカリ金属カチオン(例えばナトリウム、リチウムまたはカリウム)である。〕
の化合物と、Ａｒ２Ｘ(ここで、Ｘは脱離基(例えばハロゲン、例えばクロロまたはフルオロ)である)を、ＤＭＦのような溶媒中、適当な温度(例えば０−１５０℃)で反応させることにより製造できる。
【００２７】
あるいは、ＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物を、式(IV)：
【化４】
の化合物と式(Ｖ)：
【化５】
の化合物を、適当なカップリング剤(例えばＨＡＴＵ)の存在下、適当な塩基(例えば３級アミン、例えばヒューニッヒ塩基)の存在下、適当な溶媒(例えばＮ−メチルピロリジノン)中、−１０から３０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
【００２８】
あるいは、ＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物を、式(IV)の化合物と、式(VI)：
【化６】
の化合物を、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中、−７８から２０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
【００２９】
あるいは、ＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物を、式(VII)：
【化７】
の化合物とＡｒ１ＣＨＯを、適当な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)の存在下、適当な溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させることにより製造できる。
【００３０】
あるいは、ＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物を、式(VI)の化合物とＡｒ１ＣＨ２Ｌ(ここで、Ｌは脱離基(例えば臭素のようなハロゲン)である)を、適当な塩基(例えばＫ２ＣＯ３)の存在下、適当な溶媒(例えばＤＭＦ)中、反応させることにより製造できる。
【００３１】
式(Ｉ)の化合物について：
・ Ｒ'が水素であるとき、該化合物を、当分野で既知の標準的エステル化法によりＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物に変換でき；
・ ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、該化合物を、当分野で既知の標準的エステル加水分解法によりＲ'が水素である式(Ｉ)の化合物に変換でき；そして
・ ＣＯ２Ｒ'がＣＯ２−Ｒ＋であるとき、該化合物を、Ｒ'が水素、アルキルまたはフェニルアルキルである化合物と、適当なアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物を反応させることにより、製造できる。
【００３２】
このような方法は、学部在学生向け有機化学教科書(例えばAdvanced Organic Chemistry by J March, 5th edition M B Smith and J March, Wiley, 2001)に記載されている。
【００３３】
Ａｒ２がテトラゾールで置換されている式(Ｉ)の化合物は、Ａｒ２がシアノで置換されている式(Ｉ)の化合物から、式(VIII)：
【化８】
〔式中、Ｍはアルカリ金属またはトリアルキルシリルまたはトリアルキルスタンニルである。〕
の化合物との、適当な溶媒、例えばＤＭＦ中、恒温、例えば１００℃での反応により製造できる。Ｍがアルカリ金属であるならば、本反応は好ましくは穏やかな酸、例えば塩化アンモニウムの存在下で進行させる。
【００３４】
式(II)の化合物は、式(IV)の化合物と式(IX)：
Ｌ１ＣＯＣＨ２Ｌ１ (IX)
〔式中、Ｌ１は脱離基、例えばハロゲンである。〕
の化合物の、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中、−７８から２０℃の範囲の温度での反応により製造できる。
【００３５】
式(III)の化合物は、式(Ｘ)：
【化９】
〔式中、Ｒ１０はアルキルまたはアリール基、典型的にメチルである〕
の化合物から、求核試薬、例えばナトリウムメトキシドでの、適当な溶媒、例えばメタノール中、０から３０℃の範囲の温度、例えば環境温度での処理により製造できる。
【００３６】
式(Ｘ)の化合物は、式(II)の化合物と式(XI)：
ＨＳＣ(＝Ｏ)Ｒ１０ (XI)
の化合物の、塩基、例えばトリエチルアミン存在下、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、０から３０℃の範囲の温度、例えば環境温度での反応により製造できる。
【００３７】
式(VI)の化合物は、式(XII)：
【化１０】
の化合物と、式(Ｖ)の化合物の、適当なカップリング剤(例えばＨＡＴＵ)の存在下、適当な塩基(例えば３級アミン、例えばトリエチルアミン)の存在下、適当な溶媒(例えばＮ−メチルピロリジノン)中、−１０から３０℃の範囲の温度での反応により製造できる。
【００３８】
あるいは、式(VI)の化合物を、式(XII)の化合物と式(VI)の化合物の、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中、−７８から２０℃の範囲の温度での反応により製造できる。
【００３９】
式(Ｖ)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)および(XII)の化合物は、市販されているか、または、文献において既知であるか、または単に確立された方法に準じて製造できる。
【００４０】
上記の方法において、酸基またはヒドロキシまたは他の反応性の可能性のある基を保護することが望ましいまたは必要であることがある。適当な保護基およびこのような基の添加および除去の方法の詳細は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) by Greene and Wutsに見ることができる。
【００４１】
他の局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
【００４２】
式(Ｉ)の化合物は、医薬としての、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３)活性のモジュレーターとしての活性を有し、そして自己免疫性、炎症性、増殖性または過増殖性疾患、または免疫学的に介在される疾患(移植臓器または組織の拒絶反応および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用し得る。
【００４３】
これらの状態の例は以下である：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性の両方および全ての重症度、および気道過敏反応性の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の食を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪を含む急性ウイルス感染および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染；または好酸球性食道炎；
【００４４】
２. 骨および関節：骨関節症／骨関節症と関連するまたはそれらを含む、原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次的な両方の関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)、およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎、および関連する症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００４５】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による疼痛および筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００４６】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００４７】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００４８】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００４９】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００５０】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００５１】
９. 同種移植片拒絶反応：腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００５２】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲が原因の疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００５３】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００５４】
１２. 炎症性または免疫学的要素を含む他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００５５】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【００５６】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍、および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；または
【００５７】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００５８】
本発明のさらなる特性によって、処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ケモカイン介在疾患状態(例えばＣＣＲ３介在疾患状態)に罹患している、またはその危険のある哺乳動物、例えばヒトにおける該疾患状態を処置する方法が提供される。
【００５９】
本発明のさらなる特性によって、処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、一般的に風邪と呼ばれる徴候および／または症状を有する、またはその危険のある哺乳動物、例えばヒトにおける該疾患状態を処置する方法が提供される。
【００６０】
本発明はまた、治療において使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６１】
他の局面において、本発明は、治療(例えばケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ３受容体活性)の調節、または一般的に風邪と呼ばれる徴候および／または症状の処置)に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００６２】
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)における以下の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性の両方および全ての重症度、および気道過敏反応性の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の食を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪を含む急性ウイルス感染および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染；または好酸球性食道炎；
【００６３】
２. 骨および関節：骨関節症／骨関節症と関連するまたはそれらを含む、原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次的な両方の関節炎；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症、およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎、および関連する症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、キクチ病；薬剤誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシー；
【００６４】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による疼痛および筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
【００６５】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
【００６６】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む感染；
【００６７】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００６８】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む、肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００６９】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００７０】
９. 同種移植片拒絶反応：腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
【００７１】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲が原因の疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００７２】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
【００７３】
１２. 炎症性または免疫学的要素を含む他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００７４】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、心筋サルコイドを含む、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
【００７５】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍、および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；または
【００７６】
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
【００７７】
さらなる局面において、本発明は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；クループ性、線維素性または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎を含む}の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７８】
さらに別の局面において、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は喘息の処置に有用である。
【００７９】
本発明はまた、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎；クループ性、線維素性または偽膜性鼻炎または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎を含む}の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００８０】
哺乳動物、例えばヒトの治療的処置のために本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用するために、該成分は、通常、標準医薬実務に従い医薬組成物に製剤される。それ故に、他の局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００８１】
さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造法を提供する。投与の方式によって、医薬組成物は、例えば、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、例えば０.１０から５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは全組成物に基づく。
【００８２】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の医薬組成物、または以下に記載の本発明の組合せは、処置を望む疾患状態に一般的な方法で投与でき、例えばそれは局所(例えば肺および／または気道にまたは皮膚に)、経口、直腸または非経腸(例えば筋肉内、静脈内または関節内)投与を介して投与できる。
【００８３】
これらの目的のために、本発明の化合物を当分野で既知の手段により製剤できる。本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形の経口投与に適するもの、例えば０.１mgから１ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセルである。
【００８４】
各患者は、例えば、０.０１mg kg−１から１００mg kg−１の用量を受け、例えば０.１mg kg−１から２０mg kg−１の範囲の活性成分を、例えば、１日１〜４回投与する。
【００８５】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、記載の状態の１種以上の処置のための、他の１種またはそれ以上の医薬と同時にまたは連続的にまたは組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。
【００８６】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、または炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の医薬と組合せ得る。
【００８７】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物または製剤を、記載の状態の１種以上の処置のための、他の１種またはそれ以上の医薬と同時にまたは連続的にまたは組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。
【００８８】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の１種以上の治療薬と組合せ得る。
【００８９】
局所的に投与するものであれ全身性に投与するものであれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
【００９０】
アルファ−、ベータ−、またはガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１〜１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含む、サイトカイン、またはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路上に作用する医薬、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)。
【００９１】
Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴ−リンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体。
【００９２】
ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニスト。
【００９３】
ドキシサイクリンのような医薬を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、例えばストロメライシン、コラゲナーゼ、またはゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、ストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１２の阻害剤。
【００９４】
ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８；化合物Ｂ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、またはＢＡＹ ｘ １００５。
【００９５】
フェノチアジン−３−１、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢＩＩＬ ２８４／２６０；または化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ ４５７１５Ａ)、またはＢＡＹ ｘ ７１９５から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニスト。
【００９６】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤。
【００９７】
経口、局所的または非経腸的に適用する、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチン。
【００９８】
プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニスト。
ヒスタミン４型受容体のアンタゴニスト。
【００９９】
アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリン。
【０１００】
スカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンを含む、抗コリン剤。
【０１０１】
ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロール、またはそれらのキラルエナンチオマー。
【０１０２】
クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウム。
グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン。
【０１０３】
核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲを調節する医薬。
免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)。
【０１０４】
他の全身または局所投与抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール。
【０１０５】
アミノサリチレートまたはスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドまたはオルサラジン；免疫調節剤、例えばチオプリン、またはコルチコステロイド、例えばブデソニド。
【０１０６】
抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツ。
【０１０７】
心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン−変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学モジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤。
【０１０８】
ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナート。
【０１０９】
急性または慢性疼痛を処置する医薬、例えば中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤。
【０１１０】
非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体。
ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症。
【０１１１】
(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub1.−またはＢ.sub2.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub1.またはＮＫ.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する医薬、(xxvi)プリン受容体の活性を調節する医薬、例えばＰ２Ｘ７；(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ；または(xxviii)グルココルチコイド受容体モジュレーター(例えばアゴニスト、例えば非ステロイド性アゴニスト)：である医薬。
【０１１２】
癌の治療剤、例えば：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン様５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンとして)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する医薬(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害する医薬(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に記載の化合物)、または他の機構で作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される医薬、例えば上記の標的の一つに指向しる医薬、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２の置換のためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、および化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を高めるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療において使用する医薬；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０１１３】
本発明を、ここで、以下の非限定的実施例により、説明し、その中で、特記しない限り、以下のことが適用される：
(ｉ)記載されているとき、１Ｈ ＮＭＲデータを引用し、主要構造決定的プロトンのデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示し、特記しない限り過重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を溶媒として使用して３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで決定し；
(ii)マススペクトル(ＭＳ)は、直接暴露プローブを使用して、化学イオン化(ＣＩ)モードでの７０エレクトロン・ボルトで行い；示されているとき、イオン化を電子衝撃(ＥＩ)または高速原子衝撃(ＦＡＢ)により行い；ｍ／ｚの値が示されているとき、一般的に親マスを示すイオンのみを報告し、特記しない限り引用されるマスイオンは正マスイオン−(Ｍ＋Ｈ)＋であり；
(iii)実施例および製造例の表題および副題化合物は、Oghamからの指標名プログラムを使用して命名し、立体化学記述子を手で加えた。(www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html参照)；
(iv)特記しない限り、逆相ＨＰＬＣは“Symmetry”、“NovaPak”または“Xterra”逆相シリカカラムを使用して行い、全てWaters Corp.から入手可能であり；
【０１１４】
(ｖ)分析的ＨＰＬＣについて、以下の条件を使用した：
Waters“Symmetry”Ｃ８ カラム３.５μmを使用した逆相分析的ＨＰＬＣ(Hewlett Packard Series 1100)；水溶液％として示す０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル勾配を２mL／分で使用した４.６×５０mm カラム
標準３分にわたり７５％から５％
速い ２.５分にわたり４５％から５％
中速 ２.５分にわたり６５％から５％
遅い ２.５分にわたり９５％から５０％
超低速 ２.５分にわたり１００％から８０％；
(vi)反応をマイクロ波中で行うとき、これらはCEM Discover unit中で行った；
(vii)ＳＣＸ樹脂を使用したとき、それはIST Internationalから入手可能なSCX-2 Isoluteカートリッジ２ｇ中であった；そして
(viii)以下の略語を使用した：
【表１】
【０１１５】
中間体１
Ｓ−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)エタンチオエート
２−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド(２.５ｇ)およびトリエチルアミン(３.１mL)をジクロロメタン(５０mL)中、０℃で撹拌した。チオール酢酸(１.６mL)を添加し、混合物を３日間室温で撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)による精製により、副題化合物を無色固体として得た(２.２２ｇ)。
MS 375/377 [M+H]+(APCI+)
1H NMR δ (CDCL3)1.44(2H, m), 1.88(2H, m), 2.12(2H, m), 2.40(3H, s), 2.72(2H, m), 3.42(2H, s), 3.50(2H, s), 3.75(1H, m), 6.10(1H, d), 7.13(1H, dd), 7.36(1H, d), 7.42(1H, d)。
【０１１６】
この方法により、ＷＯ０１／１４３３３に準じて製造した適当なクロロアセトアミド(chloroaceamide)から以下を製造した：
【表２】
【０１１７】
中間体８
２−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アセトアミド
ａ)３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンズアルデヒド
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、１.２９mL)を、Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリメチレン(trimethylthylene)−ジアミン(０.２７mL)のテトラヒドロフラン(５.３mL)溶液に−７８℃で滴下した。１５分撹拌後、３,４−ジクロロベンズアルデヒド(０.３５０ｇ)を添加し、混合物をさらに１５分撹拌した。ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、３.７５mL)を添加し、温度を５時間維持し、次いでヨウ化メチル(０.７５mL)を添加し、混合物を−２０℃で一晩静置した。混合物を１０％塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機物を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン０.１：９９.９)による精製により、副題化合物を得た(０.１７９ｇ)。
【０１１８】
ｂ)[１−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌しているトリエチルアミン(０.１３mL)およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド(０.１８９ｇ)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、パートａ)からの生成物(０.１７９ｇ)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３０２ｇ)および酢酸(０.０８mL)を滴下した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンに分配した。水性相をジクロロメタンで抽出し、有機物を合わせ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン１：４)で精製して、副題化合物を得た(０.０８７ｇ)。
MS 373/375 [M + H]+(APCI+)
【０１１９】
ｃ)１−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン
パートｂ)からの生成物(０.０８７ｇ)およびトリフルオロ酢酸(０.１６mL)のジクロロメタン(０.７２mL)溶液を室温で一晩撹拌した。ＳＣＸクロマトグラフィー(メタノール、次いで７Ｎ ＮＨ３のメタノール溶液)での精製により、副題化合物を得た(０.０３３ｇ)。
【０１２０】
ｄ)２−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロ−２−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イル]−アセトアミド
パートｃ)からの生成物(０.２１５ｇ)のジクロロメタン(２.２mL)の溶液を０℃以下に冷却した。トリエチルアミン(０.１４mL)を添加し、次いでクロロアセチルクロライド(０.０６９mL)のジクロロメタン(０.５６mL)を滴下した。１時間撹拌後、混合物を水に注ぎ、層を分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた褐色固体をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル：イソヘキサン１：１、次いで酢酸エチル)で精製して、表題化合物を得た(０.０６９ｇ)。
MS 351/353 [M + H+](APCI +)
1H NMR δ(CD3OD)δ 1.65-1.47(m, 2H), 1.86(d, 2H), 2.27-2.12(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.86(d, 2H), 3.52(s, 2H), 3.80-3.65(m, 1H), 4.01(s, 2H), 7.21(d, 1H)および7.33(d, 1H)。
【０１２１】
中間体９
４−メルカプト−３−メチル安息香酸
ａ)メチル４−{[(ジメチルアミノ)カルボノチオイル]オキシ}−３−メチルベンゾエート
水素化ナトリウム(６０％を０.３８ｇ)を、メチル４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸(１.５６ｇ)の撹拌している乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液に０℃で少しずつ添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド(１.３９ｇ)を一度に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン１：４)で精製して、副題化合物を油状物として得た(１.８７ｇ)。
【０１２２】
ｂ)メチル４−{[(ジメチルアミノ)カルボニル]チオ}−３−メチルベンゾエート
パートａ)からの生成物(１.８７ｇ)およびＮＭＰ(１mL)を、マイクロ波中、２０分、２５０℃で加熱した。溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン１：４)で精製して、副題化合物を油状物として得た(０.６７ｇ)。
1H NMR δ (CDCL3)2.46(3H, s), 3.03(3H, s), 3.14(3H, s), 3.91(3H, s), 7.56(1H, d), 7.84(1H, dd), 7.99(1H, d)。
【０１２３】
ｃ)４−メルカプト−３−メチル安息香酸
パートｂ)からの生成物(０.６７ｇ)および水酸化カリウム(１.１２ｇ)をメタノール(１０mL)中で撹拌し、還流下で２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、混合物をエーテルで洗浄した。水性溶液を希塩酸で酸性化し、得られた固体を回収し、水で洗浄し、次いで真空で乾燥させて、表題中間体を得た(０.３３ｇ)。
1H NMR δ (DMSO)2.27(3H, s), 5.69(1H, bs), 7.47(1H, d), 7.62(1H, d), 7.73(1H, s), 12.75(1H, bs)。
【０１２４】
またこの経路で製造したのは以下である：
【表３】
【０１２５】
中間体１５
４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
ａ)４−(２−クロロ−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５ｇ)のジクロロメタン(６０mL)溶液０℃に冷却し、トリエチルアミン(４.５mL)、続いてクロロアセチルクロライド(２.２mL)を添加した。反応混合物を１.５時間、０℃で撹拌し続けた。それを、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。混合物を酢酸エチルを使用してIsoluteシリカカートリッジを通して濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(６.８ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3)1.24-1.48(2H, m), 1.46(9H, s), 1.93(2H, dd), 2.88(2H, t), 3.87-4.02(2H, m), 4.04(2H, s), 4.13(1H, s), 6.44(1H, d)
【０１２６】
ｂ)４−[２−(４−カルボキシ−フェニルスルファニル)−アセチルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(２−クロロ−アセチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６.７９ｇ)および４−メルカプト安息香酸(３.７８ｇ)をＥｔＯＨ(２００mL)に合わせた。酢酸ナトリウム(３.７９ｇ)を添加し、反応混合物を７８℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物を４：１；酢酸エチル：イソヘキサンから酢酸エチルの勾配で溶出するシリカパッドを通した濾過により精製し、副題化合物を得た(３.５９ｇ)。
LC-MS RT 0.84 m/z 395 ES+
1H NMR δ(DMSO)1.16-1.30(2H, m), 1.39(9H, s), 1.67(2H, dd), 2.77-2.92(2H, m), 3.67-3.85(5H, m), 7.40(2H, dd), 7.84(2H, dd), 8.16(1H, d)
【０１２７】
ｃ)４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸
４−[２−(４−カルボキシ−フェニルスルファニル)−アセチルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.５９ｇ)のジクロロメタン(３０mL)をＴＦＡ(８mL)で処理し、ＲＴで３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンと共沸し、副題化合物を得た(２.５ｇ)。
LC-MS RT 0.44 m/z 295 ES+
【０１２８】
ｄ)４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル
４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸(２ｇ)をメタノール(５mL)に溶解し、クロロ(トリメチル)シラン(５mL)を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た(２ｇ)。
LC-MS std. RT 0.85 m/z 309 ES+
【０１２９】
中間体１６
４−カルボキシメチルスルファニル−３−クロロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−３−クロロ−安息香酸(１.３ｇ)をトルエン(３mL)中でスラリー化し、(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル)ジメチルアミン(９mL)を添加した。反応混合物を￥１１５℃で１６時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配し、有機相を乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た(１.３ｇ)。
LC-MS std RT 2.85
1H NMR δ(CDCl3)1.60(9H, s), 7.17(1H, t), 7.85-7.93(1H, m), 8.01-8.07(1H, m)。
【０１３０】
ｂ)３−クロロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−クロロ−４−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３ｇ)および炭酸カリウム(０.８５７ｇ)をＤＭＦ(３mL)中でスラリー化した。メルカプト−酢酸メチルエステル(０.６５９ｇ、０.５５５ml)を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１.３ｇ)。
LC-MS std RT 2.72 m/z 315/317 ES-
【０１３１】
ｃ)４−カルボキシメチルスルファニル−３−クロロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−クロロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.３ｇ)をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(１Ｍ、４.９２ml)を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を蒸発させ、トルエンを使用して共沸して、表題化合物を得た(１ｇ)。
LC-MS std 1.26m/z 301 ES-。
1H NMR δ(CDCl3)1.58(9H, s), 3.79(2H, s), 7.33(1H, d), 7.84(1H, dd), 7.95(1H, d)。
【０１３２】
中間体１７
４−カルボキシメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−メルカプト−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５ｇ)のＤＭＦ(２mL)溶液に、炭酸カリウム(０.６５７ｇ)、続いてブロモ酢酸メチルエステル(０.４ｇ、０.２４９ml)を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)による精製により、副題化合物を得た(２２０mg)。
LC-MS RT 2.48 m/z 268(M-14)。
1H NMR δ(CDCl3)1.59(9H, s), 1.66(3H, s), 3.75(2H, s), 7.32-7.43(2H, m), 7.84-7.95(2H, m)。
【０１３３】
ｂ)４−カルボキシメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２２ｇ)をＴＨＦ(３mL)に溶解し、水酸化ナトリウム溶液(１Ｍ、０.８２mL)を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をｐＨ４緩衝液を使用して酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を得た(０.１８ｇ)。
LC-MS RT 0.94 m/z 267 ES-。
1H NMR δ(CDCl3)1.58(9H, s), 3.76(2H, s), 7.37(2H, dt), 7.91(2H, dt)
【０１３４】
中間体１８
４−カルボキシメチルスルファニル−３−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ)３,４−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３,４−ジフルオロ−安息香酸をトルエン(３mL)に溶解し、(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシメチル)ジメチルアミン(５mL)を添加した。反応混合物を８０℃で７２時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウム溶液に取り込み、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)1.59(9H, s), 7.14-7.32(1H, m), 7.72-7.83(1H, m), 7.87-7.98(1H, m)。
【０１３５】
ｂ)３−フルオロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３,４−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ)および炭酸カリウム(０.７１ｇ)をＤＭＦ(３mL)中で撹拌した。メルカプト−酢酸メチルエステル(０.５４５ｇ)を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(１.４ｇ)。
LC-MS std RT 2.60 m/z 299 ES-。
【０１３６】
ｃ)４−カルボキシメチルスルファニル−３−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−フルオロ−４−メトキシカルボニルメチルスルファニル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.４ｇ)をＴＨＦ(５mL)中で撹拌し、水酸化リチウム一水和物(０.２９３ｇ)の水(３mL)溶液を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸を使用して酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を得た(６００mg)。
LC-MS std. RT 1.08 m/z 285 ES-
【０１３７】
中間体１９
メチル２−アミノ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)スルホニル]ニコチネート
ａ)２−クロロ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチン酸
水酸化リチウム一水和物(monohydrdrate)(１.８ｇ)を、エチル２−クロロ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチネート(７.０ｇ)のＴＨＦ(１００mL)溶液に添加した。水(２０mL)を添加し、溶液を１８時間激しく撹拌した。混合物を水(４００mL)で希釈し、エーテルで洗浄した。水性層を酢酸で酸性化し、エーテルで抽出した。エーテルを乾燥させ、蒸発させて、副題化合物を得た(６.０ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)2.37(3H, s), 7.31(2H, d), 7.47(2H, d), 8.12(1H, d)。
【０１３８】
ｂ)２−アミノ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチン酸
パートａ)からの生成物(１ｇ)および水性アンモニア(密度０.８８０)(２０mL)を、密封チューブ中１４０℃で５時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、残渣をメタノールと共蒸発させて(×３)、次いでメタノールに溶解し、酢酸で酸性化した。混合物を蒸発させ、メタノール(×２)、次いでトルエン(×２)と共蒸発させた。高真空下の最終乾燥により、副題化合物を得た(０.９５ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)2.33(3H, s), 7.24(3H, m), 7.38(2H, d)。
【０１３９】
ｃ)メチル２−アミノ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)チオ]ニコチネート
パートｂ)からの生成物(０.９５ｇ)を塩化チオニル(５mL)中で撹拌し、還流下１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を氷冷メタノール(１０mL)に溶解した。混合物を蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／イソヘキサン９：１)での精製により、副題化合物を得た(０.３ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)2.39(3H, s), 3.85(3H, s), 7.21(2H, d), 7.42(2H, d), 7.67(1H, d)。
【０１４０】
ｄ)メチル２−アミノ−５−フルオロ−６−[(４−メチルフェニル)スルホニル]ニコチネート
パートｃ)からの生成物(０.７４ｇ)をジクロロメタン(５mL)中で撹拌し、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(７７％の１.１３ｇ)を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液、その後メタ重亜硫酸ナトリウム溶液、次いで塩水で洗浄した。溶液を乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ジクロロメタン(１：１)で精製して、副題化合物を得た(０.４３ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)2.44(3H, s), 3.90(3H, s), 7.35(2H, m), 7.94(3H, m)。
MS 325 [M+H]+(APCI+)。
【０１４１】
中間体２０
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸イソプロピルエステル
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸(０.９２６ｇ)をイソプロパノール(１０ml)に懸濁した。塩化チオニル(１.６３１ｇ、１ml)を注意深く添加し、得られた混合物を還流で１７時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、得られた固体を重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルに分配した。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た(０.８８９ｇ)。
LC-MS ES-197(M-H)-RT(標準)2.58
1H NMR δ(CDCL3)1.39(6H, d), 5.28(1H, septet), 6.59(1H, td), 6.66(1H, dd), 7.84(1H, dd), 11.17(1H, d)
【０１４２】
中間体２１
メチル３−クロロキノキサリン−６−カルボキシレート
ａ)メチル３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
１０％パラジウム／炭素(０.１ｇ)のメタノール(１０mL)中のスラリーを、４−(メトキシカルボニルメチル−アミノ)−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル(０.５４ｇ)のまたメタノール(１０mL)溶液に添加した。酢酸(２mL)を添加し、混合物を３バールの圧で、一晩水素化した。反応混合物をグラスファイバーフィルターを通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、副題化合物を褐色固体として得た(０.１ｇ)。
ＲＴ １.８５分 遅い
MS:205 ES-ve
1H NMR δ(DMSO)3.75(3H, s), 3.87(2H, d), 6.65(1H, d), 6.77(1H, s), 7.34(1H, d), 7.40(1H, dd), 10.40(1H, s)
【０１４３】
ｂ)メチル３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート
酸化マンガン(IV)(０.０８ｇ)をメチル３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート(０.１ｇ)のジクロロメタン(１０mL)懸濁液に添加した。反応混合物を週末の間室温で撹拌した。さらに酸化マンガン(IV)(０.０８ｇ)を添加し、撹拌を一晩続けた。反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、ジクロロメタンおよびメタノール１：１混合物で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、副題化合物を暗色固体として得た。これを精製せずに次工程に使用した。
ＲＴ １.９１分 遅い
1H NMR δ(CD3OD)3.92(3H, s), 7.82-7.88(2H, m), 7.98(1H, s), 8.22(1H, s)
【０１４４】
ｃ)メチル３−クロロキノキサリン−６−カルボキシレート
メチル３−オキソ−３,４−ジヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート(最大０.５mmol)のオキシ塩化リン(３mL)懸濁液を、室温で、一晩撹拌し、次いで還流下１時間加熱した。オキシ塩化リンを真空で除去し、残渣を氷／水に注いだ。水を酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルを塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをこの粗物質形態で次工程に使用した。
標準勾配でＲＴ ３.１１分。
【実施例】
【０１４５】
実施例１
２−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]安息香酸
２−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド(０.１ｇ)、チオサリチル酸(０.０４６ｇ)および酢酸ナトリウム(０.０５ｇ)のエタノール(１０mL)を還流下で２４時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.０８２ｇ)。
LC-MS std 2.42 m/z 453/455 [M+H]+(APCI+)
1H NMR δ(CD3OD)1.67(2H, m), 1.84(2H, m), 2.68(2H, m), 3.13(2H, m), 3.69(2H, s), 3.81(1H, m), 3.86(2H, s), 7.25(1H, td), 7.39(3H, m), 7.57(1H, d), 7.67(1H, d), 7.72(1H, dd)。
【０１４６】
この経路でまた以下のものを製造した：
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【０１４７】
実施例２３
Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]−２−{[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]チオ}アセトアミド
ａ)２−[(４−シアノフェニル)チオ]−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド
実施例１の方法により、４−メルカプトベンゾニトリル(０.６７ｇ)を使用して製造し、副題化合物を無色固体として得た(０.７ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)1.35(2H, m), 1.79(2H, m), 2.09(2H, m), 2.67(2H, m), 3.38(2H, s), 3.67(2H, s), 3.79(1H, m), 6.45(1H, d), 7.10(1H, dd), 7.30( 2H, d), 7.35(1H, d), 7.39(1H, d), 7.56(2H, d)。
【０１４８】
ｂ)Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]−２−{[４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]チオ}アセトアミド
パートａ)からの生成物(０.３３ｇ)、ナトリウムアジド(０.０５４ｇ)および塩化アンモニウム(０.０４５ｇ)を乾燥ＤＭＦ(７mL)中で撹拌し、１００−１１０℃で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸で酸性化し、逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た(０.１０５ｇ)。
LC-MS std TFA RT 1.53 477/479 [M+H]+(APCI+)
1H NMR δ(CD3OD+NaOD)1.41(2H, m), 1.69(2H, m), 2.06(2H, m), 2.63(2H, m), 3.36(2H, s), 3.59(1H, m), 7.12(1H, m), 7.37(1H, d), 7.41(1H, d), 7.43(2H, d), 7.93(2H, d)。
【０１４９】
この経路で、３,４−ジフルオロベンゾニトリルから以下のものを製造した：
【表９】
【０１５０】
実施例２６
４−アミノ−２−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]ピリミジン−５−カルボン酸
ａ)エチル４−アミノ−２−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]ピリミジン−５−カルボキシレート
２−クロロ−Ｎ−[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アセトアミド(０.１ｇ)、エチル４−アミノ−２−メルカプトピリミジン−５−カルボキシレート(０.０６ｇ)および酢酸ナトリウム(０.０５ｇ)のエタノール(１０mL)を、還流下一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色固体として得た(０.１６０ｇ)。
MS 496/498 [M+H]+ (APCI+)
【０１５１】
ｂ)４−アミノ−２−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]ピリミジン−５−カルボン酸
パートａ)からの生成物(０.１５０ｇ)をＴＨＦ(１５mL)および水(５mL)中で水酸化リチウム一水和物(０.０２７ｇ)と共に１８時間撹拌した。溶液を酢酸で酸性化し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.７７ｇ)。
MS 468/470 [M-H]-(APCI-)
1H NMR δ(CD3OD+NaOD)1.53(2H, m), 1.80(2H, m), 2.15(2H, t), 2.60(2H, m), 3.47(2H, s), 7.68(1H, m), 7.23(1H, dd), 7.45(1H, d), 7.48(1H, d), 8.54(1H, s)。
【０１５２】
この経路で以下のものを製造した：
【表１０】
【０１５３】
実施例３１
４−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]−２−(トリフルオロメチル)安息香酸
ａ)メチル４−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]−２−(トリフルオロメチル)ベンゾエート
Ｓ−(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)エタンチオエート(０.２ｇ)のメタノール(５mL)およびナトリウムメトキシド(メタノール中１Ｍ溶液０.５８mL)を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメチル４−フルオロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(０.１２８ｇ)およびＤＭＦ(０.５mL)と混合した。混合物を１５分撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、副題化合物を無色固体として得た(０.２３６ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)1.39(2H, m), 1.81(2H, m), 2.11(2H, m), 2.67(2H, m), 3.39(2H, s), 3.69(2H, s), 3.79(1H, m), 3.92(3H, s), 6.47(1H, d), 7.11(1H, dd), 7.36(1H, d), 7.39(1H, d), 7.43(1H, dd), 7.60(1H, s), 7.77(1H, d)。
【０１５４】
ｂ)４−[(２−{[１−(３,４−ジクロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]−２−(トリフルオロメチル)安息香酸
パートａ)からの生成物(０.２３６ｇ)をＴＨＦ(２０mL)および水(１mL)中、水酸化リチウム一水和物(０.０３７ｇ)と共に室温で２日間撹拌した。混合物を酢酸で酸性化し、次いで蒸発させた。残渣の逆相ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を得た(０.１０５ｇ)。
MS 521/523 [M+H]+(APCI+)
1H NMR δ(CD3OD+NaOD)1.48(2H, m), 1.77(2H, m), 2.11(2H, m), 2.78(2H, m), 3.47(2H, s), 3.63(1H, m), 7.24(1H, dd), 7.44(2H, m), 7.50(1H, d), 7.56(1H, d), 7.61(1H, d)。
【０１５５】
この経路で以下のものを製造した：
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【０１５６】
実施例７８
３−クロロ−４−[(２−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]安息香酸
ａ)３−クロロ−４−{[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン(０.２ｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.１２２ｇ)および４−ジメチルアミノピリジン(０.０３３ｇ)を合わせ、ジクロロメタン(３mL)に溶解した。４−カルボキシメチルスルファニル−３−クロロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.３０２ｇ)のジクロロメタン(１mL)、続いて１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(０.１７１ｇ)を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をＳＣＸ樹脂を使用して、メタノール、次いでアンモニアのメタノール溶液(０.７Ｍ)で溶出して精製し、副題化合物を得た(０.２９０ｇ)。
LC-MS 速い 1.83 m/z 509/511ES+。
【０１５７】
ｂ)３−クロロ−４−[(２−{[１−(４−クロロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]安息香酸
３−クロロ−４−{[１−(４−クロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２９ｇ)に、ＨＣｌのジオキサン溶液(４Ｍ溶液；８mL)を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を水中でスラリー化した。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで水、次いで乾燥させて、表題化合物を得た(０.１４０ｇ)。
LC-MS 速い RT 0.38 m/z 453/455 ES+
1H NMR δ(CD3OD+NaOD)1.42-1.55(2H, m), 1.73-1.81(2H, m), 2.06-2.15(2H, m), 2.71-2.79(2H, m), 3.46(2H, s), 3.61-3.70(1H, m), 7.26-7.33(4H, m), 7.36(1H, d), 7.80(1H, dd), 7.94(1H, d)
【０１５８】
この経路で以下のものを製造した：
【表２２】
【０１５９】
実施例８０
４−[(２−{[１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]安息香酸
ａ)メチル４−[(２−{[１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]ベンゾエート
４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(０.３ｇ)をＴＨＦ(５mL)中でスラリー化した。トリエチルアミン(０.１４１ml)、続いて酢酸(０.０５６ml)、次いで４−フルオロ−ベンズアルデヒド(０.１２１ｇ)のＴＨＦ(３mL)容器を添加した。混合物を５分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２８９ｇ)を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム溶液に注いだ、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。反応混合物をＳＣＸカートリッジで、メタノール、次いでアンモニアのメタノール(０.７Ｍ)溶液で精製して、副題化合物を得た(０.２５ｇ)
LC-MS std RT1.81 m/z 417 ES+
【０１６０】
ｂ)４−[(２−{[１−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)チオ]安息香酸
４−{[１−(４−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−安息香酸メチルエステル(０.２５ｇ)をＴＨＦ(５mL)に溶解した。水酸化リチウム一水和物(０.０２９ｇ)の水(３mL)溶液を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、酢酸で中和し、ＲＰ−ＨＰＬＣ(３０分にわたり酢酸アンモニウム：アセトニトリル(９５：５０))で精製して、表題化合物を得た(９５mg)。
LC-MS RT std 0.48 m/z 403 ES+。
1H NMR δ(CD3OD+NaOD)1.38-1.49(2H, m), 1.68-1.76(2H, m), 2.03-2.12(2H, m), 2.68-2.76(2H, m), 3.44(2H, s), 3.57-3.66(1H, m), 6.98-7.05(2H, m), 7.28-7.35(4H, m), 7.85(2H, d)。
【０１６１】
この経路で以下のものを製造した：
【表２３】
【０１６２】
実施例８５
４−{[２−({１−[(６−フルオロ−２−ナフチル)メチル]ピペリジン−４−イル}アミノ)−２−オキソエチル]チオ}安息香酸
ａ)４−{[１−(６−フルオロ−ナフタレン−２−イルメチル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−安息香酸メチルエステル
４−(ピペリジン−４−イルカルバモイルメチルスルファニル)−安息香酸メチルエステル(０.３ｇ)、２−ブロモメチル−６−フルオロ−ナフタレン(０.４６５ｇ、不純物〜３０％)およびＫ２ＣＯ３(０.３ｇ)をＤＭＦ(５mL)に溶解し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＳＣＸを使用し、メタノール、次いでアンモニアのメタノール溶液(０.１４Ｍ)で溶出して精製して、副題化合物を得た(０.１２０ｇ)。
LC-MS std 2.23 m/z 467 ES+。
【０１６３】
ｂ)４−{[２−({１−[(６−フルオロ−２−ナフチル)メチル]ピペリジン−４−イル}アミノ)−２−オキソエチル]チオ}安息香酸
加水分解を、実施例５５ 工程ｂ)の方法に従って行い、表題化合物を得た(０.０３５ｇ)。
LC-MS 速い RT 0.42 m/z 451 ES-
1H NMR δ(CD3OD)1.46-1.56(2H, m), 1.72-1.82(2H, m), 2.14-2.23(2H, m), 2.78-2.88(2H, m), 3.66(3H, s), 7.28-7.35(1H, m), 7.37(2H, d), 7.50-7.57(2H, m), 7.79-7.85(2H, m), 7.87-7.94(3H, m)。
【０１６４】
実施例８６
４−{[１−(４−クロロ−３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ヒドロキシ−安息香酸
ａ)４−{[１−(４−クロロ−３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ヒドロキシ−安息香酸イソプロピルエステル
Ｓ−(２−{[１−(４−クロロ−３−メチルベンジル)ピペリジン−４−イル]アミノ}−２−オキソエチル)エタンチオエート(０.１９６ｇ)をマイクロ波チューブに入れた。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(１Ｍ、０.６ml)を添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、褐色泡状物を残した。４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸イソプロピルエステル(０.１１８ｇ)のＤＭＡ(３ml)懸濁液を泡状物に添加し、混合物を溶液になるまで撹拌した。溶液を、次いでマイクロ波で１００℃(冷却しながら)１０分加熱した。溶液を水に注ぎ(６０ml)、得られた懸濁液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(Varian megabondelut Si、溶離剤酢酸エチル)で精製して、不純生成物を得て、それをシリカに吸着させ、isoluteシリカカートリッジに充填し、クロマトグラフィー(３：１；１：１；１：３ イソヘキサン：酢酸エチル)を行い、表題化合物を得た(７３mg)。
LC-MS ES+m/z 491/493 RT(標準)2.79
1H NMR d(CDCL3)0.81-0.95(1H, m), 1.38(6H, d), 1.77-1.85(2H, m), 2.04-2.12(3H, m), 2.34(3H, s), 2.61-2.69(2H, m), 3.36(2H, s), 3.65(2H, s), 3.75-3.84(1H, m), 5.27(1H, septet), 6.55(1H, d), 6.70(1H, dd), 6.80(1H, d), 7.02(1H, d), 7.13(1H, s), 7.24(1H, d), 7.72(1H, d), 11.00(1H, s)
【０１６５】
ｂ)４−{[１−(４−クロロ−３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ヒドロキシ−安息香酸
４−{[１−(４−クロロ−３−メチル−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ヒドロキシ−安息香酸イソプロピルエステル(０.０７３ｇ)をメタノール(２ml)に溶解した。水酸化リチウム(０.０２ｇ)、続いて水(０.６ml)を添加した。溶液をＲＴで一晩撹拌した。水酸化リチウム(０.０８６ｇ)および水(０.２ml)を添加し、撹拌を続けた。懸濁液を還流で１５時間加熱した。酢酸を添加して溶液とし、揮発物を一部蒸発させて小容積とし、ＤＭＳＯを添加し、混合物をＲＰＨＰＬＣ(カラム希釈９５：５−５０：５０酢酸アンモニウム：アセトニトリルで)で精製して、表題化合物を得た(０.０２５ｇ)。
LC-MS ES-m/z 447/449(M-H)-RT 1.02(標準)
1H NMR δ(DMSO)1.38(2H, qd), 1.67(2H, d), 2.00(2H, t), 2.31(3H, s), 2.63-2.71(2H, m), 3.38(2H, s), 3.47-3.56(1H, m), 3.58(2H, s), 6.47(1H, dd), 6.54(1H, d), 7.13(1H, d), 7.25(1H, s), 7.33(1H, d), 7.51(1H, d), 7.99(1H, d), 1.91(7H, d)
【０１６６】
実施例８７
２−アミノ−５−[[１−[(３,４−ジクロロベンジル]−４−ピペリジル]カルバモイルメチルスルファニル]安息香酸
ａ)５−カルボキシメチルスルファニル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
メチル５−クロロ−２−ニトロベンゾエート(０.０７４ｇ)をマイクロ波チューブに入れた。メルカプト酢酸(０.１３２５ｇ、０.１ml)、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１ml)およびトリエチルアミン(１５０μl)を添加し、チューブを蓋し、１００℃でマイクロ波中５分加熱した。反応混合物を水で希釈し、得られた溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。
LCMS RT 0.62 ES-270(M-H)(標準)
【０１６７】
ｂ)５−{[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル
工程ａ)からの粗酸をジクロロメタン(１ml)に溶解した。１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルアミン(０.１２０ｇ)のジクロロメタン(１ml＋０.５ml濯ぎ)溶液およびトリエチルアミン(０.１０８９ｇ、０.１５ml)、続いてＯ−(７−アザベンゾ(Azabezo)トリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０.１４６ｇ)を添加した。得られた懸濁液をＲＴで６時間撹拌した。水を添加し、相を分離した。水性相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ(isolute SCX-2；２ｇ)に充填し、メタノール、次いで０.７Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(６ml)に溶解し、ＰＳイソシアネート樹脂(３２５mg)を添加した。混合物を２.５時間穏やかに撹拌し、次いで濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、溶媒を蒸発させて、副題化合物(１２２mg)を黄色油状物として得た。
LCMS RT 2.47 ES+512/514(標準)
1H NMR δ(CDCL3)1.35-1.46(2H, m), 1.78-1.87(2H, m), 2.05-2.17(2H, m), 2.62-2.72(2H, m), 3.34-3.48(1H, m), 3.39(2H, s), 3.71(2H, s), 3.93(3H, s), 7.11(1H, dd), 7.33-7.44(3H, m), 7.47(1H, d), 7.93(1H, d)
【０１６８】
ｃ)２−アミノ−５−{[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−安息香酸
５−{[１−(３,４−ジクロロ−ベンジル)−ピペリジン−４−イルカルバモイル]−メチルスルファニル}−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル(０.２２７ｇ)をエタノール(８ml)に溶解した。亜鉛(０.０８４ｇ)および塩化カルシウム(０.１１４ｇ)を添加し、混合物を還流で２１時間加熱した。懸濁液を冷却し、次いで濾過し(ＧＦＡフィルター)、蒸発させた。残渣をＤＭＳＯに溶解し、ＲＰＨＰＬＣ(９５：５−６０：４０酢酸アンモニウム：アセトニトリル)で精製して、表題化合物を得た(０.００８ｇ)。
LC-MS ES-m/z 466/468(M-H)-RT 1.15(標準)
1H NMR δ(DMSO)1.26-1.40(2H, m), 1.64(2H, d), 1.90(3H, s), 2.01(2H, t), 2.60-2.69(2H, m), 3.30(2H, s), 3.43(2H, s), 3.43-3.54(1H, m), 6.61(1H, d), 7.20(1H, dd), 7.28(1H, dd), 7.52(1H, d), 7.57(1H, d), 7.77(1H, d), 7.79(1H, d)
【０１６９】
実施例８８
ヒト好酸球走化性
ヒト好酸球を、以前に記載の通りＥＤＴＡ抗凝結処理末梢血から単離する(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)。細胞を１０×１０６mL−１で、２００ＩＵ／mL ペニシリン、２００μｇ／mL 硫酸ストレプトマイシンを含み、１０％ＨＩＦＣＳを補ったＲＰＭＩに室温で再懸濁する。
好酸球(７００μl)を、１５分、３７℃で７μlの媒体または化合物(１０％ＤＭＳＯ中必要最終濃度の１００×)のいずれかと前インキュベートする。走化性プレート(ChemoTx、３μｍポア、Neuroprobe)を、一定濃度の実施例の化合物または溶媒を含む２８μlの濃度のエオタキシン０.１から１００nM(この濃度範囲で選択的ＣＣＲ３アゴニスト)の、走化性プレートの下部ウェルへの添加により負荷できる。次いでフィルターをウェル上に置き、２５μlの好酸球懸濁液をフィルターの上に置く。プレートを１時間、３７℃で、９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気の加湿インキュベーター中でインキュベートし、走化性を可能にする。
移動しなかった細胞を含む媒体を注意深くフィルターの上から吸引し、廃棄する。次いでフィルターを５mM ＥＤＴＡ含有リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で洗浄して、全ての付着細胞を除く。フィルターを通して移動している細胞を遠心(３００×ｇで５分、室温)によりペレット化し、フィルターを除去し、上清を９６ウェルプレート(Costar)の各ウェルに移す。ペレット化細胞を、０.５％Ｔｒｉｔｏｎ ｘ１００を含む２８μlのＰＢＳの添加および続く２サイクルの凍結／融解により溶解する。細胞融解物を、次いで上清に添加する。移動した好酸球の数を、上清中の好酸球ペルオキシダーゼ活性の測定により、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209に従って定量できる。
【０１７０】
実施例８９
インビトロでのヒト血液中の好酸球のエオタキシン−２−誘発形態変化
例えば、Differential regulation of eosinophil chemokine signaling via CCR3 and non-CCR3 pathways. Sabroe I, Hartnell A, Jopling LA, Bel S, Ponath PD, Pease JE, Collins PD, Williams TJ. J Immunol. 1999 Mar 1;162(5):2946-55を参照。
９mL リチウム−ヘパリンチューブに静脈穿刺により集めたヒト血液を、媒体(０.１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ)または試験化合物の存在下、ＣＣＲ３アゴニストエオタキシン−２と、４分、３７℃で、深い、９６正方形ウェルプレートとインキュベートした。血液をOptilyse B(１００μL)で室温で１０分固定し、次いで赤血球を蒸留水(１mL)で６０分、室温で溶解した。
プレートを室温で５分、３００ｇで遠心した。ペレットをアッセイ緩衝液(ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２無しのＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ(１０mM)、グルコース(１０mM)および０.１％(ｗ／ｖ)ＢＳＡ含有、ｐＨ７.４)に再懸濁し、サンプルをフローサイトメトリー(FC500, Beckman Coulter)を使用して分析した。好酸球の高い自己蛍光により、それらは他の血球タイプから別個の集団として同定できる。好酸球形を、フローサイトメトリーにおける前方散乱シグナルを使用して測定される、好酸球集団の屈折率としてモニターした。
エオタキシン−２は、好酸球の前方散乱の濃度依存性変化を誘発し、これらのデータを使用して、濃度効果曲線を構築した(Ｅ／[Ａ]曲線)。ＣＣＲ３アンタゴニスト存在下でのエオタキシン−２ Ｅ／[Ａ]曲線の右方向への移動を使用して、以下の式を使用して、血中のｐＡ２値を概算した：
単一ｐＡ２＝−ｌｏｇ１０([Ｂ]／(ｒ−１))
(式中、ｒはアンタゴニストの非存在下および存在下でのエオタキシン−２の最大効果の半分に必要な濃度の比(アンタゴニスト存在下のエオタキシン−２に対する[Ａ]５０を、コントロールエオタキシン−２曲線に対する[Ａ]５０で割る)および[Ｂ]はアンタゴニストのモル濃度である)。
【０１７１】
実施例９０
インビトロでＣＨＯ−Ｋ１細胞膜について[３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジンの競合により評価した、ヒト組み換えＣＣＲ３受容体での化合物親和性の決定
アッセイ緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ−Ｂａｓｅ、ｐＨ７.４；塩化ナトリウム(１００mM)および塩化マグネシウム(２mM)含有)に懸濁させた、組み換えヒトＣＣＲ３を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜を２nM [３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジンの存在下、媒体(１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ)、４−(４−クロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[２−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジン(非特異的結合測定のため)または試験化合物と共に２時間、３７℃で、丸底９６ウェルプレート中でインキュベートした。プレートを、次いで、９６ウェルプレートTomtec Cell harvesterを使用して、プレートコーティング溶液(脱イオン水中０.３％(ｗ／ｖ)ポリエチレンイミン、０.２％(ｗ／ｖ)ＢＳＡ)に１時間予め浸したＧＦ／Ｂフィルタープレート上に濾過する。洗浄緩衝液(５０mM Ｔｒｉｓ−Ｂａｓｅ、ｐＨ７.４、塩化ナトリウム(５００mM)および塩化マグネシウム(２mM)含有)での４回の洗浄(２５０μL)を４℃で行い、非結合放射活性を除去した。プレートを乾燥させ、MicroScint-O(５０μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)を使用して、１分計測プロトコールを使用して測定した。
特異的結合を、各アッセイプレートについて、ＮＳＢウェルについての値からコントロールウェルを引くことにより決定した。ｐＩＣ５０値を、４パラメータロジスティックフィット(ここで、ｐＩＣ５０は、特異的[３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジン結合の５０％減少に必要な化合物濃度の負の対数として定義される)を使用して計算した。データを最低２回の独立した実験からの平均ｐＫｉ値(ｐＩＣ５０値にCheng-Prussof補正を適用して計算)として示した。結果を下記表Ｉに示す。
【０１７２】
実施例９１
ヒト肝臓ミクロソームでの内因性クリアランスの決定
凍結ヒト肝臓ミクロソーム(BD Gentest, Oxford)を霜取りし、次いで０.１Ｍ ｐＨ７.４ リン酸緩衝液で、４℃で、１mg タンパク質／mlまで希釈した。ミクロソーム懸濁液の０.４５mLアリコートを平底バイアル(１個／化合物)に分配し、室温にさせた(５分)。温めている間、５μLの各試験化合物溶液(典型的にＤＭＳＯ中１００μM)を、別のバイアルに分配し、１％の最終ＤＭＳＯとした。５０μLのリン酸緩衝液(０.１Ｍ ｐＨ７.４、３７℃)中ＮＡＤＰＨの１０mM溶液を各バイアルに添加して代謝を開始させた。
混合物の５０μLアリコートを一定間隔で取り、直ぐに１００μLの氷冷メタノールの添加によりクエンチした。クエンチしたサンプルを少なくとも１時間冷却し続け(−２０℃以下)、次いで遠心してタンパク質を除去した。
上清溶液を試験化合物について定量的ＬＣＭＳを使用して分析した。種々の時点での試験化合物濃度から、Ｔ１／２を計算でき、これを以下の式を使用して内因性クリアランスに変換できる：
ＣＬｉｎｔ＝ｌｎ２／Ｔ１／２。結果を以下の表Ｉに示す。
【表２４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中：
Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、このいずれも所望によりクロロ、フルオロ、メチルまたはＣＦ３で置換されていてよく；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、５−フェニルアミノ−１,３,４−オキサジアゾリル、ジヒドロキナゾリニル、３−ピリジニル−１,２,４−オキサジアゾリル、ピリダジニルまたはキノキサリニルであり；
ここで、Ａｒ２はＣＯ２Ｒ'またはテトラゾリルで置換されており；
そしてＡｒ２は、所望により、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３の１個以上で置換されていてよく；ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、所望によりＮＲ１Ｒ２で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一体となって環(例えばアゼピン、ピロリジン、ピペリジン、モホピペリジン、モルホリンまたはピペラジン)を形成し、後者は、所望により、遠位窒素上をＣ１−４アルキルで置換されていてよく；
Ｒ'は水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；ここで、フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｔ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよいか；
またはＣＯ２Ｒ'は(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋であり、ここで、Ｒｐ＋は１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のカルボキシレートが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得るか；
またはテトラゾリルは(テトラゾリルｇ−)Ｒｇ＋であり、ここで、Ｒｇ＋は１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のテトラゾールが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得て；そして
ｒおよびｔは、独立して、０、１または２である。
ただし、Ａｒ１が３,４−ジフルオロフェニルであるならば、Ａｒ２は２−(ＣＯ２ＣＨ３)フェニルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、塩素、メチルおよびＣＦ３から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロ−２−メチルフェニル、３−メチル−４−クロロフェニルまたは３−ＣＦ３−４−クロロフェニルである、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２がＣＯ２Ｒ'により置換され、そして、所望によりさらに請求項１に記載の置換基の１個以上で置換されていてよく；そしてＲ'が請求項１で定義の通りである、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２が請求項１に記載の通り置換されているフェニルまたはピリジニルである、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２がＣＯ２Ｈで置換され、そして、所望によりさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＮＨ２で置換されている、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
ａ. 式(II)：
【化２】
〔式中、Ｌ１は脱離基である。〕
の化合物と、化合物Ａｒ２ＳＨを、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、適当な温度で反応させるか；
ｂ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、式(III)：
【化３】
〔式中、Ｍ＋はアルカリ金属カチオンである。〕
の化合物と、Ａｒ２Ｘ(ここで、Ｘは脱離基である)を、溶媒中、適当な温度で反応させるか；
ｃ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、式(IV)：
【化４】
の化合物と式(Ｖ)：
【化５】
の化合物を、適当なカップリング剤の存在下、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、−１０から３０℃の範囲の温度で反応させるか；
ｄ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、式(IV)の化合物と、式(VI)：
【化６】
の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、−７８から２０℃の範囲の温度で反応させるか；
ｅ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、式(VII)：
【化７】
の化合物とＡｒ１ＣＨＯを、適当な還元剤の存在下、適当な溶媒中で反応させ；
ｆ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、式(VI)の化合物とＡｒ１ＣＨ２Ｌ(式中、Ｌは脱離基である)を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させるか；
ｇ. Ｒ'が水素であるとき、該化合物を、標準的エステル化法によりＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物に変換でき；
ｈ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、該化合物を、標準的エステル加水分解法によりＲ'が水素である式(Ｉ)の化合物に変換でき；または
ｉ. ＣＯ２Ｒ'がＣＯ２−Ｒ＋であるとき、該化合物を、Ｒ'が水素、アルキルまたはフェニルアルキルである化合物と、適当なアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物を反応させることにより、製造できる
ことを含む、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
治療において使用するための医薬における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ケモカイン介在疾患状態に罹患している、またはその危険のある哺乳動物における該疾患を処置する方法。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
〔式中：
Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、このいずれも所望によりクロロ、フルオロ、メチルまたはＣＦ３で置換されていてよく；
Ａｒ２はフェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラジニル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、５−フェニルアミノ−１,３,４−オキサジアゾリル、ジヒドロキナゾリニル、３−ピリジニル−１,２,４−オキサジアゾリル、ピリダジニルまたはキノキサリニルであり；
ここで、Ａｒ２はＣＯ２Ｒ'またはテトラゾリルで置換されており；
そしてＡｒ２は、所望により、さらに、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−６アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３の１個以上で置換されていてよく；ここで、アルキルまたはアルコキシ基は、所望によりＮＲ１Ｒ２で置換されていてよく；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素またはＣ１−４アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一体となって環(例えばアゼピン、ピロリジン、ピペリジン、モホピペリジン、モルホリンまたはピペラジン)を形成し、後者は、所望により、遠位窒素上をＣ１−４アルキルで置換されていてよく；
Ｒ'は水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；ここで、フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｔ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよいか；
またはＣＯ２Ｒ'は(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋であり、ここで、Ｒｐ＋は１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のカルボキシレートが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得るか；
またはテトラゾリルは(テトラゾリルｇ−)Ｒｇ＋であり、ここで、Ｒｇ＋は１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のテトラゾールが配位結合して２価カチオン(例えばアルカリ土類金属カチオン)となり得て；そして
ｒおよびｔは、独立して、０、１または２である。
ただし、Ａｒ１が３,４−ジフルオロフェニルであるならば、Ａｒ２は２−(ＣＯ２ＣＨ３)フェニルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、塩素、メチルおよびＣＦ３から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が３,４−ジクロロフェニル、３,４−ジクロロ−２−メチルフェニル、３−メチル−４−クロロフェニルまたは３−ＣＦ３−４−クロロフェニルである、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ａｒ２がＣＯ２Ｒ'により置換され、そして、所望によりさらに請求項１に記載の置換基の１個以上で置換されていてよく；そしてＲ'が請求項１で定義の通りである、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２が請求項１に記載の通り置換されているフェニルまたはピリジニルである、請求項１、２、３または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２がＣＯ２Ｈで置換され、そして、所望によりさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３またはＮＨ２で置換されている、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：
ａ. 式(II)：
【化２】
〔式中、Ｌ１は脱離基である。〕
の化合物と、化合物Ａｒ２ＳＨを、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、適当な温度で反応させるか；
ｂ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、式(III)：
【化３】
〔式中、Ｍ＋はアルカリ金属カチオンである。〕
の化合物と、Ａｒ２Ｘ(ここで、Ｘは脱離基である)を、溶媒中、適当な温度で反応させるか；
ｃ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、式(IV)：
【化４】
の化合物と式(Ｖ)：
【化５】
の化合物を、適当なカップリング剤の存在下、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、−１０から３０℃の範囲の温度で反応させるか；
ｄ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、式(IV)の化合物と、式(VI)：
【化６】
の化合物を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中、−７８から２０℃の範囲の温度で反応させるか；
ｅ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、式(VII)：
【化７】
の化合物とＡｒ１ＣＨＯを、適当な還元剤の存在下、適当な溶媒中で反応させ；
ｆ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、式(VI)の化合物とＡｒ１ＣＨ２Ｌ(式中、Ｌは脱離基である)を、適当な塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させるか；
ｇ. Ｒ'が水素であるとき、該化合物を、標準的エステル化法によりＣＯ２Ｒ'がエステルである式(Ｉ)の化合物に変換でき；
ｈ. ＣＯ２Ｒ'がエステルであるとき、該化合物を、標準的エステル加水分解法によりＲ'が水素である式(Ｉ)の化合物に変換でき；または
ｉ. ＣＯ２Ｒ'がＣＯ２−Ｒ＋であるとき、該化合物を、Ｒ'が水素、アルキルまたはフェニルアルキルである化合物と、適当なアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物を反応させることにより、製造できる
ことを含む、方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
治療において使用するための医薬における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ケモカイン介在疾患状態に罹患している、またはその危険のある哺乳動物における該疾患を処置する方法。
【公表番号】特表２００９−５２９０３８（Ｐ２００９−５２９０３８Ａ）
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５８２２７（Ｐ２００８−５５８２２７）
【出願日】平成１９年３月６日（２００７．３．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００２１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０２７６７
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月６日（２００７．３．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００７／０００２１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１０２７６７
【国際公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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