フェニルアセトアミド化合物
本発明は、式（Ｉ）のフェニルアセトアミド化合物、それらの製造方法、並びにヒトまたは動物の疾患、特に心血管疾患の処置および／または予防において使用するための医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルアセトアミド化合物、それらの製造方法、並びにヒトおよび動物の疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
システイニルロイコトリエン類は、多数の病理学上の病状の重要な介在物質である。それらは、例えば、多形核白血球、マクロファージおよびマスト細胞などの炎症細胞の活性化の際に、５−リポキシゲナーゼの補助を得て、アラキドン酸から形成される。これには、最初にロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）が産生され、次いでこれがさらなる反応段階においてグルタチオンの添加によりロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）に変換されることが含まれる。次いで、さらなる代謝がロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）およびロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）をもたらす。ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４は、共にシステイニルロイコトリエン類と呼ばれる。
【０００３】
システイニルロイコトリエン類の生理的効果は、Ｇタンパク質共役型受容体により媒介される。２種のシステイニルロイコトリエン受容体が、薬理的および分子生物学的に特徴解析されてきた：
【０００４】
システイニルロイコトリエン受容体１（ＣｙｓＬＴ１）は、支配的にＬＴＤ４により、より弱くＬＴＣ４およびＬＴＥ４により、活性化される。故に、それはＬＴＤ４受容体とも呼ばれる。この受容体は、１９９９年にクローニングおよび特徴解析された（Lynch et. al. (1999) Nature 399; 789-793）。ＣｙｓＬＴ１受容体は、脾臓、末梢白血球および肺で強い発現を示す。例えばプランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストなどのＣｙｓＬＴ１−特異的受容体アンタゴニストは、気管支の平滑筋の弛緩を導き、気管支喘息の処置のために開発された。
【０００５】
システイニルロイコトリエン受容体２（ＣｙｓＬＴ２）は、支配的にＬＴＣ４により、より弱くＬＴＤ４およびＬＴＥ４により、活性化される。故に、それはＬＴＣ４受容体とも呼ばれる。この受容体は、２０００年に同定および特徴解析された（Heise et. al. (2000) Journal of Biological Chemistry 275; 30531-30536; Takasaki et. al. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 274; 316-322; Nothacker et. al. (2000) Mol. Pharmacol. 58; 1601-1608）。ヒトＣｙｓＬＴ２受容体は、心臓、胎盤、脾臓および末梢血白血球（ＰＢＬ）で非常に強い発現を示す。ＰＣＲ調査およびインサイチュハイブリダイゼーションを利用して、心臓においてこの受容体が冠動脈の平滑筋で、筋細胞で、そして非常に強くプルキンエ線維で発現されることを示すことが可能であった（Kamohara et. al. (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 287; 1088-1092; Hui et. al. (2001) Journal of Biological Chemistry 276; 47489-47495）。ＣｙｓＬＴ２受容体の活性化と共に、ＣｙｓＬＴ１受容体の場合と同様に、細胞内カルシウム濃度の上昇がある。
【０００６】
システイニルロイコトリエン類は、血管作用性物質である。即ち、それらは冠動脈の強い収縮を導く。加えて、それらは、心臓の収縮力を低下させ、心電図の変化を誘導し、血圧に影響を与え、微小血管の透過性を高め、浮腫の形成を促進し、強い気管支収縮を誘導する（Letts et. al (1987) Cardiovasc. Clin. 18; 101-113; Fauler and Froelich (1989) Cardiovasc. Drugs and Therapy 3; 499-505; Piper et. al. (1990) Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukotr. Res. 20; 146-152）。従って、システイニルロイコトリエン受容体のアンタゴニストは、心血管障害の処置への治療的アプローチを形成する。
【０００７】
ＥＰ−Ａ５１６０６９、ＵＳ４,８２６,９９０、ＵＳ４,９４２,２３６およびＵＳ５,１０３,０１４は、ロイコトリエンアンタゴニストを、アレルギーおよび抗炎症障害の処置用に記載している。ＥＰ−Ａ７９１５７６およびＥＰ−Ａ３４１５５１は、ロイコトリエンアンタゴニストを喘息の処置用に開示している。構造的に類似の構造は、ＵＳ５,２９８,６５２に、心筋虚血の処置用のホスホリパーゼＡ２阻害剤として、そして、ＷＯ９５／３２７１０に、破骨細胞に媒介される骨の再吸収を阻害するための製品として、さらに記載されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式
【化１】
式中、
Ａは、窒素原子を介してケト基に結合している４員ないし７員の窒素含有飽和複素環であるか、
または、基
【化２】
｛式中、
Ｅは、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルカンジイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
そして、
Ｚは、メタまたはパラ位に位置し、基
【化３】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、５員ないし１０員の複素環、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、アリール、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメトキシ、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルオキシにより相互に独立して３回まで置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物に関する。
【０００９】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、式（Ｉ）に包含される後述する化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限り、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１０】
本発明の化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在する。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な置換基を、既知のやり方で、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から単離できる。
本発明の化合物が互変異性体として生じ得る場合、本発明は、全互変異性体を包含する。
【００１１】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それ自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１２】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１４】
溶媒和物は、本発明のために、溶媒分子との配位を通して固体または液体状態で錯体を形成する、本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１５】
アルキル自体およびアルコキシ中の「アルコ」は、通常１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１６】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１７】
アルカンジイルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和アルカンジイル基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカンジイルが好ましい。言及し得る好ましい例は、メチレン、エタン−１,２−ジイル、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、２−メチル−ペンタン−２,４−ジイルである。
【００１８】
アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基を表す。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基が好ましい。言及し得る好ましい例は：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イル、ｎ−ブト−２−エン−１−イルおよび２−メチル−２−ブテン−１−イルである。
【００１９】
シクロアルキル自体並びにシクロアルコキシおよびシクロアルカンジイル中の「シクロアルコ（シクロアルカ）」は、通常３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００２０】
シクロアルコキシは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを表す。
【００２１】
シクロアルカンジイルは、例えば、そして好ましくは、シクロプロパン−１,２−ジイル、シクロブタン−１,２−ジイル、シクロブタン−１,３−ジイル、シクロペンタン−１,２−ジイル、シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,２−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,４−ジイル、シクロへプタン−１,２−ジイル、シクロへプタン−１,３−ジイルおよびシクロへプタン−１,４−ジイルを表す。
【００２２】
シクロアルケニル自体、およびシクロアルケニルオキシ中の「シクロアルケン」は、通常５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基、例えば、そして好ましくは、シクロペンタ−２−エン−１−イル、シクロペンタ−３−エン−１−イル、シクロヘキサ−２−エン−１−イル、シクロヘキサ−３−エン−１−イル、シクロヘプタ−２−エン−１−イル、シクロヘプタ−３−エン−１−イルおよびシクロヘプタ−４−エン−１−イルを表す。
【００２３】
シクロアルケニルオキシは、例えば、そして好ましくは、シクロペンタ−２−エン−１−イルオキシ、シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ、シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ、シクロヘキサ−３−エン−１−イルオキシ、シクロヘプタ−２−エン−１−イルオキシ、シクロヘプタ−３−エン−１−イルオキシおよびシクロヘプタ−４−エン−１−イルオキシを表す。
【００２４】
アリールは、通常６個ないし１０個の炭素原子を有する、単環式ないし三環式、芳香族性、炭素環式の基；例えば、そして好ましくは、フェニルおよびナフチルを表す。
【００２５】
ヘテロアリールは、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環の原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの系列から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式または二環式の、場合によりベンゾ縮合した基、例えば、そして好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルを表す。
【００２６】
複素環は、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個、特に５個または６個の環の原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から、３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、場合によりベンゾ縮合した、非芳香族性複素環式基を表す。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していることもある５員または６員の単環式飽和複素環の基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、１,３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、２,３−ジヒドロ−１,４−ジオキシニル、２,３ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシニルおよび４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシニルが好ましい。
【００２７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２８】
本発明の化合物中の基が置換されているならば、その基は、断りのない限り、１個またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基を有し得る。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましく、１個の置換基による置換が特に好ましい。
【００２９】
好ましいのは、式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合している４員ないし６員の窒素含有飽和複素環であるか、
または、基
【化４】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、メタまたはパラ位に位置し、基
【化５】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、ジメチル−１,３−ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシにより相互に独立して３回まで置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３０】
特に好ましいのは、式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合しているアセチジン（acetidine）、ピロリジンまたはピペリジンであるか、
または、基
【化６】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化７】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、メチレン、プロパン−１,３−ジイルまたはブタン−１,４−ジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、フェニル、４−ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルメトキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３１】
ことさら特に好ましいのは、式中、
Ａ−［ＣＨ２］ｎ−ＣＯ２Ｒ１が、基
【化８】
｛式中、＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基＊−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、フェニル、４−ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イルであり、ここで、フェニルは、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメトキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
であるか、または、
基＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、４−クロロフェニル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
であるか、または、
基＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、フェニルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３２】
ことさら特に好ましいのは、また、式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合しているアセチジン、ピロリジンまたはピペリジンであるか、
または、基
【化９】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化１０】
｛式中、＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３３】
ことのほか好ましいのは、式中、
Ａ−［ＣＨ２］ｎ−ＣＯ２Ｒ１が、基
【化１１】
｛式中、＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化１２】
｛式中、＊はフェニル環への結合点である｝
である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、以下のいずれかを特徴とする；
［Ａ］式
【化１３】
｛式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、Ｑ１は、ヒドロキシまたは塩素であり、そして、Ｚは、上記の意味を有する｝
の化合物を、式
【化１４】
｛式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、そして、ｎおよびＡは、上記の意味を有する｝
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］工程［Ａ］で製造される化合物中の２個のエステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２を、加水分解する。
【００３５】
式
【化１５】
｛式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、そして、Ｚは上記の意味を有する｝
の化合物は、例えば、式
【化１６】
｛式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、そして、Ｚは上記の意味を有する｝
の化合物中のカルボン酸の基を、塩素化により対応する酸塩化物に変換することにより、製造できる。
式（ＩＩ）は、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物を包含する。
【００３６】
式（ＩＩｂ）の化合物は、例えば、式
【化１７】
（式中、Ｘは、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの適する脱離基であり、Ｚは上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１８】
｛式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである｝
の化合物と反応させ、式
【化１９】
｛式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、そして、Ｚは上記の意味を有する｝
の化合物を得、その後、アリル基を除去することにより製造できる。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式
【化２０】
（式中、Ｒ５は、水素またはアルキル基を表し、そして、Ｚは上記の意味を有する）
の化合物を、カルボン酸またはエステル基の還元により、対応する式
【化２１】
（式中、Ｚは上記の意味を有する）
のアルコールに変換し、最後に、ヒドロキシ基を、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの脱離基に変換することにより製造できる。
【００３８】
式（Ｖ）の化合物は、例えば、P. Nussbaumer et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7660-7662 と同様に製造できる。
式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体当業者に知られているか、または、文献に開示されている常套の方法により製造できる。
【００３９】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）（Ｑ１がヒドロキシに等しいものについて）のアミドカップリングにおいて、アミンは、好ましくは、それらの塩酸塩形態で用いる。反応は、好ましくは、標準的条件下で、例えば、Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、などのアミドまたはペプチドカップリングに一般的な常套の試薬の存在下、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの補助塩基の存在下、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温で行う。
【００４０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）（Ｑ１が塩素に等しいものについて）のアミドカップリングにおいて、アミンは、好ましくは、それらの塩酸塩形態で用いる。反応は、好ましくは、標準的条件下、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの補助塩基の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの溶媒中、０℃ないし室温の温度で行う。
【００４１】
Ｒ１およびＲ２が水素である場合の方法［Ｂ］による化合物（Ｉ）の製造におけるエステル加水分解は、好ましくは、例えば２モル濃度水酸化ナトリウム溶液などの水性アルカリ金属水酸化物溶液の存在下、室温ないし７０℃の温度で、例えばメタノールまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの水混和性有機溶媒を添加して行う。
【００４２】
工程（ＩＩｂ）→（ＩＩａ）は、好ましくは、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの塩素化試薬を用いて行う。反応は、必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で行い、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素を溶媒として添加することができる。反応温度は、この場合、０℃ないし各溶媒または塩素化試薬の沸点である。
【００４３】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）は、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、アセトンまたはブチロニトリルなどの不活性溶媒中、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの補助塩基の存在下、室温ないし各溶媒の沸点の温度範囲で行う。
【００４４】
工程（ＶＩ）→（ＩＩｂ）におけるアリル基の除去は、アリル基の除去のために当業者に知られている常套の条件下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を用いて、モルホリンなどのアミン塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、０℃ないし各溶媒の沸点の温度範囲で行う。
【００４５】
工程（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、カルボキシルまたはエステル基の対応するアルコール基への還元のために当業者に知られている通常の条件下で、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの錯体金属水素化物を用いて、例えばテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、０℃ないし各溶媒の沸点の温度範囲で行う。
【００４６】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＶ）におけるアルコール官能基の脱離基Ｘへの変換は、当業者に知られている様々なやり方で行うことができる。対応する臭化物を与える反応は、好ましくは、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、室温で、トリフェニルホスフィンとテトラブロモメタンの混合物を用いて、または、溶媒としてのジクロロメタン中、０℃ないし室温の温度範囲で、三臭化リンを用いて、必要に応じてピリジンの存在下で行う。対応するメシレートまたはトシレートを与える反応は、好ましくは、溶媒としてのジクロロメタン中、０℃ないし室温の温度範囲で、メタンスルホニルクロリドまたはパラ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行う。
【００４７】
本発明の方法は、以下の式のスキームにより例示的に図解説明できる:
【化２２】
【００４８】
【化２３】
【００４９】
本発明の化合物は、予想し得なかった、価値ある薬理学的および薬物動態学的効果のスペクトルを示す。
【００５０】
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適する。
【００５１】
本発明の化合物の医薬活性は、それらのシステイニル−ロイコトリエン受容体２の選択的アンタゴニストとしての効果により説明できる。
【００５２】
本発明のために「選択的」であると表されるシステイニル−ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、システイニル−ロイコトリエン受容体２の活性を、システイニル−ロイコトリエン受容体１の同等の活性よりも１０倍以上、好ましくは１００倍以上、特に１０００倍以上低い濃度で阻害するものである。選択性を決定するための試験方法に関し、セクションＢ１.およびＢ２.に記載の試験方法を参照し得る。
【００５３】
本発明のために「アンタゴニスト」と表されるシステイニル−ロイコトリエン受容体の調節物質は、アンタゴニスト活性を有するものであり、部分的に過ぎないものを含み、好ましくは測定可能なアゴニスト成分を含まない。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、様々な障害、好ましくは心血管障害の予防および／または処置に適する。
【００５５】
言及し得る好ましい例は、心房性および心室性不整脈、心筋梗塞、動脈硬化症、心不全、安定および不安定狭心症、心筋虚血、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管障害、冠動脈心疾患、末梢および心血管障害、末梢血流の障害、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、肺高血圧症、冠攣縮、血栓症、血栓塞栓性障害、バイパス術、心臓移植、浮腫形成、ショック、高血圧、急性腎不全、炎症性障害、喘息性障害、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、疼痛の状態、前立腺肥大、炎症性皮膚障害、胎盤不全、胎盤形成の障害、失調症、膀胱炎、膀胱の機能亢進、副腎の障害、例えば、褐色細胞腫およびウォーターハウス−フリドリッヒセン（Waterhouse-Friderichsen）症候群、腸の障害、例えばクローン病または下痢である。
【００５６】
本発明はさらに、障害、特に上述の病状の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５７】
本発明はさらに、障害、特に上述の病状の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５８】
本発明はさらに、心血管的効力を有する量の本発明の化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００５９】
本発明はさらに、本発明の化合物および１種またはそれ以上の他の有効成分を含む、特に上述の障害の処置および／または予防のための医薬に関する。組合せに適する、そして好ましい有効成分の言及し得る例は、システイニル−ロイコトリエン受容体１アンタゴニスト、システイニル−ロイコトリエン−生合成阻害剤、血栓溶解剤、血小板凝集阻害剤、β−遮断薬、硝酸塩、Ｃａチャネル遮断薬および／または抗炎症性有効成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤である。
【００６０】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的効果を有し得る。この目的で、それを適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、下に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【００６１】
経口投与に適する投与形は、当分野の現状に準じて機能し、本発明の化合物を迅速かつ／または改変されたやり方で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有するもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、またはゆっくりと溶解するか、または不溶性であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウエハー（wafer）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００６２】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の、注射および点滴製剤である。
【００６３】
他の投与経路に適する例は、吸入（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）用の医薬形態、点鼻薬、液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤、ステントまたはインプラントである。
【００６４】
非経腸、特に、例えば、ｉｖボーラス注射（即ち、例えばシリンジによる単回投与として）、短時間の点滴（即ち、１時間までの期間にわたる点滴）または長時間の点滴（即ち、１時間より長い期間にわたる点滴）としての、静脈内投与が好ましい。これらの場合では、投与体積は、特定の状態に応じて、ボーラス注射で０.５ないし３０、特に１ないし２０ｍｌ、短時間の点滴で２５ないし５００、特に５０ないし２５０ｍｌ、そして長時間の点滴で５０ないし１０００、特に１００ないし５００ｍｌであり得る。この目的で、有効成分を固体形態で提供し（例えば凍結乾燥物または塩として）、投与のほんの直前に溶解媒体に溶解するのが有利であり得る。
【００６５】
これらの場合、投与形は無菌かつパイロジェン不含である必要がある。それらは、水性または水性および有機溶媒の混合物をベースとし得る。これらには、例えば、水性溶液、水性および有機溶媒の混合物（特にエタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００または４００）、シクロデキストリンを含有する水性溶液または乳化剤（界面活性可溶化剤、例えばレシチンまたは Pluronic F 68、Solutol HS15、Cremophor）を含有する水性溶液が含まれる。水性溶液が好ましい。
【００６６】
非経腸投与に適する製剤は、実質的に等張かつ等水素量（euhydric）のもの、例えば、ｐＨ３ないし１１、好ましくは６ないし８、特に約７.４のものである。
【００６７】
注射用液剤は、ガラスまたはプラスチック製の適する容器、例えばバイアルに詰める。液剤をそこから直接取り出して投与できる。凍結乾燥剤の場合、適する溶媒を注入することによりそれをバイアル中で溶解し、次いで取り出す。点滴用液剤は、ガラスまたはプラスチック製の適する容器、例えばビンまたは折り畳めるプラスチック袋に詰める。
【００６８】
本発明の化合物は、それ自体既知のやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤の使用により行う。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばバイオポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および味および／または匂いの隠蔽剤が含まれる。
【００６９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００７０】
ヒトの医学および獣医学の両方において、２４時間毎に総量で約０.０１ないし約７００、好ましくは０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの本発明の化合物を、必要に応じて複数の単回用量の形態で投与するのが、所望の結果を得るために有利であることが、一般的に明らかになった。単回用量は、好ましくは、本発明の化合物を、約０.１ないし約８０、特に０.１ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００７１】
それにも関わらず、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上述の条件を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それらを１日にわたる複数の単回用量に分割するのが望ましいことがある。
【００７２】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積をベースとする。
【実施例】
【００７３】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
【００７４】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：装置 DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７５】
方法２（ＨＰＬＣ）：装置 DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７６】
方法３（ＨＰＬＣ）：装置 DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、１５分９０％Ｂ、１５.２分２％Ｂ、１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７７】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 シリーズ; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; 溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７８】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７９】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：装置 Micromass Quattro LCZ、HPLC Agilent シリーズ 1100; カラム: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８０】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分,２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８１】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置 Micromass Quattro LCZ、HPLC Agilent シリーズ 1100; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分,２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８２】
方法９（ＨＰＬＣ）：カラム：Symmetry TM C18 3.9 mm x 150 mm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０.０分１０％Ｂ→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ→６.０分１０％Ｂ；流速：１.５ｍｌ／分；注入量：１０μｌ；ＵＶ検出：２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ。
【００８３】
出発化合物
実施例Ｉ
エチル４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
【化２４】
エチル４−ホルミル−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート［ＣＡＳ Ｎｏ.８２３０４−９９−２］１０.０ｇ（５１.５０ｍｍｏｌ）を、エタノール２５０ｍｌに導入し、０℃で、固体の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。エタノールを留去し、残渣を０.５Ｍ塩酸に取る。溶液を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。生成物９.３ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：３.４０分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.24 (s, 幅広い, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.12 (s, 幅広い, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.24 (四重線, 2H), 1.29 (t, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋ＮＨ４＋）、４１０（２Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００８４】
実施例ＩＩ
［５−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
【化２５】
実施例Ｉ由来の化合物９.３ｇ（４７.４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスホニウムブロミド１７.０８ｇ（４９.７７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４００ｍｌに導入し、６５℃で終夜撹拌する。反応溶液を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリル１００ｍｌでスラリー化し、吸引濾過する。生成物２３.７ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.４５分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.72 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.77-7.63 (m, 13H), 7.47 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.98 (d, 2H), 4.13 (四重線, 2H), 1.21 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋）
【００８５】
実施例ＩＩＩ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシベンゾエート
【化２６】
実施例ＩＩの化合物２３.７ｇ（４５.４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１９ｍｌ（１３６.４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２４０ｍｌに導入する。次いで、蟻酸アリル５.４８ｇ（４５.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を１０％強度重炭酸ナトリウム溶液１ｌに注ぎ、水相を酢酸エチルと振盪する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させ、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル４：１で抽出する。集めた画分は、濃縮後、生成物６.０５ｇをもたらす。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.４５（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.２２分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.48 (s, 幅広い, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.96-5.83 (m, 1H), 5.30-5.17 (m, 2H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.25 (四重線, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.29 (t, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋ＮＨ４＋）、５４６（２Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００８６】
実施例ＩＶ
３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロピルメタンスルホネート
【化２７】
アルゴン雰囲気下、３−｛４［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オール（実施例ＸＸＩ）２.０ｇ（６.６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.１ｍｌを、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解する。０℃で、メタンスルホニルクロリド０.５４ｍｌ（６.９９ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物をゆっくりと室温にし、次いで、１時間撹拌する。次いで、混合物を水１０ｍｌでクエンチし、相を分離し、水相をジクロロメタンでさらに２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物２.４ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.２４分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 1.92 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋ＮＨ４＋）、７７４（２Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００８７】
実施例Ｖ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート
【化２８】
アルゴン雰囲気下、実施例ＩＩＩ由来の化合物１.５２ｇ（５.７６ｍｍｏｌ）および実施例ＩＶ由来の化合物２.４０ｇ（６.３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２.２５ｇ（６.９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、６０℃の浴温度で４時間撹拌する。反応溶液を０.０１Ｍ塩酸と混合し、酢酸エチルで抽出する。相分離後、水相を酢酸エチルでもう１回抽出する。合わせた有機相を水で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン−酢酸エチル４：１）で精製する。集めた画分は、生成物２.８３ｇをもたらす。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.６４（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ：６.００分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.90-7.84 (2H), 7.32 (d, 2H), 7.12-7.02 (3H), 6.93-6.88 (4H), 5.88 (m, 1H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.67-4.52 (3H), 4.28 (四重線, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.24 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００８８】
実施例ＶＩ
［５−（エトキシカルボニル）−２−（３−｛４［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］エタン酸
【化２９】
実施例Ｖの化合物２.８ｇ（５.１２ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.１８ｇ（０.１５ｍｍｏｌ）と共にテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解する。その後、次いで、モルホリン６.７ｍｌ（７６.８３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、還流下で２時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１.９９ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.５４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.23 (s 幅広い, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 4.28 (四重線, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００８９】
実施例ＶＩＩ
メチル（１Ｒ,３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩
【化３０】
（１Ｒ,３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸１.０ｇ（７.７４ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌに溶解し、クロロトリメチルシラン２.１６ｍｌ（１７.０３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流下で終夜撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥する。生成物１.１６ｇを得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.21 (s 幅広い, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.01-1.61 (m, 5H).
MS (DCI, NH3): m/z = 144 (M+H+), 287 (2M+H+).
【００９０】
実施例ＶＩＩＩ
１−（３−ブロモプロピル）−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼン
【化３１】
３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−１−プロパノール（実施例ＸＩＸ）１０.０ｇ（２７.５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、固体のトリフェニルホスフィン１０.５ｇを添加する。固体のテトラブロモメタン１３.２ｇを溶液に添加する。約５分後、混合物が濁り始める。反応は１時間後に完了する。沈殿を濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１を移動相として用いて、シリカゲル上の吸引濾過により精製する。生成物８.５ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：６.０１分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.48 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３８０／３８２（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００９１】
実施例ＩＸ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化３２】
実施例ＩＩＩ由来の化合物１.５ｇ（５.６８ｍｍｏｌ）、実施例ＶＩＩＩ由来の化合物２.０６ｇ（５.６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.１８ｇ（８.５１ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、６５℃で１.５時間撹拌する。混合物を室温にし、０.２５Ｍ塩酸約１００ｍｌと混合し、酢酸エチルで２回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。生成物２.８７ｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ：３.２３分、ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９２】
実施例Ｘ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化３３】
実施例ＩＸ由来の化合物５００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３１.７ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、次いで、モルホリン１.２ｍｌ（１３.７２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を還流下で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物４１０ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ：３.５５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ＋）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.29 (s, 1H), 7.80-7.89 (2H), 7.21-7.33 (2H), 6.77-7.17 (8H), 4.28 (四重線, 2H), 3.92-4.07 (6H), 3.61 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H), 1.30 (t, 3H).
【００９３】
実施例ＸＩ
エチル３−（２−クロロ−２−オキソエチル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化３４】
アルゴン雰囲気下、実施例Ｘ由来の化合物６５０ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５ｍｌに導入する。室温で、塩化チオニル０.９４ｍｌ（１２.８３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物をこの温度で終夜撹拌する。混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮する。粗生成物９００ｍｇを得、さらに精製せずに実施例１０で反応させる。
【００９４】
実施例ＸＩＩ
１−（３−ブロモプロピル）−４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］ベンゼン
【化３５】
３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパン−１−オール（実施例ＸＸＩＩＩ）１０.０ｇを、テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、固体のトリフェニルホスフィン１０.５ｇを添加する。固体のテトラブロモメタン１３.２ｇを溶液に添加する。約５分後、混合物が濁り始める。反応は１時間後に完了する。沈殿を濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１を移動相として用いて、シリカゲル上の吸引濾過により精製する。生成物８.５ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：６.０１分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.48 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３８０／３８２（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００９５】
実施例ＸＩＩＩ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート
【化３６】
アルゴン雰囲気下、実施例ＩＩＩの化合物２.０ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）および実施例ＸＩＩの化合物３.０７ｇ（８.３２ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム２.９６ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）と混合し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５.００ｍｌに溶解する。反応混合物を６０℃の浴温度で４時間撹拌する。反応溶液を０.０１Ｍ塩酸と混合し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。生成物３.３８ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.６４（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.４６分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.88 (m, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 1.93 (偽-五重線, 2H), 1.79-1.55 (8H), 1.47 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.19 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ＋）、５７０（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００９６】
実施例ＸＩＶ
［２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−５−（エトキシカルボニル）フェニル］エタン酸
【化３７】
実施例ＸＩＩＩ由来の化合物３.３４ｇ（６.０４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.２１ｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、次いで、モルホリン７.９１ｍｌ（９０.６５ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を還流下で２時間撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物２.３８ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.７１分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.23 (s 幅広い, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.53 (8H), 1.46 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.19 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ＋）、５３０（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００９７】
実施例ＸＶ
メチルアゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩
【化３８】
３−アゼチジンカルボン酸１９０ｍｇ（１.８８ｍｍｏｌ）を、メタノール７ｍｌに導入し、０℃に冷却する。塩化チオニル０.１５ｍｌ（２.０７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物をゆっくりと室温にし、この温度で終夜撹拌する。メタノールをロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を高真空下で乾燥する。生成物２７１ｍｇを得、実施例２０の通りに反応させ、これ以上精製しない。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.44 (s, 幅広い, 1H); 9.16 (s, 幅広い, 1H), 4.17-3.94 (m, 4H), 3.70 (s, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝１１６（Ｍ＋Ｈ＋）、１３３（Ｍ＋ＮＨ４＋）、２３１（２Ｍ＋Ｈ＋）
【００９８】
実施例ＸＶＩ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化３９】
アルゴン雰囲気下、実施例ＩＩＩの化合物２.０ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモプロピル）−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼン（実施例ＸＸＶＩ）２.８２ｇ（８.３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに導入し、炭酸セシウム２.９６ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）と６０℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、反応溶液を０.０１Ｍ塩酸と混合し、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。生成物３.１６ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.６４（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：７.２２分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 5.88 (m, 1H), 5.25-5.13 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.94 (偽-五重線, 2H), 1.72-1.58 (7H), 1.32-1.12 (9H), 0.88 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ＋）、５４０（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００９９】
実施例ＸＶＩＩ
［２−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）フェニル］エタン酸
【化４０】
実施例ＸＶＩの化合物３.１０ｇ（５.９３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.２１ｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、その後、モルホリン７.７６ｍｌ（８８.９６ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を還流下で２時間撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物１.５６ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.１３分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.84 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.71-1.60 (7H), 1.32-1.10 (9H), 0.88 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１００】
実施例ＸＶＩＩＩ
メチル３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノエート
【化４１】
アセトニトリル１００ｍｌ中の、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート１０.０ｇおよび４−フェノキシ−１ブチルブロミド１２.７ｇの溶液を、炭酸カリウム１１.５ｇと混合し、１５時間還流に加熱する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に取る。相分離の後、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後の粗生成物を吸引濾過により、シリカゲルを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル１９：１で精製する。生成物１２.６ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：５.４１分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.96-6.82 (m, 5H), 3.98 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (t, 3H), 2.57 (t, 2H), 1.85 (m, 4H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ＋）、３５１（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１０１】
実施例ＸＩＸ
３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−１−プロパノール
【化４２】
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１モル濃度溶液２０.１ｍｌを導入する。撹拌しながら、ＴＨＦ４０ｍｌ中のメチル３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノエート１２.０ｇの溶液を、混合物がちょうど沸騰し始めるようなやり方で、滴下して添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。過剰の水素化リチウムアルミニウムを加水分解するために、メタノール１ｍｌを注意深く懸濁液に添加する。次いで、混合物を１モル濃度塩酸に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および蒸発により、生成物１０.９ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.９４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.30-7.24 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.95-6.88 (m, 3H), 6.83 (d, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.38 (四重線, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.67 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ＋）、３２３（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１０２】
実施例ＸＸ
メチル３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
【化４３】
ブチロニトリル１２０ｍｌ中の４−イソプロポキシベンジルクロリド１１.０ｇおよびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート１０.７ｇの溶液を、炭酸カリウム１２.４ｇと混合し、１５時間還流に加熱する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター中で留去する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相を蒸発させ、生成物を、シリカを通し、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１を用いて、吸引濾過により精製する。生成物９.４ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：５.３３分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.27 (d, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３４６．２（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１０３】
実施例ＸＸＩ
３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オール
【化４４】
実施例ＸＩＸに記載の方法と同様に、メチル３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエートを水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オールを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.４８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.８７分
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.54 (sep, 1H), 3.68 (t 幅広い, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.26 (s 幅広い, 1H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１０４】
実施例ＸＸＩＩ
メチル３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパノエート
【化４５】
実施例ＸＶＩＩＩに記載の方法と同様に、メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを（４−ブロモブトキシ）シクロヘキサンでアルキル化することにより、メチル３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパノエートを得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.59 (t., 2H), 1.94-1.17 (m, 14H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：３.０１分、ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０５】
実施例ＸＸＩＩＩ
３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパン−１−オール
【化４６】
実施例ＸＩＸに記載の方法と同様に、メチル３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパノエートを水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパン−１−オールを得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 1.92-1.20 (16H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：２.６７分、ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０６】
実施例ＸＸＩＶ
メチル３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパノエート
【化４７】
無水ＤＭＦ１００ｍｌ中のメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート３２.２１ｇおよび１−ブロモ−３−シクロヘキシルプロパン４４.０ｇの溶液を、炭酸セシウム６９.９ｇと混合し、５０℃の温度で６時間撹拌する。次いで、反応混合物を水約８００ｍｌに注ぎ、氷酢酸１２.３ｍｌと混合し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１を移動相として用いるシリカゲル上の吸引濾過により精製する。５１.５２ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.４７（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.０９分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.72-1.64 (m, 7H), 1.37-1.09 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３２１．９（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１０７】
実施例ＸＸＶ
３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパン−１−オール
【化４８】
実施例ＸＩＸに記載の方法と同様に、メチル３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパノエートを水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパン−１−オールを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３０（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：５.６０分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.08 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.38 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.39 (四重線., 2H), 2.51 (t, 2H, concealed by the DMSO signal), 1.71-1.61 (m, 9H), 1.32-1.12 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 394.1 (M+NH4+).
【０１０８】
実施例ＸＸＶＩ
１−（３−ブロモプロピル）−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼン
【化４９】
実施例ＶＩＩＩに記載の方法と同様に、３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパン−１−オールから、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンを用いる臭素化により、１−（３−ブロモプロピル）−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼンを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.６９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ：７.２７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.03 (五重線, 2H), 1.73-1.60 (m, 7H), 1.30-1.12 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３３８および３４０（Ｍ＋）、３５６および３５８（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１０９】
実施例ＸＸＶＩＩ
メチルｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化５０】
全部で２.５１ｇの固体の水素化ホウ素ナトリウムを、メタノール５２０ｍｌ中のメチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート２０.７ｇの溶液に、−７８℃の温度で少しずつ添加する。２.５時間後、−７８℃で、水５ｍｌを添加し、反応混合物を室温に到達させる。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。酢酸エチルで水からの抽出を実施する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルを除去することにより、油状物１９.０ｇを得る。ＮＭＲによると、生成物は、比９４：６の２種のジアステレオマーの混合物からなる。３位で置換されているシクロヘキサノン化合物について文献に記載されている水素化ホウ素ナトリウムによる類似の還元と同様に、主要な生成物はｃｉｓ異性体であるに違いないと結論づける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm, 主要な異性体): 4.60 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.32 (tt, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.31-0.96 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝１５９（Ｍ＋Ｈ＋）、１７６（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１１０】
実施例ＸＸＶＩＩＩ
メチルｃｉｓ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート
【化５１】
パラ−トルエンスルホニルクロリド３２ｇを、無水ジクロロメタン４１０ｍｌ中のメチルｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート１８.９７ｇおよびピリジン９７ｍｌの溶液に、０℃の温度で添加する。冷却槽を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒および過剰のピリジンをロータリーエバポレーター中で除去する。得られる残渣を酢酸エチルに取る。不溶物を濾過し、濾液を濃縮する。固体の残渣を全部で６回、各回約５００ｍｌの石油エーテルと撹拌する。これにより、結晶性固体２９.７ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.６７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.79 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.49 (四重線., 1H), 1.41-1.13 (m, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１１１】
実施例ＸＸＩＸ
メチルｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサンカルボキシレート
【化５２】
ＤＭＦ６６０ｍｌ中のメチルｃｉｓ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート２９.６ｇの溶液を、アジ化ナトリウム６.４９ｇと混合し、８０℃で１５時間撹拌する。水１０００ｍｌを室温で添加し、生成物を各回約３００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、ロータリーエバポレーター中室温で濃縮し、油状物１６.８ｇを得る。生成物のトランス異性体への割当ては、このタイプの反応が反応部位での立体化学の反転を伴って起こるという経験から導かれる。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 3.94 (五重線, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.62-1.43 (m, 5H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋ＮＨ４＋）、２１８（Ｍ＋Ｎ２Ｈ７＋）
【０１１２】
実施例ＸＸＸ
メチルｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
【化５３】
方法Ａ：
メタノール５０２ｍｌ中のメチルｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサンカルボキシレート１６.４５ｇの溶液を、最初に、１０％パラジウム／炭１.６８ｇおよび蟻酸アンモニウム１７.２９ｇと混合し、次いで、還流に１時間加熱する。続いて、少量の Tonsil を通して濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、ジオキサン中の４モル濃度塩化水素３０ｍｌと混合する。２０分後、混合物を蒸発乾固する。固体１６.３ｇを得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (s 幅広い, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.17 (d 幅広い, 1H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.42-1.11 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝１５８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１３】
方法Ｂ：
方法Ａに記載の方法により、メチルｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボキシレートから、メチルｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩を得ることもできる。この場合、用いる蟻酸アンモニウムの量を倍増するだけである。
【０１１４】
実施例ＸＸＸＩ
ｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボン酸
【化５４】
ＴＨＦ１７５ｍｌ中のラセミ体のｃｉｓ−６−オキサビシクロ［３.２.１］オクタ−３−エン−７−オン１８.４ｇの溶液を、水７０ｍｌ中のアジ化ナトリウム１０.６の溶液と混合する。次いで、反応混合物を１５時間還流に加熱する。その後、ロータリーエバポレーター中、３０℃の浴温度でＴＨＦを除去する。残っている水相を２モル濃度水酸化ナトリウム溶液１６５ｍｌと混合し、各回１１０ｍｌのトルエンで２回、ジエチルエーテルで１回抽出する。次いで、約１０℃で、水相を濃塩酸で酸性化する。生成物をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。油状物１９.７ｇを得る。これは、冷蔵庫で保存すると固体になる。生成物のトランス異性体への割当ては、このタイプの反応が反応部位での立体化学の反転を伴って起こるという経験から導かれる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：３.６２分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.38 (s, 幅広い, 1H), 6.09-6.03 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 4.14 (偽-d, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H, DMSOシグナルにより部分的に隠される), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ−Ｈ−）、３３３（２Ｍ−Ｈ−）
【０１１５】
実施例ＸＸＸＩＩ
メチルｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボキシレート
【化５５】
トリメチルシリルクロリド３２.６ｍｌを、無水メタノール１.５ｌ中のｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボン酸１９.５ｇの溶液に、０℃で滴下して添加する。０℃で１時間後、混合物を室温でさらに１時間撹拌する。次いで、それを蒸発乾固する。油状物１９.１ｇを得る。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒｆ：０.７５
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.２４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.08-6.02 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 4.17 (偽-d, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１１６】
例示的実施態様
実施例１
メチル１−｛［５−（エトキシカルボニル）−２−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
【化５６】
実施例ＶＩの化合物１９７.６ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチルイソニペクトテート（methyl isonipectotate）６１.４ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１４９ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣを利用して濾液を精製する。生成物１８６ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３１（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.７０分
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ＋）、６５４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１１７】
実施例２
１−｛［５−カルボキシ−２−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化５７】
実施例１由来の化合物１６６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌを溶液に添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌する。反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。次いで、生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１０１ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.８７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.36 (s 幅広い, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.68 (2H), 3.12 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.49 (m, 1H, DMSOシグナルにより部分的に隠される), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.51-1.29 (2H), 1.25 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１８】
実施例３
エチル−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（４−メトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化５８】
アルゴン雰囲気下、実施例ＶＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチル４−アミノブチレート塩酸塩５０.８ｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５１.４ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。その後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１５１ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２５（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.４９分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 4.27 (四重線, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.07 (四重線, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.65 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１９】
実施例４
３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝−プロポキシ）安息香酸
【化５９】
実施例３の化合物１３１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物４７ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.７６分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.26 (s 幅広い, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.07 (四重線, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.62 (五重線, 2H), 1.23 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２０】
実施例５
エチル−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−シクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化６０】
実施例ＶＩの化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＶＩＩ由来の化合物７８ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５１ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。その後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１７９ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２３（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.５７分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 4.27 (四重線, 2H), 4.09-3.94 (3H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.83-2.64 (3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.83-1.77 (3H), 1.68-1.41 (2H), 1.29 (t, 3H), 1.24 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２１】
実施例６
３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−カルボキシシクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化６１】
実施例５由来の化合物１６４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、少量の水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１２７ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.８０分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.27 (s 幅広い, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.72-2.63 (3H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.83-1.74 (3H), 1.59 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２２】
実施例７
エチル４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（２−｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化６２】
実施例ＶＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＸＸＸ由来の化合物８４ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５１ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。その後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１７５ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：５.７４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 4.28 (四重線, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.77-2.67 (3H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.79-1.38 (8H), 1.30 (t, 3H), 1.26 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２３】
実施例８
３−｛２−［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−８（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝−プロポキシ）安息香酸
【化６３】
実施例７由来の化合物１４５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１２６ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.９５分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.28 (s 幅広い, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.79-1.34 (8H), 1.24 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２４】
実施例９
３−｛２−［２−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化６４】
実施例Ｘ由来の化合物１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに導入し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を添加する。次いで、溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル０.０３ｍｌ（０.３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーター中で除き、残渣をジクロロメタン４ｍｌに取る。エチルピロリジン−２−イルエタノエート（Fukawa et al., Chem. Lett. 1982, 231-232）４６.５ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌する。しかしながら、アミドの生成は不完全なままである。溶媒を除き、メタノール／テトラヒドロフラン／水２：２：１に取る。水酸化カリウム２００ｍｇ（３.５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６０℃の油浴温度で１時間撹拌する。混合物を０.５Ｍ塩酸２０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。相分離の後、有機相を乾燥し、溶媒を除去し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物はまだ純粋ではないので、その後、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／イソプロパノール１０：１→ジクロロメタン／メタノール５：１）により順相で精製する。所望の生成物４２ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ：２.５６分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２５】
実施例１０
エチル３−｛２−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化６５】
実施例Ｘ由来の化合物１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌに導入し、ベータ−アラニンメチルエステル塩酸塩４３.９ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃で、トリエチルアミン０.０８ｍｌ（０.５７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。添加の完了後、反応混合物をゆっくりと室温にし、この温度で２時間撹拌する。混合物を０.０１Ｎ塩酸と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物４０ｍｇを得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (t, 1H), 7.74-7.89 (2H), 7.21-7.34 (2H), 7.06-7.18 (2H), 6.78-7.04 (6H), 4.27 (四重線, 2H), 3.91-4.07 (6H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.21-3.32 (2H, 水シグナルにより部分的に覆われる), 2.68 (t, 2H), 2.41-2.53 (2H, DMSOシグナルにより部分的に覆われる), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H), 1.30 (t, 3H).
【０１２６】
実施例１１
３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化６６】
実施例１０の化合物４０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、２：２：１メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合物に取り、水酸化カリウム１００ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。混合物を０.５Ｍ塩酸２０ｍｌと混合し、酢酸エチルで２回抽出する。相分離の後、有機相を乾燥し、濃縮する。生成物３０ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：２.３７分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ＋）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.40 (s, 幅広い, 2H), 8.02 (t, 1H), 7.71-7.85 (2H), 7.21-7.34 (2H), 7.05-7.18 (2H), 6.78-7.04 (6H), 3.91-4.07 (6H), 3.46 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H).
【０１２７】
実施例１２
エチル３−｛２−［（４−エトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化６７】
実施例Ｘ由来の化合物４０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）、エチル４−アミノブチレート塩酸塩１３.２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０４ｍｌ（０.２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を１Ｎ塩酸と混合し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。生成物１５ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ：３.１７分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ＋）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (t, 1H), 7.71-7.87 (2H), 7.21-7.34 (2H), 7.06-7.16 (2H), 6.79-7.05 (6H), 4.27 (四重線, 2H), 3.91-4.09 (8H), 3.48 (s, 2H), 3.00-3.14 (2H), 2.68 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H), 1.65 (五重線, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.14 (t, 3H).
【０１２８】
実施例１３
３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化６８】
実施例１２の化合物１５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、２：２：１テトラヒドロフラン／メタノール／水の混合物に導入し、水酸化カリウム６０ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で４時間撹拌する。混合物を０.０１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。相分離後、有機相を乾燥し、濃縮する。生成物１８ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：２.３８分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ＋）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.9-12.6 (s, 幅広い, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.74-7.83 (2H), 7.22-7.33 (2H), 7.07-7.16 (2H), 6.79-7.01 (6H), 3.94-4.06 (6H), 3.46 (s, 2H), 3.02-3.12 (2H), 2.68 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.97 (t, 2H), 1.81-1.89 (4H), 1.63 (五重線, 2H).
【０１２９】
実施例１４
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（４−メトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化６９】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶ由来の化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチル４−アミノブチレート塩酸塩５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１４９ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。集めた画分から、生成物１４８ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.８０分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 4.00-3.90 (4H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (四重線, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.55 (9H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.25-1.13 (8H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３０】
実施例１５
３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化７０】
実施例１４の化合物１２８ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１２０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.９７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.24 (s 幅広い 2H), 7.91 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.99-3.91 (4H), 3.46 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.07 (四重線, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.57 (9H), 1.43 (m, 1H), 1.25-1.13 (8H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３１】
実施例１６
メチル１−｛［２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−５−（エトキシカルボニル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
【化７１】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶの化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチルイソニペクトテート６１.５ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５０ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。集めた画分から生成物１６２ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３５（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.０８分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.82 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.01-3.88 (5H), 3.69 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.77-2.57 (4H), 1.95 (偽-五重線, 2H), 1.83-1.70 (6H), 1.68-1.53 (4H), 1.52-1.38 (3H), 1.29 (t, 3H), 1.20 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３２】
実施例１７
１−｛［５−カルボキシ−２−（３−｛４−［４−シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４カルボン酸
【化７２】
実施例１６の化合物１４０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。溶液を吸引濾過し、生成物を少量の水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物７０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.１３分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.79 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.97-3.89 (5H), 3.67 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.72 (t, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.48 (m, 1H, partly concealed by DMSO signal), 1.94 (偽-五重線, 2H), 1.83-1.69 (6H), 1.64-1.56 (4H), 1.49-1.31 (3H), 1.19 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３３】
実施例１８
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化７３】
実施例ＸＩＶ由来の化合物１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入する。記載順に、最初にＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩８４ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５９ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１５ｍｌ（０.８８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩４９ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、滴下して添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→３：１）で精製する。生成物９０ｍｇを単離する。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.４６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ：５.６１分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.07-3.89 (m, 6H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.11-1.90 (m, 2H), 1.84-1.55 (m, 8H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.26-1.11 (m, 9H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：３．１７分、ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３４】
実施例１９
３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化７４】
実施例１８由来の化合物６３ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液８０ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）を、メタノール１ｍｌおよびテトラヒドロフラン１ｍｌに取り、６０℃で１時間加熱する。メタノールおよびテトラヒドロフランをロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を少量の水と混合する。氷中で冷却しながら、次いでそれを１Ｍ塩酸溶液で酸性化する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下、４０℃で終夜乾燥する。生成物４８ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ：４.７４分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.5 (s, 幅広い, 2H), 7.98 (t, 1H), 7.79 (dd, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.95 (q, 4H), 3.48-3.17 (m, 7H), 2.68 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.83-1.52 (m, 9H), 1.30-1.11 (m, 5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ＋）、５７８（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１３５】
実施例２０
メチル１−｛［２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−５−（エトキシカルボニル）フェニル］アセチル｝アゼチジン−３−カルボキシレート
【化７５】
実施例ＸＩＶ由来の化合物１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入する。記載順に、最初にＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩８４ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５９ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）、そして、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１５ｍｌ（０.８８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、実施例ＸＶ由来の化合物５３ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、滴下して添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。生成物１０８ｍｇを単離する。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３１（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）.
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ：５.５５分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.83 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.27 (q, 3H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.96-3.86 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.54-3.39 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.04-1.05 (m, 2H),1.83-1.55 (m, 8H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.27-1.14 (m, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：３.１３分、ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３６】
実施例２１
１−｛［５−カルボキシ−２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］アセチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【化７６】
実施例２０由来の化合物７８ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌ（２.００ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌおよびテトラヒドロフラン１ｍｌに取り、６０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、メタノールおよびテトラヒドロフランをロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を少量の水と混合する。氷中で冷却しながら、次いで、それを１Ｍ塩酸で酸性化する。析出する結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下、４０℃で終夜乾燥する。生成物５１.６ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ：４.７４分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.65 (s, 幅広い, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.41-4.20 (m, 2H), 4.08-3.82 (m, 6H), 3.49-3.13 (m, 6H), 2.67 (t, 2H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.88-1.51 (m, 9H), 1.30-1.11 (m, 5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ＋）、５９０（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１３７】
実施例２２
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化７７】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶ由来の化合物１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌに導入し、グリシンメチルエステル塩酸塩４０.４ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物３９.５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１１２.２ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を水２００ｍｌと混合し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離する。生成物１１６ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.８３（酢酸エチル／メタノール１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.７６分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (t, 1H), 7.83-7.81 (2H), 7.11 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.67-1.56 (4H), 1.96 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.23-1.13 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３８】
実施例２３
３−｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化７８】
実施例２２由来の化合物９１ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１.２５ｍｌと混合し、室温で１時間１５分間撹拌する。次いで、溶液が１０ｐＨになるまで、室温で氷酢酸０.１０７ｍｌ（１.８７ｍｍｏｌ）を添加する。その後、ｐＨ１−２に達するまで、全部で０.２４４ｍｌの３２％強度塩酸溶液を徐々に添加する。生成物が沈殿する。溶媒のいくらかをロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を吸引濾過し、水で２回洗浄する。かくして得られる生成物を、真空中、４０℃で５時間乾燥する。生成物３４ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.０４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.48 (s 幅広い, 2H), 8.16 (t, 1H), 7.82-7.79 (2H), 7.11 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.54 (8H), 1.47 (m, 1H), 1.25-1.16 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３９】
実施例２４
エチル１−｛［２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−５−（エトキシカルボニル）フェニル］アセチル｝−ピペリジン−３−カルボキシレート
【化７９】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶ由来の化合物１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに導入し、エチル３−ピペリジンカルボキシレート５０.６ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物３９.５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１１２.２ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０８ｍｌ（０.５９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を水２００ｍｌと混合し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離する。生成物１６４ｍｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：３.３２分；ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４０】
実施例２５
１−｛［５−カルボキシ−２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−３−カルボン酸
【化８０】
実施例２４由来の化合物１４０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１.７ｍｌと混合し、室温で１時間撹拌する。次いで、溶液がｐＨ１０になるまで、室温で氷酢酸０.１５ｍｌ（２.５８ｍｍｏｌ）を添加する。その後、ｐＨ１−２に達するまで、全部で０.３３ｍｌの３２％強度塩酸を添加する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を高真空下で乾燥し、その後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離する。生成物４８ｍｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ：２.８０分；ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４１】
実施例２６
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−シクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化８１】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶ由来の化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＶＩＩの化合物７７.１ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１４９.６ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製する。集めた画分から生成物１８７ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.８９分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 4.09-3.89 (4H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.86-2.63 (3H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.85-1.41 (15H), 1.30 (t, 3H), 1.19 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４２】
実施例２７
３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−カルボキシシクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化８２】
実施例２６の化合物１７０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物９４ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ：５.０７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.06-3.90 (5H), 2.69 (3H), 2.19 (m, 1H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.83-1.55 (14H), 1.45 (m, 2H), 1.19 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４３】
実施例２８
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（２−｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化８３】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶ由来の化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＸＸＸの化合物８３.１ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０.０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１４９.６ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。その後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１７０.９ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.１２分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 4.00-3.85 (5H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.76-2.67 (3H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.38 (17H), 1.29 (t, 3H), 1.27-1.15 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４４】
実施例２９
３−｛２−［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化８４】
実施例２８の化合物１４６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１１２ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.１９分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.28 (s 幅広い, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.99-3.87 (5H), 3.49 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.98 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.37 (17H), 1.28-1.13 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４５】
実施例３０
エチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−｛２−［（４−メトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化８５】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＶＩＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチル４−アミノブチレート塩酸塩５３.４ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加する。その後、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物６０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５８.９ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。その後、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１６２.３ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.２５分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (t, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.72-1.57 (9H), 1.30 (t, 3H), 1.31-1.09 (6H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４６】
実施例３１
３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化８６】
実施例３０の化合物１４２ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１３０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.３５分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.23 (s 幅広い, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.07 (四重線, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.73-1.58 (9H), 1.31-1.04 (6H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４７】
実施例３２
メチル１−｛［２−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
【化８７】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＶＩＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチルイソニペクトテート６５.３ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加する。その後、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物６０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５８.９ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物１９７.６ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３７（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.６８分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.82 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.77-2.58 (4H), 1.94 (偽-五重線, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71-1.58 (6H), 1.52-1.08 (11H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４８】
実施例３３
１−［（５−カルボキシ−２−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝フェニル）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸
【化８８】
実施例３２の化合物１８０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、次いで２Ｍ塩酸２.１ｍｌを添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１１９.１ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.４８分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.36 (s 幅広い, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.77-2.61 (4H), 1.95 (偽-五重線, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.72-1.58 (6H), 1.51-1.09 (8H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ＋）.
【０１４９】
実施例３４
エチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化８９】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＶＩＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＶＩＩ由来の化合物８１.９ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加する。その後、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５６ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎエチルカルボジイミド塩酸塩１５８.９ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。集めた画分から生成物１５１.６ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３３（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.４０分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 4.08-3.84 (5H), 3.58 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.82-2.63 (3H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.58 (12H), 1.32-1.11 (9H), 0.88 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５０】
実施例３５
３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−カルボキシシクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化９０】
実施例３４の化合物１３０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、次いで、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥し、生成物６５.７ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.３９分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.27 (s 幅広い, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.72-2.62 (3H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.83-1.56 (12H), 1.31-1.11 (6H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５１】
実施例３６
エチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（２−｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化９１】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＶＩＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＸＸＸ由来の化合物８８.３ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加する。その後、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５６ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５８.９ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。集めた画分から、生成物１６３.７ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.７０分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.91-3.86 (3H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.77-2.66 (3H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.73-1.38 (14H), 1.32-1.12 (10H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５２】
実施例３７
３−｛２−［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化９２】
実施例３６由来の化合物１４０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、ジエチルエーテルで抽出する。２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１２５.３ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.５７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.27 (s 幅広い, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.98-3.86 (5H), 3.49 (s, 2H), 2.71-2.60 (3H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.78-1.05 (21H), 0.88 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５３】
実施例３８ないし４２
実施例３８ないし４２の化合物は、実施例３０に記載の方法と同様に、実施例ＶＩ、ＸＩＶおよびＸＶＩＩの化合物を、グリシンメチルエステル塩酸塩またはベータ−アラニンメチルエステル塩酸塩と反応させることにより製造する。
【０１５４】
実施例３８
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化９３】
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.７９分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.54 (9H), 1.47 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.23-1.16 (6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５５】
実施例３９
エチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−｛２−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化９４】
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３４（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：６.１６分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.28 (H2O シグナルにより隠される, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.73-1.58 (7H), 1.30 (t, 3H), 1.31-1.09 (6H), 0.88 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５６】
実施例４０
エチル４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化９５】
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）.
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：５.４０分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 4.27 (四重線, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (H2O シグナルにより隠される, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ＋）.
【０１５７】
実施例４１
エチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化９６】
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.８２（酢酸エチル／メタノール９：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.１８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５８】
実施例４２
エチル４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２オキソエチル｝ベンゾエート
【化９７】
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.８２（酢酸エチル／メタノール９：１）.
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.４６分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.32 (t, 1H), 7.83-7.81 (2H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 4.27 (四重線, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.98 (偽-五重線, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５９】
実施例４３ないし４７
実施例４３ないし４７の化合物は、実施例３１に記載の方法と同様に、対応するジエステル化合物を加水分解することにより得る。
【０１６０】
実施例４３
３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−安息香酸
【化９８】
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.２９分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.37 (s 幅広い, 2H), 7.97 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.24 (四重線, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.95 (偽-五重線, 2H), 1.72-1.60 (7H), 1.31-1.07 (6H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６１】
実施例４４
３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−安息香酸
【化９９】
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.７０分
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.94 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.39 (t, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.55 (sep, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.43 (四重線, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.09 (偽-五重線, 2H), 1.32 (d, 6H).
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ：２.５０分；ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋）
【０１６２】
実施例４５
３−｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−安息香酸
【化１００】
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.４６分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.48 (s 幅広い, 2H), 8.16 (t, 1H), 7.82-7.78 (2H), 7.11 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.72-1.58 (7H), 1.32-1.09 (6H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６３】
実施例４６
３−｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−安息香酸
【化１０１】
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.８１分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.48 (s 幅広い, 2H), 8.16 (t, 1H), 7.82-7.80 (2H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.24 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
実施例４７
３−｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化１０２】
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.８１分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.47 (s 幅広い, 2H), 8.16 (t, 1H), 7.82-7.80 (2H), 7.29-7.23 (2H), 7.12 (d, 2H), 6.99-6.89 (4H), 6.83 (d, 2H), 4.02-3.98 (6H), 3.76 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.85 (4H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６５】
Ｂ．生理活性の評価
略号：
【表２】
【０１６６】
１．ＣｙｓＬＴ２活性を決定するための細胞のインビトロ試験
組換え細胞株を使用して、ヒトシステイニル−ロイコトリエン２受容体（ＣｙｓＬＴ２Ｒ）のアンタゴニストを同定し、本明細書に記載の物質の活性を定量する。この細胞は、元々、ハムスター卵巣上皮細胞に由来する（Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）。この試験細胞株は、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンを恒常的に発現し、それは、補因子セレンテラジンとの再構成後、細胞質のカルシウム濃度が高まると光を放出する（Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327）。この細胞は、さらに、ヒトＣｙｓＬＴ２受容体を安定に形質移入されている（Heise et.al., JBC 275 (2000) 30531-30536）。得られるＣｙｓＬＴ２Ｒ試験細胞は、組換えＣｙｓＬＴ２受容体の刺激に、細胞内カルシウムイオンの放出を伴って応答し（アゴニスト：ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）およびロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４））、それは、結果的なエクオリン発光を介して適切なルミノメーターで定量できる（Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237）。ＣｙｓＬＴ２受容体アンタゴニストとの事前のインキュベーションは、アゴニストＬＴＤ４およびＬＴＣ４により誘導されるカルシウム放出を、故に測定される光量を、低減させる。
【０１６７】
試験手順：細胞を、試験の２日前に培養培地（Glutamaxを含むDMEM/F12, Gibco Cat.# 61965-026; 10% FCS, Gibco Cat.# 10270-106; 1.4 mM ピルビン酸ナトリウム、Gibco Cat.# 11360-039; 1.8 mM 重炭酸ナトリウム、Gibco Cat.# 25080-060; 10 mM HEPES、Gibco Cat.# 15290-026; 現在はInvitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe の傘下）中で、３８４−（または１５３６−）ウェルマイクロタイタープレートに播き、細胞インキュベーター内で維持する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。試験当日、培養培地を、追加的に補因子セレンテラジン（５０μＭ）を含有する Tyrode 溶液（ｍＭ表記で：１４０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、２ＣａＣｌ２、２０グルコース、２０ＨＥＰＥＳ）で置き換え、次いで、マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移した１５分後、ＬＴＤ４（３ｘ１０−８Ｍ）の添加後、得られる光シグナルをルミノメーター中で測定する。結果を表１に示す。
【０１６８】
２．ＣｙｓＬＴ１活性を決定するための細胞のインビトロ試験
組換え細胞株を使用して、ヒトシステイニル−ロイコトリエン１受容体（ＣｙｓＬＴ１Ｒ）のアンタゴニストを同定し、本明細書に記載の物質の活性を定量する。細胞は、元々、ハムスター卵巣上皮細胞に由来する（Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）。この試験細胞株は、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンを恒常的に発現し、それは、補因子セレンテラジンとの再構成後、細胞質のカルシウム濃度が高まると光を放出する (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327）。この細胞は、さらに、ヒトＣｙｓＬＴ１受容体を安定に形質移入されている（Lynch et al., Nature 399 (1999) 789-793）。得られるＣｙｓＬＴ１Ｒ試験細胞は、組換えＣｙｓＬＴ１受容体の刺激に、細胞内カルシウムイオン放出を伴って応答し（アゴニスト：ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４））、それは、結果的なエクオリン発光を介して適切なルミノメーターで定量できる (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237)。ＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニストとの事前のインキュベーションは、アゴニストＬＴＤ４により誘導されるカルシウム放出を、故に測定される光量を、低減させる。
【０１６９】
試験手順：細胞を、試験の２日前に培養培地（Glutamaxを含むDMEM/F12, Gibco Cat.# 61965-026; 10% FCS, Gibco Cat.# 10270-106; 1.4 mM ピルビン酸ナトリウム、Gibco Cat.# 11360-039; 1.8 mM 重炭酸ナトリウム、Gibco Cat.# 25080-060; 10 mM HEPES、Gibco Cat.# 15290-026; 現在はInvitrogen GmbH, 76131 Karlsruheの傘下) 中で、３８４−（または１５３６−）ウェルマイクロタイタープレートに播き、細胞インキュベーター内で維持する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。試験当日、培養培地を、追加的に補因子セレンテラジン（５０μＭ）を含有する Tyrode 溶液（ｍＭ表記で：１４０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、２ＣａＣｌ２、２０グルコース、２０ＨＥＰＥＳ）で置き換え、次いで、マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移した１５分後、ＬＴＤ４（３ｘ１０−９Ｍ）の添加後、得られる光シグナルをルミノメーター中で測定する。結果を表１に示す。
【０１７０】
表１：ＣｙｓＬＴ１活性／ＣｙｓＬＴ２活性の比較
【表３】
【０１７１】
３．心血管効果を検出するためのインビボ試験：ランゲンドルフ（Langendorff）モルモット心臓
麻酔したモルモットの胸腔を切開した後、心臓を取り出し、常套のランゲンドルフ器具に導入する。冠動脈を一定量（１０ｍｌ／分）の灌流に付し、それにより上昇する灌流圧を、適切な圧力変換器を介して記録する。この配置における灌流圧の低下は、冠動脈の弛緩に相当する。同時に、この心臓により各収縮の間に発せられる圧力（左心室圧）を、左心室に導入したバルーンおよびさらなる圧力変換器により測定する。単離した心臓が鼓動する速度は、単位時間当たりの収縮数からの計算により判明する。
【０１７２】
ＣｙｓＬＴ２受容体アンタゴニストの効果を検出するために、アゴニストＬＴＣ４（１０−８Ｍ）による灌流を、漸増する濃度の試験物質（１０−８ないし１０−６Ｍ）を添加する１５分前に開始する。
【０１７３】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、微結晶セルロース５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇ、架橋Ｎａカルボキシメチルセルロース１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２２２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
有効成分、ラクトースおよびセルロースの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥し、次いで架橋Ｎａカルボキシメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０１７４】
経口投与できる懸濁剤
組成：
実施例１１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、キサンタンゴム（FMC, Pennsylvania, USAより）４００ｍｇおよび水９７.６ｇ。経口懸濁剤１０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
キサンタンゴムをエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。キサンタンゴムが膨潤し終えるまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１７５】
経口投与できる液剤：
組成
実施例１１の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造
有効成分を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌により懸濁する。有効成分が完全に溶解するまで、撹拌プロセスを継続する。
【０１７６】
静脈内投与できる液剤：
生理的に耐容される溶媒に、飽和溶解度より低い濃度で有効成分を溶解する（実施例参照）。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェン不含の注射／点滴容器に分配する。
【０１７７】
組成Ｉ：
注射用に、実施例１１の化合物１００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび２％強度重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｇ。
製造：
実施例１１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に、２％強度重炭酸ナトリウム水溶液中での撹拌により溶解する。溶液を濾過滅菌（孔の直径０.２２μｍ）し、無菌条件下で加熱滅菌した点滴瓶に分配する。後者を点滴ストッパーおよびクリンプキャップで密封する。
【０１７８】
組成ＩＩ：
実施例１１の化合物１００ｍｇ、および無水クエン酸０.３１ｇとリン酸水素ナトリウム二水和物５.６６ｇの水溶液２５０ｍｌ。
製造：
実施例１１の化合物を、水溶液中での撹拌により溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で無菌のパイロジェン不含の注射／点滴容器に分配する。
【０１７９】
組成ＩＩＩ：
実施例１１の化合物１００ｍｇ、並びに、無水クエン酸０.０４４ｇ、リン酸水素ナトリウム二水和物０.８１ｇおよび塩化ナトリウム１.８７ｇの水溶液２５０ｍｌ。
製造：
実施例１１の化合物を、水溶液中での撹拌により溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で無菌のパイロジェン不含の注射／点滴容器に分配する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニルアセトアミド化合物、それらの製造方法、並びにヒトおよび動物の疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
システイニルロイコトリエン類は、多数の病理学上の病状の重要な介在物質である。それらは、例えば、多形核白血球、マクロファージおよびマスト細胞などの炎症細胞の活性化の際に、５−リポキシゲナーゼの補助を得て、アラキドン酸から形成される。これには、最初にロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）が産生され、次いでこれがさらなる反応段階においてグルタチオンの添加によりロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）に変換されることが含まれる。次いで、さらなる代謝がロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）およびロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）をもたらす。ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４は、共にシステイニルロイコトリエン類と呼ばれる。
【０００３】
システイニルロイコトリエン類の生理的効果は、Ｇタンパク質共役型受容体により媒介される。２種のシステイニルロイコトリエン受容体が、薬理的および分子生物学的に特徴解析されてきた：
【０００４】
システイニルロイコトリエン受容体１（ＣｙｓＬＴ１）は、支配的にＬＴＤ４により、より弱くＬＴＣ４およびＬＴＥ４により、活性化される。故に、それはＬＴＤ４受容体とも呼ばれる。この受容体は、１９９９年にクローニングおよび特徴解析された（Lynch et. al. (1999) Nature 399; 789-793）。ＣｙｓＬＴ１受容体は、脾臓、末梢白血球および肺で強い発現を示す。例えばプランルカスト、ザフィルルカストおよびモンテルカストなどのＣｙｓＬＴ１−特異的受容体アンタゴニストは、気管支の平滑筋の弛緩を導き、気管支喘息の処置のために開発された。
【０００５】
システイニルロイコトリエン受容体２（ＣｙｓＬＴ２）は、支配的にＬＴＣ４により、より弱くＬＴＤ４およびＬＴＥ４により、活性化される。故に、それはＬＴＣ４受容体とも呼ばれる。この受容体は、２０００年に同定および特徴解析された（Heise et. al. (2000) Journal of Biological Chemistry 275; 30531-30536; Takasaki et. al. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 274; 316-322; Nothacker et. al. (2000) Mol. Pharmacol. 58; 1601-1608）。ヒトＣｙｓＬＴ２受容体は、心臓、胎盤、脾臓および末梢血白血球（ＰＢＬ）で非常に強い発現を示す。ＰＣＲ調査およびインサイチュハイブリダイゼーションを利用して、心臓においてこの受容体が冠動脈の平滑筋で、筋細胞で、そして非常に強くプルキンエ線維で発現されることを示すことが可能であった（Kamohara et. al. (2001) Biochem. Biophys. Res. Commun. 287; 1088-1092; Hui et. al. (2001) Journal of Biological Chemistry 276; 47489-47495）。ＣｙｓＬＴ２受容体の活性化と共に、ＣｙｓＬＴ１受容体の場合と同様に、細胞内カルシウム濃度の上昇がある。
【０００６】
システイニルロイコトリエン類は、血管作用性物質である。即ち、それらは冠動脈の強い収縮を導く。加えて、それらは、心臓の収縮力を低下させ、心電図の変化を誘導し、血圧に影響を与え、微小血管の透過性を高め、浮腫の形成を促進し、強い気管支収縮を誘導する（Letts et. al (1987) Cardiovasc. Clin. 18; 101-113; Fauler and Froelich (1989) Cardiovasc. Drugs and Therapy 3; 499-505; Piper et. al. (1990) Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukotr. Res. 20; 146-152）。従って、システイニルロイコトリエン受容体のアンタゴニストは、心血管障害の処置への治療的アプローチを形成する。
【０００７】
ＥＰ−Ａ５１６０６９、ＵＳ４,８２６,９９０、ＵＳ４,９４２,２３６およびＵＳ５,１０３,０１４は、ロイコトリエンアンタゴニストを、アレルギーおよび抗炎症障害の処置用に記載している。ＥＰ−Ａ７９１５７６およびＥＰ−Ａ３４１５５１は、ロイコトリエンアンタゴニストを喘息の処置用に開示している。構造的に類似の構造は、ＵＳ５,２９８,６５２に、心筋虚血の処置用のホスホリパーゼＡ２阻害剤として、そして、ＷＯ９５／３２７１０に、破骨細胞に媒介される骨の再吸収を阻害するための製品として、さらに記載されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式
【化１】
式中、
Ａは、窒素原子を介してケト基に結合している４員ないし７員の窒素含有飽和複素環であるか、
または、基
【化２】
｛式中、
Ｅは、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルカンジイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
そして、
Ｚは、メタまたはパラ位に位置し、基
【化３】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、５員ないし１０員の複素環、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、アリール、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメトキシ、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルオキシにより相互に独立して３回まで置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物に関する。
【０００９】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、式（Ｉ）に包含される後述する化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限り、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１０】
本発明の化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在する。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な置換基を、既知のやり方で、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から単離できる。
本発明の化合物が互変異性体として生じ得る場合、本発明は、全互変異性体を包含する。
【００１１】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それ自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１２】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１４】
溶媒和物は、本発明のために、溶媒分子との配位を通して固体または液体状態で錯体を形成する、本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１５】
アルキル自体およびアルコキシ中の「アルコ」は、通常１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１６】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１７】
アルカンジイルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和アルカンジイル基を表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルカンジイルが好ましい。言及し得る好ましい例は、メチレン、エタン−１,２−ジイル、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、２−メチル−ペンタン−２,４−ジイルである。
【００１８】
アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基を表す。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニル基が好ましい。言及し得る好ましい例は：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イル、ｎ−ブト−２−エン−１−イルおよび２−メチル−２−ブテン−１−イルである。
【００１９】
シクロアルキル自体並びにシクロアルコキシおよびシクロアルカンジイル中の「シクロアルコ（シクロアルカ）」は、通常３個ないし８個、好ましくは５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００２０】
シクロアルコキシは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシを表す。
【００２１】
シクロアルカンジイルは、例えば、そして好ましくは、シクロプロパン−１,２−ジイル、シクロブタン−１,２−ジイル、シクロブタン−１,３−ジイル、シクロペンタン−１,２−ジイル、シクロペンタン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,２−ジイル、シクロヘキサン−１,３−ジイル、シクロヘキサン−１,４−ジイル、シクロへプタン−１,２−ジイル、シクロへプタン−１,３−ジイルおよびシクロへプタン−１,４−ジイルを表す。
【００２２】
シクロアルケニル自体、およびシクロアルケニルオキシ中の「シクロアルケン」は、通常５個ないし７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基、例えば、そして好ましくは、シクロペンタ−２−エン−１−イル、シクロペンタ−３−エン−１−イル、シクロヘキサ−２−エン−１−イル、シクロヘキサ−３−エン−１−イル、シクロヘプタ−２−エン−１−イル、シクロヘプタ−３−エン−１−イルおよびシクロヘプタ−４−エン−１−イルを表す。
【００２３】
シクロアルケニルオキシは、例えば、そして好ましくは、シクロペンタ−２−エン−１−イルオキシ、シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ、シクロヘキサ−２−エン−１−イルオキシ、シクロヘキサ−３−エン−１−イルオキシ、シクロヘプタ−２−エン−１−イルオキシ、シクロヘプタ−３−エン−１−イルオキシおよびシクロヘプタ−４−エン−１−イルオキシを表す。
【００２４】
アリールは、通常６個ないし１０個の炭素原子を有する、単環式ないし三環式、芳香族性、炭素環式の基；例えば、そして好ましくは、フェニルおよびナフチルを表す。
【００２５】
ヘテロアリールは、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし６個の環の原子を有し、Ｓ、ＯおよびＮの系列から５個まで、好ましくは４個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式または二環式の、場合によりベンゾ縮合した基、例えば、そして好ましくはチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリルを表す。
【００２６】
複素環は、通常５個ないし１０個、好ましくは５個ないし８個、特に５個または６個の環の原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列から、３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の、場合によりベンゾ縮合した、非芳香族性複素環式基を表す。複素環の基は、飽和または部分不飽和であり得る。Ｏ、ＮおよびＳの系列から２個までのヘテロ原子を有する、ベンゾ縮合していることもある５員または６員の単環式飽和複素環の基、例えば、そして好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、１,３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、２,３−ジヒドロ−１,４−ジオキシニル、２,３ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシニルおよび４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシニルが好ましい。
【００２７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００２８】
本発明の化合物中の基が置換されているならば、その基は、断りのない限り、１個またはそれ以上の同一かまたは異なる置換基を有し得る。３個までの同一かまたは異なる置換基による置換が好ましく、１個の置換基による置換が特に好ましい。
【００２９】
好ましいのは、式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合している４員ないし６員の窒素含有飽和複素環であるか、
または、基
【化４】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、メタまたはパラ位に位置し、基
【化５】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、ジメチル−１,３−ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシにより相互に独立して３回まで置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３０】
特に好ましいのは、式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合しているアセチジン（acetidine）、ピロリジンまたはピペリジンであるか、
または、基
【化６】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化７】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、メチレン、プロパン−１,３−ジイルまたはブタン−１,４−ジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、フェニル、４−ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルメトキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３１】
ことさら特に好ましいのは、式中、
Ａ−［ＣＨ２］ｎ−ＣＯ２Ｒ１が、基
【化８】
｛式中、＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基＊−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、フェニル、４−ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イルであり、ここで、フェニルは、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメトキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
であるか、または、
基＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、４−クロロフェニル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
であるか、または、
基＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、フェニルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３２】
ことさら特に好ましいのは、また、式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合しているアセチジン、ピロリジンまたはピペリジンであるか、
または、基
【化９】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化１０】
｛式中、＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３３】
ことのほか好ましいのは、式中、
Ａ−［ＣＨ２］ｎ−ＣＯ２Ｒ１が、基
【化１１】
｛式中、＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化１２】
｛式中、＊はフェニル環への結合点である｝
である、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
【００３４】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、以下のいずれかを特徴とする；
［Ａ］式
【化１３】
｛式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、Ｑ１は、ヒドロキシまたは塩素であり、そして、Ｚは、上記の意味を有する｝
の化合物を、式
【化１４】
｛式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、そして、ｎおよびＡは、上記の意味を有する｝
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］工程［Ａ］で製造される化合物中の２個のエステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２を、加水分解する。
【００３５】
式
【化１５】
｛式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、そして、Ｚは上記の意味を有する｝
の化合物は、例えば、式
【化１６】
｛式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、そして、Ｚは上記の意味を有する｝
の化合物中のカルボン酸の基を、塩素化により対応する酸塩化物に変換することにより、製造できる。
式（ＩＩ）は、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物を包含する。
【００３６】
式（ＩＩｂ）の化合物は、例えば、式
【化１７】
（式中、Ｘは、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの適する脱離基であり、Ｚは上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１８】
｛式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである｝
の化合物と反応させ、式
【化１９】
｛式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、そして、Ｚは上記の意味を有する｝
の化合物を得、その後、アリル基を除去することにより製造できる。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式
【化２０】
（式中、Ｒ５は、水素またはアルキル基を表し、そして、Ｚは上記の意味を有する）
の化合物を、カルボン酸またはエステル基の還元により、対応する式
【化２１】
（式中、Ｚは上記の意味を有する）
のアルコールに変換し、最後に、ヒドロキシ基を、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの脱離基に変換することにより製造できる。
【００３８】
式（Ｖ）の化合物は、例えば、P. Nussbaumer et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7660-7662 と同様に製造できる。
式（ＩＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体当業者に知られているか、または、文献に開示されている常套の方法により製造できる。
【００３９】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）（Ｑ１がヒドロキシに等しいものについて）のアミドカップリングにおいて、アミンは、好ましくは、それらの塩酸塩形態で用いる。反応は、好ましくは、標準的条件下で、例えば、Ｎ−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）、などのアミドまたはペプチドカップリングに一般的な常套の試薬の存在下、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの補助塩基の存在下、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温で行う。
【００４０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）（Ｑ１が塩素に等しいものについて）のアミドカップリングにおいて、アミンは、好ましくは、それらの塩酸塩形態で用いる。反応は、好ましくは、標準的条件下、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの補助塩基の存在下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンなどの溶媒中、０℃ないし室温の温度で行う。
【００４１】
Ｒ１およびＲ２が水素である場合の方法［Ｂ］による化合物（Ｉ）の製造におけるエステル加水分解は、好ましくは、例えば２モル濃度水酸化ナトリウム溶液などの水性アルカリ金属水酸化物溶液の存在下、室温ないし７０℃の温度で、例えばメタノールまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの水混和性有機溶媒を添加して行う。
【００４２】
工程（ＩＩｂ）→（ＩＩａ）は、好ましくは、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの塩素化試薬を用いて行う。反応は、必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で行い、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素を溶媒として添加することができる。反応温度は、この場合、０℃ないし各溶媒または塩素化試薬の沸点である。
【００４３】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）は、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、アセトンまたはブチロニトリルなどの不活性溶媒中、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの補助塩基の存在下、室温ないし各溶媒の沸点の温度範囲で行う。
【００４４】
工程（ＶＩ）→（ＩＩｂ）におけるアリル基の除去は、アリル基の除去のために当業者に知られている常套の条件下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を用いて、モルホリンなどのアミン塩基の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、０℃ないし各溶媒の沸点の温度範囲で行う。
【００４５】
工程（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、カルボキシルまたはエステル基の対応するアルコール基への還元のために当業者に知られている通常の条件下で、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの錯体金属水素化物を用いて、例えばテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、０℃ないし各溶媒の沸点の温度範囲で行う。
【００４６】
工程（ＶＩＩＩ）→（ＩＶ）におけるアルコール官能基の脱離基Ｘへの変換は、当業者に知られている様々なやり方で行うことができる。対応する臭化物を与える反応は、好ましくは、溶媒としてのテトラヒドロフラン中、室温で、トリフェニルホスフィンとテトラブロモメタンの混合物を用いて、または、溶媒としてのジクロロメタン中、０℃ないし室温の温度範囲で、三臭化リンを用いて、必要に応じてピリジンの存在下で行う。対応するメシレートまたはトシレートを与える反応は、好ましくは、溶媒としてのジクロロメタン中、０℃ないし室温の温度範囲で、メタンスルホニルクロリドまたはパラ−トルエンスルホニルクロリドを用いて、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行う。
【００４７】
本発明の方法は、以下の式のスキームにより例示的に図解説明できる:
【化２２】
【００４８】
【化２３】
【００４９】
本発明の化合物は、予想し得なかった、価値ある薬理学的および薬物動態学的効果のスペクトルを示す。
【００５０】
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防のための医薬としての使用に適する。
【００５１】
本発明の化合物の医薬活性は、それらのシステイニル−ロイコトリエン受容体２の選択的アンタゴニストとしての効果により説明できる。
【００５２】
本発明のために「選択的」であると表されるシステイニル−ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、システイニル−ロイコトリエン受容体２の活性を、システイニル−ロイコトリエン受容体１の同等の活性よりも１０倍以上、好ましくは１００倍以上、特に１０００倍以上低い濃度で阻害するものである。選択性を決定するための試験方法に関し、セクションＢ１.およびＢ２.に記載の試験方法を参照し得る。
【００５３】
本発明のために「アンタゴニスト」と表されるシステイニル−ロイコトリエン受容体の調節物質は、アンタゴニスト活性を有するものであり、部分的に過ぎないものを含み、好ましくは測定可能なアゴニスト成分を含まない。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、様々な障害、好ましくは心血管障害の予防および／または処置に適する。
【００５５】
言及し得る好ましい例は、心房性および心室性不整脈、心筋梗塞、動脈硬化症、心不全、安定および不安定狭心症、心筋虚血、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管障害、冠動脈心疾患、末梢および心血管障害、末梢血流の障害、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄、肺高血圧症、冠攣縮、血栓症、血栓塞栓性障害、バイパス術、心臓移植、浮腫形成、ショック、高血圧、急性腎不全、炎症性障害、喘息性障害、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、疼痛の状態、前立腺肥大、炎症性皮膚障害、胎盤不全、胎盤形成の障害、失調症、膀胱炎、膀胱の機能亢進、副腎の障害、例えば、褐色細胞腫およびウォーターハウス−フリドリッヒセン（Waterhouse-Friderichsen）症候群、腸の障害、例えばクローン病または下痢である。
【００５６】
本発明はさらに、障害、特に上述の病状の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５７】
本発明はさらに、障害、特に上述の病状の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
【００５８】
本発明はさらに、心血管的効力を有する量の本発明の化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００５９】
本発明はさらに、本発明の化合物および１種またはそれ以上の他の有効成分を含む、特に上述の障害の処置および／または予防のための医薬に関する。組合せに適する、そして好ましい有効成分の言及し得る例は、システイニル−ロイコトリエン受容体１アンタゴニスト、システイニル−ロイコトリエン−生合成阻害剤、血栓溶解剤、血小板凝集阻害剤、β−遮断薬、硝酸塩、Ｃａチャネル遮断薬および／または抗炎症性有効成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤である。
【００６０】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的効果を有し得る。この目的で、それを適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、下に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜もしくは耳経路で、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【００６１】
経口投与に適する投与形は、当分野の現状に準じて機能し、本発明の化合物を迅速かつ／または改変されたやり方で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有するもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、胃液耐性であるか、またはゆっくりと溶解するか、または不溶性であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウエハー（wafer）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００６２】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の、注射および点滴製剤である。
【００６３】
他の投与経路に適する例は、吸入（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）用の医薬形態、点鼻薬、液、スプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤、ステントまたはインプラントである。
【００６４】
非経腸、特に、例えば、ｉｖボーラス注射（即ち、例えばシリンジによる単回投与として）、短時間の点滴（即ち、１時間までの期間にわたる点滴）または長時間の点滴（即ち、１時間より長い期間にわたる点滴）としての、静脈内投与が好ましい。これらの場合では、投与体積は、特定の状態に応じて、ボーラス注射で０.５ないし３０、特に１ないし２０ｍｌ、短時間の点滴で２５ないし５００、特に５０ないし２５０ｍｌ、そして長時間の点滴で５０ないし１０００、特に１００ないし５００ｍｌであり得る。この目的で、有効成分を固体形態で提供し（例えば凍結乾燥物または塩として）、投与のほんの直前に溶解媒体に溶解するのが有利であり得る。
【００６５】
これらの場合、投与形は無菌かつパイロジェン不含である必要がある。それらは、水性または水性および有機溶媒の混合物をベースとし得る。これらには、例えば、水性溶液、水性および有機溶媒の混合物（特にエタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３００または４００）、シクロデキストリンを含有する水性溶液または乳化剤（界面活性可溶化剤、例えばレシチンまたは Pluronic F 68、Solutol HS15、Cremophor）を含有する水性溶液が含まれる。水性溶液が好ましい。
【００６６】
非経腸投与に適する製剤は、実質的に等張かつ等水素量（euhydric）のもの、例えば、ｐＨ３ないし１１、好ましくは６ないし８、特に約７.４のものである。
【００６７】
注射用液剤は、ガラスまたはプラスチック製の適する容器、例えばバイアルに詰める。液剤をそこから直接取り出して投与できる。凍結乾燥剤の場合、適する溶媒を注入することによりそれをバイアル中で溶解し、次いで取り出す。点滴用液剤は、ガラスまたはプラスチック製の適する容器、例えばビンまたは折り畳めるプラスチック袋に詰める。
【００６８】
本発明の化合物は、それ自体既知のやり方で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤の使用により行う。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばバイオポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および味および／または匂いの隠蔽剤が含まれる。
【００６９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００７０】
ヒトの医学および獣医学の両方において、２４時間毎に総量で約０.０１ないし約７００、好ましくは０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの本発明の化合物を、必要に応じて複数の単回用量の形態で投与するのが、所望の結果を得るために有利であることが、一般的に明らかになった。単回用量は、好ましくは、本発明の化合物を、約０.１ないし約８０、特に０.１ないし３０ｍｇ／体重ｋｇの量で含有する。
【００７１】
それにも関わらず、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方、上述の条件を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、それらを１日にわたる複数の単回用量に分割するのが望ましいことがある。
【００７２】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積をベースとする。
【実施例】
【００７３】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
【００７４】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：装置 DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ、６.７分２％Ｂ、７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７５】
方法２（ＨＰＬＣ）：装置 DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、９分９０％Ｂ、９.２分２％Ｂ、１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７６】
方法３（ＨＰＬＣ）：装置 DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、１５分９０％Ｂ、１５.２分２％Ｂ、１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７７】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 シリーズ; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; 溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７８】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７９】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：装置 Micromass Quattro LCZ、HPLC Agilent シリーズ 1100; カラム: Grom-SIL120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８０】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分,２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８１】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：装置 Micromass Quattro LCZ、HPLC Agilent シリーズ 1100; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分,２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８２】
方法９（ＨＰＬＣ）：カラム：Symmetry TM C18 3.9 mm x 150 mm；溶離剤Ａ：水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０.０分１０％Ｂ→０.６分１０％Ｂ→３.８分１００％Ｂ→５.０分１００％Ｂ→５.５分１０％Ｂ→６.０分１０％Ｂ；流速：１.５ｍｌ／分；注入量：１０μｌ；ＵＶ検出：２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ。
【００８３】
出発化合物
実施例Ｉ
エチル４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
【化２４】
エチル４−ホルミル−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート［ＣＡＳ Ｎｏ.８２３０４−９９−２］１０.０ｇ（５１.５０ｍｍｏｌ）を、エタノール２５０ｍｌに導入し、０℃で、固体の水素化ホウ素ナトリウムを添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。エタノールを留去し、残渣を０.５Ｍ塩酸に取る。溶液を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。生成物９.３ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：３.４０分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.24 (s, 幅広い, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.12 (s, 幅広い, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.24 (四重線, 2H), 1.29 (t, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋ＮＨ４＋）、４１０（２Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００８４】
実施例ＩＩ
［５−（エトキシカルボニル）−２−ヒドロキシベンジル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
【化２５】
実施例Ｉ由来の化合物９.３ｇ（４７.４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスホニウムブロミド１７.０８ｇ（４９.７７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル４００ｍｌに導入し、６５℃で終夜撹拌する。反応溶液を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリル１００ｍｌでスラリー化し、吸引濾過する。生成物２３.７ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.４５分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.72 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.77-7.63 (m, 13H), 7.47 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.98 (d, 2H), 4.13 (四重線, 2H), 1.21 (t, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋）
【００８５】
実施例ＩＩＩ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−ヒドロキシベンゾエート
【化２６】
実施例ＩＩの化合物２３.７ｇ（４５.４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１９ｍｌ（１３６.４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２４０ｍｌに導入する。次いで、蟻酸アリル５.４８ｇ（４５.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を１０％強度重炭酸ナトリウム溶液１ｌに注ぎ、水相を酢酸エチルと振盪する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルに吸着させ、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル４：１で抽出する。集めた画分は、濃縮後、生成物６.０５ｇをもたらす。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.４５（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.２２分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.48 (s, 幅広い, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.96-5.83 (m, 1H), 5.30-5.17 (m, 2H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.25 (四重線, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.29 (t, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋ＮＨ４＋）、５４６（２Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００８６】
実施例ＩＶ
３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロピルメタンスルホネート
【化２７】
アルゴン雰囲気下、３−｛４［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オール（実施例ＸＸＩ）２.０ｇ（６.６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.１ｍｌを、ジクロロメタン２０ｍｌに溶解する。０℃で、メタンスルホニルクロリド０.５４ｍｌ（６.９９ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物をゆっくりと室温にし、次いで、１時間撹拌する。次いで、混合物を水１０ｍｌでクエンチし、相を分離し、水相をジクロロメタンでさらに２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。生成物２.４ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.２４分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 1.92 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋ＮＨ４＋）、７７４（２Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００８７】
実施例Ｖ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート
【化２８】
アルゴン雰囲気下、実施例ＩＩＩ由来の化合物１.５２ｇ（５.７６ｍｍｏｌ）および実施例ＩＶ由来の化合物２.４０ｇ（６.３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム２.２５ｇ（６.９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解し、６０℃の浴温度で４時間撹拌する。反応溶液を０.０１Ｍ塩酸と混合し、酢酸エチルで抽出する。相分離後、水相を酢酸エチルでもう１回抽出する。合わせた有機相を水で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン−酢酸エチル４：１）で精製する。集めた画分は、生成物２.８３ｇをもたらす。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.６４（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ：６.００分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.90-7.84 (2H), 7.32 (d, 2H), 7.12-7.02 (3H), 6.93-6.88 (4H), 5.88 (m, 1H), 5.27-5.11 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.67-4.52 (3H), 4.28 (四重線, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.24 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００８８】
実施例ＶＩ
［５−（エトキシカルボニル）−２−（３−｛４［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］エタン酸
【化２９】
実施例Ｖの化合物２.８ｇ（５.１２ｍｍｏｌ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.１８ｇ（０.１５ｍｍｏｌ）と共にテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解する。その後、次いで、モルホリン６.７ｍｌ（７６.８３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、還流下で２時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１.９９ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.５４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.23 (s 幅広い, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 4.28 (四重線, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００８９】
実施例ＶＩＩ
メチル（１Ｒ,３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩
【化３０】
（１Ｒ,３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸１.０ｇ（７.７４ｍｍｏｌ）を、メタノール５ｍｌに溶解し、クロロトリメチルシラン２.１６ｍｌ（１７.０３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流下で終夜撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥する。生成物１.１６ｇを得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.21 (s 幅広い, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.01-1.61 (m, 5H).
MS (DCI, NH3): m/z = 144 (M+H+), 287 (2M+H+).
【００９０】
実施例ＶＩＩＩ
１−（３−ブロモプロピル）−４−（４−フェノキシブトキシ）ベンゼン
【化３１】
３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−１−プロパノール（実施例ＸＩＸ）１０.０ｇ（２７.５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、固体のトリフェニルホスフィン１０.５ｇを添加する。固体のテトラブロモメタン１３.２ｇを溶液に添加する。約５分後、混合物が濁り始める。反応は１時間後に完了する。沈殿を濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１を移動相として用いて、シリカゲル上の吸引濾過により精製する。生成物８.５ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：６.０１分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.48 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３８０／３８２（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００９１】
実施例ＩＸ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化３２】
実施例ＩＩＩ由来の化合物１.５ｇ（５.６８ｍｍｏｌ）、実施例ＶＩＩＩ由来の化合物２.０６ｇ（５.６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.１８ｇ（８.５１ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、６５℃で１.５時間撹拌する。混合物を室温にし、０.２５Ｍ塩酸約１００ｍｌと混合し、酢酸エチルで２回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。生成物２.８７ｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ：３.２３分、ＭＳ（ＥＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９２】
実施例Ｘ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化３３】
実施例ＩＸ由来の化合物５００ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３１.７ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、次いで、モルホリン１.２ｍｌ（１３.７２ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を還流下で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物４１０ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ：３.５５分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ＋）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.29 (s, 1H), 7.80-7.89 (2H), 7.21-7.33 (2H), 6.77-7.17 (8H), 4.28 (四重線, 2H), 3.92-4.07 (6H), 3.61 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H), 1.30 (t, 3H).
【００９３】
実施例ＸＩ
エチル３−（２−クロロ−２−オキソエチル）−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化３４】
アルゴン雰囲気下、実施例Ｘ由来の化合物６５０ｍｇ（１.２８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１５ｍｌに導入する。室温で、塩化チオニル０.９４ｍｌ（１２.８３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物をこの温度で終夜撹拌する。混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮する。粗生成物９００ｍｇを得、さらに精製せずに実施例１０で反応させる。
【００９４】
実施例ＸＩＩ
１−（３−ブロモプロピル）−４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］ベンゼン
【化３５】
３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパン−１−オール（実施例ＸＸＩＩＩ）１０.０ｇを、テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、固体のトリフェニルホスフィン１０.５ｇを添加する。固体のテトラブロモメタン１３.２ｇを溶液に添加する。約５分後、混合物が濁り始める。反応は１時間後に完了する。沈殿を濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル１５：１を移動相として用いて、シリカゲル上の吸引濾過により精製する。生成物８.５ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：６.０１分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.29-7.24 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.94-6.89 (m, 3H), 6.86 (d, 2H), 4.00 (m, 4H), 3.48 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３８０／３８２（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００９５】
実施例ＸＩＩＩ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）ベンゾエート
【化３６】
アルゴン雰囲気下、実施例ＩＩＩの化合物２.０ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）および実施例ＸＩＩの化合物３.０７ｇ（８.３２ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム２.９６ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）と混合し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５.００ｍｌに溶解する。反応混合物を６０℃の浴温度で４時間撹拌する。反応溶液を０.０１Ｍ塩酸と混合し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。生成物３.３８ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.６４（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.４６分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 5.88 (m, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 1.93 (偽-五重線, 2H), 1.79-1.55 (8H), 1.47 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.19 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ＋）、５７０（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００９６】
実施例ＸＩＶ
［２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−５−（エトキシカルボニル）フェニル］エタン酸
【化３７】
実施例ＸＩＩＩ由来の化合物３.３４ｇ（６.０４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.２１ｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、次いで、モルホリン７.９１ｍｌ（９０.６５ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を還流下で２時間撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物２.３８ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.７１分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.23 (s 幅広い, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.53 (8H), 1.46 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.19 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ＋）、５３０（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００９７】
実施例ＸＶ
メチルアゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩
【化３８】
３−アゼチジンカルボン酸１９０ｍｇ（１.８８ｍｍｏｌ）を、メタノール７ｍｌに導入し、０℃に冷却する。塩化チオニル０.１５ｍｌ（２.０７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物をゆっくりと室温にし、この温度で終夜撹拌する。メタノールをロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を高真空下で乾燥する。生成物２７１ｍｇを得、実施例２０の通りに反応させ、これ以上精製しない。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.44 (s, 幅広い, 1H); 9.16 (s, 幅広い, 1H), 4.17-3.94 (m, 4H), 3.70 (s, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝１１６（Ｍ＋Ｈ＋）、１３３（Ｍ＋ＮＨ４＋）、２３１（２Ｍ＋Ｈ＋）
【００９８】
実施例ＸＶＩ
エチル３−［２−（アリルオキシ）−２−オキソエチル］−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化３９】
アルゴン雰囲気下、実施例ＩＩＩの化合物２.０ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモプロピル）−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼン（実施例ＸＸＶＩ）２.８２ｇ（８.３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに導入し、炭酸セシウム２.９６ｇ（９.０８ｍｍｏｌ）と６０℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、反応溶液を０.０１Ｍ塩酸と混合し、酢酸エチルで数回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。生成物３.１６ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.６４（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：７.２２分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 5.88 (m, 1H), 5.25-5.13 (m, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.94 (偽-五重線, 2H), 1.72-1.58 (7H), 1.32-1.12 (9H), 0.88 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ＋）、５４０（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【００９９】
実施例ＸＶＩＩ
［２−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）フェニル］エタン酸
【化４０】
実施例ＸＶＩの化合物３.１０ｇ（５.９３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.２１ｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、その後、モルホリン７.７６ｍｌ（８８.９６ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。反応混合物を還流下で２時間撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物１.５６ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.１３分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.84 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.71-1.60 (7H), 1.32-1.10 (9H), 0.88 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１００】
実施例ＸＶＩＩＩ
メチル３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノエート
【化４１】
アセトニトリル１００ｍｌ中の、メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート１０.０ｇおよび４−フェノキシ−１ブチルブロミド１２.７ｇの溶液を、炭酸カリウム１１.５ｇと混合し、１５時間還流に加熱する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に取る。相分離の後、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発後の粗生成物を吸引濾過により、シリカゲルを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル１９：１で精製する。生成物１２.６ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：５.４１分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.96-6.82 (m, 5H), 3.98 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (t, 3H), 2.57 (t, 2H), 1.85 (m, 4H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ＋）、３５１（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１０１】
実施例ＸＩＸ
３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］−１−プロパノール
【化４２】
テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１モル濃度溶液２０.１ｍｌを導入する。撹拌しながら、ＴＨＦ４０ｍｌ中のメチル３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロパノエート１２.０ｇの溶液を、混合物がちょうど沸騰し始めるようなやり方で、滴下して添加する。混合物を室温で３０分間撹拌する。過剰の水素化リチウムアルミニウムを加水分解するために、メタノール１ｍｌを注意深く懸濁液に添加する。次いで、混合物を１モル濃度塩酸に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および蒸発により、生成物１０.９ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.９４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.30-7.24 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.95-6.88 (m, 3H), 6.83 (d, 2H), 4.39 (t, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.38 (四重線, 2H), 2.53 (t, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.67 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋Ｈ＋）、３２３（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１０２】
実施例ＸＸ
メチル３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエート
【化４３】
ブチロニトリル１２０ｍｌ中の４−イソプロポキシベンジルクロリド１１.０ｇおよびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート１０.７ｇの溶液を、炭酸カリウム１２.４ｇと混合し、１５時間還流に加熱する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター中で留去する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機相を蒸発させ、生成物を、シリカを通し、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１を用いて、吸引濾過により精製する。生成物９.４ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：５.３３分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.27 (d, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３４６．２（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１０３】
実施例ＸＸＩ
３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オール
【化４４】
実施例ＸＩＸに記載の方法と同様に、メチル３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパノエートを水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン−１−オールを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.４８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.８７分
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.54 (sep, 1H), 3.68 (t 幅広い, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.33 (d, 6H), 1.26 (s 幅広い, 1H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１０４】
実施例ＸＸＩＩ
メチル３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパノエート
【化４５】
実施例ＸＶＩＩＩに記載の方法と同様に、メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを（４−ブロモブトキシ）シクロヘキサンでアルキル化することにより、メチル３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパノエートを得る。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.59 (t., 2H), 1.94-1.17 (m, 14H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：３.０１分、ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０５】
実施例ＸＸＩＩＩ
３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパン−１−オール
【化４６】
実施例ＸＩＸに記載の方法と同様に、メチル３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパノエートを水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロパン−１−オールを得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 1.92-1.20 (16H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：２.６７分、ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０６】
実施例ＸＸＩＶ
メチル３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパノエート
【化４７】
無水ＤＭＦ１００ｍｌ中のメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート３２.２１ｇおよび１−ブロモ−３−シクロヘキシルプロパン４４.０ｇの溶液を、炭酸セシウム６９.９ｇと混合し、５０℃の温度で６時間撹拌する。次いで、反応混合物を水約８００ｍｌに注ぎ、氷酢酸１２.３ｍｌと混合し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１を移動相として用いるシリカゲル上の吸引濾過により精製する。５１.５２ｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.４７（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.０９分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.72-1.64 (m, 7H), 1.37-1.09 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３２１．９（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１０７】
実施例ＸＸＶ
３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパン−１−オール
【化４８】
実施例ＸＩＸに記載の方法と同様に、メチル３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパノエートを水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパン−１−オールを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３０（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：５.６０分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.08 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.38 (t, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.39 (四重線., 2H), 2.51 (t, 2H, concealed by the DMSO signal), 1.71-1.61 (m, 9H), 1.32-1.12 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
MS (DCI, NH3): m/z = 394.1 (M+NH4+).
【０１０８】
実施例ＸＸＶＩ
１−（３−ブロモプロピル）−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼン
【化４９】
実施例ＶＩＩＩに記載の方法と同様に、３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロパン−１−オールから、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンを用いる臭素化により、１−（３−ブロモプロピル）−４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）ベンゼンを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.６９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ：７.２７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.10 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.03 (五重線, 2H), 1.73-1.60 (m, 7H), 1.30-1.12 (m, 6H), 0.93-0.81 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３３８および３４０（Ｍ＋）、３５６および３５８（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１０９】
実施例ＸＸＶＩＩ
メチルｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
【化５０】
全部で２.５１ｇの固体の水素化ホウ素ナトリウムを、メタノール５２０ｍｌ中のメチル３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート２０.７ｇの溶液に、−７８℃の温度で少しずつ添加する。２.５時間後、−７８℃で、水５ｍｌを添加し、反応混合物を室温に到達させる。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター中で除去する。酢酸エチルで水からの抽出を実施する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、酢酸エチルを除去することにより、油状物１９.０ｇを得る。ＮＭＲによると、生成物は、比９４：６の２種のジアステレオマーの混合物からなる。３位で置換されているシクロヘキサノン化合物について文献に記載されている水素化ホウ素ナトリウムによる類似の還元と同様に、主要な生成物はｃｉｓ異性体であるに違いないと結論づける。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm, 主要な異性体): 4.60 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.32 (tt, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.31-0.96 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝１５９（Ｍ＋Ｈ＋）、１７６（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１１０】
実施例ＸＸＶＩＩＩ
メチルｃｉｓ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート
【化５１】
パラ−トルエンスルホニルクロリド３２ｇを、無水ジクロロメタン４１０ｍｌ中のメチルｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート１８.９７ｇおよびピリジン９７ｍｌの溶液に、０℃の温度で添加する。冷却槽を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒および過剰のピリジンをロータリーエバポレーター中で除去する。得られる残渣を酢酸エチルに取る。不溶物を濾過し、濾液を濃縮する。固体の残渣を全部で６回、各回約５００ｍｌの石油エーテルと撹拌する。これにより、結晶性固体２９.７ｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.６７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.79 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.49 (四重線., 1H), 1.41-1.13 (m, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３３０（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１１１】
実施例ＸＸＩＸ
メチルｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサンカルボキシレート
【化５２】
ＤＭＦ６６０ｍｌ中のメチルｃｉｓ−３−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキサンカルボキシレート２９.６ｇの溶液を、アジ化ナトリウム６.４９ｇと混合し、８０℃で１５時間撹拌する。水１０００ｍｌを室温で添加し、生成物を各回約３００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、ロータリーエバポレーター中室温で濃縮し、油状物１６.８ｇを得る。生成物のトランス異性体への割当ては、このタイプの反応が反応部位での立体化学の反転を伴って起こるという経験から導かれる。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 3.94 (五重線, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.62-1.43 (m, 5H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２０１（Ｍ＋ＮＨ４＋）、２１８（Ｍ＋Ｎ２Ｈ７＋）
【０１１２】
実施例ＸＸＸ
メチルｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩
【化５３】
方法Ａ：
メタノール５０２ｍｌ中のメチルｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサンカルボキシレート１６.４５ｇの溶液を、最初に、１０％パラジウム／炭１.６８ｇおよび蟻酸アンモニウム１７.２９ｇと混合し、次いで、還流に１時間加熱する。続いて、少量の Tonsil を通して濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、ジオキサン中の４モル濃度塩化水素３０ｍｌと混合する。２０分後、混合物を蒸発乾固する。固体１６.３ｇを得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (s 幅広い, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.17 (d 幅広い, 1H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.42-1.11 (m, 4H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝１５８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１３】
方法Ｂ：
方法Ａに記載の方法により、メチルｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボキシレートから、メチルｔｒａｎｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩を得ることもできる。この場合、用いる蟻酸アンモニウムの量を倍増するだけである。
【０１１４】
実施例ＸＸＸＩ
ｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボン酸
【化５４】
ＴＨＦ１７５ｍｌ中のラセミ体のｃｉｓ−６−オキサビシクロ［３.２.１］オクタ−３−エン−７−オン１８.４ｇの溶液を、水７０ｍｌ中のアジ化ナトリウム１０.６の溶液と混合する。次いで、反応混合物を１５時間還流に加熱する。その後、ロータリーエバポレーター中、３０℃の浴温度でＴＨＦを除去する。残っている水相を２モル濃度水酸化ナトリウム溶液１６５ｍｌと混合し、各回１１０ｍｌのトルエンで２回、ジエチルエーテルで１回抽出する。次いで、約１０℃で、水相を濃塩酸で酸性化する。生成物をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。油状物１９.７ｇを得る。これは、冷蔵庫で保存すると固体になる。生成物のトランス異性体への割当ては、このタイプの反応が反応部位での立体化学の反転を伴って起こるという経験から導かれる。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：３.６２分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.38 (s, 幅広い, 1H), 6.09-6.03 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 4.14 (偽-d, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H, DMSOシグナルにより部分的に隠される), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝１６６（Ｍ−Ｈ−）、３３３（２Ｍ−Ｈ−）
【０１１５】
実施例ＸＸＸＩＩ
メチルｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボキシレート
【化５５】
トリメチルシリルクロリド３２.６ｍｌを、無水メタノール１.５ｌ中のｔｒａｎｓ−３−アジドシクロヘキサ−４−エンカルボン酸１９.５ｇの溶液に、０℃で滴下して添加する。０℃で１時間後、混合物を室温でさらに１時間撹拌する。次いで、それを蒸発乾固する。油状物１９.１ｇを得る。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）：Ｒｆ：０.７５
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：４.２４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.08-6.02 (m, 1H), 5.82-5.77 (m, 1H), 4.17 (偽-d, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１１６】
例示的実施態様
実施例１
メチル１−｛［５−（エトキシカルボニル）−２−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
【化５６】
実施例ＶＩの化合物１９７.６ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチルイソニペクトテート（methyl isonipectotate）６１.４ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１４９ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣを利用して濾液を精製する。生成物１８６ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３１（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.７０分
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ＋）、６５４（Ｍ＋ＮＨ４＋）
【０１１７】
実施例２
１−｛［５−カルボキシ−２−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化５７】
実施例１由来の化合物１６６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌを溶液に添加し、混合物を６０℃で１時間撹拌する。反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。次いで、生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１０１ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.８７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.36 (s 幅広い, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.68 (2H), 3.12 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.49 (m, 1H, DMSOシグナルにより部分的に隠される), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.51-1.29 (2H), 1.25 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１８】
実施例３
エチル−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（４−メトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化５８】
アルゴン雰囲気下、実施例ＶＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチル４−アミノブチレート塩酸塩５０.８ｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５１.４ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。その後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１５１ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２５（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.４９分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 4.27 (四重線, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.07 (四重線, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.65 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１９】
実施例４
３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝−プロポキシ）安息香酸
【化５９】
実施例３の化合物１３１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物４７ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.７６分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.26 (s 幅広い, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.07 (四重線, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.62 (五重線, 2H), 1.23 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２０】
実施例５
エチル−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−シクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化６０】
実施例ＶＩの化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＶＩＩ由来の化合物７８ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５１ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。その後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１７９ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２３（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.５７分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.60 (sep, 1H), 4.27 (四重線, 2H), 4.09-3.94 (3H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.83-2.64 (3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.83-1.77 (3H), 1.68-1.41 (2H), 1.29 (t, 3H), 1.24 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２１】
実施例６
３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−カルボキシシクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化６１】
実施例５由来の化合物１６４ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、少量の水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１２７ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.８０分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.27 (s 幅広い, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.72-2.63 (3H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.83-1.74 (3H), 1.59 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６９０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２２】
実施例７
エチル４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（２−｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化６２】
実施例ＶＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＸＸＸ由来の化合物８４ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５１ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。その後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１７５ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：５.７４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 4.28 (四重線, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.77-2.67 (3H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.79-1.38 (8H), 1.30 (t, 3H), 1.26 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２３】
実施例８
３−｛２−［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−８（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝−プロポキシ）安息香酸
【化６３】
実施例７由来の化合物１４５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１２６ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.９５分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.28 (s 幅広い, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.79-1.34 (8H), 1.24 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２４】
実施例９
３−｛２−［２−（カルボキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化６４】
実施例Ｘ由来の化合物１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍｌに導入し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を添加する。次いで、溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル０.０３ｍｌ（０.３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーター中で除き、残渣をジクロロメタン４ｍｌに取る。エチルピロリジン−２−イルエタノエート（Fukawa et al., Chem. Lett. 1982, 231-232）４６.５ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌する。しかしながら、アミドの生成は不完全なままである。溶媒を除き、メタノール／テトラヒドロフラン／水２：２：１に取る。水酸化カリウム２００ｍｇ（３.５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて６０℃の油浴温度で１時間撹拌する。混合物を０.５Ｍ塩酸２０ｍｌで希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。相分離の後、有機相を乾燥し、溶媒を除去し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物はまだ純粋ではないので、その後、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／イソプロパノール１０：１→ジクロロメタン／メタノール５：１）により順相で精製する。所望の生成物４２ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ：２.５６分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２５】
実施例１０
エチル３−｛２−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化６５】
実施例Ｘ由来の化合物１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌに導入し、ベータ−アラニンメチルエステル塩酸塩４３.９ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃で、トリエチルアミン０.０８ｍｌ（０.５７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。添加の完了後、反応混合物をゆっくりと室温にし、この温度で２時間撹拌する。混合物を０.０１Ｎ塩酸と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。生成物４０ｍｇを得る。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (t, 1H), 7.74-7.89 (2H), 7.21-7.34 (2H), 7.06-7.18 (2H), 6.78-7.04 (6H), 4.27 (四重線, 2H), 3.91-4.07 (6H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.21-3.32 (2H, 水シグナルにより部分的に覆われる), 2.68 (t, 2H), 2.41-2.53 (2H, DMSOシグナルにより部分的に覆われる), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H), 1.30 (t, 3H).
【０１２６】
実施例１１
３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化６６】
実施例１０の化合物４０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、２：２：１メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合物に取り、水酸化カリウム１００ｍｇ（１.７８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で終夜撹拌する。混合物を０.５Ｍ塩酸２０ｍｌと混合し、酢酸エチルで２回抽出する。相分離の後、有機相を乾燥し、濃縮する。生成物３０ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：２.３７分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ＋）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.40 (s, 幅広い, 2H), 8.02 (t, 1H), 7.71-7.85 (2H), 7.21-7.34 (2H), 7.05-7.18 (2H), 6.78-7.04 (6H), 3.91-4.07 (6H), 3.46 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H).
【０１２７】
実施例１２
エチル３−｛２−［（４−エトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝ベンゾエート
【化６７】
実施例Ｘ由来の化合物４０ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）、エチル４−アミノブチレート塩酸塩１３.２ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０４ｍｌ（０.２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を１Ｎ塩酸と混合し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。生成物１５ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ：３.１７分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ＋）
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (t, 1H), 7.71-7.87 (2H), 7.21-7.34 (2H), 7.06-7.16 (2H), 6.79-7.05 (6H), 4.27 (四重線, 2H), 3.91-4.09 (8H), 3.48 (s, 2H), 3.00-3.14 (2H), 2.68 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.79-1.90 (4H), 1.65 (五重線, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.14 (t, 3H).
【０１２８】
実施例１３
３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化６８】
実施例１２の化合物１５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、２：２：１テトラヒドロフラン／メタノール／水の混合物に導入し、水酸化カリウム６０ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）と混合し、室温で４時間撹拌する。混合物を０.０１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。相分離後、有機相を乾燥し、濃縮する。生成物１８ｍｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：２.３８分；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ＋）
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.9-12.6 (s, 幅広い, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.74-7.83 (2H), 7.22-7.33 (2H), 7.07-7.16 (2H), 6.79-7.01 (6H), 3.94-4.06 (6H), 3.46 (s, 2H), 3.02-3.12 (2H), 2.68 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.97 (t, 2H), 1.81-1.89 (4H), 1.63 (五重線, 2H).
【０１２９】
実施例１４
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（４−メトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化６９】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶ由来の化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチル４−アミノブチレート塩酸塩５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１４９ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。集めた画分から、生成物１４８ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.８０分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 4.00-3.90 (4H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.07 (四重線, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.55 (9H), 1.48 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.25-1.13 (8H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３０】
実施例１５
３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化７０】
実施例１４の化合物１２８ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１２０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.９７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.24 (s 幅広い 2H), 7.91 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.99-3.91 (4H), 3.46 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.07 (四重線, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.57 (9H), 1.43 (m, 1H), 1.25-1.13 (8H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３１】
実施例１６
メチル１−｛［２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−５−（エトキシカルボニル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
【化７１】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶの化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチルイソニペクトテート６１.５ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５０ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。集めた画分から生成物１６２ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３５（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.０８分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.82 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.01-3.88 (5H), 3.69 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.77-2.57 (4H), 1.95 (偽-五重線, 2H), 1.83-1.70 (6H), 1.68-1.53 (4H), 1.52-1.38 (3H), 1.29 (t, 3H), 1.20 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３２】
実施例１７
１−｛［５−カルボキシ−２−（３−｛４−［４−シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４カルボン酸
【化７２】
実施例１６の化合物１４０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。溶液を吸引濾過し、生成物を少量の水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物７０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.１３分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.79 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.97-3.89 (5H), 3.67 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.72 (t, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.48 (m, 1H, partly concealed by DMSO signal), 1.94 (偽-五重線, 2H), 1.83-1.69 (6H), 1.64-1.56 (4H), 1.49-1.31 (3H), 1.19 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３３】
実施例１８
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化７３】
実施例ＸＩＶ由来の化合物１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入する。記載順に、最初にＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩８４ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５９ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）、次いでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１５ｍｌ（０.８８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ベータ−アラニンエチルエステル塩酸塩４９ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、滴下して添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→３：１）で精製する。生成物９０ｍｇを単離する。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.４６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ：５.６１分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.07-3.89 (m, 6H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.11-1.90 (m, 2H), 1.84-1.55 (m, 8H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.26-1.11 (m, 9H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：３．１７分、ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３４】
実施例１９
３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化７４】
実施例１８由来の化合物６３ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液８０ｍｇ（２.００ｍｍｏｌ）を、メタノール１ｍｌおよびテトラヒドロフラン１ｍｌに取り、６０℃で１時間加熱する。メタノールおよびテトラヒドロフランをロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を少量の水と混合する。氷中で冷却しながら、次いでそれを１Ｍ塩酸溶液で酸性化する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下、４０℃で終夜乾燥する。生成物４８ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ：４.７４分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.5 (s, 幅広い, 2H), 7.98 (t, 1H), 7.79 (dd, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.95 (q, 4H), 3.48-3.17 (m, 7H), 2.68 (t, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.83-1.52 (m, 9H), 1.30-1.11 (m, 5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ＋）、５７８（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１３５】
実施例２０
メチル１−｛［２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−５−（エトキシカルボニル）フェニル］アセチル｝アゼチジン−３−カルボキシレート
【化７５】
実施例ＸＩＶ由来の化合物１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに導入する。記載順に、最初にＮ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩８４ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５９ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）、そして、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１５ｍｌ（０.８８ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、実施例ＸＶ由来の化合物５３ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶解し、滴下して添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で１回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）。生成物１０８ｍｇを単離する。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３１（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）.
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ：５.５５分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.83 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.27 (q, 3H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.96-3.86 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.54-3.39 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.04-1.05 (m, 2H),1.83-1.55 (m, 8H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.27-1.14 (m, 6H).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：３.１３分、ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３６】
実施例２１
１−｛［５−カルボキシ−２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］アセチル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【化７６】
実施例２０由来の化合物７８ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌ（２.００ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌおよびテトラヒドロフラン１ｍｌに取り、６０℃で１時間加熱する。室温に冷却後、メタノールおよびテトラヒドロフランをロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を少量の水と混合する。氷中で冷却しながら、次いで、それを１Ｍ塩酸で酸性化する。析出する結晶を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空下、４０℃で終夜乾燥する。生成物５１.６ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ：４.７４分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.65 (s, 幅広い, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.41-4.20 (m, 2H), 4.08-3.82 (m, 6H), 3.49-3.13 (m, 6H), 2.67 (t, 2H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.88-1.51 (m, 9H), 1.30-1.11 (m, 5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ＋）、５９０（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１３７】
実施例２２
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化７７】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶ由来の化合物１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５ｍｌに導入し、グリシンメチルエステル塩酸塩４０.４ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物３９.５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１１２.２ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を水２００ｍｌと混合し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離する。生成物１１６ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.８３（酢酸エチル／メタノール１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.７６分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.37 (t, 1H), 7.83-7.81 (2H), 7.11 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.67-1.56 (4H), 1.96 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.23-1.13 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３８】
実施例２３
３−｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化７８】
実施例２２由来の化合物９１ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１.２５ｍｌと混合し、室温で１時間１５分間撹拌する。次いで、溶液が１０ｐＨになるまで、室温で氷酢酸０.１０７ｍｌ（１.８７ｍｍｏｌ）を添加する。その後、ｐＨ１−２に達するまで、全部で０.２４４ｍｌの３２％強度塩酸溶液を徐々に添加する。生成物が沈殿する。溶媒のいくらかをロータリーエバポレーター中で除去し、残渣を吸引濾過し、水で２回洗浄する。かくして得られる生成物を、真空中、４０℃で５時間乾燥する。生成物３４ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.０４分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.48 (s 幅広い, 2H), 8.16 (t, 1H), 7.82-7.79 (2H), 7.11 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.54 (8H), 1.47 (m, 1H), 1.25-1.16 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３９】
実施例２４
エチル１−｛［２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−５−（エトキシカルボニル）フェニル］アセチル｝−ピペリジン−３−カルボキシレート
【化７９】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶ由来の化合物１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍｌに導入し、エチル３−ピペリジンカルボキシレート５０.６ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物３９.５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１１２.２ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.０８ｍｌ（０.５９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を水２００ｍｌと混合し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離する。生成物１６４ｍｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ：３.３２分；ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４０】
実施例２５
１−｛［５−カルボキシ−２−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）フェニル］アセチル｝ピペリジン−３−カルボン酸
【化８０】
実施例２４由来の化合物１４０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１.７ｍｌと混合し、室温で１時間撹拌する。次いで、溶液がｐＨ１０になるまで、室温で氷酢酸０.１５ｍｌ（２.５８ｍｍｏｌ）を添加する。その後、ｐＨ１−２に達するまで、全部で０.３３ｍｌの３２％強度塩酸を添加する。混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を高真空下で乾燥し、その後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離する。生成物４８ｍｇを得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法４）：Ｒｔ：２.８０分；ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４１】
実施例２６
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）−シクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化８１】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶ由来の化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＶＩＩの化合物７７.１ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１４９.６ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製する。集めた画分から生成物１８７ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.８９分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 4.09-3.89 (4H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.86-2.63 (3H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.85-1.41 (15H), 1.30 (t, 3H), 1.19 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４２】
実施例２７
３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−カルボキシシクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化８２】
実施例２６の化合物１７０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物９４ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法３）：Ｒｔ：５.０７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.06-3.90 (5H), 2.69 (3H), 2.19 (m, 1H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.83-1.55 (14H), 1.45 (m, 2H), 1.19 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４３】
実施例２８
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−（２−｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化８３】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＩＶ由来の化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＸＸＸの化合物８３.１ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５０.０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１４９.６ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。その後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１７０.９ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.１２分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 4.00-3.85 (5H), 3.57 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.76-2.67 (3H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.38 (17H), 1.29 (t, 3H), 1.27-1.15 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４４】
実施例２９
３−｛２−［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）安息香酸
【化８４】
実施例２８の化合物１４６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１１２ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.１９分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.28 (s 幅広い, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.99-3.87 (5H), 3.49 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.98 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.37 (17H), 1.28-1.13 (5H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４５】
実施例３０
エチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−｛２−［（４−メトキシ−４−オキソブチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化８５】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＶＩＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチル４−アミノブチレート塩酸塩５３.４ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加する。その後、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物６０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５８.９ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。その後、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物１６２.３ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.２５分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (t, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.28 (四重線, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.72-1.57 (9H), 1.30 (t, 3H), 1.31-1.09 (6H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４６】
実施例３１
３−｛２−［（３−カルボキシプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化８６】
実施例３０の化合物１４２ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１３０ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.３５分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.23 (s 幅広い, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.07 (四重線, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.73-1.58 (9H), 1.31-1.04 (6H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４７】
実施例３２
メチル１−｛［２−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−５−（エトキシカルボニル）フェニル］アセチル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
【化８７】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＶＩＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、メチルイソニペクトテート６５.３ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加する。その後、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物６０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５８.９ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過する。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物１９７.６ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３７（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.６８分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.82 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.80 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.77-2.58 (4H), 1.94 (偽-五重線, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.71-1.58 (6H), 1.52-1.08 (11H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４８】
実施例３３
１−［（５−カルボキシ−２−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝フェニル）アセチル］ピペリジン−４−カルボン酸
【化８８】
実施例３２の化合物１８０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、次いで２Ｍ塩酸２.１ｍｌを添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１１９.１ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.４８分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.36 (s 幅広い, 2H), 7.80 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.77-2.61 (4H), 1.95 (偽-五重線, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.72-1.58 (6H), 1.51-1.09 (8H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ＋）.
【０１４９】
実施例３４
エチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−（メトキシカルボニル）シクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化８９】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＶＩＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＶＩＩ由来の化合物８１.９ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加する。その後、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５６ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎエチルカルボジイミド塩酸塩１５８.９ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。集めた画分から生成物１５１.６ｍｇを得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３３（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.４０分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 4.08-3.84 (5H), 3.58 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.82-2.63 (3H), 2.12 (m, 1H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.58 (12H), 1.32-1.11 (9H), 0.88 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５０】
実施例３５
３−（２−｛［（１Ｓ,３Ｒ）−３−カルボキシシクロペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化９０】
実施例３４の化合物１３０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、次いで、２Ｍ塩酸２.１ｍｌを添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥し、生成物６５.７ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.３９分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.27 (s 幅広い, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.72-2.62 (3H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.83-1.56 (12H), 1.31-1.11 (6H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５１】
実施例３６
エチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−（２−｛［３−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル］アミノ｝−２−オキソエチル）ベンゾエート
【化９１】
アルゴン雰囲気下、実施例ＸＶＩＩ由来の化合物２００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに導入し、実施例ＸＸＸ由来の化合物８８.３ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加する。その後、記載順に、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物５６ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）、Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩１５８.９ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.１２ｍｌ（０.８３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を蒸発乾固し、ジメチルスルホキシド３ｍｌに取り、濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。集めた画分から、生成物１６３.７ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.７０分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.91-3.86 (3H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.77-2.66 (3H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.73-1.38 (14H), 1.32-1.12 (10H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５２】
実施例３７
３−｛２−［（３−カルボキシシクロヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化９２】
実施例３６由来の化合物１４０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌおよびメタノール２ｍｌに溶解する。次いで、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌと混合し、６０℃で１時間撹拌する。次いで、ロータリーエバポレーター中で反応混合物から揮発性物質を除き、ジエチルエーテルで抽出する。２Ｍ塩酸２.１ｍｌを水性の残渣に添加する。生成物が沈殿する。それを吸引濾過し、水で洗浄する。高真空下で乾燥させ、生成物１２５.３ｍｇを得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.５７分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.27 (s 幅広い, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.98-3.86 (5H), 3.49 (s, 2H), 2.71-2.60 (3H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.78-1.05 (21H), 0.88 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５３】
実施例３８ないし４２
実施例３８ないし４２の化合物は、実施例３０に記載の方法と同様に、実施例ＶＩ、ＸＩＶおよびＸＶＩＩの化合物を、グリシンメチルエステル塩酸塩またはベータ−アラニンメチルエステル塩酸塩と反応させることにより製造する。
【０１５４】
実施例３８
エチル４−（３−｛４−［４−（シクロヘキシルオキシ）ブトキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化９３】
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.７９分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.82-1.54 (9H), 1.47 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.23-1.16 (6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５５】
実施例３９
エチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−｛２−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化９４】
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.３４（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：６.１６分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.27 (四重線, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.28 (H2O シグナルにより隠される, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 1.96 (偽-五重線, 2H), 1.73-1.58 (7H), 1.30 (t, 3H), 1.31-1.09 (6H), 0.88 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５６】
実施例４０
エチル４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化９５】
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.２６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）.
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒｔ：５.４０分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.98 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 4.27 (四重線, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.28 (H2O シグナルにより隠される, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ＋）.
【０１５７】
実施例４１
エチル４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−３−｛２−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ベンゾエート
【化９６】
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.８２（酢酸エチル／メタノール９：１）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：６.１８分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５８】
実施例４２
エチル４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−３−｛２−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−２オキソエチル｝ベンゾエート
【化９７】
ＴＬＣ：Ｒｆ：０.８２（酢酸エチル／メタノール９：１）.
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.４６分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.32 (t, 1H), 7.83-7.81 (2H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 4.27 (四重線, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.98 (偽-五重線, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.23 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５９】
実施例４３ないし４７
実施例４３ないし４７の化合物は、実施例３１に記載の方法と同様に、対応するジエステル化合物を加水分解することにより得る。
【０１６０】
実施例４３
３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−安息香酸
【化９８】
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.２９分
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.37 (s 幅広い, 2H), 7.97 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.24 (四重線, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.95 (偽-五重線, 2H), 1.72-1.60 (7H), 1.31-1.07 (6H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６１】
実施例４４
３−｛２−［（２−カルボキシエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−安息香酸
【化９９】
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.７０分
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.94 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.39 (t, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.55 (sep, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.43 (四重線, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.09 (偽-五重線, 2H), 1.32 (d, 6H).
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ：２.５０分；ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋）
【０１６２】
実施例４５
３−｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）フェニル］プロポキシ｝−安息香酸
【化１００】
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：５.４６分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.48 (s 幅広い, 2H), 8.16 (t, 1H), 7.82-7.78 (2H), 7.11 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.72-1.58 (7H), 1.32-1.09 (6H), 0.87 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６３】
実施例４６
３−｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−（３−｛４−［（４−イソプロポキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロポキシ）−安息香酸
【化１０１】
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.８１分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.48 (s 幅広い, 2H), 8.16 (t, 1H), 7.82-7.80 (2H), 7.32 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.59 (sep, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.75 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.24 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
実施例４７
３−｛２−［（カルボキシメチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−４−｛３−［４−（４−フェノキシブトキシ）フェニル］プロポキシ｝安息香酸
【化１０２】
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ：４.８１分
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.47 (s 幅広い, 2H), 8.16 (t, 1H), 7.82-7.80 (2H), 7.29-7.23 (2H), 7.12 (d, 2H), 6.99-6.89 (4H), 6.83 (d, 2H), 4.02-3.98 (6H), 3.76 (d, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.97 (偽-五重線, 2H), 1.85 (4H).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６５】
Ｂ．生理活性の評価
略号：
【表２】
【０１６６】
１．ＣｙｓＬＴ２活性を決定するための細胞のインビトロ試験
組換え細胞株を使用して、ヒトシステイニル−ロイコトリエン２受容体（ＣｙｓＬＴ２Ｒ）のアンタゴニストを同定し、本明細書に記載の物質の活性を定量する。この細胞は、元々、ハムスター卵巣上皮細胞に由来する（Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）。この試験細胞株は、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンを恒常的に発現し、それは、補因子セレンテラジンとの再構成後、細胞質のカルシウム濃度が高まると光を放出する（Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327）。この細胞は、さらに、ヒトＣｙｓＬＴ２受容体を安定に形質移入されている（Heise et.al., JBC 275 (2000) 30531-30536）。得られるＣｙｓＬＴ２Ｒ試験細胞は、組換えＣｙｓＬＴ２受容体の刺激に、細胞内カルシウムイオンの放出を伴って応答し（アゴニスト：ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）およびロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４））、それは、結果的なエクオリン発光を介して適切なルミノメーターで定量できる（Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237）。ＣｙｓＬＴ２受容体アンタゴニストとの事前のインキュベーションは、アゴニストＬＴＤ４およびＬＴＣ４により誘導されるカルシウム放出を、故に測定される光量を、低減させる。
【０１６７】
試験手順：細胞を、試験の２日前に培養培地（Glutamaxを含むDMEM/F12, Gibco Cat.# 61965-026; 10% FCS, Gibco Cat.# 10270-106; 1.4 mM ピルビン酸ナトリウム、Gibco Cat.# 11360-039; 1.8 mM 重炭酸ナトリウム、Gibco Cat.# 25080-060; 10 mM HEPES、Gibco Cat.# 15290-026; 現在はInvitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe の傘下）中で、３８４−（または１５３６−）ウェルマイクロタイタープレートに播き、細胞インキュベーター内で維持する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。試験当日、培養培地を、追加的に補因子セレンテラジン（５０μＭ）を含有する Tyrode 溶液（ｍＭ表記で：１４０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、２ＣａＣｌ２、２０グルコース、２０ＨＥＰＥＳ）で置き換え、次いで、マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移した１５分後、ＬＴＤ４（３ｘ１０−８Ｍ）の添加後、得られる光シグナルをルミノメーター中で測定する。結果を表１に示す。
【０１６８】
２．ＣｙｓＬＴ１活性を決定するための細胞のインビトロ試験
組換え細胞株を使用して、ヒトシステイニル−ロイコトリエン１受容体（ＣｙｓＬＴ１Ｒ）のアンタゴニストを同定し、本明細書に記載の物質の活性を定量する。細胞は、元々、ハムスター卵巣上皮細胞に由来する（Chinese Hamster Ovary, CHO K1, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）。この試験細胞株は、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンを恒常的に発現し、それは、補因子セレンテラジンとの再構成後、細胞質のカルシウム濃度が高まると光を放出する (Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 358 (1992) 325-327）。この細胞は、さらに、ヒトＣｙｓＬＴ１受容体を安定に形質移入されている（Lynch et al., Nature 399 (1999) 789-793）。得られるＣｙｓＬＴ１Ｒ試験細胞は、組換えＣｙｓＬＴ１受容体の刺激に、細胞内カルシウムイオン放出を伴って応答し（アゴニスト：ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４））、それは、結果的なエクオリン発光を介して適切なルミノメーターで定量できる (Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 17 (1996) 235-237)。ＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニストとの事前のインキュベーションは、アゴニストＬＴＤ４により誘導されるカルシウム放出を、故に測定される光量を、低減させる。
【０１６９】
試験手順：細胞を、試験の２日前に培養培地（Glutamaxを含むDMEM/F12, Gibco Cat.# 61965-026; 10% FCS, Gibco Cat.# 10270-106; 1.4 mM ピルビン酸ナトリウム、Gibco Cat.# 11360-039; 1.8 mM 重炭酸ナトリウム、Gibco Cat.# 25080-060; 10 mM HEPES、Gibco Cat.# 15290-026; 現在はInvitrogen GmbH, 76131 Karlsruheの傘下) 中で、３８４−（または１５３６−）ウェルマイクロタイタープレートに播き、細胞インキュベーター内で維持する（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ２、３７℃）。試験当日、培養培地を、追加的に補因子セレンテラジン（５０μＭ）を含有する Tyrode 溶液（ｍＭ表記で：１４０ＮａＣｌ、５ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、２ＣａＣｌ２、２０グルコース、２０ＨＥＰＥＳ）で置き換え、次いで、マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移した１５分後、ＬＴＤ４（３ｘ１０−９Ｍ）の添加後、得られる光シグナルをルミノメーター中で測定する。結果を表１に示す。
【０１７０】
表１：ＣｙｓＬＴ１活性／ＣｙｓＬＴ２活性の比較
【表３】
【０１７１】
３．心血管効果を検出するためのインビボ試験：ランゲンドルフ（Langendorff）モルモット心臓
麻酔したモルモットの胸腔を切開した後、心臓を取り出し、常套のランゲンドルフ器具に導入する。冠動脈を一定量（１０ｍｌ／分）の灌流に付し、それにより上昇する灌流圧を、適切な圧力変換器を介して記録する。この配置における灌流圧の低下は、冠動脈の弛緩に相当する。同時に、この心臓により各収縮の間に発せられる圧力（左心室圧）を、左心室に導入したバルーンおよびさらなる圧力変換器により測定する。単離した心臓が鼓動する速度は、単位時間当たりの収縮数からの計算により判明する。
【０１７２】
ＣｙｓＬＴ２受容体アンタゴニストの効果を検出するために、アゴニストＬＴＣ４（１０−８Ｍ）による灌流を、漸増する濃度の試験物質（１０−８ないし１０−６Ｍ）を添加する１５分前に開始する。
【０１７３】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、微結晶セルロース５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇ、架橋Ｎａカルボキシメチルセルロース１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２２２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
有効成分、ラクトースおよびセルロースの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥し、次いで架橋Ｎａカルボキシメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０１７４】
経口投与できる懸濁剤
組成：
実施例１１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、キサンタンゴム（FMC, Pennsylvania, USAより）４００ｍｇおよび水９７.６ｇ。経口懸濁剤１０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
キサンタンゴムをエタノールに懸濁し、有効成分を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。キサンタンゴムが膨潤し終えるまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１７５】
経口投与できる液剤：
組成
実施例１１の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造
有効成分を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌により懸濁する。有効成分が完全に溶解するまで、撹拌プロセスを継続する。
【０１７６】
静脈内投与できる液剤：
生理的に耐容される溶媒に、飽和溶解度より低い濃度で有効成分を溶解する（実施例参照）。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェン不含の注射／点滴容器に分配する。
【０１７７】
組成Ｉ：
注射用に、実施例１１の化合物１００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび２％強度重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｇ。
製造：
実施例１１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に、２％強度重炭酸ナトリウム水溶液中での撹拌により溶解する。溶液を濾過滅菌（孔の直径０.２２μｍ）し、無菌条件下で加熱滅菌した点滴瓶に分配する。後者を点滴ストッパーおよびクリンプキャップで密封する。
【０１７８】
組成ＩＩ：
実施例１１の化合物１００ｍｇ、および無水クエン酸０.３１ｇとリン酸水素ナトリウム二水和物５.６６ｇの水溶液２５０ｍｌ。
製造：
実施例１１の化合物を、水溶液中での撹拌により溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で無菌のパイロジェン不含の注射／点滴容器に分配する。
【０１７９】
組成ＩＩＩ：
実施例１１の化合物１００ｍｇ、並びに、無水クエン酸０.０４４ｇ、リン酸水素ナトリウム二水和物０.８１ｇおよび塩化ナトリウム１.８７ｇの水溶液２５０ｍｌ。
製造：
実施例１１の化合物を、水溶液中での撹拌により溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で無菌のパイロジェン不含の注射／点滴容器に分配する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
式中、
Ａは、窒素原子を介してケト基に結合している４員ないし７員の窒素含有飽和複素環であるか、
または、基
【化２】
｛式中、
Ｅは、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルカンジイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
そして、
Ｚは、メタまたはパラ位に位置し、基
【化３】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、５員ないし１０員の複素環、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、アリール、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメトキシ、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルオキシにより相互に独立して３回まで置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合している４員ないし６員の窒素含有飽和複素環であるか、
または、基
【化４】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、メタまたはパラ位に位置し、基
【化５】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、ジメチル−１,３−ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシにより相互に独立して３回まで置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
を特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合しているアセチジン（acetidine）、ピロリジンまたはピペリジンであるか、
または、基
【化６】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化７】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、メチレン、プロパン−１,３−ジイルまたはブタン−１,４−ジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、フェニル、４−ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルメトキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
を特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
式中、
Ａ−［ＣＨ２］ｎ−ＣＯ２Ｒ１が、基
【化８】
｛式中、＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基＊−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、フェニル、４−ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イルであり、ここで、フェニルは、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメトキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝、
または、
基＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、４−クロロフェニル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
であるか、または、
基＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、フェニルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
を特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項５】
式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合しているアセチジン、ピロリジンまたはピペリジンであるか、
または、基
【化９】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化１０】
｛式中、＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
を特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項６】
式中、
Ａ−［ＣＨ２］ｎ−ＣＯ２Ｒ１が、基
【化１１】
｛式中、＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化１２】
｛式中、＊はフェニル環への結合点である｝
である、
を特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つの製造方法であって、
［Ａ］式
【化１３】
｛式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、Ｑ１は、ヒドロキシまたは塩素であり、そして、Ｚは、請求項１に記載の意味を有する｝
の化合物を、式
【化１４】
｛式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、そして、ｎおよびＡは、請求項１に記載の意味を有する｝
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］工程［Ａ］で製造される化合物中の２個のエステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２を、加水分解する、
のいずれかを特徴とする、方法。
【請求項８】
障害の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１０】
さらなる有効成分と組み合わせて、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１１】
心血管障害の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
心血管的効力を有する量の請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を使用することによる、心血管障害の処置および／または予防方法。
【請求項１３】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
不安定狭心症または心筋梗塞の処置および／または予防のための、請求項１３に記載の使用。
【請求項１】
式
【化１】
式中、
Ａは、窒素原子を介してケト基に結合している４員ないし７員の窒素含有飽和複素環であるか、
または、基
【化２】
｛式中、
Ｅは、（Ｃ４−Ｃ７）−シクロアルカンジイルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ２は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、
そして、
Ｚは、メタまたはパラ位に位置し、基
【化３】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、５員ないし１０員の複素環、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、アリール、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメトキシ、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルケニルオキシにより相互に独立して３回まで置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合している４員ないし６員の窒素含有飽和複素環であるか、
または、基
【化４】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、メタまたはパラ位に位置し、基
【化５】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、１,３−ジオキサニル、１,４−ジオキサニル、ジメチル−１,３−ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメチルであり、ここで、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェノキシフェニル、ベンジルオキシフェニル、（Ｅ）−フェニルビニルフェニル、２−フェニルエチルフェニル、テトラヒドロナフチル、ベンジル、シクロアルキルおよびシクロアルキルメチルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルメトキシまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシにより相互に独立して３回まで置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
を特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合しているアセチジン（acetidine）、ピロリジンまたはピペリジンであるか、
または、基
【化６】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化７】
｛式中、
Ｇは、Ｏであり、
Ｌは、メチレン、プロパン−１,３−ジイルまたはブタン−１,４−ジイルであり、
Ｍは、結合またはＯであり、
Ｒ４は、フェニル、４−ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、ここで、フェニルは、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、（Ｃ３−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−アルコキシ、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルメトキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
を特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
式中、
Ａ−［ＣＨ２］ｎ−ＣＯ２Ｒ１が、基
【化８】
｛式中、＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基＊−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、フェニル、４−ビフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフト−６−イルであり、ここで、フェニルは、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメトキシにより置換されていてもよく、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝、
または、
基＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、４−クロロフェニル、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
であるか、または、
基＊−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ４
｛式中、
Ｒ４は、フェニルまたはシクロヘキシルであり、そして、
＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
を特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項５】
式中、
Ａが、窒素原子を介してケト基に結合しているアセチジン、ピロリジンまたはピペリジンであるか、
または、基
【化９】
｛式中、
Ｅは、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、メチレン、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルであり、
Ｒ３は、水素であり、そして、
＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化１０】
｛式中、＊は、フェニル環への結合点である｝
である、
を特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項６】
式中、
Ａ−［ＣＨ２］ｎ−ＣＯ２Ｒ１が、基
【化１１】
｛式中、＊は、ケト基への結合点である｝
であり、
Ｒ２が水素であり、
そして、
Ｚが、パラ位に位置し、基
【化１２】
｛式中、＊はフェニル環への結合点である｝
である、
を特徴とする、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つの製造方法であって、
［Ａ］式
【化１３】
｛式中、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、Ｑ１は、ヒドロキシまたは塩素であり、そして、Ｚは、請求項１に記載の意味を有する｝
の化合物を、式
【化１４】
｛式中、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、そして、ｎおよびＡは、請求項１に記載の意味を有する｝
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］工程［Ａ］で製造される化合物中の２個のエステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２を、加水分解する、
のいずれかを特徴とする、方法。
【請求項８】
障害の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と組み合わせて、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１０】
さらなる有効成分と組み合わせて、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１１】
心血管障害の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０のいずれかに記載の医薬。
【請求項１２】
心血管的効力を有する量の請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物を使用することによる、心血管障害の処置および／または予防方法。
【請求項１３】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
不安定狭心症または心筋梗塞の処置および／または予防のための、請求項１３に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５３３６７５（Ｐ２００７−５３３６７５Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０８７８９（Ｐ２００７−５０８７８９）
【出願日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３９２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０３００１
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月１４日（２００５．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３９２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０３００１
【国際公開日】平成１７年１１月３日（２００５．１１．３）
【出願人】（５０３４１２１４８）バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト (206)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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