ペプチドデホルミラーゼ（ＰＤＦ）阻害剤４
本発明は、式(Ｉ)の化合物に関する。これらの化合物は、新規タイプのペプチドデホルミラーゼ(ＰＤＦ)阻害剤であり、とりわけ新規抗生物質として興味深い。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチドデホルミラーゼ(ＰＤＦ)の新規阻害剤に関する。これらの化合物は、特に抗生物質として非常に興味深い。
【背景技術】
【０００２】
ペプチドデホルミラーゼは、鉄を含む細菌金属酵素である。それは、全細菌において検出でき、細菌代謝に極めて重要な役割を有する。タンパク質合成中、ペプチドデホルミラーゼは、細菌タンパク質のＮ末端からのホルミル基の除去を触媒する。この酵素無しでは、細菌は何ら機能的タンパク質を作れない。ペプチドデホルミラーゼは、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤と呼ばれる新規クラスの抗生物質の作用点である。
【０００３】
単純な方法で合成的に得られるペプチドデホルミラーゼの新規阻害剤の製造が、本発明の主題である。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ラジカルＲ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；そして
Ｒ３は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
ｎは１または２に等しく；
Ａ−Ｂは一体となって式−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ７−または−Ｃ(ＯＲ６)＝ＣＲ５−の基であり；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ６は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカル；
Ｒ７は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；そして
【０００５】
Ｘは式−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＨの基であるか、または下記式：
【化２】
(式中、Ｕは結合、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ＶはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、ＷはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、そしてＹはＯＨまたはＮＨ２であり、Ｅは結合、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、そして基Ｄ、ＧおよびＭは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである)
から選択され、
ここで、Ｒ５またはＲ７が式−Ｑ(＝Ｏ)−Ｒ８(ここで、Ｑが硫黄原子、炭素原子またはＳ＝Ｏ基であり、そしてＲ８が水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルである)の基である式(Ｉ)の化合物は除外され；
ここで、上記の全ラジカルは所望により置換されていてよい。〕
の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または薬学的に許容されるその製剤に関する。
【０００６】
用語アルキルは、特に１個から２０個の炭素原子、好ましくは１個から１２個の炭素原子、最も好ましくは１個から６個の炭素原子を有する、飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、２,２−ジメチルブチルまたはｎ−オクチル基を意味する。
【０００７】
用語アルケニルおよびアルキニルは、特に２個から２０個の炭素原子、好ましくは２個から１２個の炭素原子、最も好ましくは２個から６個の炭素原子を有する、少なくとも部分的に不飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、アリル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニルまたはヘキシ−２−エニル基を意味する。アルケニル基は、好ましくは１個または２個(最も好ましくは１個)の二重結合を有し、そしてアルキニル基は１個または２個(最も好ましくは１個)の三重結合を有する。
【０００８】
加えて、用語アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、例えば１個以上の水素原子が、２,２,２−トリクロロエチルまたはトリフルオロメチル基のように、ハロゲン原子(好ましくはＦまたはＣｌ)、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨで置換されている基を意味する。
【０００９】
用語ヘテロアルキルは、１個以上(好ましくは１個、２個または３個)の炭素原子が酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、シリコンまたは硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)で置換されている、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。用語ヘテロアルキルは、さらに、カルボン酸または、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミドまたはアルコキシカルボニルオキシのようなカルボン酸由来の基を意味する。
【００１０】
ヘテロアルキル基の例は、式Ｒａ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＯ−Ｎ(Ｒｃ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｃ(＝ＮＲｄ)−Ｎ(Ｒｃ)−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＳ−Ｎ(Ｒｃ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−(式中、Ｒａは水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−またはＣ２−Ｃ６−アルキニル基であり；Ｒｂは水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−またはＣ２−Ｃ６−アルキニル基であり；Ｒｃは水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−またはＣ２−Ｃ６−アルキニル基であり；Ｒｄは水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−またはＣ２−Ｃ６−アルキニル基であり、そしてＹａは直接結合、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ２−Ｃ６−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６−アルキニレン基であり、ここで、少なくとも１個の炭素原子と１個以上の水素原子を含む各ヘテロアルキル基は、フッ素または塩素原子で置換され得る)である。ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソ−プロピルエチルアミノ、メチル−アミノメチル、エチルアミノメチル、ジ−イソ−プロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシ−カルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルまたはＮ−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル、イソニトリル、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネートおよびアルキルニトリル基である。
【００１１】
用語シクロアルキルは、１個以上の環(好ましくは１個または２個)を有し、特に３個から１４個の環炭素原子、好ましくは３個から１０個(とりわけ３個、４個、５個、６個または７個)の環炭素原子を有する飽和または一部不飽和(例えばシクロアルケニル)環状基を意味する。用語シクロアルキルは、さらに、１個以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ２、＝ＮＨまたは−ＮＯ２基で置換された基を意味し、それは、例えば、シクロヘキサノン、２−シクロヘキセノンまたはシクロペンタノンのような環状ケトンである。シクロアルキル基のさらなる具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[４,５]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、クバニル、ビシクロ[４.３.０]ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシルまたはシクロヘキシ−２−エニル基である。
【００１２】
用語ヘテロシクロアルキルは、１個以上(好ましくは１個、２個または３個)の環炭素原子が酸素、窒素、シリコン、セレン、リンまたは硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)で置換されている、上記で定義のシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは３個から１０個(とりわけ３個、４個、５個、６個または７個)の環原子を有する１個または２個の環を有する。用語ヘテロシクロアルキルは、さらに、１個以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ２、＝ＮＨまたは−ＮＯ２基で置換されている基を意味する。例は、ピペリジル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−フリル、オキサシクロプロピル、アザシクロプロピルまたは２−ピラゾリニル基、ならびにラクタム、ラクトン、環状イミドおよび環状無水物である。
【００１３】
用語アルキルシクロアルキルは、上記定義に従い、シクロアルキルと、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の両方を含む基、例えばアルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキルおよびアルキニルシクロアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは３個から１０個(とりわけ３個、４個、５個、６個または７個)の環炭素原子を有する１個または２個の環を有するシクロアルキル基と、１個または２個から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む。
【００１４】
用語ヘテロアルキルシクロアルキルは、１個以上(好ましくは１個、２個または３個)の環炭素原子および／または炭素原子が酸素、窒素、シリコン、セレン、リンまたは硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)で置換されている、上記定義のアルキルシクロアルキル基を意味する。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３個から１０個(とりわけ３個、４個、５個、６個または７個)個の環原子を有する１個または２個の環と、１個または２個から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基を有する。このような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、ここで、環状基は飽和であるか、またはモノ、ジまたはトリ不飽和である。
【００１５】
用語アリールまたはＡｒは、特に６個から１４個の環炭素原子、好ましくは６個から１０個(とりわけ６個)の環炭素原子を有する１個以上の環を有する、芳香族基を意味する。用語アリール(またはＡｒ)は、さらに、１個以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２基で置換されている基も意味する。例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基である。
【００１６】
用語ヘテロアリールは、特に５個から１４個の環原子、好ましくは５個から１０個(とりわけ５個または６個)の環原子、および１個以上(好ましくは１個、２個、３個または４個)の酸素、窒素、リンまたは硫黄環原子(好ましくはＯ、ＳまたはＮ)を有する、１個以上の環を含む、芳香族基を意味する。用語ヘテロアリールは、さらに、１個以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２基で置換されている基も意味する。例は、４−ピリジル、２−イミダゾリル、３−フェニルピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２,３'−ビフリル、３−ピラゾリルおよびイソキノリニル基である。
【００１７】
用語アラルキルは、上記定義に従い、アリールと、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはシクロアルキル基の両方を含む基、例えばアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキルおよびアルキルアリールシクロアルケニル基を意味する。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、ベンジルクロライド、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレンおよびインダンである。アラルキル基は、好ましくは６個から１０個の環炭素原子を有する１個または２個の芳香環と、１個または２個から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基および／または５個または６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を含む。
【００１８】
用語ヘテロアラルキルは、１個以上(好ましくは１個、２個、３個または４個)の環炭素原子および／または炭素原子が酸素、窒素、シリコン、セレン、リン、ホウ素または硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)で置換されている上記定義のアラルキル基を意味し、すなわち、それは、上記定義に従い、アリールまたはヘテロアリールと、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはヘテロアルキルおよび／またはシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル基の両方を含む基を意味する。ヘテロアラルキル基は、好ましくは５個または６個から１０個の環炭素原子を有する１個または２個の芳香環と、１個または２個から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基および／または５個または６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を含み、これらの炭素原子の１個、２個、３個または４個が酸素、硫黄または窒素原子により置換されている。
【００１９】
例は、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニルおよびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、ここで、環状基は飽和であるか、またはモノ、ジまたはトリ不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、２−または３−エチルインドリル、４−メチルピリジノ、２−、３−または４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−、３−または４−カルボキシフェニルアルキル基である。
【００２０】
用語シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロ−アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルは、さらに、１個以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨまたはＮＯ２基で置換されている基を意味する。
【００２１】
用語“所望により置換されている”は、１個以上の水素原子が、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ２、＝ＮＨまたは−ＮＯ２基で置換されている基を意味する。この用語は、さらに、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルまたはＣ２−Ｃ１１ヘテロアラルキル基で置換されている基を意味する。
【００２２】
式(Ｉ)の化合物は、それらの置換に依存して、１個以上のキラル中心を有し得る。本発明は、故に、全ての純粋エナンチオマーおよび全ての純粋ジアステレオ異性体の両方、および全ての比率でのそれらの混合物を含む。加えて、本発明はまた一般式(Ｉ)の化合物の全てのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、ならびにそれらの混合物を含む。加えて、本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性形態を含む。
【００２３】
ＷがＮＨであり、そしてＶがＯ、ＳまたはＮＨである式(Ｉ)の化合物が好ましい。
基Ｄ、ＧおよびＭの１個、２個、または２個が窒素原子である式(Ｉ)の化合物がさらに好ましい。
【００２４】
Ｘが式−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯまたは下記式：
【化３】
の一つを有する、式(Ｉ)の化合物が特に好ましい。
【００２５】
Ｘは最も好ましくは式−ＣＯ−ＮＨＯＨの基である。
Ｒ１はより好ましくは水素原子である。
Ｒ２はより好ましくはＣ３−７−アルキル−またはＣ３−７−ヘテロアルキル基；とりわけｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル基である。
【００２６】
Ｒ３はより好ましくは水素原子である。
Ｒ４は、再び好ましくは水素原子または所望により置換されているヘテロアリールラジカル；とりわけ水素原子、ピリジル、ベンゾフラニルまたはｐ−アミノ−ベンズアミジニルラジカルである。
【００２７】
Ｒ５は、より好ましくは水素原子、所望により置換されているＣ１−２０−アルキル基、分枝鎖Ｃ１−２０−アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基である。Ｒ５は、特に好ましくは所望により置換されているＣ２−６−アルキル基または分枝鎖Ｃ２−６−アルキル基またはｏ−、ｍ−またはｐ−置換されているまたはｏ−およびｍ−二置換されているフェニル基である。Ｒ５は、特に好ましくはプロピル、イソプロピル、フェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｍ,ｐ−ジヒドロキシフェニル、ｍ−アミジノフェニルまたは３'−インドリル基である。
【００２８】
より好ましくは、ラジカルＲ６およびＲ７は水素原子である。
より好ましくは、ｎは１である。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される鉱酸、例えば塩酸、硫酸およびリン酸の塩；または有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸の塩である。式(Ｉ)の化合物は溶媒和、特に水和されていてよい。水和は、例えば製造工程中、または、最初は無水の式(Ｉ)の化合物の吸湿性の性質の結果として、起こり得る。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、活性成分として少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および所望により担体および／またはアジュバントを含む。
【００３１】
同様に本発明の主題であるプロドラッグ(例えばR. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, chapter 8, pp 361ff)は、式(Ｉ)の化合物および、生理学的条件下で開裂される少なくとも１個の薬理学的に許容される保護基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アシルまたはアシルオキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセチルまたはアセチルオキシ基を含む。
【００３２】
式(Ｉ)の化合物、それらの薬理学的に許容される塩または溶媒和物および水和物、ならびに製剤および医薬組成物の治療的使用も同様に本発明の主題である。
【００３３】
式(Ｉ)の化合物は、本発明に従い、とりわけメタロプロテイナーゼ(特にＰＤＦ)の阻害剤として、非常に興味深い。疾患、とりわけＰＤＦにより伝達される疾患の予防および／または処置用薬剤の製造におけるこれらの活性成分の使用も、また本発明の主題である。一般に、式(Ｉ)の化合物は、既知の、許容される方法を使用して、単独で、または何らかの他の治療剤と組み合わせて、投与される。投与は、例えば下記の方法の一つにより行い得る：例えば糖衣錠、コーティング錠、ピル、半固体、軟または硬カプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液として経口で；例えば注射可能溶液として非経腸的に；坐薬として経腸的に；例えば粉末製剤またはスプレーとして吸入により、経皮的にまたは鼻腔内に。このような錠剤、ピル、半固体、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの製造のために、治療に使用できる生成物を、薬剤用の薬理学的に不活性な、無機または有機担体、例えばラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、脱脂粉乳などと混合し得る。軟カプセルを製造するために、植物油、石油、動物もしくは合成油、蝋、脂肪、ポリオールのような薬剤用の担体を使用し得る。液体溶液およびシロップの製造のために、水、アルコール、水性塩溶液、水性デキストロース、ポリオール、グリセロール、植物油、石油、動物もしくは合成油のような薬剤用担体を使用し得る。坐薬のために、植物油、石油、動物もしくは合成油、蝋、脂肪およびポリオールのような薬剤用の担体を使用し得る。エアロゾル製剤について、酸素、窒素および二酸化炭素のような、この目的に適する圧縮ガスを使用できる。薬学的に許容される薬剤はまた防腐剤および安定化剤、乳化剤、甘味剤、芳香剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤、コーティング剤および抗酸化剤も含み得る。
【００３４】
式(Ｉ)の化合物は、式Ｘ−[ＣＲ１Ｒ２]ｎ−ＮＨ２(II)、Ｒ３−ＣＯ−Ｒ４(III)およびＲ５−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＯＯＥｔ(IV)(ここで、ラジカルは上記で定義の通りである)の化合物の反応により製造できる。
【実施例】
【００３５】
一般法：
５０μlのエタノール：ジクロロメタン(１：１)中のアミン(II)の０.２Ｍ溶液を９６ウェルプレートに分配した。５０μlのエタノール：ジクロロメタン(１：１)中のアルデヒド(Ｒ３＝Ｈ)またはケトン(III)の０.２Ｍ溶液を添加した。プレートを、２０分、室温で振盪した。その後、５０μlのエタノール：ジクロロメタン(１：１)中のケト酸(IV)の０.２Ｍ溶液を分配した。プレートを、一晩室温で振盪し、その後溶媒を蒸発させた。
【００３６】
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して一般法に従い製造し、マススペクトルにより同定した。全化合物を、ＰＤＦ阻害剤としての活性について試験し(アッセイについて、D. Chen et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 2004, pp. 250-261参照)、１nmolから５０μmolの範囲のＩＣ５０値を有した。
【００３７】
【表１】
【表２】
【表３】
【００３８】
【表４】
【表５】
【表６】
【００３９】
【表７】
【表８】
【表９】
【００４０】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【００４１】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【００４２】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【００４３】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【００４４】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【００４５】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【００４６】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
ｎ.ｄ.＝検出せず
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチドデホルミラーゼ(ＰＤＦ)の新規阻害剤に関する。これらの化合物は、特に抗生物質として非常に興味深い。
【背景技術】
【０００２】
ペプチドデホルミラーゼは、鉄を含む細菌金属酵素である。それは、全細菌において検出でき、細菌代謝に極めて重要な役割を有する。タンパク質合成中、ペプチドデホルミラーゼは、細菌タンパク質のＮ末端からのホルミル基の除去を触媒する。この酵素無しでは、細菌は何ら機能的タンパク質を作れない。ペプチドデホルミラーゼは、ペプチドデホルミラーゼ阻害剤と呼ばれる新規クラスの抗生物質の作用点である。
【０００３】
単純な方法で合成的に得られるペプチドデホルミラーゼの新規阻害剤の製造が、本発明の主題である。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ラジカルＲ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；そして
Ｒ３は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
ｎは１または２に等しく；
Ａ−Ｂは一体となって式−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ７−または−Ｃ(ＯＲ６)＝ＣＲ５−の基であり；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ６は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカル；
Ｒ７は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；そして
【０００５】
Ｘは式−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＨの基であるか、または下記式：
【化２】
(式中、Ｕは結合、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ＶはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、ＷはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、そしてＹはＯＨまたはＮＨ２であり、Ｅは結合、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、そして基Ｄ、ＧおよびＭは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである)
から選択され、
ここで、Ｒ５またはＲ７が式−Ｑ(＝Ｏ)−Ｒ８(ここで、Ｑが硫黄原子、炭素原子またはＳ＝Ｏ基であり、そしてＲ８が水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルである)の基である式(Ｉ)の化合物は除外され；
ここで、上記の全ラジカルは所望により置換されていてよい。〕
の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または薬学的に許容されるその製剤に関する。
【０００６】
用語アルキルは、特に１個から２０個の炭素原子、好ましくは１個から１２個の炭素原子、最も好ましくは１個から６個の炭素原子を有する、飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、２,２−ジメチルブチルまたはｎ−オクチル基を意味する。
【０００７】
用語アルケニルおよびアルキニルは、特に２個から２０個の炭素原子、好ましくは２個から１２個の炭素原子、最も好ましくは２個から６個の炭素原子を有する、少なくとも部分的に不飽和、直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、アリル、アセチレニル、プロパルギル、イソプレニルまたはヘキシ−２−エニル基を意味する。アルケニル基は、好ましくは１個または２個(最も好ましくは１個)の二重結合を有し、そしてアルキニル基は１個または２個(最も好ましくは１個)の三重結合を有する。
【０００８】
加えて、用語アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、例えば１個以上の水素原子が、２,２,２−トリクロロエチルまたはトリフルオロメチル基のように、ハロゲン原子(好ましくはＦまたはＣｌ)、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨで置換されている基を意味する。
【０００９】
用語ヘテロアルキルは、１個以上(好ましくは１個、２個または３個)の炭素原子が酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、シリコンまたは硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)で置換されている、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。用語ヘテロアルキルは、さらに、カルボン酸または、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミドまたはアルコキシカルボニルオキシのようなカルボン酸由来の基を意味する。
【００１０】
ヘテロアルキル基の例は、式Ｒａ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＯ−Ｎ(Ｒｃ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｃ(＝ＮＲｄ)−Ｎ(Ｒｃ)−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＳ−Ｎ(Ｒｃ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＯ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｙａ−、Ｒａ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｎ(Ｒｂ)−Ｙａ−、Ｒａ−Ｎ(Ｒｂ)−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｓ−ＣＳ−Ｏ−Ｙａ−、Ｒａ−Ｏ−ＣＳ−Ｓ−Ｙａ−(式中、Ｒａは水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−またはＣ２−Ｃ６−アルキニル基であり；Ｒｂは水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−またはＣ２−Ｃ６−アルキニル基であり；Ｒｃは水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−またはＣ２−Ｃ６−アルキニル基であり；Ｒｄは水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル−またはＣ２−Ｃ６−アルキニル基であり、そしてＹａは直接結合、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ２−Ｃ６−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６−アルキニレン基であり、ここで、少なくとも１個の炭素原子と１個以上の水素原子を含む各ヘテロアルキル基は、フッ素または塩素原子で置換され得る)である。ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソ−プロピルエチルアミノ、メチル−アミノメチル、エチルアミノメチル、ジ−イソ−プロピルアミノエチル、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシ−カルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルまたはＮ−メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル、イソニトリル、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネートおよびアルキルニトリル基である。
【００１１】
用語シクロアルキルは、１個以上の環(好ましくは１個または２個)を有し、特に３個から１４個の環炭素原子、好ましくは３個から１０個(とりわけ３個、４個、５個、６個または７個)の環炭素原子を有する飽和または一部不飽和(例えばシクロアルケニル)環状基を意味する。用語シクロアルキルは、さらに、１個以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ２、＝ＮＨまたは−ＮＯ２基で置換された基を意味し、それは、例えば、シクロヘキサノン、２−シクロヘキセノンまたはシクロペンタノンのような環状ケトンである。シクロアルキル基のさらなる具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[４,５]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、クバニル、ビシクロ[４.３.０]ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシルまたはシクロヘキシ−２−エニル基である。
【００１２】
用語ヘテロシクロアルキルは、１個以上(好ましくは１個、２個または３個)の環炭素原子が酸素、窒素、シリコン、セレン、リンまたは硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)で置換されている、上記で定義のシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは３個から１０個(とりわけ３個、４個、５個、６個または７個)の環原子を有する１個または２個の環を有する。用語ヘテロシクロアルキルは、さらに、１個以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ２、＝ＮＨまたは−ＮＯ２基で置換されている基を意味する。例は、ピペリジル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−フリル、オキサシクロプロピル、アザシクロプロピルまたは２−ピラゾリニル基、ならびにラクタム、ラクトン、環状イミドおよび環状無水物である。
【００１３】
用語アルキルシクロアルキルは、上記定義に従い、シクロアルキルと、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の両方を含む基、例えばアルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキルおよびアルキニルシクロアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは３個から１０個(とりわけ３個、４個、５個、６個または７個)の環炭素原子を有する１個または２個の環を有するシクロアルキル基と、１個または２個から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む。
【００１４】
用語ヘテロアルキルシクロアルキルは、１個以上(好ましくは１個、２個または３個)の環炭素原子および／または炭素原子が酸素、窒素、シリコン、セレン、リンまたは硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)で置換されている、上記定義のアルキルシクロアルキル基を意味する。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３個から１０個(とりわけ３個、４個、５個、６個または７個)個の環原子を有する１個または２個の環と、１個または２個から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基を有する。このような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、ここで、環状基は飽和であるか、またはモノ、ジまたはトリ不飽和である。
【００１５】
用語アリールまたはＡｒは、特に６個から１４個の環炭素原子、好ましくは６個から１０個(とりわけ６個)の環炭素原子を有する１個以上の環を有する、芳香族基を意味する。用語アリール(またはＡｒ)は、さらに、１個以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２基で置換されている基も意味する。例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基である。
【００１６】
用語ヘテロアリールは、特に５個から１４個の環原子、好ましくは５個から１０個(とりわけ５個または６個)の環原子、および１個以上(好ましくは１個、２個、３個または４個)の酸素、窒素、リンまたは硫黄環原子(好ましくはＯ、ＳまたはＮ)を有する、１個以上の環を含む、芳香族基を意味する。用語ヘテロアリールは、さらに、１個以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２基で置換されている基も意味する。例は、４−ピリジル、２−イミダゾリル、３−フェニルピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２,３'−ビフリル、３−ピラゾリルおよびイソキノリニル基である。
【００１７】
用語アラルキルは、上記定義に従い、アリールと、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはシクロアルキル基の両方を含む基、例えばアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキルおよびアルキルアリールシクロアルケニル基を意味する。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、ベンジルクロライド、ｏ−フルオロトルエン、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレンおよびインダンである。アラルキル基は、好ましくは６個から１０個の環炭素原子を有する１個または２個の芳香環と、１個または２個から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基および／または５個または６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を含む。
【００１８】
用語ヘテロアラルキルは、１個以上(好ましくは１個、２個、３個または４個)の環炭素原子および／または炭素原子が酸素、窒素、シリコン、セレン、リン、ホウ素または硫黄原子(好ましくは酸素、硫黄または窒素)で置換されている上記定義のアラルキル基を意味し、すなわち、それは、上記定義に従い、アリールまたはヘテロアリールと、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはヘテロアルキルおよび／またはシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル基の両方を含む基を意味する。ヘテロアラルキル基は、好ましくは５個または６個から１０個の環炭素原子を有する１個または２個の芳香環と、１個または２個から６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基および／または５個または６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を含み、これらの炭素原子の１個、２個、３個または４個が酸素、硫黄または窒素原子により置換されている。
【００１９】
例は、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニルおよびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、ここで、環状基は飽和であるか、またはモノ、ジまたはトリ不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、２−または３−エチルインドリル、４−メチルピリジノ、２−、３−または４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−、３−または４−カルボキシフェニルアルキル基である。
【００２０】
用語シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロ−アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルは、さらに、１個以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨまたはＮＯ２基で置換されている基を意味する。
【００２１】
用語“所望により置換されている”は、１個以上の水素原子が、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子または−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、＝Ｓ、−ＮＨ２、＝ＮＨまたは−ＮＯ２基で置換されている基を意味する。この用語は、さらに、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アラルキルまたはＣ２−Ｃ１１ヘテロアラルキル基で置換されている基を意味する。
【００２２】
式(Ｉ)の化合物は、それらの置換に依存して、１個以上のキラル中心を有し得る。本発明は、故に、全ての純粋エナンチオマーおよび全ての純粋ジアステレオ異性体の両方、および全ての比率でのそれらの混合物を含む。加えて、本発明はまた一般式(Ｉ)の化合物の全てのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体、ならびにそれらの混合物を含む。加えて、本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性形態を含む。
【００２３】
ＷがＮＨであり、そしてＶがＯ、ＳまたはＮＨである式(Ｉ)の化合物が好ましい。
基Ｄ、ＧおよびＭの１個、２個、または２個が窒素原子である式(Ｉ)の化合物がさらに好ましい。
【００２４】
Ｘが式−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＯ−ＮＨＯＨ、−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯまたは下記式：
【化３】
の一つを有する、式(Ｉ)の化合物が特に好ましい。
【００２５】
Ｘは最も好ましくは式−ＣＯ−ＮＨＯＨの基である。
Ｒ１はより好ましくは水素原子である。
Ｒ２はより好ましくはＣ３−７−アルキル−またはＣ３−７−ヘテロアルキル基；とりわけｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル基である。
【００２６】
Ｒ３はより好ましくは水素原子である。
Ｒ４は、再び好ましくは水素原子または所望により置換されているヘテロアリールラジカル；とりわけ水素原子、ピリジル、ベンゾフラニルまたはｐ−アミノ−ベンズアミジニルラジカルである。
【００２７】
Ｒ５は、より好ましくは水素原子、所望により置換されているＣ１−２０−アルキル基、分枝鎖Ｃ１−２０−アルキル基、アリールまたはヘテロアリール基である。Ｒ５は、特に好ましくは所望により置換されているＣ２−６−アルキル基または分枝鎖Ｃ２−６−アルキル基またはｏ−、ｍ−またはｐ−置換されているまたはｏ−およびｍ−二置換されているフェニル基である。Ｒ５は、特に好ましくはプロピル、イソプロピル、フェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｍ,ｐ−ジヒドロキシフェニル、ｍ−アミジノフェニルまたは３'−インドリル基である。
【００２８】
より好ましくは、ラジカルＲ６およびＲ７は水素原子である。
より好ましくは、ｎは１である。
【００２９】
式(Ｉ)の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される鉱酸、例えば塩酸、硫酸およびリン酸の塩；または有機酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸の塩である。式(Ｉ)の化合物は溶媒和、特に水和されていてよい。水和は、例えば製造工程中、または、最初は無水の式(Ｉ)の化合物の吸湿性の性質の結果として、起こり得る。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、活性成分として少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物および所望により担体および／またはアジュバントを含む。
【００３１】
同様に本発明の主題であるプロドラッグ(例えばR. B. Silverman, Medizinische Chemie, VCH Weinheim, 1995, chapter 8, pp 361ff)は、式(Ｉ)の化合物および、生理学的条件下で開裂される少なくとも１個の薬理学的に許容される保護基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、アラルキルオキシ、アシルまたはアシルオキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセチルまたはアセチルオキシ基を含む。
【００３２】
式(Ｉ)の化合物、それらの薬理学的に許容される塩または溶媒和物および水和物、ならびに製剤および医薬組成物の治療的使用も同様に本発明の主題である。
【００３３】
式(Ｉ)の化合物は、本発明に従い、とりわけメタロプロテイナーゼ(特にＰＤＦ)の阻害剤として、非常に興味深い。疾患、とりわけＰＤＦにより伝達される疾患の予防および／または処置用薬剤の製造におけるこれらの活性成分の使用も、また本発明の主題である。一般に、式(Ｉ)の化合物は、既知の、許容される方法を使用して、単独で、または何らかの他の治療剤と組み合わせて、投与される。投与は、例えば下記の方法の一つにより行い得る：例えば糖衣錠、コーティング錠、ピル、半固体、軟または硬カプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液として経口で；例えば注射可能溶液として非経腸的に；坐薬として経腸的に；例えば粉末製剤またはスプレーとして吸入により、経皮的にまたは鼻腔内に。このような錠剤、ピル、半固体、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの製造のために、治療に使用できる生成物を、薬剤用の薬理学的に不活性な、無機または有機担体、例えばラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、脱脂粉乳などと混合し得る。軟カプセルを製造するために、植物油、石油、動物もしくは合成油、蝋、脂肪、ポリオールのような薬剤用の担体を使用し得る。液体溶液およびシロップの製造のために、水、アルコール、水性塩溶液、水性デキストロース、ポリオール、グリセロール、植物油、石油、動物もしくは合成油のような薬剤用担体を使用し得る。坐薬のために、植物油、石油、動物もしくは合成油、蝋、脂肪およびポリオールのような薬剤用の担体を使用し得る。エアロゾル製剤について、酸素、窒素および二酸化炭素のような、この目的に適する圧縮ガスを使用できる。薬学的に許容される薬剤はまた防腐剤および安定化剤、乳化剤、甘味剤、芳香剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤、コーティング剤および抗酸化剤も含み得る。
【００３４】
式(Ｉ)の化合物は、式Ｘ−[ＣＲ１Ｒ２]ｎ−ＮＨ２(II)、Ｒ３−ＣＯ−Ｒ４(III)およびＲ５−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＯＯＥｔ(IV)(ここで、ラジカルは上記で定義の通りである)の化合物の反応により製造できる。
【実施例】
【００３５】
一般法：
５０μlのエタノール：ジクロロメタン(１：１)中のアミン(II)の０.２Ｍ溶液を９６ウェルプレートに分配した。５０μlのエタノール：ジクロロメタン(１：１)中のアルデヒド(Ｒ３＝Ｈ)またはケトン(III)の０.２Ｍ溶液を添加した。プレートを、２０分、室温で振盪した。その後、５０μlのエタノール：ジクロロメタン(１：１)中のケト酸(IV)の０.２Ｍ溶液を分配した。プレートを、一晩室温で振盪し、その後溶媒を蒸発させた。
【００３６】
以下の化合物を、適当な出発物質を使用して一般法に従い製造し、マススペクトルにより同定した。全化合物を、ＰＤＦ阻害剤としての活性について試験し(アッセイについて、D. Chen et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Jan. 2004, pp. 250-261参照)、１nmolから５０μmolの範囲のＩＣ５０値を有した。
【００３７】
【表１】
【表２】
【表３】
【００３８】
【表４】
【表５】
【表６】
【００３９】
【表７】
【表８】
【表９】
【００４０】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【００４１】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【００４２】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【００４３】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【００４４】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【００４５】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【００４６】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
ｎ.ｄ.＝検出せず
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ラジカルＲ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；そして
Ｒ３は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
ｎは１または２に等しく；
Ａ−Ｂは一体となって式−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ７−または−Ｃ(ＯＲ６)＝ＣＲ５−の基であり；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ６は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ７は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｘは式−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＨの基であるか、または下記式：
【化２】
(式中、Ｕは結合、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ＶはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、ＷはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、そしてＹはＯＨまたはＮＨ２であり、Ｅは結合、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏであるか、またはＳおよび基Ｄ、ＧおよびＭは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである)
から選択され、
ここで、Ｒ５またはＲ７が式−Ｑ(＝Ｏ)−Ｒ８(ここで、Ｑが硫黄原子、炭素原子またはＳ＝Ｏ基であり、そしてＲ８が水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルである)の基である、式(Ｉ)の化合物は除外される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または薬学的に許容される製剤。
【請求項２】
Ｘが式−ＣＯ−ＮＨＯＨの基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ３−７−アルキルまたはＣ３−７−ヘテロアルキル基である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル基である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子である、請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がプロピル、イソプロピル、フェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｍ,ｐ−ジヒドロキシフェニル、ｍ−アミジノフェニルまたは３'−インドリル基である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項８】
ラジカルＲ６およびＲ７が水素原子である、請求項１、２、３、４、５、６または７記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１に等しい、請求項１、２、３、４、５、５、７または８記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物および所望により担体および／またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
メタロプロテイナーゼの阻害のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項１２】
ペプチドデホルミラーゼ(ＰＤＦ)の阻害のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項１３】
メタロプロテイナーゼ活性により伝達される疾患の処置および／または予防のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項１４】
ペプチドデホルミラーゼ(ＰＤＦ)活性により伝達される疾患の処置および／または予防のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項１５】
抗生物質としての、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
〔式中、
ラジカルＲ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；そして
Ｒ３は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
ｎは１または２に等しく；
Ａ−Ｂは一体となって式−ＣＯ−ＣＲ５Ｒ７−または−Ｃ(ＯＲ６)＝ＣＲ５−の基であり；
Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ６は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ７は水素原子、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｘは式−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＳ、−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ２−ＮＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＣＯＯＨの基であるか、または下記式：
【化２】
(式中、Ｕは結合、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ＶはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、ＷはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり、そしてＹはＯＨまたはＮＨ２であり、Ｅは結合、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏであるか、またはＳおよび基Ｄ、ＧおよびＭは、互いに独立して、ＮまたはＣＨである)
から選択され、
ここで、Ｒ５またはＲ７が式−Ｑ(＝Ｏ)−Ｒ８(ここで、Ｑが硫黄原子、炭素原子またはＳ＝Ｏ基であり、そしてＲ８が水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルラジカルである)の基である、式(Ｉ)の化合物は除外される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物または薬学的に許容される製剤。
【請求項２】
Ｘが式−ＣＯ−ＮＨＯＨの基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ３−７−アルキルまたはＣ３−７−ヘテロアルキル基である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル基である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子である、請求項１、２、３、４または５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がプロピル、イソプロピル、フェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｍ−ヒドロキシフェニル、ｍ,ｐ−ジヒドロキシフェニル、ｍ−アミジノフェニルまたは３'−インドリル基である、請求項１、２または３記載の化合物。
【請求項８】
ラジカルＲ６およびＲ７が水素原子である、請求項１、２、３、４、５、６または７記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１に等しい、請求項１、２、３、４、５、５、７または８記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物および所望により担体および／またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
メタロプロテイナーゼの阻害のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項１２】
ペプチドデホルミラーゼ(ＰＤＦ)の阻害のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項１３】
メタロプロテイナーゼ活性により伝達される疾患の処置および／または予防のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項１４】
ペプチドデホルミラーゼ(ＰＤＦ)活性により伝達される疾患の処置および／または予防のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【請求項１５】
抗生物質としての、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用。
【公表番号】特表２００８−５４５７６５（Ｐ２００８−５４５７６５Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１５１２３（Ｐ２００８−５１５１２３）
【出願日】平成１８年６月６日（２００６．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００５３６９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３１３０３
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月６日（２００６．６．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００５３６９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３１３０３
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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