マニピュレータ、マニピュレータの駆動方法、マニピュレータシステム及び微小操作対象物の操作方法
【課題】容易な位置決めとインジェクションとを同時に満たすことができるマニピュレータを提供する。
【解決手段】このマニピュレータ１は、操作試料に対してインジェクションを行なうものであって、ＸＹＺ軸方向に駆動可能であり、少なくともインジェクションを行なう軸方向の圧電素子６を駆動源とするナノポジショナ７と、圧電素子に対して信号を印加することにより圧電素子を微動動作させる制御部１０ａと、を有する。
【解決手段】このマニピュレータ１は、操作試料に対してインジェクションを行なうものであって、ＸＹＺ軸方向に駆動可能であり、少なくともインジェクションを行なう軸方向の圧電素子６を駆動源とするナノポジショナ７と、圧電素子に対して信号を印加することにより圧電素子を微動動作させる制御部１０ａと、を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞や卵等の微小な対象物（操作試料）に対してインジェクション等の微細な操作を行うマニピュレータ、マニピュレータの駆動方法、マニピュレータシステム及び微小操作対象物の操作方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオテクノロジー分野では、研究者などが細胞等の試料を操作するためにマニピュレータが用いられている。このようなマニピュレータを用いてマイクロインジェクション時にガラスキャピラリを急速に変位させることによって、当該操作試料に穿孔する方法が開発されている。その一例を下記非特許文献１に示す。
【０００３】
また、バイオテクノロジ分野において顕微鏡観察下で卵細胞に核や精子を注入（インジェクション）するなどのように細胞等の微小な対象物に微細な操作を行うマニピュレータは、例えば、特許文献１，２に開示されている。特許文献１に開示のマイクロマニピュレータ１０００は、図１３に示すように、ホルダブロック１３００と、移動テーブル１４００と、移動ステージ１６００と、ステッピングモータ１７００と、を有する。細胞等にインジェクションを行うインジェクションピペット１１００がピペットホルダ１２００に装着されている。クランプ板１８００がホルダブロック１３００にボルト１８１０により着脱自在に取り付けられ、ホルダブロック１３００とクランプ板１８００との間にピペットホルダ１２００が挟持されることで、ピペット１１００がピペットホルダ１２００を介しホルダブロック１３００に固定状態で保持される。ピペット１１００の先端側には例えばガラスキャピラリ１１１０が取り付け固定されている。
【０００４】
ホルダブロック１３００は移動テーブル１４００にボルト１３１０により固定して取り付けられる。移動テーブル１４００は、移動ステージ１６００に設けられたガイドレール１９００に沿って直線移動可能である。移動ステージ１６００にはステッピングモータ１７００が取り付けられ、ステッピングモータ１７００の駆動力が図示しないネジ機構等を介して移動テーブル１４００へ伝達される。これにより、移動テーブル１４００は、ガイドレール１９００に沿って直線移動されてホルダブロック１３００を移動させ、このホルダブロック１３００及びピペットホルダ１２００を介して、インジェクションピペット１１００を所望位置まで直線移動させる。また、ホルダブロック１３００には、圧電アクチュエータ１５００が取り付けられ、圧電アクチュエータ１５００内の圧電素子に一定周期のパルス電圧を印加することで圧電素子が伸縮してインジェクションピペット１１００が微小振動する。なお、インジェクションの際に使用する圧電アクチュエータ１５００は、ホルダブロック１３００に取り付けられるタイプであるが、圧電素子がピペットホルダ１２００に対し同心円状に取り付けられるタイプも知られている（例えば、下記特許文献２参照）。また、インジェクションピペット１１００はガラス製であるが、ピペット１１００をピペットホルダ１２００のカラーに固定する際、Ｏリング等にピペット１１００を通し、治具で締め付け固定している。
【０００５】
また、従来のマニピュレータは主にハンドル操作で駆動されるようになっている（例えば、特許文献３参照）。また、特許文献４には、細胞操作用途のマニピュレータションシステムであって、作業者が顕微鏡接眼レンズを見ながらジョイスティックを操作するものが開示されている。
【０００６】
バイオテクノロジ分野において顕微鏡観察下で卵細胞に核や精子を注入（インジェクション）するなどのように卵等の微小な対象物に微細な操作を行うマイクロマニピュレーションシステムは、例えば、特許文献５で知られているが、顕微鏡の視野内でマイクロマニュピレータを用いて微小針（キャピラリ）を操作することにより被検体に対して遺伝子組み換え操作や顕微受精操作等の微細操作が行われる。
【０００７】
非特許文献２には、受精卵の前核に直接微量のＤＮＡを注入するマイクロインジェクション法が記載されており、インジェクション操作前の卵はドロップの上方に入れ、インジェクション操作後の卵はドロップの下方に移し、未処理卵と区別して操作することが記載されている。非特許文献３には、卵細胞の周囲に４つの電極を配置し、位相のずれた電圧を印加し、回転電場を発生させて卵を回転させるようにした卵細胞回転機構を有するマイクロマニピュレーションシステムが記載されている。
【非特許文献１】プライムテック株式会社、「ピエゾ インパクト マイクロ マニピュレータ 取り扱い説明書 SYSTEM PMM-150FU」
【特許文献１】特開２００４−３２５８３６号公報
【特許文献２】特公平０６−９８５８２号公報
【特許文献３】特開平１０−６２５５号公報
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ２００４／０１５０５５Ａ１
【特許文献５】特開２００５−２５８４１３号公報
【非特許文献２】「改訂第４版 新遺伝子工学ハンドブック」羊土社248〜253頁
【非特許文献３】「マイクロマニピュレーションシステム」メディカル・サイエンス・ダイジェスト28巻4号2002年35〜37頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非特許文献１のようなマイクロインジェクションに使用される圧電アクチュエータはピペットに取り付けられる。このため、圧電アクチュエータを取り付ける際には、アクチュエータとピペットとの芯出しを厳密に行なう必要がある。そのため取り付け方法が難しいという問題があった。
【０００９】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、容易な位置決めとインジェクションとを同時に満たすことができるマニピュレータを提供することを第１の目的とする。
【００１０】
図１３のように、インジェクションにはインジェクションピペット１１００とガラスキャピラリ１１１０を使用し、ピペット１１００をＯリング等に通してから治具で締め付け固定しているが、マニピュレータ側を高剛性にし、インジェクション操作をしても、インジェクションピペット１１００とガラスキャピラリ１１１０側の剛性が低く、振動に弱いという問題点がある。このため、安定した穿孔・インジェクション等の動作が困難になってしまっていた。
【００１１】
また、ピペット１１００を固定するホルダブロック１３００に取り付けるタイプでありインジェクションの際に使用する圧電アクチュエータ１５００では、圧電素子へ付与する予圧を複数の柱により行っており、圧電素子へ均一に予圧を付与するための調整が面倒であり煩わしさがある。また、圧電素子をピペットホルダ１２００に対し同心円状に取り付けるタイプの圧電アクチュエータでは、カラーとのセッティング時に芯出しを厳密に行わなければならず、また、摩擦駆動のため、安定した動作が得られない場合がある。
【００１２】
本発明は、上述のような従来技術の問題に鑑み、キャピラリを圧電素子で微小振動させて駆動する際に安定した穿孔・インジェクションの動作が可能なマニピュレータ及びその駆動方法を提供することを第２の目的とする。
【００１３】
また、マニピュレータによるマイクロインジェクションの際に、卵の核膜内に試薬を注入するが、卵の見え方によって作業効率が悪くなる場合がある。インジェクションする位置が見え難い場合、マニピュレータを巧みに操作し、卵を回転させて、操作し易い位置にセッティングする必要がある。しかし、かかるマニピュレータの操作は複雑な動作が必要であり、熟練が必要であった。
【００１４】
本発明は、上述のような従来技術の問題に鑑み、細胞等の微小対象物を操作する際に所望の位置に容易にセッテングが可能なマニピュレータ及びマニピュレータシステムを提供することを第３の目的とする。
【００１５】
また、顕微鏡の視野内でキャピラリにより遺伝子組み換え操作や顕微受精操作等の微細操作を行う場合、対象物（卵や細胞等）を操作する前後にキャピラリを所定の位置ヘセッティングする操作は、マニピュレータの基本操作に慣れた熟練技術が必要であった。
【００１６】
非特許文献２のマイクロインジェクション法は、インジェクション作業をする培地中で操作後の卵と未操作卵をドロップ中で混在しないように、操作後の卵はドロップの下方へ移動させ、続いて上方から未操作卵を持ってくるものであるが、この方法によれば、マニピュレータ自体の基本操作に慣れておく必要性があり、不慣れな作業者が操作すると操作効率が低下してしまうという問題があった。
【００１７】
非特許文献３の卵細胞回転機構は、新たに電極機能を設け、操作する卵周辺に電場を発生させて卵を回転させるもので、その結果によれば、受精能、発生能に障害はないとされているが、使用するには新たに設備導入が必要となる。
【００１８】
本発明は、上述のような従来技術の問題に鑑み、煩雑な操作をせずに卵等の微小な操作対象物のセッティングが可能なマニピュレータシステム及び微小操作対象物の操作方法を提供することを第４の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
上記第１の目的を達成するため、本実施形態のマニピュレータは、操作試料に対してインジェクションを行なうマニピュレータであって、ＸＹＺ軸方向に駆動可能であり、少なくともインジェクションを行なう軸方向の圧電素子を駆動源とするナノポジショナと、前記圧電素子に対して信号を印加することにより、該圧電素子を微動動作させる制御部と、を備えた構成を採っている。
【００２０】
例えばＸ軸方向を、インジェクションを行なう軸方向とすると、ＸＹＺ軸方向によりガラスキャピラリの位置決めが可能になるとともに、Ｘ軸方向の圧電素子に信号を印加することで、インジェクション動作が行なわれる。また、圧電素子にステップ状に増加する信号を印加し、複数回微動作させることにより、ガラスキャピラリ等を断続的に移動させてもよい。
【００２１】
前記ステップ状の信号は階段状の波形とすることができる。
【００２２】
前記マニピュレータは、前記圧電素子を変位させながら駆動可能なモータをさらに備え、前記制御部は、前記圧電素子が最大に変位した後に、前記圧電素子へ印加する電圧を初期状態に戻すとともに前記圧電素子の変位量を前記モータにより補正する操作を実行することにより、前記マニピュレータのストローク範囲で前記微動動作を実行する、マニピュレータである。
【００２３】
この一連の動作を繰返し行なうことで、マニピュレータの有効ストロークの範囲で圧電素子によるステップ送り動作が可能となる。
【００２４】
上記第２の目的を達成するために、本実施形態によるマニピュレータは、微小対象物に対し操作を行うキャピラリをその軸方向に駆動するための駆動部と、前記キャピラリの微動動作を行うための圧電素子による圧電アクチュエータと、前記駆動部及び前記圧電素子を制御する制御部と、を備えるマニピュレータであって、前記制御部は、微小対象物に対する穿孔操作のために、前記駆動部により前記キャピラリをその軸方向に駆動するとともに、前記圧電素子を間欠的に駆動することを特徴とする。
【００２５】
このマニピュレータによれば、細胞等の微小対象物に対する穿孔操作のとき、キャピラリをその軸方向に駆動するとともに圧電素子を間欠的に駆動することで、圧電素子でキャピラリを微小振動させても、その振動を軽減でき、安定かつ確実な穿孔・インジェクションの動作が可能となる。
【００２６】
上記マニピュレータにおいて前記圧電素子を前記キャピラリの前記圧電素子の駆動による振動が静定するような時間間隔で間欠的に駆動することで、圧電素子の駆動に起因するキャピラリの振動を充分に軽減することができる。
【００２７】
また、前記駆動部による前記キャピラリの駆動を前記時間間隔内で停止することで、さらに安定かつ確実な穿孔動作が可能となる。
【００２８】
また、前記圧電素子の間欠的駆動のために前記圧電素子にバースト波形電圧を印加することが好ましい。この場合、前記バースト波形は、振幅及び周波数が設定された正弦波、矩形波または三角形波からなることが好ましい。なお、バースト波形による圧電素子への電圧非印加の時間間隔は、キャピラリが圧電素子の駆動により振動した後の静定時間に基づいて設定されることが好ましい。
【００２９】
なお、前記駆動部は、前記キャピラリの駆動のためのステッピングモータを内蔵するとともに前記圧電アクチュエータを内蔵することが好ましい。これにより、圧電アクチュエータをキャピラリ側に配置する必要がなく、駆動部にキャピラリを取り付けるだけでよく、取り付け作業が容易となる。
【００３０】
また、マニピュレータの駆動方法は、上述のマニピュレータの駆動方法であって、前記穿孔操作のとき前記駆動部を前記キャピラリが微小対象物に常時当接するように駆動することを特徴とする。
【００３１】
このマニピュレータの駆動方法によれば、キャピラリが微小対象物に常時当接することで、圧電素子によるキャピラリの駆動方向以外の振動に起因する穿孔効率の低下を防止することができ、安定かつ確実な穿孔の動作が可能となる。
【００３２】
上記第３の目的を達成するために、本実施形態によるマニピュレータは、キャピラリの微動動作を行うことで微小対象物に対する操作が可能なマニピュレータであって、前記キャピラリの動作を制御する制御部と、前記制御部に対し前記キャピラリの動作を指示するために操作者により操作される操作部と、を備え、前記操作部が、前記指示の少なくとも一部を押されることで実行するボタン操作部を有し、前記ボタン操作部を押すことで、前記キャピラリを平面上で２次元的に駆動することを特徴とする。
【００３３】
このマニピュレータによれば、ボタン操作部を押すことでキャピラリを平面上で２次元的に駆動して細胞等の微小対象物を操作することにより所望の位置に容易にセッテングできる。
【００３４】
上記マニピュレータにおいて前記キャピラリを微小対象物が回転するように２次元的に駆動することで所望の位置に容易にセッテングできる。
【００３５】
上記第３の目的を達成するために、本実施形態によるもう１つのマニピュレータは、キャピラリの微動動作を行うことで微小対象物に対する操作が可能なマニピュレータであって、前記キャピラリの動作を制御する制御部と、前記制御部に対し前記キャピラリの動作を指示するために操作者により操作される操作部と、を備え、前記操作部が、前記指示の少なくとも一部を押されることで実行するボタン操作部を有し、前記ボタン操作部を押すことで、前記微小対象物が回転するように前記キャピラリを平面上で略直線状に駆動することを特徴とする。
【００３６】
このマニピュレータによれば、ボタン操作部を押すことでキャピラリを平面上で略直線状に駆動して細胞等の微小対象物を回転させることにより所望の位置に容易にセッテングできる。この場合、キャピラリが先端で卵の一部を押すようにして卵の一部に作用することにより卵を回転させることができる。
【００３７】
上記マニピュレータにおいて前記キャピラリを略直線状に往復駆動することで細胞等の微小対象物を回転させて所望の位置に容易にセッテングできる。
【００３８】
また、上記各マニピュレータにおいて前記キャピラリを平面上で略四角形状等の略多角形状または円弧状の軌跡を描くように２次元的に駆動することが好ましい。
【００３９】
また、前記キャピラリを駆動するときのストローク量及び速度が設定可能であることが好ましい。
【００４０】
また、マニピュレータシステムは、上述のマニピュレータと、微小対象物を保持する別のマニピュレータと、を備えることを特徴とする。このマニピュレータシステムによれば、上述のマニピュレータのボタン操作部を押すことでキャピラリを平面上で２次元的に駆動して細胞等の微小対象物を操作することにより所望の位置に容易にセッテングできるとともに、別のマニピュレータで細胞等の微小対象物を保持できる。
【００４１】
上述のマニピュレータにより微小対象物を回転させて前記微小対象物が所定の位置に回転したとき、前記キャピラリの駆動を停め、前記別のマニピュレータで前記微小対象物を前記所定の位置に保持可能である。
【００４２】
また、上述のマニピュレータにより前記キャピラリを駆動するとき、前記微小対象物を前記別のマニピュレータで通常の保持の場合よりも弱く保持する。これにより、微小対象物を通常の保持の場合よりも弱く保持しながら細胞等の微小対象物を操作することにより所望の位置に容易にセッテングできる。
【００４３】
上記第４の目的を達成するために、本実施形態によるマニピュレータシステムは、微小な操作対象物を観察する顕微鏡手段と、前記操作対象物を操作するためにＸＹＺ軸の三方向に電動で駆動可能な一対のマニピュレータと、前記マニピュレータの駆動を制御する制御手段と、前記制御手段を介して前記マニュピレータを駆動する操作手段と、を備え、前記操作対象物を操作する際に、前記マニピュレータをシーケンス駆動することで、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換を自動化したことを特徴とする。
【００４４】
このマニピュレータシステムによれば、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換をマニピュレータのシーケンス駆動で自動化することで、煩雑な操作をせずに容易に卵等の微小な操作対象物のセッティングが可能となり、操作対象物の操作処理を熟練技術がなくても操作可能となり、効率的に行うことができる。なお、前記操作手段がジョイスティックを備え、ジョイスティックのスイッチ操作により前記シーケンス駆動が開始するように構成できる。
【００４５】
上記第４の目的を達成するために、本実施形態によるもう１つのマニピュレータシステムは、微小な操作対象物を観察する顕微鏡手段と、前記操作対象物を操作するためにＸＹＺ軸の三方向に電動で駆動可能な一対のマニピュレータと、前記マニピュレータの駆動を制御する制御手段と、前記制御手段を介して前記マニュピレータを駆動する操作手段と、を備え、前記操作対象物を操作する際に、前記操作手段の操作により各動作に移るように前記マニピュレータをシーケンス駆動することで、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換を自動化したことを特徴とする。
【００４６】
このマニピュレータシステムによれば、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換を、マニピュレータが正常に動作していたことを目視で判断しながら操作手段の操作により各動作に移るようにマニピュレータをシーケンス駆動で自動化することで、煩雑な操作をせずに容易に卵等の微小な操作対象物のセッティングが可能となり、操作対象物の操作処理を熟練技術がなくても操作可能となり、効率的に行うことができる。なお、前記操作手段がジョイスティックを備え、ジョイスティックのスイッチ操作により前記シーケンス駆動が開始するように構成できる。
【００４７】
上記マニピュレータシステムにおいて前記マニピュレータに取り付けられたキャピラリ及び前記操作対象物の前記顕微鏡手段による顕微鏡画像を撮影する撮像手段を備え、前記シーケンス駆動の際に、前記撮像手段により撮影された前記キャピラリ及び前記操作対象物の顕微鏡画像を画像処理し、その画像処理された画像に基づいて前記マニピュレータを駆動することが好ましい。
【００４８】
この場合、前記マニピュレータの一方に取り付けられたホールディングキャピラリに保持された操作対象物の特定部分を前記画像処理された画像に基づいて検出し、前記特定部分が所定位置にないとき、前記マニピュレータの他方に取り付けられたインジェクションキャピラリが自動的に前記操作対象物を操作することで前記所定位置に位置決めることが好ましい。これにより、例えば、操作対象物が卵のとき、卵の保持位置を変えて卵の核をインジェクション処理のし易い所定位置に位置調整して位置決めることができる。
【００４９】
また、前記マニピュレータに取り付けられたインジェクションキャピラリが前記操作後の操作対象物と前記操作前の操作対象物とを仕切るように前記マニピュレータを駆動することが好ましい。これにより、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物とを区別することができ、両者の混在を防止することができる。
【００５０】
また、前記マニピュレータに取り付けられたホールディングキャピラリは、吸引手段により陰圧状態で前記操作対象物を保持するとともにその陰圧が制御可能であることが好ましい。これにより、例えば、操作対象物が卵でインジェクション処理を行うときは、ホールディングキャピラリにおいて比較的強い陰圧で操作対象物を保持でき、また、上述のような卵の核の位置の調整のときは、位置調整し易いように比較的弱い陰圧で操作対象物を保持できる。
【００５１】
この場合、前記操作後の操作対象物を保持するホールディングキャピラリの陰圧を弱めてから、前記マニピュレータに取り付けられたインジェクションキャピラリを移動させることで、前記操作後の操作対象物を前記ホールディングキャピラリから離して移動させることが自動で実行できる。なお、この移動のとき、インジェクションキャピラリが操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との間に位置し、仕切り機能を発揮し、両者の混在を防止する。また、ホールディングキャピラリが弱い陰圧であると、ホールディングキャピラリの近傍にある操作前の操作対象物が吸い寄せられて自動的にホールディングキャピラリに保持される。
【００５２】
また、前記各マニピュレータはキャピラリをその軸方向に往復動させるアクチュエータを備え、前記撮像手段は電動焦点合わせ機構を備え、さらに、上記マニピュレータシステムは、電動で試料を移動可能な試料ステージと、電動で圧力調整可能なインジェクタと、を備えることが好ましい。
【００５３】
また、別の本実施形態による微小操作対象物の操作方法は、上述のマニピュレータシステムを用いて、前記微小な操作対象物である卵に対してインジェクション操作を行うことを特徴とする。
【００５４】
この操作方法によれば、操作済み卵と未操作卵との交換をマニピュレータのシーケンス駆動で自動化することで、煩雑な操作をせずに容易に微小な操作対象物である卵のセッティングが可能となり、卵の操作処理を熟練技術がなくても操作可能となり、効率的に行うことができる。
【発明の効果】
【００５５】
第１の実施形態のマニピュレータによれば、ナノポジショナの圧電素子を用いるため、位置決め用途及びインジェクション用途の二つの動作を同時に実現することができる。
【００５６】
第２の実施形態のマニピュレータ及びその駆動方法によれば、キャピラリを圧電素子で微小振動させて駆動する際に安定かつ確実な穿孔・インジェクション等の動作が可能となる。
【００５７】
第３の実施形態のマニピュレータ及びマニピュレータシステムによれば、細胞等の微小対象物を操作する際に所望の位置に容易にセッテングが可能となる。
【００５８】
第４及び第５の実施形態によれば、煩雑な操作をせずに熟練技術になしで卵等の微小な操作対象物の自動的なセッティングが可能なマニピュレータシステム及び微小操作対象物の操作方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
以下、本発明による各実施形態について、図面を参照して説明する。
【００６０】
〈第１の実施形態〉
図１は本発明の第１の実施形態に係るマニピュレータの概略構成図である。
【００６１】
マニピュレータ１は、ナット２を介してボールネジ３により支持されたテーブル４、ボールネジ３を支持する支持軸受ユニット５、圧電素子６を備えたナノポジショナ７、及び、ステッピングモータ８を備える。さらに、圧電素子６及びステッピングモータ８を含む、装置全体を制御する制御部１０ａを備える。この制御部１０ａは、マニピュレータ１の如何なる構成に備えられていてもよい。ナノポジショナ７は、ＸＹＺ軸方向に駆動可能であり、各軸方向にそれぞれ圧電素子６を備える。
【００６２】
以下においては、Ｘ軸方向をインジェクション方向とし、Ｘ軸方向に駆動する圧電素子を符号６Ｘとする。ナノポジショナ７はガラスキャピラリ（図２の符号１１参照）を駆動するものである。
【００６３】
制御部１０ａは、操作試料に対してガラスキャピラリでインジェクションを行なう際、以下のように圧電素子６を制御する。
【００６４】
図２（ａ）に、カメラ視野ｆ内におけるガラスキャピラリ１１の移動、図２（ｂ）に、圧電素子６Ｘへの印加信号を示す。
【００６５】
制御部１０ａは、図２（ｂ）に示したステップ状に増加する階段状の信号を圧電素子６Ｘに印加する。図の例では、動作１から動作３の３段階で印加を行なっている。このステップ回数は、ユーザの要求に従って決めることができる。また、信号立ち上がり速度、ステップ送り間隔、１ステップ当りの信号の大きさを任意に設定することで、送り速度、送り量の調整が可能となる。この結果、図３に示すように、圧電素子６Ｘに印加した電圧信号に応じてインジェクションを行なうことでガラスキャピラリが移動し、操作試料にインジェクション動作することが可能となる。
【００６６】
なお、図２の例では、階段状の電圧信号を圧電素子６Ｘに印加しているが、矩形波状の電圧信号を印加し、一度に急速に変位させるようにしてもよい。
【００６７】
操作試料にインジェクションし、ガラスキャピラリの位置を元の状態に戻すには、図４の動作４で示したように、圧電素子６Ｘへ印加した信号を降下させることにより実現できる。単位時間当りの電圧降下量を調整することにより、ガラスキャピラリの速度を調整できる。また、完全にガラスキャピラリの位置を元に戻さない場合、事前に全体の電圧降下量を調節することで実現できる。さらに、図４に破線で示したように、ガラスキャピラリを動作１から動作３に示す各動作と同じように断続的にガラスキャピラリの位置を元に戻してもよい。
【００６８】
階段状の電圧信号を印加し、マニピュレータをステップ送りする際に、送り量が大きすぎると圧電素子６Ｘの許容変位量を超える場合がある。この問題を解決するため、圧電素子６Ｘが最大に変位した直後、圧電素子６Ｘに印加する電圧をゼロ（初期状態）に戻す。それと同時にこれまでの圧電素子が変位した量と同じ量をステッピングモータ８によって補正動作する。図５にこの際のモータ駆動信号を示した。符号ＡＡで示すように、圧電素子６Ｘの動作４と同時に、ステッピングモータ８に対して所定の補正量に相当するモータ駆動信号を与える。この動作は瞬間的でもよいし、動作４の駆動時間に依存してもよい。
【００６９】
この一連の動作を繰返すことによって、マニピュレータの有効ストロークの範囲で圧電素子６Ｘによるステップ送り動作が可能になる。
【００７０】
このように、本実施形態に係るマニピュレータによれば、ナノポジショナの圧電素子を位置決め用途及びインジェクション用途の二つの動作を実現できる。したがって、容易な位置決めとインジェクションとを同時に満たすことができる。
【００７１】
なお、図５中の動作１から動作４または動作１から動作３を行い、図３に示すように細胞の透明体を通過した後、ステッピングモータ８または圧電素子６Ｘを駆動して位置決めを行ない、キャピラリ内の試薬を細胞内に注入してもよい。
【００７２】
また、上記の圧電素子６Ｘによる送り出し動作は、インジェクションを行なう軸以外に適用してもよい。
【００７３】
〈第２の実施形態〉
図６は第２の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す図である。
【００７４】
図６において、マニピュレータシステム１０は、顕微鏡観察下で細胞等の微小対象物に微細な人工操作を実施するためのシステムとして、顕微鏡ユニット１２と、ホールディング用マニピュレータ１４と、インジェクション用マニピュレータ１６とを備え、顕微鏡ユニット１２の左右にマニピュレータ１４，１６が配置されている。
【００７５】
顕微鏡ユニット１２は、カメラ１８、顕微鏡２０、ベース２２を備え、ベース２２の上方に顕微鏡２０が配置され、顕微鏡２０にはＣＣＤやＣＭＯＳ等の撮像素子を用いたカメラ１８が連結されている。ベース２２上には細胞等の微小対象物が載置可能であり、ベース２２上の細胞（図示せず）に顕微鏡２０から光が照射される。ベース２２上の細胞で反射した光が顕微鏡２０に入射すると、細胞に関する光学像は、顕微鏡２０で拡大された後、カメラ１８で撮像され、カメラ１８の撮像による画像を表示部４５に表示し、細胞を観察できる。
【００７６】
ホールディング用マニピュレータ１４は、直交３軸構成のマニピュレータとして、ホールディングピペット２４、ＸＹ軸テーブル２６、Ｚ軸テーブル２８、ＸＹ軸テーブル２６を駆動する駆動装置３０、Ｚ軸テーブル２８を駆動する駆動装置３２を備えている。ホールディングピペット２４は、Ｚ軸テーブル２８に連結され、Ｚ軸テーブル２８はＸＹ軸テーブル２６上に上下動自在に配置されている。ＸＹ軸テーブル２６は、駆動装置３０の駆動により、Ｘ軸またはＹ軸に沿って移動するように構成され、Ｚ軸テーブル２８は、駆動装置３２の駆動により、Ｚ軸に沿って（鉛直軸方向に沿って）移動するように構成されている。
【００７７】
Ｚ軸テーブル２８に連結されたホールディングピペット２４は、その先端にホールディングキャピラリ２５が装着されており、ＸＹ軸テーブル２６とＺ軸テーブル２８の移動に従って三次元空間を移動領域として移動し、ホールディングキャピラリ２５の吸う・吐くの動作によりホールディングキャピラリ２５がベース２２上の細胞等を保持し、保持解除するように構成されている。
【００７８】
インジェクション用マニピュレータ１６は、直交３軸構成のマニピュレータとして、インジェクションピペット３４、ＸＹ軸テーブル３６、Ｚ軸テーブル３８、ＸＹ軸テーブル３６を駆動する駆動装置４０、Ｚ軸テーブル３８を駆動する駆動装置４２を備え、インジェクションピペット３４は、Ｚ軸テーブル３８に連結され、Ｚ軸テーブル３８はＸＹ軸テーブル３６上に上下動自在に配置され、駆動装置４０、４２はコントローラ４３に接続されている。
【００７９】
なお、図６では、マニピュレータ１４，１６は下方からＸ軸Ｙ軸Ｚ軸の順で駆動する構成であるが、この構成順序（配置方法）に限定されるものではなく、他の順序で構成してもよく、例えば、ピペット２４，３４をＸ軸やＹ軸のテーブルに連結する構成であってもよい。
【００８０】
ＸＹ軸テーブル３６は、駆動装置４０の駆動により、Ｘ軸またはＹ軸に沿って移動するように構成され、Ｚ軸テーブル３８は、駆動装置４２の駆動により、Ｚ軸に沿って（鉛直軸方向に沿って）移動するように構成されている。Ｚ軸テーブル３８に連結されたインジェクションピペット３４は、その先端にインジェクションキャピラリ３５が装着され、インジェクションキャピラリ３５は、針状になっており、ベース２２上の細胞等に挿入される。
【００８１】
ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８は、駆動装置４０、４２の駆動により、ベース２２上の細胞等を含む三次元空間を移動領域として移動し、インジェクションピペット３４を、例えば、インジェクションキャピラリ３５がベース２２上の細胞に挿入される挿入位置まで粗動駆動する粗動機構（三次元軸移動テーブル）として構成されている。
【００８２】
また、これらテーブル３６，３８は、移動テーブルとしての機能の他に、ナノポジショナとしての機能を備え、インジェクションピペット３４を往復動自在に支持するととともに、インジェクションピペット３４をその長手方向（軸方向）に沿って微動駆動するように構成されている。
【００８３】
具体的には、ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８には、ナノポジショナとして、図７に示す微動機構４４が付加（内蔵）されている。図７は、図６のＸＹ軸テーブル３６，Ｚ軸テーブル３８に付加される微動機構（圧電アクチュエータ）の例を示す断面図である。
【００８４】
図７の微動機構４４は、圧電アクチュエータから構成され、圧電アクチュエータの本体を構成するハウジング４８を備え、略円筒状に形成されたハウジング４８内には、ねじ軸５０が挿通されているとともに、円筒状の圧電素子５４、円筒状の間座５６がねじ軸５０の外周側に収納されており、軸受５８、６０が内輪間座６２を間にしてねじ軸５０にロックナット６６により固定されて収納されている。
【００８５】
軸受５８、６０は、それぞれ内輪５８ａ、６０ａと、外輪５８ｂ、６０ｂと、内輪５８ａ、６０ａと外輪５８ｂ、６０ｂ間に挿入されたボール５８ｃ、６０ｃを備え、各内輪５８ａ、６０ａがねじ軸５０の外周面に内輪間座６２を介して嵌合され、各外輪５８ｂ、６０ｂがハウジング４８の内周面に嵌合され、ねじ軸５０を回転可能に支持する。軸受５８は、ハウジング４８の内周面に嵌合された間座５６との当接により、圧電素子を介して蓋６４を締め付けることによって予圧が付与される。ハウジング４８の一端側には圧電素子に電圧を印加するための信号線を通すための孔４８ａ、４８ｂが形成されている。予圧調整は間座５６の長さを調整することによって押圧力を調整させ、軸受５８、６０へ適切な予圧力を与える。これにより、軸受５８、６０に所定の予圧が付与され、軸受５８、６０の外輪間に軸方向間距離としての間隙６３が形成される。
【００８６】
圧電素子５４は、孔４８ａ、４８ｂ内にそれぞれ挿入されたリード線７０、７２を介して図６のコントローラ４３に接続されており、コントローラ４３からの電圧に応じてインジェクションピペット３４の軸長手方向に沿って伸縮する圧電アクチュエータの一要素として構成されている。
【００８７】
圧電アクチュエータは、圧電素子５４にコントローラ４３から穿孔用電圧が印加されると、インジェクションキャピラリ３５に対しベース２２上の細胞に挿入するための穿孔動作を行うようになっており、また、コントローラ４３から微動用電圧が印加されると、ねじ軸５０をその長手方向（軸方向）に沿って微動させて、インジェクションキャピラリ３５の位置を微調整するようになっている。
【００８８】
なお、図７では円筒型の圧電素子を使用しているが、これに限定されず、例えば角筒型であってもよい。
【００８９】
コントローラ４３は、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動するときには、ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８を粗動駆動して、インジェクションピペット３４の先端に装着されたインジェクションキャピラリ３５をベース２２上の細胞に近づけて位置決めした後、微動機構４４を用いてインジェクションキャピラリ３５を微動駆動するようになっている。
【００９０】
図６のコントローラ４３は、例えば、演算手段としてのＣＰＵ（中央演算処理装置）及び記憶手段としてのＲＡＭ、ＲＯＭなどのハードウエア資源を備えたマイクロコンピュータで構成されており、所定のプログラムを基に各種の演算を行い、演算結果に従って駆動装置４０、４２に駆動指令を出力するとともに、ＣＲＴや液晶パネルから構成される表示部（ディスプレイ）４５を制御しカメラ１８で撮像した細胞の顕微鏡画像や演算結果に関する情報などを表示部４５の画面上に表示させる制御手段として構成されている。
【００９１】
図８は図６のコントローラ４３の制御系要部を示すブロック図である。図９は図６のマニピュレータ１６における圧電素子への圧電駆動信号（ａ）、キャピラリ３５の軸方向の変位（ｂ）及びステッピングモータへの駆動信号（ｃ）を概略的に示す図である。
【００９２】
図６のマニピュレータ１６の駆動装置４０、４２には、粗動用モータとして、ステッピングモータ４６（図８）が内蔵されており、ステッピングモータ４６の回転がリニアガイドやボールねじ等により直線運動に変換され各軸の直動駆動源となるように構成されている。図８のように、コントローラ４３のＣＰＵ４４は、粗動時にステッピングモータ４６に対してドライバ（図示省略）を介して駆動を指令し、また、微動時に圧電素子５４に対してアンプ（図示省略）を介して駆動を指令する。
【００９３】
すなわち、図９（ｃ）のように、マニピュレータ１６の駆動時には、ステッピングモータ４６に対して駆動パルス信号が連続的に出力し、図９（ｂ）のようにインジェクションキャピラリ３５の先端がインジェクションピペット３４の軸長手方向に直線的に変位する。
【００９４】
上述のステッピングモータ４６によるインジェクションキャピラリ３５の駆動の間に、図９（ａ）に示すようなバースト波形信号（圧電駆動信号）による穿孔用電圧が圧電素子５４に印加され、圧電素子５４が間欠的に駆動される。すなわち、図９（ａ）のバースト波形は、振幅及び周波数が設定された矩形波の１周期分からなり、圧電素子５４は時間間隔Ｔで間欠的に駆動され、この時間間隔Ｔは圧電素子５４への電圧の非印加時間に対応する。すなわち、圧電素子５４は図９（ａ）のバースト波形の１周期分の印加信号Ｓで１回駆動される。なお、バースト波形は、振幅及び周波数が設定された正弦波や三角波であってもよい。
【００９５】
図９（ａ）のバースト波形電圧の時間間隔Ｔは、圧電素子５４の１回の駆動により図７の圧電アクチュエータがインジェクションキャピラリ３５を駆動したときに生じる振動が静定する時間に基づいて設定され、かかる振動の静定時間以上が好ましく、また、操作者が任意に設定してもよい。
【００９６】
また、ホールディング用マニピュレータ１４のホールディングピペット２４にはシリンジの駆動機構が連結されており、図８のようにシリンジの駆動機構のモータ２９がドライバ（図示省略）を介してコントローラ４３により制御され、モータ２９が作動することでホールディングキャピラリ２５内を陰圧にし、細胞等をホールディングキャピラリ２５で固定し保持する。
【００９７】
図１０に図６，図８のジョイスティックの具体例を示す斜視図を示す。図６，図８のようにコントローラ４３に接続されたジョイスティック４７を用いて、例えば、図９のようにジョイスティック４７が中立位置でインジェクション用マニピュレータ１６が停止した状態から、本体部（ハンドル）４７ｅが操作者により掴まれて右側Ｒまたは左側Ｌに操作されたとき、ステッピングモータ４６を駆動しインジェクションキャピラリ３５を粗動駆動する。
【００９８】
また、図１０のように、ジョイスティック４７は、その上部に並んで配置された第１及び第２押しボタンスイッチ４７ａ，４７ｂを備え、第１押しボタンスイッチ４７ａが押されてオンになると、図９（ａ）のようなバースト波形電圧で圧電素子５４を駆動し、インジェクションキャピラリ３５が細胞に接近または当接した位置で微小量の移動を行うことで細胞に対する穿孔動作を行い、ステッピングモータ４６によるインジェクションキャピラリ３５の駆動が上記穿孔動作をアシストする。また、第２押しボタンスイッチ４７ａが押されてオンになると、ステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５を細胞内の位置から抜くように後退方向Ｃ（図１１）に駆動する。
【００９９】
なお、図１０のようにジョイスティック４７の上部に設置されたハットスイッチ４７ｄを用いて、第２押しボタンスイッチ４７ｂの上記ボタン操作を代用するように構成してもよい。この場合、図１０の第２押しボタンスイッチ４７ｂと、その隣の第３押しボタンスイッチ４７ｃに、ホールディングキャピラリ２５の吸う・吐く動作をコントロールできるように割り当てておくことで、ジョイスティック４７上でインジェクション用マニピュレータ１６のコントロールとホールディングキャピラリ２５の吸う・吐く動作のコントロールとが可能となり、このため、細胞のホールディング時及び注入インジェクション時に操作者はジョイスティック４７から手を離す必要がなくなり、操作が楽になる。
【０１００】
次に、図６〜図８のマニピュレータシステム１０の動作について図６〜図１１を参照して説明する。図１１は、図６の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示し、卵子に対する穿孔・インジェクションのための各ステップ（ａ）〜（ｅ）を説明するための図である。
【０１０１】
図１１（ａ）のように、ホールディング用マニピュレータ１４を駆動し、図８のモータ２９を駆動してシリンジ駆動機構によりホールディングキャピラリ２５内を陰圧にし、ホールディングキャピラリ２５によりベース２２上の卵子Ｄを固定し保持する。そして、図８，図９のジョイスティック４７を右側Ｒに操作し、ステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａを卵子Ｄに接近させる。
【０１０２】
次に、図１１（ｂ）のように、ジョイスティック４７を左側Ｌ（または右側Ｒ）に操作し、コントローラ４３でインジェクション用マニピュレータ１６のステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａを卵子Ｄの透明帯Ｄ１に当接させる。このとき、図８のモータ２９を駆動してホールディングキャピラリ２５内を陰圧にする。この図１１（ｂ）の状態が初期状態である。
【０１０３】
次に、図１１（ｂ）の初期状態からインジェクションキャピラリ３５による透明帯Ｄ１の穿孔動作を行うために、図１０のジョイスティック４７の上部の第１押しボタンスイッチ４７ａを押すと、図９（ａ）のようなバースト波形電圧を圧電素子５４に印加し、圧電素子５４を時間間隔Ｔで間欠的に駆動する。
【０１０４】
このとき、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａを卵子Ｄの透明帯Ｄ１に常時当接させるようにステッピングモータ４６を制御することが好ましい。圧電素子５４の駆動により、図１１（ｃ）のように、インジェクションキャピラリ３５が微小変位し透明帯Ｄ１を穿孔するが、圧電素子５４を駆動する周波数によっては圧電素子５４の駆動方向以外にも振動してしまう可能性があるので、キャピラリ３５の先端３５ａを卵子Ｄに常時密着するようにステッピングモータ４６でインジェクション用マニピュレータ１６を駆動する。これにより、圧電素子５４の駆動方向以外の振動で卵子Ｄの穿孔効率が低下することを防止することができる。
【０１０５】
上述の圧電素子５４の駆動の間に、図９（ｃ）のようにステッピングモータ４６を連続的に駆動してキャピラリ３５の先端３５ａを図９（ｂ）のように直線的増加で変位させることで穿孔動作を行う。このとき、圧電素子５４のキャピラリ３５の駆動による透明帯Ｄ１の穿孔と並行してステッピングモータ４６の駆動によりキャピラリ３５の先端３５ａを変位させると、卵子Ｄの細胞質を傷つけたり、死滅させてしまうような悪影響が生じる場合があるが、ステッピングモータ４６による移動量は必要最低限とし卵子Ｄへのダメージを回避し、圧電素子５４は、図９（ａ）のように、時間間隔Ｔで間欠的に駆動され、圧電素子５４の１回の駆動により生じるキャピラリ３５の振動が静定する時間以上の時間間隔Ｔで駆動されるので、圧電素子５４による駆動の悪影響を防ぐことができる。
【０１０６】
上述のようにして、インジェクション用マニピュレータ１６において、ステッピングモータ４６及び圧電素子５４の駆動によりインジェクションキャピラリ３５が穿孔動作を行い、図１１（ｄ）のように、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａが前進方向ＢＢに卵子Ｄの透明帯Ｄ１を通して卵子Ｄ内へと挿入されると、インジェクションキャピラリ３５から精子の入った溶液を注入する。
【０１０７】
なお、圧電素子５４による穿孔動作は、圧電素子５４の駆動時間が卵子の個体差により異なるため、押しボタンスイッチ４７ａを押している間に継続して圧電素子５４を駆動し、押しボタンスイッチ４７ａを離すと圧電素子５４及びステッピングモータ４６の駆動がオフとなる構成とすることが好ましい。
【０１０８】
次に、上述のインジェクション動作の後、図１１（ｅ）のように、図１０のジョイスティック４７の上部の第２押しボタンスイッチ４７ｂを押すと、ステッピングモータ４６を逆回転で駆動し、インジェクションピペット３４の軸長手方向に沿って駆動して、後退方向Ｃにインジェクションキャピラリ３５を駆動することで細胞Ｄ内から抜く。
【０１０９】
上述のように、図６〜図１１の本実施形態によれば、ステッピングモータ４６及び圧電素子５４の駆動により、穿孔動作・インジェクション開始からインジェクションキャピラリ３５を細胞（卵子Ｄ）から抜くまでの操作を実行するが、ステッピングモータ４６を駆動しキャピラリ３５を軸方向に変位させながら卵子Ｄの穿孔を行うとき、圧電素子５４にバースト波形電圧を印加して穿孔を行うことができる。このように、圧電素子５４の駆動による卵子Ｄに対する穿孔動作をステッピングモータ４６による動作がアシストすることにより、穿孔動作に要する時間を短縮することができる。
【０１１０】
また、上述の圧電素子５４への電圧非印加の時間間隔Ｔが充分長いので、圧電素子５４の１回の駆動に起因するキャピラリ３５の振動を軽減することができる。これにより、ステッピングモータ４６の駆動による卵子Ｄの穿孔動作のときに、圧電素子５４の駆動でキャピラリ３５が振動することによる卵子Ｄの細胞質の傷つけや死滅のような悪影響を防止できる。このように、圧電素子５４でインジェクションキャピラリ３５を微小振動させても、その振動を軽減でき、安定かつ確実な穿孔・インジェクションの動作が可能となる。
【０１１１】
また、図７の圧電素子５４を含む圧電アクチュエータがマニピュレータ１６の外部のピペット３４側に配置されずに、マニピュレータ１６の駆動部４０，４２に内蔵されているため、圧電アクチュエータのセッティング等の取り付け作業が容易である。
【０１１２】
次に、図１２により図９の変形例を説明する。図１２は、キャピラリ駆動の変形例を説明するための図６のマニピュレータ１６における圧電素子への圧電駆動信号（ａ）、キャピラリ３５の軸方向の変位（ｂ）及びステッピングモータへの駆動信号（ｃ）を概略的に示す図である。
【０１１３】
図９では圧電素子５４を時間間隔Ｔで間欠的に駆動する間にステッピングモータ４６を連続的に駆動したが、図１２の例は、時間間隔Ｔ内でステッピングモータ４６を間欠的に駆動するようにしたものである。すなわち、図１２（ａ）のように圧電素子５４を図９（ａ）と同様に時間間隔Ｔで間欠的に駆動するが、ステッピングモータ４６を図１２（ｃ）のように時間間隔Ｔ１で間欠的に駆動する。時間間隔Ｔ１は、その始期ｔ１及び終期ｔ２が図１２（ａ）の時間間隔Ｔ内に含まれる。これにより、インジェクションキャピラリ３５は変位が図１２（ｂ）のように時間間隔Ｔ１に対応して停滞し直線的増加ではなく、また、圧電素子５４の駆動によるキャピラリ３５の振動が静定する時間間隔Ｔ内で、ステッピングモータ４６によるキャピラリ３５の駆動を一定時間（Ｔ１）停めることで、キャピラリ３５が振動することによる卵子Ｄの細胞質の傷つけや死滅のような悪影響を一層防止することができ、さらに、ステッピングモータ４６の駆動を間欠的に行うことにより、その駆動による卵子の変形、卵子への穿孔時のダメージを最小限にすることができる。
【０１１４】
以上のように本発明を実施するための最良の形態について説明したが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で各種の変形が可能である。例えば、図１２（ｃ）のステッピングモータの駆動信号は、図のように、時間Ｔ２でパルス信号を出力し時間Ｔ１で出力しないバースト波形とすることができる。
【０１１５】
〈第３の実施形態〉
図１４は第３の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す図である。
【０１１６】
図１４のマニピュレータシステム１０は、顕微鏡観察下で細胞等の微小対象物に微細な人工操作を実施するためのシステムとして、顕微鏡ユニット１２と、ホールディング用マニピュレータ１４と、インジェクション用マニピュレータ１６とを備え、顕微鏡ユニット１２の左右にマニピュレータ１４，１６が配置されている。図１４のマニピュレータシステム１０は、図６と同様に構成されており、各部分には同一の符号を付し、その説明を省略する。
【０１１７】
図１５は、図１４のＸＹ軸テーブル３６，Ｚ軸テーブル３８に付加される微動機構（圧電アクチュエータ）の例を示す断面図である。ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８には、ナノポジショナとして、図１５に示す微動機構４４が付加（内蔵）されている。図１５に示す微動機構４４は、図７と同様に構成されており、各部分には同一の符号を付し、その説明を省略する。
【０１１８】
図１６は図１４のコントローラ４３の制御系要部を示すブロック図である。図１７は図１４，図１６のジョイスティックの具体例を示す斜視図である。図１８は図１７のジョイスティックの押しボタン部の操作によるインジェクションキャピラリの２次元的駆動で描かれる軌跡を概略的に示す図である。
【０１１９】
図１４のマニピュレータ１６の駆動装置４０、４２には、粗動用モータとして、ステッピングモータ４６（図１６）が内蔵されており、ステッピングモータ４６の回転がリニアガイドやボールねじ等により直線運動に変換され各軸の直動駆動源となるように構成されている。図１６のように、コントローラ４３のＣＰＵ４４は、粗動時にステッピングモータ４６に対してドライバ（図示省略）を介して駆動を指令し、また、微動時に圧電素子５４に対してアンプ（図示省略）を介して駆動を指令する。
【０１２０】
また、ホールディング用マニピュレータ１４のホールディングピペット２４にはシリンジの駆動機構が連結されており、図１６のようにシリンジの駆動機構のモータ２９がドライバ（図示省略）を介してコントローラ４３により制御され、モータ２９が作動することでホールディングキャピラリ２５内を陰圧にし、細胞等をホールディングキャピラリ２５で固定し保持する。
【０１２１】
図１４，図１６のようにコントローラ４３に接続されたジョイスティック４７を用いて、例えば、図１７のようにジョイスティック４７が中立位置でインジェクション用マニピュレータ１６が停止した状態から、本体部４７ｅが操作者により掴まれて右側Ｒまたは左側Ｌに操作されたとき、ステッピングモータ４６を駆動しインジェクションキャピラリ３５を粗動駆動する。
【０１２２】
また、図１７のように、ジョイスティック４７は、その上部に並んで配置された押しボタンスイッチ４７ａ，４７ｂ，４７ｃを備えている。押しボタンスイッチ４７ａが押されてオンになると、圧電素子５４を駆動し、インジェクションキャピラリ３５が細胞に接近または当接した位置で微小量の移動を行う。ステッピングモータ４６は圧電素子５４の駆動によるインジェクションキャピラリ３５の細胞に対する穿孔動作をアシストする。また、押しボタンスイッチ４７ｂが押されてオンになると、ステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５を細胞内の位置から抜くように後退方向Ｃ（図１９）に駆動する。
【０１２３】
さらに、押しボタンスイッチ４７ｃが押されてオンになると、ステッピングモータ４６によりインジェクションキャピラリ３５を２次元的に駆動し、図１８の実線のように、ｙｚ平面上で略四角形状（または破線の円弧状）の軌跡を描くように一方向に駆動する。かかるキャピラリ３５の駆動により、細胞をはじくように操作し、平面上で回転させることができ、卵を所望の位置に容易にセッテングできる。
【０１２４】
また、図１４，図１６のコントローラ４３に対し、キャピラリ３５を図１８のように２次元的に駆動するときのストローク量（図１８のｙ軸方向及びｚ軸方向）及び速度を設定できるようになっている。また、図１６のコントローラ４３には、設定されたストローク量及び速度でキャピラリ３５を図１８のように２次元的に駆動するようにマニピュレータ１６を制御するプログラムが格納されており、ＣＰＵ４４がかかるプログラムを読み込み、押しボタンスイッチ４７ｃの操作に基づいてマニピュレータ１６に対し指令信号を出力する。
【０１２５】
次に、図１４〜図１６のマニピュレータシステム１０の動作について図１４〜図２０を参照して説明する。図１９は図１８のインジェクションキャピラリの駆動により卵を回転させて位置決める様子を模式的に示す図である。図２０は、図１４の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示し、卵に対する穿孔・インジェクションのための各ステップ（ａ）〜（ｅ）を説明するための図である。図２２は図１９のように卵をｙｚ平面で回転させる様子を示す模式図である。
【０１２６】
図１４のようにマニピュレータ１４，１６にガラス製のキャピラリ２５，３５をセッティングし、作業可能な状態にする。マニピュレータ１６をジョイスティック４７で駆動させてインジェクションキャピラリ３５を卵Ｄに向けて移動させるが、操作対象となるベース２２上の卵が操作者の希望する位置にないとき、卵を回転させ所定の位置に回転移動させる。その際、卵を回転させる際の所定のストローク量、速度を操作者が設定する。
【０１２７】
次に、図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押すことで、マニピュレータ１６は２次元平面において、設定したストローク量、速度の指令値でキャピラリ３５を駆動する。かかる駆動によりキャピラリ３５が描く軌跡は、図１８の四角形状の軌跡ｍであるが、円弧状の軌跡ｎであってもよく、その軌跡の移動方向は、時計回り、反時計回りのいずれでもよい。円弧状の軌跡ｎは、円状や楕円状であってよい。
【０１２８】
すなわち、インジェクション用マニピュレータ１６の押しボタンスイッチ４７ｃによる駆動でキャピラリ３５は、その先端３５ａ（図２０）が例えば図１９のようにｙｚ平面上の位置(1)からｙ軸に沿って位置(2)に移動し、次に、位置(2)からｚ軸に沿って位置(3)に移動し、次に、位置(3)からｙ軸に沿って位置(4)に移動し、次に、位置(4)からｚ軸に沿って位置(1)に移動するようにして一方向に移動する。これにより、キャピラリ３５の先端３５ａが卵Ｄをはじくような駆動をするため、図１９，図２２のように、結果的に卵Ｄがｙｚ平面において回転方向Ｒに回転する。なお、上述のようなキャピラリ３５による卵Ｄの２次元的駆動の際に、キャピラリ３５を図２２のように回転方向ｒに自転させることで、卵Ｄの２次元的駆動が容易になる。
【０１２９】
図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押し続けている間は、インジェクション用マニピュレータ１６は２次元駆動をし続け、操作者が希望する位置に卵Ｄが回転したとき、押しボタンスイッチ４７ｃを離して駆動を止め、ホールディング用マニピュレータ１４により卵Ｄに対し次のようにホールディング操作をする。これにより、卵Ｄを所望の位置に容易にセッテングできる。
【０１３０】
図２０（ａ）のように、ホールディング用マニピュレータ１４を駆動し、図１６のモータ２９を駆動してシリンジ駆動機構によりホールディングキャピラリ２５内を陰圧にし、上述のようにしてセッテングされたベース２２上の卵Ｄをホールディングキャピラリ２５により固定し保持する。そして、図１６，図１７のジョイスティック４７を右側Ｒに操作し、ステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａを卵Ｄに接近させる。
【０１３１】
次に、図２０（ｂ）のように、ジョイスティック４７を左側Ｌ（または右側Ｒ）に操作し、コントローラ４３でインジェクション用マニピュレータ１６のステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａを卵Ｄの透明帯Ｄ１に当接させる。このとき、図１６のモータ２９を駆動してホールディングキャピラリ２５内を陰圧にする。
【０１３２】
次に、図１８のジョイスティック４７の上部の押しボタンスイッチ４７ａを押すことで、圧電素子５４を駆動し、図２０（ｃ）のようにインジェクションキャピラリ３５による透明帯Ｄ１の穿孔動作を行い、続いて、ステッピングモータ４６及び圧電素子５４の駆動によりインジェクションキャピラリ３５が穿孔動作を行い、図２０（ｄ）のように、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａが前進方向ＢＢに卵Ｄの透明帯Ｄ１を通して卵Ｄ内へと挿入されると、インジェクションキャピラリ３５から精子の入った溶液を注入する。
【０１３３】
なお、圧電素子５４による穿孔動作は、圧電素子５４の駆動時間が卵の個体差により異なるため、押しボタンスイッチ４７ａを押している間に継続して圧電素子５４を駆動し、押しボタンスイッチ４７ａを離すと圧電素子５４がオフとなる構成とすることが好ましい。
【０１３４】
次に、上述のインジェクション動作の後、図２０（ｅ）のように、図１８のジョイスティック４７の上部の押しボタンスイッチ４７ｂを押すと、ステッピングモータ４６を逆回転で駆動し、インジェクションピペット３４の軸長手方向に沿って駆動して、後退方向Ｃにインジェクションキャピラリ３５を駆動することで細胞Ｄ内から抜く。
【０１３５】
上述のように、図１４〜図２０の本実施形態によれば、マニピュレータ１４，１６において、図１６のシリンジ駆動用モータ２９の駆動によりホールディングキャピラリ２５で卵Ｄを保持し、ステッピングモータ４６及び圧電素子５４の駆動により卵Ｄの位置決め・穿孔動作・インジェクション開始からインジェクションキャピラリ３５を細胞（卵Ｄ）から抜くまでの操作を実行する。なお、ＤＮＡマイクロインジェクションの際は、前述の圧電素子５４による穿孔動作はせずステッピングモータの駆動のみでインジェクション操作をする。
【０１３６】
上記操作の際に、卵Ｄのインジェクションする位置が見え難い場合には、図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押すと、マニピュレータ１６により、設定したストローク量・速度でインジェクションキャピラリ３５をｙｚ平面上で２次元駆動することで、卵の一部をはじくような作用を行い、卵を回転させ、作業時に適切な位置に位置決めすることで、卵を操作し易い位置に容易にセッティングできる。
【０１３７】
図２１により、図１７のジョイスティック４７の変形例を説明する。図２１は図１７のジョイスティック４７による操作の代わりに図１４のマウス４９を用いて表示部４５の画面上で操作する構成を説明するための概略図である。
【０１３８】
すなわち、図２１の表示部４５の画面４５ａ上に、例えば、図２０のような顕微鏡視野の画像を表示するとともに、図１４のマウス４９でクリックすることでスイッチと同様の動作をするボタン４１ａ〜４１ｄを表示する。これらのボタン４１ａ〜４１ｄをマウス４９でクリック操作することで、図１９，図２０（ａ）〜（ｅ）と同様の操作を行うことができる。
【０１３９】
図２１の表示部４５の画面４５ａ上で回転ボタン４１ｄをクリックすることで、図１８，図１９のようにインジェクションキャピラリ３５を平面上で２次元的に駆動し、卵を回転させて所望の位置にセッティングできる。また、注入ボタン４１ａは図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ａと対応し、後退ボタン４１ｂは押しボタンスイッチ４７ｂと対応し、同様の機能を有する。停止ボタン４１ｃをクリックすると、マニピュレータ１６の駆動が停止する。
【０１４０】
次に、第３の実施形態における卵を所望の位置に容易にセッテングできるようにしたインジェクションキャピラリの別の駆動例について図２３〜図２５を参照して説明する。
【０１４１】
図２３は図１７のジョイスティックの押しボタン部の操作によるインジェクションキャピラリの駆動により描かれる軌跡を概略的に示す図である。図１７のジョイスティック４７を操作し、押しボタンスイッチ４７ｃが押されてオンになると、ステッピングモータ４６によりインジェクションキャピラリ３５を駆動し、図２３の実線のように、ｘｙ平面上で略直線の軌跡Ｐを描くように往復駆動し、また、略四角形状の軌跡ｍ（または破線の円弧状の軌跡ｎ）を描くように一方向に駆動する。かかるキャピラリ３５の駆動により細胞を操作し、平面上で回転させることができ、卵を所望の位置に容易にセッテングできる。
【０１４２】
この場合のマニピュレータシステム１０の動作について図２４をさらに参照して説明する。図２４は図２３のインジェクションキャピラリの往復駆動により卵を回転させて位置決める様子を模式的に示す図（ａ）〜（ｃ）である。
【０１４３】
図１４のようにマニピュレータ１４，１６にガラス製のキャピラリ２５，３５をセッティングし、作業可能な状態にする。マニピュレータ１６をジョイスティック４７で駆動させてインジェクションキャピラリ３５を卵Ｄに向けて移動させるが、操作対象となるベース２２上の卵が操作者の希望する位置にないとき、卵を回転させ所定の位置に回転移動させる。その際、卵を回転させる際の所定のストローク量、速度を操作者が設定する。
【０１４４】
すなわち、図２４（ａ）のように、ジョイスティック４７の操作でインジェクションキャピラリ３５を卵Ｄの下端近傍に移動させる。このとき、ホールディング用マニピュレータ１４を駆動し、図３のシリンジの駆動機構のモータ２９の駆動を制御してホールディングキャピラリ２５内を比較的弱い陰圧にし、卵Ｄをキャピラリ２５で通常の保持の場合よりも弱く保持する。
【０１４５】
次に、図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押すことで、マニピュレータ１６はキャピラリ３５を駆動し、図２４（ｂ）のように、直線方向ｔ（往路方向）に直線的に移動させることで、その先端３５ａが卵Ｄの下部を押すようにして卵Ｄの一部に作用することにより卵Ｄを回転方向Ｒに回転させる。
【０１４６】
次に、マニピュレータ１６はキャピラリ３５を、図２４（ｃ）のように、直線方向ｔの反対の直線方向ｔ’（復路方向）に直線的に移動させ、先端３５ａが卵Ｄの下部から離れるようにすることにより卵Ｄを回転方向Ｒにさらに回転させる。
【０１４７】
上述の往復駆動の際に、キャピラリ３５を、設定したストローク量、速度の指令値で駆動する。かかる駆動によりキャピラリ３５が描く軌跡は、図２３の直線状の軌跡ｐである。
【０１４８】
図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押し続けている間は、インジェクション用マニピュレータ１６はキャピラリ３５を駆動し続け、図２４（ｂ）、（ｃ）の動作を繰り返し、操作者が希望する位置に卵Ｄが回転したとき、押しボタンスイッチ４７ｃを離して駆動を止め、ホールディング用マニピュレータ１４により卵Ｄに対し次のようにホールディング操作をする。これにより、卵Ｄを所望の位置に容易にセッテングできる。
【０１４９】
図２０（ａ）〜（ｅ）と同様に、上述のようにしてセッテングされたベース２２上の卵Ｄをホールディングキャピラリ２５により固定し保持し、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａが前進方向ＢＢに卵Ｄの透明帯Ｄ１を通して卵Ｄ内へと挿入され、インジェクションキャピラリ３５から精子の入った溶液を注入してから、インジェクションキャピラリ３５を駆動することで卵Ｄ内から抜く。
【０１５０】
本例においても、マニピュレータ１４，１６において、図１６のシリンジ駆動用モータ２９の駆動によりホールディングキャピラリ２５で卵Ｄを保持し、ステッピングモータ４６及び圧電素子５４の駆動により卵Ｄの位置決め・穿孔動作・インジェクション開始からインジェクションキャピラリ３５を細胞（卵Ｄ）から抜くまでの操作を実行する。
【０１５１】
上記操作の際に、卵Ｄのインジェクションする位置が見え難い場合には、図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押すと、マニピュレータ１６により、設定したストローク量・速度でインジェクションキャピラリ３５をｘｙ平面上で２次元駆動し往復動させることで、卵の一部を押し付けるような作用を行い、卵を回転させ、作業時に適切な位置に位置決めすることで、卵を操作し易い位置に容易にセッティングできる。なお、ＤＮＡマイクロインジェクションの際は、前述の圧電素子５４による穿孔動作はせずステッピングモータの駆動のみでインジェクション操作をする。
【０１５２】
上述の図２１により本駆動例の変形例を説明すると、図２１の表示部４５の画面４５ａ上に、例えば、図２０のような顕微鏡視野の画像を表示するとともに、図１４のマウス４９でクリックすることでスイッチと同様の動作をするボタン４１ａ〜４１ｄを表示する。これらのボタン４１ａ〜４１ｄをマウス４９でクリック操作することで、図２４，図２０（ａ）〜（ｅ）と同様の操作を行うことができる。
【０１５３】
図２１の表示部４５の画面４５ａ上で回転ボタン４１ｄをクリックすることで、図２３，図２４のようにインジェクションキャピラリ３５を平面上で２次元的に駆動し往復動させて、卵を回転させて所望の位置にセッティングできる。また、注入ボタン４１ａは図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ａと対応し、後退ボタン４１ｂは押しボタンスイッチ４７ｂと対応し、同様の機能を有する。停止ボタン４１ｃをクリックすると、マニピュレータ１６の駆動が停止する。
【０１５４】
次に、図２５により図２４（ａ）〜（ｃ）のインジェクションキャピラリの移動方向を変えた変形例について説明する。図２５は、図２４（ａ）〜（ｃ）のインジェクションキャピラリの移動方向を変えた変形例を説明するための図である。
【０１５５】
図２５のように、マニピュレータ１６は、インジェクションキャピラリ３５を平面上で２次元的に駆動し、その先端３５ａが位置(1)から位置(2)に直線的に移動することで卵Ｄを押し付けて回転方向Ｒに回転させ、その後、キャピラリ３５をいったん図の下方の位置(3)に移動させてから、位置(1)に戻るように駆動する。これにより、卵Ｄを回転させて所望の位置にきたら、マニピュレータ１６の駆動を停めることで、卵Ｄを所望の位置に容易にセッティングできる。かかる駆動によりキャピラリ３５が描く軌跡は略三角形状である。また、ホールディングキャピラリ２５で陰圧の強弱を変えて卵Ｄを保持することは上述と同様である。
【０１５６】
なお、マニピュレータ１６を駆動してインジェクションキャピラリ３５を移動させる方向は図２４や図２５に限定されず、図２３のように、キャピラリ３５が描く軌跡が図２３の四角形状の軌跡ｍや円弧状の軌跡ｎとなるようにしてもよく、その軌跡の移動方向は、時計回り、反時計回りのいずれでもよい。円弧状の軌跡ｎは、円状や楕円状であってよい。これにより、卵Ｄを所望の位置に容易にセッテングできる。また、図２４，図２５では、卵Ｄを図の下方で操作したが、上方で操作するようにしてもよいことはもちろんである。
【０１５７】
以上のように本発明を実施するための最良の形態について説明したが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で各種の変形が可能である。例えば、上記実施形態では、インジェクションキャピラリ３５の平面上での卵の位置のセッティングのための２次元駆動を、図１７のジョイスティック４７に設けた押しボタンスイッチ４７ｃや図２１の表示部４５の画面４５ａ上に表示した回転ボタン４１ｄで行うようにしたが、本発明はこれに限定されず、他の部分に設けたボタン操作部で行うようにしてもよいことはもちろんである。例えば、図１４のマウス４９として押しボタンスイッチを有するマウスを用いて、かかるマウス４９に付属した押しボタンスイッチを押すことで、ジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃや画面４５ａ上の回転ボタン４１ｄと同様の操作を行わせるように構成してもよい。
【０１５８】
〈第４の実施形態〉
【０１５９】
第４の実施形態によるマニピュレータシステムは、図１４と同様の構成であり、その微動機構（圧電アクチュエータ）も図１５と同様の構成である。なお、図１４のコントローラ４３として本実施形態ではパーソナルコンピュータを用いている。
【０１６０】
本実施形態におけるマニピュレータシステム１０のパーソナルコンピュータ４３による制御について図２６を参照して説明する。図２６は第３の実施形態を説明するためにパーソナルコンピュータ４３の制御系要部を示すブロック図である。
【０１６１】
図２６のパーソナルコンピュータ４３は、演算手段としてのＣＰＵ（中央演算処理装置）及び記憶手段としてのハードディスク、ＲＡＭ、ＲＯＭなどのハードウエア資源を備え、所定のプログラムに基づいて各種の演算を行い、演算結果に従って制御部４６が各種の制御を行うように駆動指令を出力する。すなわち、制御部４６は、図１４の顕微鏡ユニット１２の焦点合わせ機構８１，マニピュレータ１４の駆動装置３０，３２，シリンジポンプ２９、及び、マニピュレータ１６の駆動装置４０，４２，注入ポンプ３９，微動機構４４（図１５）の圧電素子５４を制御し、それぞれに駆動指令を、必要に応じて設けられたドライバやアンプ等を介して出力する。
【０１６２】
また、制御部４６は、マニピュレータ１４，１６を所定のシーケンスで自動的に駆動するようになっている。かかるシーケンス駆動は、所定のプログラムによるＣＰＵの演算結果に基づいて制御部４６が順次、それぞれに駆動指令を出力することで行われ、例えば、ベース２２上で多数の卵を操作する場合、マニピュレータ１４，１６が操作済みの卵と操作前の卵との区別のための操作を行うようになっている。
【０１６３】
また、パーソナルコンピュータ４３は、顕微鏡２０を通してカメラ１８で撮像した顕微鏡視野の画像信号が入力する画像入力部８２と、画像入力部８２からの画像信号をＡ／Ｄ（アナログ／デジタル）変換して画像処理を行う画像処理部８３と、画像処理前後の画像情報が表示部４５へと出力する画像出力部８４と、カメラ１８で撮像された操作対象物の卵の核等の位置やホールディングキャピラリ２５とインジェクションキャピラリ３５との位置等を画像処理後の画像情報に基づいて検出するための位置検出部８５と、を備え、各部８２〜８５が制御部４６により制御されるようになっている。
【０１６４】
画像処理部８３は、例えば、検出対象物の位置を検出するためにエッジ抽出処理やパターンマッチングを行い、その処理結果に基づいて位置検出部８５が卵の核やキャピラリ２５，３５の位置を検出し、それらの検出位置に基づいてキャピラリ２５，３５等の駆動が制御される。
【０１６５】
また、表示部４５には、カメラ１８で撮像したキャピラリ２５，３５の画像を含めて卵等の微小な操作対象物の顕微鏡画像や演算結果に関する情報などが表示される。
【０１６６】
図１４，図２６の顕微鏡ユニット１２，マニピュレータ１４，１６の各動作は、ジョイスティック４７の操作による入力情報に基づいて図２６の制御部４６により制御される。ジョイスティック４７はホールディング用マニピュレータ１４及びインジェクション用マニピュレータ１６に対しそれぞれ１つずつ用意される。図２７に図１，図２６のジョイスティックの具体例を示す斜視図を示す。
【０１６７】
図２７のように、ジョイスティック４７は、基台から直立し操作者により掴まれて右側Ｒ，左側Ｌに傾斜するように、また、ねじるように操作可能な本体部４７ｅと、その上部に並んで配置された第１，第２及び第３押しボタンスイッチ４７ａ，４７ｂ，４７ｃと、さらにその上部に配置された４方向や８方向等の多方向ハットスイッチ４７ｄと、押しボタンスイッチ４７ａ〜４７ｃの反対側に配置されたトリガスイッチ４７ｇと、を備えている。
【０１６８】
図１，図２６のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ａ〜４７ｃ，多方向ハットスイッチ４７ｄ，本体部４７ｅ，トリガスイッチ４７ｇには、それぞれ、顕微鏡ユニット１２の焦点合わせ機構８１、各マニュピレータ１４，１６のＸＹＺ軸、シリンジポンプ２９，注入ポンプ３９，圧電素子５４の各駆動の操作機能が割り当てられている。例えば、トリガスイッチ４７ｇを引きながら本体部４７ｅを右側Ｒ，左側Ｌに傾斜させることでマニュピレータ１４，１６のＸＹ駆動を行うことができ、本体部４７ｅをねじることでＺ駆動を行うことができる。
【０１６９】
また、ホールディング用マニピュレータ１４に関しては、多方向ハットスイッチ４７ｄの上方向、下方向ボタンを押すと、焦点合わせ機構８１が駆動し、顕微鏡２０の焦点合わせができ、右方向、左方向ボタンを押すと、卵等の操作対象物に対するＸＹ平面回転、ＹＺ平面回転を行うことができ、また、押しボタンスイッチ４７ｂ，４７ｃはシリンジ調整のためのものであり、押しボタンスイッチ４７ｂ，４７ｃの１つを押すと、シリンジポンプ２９によるホールディングキャピラリ２５の吸引圧（陰圧）を調節できる。また、例えば、押しボタンスイッチ４７ａを用いて、マニピュレータ１４，１６に対し自動でシーケンス駆動を行わせることができる。
【０１７０】
また、インジェクション用マニピュレータ１６に関しては、多方向ハットスイッチ４７ｄを用いてモータ駆動によるＸＹ平面における微動を制御でき、押しボタンスイッチ４７ｂ，４７ｃはシリンジ調整のためのものであり、押しボタンスイッチ４７ａは穿孔駆動のオン・オフ制御のためのものである。
【０１７１】
図２７のジョイスティック４７における上記スイッチの操作により、図１４，図２６のマニピュレータ１４が駆動され、そのホールディングキャピラリ２５がベース２２上の卵等を保持し、また、その保持の吸引圧（陰圧）が制御される。
【０１７２】
また、ジョイスティック４７における上記スイッチの操作により、マニピュレータ１６が駆動され、そのインジェクションキャピラリ３５の先端がインジェクション方向に直線的に変位し、卵に挿入されたインジェクションキャピラリ３５から所定の溶液が注入ポンプ３９の駆動により卵に対しインジェクションされ、さらに必要であれば、そのキャピラリ３５の駆動の間または駆動の後に、穿孔用電圧が圧電素子５４に印加され、圧電素子５４が駆動され、インジェクションキャピラリ３５が卵に接近または当接した位置で微小量の移動を行うことで卵に対する穿孔動作を行い、挿入されたインジェクションキャピラリ３５から所定の溶液が注入ポンプ３９の駆動により卵に注入（インジェクション）される。その後、インジェクションキャピラリ３５を卵内の位置から抜くように駆動する。
【０１７３】
次に、図１４，図１５、図２６，図２７のマニピュレータシステム１０による動作について図２８，図２９をさらに参照して説明する。
【０１７４】
図２８は、図２６の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示す図であり、キャピラリ２５，３５の各先端位置及び操作対象物の卵を示し、操作対象物の卵に対する交換等の各操作ステップ（ａ）乃至（ｅ）を説明するための図である。図２９は、同じく、キャピラリ２５，３５の各先端位置及び操作対象物の卵を示し、操作対象物の卵に対する位置決め等の各操作ステップ（ａ）乃至（ｅ）を説明するための図である。
【０１７５】
例えば、図１のベース２２上で多数の卵に対するＤＮＡマイクロインジェクションを行うとき、インジェクション操作済み卵を未操作卵と区別しながら移動させ、未操作卵を新たにセッティングするようにして卵を次々と交換することが必要であるが、かかる卵交換ステップがマニピュレータシステム１０によるシーケンス駆動で次のようにして自動的に実行される。
【０１７６】
図２８（ａ）は、インジェクションキャピラリ３５を通してのＤＮＡインジェクション操作の終了した操作済卵Ｄ１がホールディングキャピラリ２５に所定の陰圧で保持されており、インジェクションキャピラリ３５が操作済卵Ｄ１から抜かれた状態を示す。この状態で図２７のジョイスティック４７のトリガスイッチ４７ｇをオンにすると、次のようにマニピュレータ１４，１６がシーケンス駆動される。
【０１７７】
すなわち、図２８（ａ）に示す現状のインジェクションキャピラリ３５とホールディングキャピラリ２５との位置関係を制御部４６が図２６の位置検出部８５の検出結果に基づいて認識する。
【０１７８】
次に、図２８（ｂ）のように、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動してインジェクションキャピラリ３５を図の破線位置から実線の所定位置ヘ移動させる。この所定位置は、例えば、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａがホールディングキャピラリ２５の先端で図の下方近傍とし、インジェクションキャピラリ３５が未操作卵Ｄ２と操作済卵Ｄ１との間に位置させることで、未操作卵Ｄ２と操作済卵Ｄ１とが区別される。
【０１７９】
次に、図２８（ｃ）のように、図２８（ｂ）の移動動作の実行中または後、図２６のシリンジポンプ２９を制御し、ホールディングキャピラリ２５の陰圧の圧力状態を予め設定した分だけ陽圧にして陰圧を弱めて卵に対するホールド力を緩める。この操作は、卵を完全にリリースするような圧力状態ではなく、軽くホールドする程度の圧力状態にすることが望ましい。
【０１８０】
次に、図２８（ｄ）のように、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動してインジェクションキャピラリ３５を図の上方に図の破線位置から実線位置ヘ移動させる。このとき、緩くホールドされた操作済卵Ｄ１もホールディングキャピラリ２５から離れ、インジェクションキャピラリ３５の移動とともに図の破線位置から実線位置へ移動する。
【０１８１】
そして、図２８（ｅ）のように、ホールディングキャピラリ２５の圧力状態は弱い陰圧であるため、図の下方にある次に操作する未操作卵Ｄ２が自動的に図の破線位置から実線位置へと移動しホールディングキャピラリ２５により保持される。このとき、インジェクションキャピラリ３５が操作済卵Ｄ１と未操作卵Ｄ２との間に位置し、操作済卵Ｄ１と未操作卵Ｄ２とが混在しないように仕切り機能を発揮するため、これら卵が混在することを防ぐことができる。
【０１８２】
上述のようにして、インジェクションキャピラリ３５によるＤＮＡインジェクション操作が終了した操作済卵Ｄ１をホールディングキャピラリ２５から離して移動させて次の未操作卵Ｄ２をホールディングキャピラリ２５に保持させてセッテイングすることができ、操作済卵と未操作卵卵との交換を自動的に実行できる。しかも、操作済卵Ｄ１はインジェクションキャピラリ３５により仕切られて未操作卵Ｄ２と混在することを防止できる。
【０１８３】
次に、図２９（ａ）のように、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動してインジェクションキャピラリ３５を所定位置へ移動させる。この所定位置は、例えば、未操作卵Ｄ２の時計４〜５時方向の下方近傍である。この状態で、未操作卵Ｄ２の核ｄが所定位置に表示部４５の顕微鏡画像で確認できれば、シリンジポンプ２９を制御してホールディングキャピラリ２５によるホールド力を強め、未操作卵Ｄ２を確実にホールドする。
【０１８４】
上述の未操作卵Ｄ２の確実なホールドのとき、インジェクションしたい核ｄは顕微鏡画像で時計３時方向に確認できることが望ましい。すなわち、核ｄの所定位置は時計３時方向である。この理由として、インジェクションする場所を時計３時方向にセッティングすることでホールディングとインジェクションとの軸が一致し、作業者がインジェクションし易いためである。さらに、例えば、未操作卵Ｄ２の核ｄが９時方向に位置した場合、インジェクションのときにインジェクションキャピラリ３５がホールディングキャピラリ２５に接触し折損する可能性があるため、３時方向にセッティングすることが好ましい。
【０１８５】
また、図２９（ｂ）のように、未操作卵Ｄ２において核ｄが所定位置（時計３時方向）に確認できない場合は、制御部４６が自動的にインジェクションキャピラリ３５を制御して未操作卵Ｄ２を図のＹＺ平面で第１回転パターンまたはＸＹ平面で第２回転パターンで回転させる。このとき、ホールディングキャピラリ２５による陰圧は弱いままであり、回転操作はインジェクションキャピラリ３５で未操作卵Ｄ２を第１回転パターンではじくような動作や第２回転パターンで突っつく動作をすることで行い、未操作卵Ｄ２をどのような方向で回転させるかはカメラ１８からの画像情報に対し制御部４６が位置検出部８５による核ｄの検出結果に基づいて判別し、所定位置に核ｄが確認できるまで継続して動作する。このとき、回転操作ごとに顕微鏡ユニット１２の焦点合わせ機構８１をジョイスティック４７の所定スイッチで操作し、未操作卵Ｄ２の核ｄの位置を表示部４５で確認しながら焦点合わせ機構８１を駆動する。
【０１８６】
上述のようにして、図２９（ｃ）のように、未操作卵Ｄ２の核ｄを所定位置に位置決めた後、核ｄとインジェクションキャピラリ３５との焦点が一致するように、インジェクションキャピラリ３５が取付けられたインジェクション用マニピュレータ１６のＺ軸を駆動し上下動させて、画像情報を判定値とした焦点合わせをすることにより、インジェクションキャピラリ３５をＺ軸方向の位置にセッテイングする。また、未操作卵Ｄ２の核ｄの所定位置への設定後、シリンジポンプ２９を制御してホールディングキャピラリ２５によるホールド力を強め、未操作卵Ｄ２を確実にホールドする。
【０１８７】
次に、図２９（ｄ）のように、インジェクション用マニピュレータ１６のＸＹ軸を駆動し、マニピュレータ１６をＸＹ平面で図の破線位置から実線位置へ移動させることで、インジェクションキャピラリ３５をＸＹ軸方向の位置にセッティングする。
【０１８８】
上述のようにしてインジェクションキャピラリ３５のインジェクション操作可能な位置へのセッティングが完了すると、操作者は、未操作卵Ｄ２の核ｄの位置を表示部４５で見ながら、図２７のジョイスティック４７のスイッチを操作することで、図２９（ｅ）のように、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動して未操作卵Ｄ２にインジェクションキャピラリ３５を挿入して注入ポンプ３９を駆動することでＤＮＡをインジェクションする操作を行う。
【０１８９】
上述のインジェクション操作が終了すると、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動してインジェクションキャピラリ３５を卵から抜くことで、上述の図２８（ａ）の状態になる。
【０１９０】
以上のようにして、未操作卵Ｄ２をホールディングキャピラリ２５にセッテイングした後（図２８（ｅ））、未操作卵Ｄ２の核ｄの位置を確認し、必要な場合は核ｄの位置を調整してから、インジェクションキャピラリ３５をインジェクション操作可能な位置へセッティングすることを自動でシーケンス駆動で行うことができる。
【０１９１】
以上のように、本実施形態によれば、図２８（ａ）〜（ｅ）及び図２９（ａ）〜（ｄ）の各操作をシーケンス駆動により自動で実行できることで、操作者は複雑な操作をすることなしに卵及びインジェクションキャピラリ３５のセッティングが可能となり、操作者に対する負担が軽減され、熟練技術者以外の操作者でも巧みな操作をせずにマイクロマニピュレータシステムを使用することが可能となる。
【０１９２】
なお、図２８（ａ）〜（ｅ）及び図２９（ａ）〜（ｅ）での各操作は、ＤＮＡマイクロインジェクション以外に、卵へ精子を注入する作業の際にも操作者が作業し易いようにセッティングでき、この場合にも有効な操作方法である。
【０１９３】
従来、遺伝子組み換え操作や顕微受精操作のとき、細胞や卵等の操作対象物を操作する前後に所定の位置にセッティングする操作は、マニピュレータの基本操作に慣れた熟練技術が必要であったが、本実施形態のマイクロマニピュレータシステムによれば、かかる操作が容易に行うことができるように電動マニピュレータをシーケンス駆動し、熟練技術がなくても操作処理が可能であるとともに、従来手動で操作した同じ動作を自動的に操作するため、操作者が違和感なく効率よく作業できる。
【０１９４】
以上のように本発明を実施するための最良の形態について説明したが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で各種の変形が可能である。例えば、上述のシーケンス駆動は、図２８（ａ）のような状態から開始したが、本発明はこれに限定されず、他の状態から開始するようにしてもよく、例えば、図２９（ｅ）のインジェクション操作の後から開始し、インジェクションキャピラリ３５を卵から抜く動作からシーケンス駆動するようにしてもよい。また、例えば、図２８（ａ）〜（ｅ）の操作をシーケンス駆動し、図２９（ａ）〜（ｅ）の操作を手動としてもよい。
【０１９５】
また、図２６の焦点合わせ機構８１は、自動で合焦動作を行うように構成してもよい。また、本実施形態の操作方法は、細胞操作、遺伝子組み換え操作、顕微受精等の微細操作に好適であり、このマイクロマニピュレータシステムは、細胞や卵等の電子機器検査・分析装置等に適用して好ましいものである。
【０１９６】
〈第５の実施形態〉
図３０は第５の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す斜視図である。図３１は図３０のインジェクション用電動３軸マニピュレータの概略的構成を示す斜視図である。
【０１９７】
図３０は、図６，図１４のマニピュレータシステム１０をより具体化したマニピュレータシステム５００を示している。すなわち、図３０のように、本実施形態によるマニピュレータシステム５００は、ホールディング用の電動３軸（ＸＹＺ）マニピュレータ１４０と、インジェクション用の電動３軸（ＸＹＺ）マニピュレータ１６０と、倒立顕微鏡１２０と、電動の試料ステージ１１０と、を備え、各電動３軸マニピュレータ１４０，１６０は倒立顕微鏡１２０と一体になるように取り付けられている。なお、電動３軸マニピュレータ１４０，１６０は、試料ステージ１１０と一体構造となるように取り付けてもよく、これにより外部からの振動等の影響が受け難くなる。
【０１９８】
インジェクション用の電動３軸マニピュレータ１６０には、電動で圧力調整可能なインジェクタ３４０を設置軸方向に往復運動するようにモータ駆動及び圧電素子駆動が可能なナット回転型アクチュエータ１７０が取り付けられている。ホールディング用の電動３軸マニピュレータ１４０にも同様のナット回転型アクチュエータ１９１が取り付けられている。
【０１９９】
倒立顕微鏡１２０は電動焦点合わせアクチュエータ、対物レンズを切り替えるレボルバ部及び観察対象物への光照射のための光源を有する。
【０２００】
また、各電動３軸マニピュレータ１４０，１６０の設置時の安定性を向上するため、各電動３軸マニピュレータ１４０，１６０を重力方向に支持するための脚１４９，１６９を設置している。各脚１４９，１６９は、図３０では各電動３軸マニピュレータ１４０，１６０に対しそれぞれ１箇所しか配置していないが、複数でもよい。
【０２０１】
図３１のように、電動３軸マニピュレータ１６０は、３つの１軸アクチュエータ１６１，１６２，１６３を３軸（ＸＹＺ）方向に組み合わせて構成されている。各１軸アクチュエータ１６１〜１６３は、ステッピングモータとカップリングとＢＳ（ボールねじ）と案内要素とスライダとから構成され、オーバーストロークを防止するために駆動軸方向の両端にリミットスイッチが設置されている。また、各１軸アクチュエータ１６１〜１６３のステッピングモータの励磁を切ることにより、各１軸アクチュエータ１６１〜１６３の各手動ノブ１６１ａ，１６２ａ，１６３ａによりマニピュレータ１６０を各軸方向に手動操作することも可能な構成となっている。電動３軸マニピュレータ１４０も同様に構成されている。
【０２０２】
１軸アクチュエータ１６３をＺ軸方向の駆動用とし、そのＺ軸スライダ１６３ｂ上にはθステージ１６４が配置され、さらにθステージ１６４上にはナット回転型アクチュエータ１７０が配置されている。θステージ１６４は、ナット回転型アクチュエータ１７０の設置角度を調整するためのものであり、手動タイプであるが、電動タイプに構成してもよい。θステージ１６４の設置角度は、インジェクタ３４０に装着されるガラス製のインジェクションキャピラリ３４１の折れ曲がり角度またはインジェクション角度と一致するよう設定される。
【０２０３】
次に、図３０，図３１のナット回転型アクチュエータ１７０について図３２，図３３を参照して説明する。図３２は図３１のナット回転型アクチュエータ１７０をθステージ１６４の平面と平行な方向に切断してみた断面図である。図３３は図３１，図３２のナット回転型アクチュエータ１７０の斜視図である。
【０２０４】
図３２，図３３に示すように、ナット回転型アクチュエータ１７０は、圧電アクチュエータとしての本体を構成するハウジング４８０を備えており、ほぼ筒状に形成されたハウジング４８０内には、ピペット状のインジェクタ３４０を駆動対象として、外周側にねじ部を有するねじ軸５２０と、ねじ軸５２０を囲む中空状の回転軸５４０が挿通されている。ハウジング４８０はその底部がベース５６０に固定されており、微動機構、ナノポジショナとして構成されている。
【０２０５】
ねじ軸５２０の先端側には、治具５８０を介してピペット状のインジェクタ３４０の根元側が連結されており、ねじ軸５２０の中程には、ねじ軸５２０外周のねじ部とねじ結合されるねじ要素としてのボールねじナット（ＢＳナット）６００が装着され、治具５８０とねじ軸５２０との間にはスライダ６２０が連結されている。スライダ６２０はベース５６０とほぼ直交する方向に配置され、切り欠き６４０を間にしてリニアガイド６６０に連結されている。リニアガイド６６０はベース５６０底部側に配置され、ベアリング６８０を介して、ねじ軸５２０の軸方向に沿って移動自在にベース５６０に連結されている。
【０２０６】
すなわち、リニアガイド６６０は、ねじ軸５２０の軸方向の移動に合わせて、ねじ軸５２０の先端側を支持したスライダ６２０を、ベース５６０に沿って往復動させるようになっている。この際、ねじ軸５２０のうちボールねじナット６００よりもインジェクタ３４０側の部位が、スライダ６２０を介してリニアガイド６６０でスライド自在に支持されるので、ねじ軸５２０の直線運動をインジェクタ３４０へ伝達することができる。
【０２０７】
ボールねじナット６００は、回転軸５４０の軸方向一端側（先端側）の段部５４０ａに固定されているとともに、ねじ軸５２０外周のねじ部とねじ結合され、ねじ軸５２０がその軸方向に沿って往復動（直線運動）するのを自在に支持するようになっている。すなわち、ボールねじナット６００は、回転軸５４０の回転運動をねじ軸５２０の直線運動に変換するための要素として構成されている。
【０２０８】
回転軸５４０の軸方向他端側は、中空モータ７００内の回転部に連結している。中空モータ７００のハウジング７４０は、その底部側がベース５６０に弾性体としてのゴムワッシャ７６０を介してボルト７８０が固定されている。中空モータ７００が駆動されると回転軸５４０が回転し、回転軸５４０の回転運動がボールねじナット６００を介してねじ軸５２０に伝達され、ねじ軸５２０がその軸方向に沿って直線運動するようになっている。
【０２０９】
一方、回転軸５４０の段部５４０ａに隣接して、軸受８００、８２０が内輪間座８４０を間にして収納されている。軸受８００、８２０は、それぞれ内輪８００ａ、８２０ａと、外輪８００ｂ、８２０ｂと、内輪と外輪間に挿入されたボール８００ｃ、８２０ｃを備え、各内輪８００ａ、８２０ａが回転軸５４０の外周面に嵌合され、各外輪８００ｂ、８２０ｂがハウジング４８０の内周面に嵌合され、回転軸５４０を回転自在に支持するようになっている。軸受８００、８２０は、内輪間座８４０を間にし、回転軸５４０にロックナット８６０により固定されている。軸受８００は、ハウジング４８０内の段部５４０ａと円環状のスペーサ９２０と当接することにより、回転軸５４０の軸方向への移動が規制されるようになっている。軸受８２０の外輪８２０ｂとハウジング４８０の蓋８８０との間に、円環状の圧電素子９２０と円環状のスペーサ９００が圧入されている。
【０２１０】
また、各軸受８００、８２０、圧電素子９２０は、スペーサ９００の長さを調節し、蓋８８０を閉めることにより、予圧が付与される。具体的には、スペーサ９００の長さを調整し、蓋８８０を閉めると、その位置に応じた締結力が軸受８２０と軸受８００の外輪８２０ｂ、８００ｂに、軸方向に沿った押圧力として予圧が付与されるとともに、同時に圧電素子９２０にも予圧が付与される。これにより、軸受８００、８２０および圧電素子９２０に所定の予圧が付与され、軸受８００、８２０の外輪間に軸方向間の距離としての間隙９４０が形成される。
【０２１１】
圧電素子９２０は、リード線（図示せず）を介してコントローラとしてのパソコン（ＰＣ）４３０（図３５参照）に接続されており、パソコン４３０からの電圧に応じて回転軸５４０の長手方向（軸方向）に沿って伸縮する圧電アクチュエータの一要素として構成されている。すなわち、圧電素子９２０は、パソコン４３０からの印加電圧に応答して、回転軸５４０の軸方向に沿って伸縮し、回転軸５４０をその軸方向に沿って微動させるようになっている。回転軸５４０が軸方向に沿って微動すると、この微動がねじ軸５２０を介してインジェクタ３４０に伝達され、インジェクタ３４０の位置が微調整されることになる。
【０２１２】
上述のように、ナット回転型アクチュエータ１７０は、中空モータ７００によりボールねじナット６００の回転運動をねじ軸５２０の直線運動に変換しねじ軸５２０を直動するが、ねじ軸５２０取り付けられたインジェクタ３４０は、中空モータ７００の駆動時にリニアガイド６６０により回転せず、回り止めの機能を有している。このため、中空モータ７００の駆動によりインジェクタ３４０が直線往復運動できる。
【０２１３】
図３２，図３３のナット回転型アクチュエータ１７０は、中空モータ７００を駆動することで、インジェクタ３４０を駆動し顕微鏡視野中央部ヘセットし、また、顕微鏡視野中央部から退避する機能を有し、圧電素子９２０を駆動することで、インジェクタ３４０の先端に取り付けたインジェクションキャピラリ３４１（図３１）による細胞（卵）に対する穿孔動作をアシストすることができる。
【０２１４】
次に、図３０の試料ステージ１１０について図３４を参照して説明する。図３４は、図３０の試料ステージ１１０を示す斜視図である。図３４のように、試料ステージ１１０は、２つの１軸アクチュエータ１１１，１１２が２軸方向に配置され、試料台１１３を２軸方向に移動させるように構成され、図３０の倒立顕微鏡１２０に取り付けられている。試料ステージ１１０を駆動する各アクチュエータ１１１，１１２の各モータの軸端には手動ノブ１１１ａ，１１２ａがそれぞれ取り付けられており、各モータの励磁を切ることにより手動操作も可能となっている。
【０２１５】
次に、図３０のマニピュレータシステム５００を制御するコントローラとしてのパソコンについて図３５を参照して説明する。図３５は、図３０〜図３４のマニピュレータシステム５００についてのパソコンによる制御系を説明するための要部ブロック図である。
【０２１６】
図３５のパソコン（パーソナルコンピュータ）４３０は、各種制御を行うＣＰＵ（中央演算処理装置）４３１と、記憶装置に格納されておりマニピュレータシステム５００の使用時に読み出されるプログラム４３２と、液晶パネルやＣＲＴ等からなる表示部４３３と、ハードディスクや光ディスク等の記録媒体に顕微鏡画像等を保存可能な記憶部４３０ａと、を備え、操作者により操作されるジョイスティック４７０及びマウス４７０ａがパソコン４３０への入力手段として接続されている。パソコン４３０は、ＣＰＵ４３１によりプログラム４３２の動作及びジョイスティック４７０やマウス４７０ａの各操作に基づいてマニピュレータシステム５００の各部分を制御する。
【０２１７】
すなわち、パソコン４３０は、信号発生器４３８を駆動し、その信号によりピエゾアンプ４３４を介してナット回転型アクチュエータ１７０のピエゾ素子からなる圧電素子９２０を駆動する。また、パソコン４３０は、端子台ボックス４３５を介してナット回転型アクチュエータ１７０と電動３軸マニピュレータ１４０，１６０と試料ステージ１１０と顕微鏡１２０のハンドルを電動で回転させる焦点合わせアクチュエータ４３６とにそれぞれ電気的に接続されており、ナット回転型アクチュエータ１７０の中空モータ７００、電動３軸マニピュレータ１６０の各１軸アクチュエータ１６１〜１６３、試料ステージ１１０の各１軸アクチュエータ１１１，１１２及び焦点合わせアクチュエータ４３６がそれぞれ駆動されるようになっている。また、顕微鏡１２０に関し、対物レンズのレボルバ部や光源の光量調整も電動駆動するようにしてもよい。
【０２１８】
また、マニピュレータ１６０には、インジェクタ３４０の圧力調整を行うシリンジモータが含まれ、そのモータが同様に駆動制御されることでシリンジの圧力を調整することができる。また、顕微鏡１２０には撮像素子から構成されたカメラ４３７が配置されており、カメラ４３７により撮像された顕微鏡画像がパソコン４３０の表示部４３３に表示される。
【０２１９】
また、ホールディング用のマニピュレータ１４０も同様に駆動されるが、マニピュレータ１４０にはホールディングキャピラリの圧力（陰圧）調整を行うシリンジモータが含まれ、そのモータが同様に駆動制御されることでシリンジの圧力（陰圧）を調整することができる。
【０２２０】
次に、図３５のジョイスティックについて図３６を参照して説明する。図３６は、図３５のジョイスティックの例を示す斜視図である。
【０２２１】
上述のマニピュレータシステム５００は、少なくとも２つのジョイスティック４７０を使用して操作される。ジョイスティック４７０は、一例として図３６に示すようなハンドル４７９と複数のボタン４７１〜４７７が配置されたものを使用する。
【０２２２】
図３６のジョイスティック４７０のハンドル４７９と複数のボタン４７１〜４７７によりマニピュレータシステム５００において次の表１のような操作を実行できるようになっている。ハンドル４７９は、右方向Ｒ、左方向Ｌに傾斜させる（倒す）ことでマニュピレータ１４０，１６０をＸ軸方向、Ｙ軸方向に駆動でき、回転させる（ひねる）ことでＺ軸方向に駆動できる。なお、表１において、４方向のハットスイッチ４７７の「⇔」は、左右方向の２つのスイッチであり、同じく「↓↑」は、上下方向の２つのスイッチである。また、陰圧＋、圧力＋は各シリンジモータによる圧力絶対値の増加、陰圧−、圧力−は圧力絶対値の減少である。微動駆動Ｚ＋、−は、Ｚ軸方向に対する移動量の増加、減少である。
【０２２３】
【表１】
【０２２４】
なお、表１のようなハンドル４７９と複数のボタン４７１〜４７７の各操作に対するレイアウトは、操作者が使い易いように適宜変更が可能である。また、細胞操作で圧電素子９２０を駆動する際、複数のパラメータで駆動する必要が生じる可能性があるが、その場合は、同様のボタンを追加等することにより対応できる。
【０２２５】
また、使用するジョイスティック４７０は、ハンドル４７９を倒す（傾斜させる）度合いに応じて速度調整し、離すとマニピュレータ１４０，１６０の駆動を停止するタイプでもよいし（速度指令型）、ハンドル４７９を倒した分だけマニピュレータ１４０，１６０を駆動するタイプでもよい（位置制御型）。また、上述のような操作に用いるインターフェイスは、ジョイスティック以外に、例えば、図３５のマウス４７０ａとして複数ボタンが存在する２次元または３次元マウスを使用してもよい。
【０２２６】
次に、パソコン４３０の表示部４３３に表示されるコントローラ画面について図３７を参照して説明する。図３７は図３５のパソコン４３０の表示部４３３に表示されるコントローラ画面の一例を示す図である。
【０２２７】
パソコン４３０の表示部４３３のコントローラ画面上には、カメラ４３７による顕微鏡画像を少なくとも２画面で表示するようになっており、例えば、図３７のように、顕微鏡画像を第１表示画面４３３ａに標準倍率で、第２表示画面４３３ｂに拡大倍率でそれぞれ表示できるようになっている。図３７の例では、マニピュレータシステム５００で卵Ｄが操作され、ガラス製のホールディングキャピラリ３４２に陰圧で保持された卵Ｄに対しインジェクタ３４０の先端のインジェクションキャピラリ３４１が穿孔動作した状態を第１表示画面４３３ａに標準倍率で表示し、第２表示画面４３３ｂに拡大倍率で表示している。これにより、低倍率の顕微鏡画像と高倍率の顕微鏡画像とを参照するとき、顕微鏡画像の表示倍率の変更の必要性がなくマニピュレータシステム５００による迅速な操作処理が可能となるとともに、常に標準倍率の画像で顕微鏡下の細胞（卵）等の試料の状態を把握しながら、拡大倍率の画像で微細な操作を行うことができる。
【０２２８】
表示部４３３のコントローラ画面には、図３７に示すように、略中央左右に第１，第２表示画面４３３ａ，４３３ｂが配置されるとともに、その下側に動作状態表示パネル４３３ｃが配置され、その上側には、画像操作パネル４３３ｄ，試料ステージ操作パネル４３３ｅ及びマニピュレータ操作パネル４３３ｆが配置されており、マウス４７０ａによりそれぞれ操作が可能になっている。
【０２２９】
動作状態表示パネル４３３ｃには、マニピュレータ１４０，１６０の実際のＸＹＺ位置座標等が表示部４３３ｇに表示され、また、ジョイスティック４７０のボタン操作時に、どのボタンを押しているかを認識可能な表示部４３３ｈが配置されており、画像をみながら操作状態を把握することができ、さらに、マニピュレータ１４０，１６０の電動・手動の切り替え部４３３ｉ及び休止ボタン４３３ｊが配置されている。
【０２３０】
また、画像操作パネル４３３ｄには、第１，第２表示画面４３３ａ，４３３ｂにおける画像の倍率メニュー４３３ｋ及び画像の表示位置メニュー４３３ｍが配置されており、操作者が画像の倍率や表示位置を調整可能となっている。また、顕微鏡画像はコントローラ画面上でのマウス４７０ａによる操作で記憶部４３０ａに保存でき、また、コントローラ画面上のボタンを押すことで、動画保存も可能である。
【０２３１】
また、試料ステージ操作パネル４３３ｅには、試料ステージ１１０の駆動パラメータを調整するメニュー４３３ｎに加えて、ＸＹ駆動、原点復帰等操作が可能なボタンが配置されている。試料ステージ１１０は表示画面４３３ａ，４３３ｂ上の顕微鏡画像を見ながらボタン操作により駆動できる。例えば、ボタンを押している間だけ＋Ｘ方向に動かすことができる。
【０２３２】
また、マニピュレータ操作パネル４３３ｆには、マニピュレータ１４０，１６０の駆動パラメータを調整するメニュー４３３ｐがあり、操作者が好みのパラメータに設定して使用することができる。また、マニピュレータ操作パネル４３３ｆには、図３１〜図３３のナット回転型アクチュエータ１７０を駆動するボタン４３３ｑが配置されている。このボタン４３３ｑを押すことで、予め設定したストロークでナット回転型アクチュエータ１７０が駆動し、インジェクタ３４０を顕微鏡中心部ヘセットし、また、退避させることができる。
【０２３３】
なお、ナット回転型アクチュエータ１７０及び試料ステージ１１０は、上述のように図３７のコントローラ画面上のボタン操作により行うことができるが、ジョイスティック４７０や別途設置したスイッチ等で行うようにしてもよい。
【０２３４】
特許文献４のような従来のマニピュレータシステムによれば、顕微鏡設置場所にジョイスティック等を設置し、接眼レンズを操作者がのぞきながら操作するが、このような操作では、ジョイスティックの操作を目視しないまま行わざるを得ないので、使用するには熟練した技術が必要となるのに対し、上述のマニピュレータシステム５００によれば、表示部４３３のコントローラ画面をみながらジョイスティック４７０の操作も目視できるとともに、コントローラ画面にもジョイスティック４７０の操作状態が表示されるので、マニピュレータシステム５００を簡単かつ確実に使用することができる。
【０２３５】
上述の図３０〜図３７のマニピュレータシステム５００により、多数の卵に対し連続的に精子等のインジェクションを行うことができるが、この場合の卵交換について説明する。
【０２３６】
すなわち、実際の細胞（卵）操作の際には、１連の作業時に複数の細胞（卵）を使用するが、このとき、１つの細胞（卵）を操作した後、操作した細胞（卵）から未操作細胞（卵）ヘホールディングしなおす必要がある。このような場合、上述の図２８（ａ）〜（ｅ）、図２９（ａ）〜（ｅ）のようにして、自動的に細胞（卵）を交換することができる。かかる卵交換方法によれば、細胞（卵）が培地中にあるとき、それぞれが分離し存在している揚合は問題なく、自動的に細胞（卵）交換作業が可能である。しかし、培地中の多数の細胞（卵）は互いに密着し存在していることがあり、かかる場合には、自動で細胞（卵）交換作業をしても、操作したい細胞（卵）を捕獲することができない。
【０２３７】
そこで、図２８（ａ）〜（ｅ）、図２９（ａ）〜（ｅ）において、卵Ｄ１，Ｄ２の交換のときの駆動時に、ある動作から次の動作へ移る場合、自動ではなく、各動作が正常に終了したことを操作者が表示部４３３で確認し、ジョイスティック４７０のボタン操作、表示部４３３のコントローラ画面上のボタン操作を動作毎に行うことで、次のステップへ進むシーケンス駆動を行う。
【０２３８】
そして、卵交換作業中に複数の未操作卵が密着して存在している場合は、必要に応じて操作者がインジェクション用マニピュレータ１６０、試料ステージ１１０をジョイスティック４７０のボタン操作、表示部４３３のコントローラ画面上のボタン操作により、操作して未操作卵の分離作業をした後に、細胞（卵）交換作業のシーケンス駆動を継続する。これにより、確実にかつ容易に卵交換作業が可能となる。
【０２３９】
以上のように、マニピュレータシステム５００によれば、操作する細胞（卵）を交換する作業時に、マニピュレータ１４０，１６０が正常に動作していたことを目視で判断しながらシーケンス駆動により作業できるので、多数の未操作卵が密着して存在していても未操作卵の分離を行うことができ、卵操作済卵と未操作卵とを確実に交換することができる。
【０２４０】
従来、マニピュレータを操作する際は、操作者が顕微鏡の接眼レンズをのぞきながら、マニピュレータをジョイスティック等で操作していたが（例えば、特許文献４参照）、そのため、ジョイスティック操作時のジョイスティックのハンドルを目視することができず操作には熟練した技術が必要となり、また、長時間作業時は作業者への負担も大きくなっていた。これに対し、本実施形態のマニピュレータシステム５００は、インジェクタ３４０をモータ駆動・圧電素子駆動により設置軸方向に往復運動可能なアクチュエータ１７０を配置したインジェクション用電動３軸マニピュレータ１６０と、ホールディング用電動３軸マニピュレータ１４０と、電動試料ステージ１１０と、電動焦点合わせアクチュエータ４３６と、電動で圧力調整可能なインジェクタ３４０と、カメラ４３７を取り付けた顕微鏡１２０とを備え、顕微鏡画像は、カメラ４３７で撮像した画像情報をパソコン４３０の表示部４３３に映し出し、その画像を操作者が見ながら操作できるので、作業者への負担を軽減しながら操作することが可能となる。また、細胞操作時に操作済の細胞から未操作の細胞へ交換する作業があり、この操作には熟練した技術が必要であるが、本実施形態では、各動作を自動化し、各動作へ移る際はボタン操作によりシーケンス駆動するので、確実かつ容易に交換作業が可能となる。
【０２４１】
〈第６の実施形態〉
【０２４２】
第６の実施形態による遠隔操作可能なマニピュレーションシステムについて図３８を参照して説明する。図３８は、第６の実施形態によるネットワークを介して遠隔操作可能なマニピュレーションシステムを説明するための概念図である。
【０２４３】
図３８に示すように、本実施形態によるマニピュレーションシステム９０１は、ネットワーク通信により上述のマニピュレータシステム５００を遠隔操作可能に構成したものである。
【０２４４】
マニピュレーションシステム９０１では、マニピュレータシステム５００及びコントローラとしてのパソコンＰＣ１を端子台ボックス４３５の各コネクタに接続する。ＰＣ１は、図１７のパソコン４３０と同じであってよいが、図３８ではマニピュレータシステム５００の制御のためのプログラム（１）がインストールされており、また、インターネット等のネットワークを介して外部との通信のインターフェースである通信部４３０ｂが備えられている。
【０２４５】
さらに、マニピュレーションシステム９０１では、図３８のように、遠隔操作のためのパソコンＰＣ２を別途用意し、ＰＣ１とともにネットワークＮに接続可能にする。ネットワークＮとしては、インターネットであってよいが、専用回線や特定領域に設けられたネットワーク等であってもよい。
【０２４６】
遠隔操作のためのパソコンＰＣ２は、インターネット等のネットワークＮを介して外部との通信のインターフェースである通信部ＰＣ２１と、液晶パネルやＣＲＴ等からなり顕微鏡画像や制御プログラムとしてのコントロール画面をＷｅｂページで表示可能な表示部ＰＣ２２と、各種制御を行う中央演算処理装置（ＣＰＵ）ＰＣ２３と、を備え、操作者により操作されるインターフェイスＰＣ２４が指令入力手段として接続されている。
【０２４７】
パソコンＰＣ２は、ネットワークＮを介してＰＣ１と接続し、図３８の通信ＡによりＰＣ１から送信された画像情報及びコントローラ情報を受信し、表示部ＰＣ２２に顕微鏡画像や制御プログラム画面を表示するとともに、通信ＢによりＰＣ１に対しインターフェイスＰＣ２４から入力されたインターフェイス情報を送信し、ＰＣ１は受信したインターフェイス情報に基づいてマニピュレータシステム５００を操作する。
【０２４８】
インターフェイスＰＣ２４は、例えば、ジョイスティック４７０（図３５，図３６）やマウス４７０ａ（図３５）であってよく、ジョイスティック４７０の場合は、図３６のハンドル４７９と複数のボタン４７１〜４７７を上述の表１と同様の操作に割り当てることができる。
【０２４９】
図３８のマニピュレーションシステム９０１における遠隔操作について説明する。まず、図３０のマニピュレータシステム５００に、マニピュレータ操作に必要なインジェクションキャピラリ３４１（図３１，図３７）、ホールディングキャピラリ３４２（図３７）やサンプルの入ったシャーレ等をセッティングすることで、マニピュレーションを実行できる状態とする。
【０２５０】
次に、ＰＣ１及びＰＣ２を起動しネットワークＮを介して接続するとともに、図３８のＰＣ１でマニピュレータシステム５００を駆動するためのプログラム（１）を起動する。起動したプログラム（１）自体を遠隔操作するため、ＰＣ１からネットワークＮを介してＰＣ２にコントローラ情報が送信されると、ＰＣ２の表示部ＰＣ２２にＷｅｂページによる制御プログラム画面が表示される。また、カメラ４３７で撮像した顕微鏡画像情報がＰＣ１からネットワークＮを介してＰＣ２に送信されて表示部ＰＣ２２に表示される。このような構成でプログラム（１）を実行すると、ＰＣ２に接続しているインターフェイスＰＣ２４からの指令入力信号によりマニピュレータシステム５００を制御でき、かつ、ＰＣ１上で起動しているプログラム（１）はＰＣ２上に開いたＷｅｂページ内に表示されて制御可能となっているため、マニピュレータシステム５００の全ての操作をＰＣ２上で行うことができる。このようにして、ＰＣ２によりマニピュレータシステム５００を遠隔操作することができる。なお、ＰＣ２の表示部ＰＣ２２の制御プログラム画面（コントローラ画面）は図３７のような画面表示の構成であってよいが、図３７の例に限定されるものではない。
【０２５１】
図３９により図３８の変形例を説明する。図３９のように、ＰＣ２にはインターフェイスＰＣ２４からの信号でマニピュレータシステム５００を制御するためのプログラム（２）がインストールされており、プログラム（２）を起動し、ＰＣ２でインターフェイスＰＣ２４から指令入力信号を入力すると、プログラム（２）でインターフェイス情報をＰＣ１に送信し、ＰＣ１のプログラム（１）がネットワークＮ経由でプログラム（２）から送信されたインターフェイス情報を読み取ることで、マニピュレータシステム５００の全ての操作をＰＣ２上で行うことができる。
【０２５２】
次に、本実施形態による遠隔操作可能なマニピュレーションシステムの別の例について図４０を参照して説明する。図４０は、第６の実施形態によるネットワークを介して遠隔操作可能なマニピュレーションシステムの別の例を説明するための概念図である。
【０２５３】
図４０に示すマニピュレーションシステム９０２は、図３８と比べて、画像情報通信のために別のプログラムにより通信するものである。すなわち、上述の図３８では、プログラム（１）に顕微鏡からの顕微鏡画像を表示するプログラムが内蔵された構成であるため、ネットワーク通信の方法等によっては、プログラム（１）によるコントロール画面（制御プログラム画面）をＷｅｂページで表示しコントロール画面上で制御し画像情報を転送する際に、通信するデータ容量が大きくなってしまう。そこで、図４０のように、画像情報通信用にＰＣ１，ＰＣ２に別途ポートを設置し、画像情報をＰＣ１にインストールしたプログラム（３−１）及びＰＣ２にインストールしたプログラム（３−２）によりネットワーク通信Ｆにより通信する。また、ＰＣ２からＰＣ１へのインターフェイス情報及びＰＣ１からＰＣ２へのコントローラ情報はネットワーク通信Ｇにより図３８と同様に通信する。
【０２５４】
図４０のマニピュレーションシステム９０２によれば、ＰＣ２でマニピュレータシステム５００を遠隔操作する際に、画像情報の通信が円滑になり、かつ、マニピュレータ操作時の通信におけるタイムラグを低減することができる。
【０２５５】
図４１により図４０の変形例を説明する。図４１の例は、図４０においてＰＣ２にインターフェイスＰＣ２４からの信号でマニピュレータシステム５００を制御するためのプログラム（２）を図３９と同様にインストールしたものである。本実施形態のその他の例として、図３９のプログラム（２）内に画像情報通信のためのプログラムを挿入し使用するようにしてもよく、これによって、マニピュレータシステム５００を駆動するためのＷｅｂページ上の操作に対する負荷を低減することができる。
【０２５６】
以上のように、図３８〜図４１のマニピュレーションシステム９０１，９０２によれば、マニピュレータシステム５００を遠隔操作することができるので、マニピュレータシステム５００をクリーンベンチ内で使用する場合に、操作者は、操作者の上肢をクリーンベンチ内に入れて操作する必要がなくなり、また、クリーンルームで作業する必要がある場合に、操作者はクリーンスーツを着てインジェクション作業する必要がなくなり、このため、操作者に対する負担を軽減できる。また、制約された環境下でマニピュレータシステム５００を使用して作業する場合にも、マニピュレータシステム５００を遠隔操作することで、かかる制約された環境下でもマニピュレータシステム５００を使用できる。また、距離的に遠く離れた場合でもＰＣ１，ＰＣ２がネットワークに接続可能であれば、遠隔操作が可能となる。
【０２５７】
また、熟練した技術者がマニピュレータシステム５００の傍にいなくてもインジェクション操作することが可能になり、マニピュレータシステム５００が設置されている場所に操作者がいる必要がなく、他の者がインジェクションキャピラリ３４１やホールディングキャピラリ３４２やサンプルの入ったシャーレ等の準備のみすれば、操作可能となる。
【０２５８】
〈第７の実施形態〉
図４２は第７の実施形態によるマニピュレータシステムについての制御系を説明するための要部ブロック図である。図４３は図４２のマニピュレータシステムで使用可能なワイヤレスインターフェイスの例を示す平面図である。
【０２５９】
第７の実施形態によるマニピュレータシステムは、図３０〜図３４と同様の構成であるが、マニュピレータの操作手段としてワイヤレスのインターフェイスを用いたものである。すなわち、図４２のように、本実施形態によるマニピュレータシステム５０１は、インジェクション用マニピュレータ１６０を主に操作するための操作信号をワイヤレスで送信する第１ワイヤレス操作部４３０ｄ及びホールディング用マニピュレータ１４０を主に操作するための操作信号をワイヤレスで送信する第２ワイヤレス操作部４３０ｅを備える。パソコン４３０は、第１ワイヤレス操作部４３０ｄ及び第２ワイヤレス操作部４３０ｅからの操作信号を受信する受信部４３０ｃを備え、かかる受信した操作信号に基づいてマニピュレータシステム５０１の各部分を制御する。各ワイヤレス操作部４３０ｄ，４３０ｅは電波や赤外線により無線で操作信号を送信する。
【０２６０】
第１ワイヤレス操作部４３０ｄ及び第２ワイヤレス操作部４３０ｅとして、例えば、図４３のようなワイヤレスのポインタ及びマウスが一体となったワイヤレスインターフェイスを使用する。図４３のワイヤレスインターフェイスは、マウス機能とポインタ機能とを有し、手動されるクリック部ＫＲと複数のボタン部ＢＴとを備え、机上で使用するときにはマウス機能を有し、空中で操作してもポインタ機能を有するようになっている。マウス機能時は光学センサで機能し、空中操作時はワイヤレスインターフェイス中のジャイロセンサ等が機能し操作可能となる。マニピュレータ１４０，１６０を使用するときは、ポインタ機能により手動で発生する操作信号をパソコン４３０が受信し検知し、マニピュレータ１４０，１６０を操作する。試料ステージ１１０を駆動する場合は、図４３のワイヤレスインターフェイスを机上に置き、マウス機能を使用し操作する。その他のマニピュレータシステム５０１内のアクチュエータやインジェクタは複数のボタン部ＢＵを用いて操作する。
【０２６１】
パソコン４３０は、図４３のワイヤレスインターフェイスの使用状態を検知し、現状どちらのモード（机上、空中）で操作しているかを判断し、また、ポインタ機能によるポインタの位置を認識しその位置に従ってマニピュレータシステム５０１を駆動する。操作者はポインタを表示部４３に表示された画像上に置き、任意に動かして操作する。
【０２６２】
なお、ポインタの小さな動きを検知し、誤動作を招く可能性があるため、操作時は、ワイヤレスインターフェイス中のボタンを押している間だけ、マニピュレータシステム５０１を駆動可能にして操作することが好ましい。また、図４３のワイヤレスインターフェイスにおいてボタン部ＢＵの個数を必要に応じて増やすことで、マニピュレータシステム５０１における各種の操作が可能となる。また、図４３のワイヤレスインターフェイスは一例であり、インターフェイスの形状、種類は問わず、他の形状・種類のものを使用できる。
【０２６３】
第１ワイヤレス操作部４３０ｄ及び第２ワイヤレス操作部４３０ｅを図４３のワイヤレスインターフェイス１個で構成してもよく、この場合、図４３のワイヤレスインターフェイスを空中で操作する場合はインジェクション用マニピュレータ１６０を駆動し、机上で操作する場合はホールディング用マニピュレータ１４０を駆動するように使用してもよい（逆でもよい）。
【０２６４】
第１ワイヤレス操作部４３０ｄ及び第２ワイヤレス操作部４３０ｅを２個のワイヤレスインターフェイスから構成した場合、各ワイヤレスインターフェイスをインジェクション用、ホールディング用として使用するが、折衷で操作するようにしてもよく、この場合は空中で使用する場合はマニピュレータ駆動、机上で使用する場合は試料ステージ１１０等のアクチュエータを駆動するように使用してもよい（逆でもよい）。
【０２６５】
また、顕微鏡画像を表示部４３３上に映し出し、図３７のように、顕微鏡画像を標準倍率、拡大倍率の２種類を表示し、各画像上にポインタを当てて操作する際、各画像に対するマニピュレーションシステムの速度ゲインを設定するようにしてもよい。その結果、標準倍率の画像上にポインタを当てたときのマニピュレータの駆動よりも、拡大倍率の画像上にポインタを当てたとのマニピュレータの駆動を細かく操作できる。
【０２６６】
本実施形態によれば、表示部４３３上に映し出された顕微鏡画像を見ながら、操作者が操作し易い姿勢・位置でマニピュレータシステム５０１を操作することができ、操作者への負担を軽減できる。また、顕微鏡１２０の近くで操作する必要がないため、操作者が操作する際に顕微鏡へ伝わる振動を軽減でき、振動に起因する顕微鏡１２０への悪影響を抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【０２６７】
【図１】第１の実施形態に係るマニピュレータの概略構成図である。
【図２】（ａ）はカメラ視野ｆ内におけるガラスキャピラリの移動を示した図、（ｂ）は圧電素子への印加信号を示した図である。
【図３】ガラスキャピラリの移動を示した概略図である。
【図４】圧電素子の電圧降下によるガラスキャピラリの初期状態への移動を示した概略図である。
【図５】圧電素子の位置を補正するステッピングモータの駆動信号を示した図である。
【図６】第２の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す図である。
【図７】図６のＸＹ軸テーブル３６，Ｚ軸テーブル３８に付加される微動機構の例を示す断面図である。
【図８】図６のコントローラ４３の制御系要部を示すブロック図である。
【図９】図６のマニピュレータ１６における圧電素子への圧電駆動信号（ａ）、キャピラリ３５の軸方向の変位（ｂ）及びステッピングモータへの駆動信号（ｃ）を概略的に示す図である。
【図１０】図６，図８のジョイスティックの具体例を示す斜視図である。
【図１１】図６の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示し、卵子に対する穿孔・インジェクションのための各ステップ（ａ）〜（ｅ）を説明するための図である。
【図１２】キャピラリ駆動の変形例を説明するための図６のマニピュレータ１６における圧電素子への圧電駆動信号（ａ）、キャピラリ３５の軸方向の変位（ｂ）及びステッピングモータへの駆動信号（ｃ）を概略的に示す図である。
【図１３】従来のマイクロマニピュレータの概略的構成を示す斜視図である。
【図１４】第３の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す図である。
【図１５】図１４のＸＹ軸テーブル３６，Ｚ軸テーブル３８に付加される微動機構の例を示す断面図である。
【図１６】図１４のコントローラ４３の制御系要部を示すブロック図である。
【図１７】図１４，図１６のジョイスティックの具体例を示す斜視図である。
【図１８】図１７のジョイスティックの押しボタン部の操作によるインジェクションキャピラリの２次元的駆動で描かれる軌跡を概略的に示す図である。
【図１９】図１８のインジェクションキャピラリの駆動により卵を回転させて位置決める様子を模式的に示す図である。
【図２０】図１４の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示し、卵に対する穿孔・インジェクションのための各ステップ（ａ）〜（ｅ）を説明するための図である。
【図２１】図１７のジョイスティック４７による操作の代わりに図１４のマウス４９を用いて表示部４５の画面上で操作する構成を説明するための概略図である。
【図２２】図１９のように卵をｙｚ平面で回転させる様子を示す模式図である。
【図２３】第３の実施形態の別の駆動例を説明するための図であり、図１７のジョイスティックの押しボタン部の操作によるインジェクションキャピラリの２次元的駆動で描かれる軌跡を概略的に示す図である。
【図２４】図２３のインジェクションキャピラリの往復駆動により卵を回転させて位置決める様子を模式的に示す図（ａ）〜（ｃ）である
【図２５】図２４（ａ）〜（ｃ）のインジェクションキャピラリの移動方向を変えた変形例を説明するための図である。
【図２６】第４の実施形態を説明するためにパーソナルコンピュータ４３の制御系要部を示すブロック図である。
【図２７】図２６のジョイスティックの具体例を示す斜視図である。
【図２８】図２６の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示す図であり、キャピラリ２５，３５の各先端位置及び操作対象物の卵を示し、操作対象物の卵に対する交換等の各操作ステップ（ａ）乃至（ｅ）を説明するための図である。
【図２９】図２６の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示す図であり、キャピラリ２５，３５の各先端位置及び操作対象物の卵を示し、操作対象物の卵に対する位置決め等の各操作ステップ（ａ）乃至（ｅ）を説明するための図である。
【図３０】第５の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す斜視図である。
【図３１】図３０のインジェクション用電動３軸マニピュレータの概略的構成を示す斜視図である。
【図３２】図３１のナット回転型アクチュエータ１７０をθステージ１６４の平面と平行な面で切断してみた断面図である。
【図３３】図３１，図３２のナット回転型アクチュエータ１７０の斜視図である。
【図３４】図３０の試料ステージ１１０を示す斜視図である。
【図３５】図３０〜図３４のマニピュレータシステム５００についてのパソコンによる制御系を説明するための要部ブロック図である。
【図３６】図３５のジョイスティックの例を示す斜視図である。
【図３７】図３５のパソコン４３０の表示部４３３に表示されるコントローラ画面の一例を示す図である。
【図３８】第６の実施形態によるネットワークを介して遠隔操作可能なマニピュレーションシステムを説明するための概念図である。
【図３９】図３８の変形例のマニピュレーションシステムを説明するための概念図である。
【図４０】第６の実施形態によるネットワークを介して遠隔操作可能なマニピュレーションシステムの別の例を説明するための概念図である。
【図４１】図４０の変形例のマニピュレーションシステムを説明するための概念図である。
【図４２】第７の実施形態によるマニピュレータシステムについての制御系を説明するための要部ブロック図である。
【図４３】図４２のマニピュレータシステムで使用可能なワイヤレスインターフェイスの例を示す平面図である。
【符号の説明】
【０２６８】
１ マニピュレータ、２ ナット、３ ボールネジ、４ テーブル、５ 支持軸受ユニット、６ 圧電素子、６Ｘ 圧電素子、７ ナノポジショナ、８ ステッピングモータ、１０ａ 制御部、１１０ 試料ステージ、１２０ 倒立顕微鏡、１４０ ホールディング用マニピュレータ、マニピュレータ、１６０ インジェクション用マニピュレータ、マニピュレータ、１６１，１６２，１６３ １軸アクチュエータ、１７０ ナット回転型アクチュエータ、３４０ インジェクタ、３４１ インジェクションキャピラリ、３４２ ホールディングキャピラリ、４３０ パソコン、コントローラ、４７０ ジョイスティック、５００，５０１ マニピュレータシステム、７００ 中空モータ、９２０ 圧電素子、９０１，９０２ マニピュレーションシステム
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞や卵等の微小な対象物（操作試料）に対してインジェクション等の微細な操作を行うマニピュレータ、マニピュレータの駆動方法、マニピュレータシステム及び微小操作対象物の操作方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオテクノロジー分野では、研究者などが細胞等の試料を操作するためにマニピュレータが用いられている。このようなマニピュレータを用いてマイクロインジェクション時にガラスキャピラリを急速に変位させることによって、当該操作試料に穿孔する方法が開発されている。その一例を下記非特許文献１に示す。
【０００３】
また、バイオテクノロジ分野において顕微鏡観察下で卵細胞に核や精子を注入（インジェクション）するなどのように細胞等の微小な対象物に微細な操作を行うマニピュレータは、例えば、特許文献１，２に開示されている。特許文献１に開示のマイクロマニピュレータ１０００は、図１３に示すように、ホルダブロック１３００と、移動テーブル１４００と、移動ステージ１６００と、ステッピングモータ１７００と、を有する。細胞等にインジェクションを行うインジェクションピペット１１００がピペットホルダ１２００に装着されている。クランプ板１８００がホルダブロック１３００にボルト１８１０により着脱自在に取り付けられ、ホルダブロック１３００とクランプ板１８００との間にピペットホルダ１２００が挟持されることで、ピペット１１００がピペットホルダ１２００を介しホルダブロック１３００に固定状態で保持される。ピペット１１００の先端側には例えばガラスキャピラリ１１１０が取り付け固定されている。
【０００４】
ホルダブロック１３００は移動テーブル１４００にボルト１３１０により固定して取り付けられる。移動テーブル１４００は、移動ステージ１６００に設けられたガイドレール１９００に沿って直線移動可能である。移動ステージ１６００にはステッピングモータ１７００が取り付けられ、ステッピングモータ１７００の駆動力が図示しないネジ機構等を介して移動テーブル１４００へ伝達される。これにより、移動テーブル１４００は、ガイドレール１９００に沿って直線移動されてホルダブロック１３００を移動させ、このホルダブロック１３００及びピペットホルダ１２００を介して、インジェクションピペット１１００を所望位置まで直線移動させる。また、ホルダブロック１３００には、圧電アクチュエータ１５００が取り付けられ、圧電アクチュエータ１５００内の圧電素子に一定周期のパルス電圧を印加することで圧電素子が伸縮してインジェクションピペット１１００が微小振動する。なお、インジェクションの際に使用する圧電アクチュエータ１５００は、ホルダブロック１３００に取り付けられるタイプであるが、圧電素子がピペットホルダ１２００に対し同心円状に取り付けられるタイプも知られている（例えば、下記特許文献２参照）。また、インジェクションピペット１１００はガラス製であるが、ピペット１１００をピペットホルダ１２００のカラーに固定する際、Ｏリング等にピペット１１００を通し、治具で締め付け固定している。
【０００５】
また、従来のマニピュレータは主にハンドル操作で駆動されるようになっている（例えば、特許文献３参照）。また、特許文献４には、細胞操作用途のマニピュレータションシステムであって、作業者が顕微鏡接眼レンズを見ながらジョイスティックを操作するものが開示されている。
【０００６】
バイオテクノロジ分野において顕微鏡観察下で卵細胞に核や精子を注入（インジェクション）するなどのように卵等の微小な対象物に微細な操作を行うマイクロマニピュレーションシステムは、例えば、特許文献５で知られているが、顕微鏡の視野内でマイクロマニュピレータを用いて微小針（キャピラリ）を操作することにより被検体に対して遺伝子組み換え操作や顕微受精操作等の微細操作が行われる。
【０００７】
非特許文献２には、受精卵の前核に直接微量のＤＮＡを注入するマイクロインジェクション法が記載されており、インジェクション操作前の卵はドロップの上方に入れ、インジェクション操作後の卵はドロップの下方に移し、未処理卵と区別して操作することが記載されている。非特許文献３には、卵細胞の周囲に４つの電極を配置し、位相のずれた電圧を印加し、回転電場を発生させて卵を回転させるようにした卵細胞回転機構を有するマイクロマニピュレーションシステムが記載されている。
【非特許文献１】プライムテック株式会社、「ピエゾ インパクト マイクロ マニピュレータ 取り扱い説明書 SYSTEM PMM-150FU」
【特許文献１】特開２００４−３２５８３６号公報
【特許文献２】特公平０６−９８５８２号公報
【特許文献３】特開平１０−６２５５号公報
【特許文献４】国際公開公報ＷＯ２００４／０１５０５５Ａ１
【特許文献５】特開２００５−２５８４１３号公報
【非特許文献２】「改訂第４版 新遺伝子工学ハンドブック」羊土社248〜253頁
【非特許文献３】「マイクロマニピュレーションシステム」メディカル・サイエンス・ダイジェスト28巻4号2002年35〜37頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非特許文献１のようなマイクロインジェクションに使用される圧電アクチュエータはピペットに取り付けられる。このため、圧電アクチュエータを取り付ける際には、アクチュエータとピペットとの芯出しを厳密に行なう必要がある。そのため取り付け方法が難しいという問題があった。
【０００９】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、容易な位置決めとインジェクションとを同時に満たすことができるマニピュレータを提供することを第１の目的とする。
【００１０】
図１３のように、インジェクションにはインジェクションピペット１１００とガラスキャピラリ１１１０を使用し、ピペット１１００をＯリング等に通してから治具で締め付け固定しているが、マニピュレータ側を高剛性にし、インジェクション操作をしても、インジェクションピペット１１００とガラスキャピラリ１１１０側の剛性が低く、振動に弱いという問題点がある。このため、安定した穿孔・インジェクション等の動作が困難になってしまっていた。
【００１１】
また、ピペット１１００を固定するホルダブロック１３００に取り付けるタイプでありインジェクションの際に使用する圧電アクチュエータ１５００では、圧電素子へ付与する予圧を複数の柱により行っており、圧電素子へ均一に予圧を付与するための調整が面倒であり煩わしさがある。また、圧電素子をピペットホルダ１２００に対し同心円状に取り付けるタイプの圧電アクチュエータでは、カラーとのセッティング時に芯出しを厳密に行わなければならず、また、摩擦駆動のため、安定した動作が得られない場合がある。
【００１２】
本発明は、上述のような従来技術の問題に鑑み、キャピラリを圧電素子で微小振動させて駆動する際に安定した穿孔・インジェクションの動作が可能なマニピュレータ及びその駆動方法を提供することを第２の目的とする。
【００１３】
また、マニピュレータによるマイクロインジェクションの際に、卵の核膜内に試薬を注入するが、卵の見え方によって作業効率が悪くなる場合がある。インジェクションする位置が見え難い場合、マニピュレータを巧みに操作し、卵を回転させて、操作し易い位置にセッティングする必要がある。しかし、かかるマニピュレータの操作は複雑な動作が必要であり、熟練が必要であった。
【００１４】
本発明は、上述のような従来技術の問題に鑑み、細胞等の微小対象物を操作する際に所望の位置に容易にセッテングが可能なマニピュレータ及びマニピュレータシステムを提供することを第３の目的とする。
【００１５】
また、顕微鏡の視野内でキャピラリにより遺伝子組み換え操作や顕微受精操作等の微細操作を行う場合、対象物（卵や細胞等）を操作する前後にキャピラリを所定の位置ヘセッティングする操作は、マニピュレータの基本操作に慣れた熟練技術が必要であった。
【００１６】
非特許文献２のマイクロインジェクション法は、インジェクション作業をする培地中で操作後の卵と未操作卵をドロップ中で混在しないように、操作後の卵はドロップの下方へ移動させ、続いて上方から未操作卵を持ってくるものであるが、この方法によれば、マニピュレータ自体の基本操作に慣れておく必要性があり、不慣れな作業者が操作すると操作効率が低下してしまうという問題があった。
【００１７】
非特許文献３の卵細胞回転機構は、新たに電極機能を設け、操作する卵周辺に電場を発生させて卵を回転させるもので、その結果によれば、受精能、発生能に障害はないとされているが、使用するには新たに設備導入が必要となる。
【００１８】
本発明は、上述のような従来技術の問題に鑑み、煩雑な操作をせずに卵等の微小な操作対象物のセッティングが可能なマニピュレータシステム及び微小操作対象物の操作方法を提供することを第４の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
上記第１の目的を達成するため、本実施形態のマニピュレータは、操作試料に対してインジェクションを行なうマニピュレータであって、ＸＹＺ軸方向に駆動可能であり、少なくともインジェクションを行なう軸方向の圧電素子を駆動源とするナノポジショナと、前記圧電素子に対して信号を印加することにより、該圧電素子を微動動作させる制御部と、を備えた構成を採っている。
【００２０】
例えばＸ軸方向を、インジェクションを行なう軸方向とすると、ＸＹＺ軸方向によりガラスキャピラリの位置決めが可能になるとともに、Ｘ軸方向の圧電素子に信号を印加することで、インジェクション動作が行なわれる。また、圧電素子にステップ状に増加する信号を印加し、複数回微動作させることにより、ガラスキャピラリ等を断続的に移動させてもよい。
【００２１】
前記ステップ状の信号は階段状の波形とすることができる。
【００２２】
前記マニピュレータは、前記圧電素子を変位させながら駆動可能なモータをさらに備え、前記制御部は、前記圧電素子が最大に変位した後に、前記圧電素子へ印加する電圧を初期状態に戻すとともに前記圧電素子の変位量を前記モータにより補正する操作を実行することにより、前記マニピュレータのストローク範囲で前記微動動作を実行する、マニピュレータである。
【００２３】
この一連の動作を繰返し行なうことで、マニピュレータの有効ストロークの範囲で圧電素子によるステップ送り動作が可能となる。
【００２４】
上記第２の目的を達成するために、本実施形態によるマニピュレータは、微小対象物に対し操作を行うキャピラリをその軸方向に駆動するための駆動部と、前記キャピラリの微動動作を行うための圧電素子による圧電アクチュエータと、前記駆動部及び前記圧電素子を制御する制御部と、を備えるマニピュレータであって、前記制御部は、微小対象物に対する穿孔操作のために、前記駆動部により前記キャピラリをその軸方向に駆動するとともに、前記圧電素子を間欠的に駆動することを特徴とする。
【００２５】
このマニピュレータによれば、細胞等の微小対象物に対する穿孔操作のとき、キャピラリをその軸方向に駆動するとともに圧電素子を間欠的に駆動することで、圧電素子でキャピラリを微小振動させても、その振動を軽減でき、安定かつ確実な穿孔・インジェクションの動作が可能となる。
【００２６】
上記マニピュレータにおいて前記圧電素子を前記キャピラリの前記圧電素子の駆動による振動が静定するような時間間隔で間欠的に駆動することで、圧電素子の駆動に起因するキャピラリの振動を充分に軽減することができる。
【００２７】
また、前記駆動部による前記キャピラリの駆動を前記時間間隔内で停止することで、さらに安定かつ確実な穿孔動作が可能となる。
【００２８】
また、前記圧電素子の間欠的駆動のために前記圧電素子にバースト波形電圧を印加することが好ましい。この場合、前記バースト波形は、振幅及び周波数が設定された正弦波、矩形波または三角形波からなることが好ましい。なお、バースト波形による圧電素子への電圧非印加の時間間隔は、キャピラリが圧電素子の駆動により振動した後の静定時間に基づいて設定されることが好ましい。
【００２９】
なお、前記駆動部は、前記キャピラリの駆動のためのステッピングモータを内蔵するとともに前記圧電アクチュエータを内蔵することが好ましい。これにより、圧電アクチュエータをキャピラリ側に配置する必要がなく、駆動部にキャピラリを取り付けるだけでよく、取り付け作業が容易となる。
【００３０】
また、マニピュレータの駆動方法は、上述のマニピュレータの駆動方法であって、前記穿孔操作のとき前記駆動部を前記キャピラリが微小対象物に常時当接するように駆動することを特徴とする。
【００３１】
このマニピュレータの駆動方法によれば、キャピラリが微小対象物に常時当接することで、圧電素子によるキャピラリの駆動方向以外の振動に起因する穿孔効率の低下を防止することができ、安定かつ確実な穿孔の動作が可能となる。
【００３２】
上記第３の目的を達成するために、本実施形態によるマニピュレータは、キャピラリの微動動作を行うことで微小対象物に対する操作が可能なマニピュレータであって、前記キャピラリの動作を制御する制御部と、前記制御部に対し前記キャピラリの動作を指示するために操作者により操作される操作部と、を備え、前記操作部が、前記指示の少なくとも一部を押されることで実行するボタン操作部を有し、前記ボタン操作部を押すことで、前記キャピラリを平面上で２次元的に駆動することを特徴とする。
【００３３】
このマニピュレータによれば、ボタン操作部を押すことでキャピラリを平面上で２次元的に駆動して細胞等の微小対象物を操作することにより所望の位置に容易にセッテングできる。
【００３４】
上記マニピュレータにおいて前記キャピラリを微小対象物が回転するように２次元的に駆動することで所望の位置に容易にセッテングできる。
【００３５】
上記第３の目的を達成するために、本実施形態によるもう１つのマニピュレータは、キャピラリの微動動作を行うことで微小対象物に対する操作が可能なマニピュレータであって、前記キャピラリの動作を制御する制御部と、前記制御部に対し前記キャピラリの動作を指示するために操作者により操作される操作部と、を備え、前記操作部が、前記指示の少なくとも一部を押されることで実行するボタン操作部を有し、前記ボタン操作部を押すことで、前記微小対象物が回転するように前記キャピラリを平面上で略直線状に駆動することを特徴とする。
【００３６】
このマニピュレータによれば、ボタン操作部を押すことでキャピラリを平面上で略直線状に駆動して細胞等の微小対象物を回転させることにより所望の位置に容易にセッテングできる。この場合、キャピラリが先端で卵の一部を押すようにして卵の一部に作用することにより卵を回転させることができる。
【００３７】
上記マニピュレータにおいて前記キャピラリを略直線状に往復駆動することで細胞等の微小対象物を回転させて所望の位置に容易にセッテングできる。
【００３８】
また、上記各マニピュレータにおいて前記キャピラリを平面上で略四角形状等の略多角形状または円弧状の軌跡を描くように２次元的に駆動することが好ましい。
【００３９】
また、前記キャピラリを駆動するときのストローク量及び速度が設定可能であることが好ましい。
【００４０】
また、マニピュレータシステムは、上述のマニピュレータと、微小対象物を保持する別のマニピュレータと、を備えることを特徴とする。このマニピュレータシステムによれば、上述のマニピュレータのボタン操作部を押すことでキャピラリを平面上で２次元的に駆動して細胞等の微小対象物を操作することにより所望の位置に容易にセッテングできるとともに、別のマニピュレータで細胞等の微小対象物を保持できる。
【００４１】
上述のマニピュレータにより微小対象物を回転させて前記微小対象物が所定の位置に回転したとき、前記キャピラリの駆動を停め、前記別のマニピュレータで前記微小対象物を前記所定の位置に保持可能である。
【００４２】
また、上述のマニピュレータにより前記キャピラリを駆動するとき、前記微小対象物を前記別のマニピュレータで通常の保持の場合よりも弱く保持する。これにより、微小対象物を通常の保持の場合よりも弱く保持しながら細胞等の微小対象物を操作することにより所望の位置に容易にセッテングできる。
【００４３】
上記第４の目的を達成するために、本実施形態によるマニピュレータシステムは、微小な操作対象物を観察する顕微鏡手段と、前記操作対象物を操作するためにＸＹＺ軸の三方向に電動で駆動可能な一対のマニピュレータと、前記マニピュレータの駆動を制御する制御手段と、前記制御手段を介して前記マニュピレータを駆動する操作手段と、を備え、前記操作対象物を操作する際に、前記マニピュレータをシーケンス駆動することで、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換を自動化したことを特徴とする。
【００４４】
このマニピュレータシステムによれば、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換をマニピュレータのシーケンス駆動で自動化することで、煩雑な操作をせずに容易に卵等の微小な操作対象物のセッティングが可能となり、操作対象物の操作処理を熟練技術がなくても操作可能となり、効率的に行うことができる。なお、前記操作手段がジョイスティックを備え、ジョイスティックのスイッチ操作により前記シーケンス駆動が開始するように構成できる。
【００４５】
上記第４の目的を達成するために、本実施形態によるもう１つのマニピュレータシステムは、微小な操作対象物を観察する顕微鏡手段と、前記操作対象物を操作するためにＸＹＺ軸の三方向に電動で駆動可能な一対のマニピュレータと、前記マニピュレータの駆動を制御する制御手段と、前記制御手段を介して前記マニュピレータを駆動する操作手段と、を備え、前記操作対象物を操作する際に、前記操作手段の操作により各動作に移るように前記マニピュレータをシーケンス駆動することで、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換を自動化したことを特徴とする。
【００４６】
このマニピュレータシステムによれば、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換を、マニピュレータが正常に動作していたことを目視で判断しながら操作手段の操作により各動作に移るようにマニピュレータをシーケンス駆動で自動化することで、煩雑な操作をせずに容易に卵等の微小な操作対象物のセッティングが可能となり、操作対象物の操作処理を熟練技術がなくても操作可能となり、効率的に行うことができる。なお、前記操作手段がジョイスティックを備え、ジョイスティックのスイッチ操作により前記シーケンス駆動が開始するように構成できる。
【００４７】
上記マニピュレータシステムにおいて前記マニピュレータに取り付けられたキャピラリ及び前記操作対象物の前記顕微鏡手段による顕微鏡画像を撮影する撮像手段を備え、前記シーケンス駆動の際に、前記撮像手段により撮影された前記キャピラリ及び前記操作対象物の顕微鏡画像を画像処理し、その画像処理された画像に基づいて前記マニピュレータを駆動することが好ましい。
【００４８】
この場合、前記マニピュレータの一方に取り付けられたホールディングキャピラリに保持された操作対象物の特定部分を前記画像処理された画像に基づいて検出し、前記特定部分が所定位置にないとき、前記マニピュレータの他方に取り付けられたインジェクションキャピラリが自動的に前記操作対象物を操作することで前記所定位置に位置決めることが好ましい。これにより、例えば、操作対象物が卵のとき、卵の保持位置を変えて卵の核をインジェクション処理のし易い所定位置に位置調整して位置決めることができる。
【００４９】
また、前記マニピュレータに取り付けられたインジェクションキャピラリが前記操作後の操作対象物と前記操作前の操作対象物とを仕切るように前記マニピュレータを駆動することが好ましい。これにより、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物とを区別することができ、両者の混在を防止することができる。
【００５０】
また、前記マニピュレータに取り付けられたホールディングキャピラリは、吸引手段により陰圧状態で前記操作対象物を保持するとともにその陰圧が制御可能であることが好ましい。これにより、例えば、操作対象物が卵でインジェクション処理を行うときは、ホールディングキャピラリにおいて比較的強い陰圧で操作対象物を保持でき、また、上述のような卵の核の位置の調整のときは、位置調整し易いように比較的弱い陰圧で操作対象物を保持できる。
【００５１】
この場合、前記操作後の操作対象物を保持するホールディングキャピラリの陰圧を弱めてから、前記マニピュレータに取り付けられたインジェクションキャピラリを移動させることで、前記操作後の操作対象物を前記ホールディングキャピラリから離して移動させることが自動で実行できる。なお、この移動のとき、インジェクションキャピラリが操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との間に位置し、仕切り機能を発揮し、両者の混在を防止する。また、ホールディングキャピラリが弱い陰圧であると、ホールディングキャピラリの近傍にある操作前の操作対象物が吸い寄せられて自動的にホールディングキャピラリに保持される。
【００５２】
また、前記各マニピュレータはキャピラリをその軸方向に往復動させるアクチュエータを備え、前記撮像手段は電動焦点合わせ機構を備え、さらに、上記マニピュレータシステムは、電動で試料を移動可能な試料ステージと、電動で圧力調整可能なインジェクタと、を備えることが好ましい。
【００５３】
また、別の本実施形態による微小操作対象物の操作方法は、上述のマニピュレータシステムを用いて、前記微小な操作対象物である卵に対してインジェクション操作を行うことを特徴とする。
【００５４】
この操作方法によれば、操作済み卵と未操作卵との交換をマニピュレータのシーケンス駆動で自動化することで、煩雑な操作をせずに容易に微小な操作対象物である卵のセッティングが可能となり、卵の操作処理を熟練技術がなくても操作可能となり、効率的に行うことができる。
【発明の効果】
【００５５】
第１の実施形態のマニピュレータによれば、ナノポジショナの圧電素子を用いるため、位置決め用途及びインジェクション用途の二つの動作を同時に実現することができる。
【００５６】
第２の実施形態のマニピュレータ及びその駆動方法によれば、キャピラリを圧電素子で微小振動させて駆動する際に安定かつ確実な穿孔・インジェクション等の動作が可能となる。
【００５７】
第３の実施形態のマニピュレータ及びマニピュレータシステムによれば、細胞等の微小対象物を操作する際に所望の位置に容易にセッテングが可能となる。
【００５８】
第４及び第５の実施形態によれば、煩雑な操作をせずに熟練技術になしで卵等の微小な操作対象物の自動的なセッティングが可能なマニピュレータシステム及び微小操作対象物の操作方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５９】
以下、本発明による各実施形態について、図面を参照して説明する。
【００６０】
〈第１の実施形態〉
図１は本発明の第１の実施形態に係るマニピュレータの概略構成図である。
【００６１】
マニピュレータ１は、ナット２を介してボールネジ３により支持されたテーブル４、ボールネジ３を支持する支持軸受ユニット５、圧電素子６を備えたナノポジショナ７、及び、ステッピングモータ８を備える。さらに、圧電素子６及びステッピングモータ８を含む、装置全体を制御する制御部１０ａを備える。この制御部１０ａは、マニピュレータ１の如何なる構成に備えられていてもよい。ナノポジショナ７は、ＸＹＺ軸方向に駆動可能であり、各軸方向にそれぞれ圧電素子６を備える。
【００６２】
以下においては、Ｘ軸方向をインジェクション方向とし、Ｘ軸方向に駆動する圧電素子を符号６Ｘとする。ナノポジショナ７はガラスキャピラリ（図２の符号１１参照）を駆動するものである。
【００６３】
制御部１０ａは、操作試料に対してガラスキャピラリでインジェクションを行なう際、以下のように圧電素子６を制御する。
【００６４】
図２（ａ）に、カメラ視野ｆ内におけるガラスキャピラリ１１の移動、図２（ｂ）に、圧電素子６Ｘへの印加信号を示す。
【００６５】
制御部１０ａは、図２（ｂ）に示したステップ状に増加する階段状の信号を圧電素子６Ｘに印加する。図の例では、動作１から動作３の３段階で印加を行なっている。このステップ回数は、ユーザの要求に従って決めることができる。また、信号立ち上がり速度、ステップ送り間隔、１ステップ当りの信号の大きさを任意に設定することで、送り速度、送り量の調整が可能となる。この結果、図３に示すように、圧電素子６Ｘに印加した電圧信号に応じてインジェクションを行なうことでガラスキャピラリが移動し、操作試料にインジェクション動作することが可能となる。
【００６６】
なお、図２の例では、階段状の電圧信号を圧電素子６Ｘに印加しているが、矩形波状の電圧信号を印加し、一度に急速に変位させるようにしてもよい。
【００６７】
操作試料にインジェクションし、ガラスキャピラリの位置を元の状態に戻すには、図４の動作４で示したように、圧電素子６Ｘへ印加した信号を降下させることにより実現できる。単位時間当りの電圧降下量を調整することにより、ガラスキャピラリの速度を調整できる。また、完全にガラスキャピラリの位置を元に戻さない場合、事前に全体の電圧降下量を調節することで実現できる。さらに、図４に破線で示したように、ガラスキャピラリを動作１から動作３に示す各動作と同じように断続的にガラスキャピラリの位置を元に戻してもよい。
【００６８】
階段状の電圧信号を印加し、マニピュレータをステップ送りする際に、送り量が大きすぎると圧電素子６Ｘの許容変位量を超える場合がある。この問題を解決するため、圧電素子６Ｘが最大に変位した直後、圧電素子６Ｘに印加する電圧をゼロ（初期状態）に戻す。それと同時にこれまでの圧電素子が変位した量と同じ量をステッピングモータ８によって補正動作する。図５にこの際のモータ駆動信号を示した。符号ＡＡで示すように、圧電素子６Ｘの動作４と同時に、ステッピングモータ８に対して所定の補正量に相当するモータ駆動信号を与える。この動作は瞬間的でもよいし、動作４の駆動時間に依存してもよい。
【００６９】
この一連の動作を繰返すことによって、マニピュレータの有効ストロークの範囲で圧電素子６Ｘによるステップ送り動作が可能になる。
【００７０】
このように、本実施形態に係るマニピュレータによれば、ナノポジショナの圧電素子を位置決め用途及びインジェクション用途の二つの動作を実現できる。したがって、容易な位置決めとインジェクションとを同時に満たすことができる。
【００７１】
なお、図５中の動作１から動作４または動作１から動作３を行い、図３に示すように細胞の透明体を通過した後、ステッピングモータ８または圧電素子６Ｘを駆動して位置決めを行ない、キャピラリ内の試薬を細胞内に注入してもよい。
【００７２】
また、上記の圧電素子６Ｘによる送り出し動作は、インジェクションを行なう軸以外に適用してもよい。
【００７３】
〈第２の実施形態〉
図６は第２の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す図である。
【００７４】
図６において、マニピュレータシステム１０は、顕微鏡観察下で細胞等の微小対象物に微細な人工操作を実施するためのシステムとして、顕微鏡ユニット１２と、ホールディング用マニピュレータ１４と、インジェクション用マニピュレータ１６とを備え、顕微鏡ユニット１２の左右にマニピュレータ１４，１６が配置されている。
【００７５】
顕微鏡ユニット１２は、カメラ１８、顕微鏡２０、ベース２２を備え、ベース２２の上方に顕微鏡２０が配置され、顕微鏡２０にはＣＣＤやＣＭＯＳ等の撮像素子を用いたカメラ１８が連結されている。ベース２２上には細胞等の微小対象物が載置可能であり、ベース２２上の細胞（図示せず）に顕微鏡２０から光が照射される。ベース２２上の細胞で反射した光が顕微鏡２０に入射すると、細胞に関する光学像は、顕微鏡２０で拡大された後、カメラ１８で撮像され、カメラ１８の撮像による画像を表示部４５に表示し、細胞を観察できる。
【００７６】
ホールディング用マニピュレータ１４は、直交３軸構成のマニピュレータとして、ホールディングピペット２４、ＸＹ軸テーブル２６、Ｚ軸テーブル２８、ＸＹ軸テーブル２６を駆動する駆動装置３０、Ｚ軸テーブル２８を駆動する駆動装置３２を備えている。ホールディングピペット２４は、Ｚ軸テーブル２８に連結され、Ｚ軸テーブル２８はＸＹ軸テーブル２６上に上下動自在に配置されている。ＸＹ軸テーブル２６は、駆動装置３０の駆動により、Ｘ軸またはＹ軸に沿って移動するように構成され、Ｚ軸テーブル２８は、駆動装置３２の駆動により、Ｚ軸に沿って（鉛直軸方向に沿って）移動するように構成されている。
【００７７】
Ｚ軸テーブル２８に連結されたホールディングピペット２４は、その先端にホールディングキャピラリ２５が装着されており、ＸＹ軸テーブル２６とＺ軸テーブル２８の移動に従って三次元空間を移動領域として移動し、ホールディングキャピラリ２５の吸う・吐くの動作によりホールディングキャピラリ２５がベース２２上の細胞等を保持し、保持解除するように構成されている。
【００７８】
インジェクション用マニピュレータ１６は、直交３軸構成のマニピュレータとして、インジェクションピペット３４、ＸＹ軸テーブル３６、Ｚ軸テーブル３８、ＸＹ軸テーブル３６を駆動する駆動装置４０、Ｚ軸テーブル３８を駆動する駆動装置４２を備え、インジェクションピペット３４は、Ｚ軸テーブル３８に連結され、Ｚ軸テーブル３８はＸＹ軸テーブル３６上に上下動自在に配置され、駆動装置４０、４２はコントローラ４３に接続されている。
【００７９】
なお、図６では、マニピュレータ１４，１６は下方からＸ軸Ｙ軸Ｚ軸の順で駆動する構成であるが、この構成順序（配置方法）に限定されるものではなく、他の順序で構成してもよく、例えば、ピペット２４，３４をＸ軸やＹ軸のテーブルに連結する構成であってもよい。
【００８０】
ＸＹ軸テーブル３６は、駆動装置４０の駆動により、Ｘ軸またはＹ軸に沿って移動するように構成され、Ｚ軸テーブル３８は、駆動装置４２の駆動により、Ｚ軸に沿って（鉛直軸方向に沿って）移動するように構成されている。Ｚ軸テーブル３８に連結されたインジェクションピペット３４は、その先端にインジェクションキャピラリ３５が装着され、インジェクションキャピラリ３５は、針状になっており、ベース２２上の細胞等に挿入される。
【００８１】
ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８は、駆動装置４０、４２の駆動により、ベース２２上の細胞等を含む三次元空間を移動領域として移動し、インジェクションピペット３４を、例えば、インジェクションキャピラリ３５がベース２２上の細胞に挿入される挿入位置まで粗動駆動する粗動機構（三次元軸移動テーブル）として構成されている。
【００８２】
また、これらテーブル３６，３８は、移動テーブルとしての機能の他に、ナノポジショナとしての機能を備え、インジェクションピペット３４を往復動自在に支持するととともに、インジェクションピペット３４をその長手方向（軸方向）に沿って微動駆動するように構成されている。
【００８３】
具体的には、ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８には、ナノポジショナとして、図７に示す微動機構４４が付加（内蔵）されている。図７は、図６のＸＹ軸テーブル３６，Ｚ軸テーブル３８に付加される微動機構（圧電アクチュエータ）の例を示す断面図である。
【００８４】
図７の微動機構４４は、圧電アクチュエータから構成され、圧電アクチュエータの本体を構成するハウジング４８を備え、略円筒状に形成されたハウジング４８内には、ねじ軸５０が挿通されているとともに、円筒状の圧電素子５４、円筒状の間座５６がねじ軸５０の外周側に収納されており、軸受５８、６０が内輪間座６２を間にしてねじ軸５０にロックナット６６により固定されて収納されている。
【００８５】
軸受５８、６０は、それぞれ内輪５８ａ、６０ａと、外輪５８ｂ、６０ｂと、内輪５８ａ、６０ａと外輪５８ｂ、６０ｂ間に挿入されたボール５８ｃ、６０ｃを備え、各内輪５８ａ、６０ａがねじ軸５０の外周面に内輪間座６２を介して嵌合され、各外輪５８ｂ、６０ｂがハウジング４８の内周面に嵌合され、ねじ軸５０を回転可能に支持する。軸受５８は、ハウジング４８の内周面に嵌合された間座５６との当接により、圧電素子を介して蓋６４を締め付けることによって予圧が付与される。ハウジング４８の一端側には圧電素子に電圧を印加するための信号線を通すための孔４８ａ、４８ｂが形成されている。予圧調整は間座５６の長さを調整することによって押圧力を調整させ、軸受５８、６０へ適切な予圧力を与える。これにより、軸受５８、６０に所定の予圧が付与され、軸受５８、６０の外輪間に軸方向間距離としての間隙６３が形成される。
【００８６】
圧電素子５４は、孔４８ａ、４８ｂ内にそれぞれ挿入されたリード線７０、７２を介して図６のコントローラ４３に接続されており、コントローラ４３からの電圧に応じてインジェクションピペット３４の軸長手方向に沿って伸縮する圧電アクチュエータの一要素として構成されている。
【００８７】
圧電アクチュエータは、圧電素子５４にコントローラ４３から穿孔用電圧が印加されると、インジェクションキャピラリ３５に対しベース２２上の細胞に挿入するための穿孔動作を行うようになっており、また、コントローラ４３から微動用電圧が印加されると、ねじ軸５０をその長手方向（軸方向）に沿って微動させて、インジェクションキャピラリ３５の位置を微調整するようになっている。
【００８８】
なお、図７では円筒型の圧電素子を使用しているが、これに限定されず、例えば角筒型であってもよい。
【００８９】
コントローラ４３は、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動するときには、ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８を粗動駆動して、インジェクションピペット３４の先端に装着されたインジェクションキャピラリ３５をベース２２上の細胞に近づけて位置決めした後、微動機構４４を用いてインジェクションキャピラリ３５を微動駆動するようになっている。
【００９０】
図６のコントローラ４３は、例えば、演算手段としてのＣＰＵ（中央演算処理装置）及び記憶手段としてのＲＡＭ、ＲＯＭなどのハードウエア資源を備えたマイクロコンピュータで構成されており、所定のプログラムを基に各種の演算を行い、演算結果に従って駆動装置４０、４２に駆動指令を出力するとともに、ＣＲＴや液晶パネルから構成される表示部（ディスプレイ）４５を制御しカメラ１８で撮像した細胞の顕微鏡画像や演算結果に関する情報などを表示部４５の画面上に表示させる制御手段として構成されている。
【００９１】
図８は図６のコントローラ４３の制御系要部を示すブロック図である。図９は図６のマニピュレータ１６における圧電素子への圧電駆動信号（ａ）、キャピラリ３５の軸方向の変位（ｂ）及びステッピングモータへの駆動信号（ｃ）を概略的に示す図である。
【００９２】
図６のマニピュレータ１６の駆動装置４０、４２には、粗動用モータとして、ステッピングモータ４６（図８）が内蔵されており、ステッピングモータ４６の回転がリニアガイドやボールねじ等により直線運動に変換され各軸の直動駆動源となるように構成されている。図８のように、コントローラ４３のＣＰＵ４４は、粗動時にステッピングモータ４６に対してドライバ（図示省略）を介して駆動を指令し、また、微動時に圧電素子５４に対してアンプ（図示省略）を介して駆動を指令する。
【００９３】
すなわち、図９（ｃ）のように、マニピュレータ１６の駆動時には、ステッピングモータ４６に対して駆動パルス信号が連続的に出力し、図９（ｂ）のようにインジェクションキャピラリ３５の先端がインジェクションピペット３４の軸長手方向に直線的に変位する。
【００９４】
上述のステッピングモータ４６によるインジェクションキャピラリ３５の駆動の間に、図９（ａ）に示すようなバースト波形信号（圧電駆動信号）による穿孔用電圧が圧電素子５４に印加され、圧電素子５４が間欠的に駆動される。すなわち、図９（ａ）のバースト波形は、振幅及び周波数が設定された矩形波の１周期分からなり、圧電素子５４は時間間隔Ｔで間欠的に駆動され、この時間間隔Ｔは圧電素子５４への電圧の非印加時間に対応する。すなわち、圧電素子５４は図９（ａ）のバースト波形の１周期分の印加信号Ｓで１回駆動される。なお、バースト波形は、振幅及び周波数が設定された正弦波や三角波であってもよい。
【００９５】
図９（ａ）のバースト波形電圧の時間間隔Ｔは、圧電素子５４の１回の駆動により図７の圧電アクチュエータがインジェクションキャピラリ３５を駆動したときに生じる振動が静定する時間に基づいて設定され、かかる振動の静定時間以上が好ましく、また、操作者が任意に設定してもよい。
【００９６】
また、ホールディング用マニピュレータ１４のホールディングピペット２４にはシリンジの駆動機構が連結されており、図８のようにシリンジの駆動機構のモータ２９がドライバ（図示省略）を介してコントローラ４３により制御され、モータ２９が作動することでホールディングキャピラリ２５内を陰圧にし、細胞等をホールディングキャピラリ２５で固定し保持する。
【００９７】
図１０に図６，図８のジョイスティックの具体例を示す斜視図を示す。図６，図８のようにコントローラ４３に接続されたジョイスティック４７を用いて、例えば、図９のようにジョイスティック４７が中立位置でインジェクション用マニピュレータ１６が停止した状態から、本体部（ハンドル）４７ｅが操作者により掴まれて右側Ｒまたは左側Ｌに操作されたとき、ステッピングモータ４６を駆動しインジェクションキャピラリ３５を粗動駆動する。
【００９８】
また、図１０のように、ジョイスティック４７は、その上部に並んで配置された第１及び第２押しボタンスイッチ４７ａ，４７ｂを備え、第１押しボタンスイッチ４７ａが押されてオンになると、図９（ａ）のようなバースト波形電圧で圧電素子５４を駆動し、インジェクションキャピラリ３５が細胞に接近または当接した位置で微小量の移動を行うことで細胞に対する穿孔動作を行い、ステッピングモータ４６によるインジェクションキャピラリ３５の駆動が上記穿孔動作をアシストする。また、第２押しボタンスイッチ４７ａが押されてオンになると、ステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５を細胞内の位置から抜くように後退方向Ｃ（図１１）に駆動する。
【００９９】
なお、図１０のようにジョイスティック４７の上部に設置されたハットスイッチ４７ｄを用いて、第２押しボタンスイッチ４７ｂの上記ボタン操作を代用するように構成してもよい。この場合、図１０の第２押しボタンスイッチ４７ｂと、その隣の第３押しボタンスイッチ４７ｃに、ホールディングキャピラリ２５の吸う・吐く動作をコントロールできるように割り当てておくことで、ジョイスティック４７上でインジェクション用マニピュレータ１６のコントロールとホールディングキャピラリ２５の吸う・吐く動作のコントロールとが可能となり、このため、細胞のホールディング時及び注入インジェクション時に操作者はジョイスティック４７から手を離す必要がなくなり、操作が楽になる。
【０１００】
次に、図６〜図８のマニピュレータシステム１０の動作について図６〜図１１を参照して説明する。図１１は、図６の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示し、卵子に対する穿孔・インジェクションのための各ステップ（ａ）〜（ｅ）を説明するための図である。
【０１０１】
図１１（ａ）のように、ホールディング用マニピュレータ１４を駆動し、図８のモータ２９を駆動してシリンジ駆動機構によりホールディングキャピラリ２５内を陰圧にし、ホールディングキャピラリ２５によりベース２２上の卵子Ｄを固定し保持する。そして、図８，図９のジョイスティック４７を右側Ｒに操作し、ステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａを卵子Ｄに接近させる。
【０１０２】
次に、図１１（ｂ）のように、ジョイスティック４７を左側Ｌ（または右側Ｒ）に操作し、コントローラ４３でインジェクション用マニピュレータ１６のステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａを卵子Ｄの透明帯Ｄ１に当接させる。このとき、図８のモータ２９を駆動してホールディングキャピラリ２５内を陰圧にする。この図１１（ｂ）の状態が初期状態である。
【０１０３】
次に、図１１（ｂ）の初期状態からインジェクションキャピラリ３５による透明帯Ｄ１の穿孔動作を行うために、図１０のジョイスティック４７の上部の第１押しボタンスイッチ４７ａを押すと、図９（ａ）のようなバースト波形電圧を圧電素子５４に印加し、圧電素子５４を時間間隔Ｔで間欠的に駆動する。
【０１０４】
このとき、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａを卵子Ｄの透明帯Ｄ１に常時当接させるようにステッピングモータ４６を制御することが好ましい。圧電素子５４の駆動により、図１１（ｃ）のように、インジェクションキャピラリ３５が微小変位し透明帯Ｄ１を穿孔するが、圧電素子５４を駆動する周波数によっては圧電素子５４の駆動方向以外にも振動してしまう可能性があるので、キャピラリ３５の先端３５ａを卵子Ｄに常時密着するようにステッピングモータ４６でインジェクション用マニピュレータ１６を駆動する。これにより、圧電素子５４の駆動方向以外の振動で卵子Ｄの穿孔効率が低下することを防止することができる。
【０１０５】
上述の圧電素子５４の駆動の間に、図９（ｃ）のようにステッピングモータ４６を連続的に駆動してキャピラリ３５の先端３５ａを図９（ｂ）のように直線的増加で変位させることで穿孔動作を行う。このとき、圧電素子５４のキャピラリ３５の駆動による透明帯Ｄ１の穿孔と並行してステッピングモータ４６の駆動によりキャピラリ３５の先端３５ａを変位させると、卵子Ｄの細胞質を傷つけたり、死滅させてしまうような悪影響が生じる場合があるが、ステッピングモータ４６による移動量は必要最低限とし卵子Ｄへのダメージを回避し、圧電素子５４は、図９（ａ）のように、時間間隔Ｔで間欠的に駆動され、圧電素子５４の１回の駆動により生じるキャピラリ３５の振動が静定する時間以上の時間間隔Ｔで駆動されるので、圧電素子５４による駆動の悪影響を防ぐことができる。
【０１０６】
上述のようにして、インジェクション用マニピュレータ１６において、ステッピングモータ４６及び圧電素子５４の駆動によりインジェクションキャピラリ３５が穿孔動作を行い、図１１（ｄ）のように、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａが前進方向ＢＢに卵子Ｄの透明帯Ｄ１を通して卵子Ｄ内へと挿入されると、インジェクションキャピラリ３５から精子の入った溶液を注入する。
【０１０７】
なお、圧電素子５４による穿孔動作は、圧電素子５４の駆動時間が卵子の個体差により異なるため、押しボタンスイッチ４７ａを押している間に継続して圧電素子５４を駆動し、押しボタンスイッチ４７ａを離すと圧電素子５４及びステッピングモータ４６の駆動がオフとなる構成とすることが好ましい。
【０１０８】
次に、上述のインジェクション動作の後、図１１（ｅ）のように、図１０のジョイスティック４７の上部の第２押しボタンスイッチ４７ｂを押すと、ステッピングモータ４６を逆回転で駆動し、インジェクションピペット３４の軸長手方向に沿って駆動して、後退方向Ｃにインジェクションキャピラリ３５を駆動することで細胞Ｄ内から抜く。
【０１０９】
上述のように、図６〜図１１の本実施形態によれば、ステッピングモータ４６及び圧電素子５４の駆動により、穿孔動作・インジェクション開始からインジェクションキャピラリ３５を細胞（卵子Ｄ）から抜くまでの操作を実行するが、ステッピングモータ４６を駆動しキャピラリ３５を軸方向に変位させながら卵子Ｄの穿孔を行うとき、圧電素子５４にバースト波形電圧を印加して穿孔を行うことができる。このように、圧電素子５４の駆動による卵子Ｄに対する穿孔動作をステッピングモータ４６による動作がアシストすることにより、穿孔動作に要する時間を短縮することができる。
【０１１０】
また、上述の圧電素子５４への電圧非印加の時間間隔Ｔが充分長いので、圧電素子５４の１回の駆動に起因するキャピラリ３５の振動を軽減することができる。これにより、ステッピングモータ４６の駆動による卵子Ｄの穿孔動作のときに、圧電素子５４の駆動でキャピラリ３５が振動することによる卵子Ｄの細胞質の傷つけや死滅のような悪影響を防止できる。このように、圧電素子５４でインジェクションキャピラリ３５を微小振動させても、その振動を軽減でき、安定かつ確実な穿孔・インジェクションの動作が可能となる。
【０１１１】
また、図７の圧電素子５４を含む圧電アクチュエータがマニピュレータ１６の外部のピペット３４側に配置されずに、マニピュレータ１６の駆動部４０，４２に内蔵されているため、圧電アクチュエータのセッティング等の取り付け作業が容易である。
【０１１２】
次に、図１２により図９の変形例を説明する。図１２は、キャピラリ駆動の変形例を説明するための図６のマニピュレータ１６における圧電素子への圧電駆動信号（ａ）、キャピラリ３５の軸方向の変位（ｂ）及びステッピングモータへの駆動信号（ｃ）を概略的に示す図である。
【０１１３】
図９では圧電素子５４を時間間隔Ｔで間欠的に駆動する間にステッピングモータ４６を連続的に駆動したが、図１２の例は、時間間隔Ｔ内でステッピングモータ４６を間欠的に駆動するようにしたものである。すなわち、図１２（ａ）のように圧電素子５４を図９（ａ）と同様に時間間隔Ｔで間欠的に駆動するが、ステッピングモータ４６を図１２（ｃ）のように時間間隔Ｔ１で間欠的に駆動する。時間間隔Ｔ１は、その始期ｔ１及び終期ｔ２が図１２（ａ）の時間間隔Ｔ内に含まれる。これにより、インジェクションキャピラリ３５は変位が図１２（ｂ）のように時間間隔Ｔ１に対応して停滞し直線的増加ではなく、また、圧電素子５４の駆動によるキャピラリ３５の振動が静定する時間間隔Ｔ内で、ステッピングモータ４６によるキャピラリ３５の駆動を一定時間（Ｔ１）停めることで、キャピラリ３５が振動することによる卵子Ｄの細胞質の傷つけや死滅のような悪影響を一層防止することができ、さらに、ステッピングモータ４６の駆動を間欠的に行うことにより、その駆動による卵子の変形、卵子への穿孔時のダメージを最小限にすることができる。
【０１１４】
以上のように本発明を実施するための最良の形態について説明したが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で各種の変形が可能である。例えば、図１２（ｃ）のステッピングモータの駆動信号は、図のように、時間Ｔ２でパルス信号を出力し時間Ｔ１で出力しないバースト波形とすることができる。
【０１１５】
〈第３の実施形態〉
図１４は第３の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す図である。
【０１１６】
図１４のマニピュレータシステム１０は、顕微鏡観察下で細胞等の微小対象物に微細な人工操作を実施するためのシステムとして、顕微鏡ユニット１２と、ホールディング用マニピュレータ１４と、インジェクション用マニピュレータ１６とを備え、顕微鏡ユニット１２の左右にマニピュレータ１４，１６が配置されている。図１４のマニピュレータシステム１０は、図６と同様に構成されており、各部分には同一の符号を付し、その説明を省略する。
【０１１７】
図１５は、図１４のＸＹ軸テーブル３６，Ｚ軸テーブル３８に付加される微動機構（圧電アクチュエータ）の例を示す断面図である。ＸＹ軸テーブル３６とＺ軸テーブル３８には、ナノポジショナとして、図１５に示す微動機構４４が付加（内蔵）されている。図１５に示す微動機構４４は、図７と同様に構成されており、各部分には同一の符号を付し、その説明を省略する。
【０１１８】
図１６は図１４のコントローラ４３の制御系要部を示すブロック図である。図１７は図１４，図１６のジョイスティックの具体例を示す斜視図である。図１８は図１７のジョイスティックの押しボタン部の操作によるインジェクションキャピラリの２次元的駆動で描かれる軌跡を概略的に示す図である。
【０１１９】
図１４のマニピュレータ１６の駆動装置４０、４２には、粗動用モータとして、ステッピングモータ４６（図１６）が内蔵されており、ステッピングモータ４６の回転がリニアガイドやボールねじ等により直線運動に変換され各軸の直動駆動源となるように構成されている。図１６のように、コントローラ４３のＣＰＵ４４は、粗動時にステッピングモータ４６に対してドライバ（図示省略）を介して駆動を指令し、また、微動時に圧電素子５４に対してアンプ（図示省略）を介して駆動を指令する。
【０１２０】
また、ホールディング用マニピュレータ１４のホールディングピペット２４にはシリンジの駆動機構が連結されており、図１６のようにシリンジの駆動機構のモータ２９がドライバ（図示省略）を介してコントローラ４３により制御され、モータ２９が作動することでホールディングキャピラリ２５内を陰圧にし、細胞等をホールディングキャピラリ２５で固定し保持する。
【０１２１】
図１４，図１６のようにコントローラ４３に接続されたジョイスティック４７を用いて、例えば、図１７のようにジョイスティック４７が中立位置でインジェクション用マニピュレータ１６が停止した状態から、本体部４７ｅが操作者により掴まれて右側Ｒまたは左側Ｌに操作されたとき、ステッピングモータ４６を駆動しインジェクションキャピラリ３５を粗動駆動する。
【０１２２】
また、図１７のように、ジョイスティック４７は、その上部に並んで配置された押しボタンスイッチ４７ａ，４７ｂ，４７ｃを備えている。押しボタンスイッチ４７ａが押されてオンになると、圧電素子５４を駆動し、インジェクションキャピラリ３５が細胞に接近または当接した位置で微小量の移動を行う。ステッピングモータ４６は圧電素子５４の駆動によるインジェクションキャピラリ３５の細胞に対する穿孔動作をアシストする。また、押しボタンスイッチ４７ｂが押されてオンになると、ステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５を細胞内の位置から抜くように後退方向Ｃ（図１９）に駆動する。
【０１２３】
さらに、押しボタンスイッチ４７ｃが押されてオンになると、ステッピングモータ４６によりインジェクションキャピラリ３５を２次元的に駆動し、図１８の実線のように、ｙｚ平面上で略四角形状（または破線の円弧状）の軌跡を描くように一方向に駆動する。かかるキャピラリ３５の駆動により、細胞をはじくように操作し、平面上で回転させることができ、卵を所望の位置に容易にセッテングできる。
【０１２４】
また、図１４，図１６のコントローラ４３に対し、キャピラリ３５を図１８のように２次元的に駆動するときのストローク量（図１８のｙ軸方向及びｚ軸方向）及び速度を設定できるようになっている。また、図１６のコントローラ４３には、設定されたストローク量及び速度でキャピラリ３５を図１８のように２次元的に駆動するようにマニピュレータ１６を制御するプログラムが格納されており、ＣＰＵ４４がかかるプログラムを読み込み、押しボタンスイッチ４７ｃの操作に基づいてマニピュレータ１６に対し指令信号を出力する。
【０１２５】
次に、図１４〜図１６のマニピュレータシステム１０の動作について図１４〜図２０を参照して説明する。図１９は図１８のインジェクションキャピラリの駆動により卵を回転させて位置決める様子を模式的に示す図である。図２０は、図１４の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示し、卵に対する穿孔・インジェクションのための各ステップ（ａ）〜（ｅ）を説明するための図である。図２２は図１９のように卵をｙｚ平面で回転させる様子を示す模式図である。
【０１２６】
図１４のようにマニピュレータ１４，１６にガラス製のキャピラリ２５，３５をセッティングし、作業可能な状態にする。マニピュレータ１６をジョイスティック４７で駆動させてインジェクションキャピラリ３５を卵Ｄに向けて移動させるが、操作対象となるベース２２上の卵が操作者の希望する位置にないとき、卵を回転させ所定の位置に回転移動させる。その際、卵を回転させる際の所定のストローク量、速度を操作者が設定する。
【０１２７】
次に、図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押すことで、マニピュレータ１６は２次元平面において、設定したストローク量、速度の指令値でキャピラリ３５を駆動する。かかる駆動によりキャピラリ３５が描く軌跡は、図１８の四角形状の軌跡ｍであるが、円弧状の軌跡ｎであってもよく、その軌跡の移動方向は、時計回り、反時計回りのいずれでもよい。円弧状の軌跡ｎは、円状や楕円状であってよい。
【０１２８】
すなわち、インジェクション用マニピュレータ１６の押しボタンスイッチ４７ｃによる駆動でキャピラリ３５は、その先端３５ａ（図２０）が例えば図１９のようにｙｚ平面上の位置(1)からｙ軸に沿って位置(2)に移動し、次に、位置(2)からｚ軸に沿って位置(3)に移動し、次に、位置(3)からｙ軸に沿って位置(4)に移動し、次に、位置(4)からｚ軸に沿って位置(1)に移動するようにして一方向に移動する。これにより、キャピラリ３５の先端３５ａが卵Ｄをはじくような駆動をするため、図１９，図２２のように、結果的に卵Ｄがｙｚ平面において回転方向Ｒに回転する。なお、上述のようなキャピラリ３５による卵Ｄの２次元的駆動の際に、キャピラリ３５を図２２のように回転方向ｒに自転させることで、卵Ｄの２次元的駆動が容易になる。
【０１２９】
図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押し続けている間は、インジェクション用マニピュレータ１６は２次元駆動をし続け、操作者が希望する位置に卵Ｄが回転したとき、押しボタンスイッチ４７ｃを離して駆動を止め、ホールディング用マニピュレータ１４により卵Ｄに対し次のようにホールディング操作をする。これにより、卵Ｄを所望の位置に容易にセッテングできる。
【０１３０】
図２０（ａ）のように、ホールディング用マニピュレータ１４を駆動し、図１６のモータ２９を駆動してシリンジ駆動機構によりホールディングキャピラリ２５内を陰圧にし、上述のようにしてセッテングされたベース２２上の卵Ｄをホールディングキャピラリ２５により固定し保持する。そして、図１６，図１７のジョイスティック４７を右側Ｒに操作し、ステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａを卵Ｄに接近させる。
【０１３１】
次に、図２０（ｂ）のように、ジョイスティック４７を左側Ｌ（または右側Ｒ）に操作し、コントローラ４３でインジェクション用マニピュレータ１６のステッピングモータ４６を駆動し、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａを卵Ｄの透明帯Ｄ１に当接させる。このとき、図１６のモータ２９を駆動してホールディングキャピラリ２５内を陰圧にする。
【０１３２】
次に、図１８のジョイスティック４７の上部の押しボタンスイッチ４７ａを押すことで、圧電素子５４を駆動し、図２０（ｃ）のようにインジェクションキャピラリ３５による透明帯Ｄ１の穿孔動作を行い、続いて、ステッピングモータ４６及び圧電素子５４の駆動によりインジェクションキャピラリ３５が穿孔動作を行い、図２０（ｄ）のように、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａが前進方向ＢＢに卵Ｄの透明帯Ｄ１を通して卵Ｄ内へと挿入されると、インジェクションキャピラリ３５から精子の入った溶液を注入する。
【０１３３】
なお、圧電素子５４による穿孔動作は、圧電素子５４の駆動時間が卵の個体差により異なるため、押しボタンスイッチ４７ａを押している間に継続して圧電素子５４を駆動し、押しボタンスイッチ４７ａを離すと圧電素子５４がオフとなる構成とすることが好ましい。
【０１３４】
次に、上述のインジェクション動作の後、図２０（ｅ）のように、図１８のジョイスティック４７の上部の押しボタンスイッチ４７ｂを押すと、ステッピングモータ４６を逆回転で駆動し、インジェクションピペット３４の軸長手方向に沿って駆動して、後退方向Ｃにインジェクションキャピラリ３５を駆動することで細胞Ｄ内から抜く。
【０１３５】
上述のように、図１４〜図２０の本実施形態によれば、マニピュレータ１４，１６において、図１６のシリンジ駆動用モータ２９の駆動によりホールディングキャピラリ２５で卵Ｄを保持し、ステッピングモータ４６及び圧電素子５４の駆動により卵Ｄの位置決め・穿孔動作・インジェクション開始からインジェクションキャピラリ３５を細胞（卵Ｄ）から抜くまでの操作を実行する。なお、ＤＮＡマイクロインジェクションの際は、前述の圧電素子５４による穿孔動作はせずステッピングモータの駆動のみでインジェクション操作をする。
【０１３６】
上記操作の際に、卵Ｄのインジェクションする位置が見え難い場合には、図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押すと、マニピュレータ１６により、設定したストローク量・速度でインジェクションキャピラリ３５をｙｚ平面上で２次元駆動することで、卵の一部をはじくような作用を行い、卵を回転させ、作業時に適切な位置に位置決めすることで、卵を操作し易い位置に容易にセッティングできる。
【０１３７】
図２１により、図１７のジョイスティック４７の変形例を説明する。図２１は図１７のジョイスティック４７による操作の代わりに図１４のマウス４９を用いて表示部４５の画面上で操作する構成を説明するための概略図である。
【０１３８】
すなわち、図２１の表示部４５の画面４５ａ上に、例えば、図２０のような顕微鏡視野の画像を表示するとともに、図１４のマウス４９でクリックすることでスイッチと同様の動作をするボタン４１ａ〜４１ｄを表示する。これらのボタン４１ａ〜４１ｄをマウス４９でクリック操作することで、図１９，図２０（ａ）〜（ｅ）と同様の操作を行うことができる。
【０１３９】
図２１の表示部４５の画面４５ａ上で回転ボタン４１ｄをクリックすることで、図１８，図１９のようにインジェクションキャピラリ３５を平面上で２次元的に駆動し、卵を回転させて所望の位置にセッティングできる。また、注入ボタン４１ａは図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ａと対応し、後退ボタン４１ｂは押しボタンスイッチ４７ｂと対応し、同様の機能を有する。停止ボタン４１ｃをクリックすると、マニピュレータ１６の駆動が停止する。
【０１４０】
次に、第３の実施形態における卵を所望の位置に容易にセッテングできるようにしたインジェクションキャピラリの別の駆動例について図２３〜図２５を参照して説明する。
【０１４１】
図２３は図１７のジョイスティックの押しボタン部の操作によるインジェクションキャピラリの駆動により描かれる軌跡を概略的に示す図である。図１７のジョイスティック４７を操作し、押しボタンスイッチ４７ｃが押されてオンになると、ステッピングモータ４６によりインジェクションキャピラリ３５を駆動し、図２３の実線のように、ｘｙ平面上で略直線の軌跡Ｐを描くように往復駆動し、また、略四角形状の軌跡ｍ（または破線の円弧状の軌跡ｎ）を描くように一方向に駆動する。かかるキャピラリ３５の駆動により細胞を操作し、平面上で回転させることができ、卵を所望の位置に容易にセッテングできる。
【０１４２】
この場合のマニピュレータシステム１０の動作について図２４をさらに参照して説明する。図２４は図２３のインジェクションキャピラリの往復駆動により卵を回転させて位置決める様子を模式的に示す図（ａ）〜（ｃ）である。
【０１４３】
図１４のようにマニピュレータ１４，１６にガラス製のキャピラリ２５，３５をセッティングし、作業可能な状態にする。マニピュレータ１６をジョイスティック４７で駆動させてインジェクションキャピラリ３５を卵Ｄに向けて移動させるが、操作対象となるベース２２上の卵が操作者の希望する位置にないとき、卵を回転させ所定の位置に回転移動させる。その際、卵を回転させる際の所定のストローク量、速度を操作者が設定する。
【０１４４】
すなわち、図２４（ａ）のように、ジョイスティック４７の操作でインジェクションキャピラリ３５を卵Ｄの下端近傍に移動させる。このとき、ホールディング用マニピュレータ１４を駆動し、図３のシリンジの駆動機構のモータ２９の駆動を制御してホールディングキャピラリ２５内を比較的弱い陰圧にし、卵Ｄをキャピラリ２５で通常の保持の場合よりも弱く保持する。
【０１４５】
次に、図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押すことで、マニピュレータ１６はキャピラリ３５を駆動し、図２４（ｂ）のように、直線方向ｔ（往路方向）に直線的に移動させることで、その先端３５ａが卵Ｄの下部を押すようにして卵Ｄの一部に作用することにより卵Ｄを回転方向Ｒに回転させる。
【０１４６】
次に、マニピュレータ１６はキャピラリ３５を、図２４（ｃ）のように、直線方向ｔの反対の直線方向ｔ’（復路方向）に直線的に移動させ、先端３５ａが卵Ｄの下部から離れるようにすることにより卵Ｄを回転方向Ｒにさらに回転させる。
【０１４７】
上述の往復駆動の際に、キャピラリ３５を、設定したストローク量、速度の指令値で駆動する。かかる駆動によりキャピラリ３５が描く軌跡は、図２３の直線状の軌跡ｐである。
【０１４８】
図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押し続けている間は、インジェクション用マニピュレータ１６はキャピラリ３５を駆動し続け、図２４（ｂ）、（ｃ）の動作を繰り返し、操作者が希望する位置に卵Ｄが回転したとき、押しボタンスイッチ４７ｃを離して駆動を止め、ホールディング用マニピュレータ１４により卵Ｄに対し次のようにホールディング操作をする。これにより、卵Ｄを所望の位置に容易にセッテングできる。
【０１４９】
図２０（ａ）〜（ｅ）と同様に、上述のようにしてセッテングされたベース２２上の卵Ｄをホールディングキャピラリ２５により固定し保持し、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａが前進方向ＢＢに卵Ｄの透明帯Ｄ１を通して卵Ｄ内へと挿入され、インジェクションキャピラリ３５から精子の入った溶液を注入してから、インジェクションキャピラリ３５を駆動することで卵Ｄ内から抜く。
【０１５０】
本例においても、マニピュレータ１４，１６において、図１６のシリンジ駆動用モータ２９の駆動によりホールディングキャピラリ２５で卵Ｄを保持し、ステッピングモータ４６及び圧電素子５４の駆動により卵Ｄの位置決め・穿孔動作・インジェクション開始からインジェクションキャピラリ３５を細胞（卵Ｄ）から抜くまでの操作を実行する。
【０１５１】
上記操作の際に、卵Ｄのインジェクションする位置が見え難い場合には、図１６，図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃを押すと、マニピュレータ１６により、設定したストローク量・速度でインジェクションキャピラリ３５をｘｙ平面上で２次元駆動し往復動させることで、卵の一部を押し付けるような作用を行い、卵を回転させ、作業時に適切な位置に位置決めすることで、卵を操作し易い位置に容易にセッティングできる。なお、ＤＮＡマイクロインジェクションの際は、前述の圧電素子５４による穿孔動作はせずステッピングモータの駆動のみでインジェクション操作をする。
【０１５２】
上述の図２１により本駆動例の変形例を説明すると、図２１の表示部４５の画面４５ａ上に、例えば、図２０のような顕微鏡視野の画像を表示するとともに、図１４のマウス４９でクリックすることでスイッチと同様の動作をするボタン４１ａ〜４１ｄを表示する。これらのボタン４１ａ〜４１ｄをマウス４９でクリック操作することで、図２４，図２０（ａ）〜（ｅ）と同様の操作を行うことができる。
【０１５３】
図２１の表示部４５の画面４５ａ上で回転ボタン４１ｄをクリックすることで、図２３，図２４のようにインジェクションキャピラリ３５を平面上で２次元的に駆動し往復動させて、卵を回転させて所望の位置にセッティングできる。また、注入ボタン４１ａは図１７のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ａと対応し、後退ボタン４１ｂは押しボタンスイッチ４７ｂと対応し、同様の機能を有する。停止ボタン４１ｃをクリックすると、マニピュレータ１６の駆動が停止する。
【０１５４】
次に、図２５により図２４（ａ）〜（ｃ）のインジェクションキャピラリの移動方向を変えた変形例について説明する。図２５は、図２４（ａ）〜（ｃ）のインジェクションキャピラリの移動方向を変えた変形例を説明するための図である。
【０１５５】
図２５のように、マニピュレータ１６は、インジェクションキャピラリ３５を平面上で２次元的に駆動し、その先端３５ａが位置(1)から位置(2)に直線的に移動することで卵Ｄを押し付けて回転方向Ｒに回転させ、その後、キャピラリ３５をいったん図の下方の位置(3)に移動させてから、位置(1)に戻るように駆動する。これにより、卵Ｄを回転させて所望の位置にきたら、マニピュレータ１６の駆動を停めることで、卵Ｄを所望の位置に容易にセッティングできる。かかる駆動によりキャピラリ３５が描く軌跡は略三角形状である。また、ホールディングキャピラリ２５で陰圧の強弱を変えて卵Ｄを保持することは上述と同様である。
【０１５６】
なお、マニピュレータ１６を駆動してインジェクションキャピラリ３５を移動させる方向は図２４や図２５に限定されず、図２３のように、キャピラリ３５が描く軌跡が図２３の四角形状の軌跡ｍや円弧状の軌跡ｎとなるようにしてもよく、その軌跡の移動方向は、時計回り、反時計回りのいずれでもよい。円弧状の軌跡ｎは、円状や楕円状であってよい。これにより、卵Ｄを所望の位置に容易にセッテングできる。また、図２４，図２５では、卵Ｄを図の下方で操作したが、上方で操作するようにしてもよいことはもちろんである。
【０１５７】
以上のように本発明を実施するための最良の形態について説明したが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で各種の変形が可能である。例えば、上記実施形態では、インジェクションキャピラリ３５の平面上での卵の位置のセッティングのための２次元駆動を、図１７のジョイスティック４７に設けた押しボタンスイッチ４７ｃや図２１の表示部４５の画面４５ａ上に表示した回転ボタン４１ｄで行うようにしたが、本発明はこれに限定されず、他の部分に設けたボタン操作部で行うようにしてもよいことはもちろんである。例えば、図１４のマウス４９として押しボタンスイッチを有するマウスを用いて、かかるマウス４９に付属した押しボタンスイッチを押すことで、ジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ｃや画面４５ａ上の回転ボタン４１ｄと同様の操作を行わせるように構成してもよい。
【０１５８】
〈第４の実施形態〉
【０１５９】
第４の実施形態によるマニピュレータシステムは、図１４と同様の構成であり、その微動機構（圧電アクチュエータ）も図１５と同様の構成である。なお、図１４のコントローラ４３として本実施形態ではパーソナルコンピュータを用いている。
【０１６０】
本実施形態におけるマニピュレータシステム１０のパーソナルコンピュータ４３による制御について図２６を参照して説明する。図２６は第３の実施形態を説明するためにパーソナルコンピュータ４３の制御系要部を示すブロック図である。
【０１６１】
図２６のパーソナルコンピュータ４３は、演算手段としてのＣＰＵ（中央演算処理装置）及び記憶手段としてのハードディスク、ＲＡＭ、ＲＯＭなどのハードウエア資源を備え、所定のプログラムに基づいて各種の演算を行い、演算結果に従って制御部４６が各種の制御を行うように駆動指令を出力する。すなわち、制御部４６は、図１４の顕微鏡ユニット１２の焦点合わせ機構８１，マニピュレータ１４の駆動装置３０，３２，シリンジポンプ２９、及び、マニピュレータ１６の駆動装置４０，４２，注入ポンプ３９，微動機構４４（図１５）の圧電素子５４を制御し、それぞれに駆動指令を、必要に応じて設けられたドライバやアンプ等を介して出力する。
【０１６２】
また、制御部４６は、マニピュレータ１４，１６を所定のシーケンスで自動的に駆動するようになっている。かかるシーケンス駆動は、所定のプログラムによるＣＰＵの演算結果に基づいて制御部４６が順次、それぞれに駆動指令を出力することで行われ、例えば、ベース２２上で多数の卵を操作する場合、マニピュレータ１４，１６が操作済みの卵と操作前の卵との区別のための操作を行うようになっている。
【０１６３】
また、パーソナルコンピュータ４３は、顕微鏡２０を通してカメラ１８で撮像した顕微鏡視野の画像信号が入力する画像入力部８２と、画像入力部８２からの画像信号をＡ／Ｄ（アナログ／デジタル）変換して画像処理を行う画像処理部８３と、画像処理前後の画像情報が表示部４５へと出力する画像出力部８４と、カメラ１８で撮像された操作対象物の卵の核等の位置やホールディングキャピラリ２５とインジェクションキャピラリ３５との位置等を画像処理後の画像情報に基づいて検出するための位置検出部８５と、を備え、各部８２〜８５が制御部４６により制御されるようになっている。
【０１６４】
画像処理部８３は、例えば、検出対象物の位置を検出するためにエッジ抽出処理やパターンマッチングを行い、その処理結果に基づいて位置検出部８５が卵の核やキャピラリ２５，３５の位置を検出し、それらの検出位置に基づいてキャピラリ２５，３５等の駆動が制御される。
【０１６５】
また、表示部４５には、カメラ１８で撮像したキャピラリ２５，３５の画像を含めて卵等の微小な操作対象物の顕微鏡画像や演算結果に関する情報などが表示される。
【０１６６】
図１４，図２６の顕微鏡ユニット１２，マニピュレータ１４，１６の各動作は、ジョイスティック４７の操作による入力情報に基づいて図２６の制御部４６により制御される。ジョイスティック４７はホールディング用マニピュレータ１４及びインジェクション用マニピュレータ１６に対しそれぞれ１つずつ用意される。図２７に図１，図２６のジョイスティックの具体例を示す斜視図を示す。
【０１６７】
図２７のように、ジョイスティック４７は、基台から直立し操作者により掴まれて右側Ｒ，左側Ｌに傾斜するように、また、ねじるように操作可能な本体部４７ｅと、その上部に並んで配置された第１，第２及び第３押しボタンスイッチ４７ａ，４７ｂ，４７ｃと、さらにその上部に配置された４方向や８方向等の多方向ハットスイッチ４７ｄと、押しボタンスイッチ４７ａ〜４７ｃの反対側に配置されたトリガスイッチ４７ｇと、を備えている。
【０１６８】
図１，図２６のジョイスティック４７の押しボタンスイッチ４７ａ〜４７ｃ，多方向ハットスイッチ４７ｄ，本体部４７ｅ，トリガスイッチ４７ｇには、それぞれ、顕微鏡ユニット１２の焦点合わせ機構８１、各マニュピレータ１４，１６のＸＹＺ軸、シリンジポンプ２９，注入ポンプ３９，圧電素子５４の各駆動の操作機能が割り当てられている。例えば、トリガスイッチ４７ｇを引きながら本体部４７ｅを右側Ｒ，左側Ｌに傾斜させることでマニュピレータ１４，１６のＸＹ駆動を行うことができ、本体部４７ｅをねじることでＺ駆動を行うことができる。
【０１６９】
また、ホールディング用マニピュレータ１４に関しては、多方向ハットスイッチ４７ｄの上方向、下方向ボタンを押すと、焦点合わせ機構８１が駆動し、顕微鏡２０の焦点合わせができ、右方向、左方向ボタンを押すと、卵等の操作対象物に対するＸＹ平面回転、ＹＺ平面回転を行うことができ、また、押しボタンスイッチ４７ｂ，４７ｃはシリンジ調整のためのものであり、押しボタンスイッチ４７ｂ，４７ｃの１つを押すと、シリンジポンプ２９によるホールディングキャピラリ２５の吸引圧（陰圧）を調節できる。また、例えば、押しボタンスイッチ４７ａを用いて、マニピュレータ１４，１６に対し自動でシーケンス駆動を行わせることができる。
【０１７０】
また、インジェクション用マニピュレータ１６に関しては、多方向ハットスイッチ４７ｄを用いてモータ駆動によるＸＹ平面における微動を制御でき、押しボタンスイッチ４７ｂ，４７ｃはシリンジ調整のためのものであり、押しボタンスイッチ４７ａは穿孔駆動のオン・オフ制御のためのものである。
【０１７１】
図２７のジョイスティック４７における上記スイッチの操作により、図１４，図２６のマニピュレータ１４が駆動され、そのホールディングキャピラリ２５がベース２２上の卵等を保持し、また、その保持の吸引圧（陰圧）が制御される。
【０１７２】
また、ジョイスティック４７における上記スイッチの操作により、マニピュレータ１６が駆動され、そのインジェクションキャピラリ３５の先端がインジェクション方向に直線的に変位し、卵に挿入されたインジェクションキャピラリ３５から所定の溶液が注入ポンプ３９の駆動により卵に対しインジェクションされ、さらに必要であれば、そのキャピラリ３５の駆動の間または駆動の後に、穿孔用電圧が圧電素子５４に印加され、圧電素子５４が駆動され、インジェクションキャピラリ３５が卵に接近または当接した位置で微小量の移動を行うことで卵に対する穿孔動作を行い、挿入されたインジェクションキャピラリ３５から所定の溶液が注入ポンプ３９の駆動により卵に注入（インジェクション）される。その後、インジェクションキャピラリ３５を卵内の位置から抜くように駆動する。
【０１７３】
次に、図１４，図１５、図２６，図２７のマニピュレータシステム１０による動作について図２８，図２９をさらに参照して説明する。
【０１７４】
図２８は、図２６の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示す図であり、キャピラリ２５，３５の各先端位置及び操作対象物の卵を示し、操作対象物の卵に対する交換等の各操作ステップ（ａ）乃至（ｅ）を説明するための図である。図２９は、同じく、キャピラリ２５，３５の各先端位置及び操作対象物の卵を示し、操作対象物の卵に対する位置決め等の各操作ステップ（ａ）乃至（ｅ）を説明するための図である。
【０１７５】
例えば、図１のベース２２上で多数の卵に対するＤＮＡマイクロインジェクションを行うとき、インジェクション操作済み卵を未操作卵と区別しながら移動させ、未操作卵を新たにセッティングするようにして卵を次々と交換することが必要であるが、かかる卵交換ステップがマニピュレータシステム１０によるシーケンス駆動で次のようにして自動的に実行される。
【０１７６】
図２８（ａ）は、インジェクションキャピラリ３５を通してのＤＮＡインジェクション操作の終了した操作済卵Ｄ１がホールディングキャピラリ２５に所定の陰圧で保持されており、インジェクションキャピラリ３５が操作済卵Ｄ１から抜かれた状態を示す。この状態で図２７のジョイスティック４７のトリガスイッチ４７ｇをオンにすると、次のようにマニピュレータ１４，１６がシーケンス駆動される。
【０１７７】
すなわち、図２８（ａ）に示す現状のインジェクションキャピラリ３５とホールディングキャピラリ２５との位置関係を制御部４６が図２６の位置検出部８５の検出結果に基づいて認識する。
【０１７８】
次に、図２８（ｂ）のように、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動してインジェクションキャピラリ３５を図の破線位置から実線の所定位置ヘ移動させる。この所定位置は、例えば、インジェクションキャピラリ３５の先端３５ａがホールディングキャピラリ２５の先端で図の下方近傍とし、インジェクションキャピラリ３５が未操作卵Ｄ２と操作済卵Ｄ１との間に位置させることで、未操作卵Ｄ２と操作済卵Ｄ１とが区別される。
【０１７９】
次に、図２８（ｃ）のように、図２８（ｂ）の移動動作の実行中または後、図２６のシリンジポンプ２９を制御し、ホールディングキャピラリ２５の陰圧の圧力状態を予め設定した分だけ陽圧にして陰圧を弱めて卵に対するホールド力を緩める。この操作は、卵を完全にリリースするような圧力状態ではなく、軽くホールドする程度の圧力状態にすることが望ましい。
【０１８０】
次に、図２８（ｄ）のように、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動してインジェクションキャピラリ３５を図の上方に図の破線位置から実線位置ヘ移動させる。このとき、緩くホールドされた操作済卵Ｄ１もホールディングキャピラリ２５から離れ、インジェクションキャピラリ３５の移動とともに図の破線位置から実線位置へ移動する。
【０１８１】
そして、図２８（ｅ）のように、ホールディングキャピラリ２５の圧力状態は弱い陰圧であるため、図の下方にある次に操作する未操作卵Ｄ２が自動的に図の破線位置から実線位置へと移動しホールディングキャピラリ２５により保持される。このとき、インジェクションキャピラリ３５が操作済卵Ｄ１と未操作卵Ｄ２との間に位置し、操作済卵Ｄ１と未操作卵Ｄ２とが混在しないように仕切り機能を発揮するため、これら卵が混在することを防ぐことができる。
【０１８２】
上述のようにして、インジェクションキャピラリ３５によるＤＮＡインジェクション操作が終了した操作済卵Ｄ１をホールディングキャピラリ２５から離して移動させて次の未操作卵Ｄ２をホールディングキャピラリ２５に保持させてセッテイングすることができ、操作済卵と未操作卵卵との交換を自動的に実行できる。しかも、操作済卵Ｄ１はインジェクションキャピラリ３５により仕切られて未操作卵Ｄ２と混在することを防止できる。
【０１８３】
次に、図２９（ａ）のように、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動してインジェクションキャピラリ３５を所定位置へ移動させる。この所定位置は、例えば、未操作卵Ｄ２の時計４〜５時方向の下方近傍である。この状態で、未操作卵Ｄ２の核ｄが所定位置に表示部４５の顕微鏡画像で確認できれば、シリンジポンプ２９を制御してホールディングキャピラリ２５によるホールド力を強め、未操作卵Ｄ２を確実にホールドする。
【０１８４】
上述の未操作卵Ｄ２の確実なホールドのとき、インジェクションしたい核ｄは顕微鏡画像で時計３時方向に確認できることが望ましい。すなわち、核ｄの所定位置は時計３時方向である。この理由として、インジェクションする場所を時計３時方向にセッティングすることでホールディングとインジェクションとの軸が一致し、作業者がインジェクションし易いためである。さらに、例えば、未操作卵Ｄ２の核ｄが９時方向に位置した場合、インジェクションのときにインジェクションキャピラリ３５がホールディングキャピラリ２５に接触し折損する可能性があるため、３時方向にセッティングすることが好ましい。
【０１８５】
また、図２９（ｂ）のように、未操作卵Ｄ２において核ｄが所定位置（時計３時方向）に確認できない場合は、制御部４６が自動的にインジェクションキャピラリ３５を制御して未操作卵Ｄ２を図のＹＺ平面で第１回転パターンまたはＸＹ平面で第２回転パターンで回転させる。このとき、ホールディングキャピラリ２５による陰圧は弱いままであり、回転操作はインジェクションキャピラリ３５で未操作卵Ｄ２を第１回転パターンではじくような動作や第２回転パターンで突っつく動作をすることで行い、未操作卵Ｄ２をどのような方向で回転させるかはカメラ１８からの画像情報に対し制御部４６が位置検出部８５による核ｄの検出結果に基づいて判別し、所定位置に核ｄが確認できるまで継続して動作する。このとき、回転操作ごとに顕微鏡ユニット１２の焦点合わせ機構８１をジョイスティック４７の所定スイッチで操作し、未操作卵Ｄ２の核ｄの位置を表示部４５で確認しながら焦点合わせ機構８１を駆動する。
【０１８６】
上述のようにして、図２９（ｃ）のように、未操作卵Ｄ２の核ｄを所定位置に位置決めた後、核ｄとインジェクションキャピラリ３５との焦点が一致するように、インジェクションキャピラリ３５が取付けられたインジェクション用マニピュレータ１６のＺ軸を駆動し上下動させて、画像情報を判定値とした焦点合わせをすることにより、インジェクションキャピラリ３５をＺ軸方向の位置にセッテイングする。また、未操作卵Ｄ２の核ｄの所定位置への設定後、シリンジポンプ２９を制御してホールディングキャピラリ２５によるホールド力を強め、未操作卵Ｄ２を確実にホールドする。
【０１８７】
次に、図２９（ｄ）のように、インジェクション用マニピュレータ１６のＸＹ軸を駆動し、マニピュレータ１６をＸＹ平面で図の破線位置から実線位置へ移動させることで、インジェクションキャピラリ３５をＸＹ軸方向の位置にセッティングする。
【０１８８】
上述のようにしてインジェクションキャピラリ３５のインジェクション操作可能な位置へのセッティングが完了すると、操作者は、未操作卵Ｄ２の核ｄの位置を表示部４５で見ながら、図２７のジョイスティック４７のスイッチを操作することで、図２９（ｅ）のように、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動して未操作卵Ｄ２にインジェクションキャピラリ３５を挿入して注入ポンプ３９を駆動することでＤＮＡをインジェクションする操作を行う。
【０１８９】
上述のインジェクション操作が終了すると、インジェクション用マニピュレータ１６を駆動してインジェクションキャピラリ３５を卵から抜くことで、上述の図２８（ａ）の状態になる。
【０１９０】
以上のようにして、未操作卵Ｄ２をホールディングキャピラリ２５にセッテイングした後（図２８（ｅ））、未操作卵Ｄ２の核ｄの位置を確認し、必要な場合は核ｄの位置を調整してから、インジェクションキャピラリ３５をインジェクション操作可能な位置へセッティングすることを自動でシーケンス駆動で行うことができる。
【０１９１】
以上のように、本実施形態によれば、図２８（ａ）〜（ｅ）及び図２９（ａ）〜（ｄ）の各操作をシーケンス駆動により自動で実行できることで、操作者は複雑な操作をすることなしに卵及びインジェクションキャピラリ３５のセッティングが可能となり、操作者に対する負担が軽減され、熟練技術者以外の操作者でも巧みな操作をせずにマイクロマニピュレータシステムを使用することが可能となる。
【０１９２】
なお、図２８（ａ）〜（ｅ）及び図２９（ａ）〜（ｅ）での各操作は、ＤＮＡマイクロインジェクション以外に、卵へ精子を注入する作業の際にも操作者が作業し易いようにセッティングでき、この場合にも有効な操作方法である。
【０１９３】
従来、遺伝子組み換え操作や顕微受精操作のとき、細胞や卵等の操作対象物を操作する前後に所定の位置にセッティングする操作は、マニピュレータの基本操作に慣れた熟練技術が必要であったが、本実施形態のマイクロマニピュレータシステムによれば、かかる操作が容易に行うことができるように電動マニピュレータをシーケンス駆動し、熟練技術がなくても操作処理が可能であるとともに、従来手動で操作した同じ動作を自動的に操作するため、操作者が違和感なく効率よく作業できる。
【０１９４】
以上のように本発明を実施するための最良の形態について説明したが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想の範囲内で各種の変形が可能である。例えば、上述のシーケンス駆動は、図２８（ａ）のような状態から開始したが、本発明はこれに限定されず、他の状態から開始するようにしてもよく、例えば、図２９（ｅ）のインジェクション操作の後から開始し、インジェクションキャピラリ３５を卵から抜く動作からシーケンス駆動するようにしてもよい。また、例えば、図２８（ａ）〜（ｅ）の操作をシーケンス駆動し、図２９（ａ）〜（ｅ）の操作を手動としてもよい。
【０１９５】
また、図２６の焦点合わせ機構８１は、自動で合焦動作を行うように構成してもよい。また、本実施形態の操作方法は、細胞操作、遺伝子組み換え操作、顕微受精等の微細操作に好適であり、このマイクロマニピュレータシステムは、細胞や卵等の電子機器検査・分析装置等に適用して好ましいものである。
【０１９６】
〈第５の実施形態〉
図３０は第５の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す斜視図である。図３１は図３０のインジェクション用電動３軸マニピュレータの概略的構成を示す斜視図である。
【０１９７】
図３０は、図６，図１４のマニピュレータシステム１０をより具体化したマニピュレータシステム５００を示している。すなわち、図３０のように、本実施形態によるマニピュレータシステム５００は、ホールディング用の電動３軸（ＸＹＺ）マニピュレータ１４０と、インジェクション用の電動３軸（ＸＹＺ）マニピュレータ１６０と、倒立顕微鏡１２０と、電動の試料ステージ１１０と、を備え、各電動３軸マニピュレータ１４０，１６０は倒立顕微鏡１２０と一体になるように取り付けられている。なお、電動３軸マニピュレータ１４０，１６０は、試料ステージ１１０と一体構造となるように取り付けてもよく、これにより外部からの振動等の影響が受け難くなる。
【０１９８】
インジェクション用の電動３軸マニピュレータ１６０には、電動で圧力調整可能なインジェクタ３４０を設置軸方向に往復運動するようにモータ駆動及び圧電素子駆動が可能なナット回転型アクチュエータ１７０が取り付けられている。ホールディング用の電動３軸マニピュレータ１４０にも同様のナット回転型アクチュエータ１９１が取り付けられている。
【０１９９】
倒立顕微鏡１２０は電動焦点合わせアクチュエータ、対物レンズを切り替えるレボルバ部及び観察対象物への光照射のための光源を有する。
【０２００】
また、各電動３軸マニピュレータ１４０，１６０の設置時の安定性を向上するため、各電動３軸マニピュレータ１４０，１６０を重力方向に支持するための脚１４９，１６９を設置している。各脚１４９，１６９は、図３０では各電動３軸マニピュレータ１４０，１６０に対しそれぞれ１箇所しか配置していないが、複数でもよい。
【０２０１】
図３１のように、電動３軸マニピュレータ１６０は、３つの１軸アクチュエータ１６１，１６２，１６３を３軸（ＸＹＺ）方向に組み合わせて構成されている。各１軸アクチュエータ１６１〜１６３は、ステッピングモータとカップリングとＢＳ（ボールねじ）と案内要素とスライダとから構成され、オーバーストロークを防止するために駆動軸方向の両端にリミットスイッチが設置されている。また、各１軸アクチュエータ１６１〜１６３のステッピングモータの励磁を切ることにより、各１軸アクチュエータ１６１〜１６３の各手動ノブ１６１ａ，１６２ａ，１６３ａによりマニピュレータ１６０を各軸方向に手動操作することも可能な構成となっている。電動３軸マニピュレータ１４０も同様に構成されている。
【０２０２】
１軸アクチュエータ１６３をＺ軸方向の駆動用とし、そのＺ軸スライダ１６３ｂ上にはθステージ１６４が配置され、さらにθステージ１６４上にはナット回転型アクチュエータ１７０が配置されている。θステージ１６４は、ナット回転型アクチュエータ１７０の設置角度を調整するためのものであり、手動タイプであるが、電動タイプに構成してもよい。θステージ１６４の設置角度は、インジェクタ３４０に装着されるガラス製のインジェクションキャピラリ３４１の折れ曲がり角度またはインジェクション角度と一致するよう設定される。
【０２０３】
次に、図３０，図３１のナット回転型アクチュエータ１７０について図３２，図３３を参照して説明する。図３２は図３１のナット回転型アクチュエータ１７０をθステージ１６４の平面と平行な方向に切断してみた断面図である。図３３は図３１，図３２のナット回転型アクチュエータ１７０の斜視図である。
【０２０４】
図３２，図３３に示すように、ナット回転型アクチュエータ１７０は、圧電アクチュエータとしての本体を構成するハウジング４８０を備えており、ほぼ筒状に形成されたハウジング４８０内には、ピペット状のインジェクタ３４０を駆動対象として、外周側にねじ部を有するねじ軸５２０と、ねじ軸５２０を囲む中空状の回転軸５４０が挿通されている。ハウジング４８０はその底部がベース５６０に固定されており、微動機構、ナノポジショナとして構成されている。
【０２０５】
ねじ軸５２０の先端側には、治具５８０を介してピペット状のインジェクタ３４０の根元側が連結されており、ねじ軸５２０の中程には、ねじ軸５２０外周のねじ部とねじ結合されるねじ要素としてのボールねじナット（ＢＳナット）６００が装着され、治具５８０とねじ軸５２０との間にはスライダ６２０が連結されている。スライダ６２０はベース５６０とほぼ直交する方向に配置され、切り欠き６４０を間にしてリニアガイド６６０に連結されている。リニアガイド６６０はベース５６０底部側に配置され、ベアリング６８０を介して、ねじ軸５２０の軸方向に沿って移動自在にベース５６０に連結されている。
【０２０６】
すなわち、リニアガイド６６０は、ねじ軸５２０の軸方向の移動に合わせて、ねじ軸５２０の先端側を支持したスライダ６２０を、ベース５６０に沿って往復動させるようになっている。この際、ねじ軸５２０のうちボールねじナット６００よりもインジェクタ３４０側の部位が、スライダ６２０を介してリニアガイド６６０でスライド自在に支持されるので、ねじ軸５２０の直線運動をインジェクタ３４０へ伝達することができる。
【０２０７】
ボールねじナット６００は、回転軸５４０の軸方向一端側（先端側）の段部５４０ａに固定されているとともに、ねじ軸５２０外周のねじ部とねじ結合され、ねじ軸５２０がその軸方向に沿って往復動（直線運動）するのを自在に支持するようになっている。すなわち、ボールねじナット６００は、回転軸５４０の回転運動をねじ軸５２０の直線運動に変換するための要素として構成されている。
【０２０８】
回転軸５４０の軸方向他端側は、中空モータ７００内の回転部に連結している。中空モータ７００のハウジング７４０は、その底部側がベース５６０に弾性体としてのゴムワッシャ７６０を介してボルト７８０が固定されている。中空モータ７００が駆動されると回転軸５４０が回転し、回転軸５４０の回転運動がボールねじナット６００を介してねじ軸５２０に伝達され、ねじ軸５２０がその軸方向に沿って直線運動するようになっている。
【０２０９】
一方、回転軸５４０の段部５４０ａに隣接して、軸受８００、８２０が内輪間座８４０を間にして収納されている。軸受８００、８２０は、それぞれ内輪８００ａ、８２０ａと、外輪８００ｂ、８２０ｂと、内輪と外輪間に挿入されたボール８００ｃ、８２０ｃを備え、各内輪８００ａ、８２０ａが回転軸５４０の外周面に嵌合され、各外輪８００ｂ、８２０ｂがハウジング４８０の内周面に嵌合され、回転軸５４０を回転自在に支持するようになっている。軸受８００、８２０は、内輪間座８４０を間にし、回転軸５４０にロックナット８６０により固定されている。軸受８００は、ハウジング４８０内の段部５４０ａと円環状のスペーサ９２０と当接することにより、回転軸５４０の軸方向への移動が規制されるようになっている。軸受８２０の外輪８２０ｂとハウジング４８０の蓋８８０との間に、円環状の圧電素子９２０と円環状のスペーサ９００が圧入されている。
【０２１０】
また、各軸受８００、８２０、圧電素子９２０は、スペーサ９００の長さを調節し、蓋８８０を閉めることにより、予圧が付与される。具体的には、スペーサ９００の長さを調整し、蓋８８０を閉めると、その位置に応じた締結力が軸受８２０と軸受８００の外輪８２０ｂ、８００ｂに、軸方向に沿った押圧力として予圧が付与されるとともに、同時に圧電素子９２０にも予圧が付与される。これにより、軸受８００、８２０および圧電素子９２０に所定の予圧が付与され、軸受８００、８２０の外輪間に軸方向間の距離としての間隙９４０が形成される。
【０２１１】
圧電素子９２０は、リード線（図示せず）を介してコントローラとしてのパソコン（ＰＣ）４３０（図３５参照）に接続されており、パソコン４３０からの電圧に応じて回転軸５４０の長手方向（軸方向）に沿って伸縮する圧電アクチュエータの一要素として構成されている。すなわち、圧電素子９２０は、パソコン４３０からの印加電圧に応答して、回転軸５４０の軸方向に沿って伸縮し、回転軸５４０をその軸方向に沿って微動させるようになっている。回転軸５４０が軸方向に沿って微動すると、この微動がねじ軸５２０を介してインジェクタ３４０に伝達され、インジェクタ３４０の位置が微調整されることになる。
【０２１２】
上述のように、ナット回転型アクチュエータ１７０は、中空モータ７００によりボールねじナット６００の回転運動をねじ軸５２０の直線運動に変換しねじ軸５２０を直動するが、ねじ軸５２０取り付けられたインジェクタ３４０は、中空モータ７００の駆動時にリニアガイド６６０により回転せず、回り止めの機能を有している。このため、中空モータ７００の駆動によりインジェクタ３４０が直線往復運動できる。
【０２１３】
図３２，図３３のナット回転型アクチュエータ１７０は、中空モータ７００を駆動することで、インジェクタ３４０を駆動し顕微鏡視野中央部ヘセットし、また、顕微鏡視野中央部から退避する機能を有し、圧電素子９２０を駆動することで、インジェクタ３４０の先端に取り付けたインジェクションキャピラリ３４１（図３１）による細胞（卵）に対する穿孔動作をアシストすることができる。
【０２１４】
次に、図３０の試料ステージ１１０について図３４を参照して説明する。図３４は、図３０の試料ステージ１１０を示す斜視図である。図３４のように、試料ステージ１１０は、２つの１軸アクチュエータ１１１，１１２が２軸方向に配置され、試料台１１３を２軸方向に移動させるように構成され、図３０の倒立顕微鏡１２０に取り付けられている。試料ステージ１１０を駆動する各アクチュエータ１１１，１１２の各モータの軸端には手動ノブ１１１ａ，１１２ａがそれぞれ取り付けられており、各モータの励磁を切ることにより手動操作も可能となっている。
【０２１５】
次に、図３０のマニピュレータシステム５００を制御するコントローラとしてのパソコンについて図３５を参照して説明する。図３５は、図３０〜図３４のマニピュレータシステム５００についてのパソコンによる制御系を説明するための要部ブロック図である。
【０２１６】
図３５のパソコン（パーソナルコンピュータ）４３０は、各種制御を行うＣＰＵ（中央演算処理装置）４３１と、記憶装置に格納されておりマニピュレータシステム５００の使用時に読み出されるプログラム４３２と、液晶パネルやＣＲＴ等からなる表示部４３３と、ハードディスクや光ディスク等の記録媒体に顕微鏡画像等を保存可能な記憶部４３０ａと、を備え、操作者により操作されるジョイスティック４７０及びマウス４７０ａがパソコン４３０への入力手段として接続されている。パソコン４３０は、ＣＰＵ４３１によりプログラム４３２の動作及びジョイスティック４７０やマウス４７０ａの各操作に基づいてマニピュレータシステム５００の各部分を制御する。
【０２１７】
すなわち、パソコン４３０は、信号発生器４３８を駆動し、その信号によりピエゾアンプ４３４を介してナット回転型アクチュエータ１７０のピエゾ素子からなる圧電素子９２０を駆動する。また、パソコン４３０は、端子台ボックス４３５を介してナット回転型アクチュエータ１７０と電動３軸マニピュレータ１４０，１６０と試料ステージ１１０と顕微鏡１２０のハンドルを電動で回転させる焦点合わせアクチュエータ４３６とにそれぞれ電気的に接続されており、ナット回転型アクチュエータ１７０の中空モータ７００、電動３軸マニピュレータ１６０の各１軸アクチュエータ１６１〜１６３、試料ステージ１１０の各１軸アクチュエータ１１１，１１２及び焦点合わせアクチュエータ４３６がそれぞれ駆動されるようになっている。また、顕微鏡１２０に関し、対物レンズのレボルバ部や光源の光量調整も電動駆動するようにしてもよい。
【０２１８】
また、マニピュレータ１６０には、インジェクタ３４０の圧力調整を行うシリンジモータが含まれ、そのモータが同様に駆動制御されることでシリンジの圧力を調整することができる。また、顕微鏡１２０には撮像素子から構成されたカメラ４３７が配置されており、カメラ４３７により撮像された顕微鏡画像がパソコン４３０の表示部４３３に表示される。
【０２１９】
また、ホールディング用のマニピュレータ１４０も同様に駆動されるが、マニピュレータ１４０にはホールディングキャピラリの圧力（陰圧）調整を行うシリンジモータが含まれ、そのモータが同様に駆動制御されることでシリンジの圧力（陰圧）を調整することができる。
【０２２０】
次に、図３５のジョイスティックについて図３６を参照して説明する。図３６は、図３５のジョイスティックの例を示す斜視図である。
【０２２１】
上述のマニピュレータシステム５００は、少なくとも２つのジョイスティック４７０を使用して操作される。ジョイスティック４７０は、一例として図３６に示すようなハンドル４７９と複数のボタン４７１〜４７７が配置されたものを使用する。
【０２２２】
図３６のジョイスティック４７０のハンドル４７９と複数のボタン４７１〜４７７によりマニピュレータシステム５００において次の表１のような操作を実行できるようになっている。ハンドル４７９は、右方向Ｒ、左方向Ｌに傾斜させる（倒す）ことでマニュピレータ１４０，１６０をＸ軸方向、Ｙ軸方向に駆動でき、回転させる（ひねる）ことでＺ軸方向に駆動できる。なお、表１において、４方向のハットスイッチ４７７の「⇔」は、左右方向の２つのスイッチであり、同じく「↓↑」は、上下方向の２つのスイッチである。また、陰圧＋、圧力＋は各シリンジモータによる圧力絶対値の増加、陰圧−、圧力−は圧力絶対値の減少である。微動駆動Ｚ＋、−は、Ｚ軸方向に対する移動量の増加、減少である。
【０２２３】
【表１】
【０２２４】
なお、表１のようなハンドル４７９と複数のボタン４７１〜４７７の各操作に対するレイアウトは、操作者が使い易いように適宜変更が可能である。また、細胞操作で圧電素子９２０を駆動する際、複数のパラメータで駆動する必要が生じる可能性があるが、その場合は、同様のボタンを追加等することにより対応できる。
【０２２５】
また、使用するジョイスティック４７０は、ハンドル４７９を倒す（傾斜させる）度合いに応じて速度調整し、離すとマニピュレータ１４０，１６０の駆動を停止するタイプでもよいし（速度指令型）、ハンドル４７９を倒した分だけマニピュレータ１４０，１６０を駆動するタイプでもよい（位置制御型）。また、上述のような操作に用いるインターフェイスは、ジョイスティック以外に、例えば、図３５のマウス４７０ａとして複数ボタンが存在する２次元または３次元マウスを使用してもよい。
【０２２６】
次に、パソコン４３０の表示部４３３に表示されるコントローラ画面について図３７を参照して説明する。図３７は図３５のパソコン４３０の表示部４３３に表示されるコントローラ画面の一例を示す図である。
【０２２７】
パソコン４３０の表示部４３３のコントローラ画面上には、カメラ４３７による顕微鏡画像を少なくとも２画面で表示するようになっており、例えば、図３７のように、顕微鏡画像を第１表示画面４３３ａに標準倍率で、第２表示画面４３３ｂに拡大倍率でそれぞれ表示できるようになっている。図３７の例では、マニピュレータシステム５００で卵Ｄが操作され、ガラス製のホールディングキャピラリ３４２に陰圧で保持された卵Ｄに対しインジェクタ３４０の先端のインジェクションキャピラリ３４１が穿孔動作した状態を第１表示画面４３３ａに標準倍率で表示し、第２表示画面４３３ｂに拡大倍率で表示している。これにより、低倍率の顕微鏡画像と高倍率の顕微鏡画像とを参照するとき、顕微鏡画像の表示倍率の変更の必要性がなくマニピュレータシステム５００による迅速な操作処理が可能となるとともに、常に標準倍率の画像で顕微鏡下の細胞（卵）等の試料の状態を把握しながら、拡大倍率の画像で微細な操作を行うことができる。
【０２２８】
表示部４３３のコントローラ画面には、図３７に示すように、略中央左右に第１，第２表示画面４３３ａ，４３３ｂが配置されるとともに、その下側に動作状態表示パネル４３３ｃが配置され、その上側には、画像操作パネル４３３ｄ，試料ステージ操作パネル４３３ｅ及びマニピュレータ操作パネル４３３ｆが配置されており、マウス４７０ａによりそれぞれ操作が可能になっている。
【０２２９】
動作状態表示パネル４３３ｃには、マニピュレータ１４０，１６０の実際のＸＹＺ位置座標等が表示部４３３ｇに表示され、また、ジョイスティック４７０のボタン操作時に、どのボタンを押しているかを認識可能な表示部４３３ｈが配置されており、画像をみながら操作状態を把握することができ、さらに、マニピュレータ１４０，１６０の電動・手動の切り替え部４３３ｉ及び休止ボタン４３３ｊが配置されている。
【０２３０】
また、画像操作パネル４３３ｄには、第１，第２表示画面４３３ａ，４３３ｂにおける画像の倍率メニュー４３３ｋ及び画像の表示位置メニュー４３３ｍが配置されており、操作者が画像の倍率や表示位置を調整可能となっている。また、顕微鏡画像はコントローラ画面上でのマウス４７０ａによる操作で記憶部４３０ａに保存でき、また、コントローラ画面上のボタンを押すことで、動画保存も可能である。
【０２３１】
また、試料ステージ操作パネル４３３ｅには、試料ステージ１１０の駆動パラメータを調整するメニュー４３３ｎに加えて、ＸＹ駆動、原点復帰等操作が可能なボタンが配置されている。試料ステージ１１０は表示画面４３３ａ，４３３ｂ上の顕微鏡画像を見ながらボタン操作により駆動できる。例えば、ボタンを押している間だけ＋Ｘ方向に動かすことができる。
【０２３２】
また、マニピュレータ操作パネル４３３ｆには、マニピュレータ１４０，１６０の駆動パラメータを調整するメニュー４３３ｐがあり、操作者が好みのパラメータに設定して使用することができる。また、マニピュレータ操作パネル４３３ｆには、図３１〜図３３のナット回転型アクチュエータ１７０を駆動するボタン４３３ｑが配置されている。このボタン４３３ｑを押すことで、予め設定したストロークでナット回転型アクチュエータ１７０が駆動し、インジェクタ３４０を顕微鏡中心部ヘセットし、また、退避させることができる。
【０２３３】
なお、ナット回転型アクチュエータ１７０及び試料ステージ１１０は、上述のように図３７のコントローラ画面上のボタン操作により行うことができるが、ジョイスティック４７０や別途設置したスイッチ等で行うようにしてもよい。
【０２３４】
特許文献４のような従来のマニピュレータシステムによれば、顕微鏡設置場所にジョイスティック等を設置し、接眼レンズを操作者がのぞきながら操作するが、このような操作では、ジョイスティックの操作を目視しないまま行わざるを得ないので、使用するには熟練した技術が必要となるのに対し、上述のマニピュレータシステム５００によれば、表示部４３３のコントローラ画面をみながらジョイスティック４７０の操作も目視できるとともに、コントローラ画面にもジョイスティック４７０の操作状態が表示されるので、マニピュレータシステム５００を簡単かつ確実に使用することができる。
【０２３５】
上述の図３０〜図３７のマニピュレータシステム５００により、多数の卵に対し連続的に精子等のインジェクションを行うことができるが、この場合の卵交換について説明する。
【０２３６】
すなわち、実際の細胞（卵）操作の際には、１連の作業時に複数の細胞（卵）を使用するが、このとき、１つの細胞（卵）を操作した後、操作した細胞（卵）から未操作細胞（卵）ヘホールディングしなおす必要がある。このような場合、上述の図２８（ａ）〜（ｅ）、図２９（ａ）〜（ｅ）のようにして、自動的に細胞（卵）を交換することができる。かかる卵交換方法によれば、細胞（卵）が培地中にあるとき、それぞれが分離し存在している揚合は問題なく、自動的に細胞（卵）交換作業が可能である。しかし、培地中の多数の細胞（卵）は互いに密着し存在していることがあり、かかる場合には、自動で細胞（卵）交換作業をしても、操作したい細胞（卵）を捕獲することができない。
【０２３７】
そこで、図２８（ａ）〜（ｅ）、図２９（ａ）〜（ｅ）において、卵Ｄ１，Ｄ２の交換のときの駆動時に、ある動作から次の動作へ移る場合、自動ではなく、各動作が正常に終了したことを操作者が表示部４３３で確認し、ジョイスティック４７０のボタン操作、表示部４３３のコントローラ画面上のボタン操作を動作毎に行うことで、次のステップへ進むシーケンス駆動を行う。
【０２３８】
そして、卵交換作業中に複数の未操作卵が密着して存在している場合は、必要に応じて操作者がインジェクション用マニピュレータ１６０、試料ステージ１１０をジョイスティック４７０のボタン操作、表示部４３３のコントローラ画面上のボタン操作により、操作して未操作卵の分離作業をした後に、細胞（卵）交換作業のシーケンス駆動を継続する。これにより、確実にかつ容易に卵交換作業が可能となる。
【０２３９】
以上のように、マニピュレータシステム５００によれば、操作する細胞（卵）を交換する作業時に、マニピュレータ１４０，１６０が正常に動作していたことを目視で判断しながらシーケンス駆動により作業できるので、多数の未操作卵が密着して存在していても未操作卵の分離を行うことができ、卵操作済卵と未操作卵とを確実に交換することができる。
【０２４０】
従来、マニピュレータを操作する際は、操作者が顕微鏡の接眼レンズをのぞきながら、マニピュレータをジョイスティック等で操作していたが（例えば、特許文献４参照）、そのため、ジョイスティック操作時のジョイスティックのハンドルを目視することができず操作には熟練した技術が必要となり、また、長時間作業時は作業者への負担も大きくなっていた。これに対し、本実施形態のマニピュレータシステム５００は、インジェクタ３４０をモータ駆動・圧電素子駆動により設置軸方向に往復運動可能なアクチュエータ１７０を配置したインジェクション用電動３軸マニピュレータ１６０と、ホールディング用電動３軸マニピュレータ１４０と、電動試料ステージ１１０と、電動焦点合わせアクチュエータ４３６と、電動で圧力調整可能なインジェクタ３４０と、カメラ４３７を取り付けた顕微鏡１２０とを備え、顕微鏡画像は、カメラ４３７で撮像した画像情報をパソコン４３０の表示部４３３に映し出し、その画像を操作者が見ながら操作できるので、作業者への負担を軽減しながら操作することが可能となる。また、細胞操作時に操作済の細胞から未操作の細胞へ交換する作業があり、この操作には熟練した技術が必要であるが、本実施形態では、各動作を自動化し、各動作へ移る際はボタン操作によりシーケンス駆動するので、確実かつ容易に交換作業が可能となる。
【０２４１】
〈第６の実施形態〉
【０２４２】
第６の実施形態による遠隔操作可能なマニピュレーションシステムについて図３８を参照して説明する。図３８は、第６の実施形態によるネットワークを介して遠隔操作可能なマニピュレーションシステムを説明するための概念図である。
【０２４３】
図３８に示すように、本実施形態によるマニピュレーションシステム９０１は、ネットワーク通信により上述のマニピュレータシステム５００を遠隔操作可能に構成したものである。
【０２４４】
マニピュレーションシステム９０１では、マニピュレータシステム５００及びコントローラとしてのパソコンＰＣ１を端子台ボックス４３５の各コネクタに接続する。ＰＣ１は、図１７のパソコン４３０と同じであってよいが、図３８ではマニピュレータシステム５００の制御のためのプログラム（１）がインストールされており、また、インターネット等のネットワークを介して外部との通信のインターフェースである通信部４３０ｂが備えられている。
【０２４５】
さらに、マニピュレーションシステム９０１では、図３８のように、遠隔操作のためのパソコンＰＣ２を別途用意し、ＰＣ１とともにネットワークＮに接続可能にする。ネットワークＮとしては、インターネットであってよいが、専用回線や特定領域に設けられたネットワーク等であってもよい。
【０２４６】
遠隔操作のためのパソコンＰＣ２は、インターネット等のネットワークＮを介して外部との通信のインターフェースである通信部ＰＣ２１と、液晶パネルやＣＲＴ等からなり顕微鏡画像や制御プログラムとしてのコントロール画面をＷｅｂページで表示可能な表示部ＰＣ２２と、各種制御を行う中央演算処理装置（ＣＰＵ）ＰＣ２３と、を備え、操作者により操作されるインターフェイスＰＣ２４が指令入力手段として接続されている。
【０２４７】
パソコンＰＣ２は、ネットワークＮを介してＰＣ１と接続し、図３８の通信ＡによりＰＣ１から送信された画像情報及びコントローラ情報を受信し、表示部ＰＣ２２に顕微鏡画像や制御プログラム画面を表示するとともに、通信ＢによりＰＣ１に対しインターフェイスＰＣ２４から入力されたインターフェイス情報を送信し、ＰＣ１は受信したインターフェイス情報に基づいてマニピュレータシステム５００を操作する。
【０２４８】
インターフェイスＰＣ２４は、例えば、ジョイスティック４７０（図３５，図３６）やマウス４７０ａ（図３５）であってよく、ジョイスティック４７０の場合は、図３６のハンドル４７９と複数のボタン４７１〜４７７を上述の表１と同様の操作に割り当てることができる。
【０２４９】
図３８のマニピュレーションシステム９０１における遠隔操作について説明する。まず、図３０のマニピュレータシステム５００に、マニピュレータ操作に必要なインジェクションキャピラリ３４１（図３１，図３７）、ホールディングキャピラリ３４２（図３７）やサンプルの入ったシャーレ等をセッティングすることで、マニピュレーションを実行できる状態とする。
【０２５０】
次に、ＰＣ１及びＰＣ２を起動しネットワークＮを介して接続するとともに、図３８のＰＣ１でマニピュレータシステム５００を駆動するためのプログラム（１）を起動する。起動したプログラム（１）自体を遠隔操作するため、ＰＣ１からネットワークＮを介してＰＣ２にコントローラ情報が送信されると、ＰＣ２の表示部ＰＣ２２にＷｅｂページによる制御プログラム画面が表示される。また、カメラ４３７で撮像した顕微鏡画像情報がＰＣ１からネットワークＮを介してＰＣ２に送信されて表示部ＰＣ２２に表示される。このような構成でプログラム（１）を実行すると、ＰＣ２に接続しているインターフェイスＰＣ２４からの指令入力信号によりマニピュレータシステム５００を制御でき、かつ、ＰＣ１上で起動しているプログラム（１）はＰＣ２上に開いたＷｅｂページ内に表示されて制御可能となっているため、マニピュレータシステム５００の全ての操作をＰＣ２上で行うことができる。このようにして、ＰＣ２によりマニピュレータシステム５００を遠隔操作することができる。なお、ＰＣ２の表示部ＰＣ２２の制御プログラム画面（コントローラ画面）は図３７のような画面表示の構成であってよいが、図３７の例に限定されるものではない。
【０２５１】
図３９により図３８の変形例を説明する。図３９のように、ＰＣ２にはインターフェイスＰＣ２４からの信号でマニピュレータシステム５００を制御するためのプログラム（２）がインストールされており、プログラム（２）を起動し、ＰＣ２でインターフェイスＰＣ２４から指令入力信号を入力すると、プログラム（２）でインターフェイス情報をＰＣ１に送信し、ＰＣ１のプログラム（１）がネットワークＮ経由でプログラム（２）から送信されたインターフェイス情報を読み取ることで、マニピュレータシステム５００の全ての操作をＰＣ２上で行うことができる。
【０２５２】
次に、本実施形態による遠隔操作可能なマニピュレーションシステムの別の例について図４０を参照して説明する。図４０は、第６の実施形態によるネットワークを介して遠隔操作可能なマニピュレーションシステムの別の例を説明するための概念図である。
【０２５３】
図４０に示すマニピュレーションシステム９０２は、図３８と比べて、画像情報通信のために別のプログラムにより通信するものである。すなわち、上述の図３８では、プログラム（１）に顕微鏡からの顕微鏡画像を表示するプログラムが内蔵された構成であるため、ネットワーク通信の方法等によっては、プログラム（１）によるコントロール画面（制御プログラム画面）をＷｅｂページで表示しコントロール画面上で制御し画像情報を転送する際に、通信するデータ容量が大きくなってしまう。そこで、図４０のように、画像情報通信用にＰＣ１，ＰＣ２に別途ポートを設置し、画像情報をＰＣ１にインストールしたプログラム（３−１）及びＰＣ２にインストールしたプログラム（３−２）によりネットワーク通信Ｆにより通信する。また、ＰＣ２からＰＣ１へのインターフェイス情報及びＰＣ１からＰＣ２へのコントローラ情報はネットワーク通信Ｇにより図３８と同様に通信する。
【０２５４】
図４０のマニピュレーションシステム９０２によれば、ＰＣ２でマニピュレータシステム５００を遠隔操作する際に、画像情報の通信が円滑になり、かつ、マニピュレータ操作時の通信におけるタイムラグを低減することができる。
【０２５５】
図４１により図４０の変形例を説明する。図４１の例は、図４０においてＰＣ２にインターフェイスＰＣ２４からの信号でマニピュレータシステム５００を制御するためのプログラム（２）を図３９と同様にインストールしたものである。本実施形態のその他の例として、図３９のプログラム（２）内に画像情報通信のためのプログラムを挿入し使用するようにしてもよく、これによって、マニピュレータシステム５００を駆動するためのＷｅｂページ上の操作に対する負荷を低減することができる。
【０２５６】
以上のように、図３８〜図４１のマニピュレーションシステム９０１，９０２によれば、マニピュレータシステム５００を遠隔操作することができるので、マニピュレータシステム５００をクリーンベンチ内で使用する場合に、操作者は、操作者の上肢をクリーンベンチ内に入れて操作する必要がなくなり、また、クリーンルームで作業する必要がある場合に、操作者はクリーンスーツを着てインジェクション作業する必要がなくなり、このため、操作者に対する負担を軽減できる。また、制約された環境下でマニピュレータシステム５００を使用して作業する場合にも、マニピュレータシステム５００を遠隔操作することで、かかる制約された環境下でもマニピュレータシステム５００を使用できる。また、距離的に遠く離れた場合でもＰＣ１，ＰＣ２がネットワークに接続可能であれば、遠隔操作が可能となる。
【０２５７】
また、熟練した技術者がマニピュレータシステム５００の傍にいなくてもインジェクション操作することが可能になり、マニピュレータシステム５００が設置されている場所に操作者がいる必要がなく、他の者がインジェクションキャピラリ３４１やホールディングキャピラリ３４２やサンプルの入ったシャーレ等の準備のみすれば、操作可能となる。
【０２５８】
〈第７の実施形態〉
図４２は第７の実施形態によるマニピュレータシステムについての制御系を説明するための要部ブロック図である。図４３は図４２のマニピュレータシステムで使用可能なワイヤレスインターフェイスの例を示す平面図である。
【０２５９】
第７の実施形態によるマニピュレータシステムは、図３０〜図３４と同様の構成であるが、マニュピレータの操作手段としてワイヤレスのインターフェイスを用いたものである。すなわち、図４２のように、本実施形態によるマニピュレータシステム５０１は、インジェクション用マニピュレータ１６０を主に操作するための操作信号をワイヤレスで送信する第１ワイヤレス操作部４３０ｄ及びホールディング用マニピュレータ１４０を主に操作するための操作信号をワイヤレスで送信する第２ワイヤレス操作部４３０ｅを備える。パソコン４３０は、第１ワイヤレス操作部４３０ｄ及び第２ワイヤレス操作部４３０ｅからの操作信号を受信する受信部４３０ｃを備え、かかる受信した操作信号に基づいてマニピュレータシステム５０１の各部分を制御する。各ワイヤレス操作部４３０ｄ，４３０ｅは電波や赤外線により無線で操作信号を送信する。
【０２６０】
第１ワイヤレス操作部４３０ｄ及び第２ワイヤレス操作部４３０ｅとして、例えば、図４３のようなワイヤレスのポインタ及びマウスが一体となったワイヤレスインターフェイスを使用する。図４３のワイヤレスインターフェイスは、マウス機能とポインタ機能とを有し、手動されるクリック部ＫＲと複数のボタン部ＢＴとを備え、机上で使用するときにはマウス機能を有し、空中で操作してもポインタ機能を有するようになっている。マウス機能時は光学センサで機能し、空中操作時はワイヤレスインターフェイス中のジャイロセンサ等が機能し操作可能となる。マニピュレータ１４０，１６０を使用するときは、ポインタ機能により手動で発生する操作信号をパソコン４３０が受信し検知し、マニピュレータ１４０，１６０を操作する。試料ステージ１１０を駆動する場合は、図４３のワイヤレスインターフェイスを机上に置き、マウス機能を使用し操作する。その他のマニピュレータシステム５０１内のアクチュエータやインジェクタは複数のボタン部ＢＵを用いて操作する。
【０２６１】
パソコン４３０は、図４３のワイヤレスインターフェイスの使用状態を検知し、現状どちらのモード（机上、空中）で操作しているかを判断し、また、ポインタ機能によるポインタの位置を認識しその位置に従ってマニピュレータシステム５０１を駆動する。操作者はポインタを表示部４３に表示された画像上に置き、任意に動かして操作する。
【０２６２】
なお、ポインタの小さな動きを検知し、誤動作を招く可能性があるため、操作時は、ワイヤレスインターフェイス中のボタンを押している間だけ、マニピュレータシステム５０１を駆動可能にして操作することが好ましい。また、図４３のワイヤレスインターフェイスにおいてボタン部ＢＵの個数を必要に応じて増やすことで、マニピュレータシステム５０１における各種の操作が可能となる。また、図４３のワイヤレスインターフェイスは一例であり、インターフェイスの形状、種類は問わず、他の形状・種類のものを使用できる。
【０２６３】
第１ワイヤレス操作部４３０ｄ及び第２ワイヤレス操作部４３０ｅを図４３のワイヤレスインターフェイス１個で構成してもよく、この場合、図４３のワイヤレスインターフェイスを空中で操作する場合はインジェクション用マニピュレータ１６０を駆動し、机上で操作する場合はホールディング用マニピュレータ１４０を駆動するように使用してもよい（逆でもよい）。
【０２６４】
第１ワイヤレス操作部４３０ｄ及び第２ワイヤレス操作部４３０ｅを２個のワイヤレスインターフェイスから構成した場合、各ワイヤレスインターフェイスをインジェクション用、ホールディング用として使用するが、折衷で操作するようにしてもよく、この場合は空中で使用する場合はマニピュレータ駆動、机上で使用する場合は試料ステージ１１０等のアクチュエータを駆動するように使用してもよい（逆でもよい）。
【０２６５】
また、顕微鏡画像を表示部４３３上に映し出し、図３７のように、顕微鏡画像を標準倍率、拡大倍率の２種類を表示し、各画像上にポインタを当てて操作する際、各画像に対するマニピュレーションシステムの速度ゲインを設定するようにしてもよい。その結果、標準倍率の画像上にポインタを当てたときのマニピュレータの駆動よりも、拡大倍率の画像上にポインタを当てたとのマニピュレータの駆動を細かく操作できる。
【０２６６】
本実施形態によれば、表示部４３３上に映し出された顕微鏡画像を見ながら、操作者が操作し易い姿勢・位置でマニピュレータシステム５０１を操作することができ、操作者への負担を軽減できる。また、顕微鏡１２０の近くで操作する必要がないため、操作者が操作する際に顕微鏡へ伝わる振動を軽減でき、振動に起因する顕微鏡１２０への悪影響を抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【０２６７】
【図１】第１の実施形態に係るマニピュレータの概略構成図である。
【図２】（ａ）はカメラ視野ｆ内におけるガラスキャピラリの移動を示した図、（ｂ）は圧電素子への印加信号を示した図である。
【図３】ガラスキャピラリの移動を示した概略図である。
【図４】圧電素子の電圧降下によるガラスキャピラリの初期状態への移動を示した概略図である。
【図５】圧電素子の位置を補正するステッピングモータの駆動信号を示した図である。
【図６】第２の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す図である。
【図７】図６のＸＹ軸テーブル３６，Ｚ軸テーブル３８に付加される微動機構の例を示す断面図である。
【図８】図６のコントローラ４３の制御系要部を示すブロック図である。
【図９】図６のマニピュレータ１６における圧電素子への圧電駆動信号（ａ）、キャピラリ３５の軸方向の変位（ｂ）及びステッピングモータへの駆動信号（ｃ）を概略的に示す図である。
【図１０】図６，図８のジョイスティックの具体例を示す斜視図である。
【図１１】図６の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示し、卵子に対する穿孔・インジェクションのための各ステップ（ａ）〜（ｅ）を説明するための図である。
【図１２】キャピラリ駆動の変形例を説明するための図６のマニピュレータ１６における圧電素子への圧電駆動信号（ａ）、キャピラリ３５の軸方向の変位（ｂ）及びステッピングモータへの駆動信号（ｃ）を概略的に示す図である。
【図１３】従来のマイクロマニピュレータの概略的構成を示す斜視図である。
【図１４】第３の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す図である。
【図１５】図１４のＸＹ軸テーブル３６，Ｚ軸テーブル３８に付加される微動機構の例を示す断面図である。
【図１６】図１４のコントローラ４３の制御系要部を示すブロック図である。
【図１７】図１４，図１６のジョイスティックの具体例を示す斜視図である。
【図１８】図１７のジョイスティックの押しボタン部の操作によるインジェクションキャピラリの２次元的駆動で描かれる軌跡を概略的に示す図である。
【図１９】図１８のインジェクションキャピラリの駆動により卵を回転させて位置決める様子を模式的に示す図である。
【図２０】図１４の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示し、卵に対する穿孔・インジェクションのための各ステップ（ａ）〜（ｅ）を説明するための図である。
【図２１】図１７のジョイスティック４７による操作の代わりに図１４のマウス４９を用いて表示部４５の画面上で操作する構成を説明するための概略図である。
【図２２】図１９のように卵をｙｚ平面で回転させる様子を示す模式図である。
【図２３】第３の実施形態の別の駆動例を説明するための図であり、図１７のジョイスティックの押しボタン部の操作によるインジェクションキャピラリの２次元的駆動で描かれる軌跡を概略的に示す図である。
【図２４】図２３のインジェクションキャピラリの往復駆動により卵を回転させて位置決める様子を模式的に示す図（ａ）〜（ｃ）である
【図２５】図２４（ａ）〜（ｃ）のインジェクションキャピラリの移動方向を変えた変形例を説明するための図である。
【図２６】第４の実施形態を説明するためにパーソナルコンピュータ４３の制御系要部を示すブロック図である。
【図２７】図２６のジョイスティックの具体例を示す斜視図である。
【図２８】図２６の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示す図であり、キャピラリ２５，３５の各先端位置及び操作対象物の卵を示し、操作対象物の卵に対する交換等の各操作ステップ（ａ）乃至（ｅ）を説明するための図である。
【図２９】図２６の顕微鏡ユニット１２による顕微鏡視野を模式的に示す図であり、キャピラリ２５，３５の各先端位置及び操作対象物の卵を示し、操作対象物の卵に対する位置決め等の各操作ステップ（ａ）乃至（ｅ）を説明するための図である。
【図３０】第５の実施形態によるマニピュレータシステムの概略的構成を示す斜視図である。
【図３１】図３０のインジェクション用電動３軸マニピュレータの概略的構成を示す斜視図である。
【図３２】図３１のナット回転型アクチュエータ１７０をθステージ１６４の平面と平行な面で切断してみた断面図である。
【図３３】図３１，図３２のナット回転型アクチュエータ１７０の斜視図である。
【図３４】図３０の試料ステージ１１０を示す斜視図である。
【図３５】図３０〜図３４のマニピュレータシステム５００についてのパソコンによる制御系を説明するための要部ブロック図である。
【図３６】図３５のジョイスティックの例を示す斜視図である。
【図３７】図３５のパソコン４３０の表示部４３３に表示されるコントローラ画面の一例を示す図である。
【図３８】第６の実施形態によるネットワークを介して遠隔操作可能なマニピュレーションシステムを説明するための概念図である。
【図３９】図３８の変形例のマニピュレーションシステムを説明するための概念図である。
【図４０】第６の実施形態によるネットワークを介して遠隔操作可能なマニピュレーションシステムの別の例を説明するための概念図である。
【図４１】図４０の変形例のマニピュレーションシステムを説明するための概念図である。
【図４２】第７の実施形態によるマニピュレータシステムについての制御系を説明するための要部ブロック図である。
【図４３】図４２のマニピュレータシステムで使用可能なワイヤレスインターフェイスの例を示す平面図である。
【符号の説明】
【０２６８】
１ マニピュレータ、２ ナット、３ ボールネジ、４ テーブル、５ 支持軸受ユニット、６ 圧電素子、６Ｘ 圧電素子、７ ナノポジショナ、８ ステッピングモータ、１０ａ 制御部、１１０ 試料ステージ、１２０ 倒立顕微鏡、１４０ ホールディング用マニピュレータ、マニピュレータ、１６０ インジェクション用マニピュレータ、マニピュレータ、１６１，１６２，１６３ １軸アクチュエータ、１７０ ナット回転型アクチュエータ、３４０ インジェクタ、３４１ インジェクションキャピラリ、３４２ ホールディングキャピラリ、４３０ パソコン、コントローラ、４７０ ジョイスティック、５００，５０１ マニピュレータシステム、７００ 中空モータ、９２０ 圧電素子、９０１，９０２ マニピュレーションシステム
【特許請求の範囲】
【請求項１】
操作試料に対してインジェクションを行なうマニピュレータであって、
ＸＹＺ軸方向に駆動可能であり、少なくともインジェクションを行なう軸方向の圧電素子を駆動源とするナノポジショナと、
前記圧電素子に対して信号を印加することにより、該圧電素子を微動動作させる制御部と、を有することを特徴とするマニピュレータ。
【請求項２】
前記制御部は、前記圧電素子に対して信号を印加する際には、ステップ状の信号を印加することを特徴とする請求項１に記載のマニピュレータ。
【請求項３】
前記ステップ状の信号は階段状の波形であることを特徴とする請求項２に記載のマニピュレータ。
【請求項４】
前記マニピュレータは、前記圧電素子を変位させながら駆動可能なモータをさらに備え、
前記制御部は、前記圧電素子が最大に変位した後に、前記圧電素子へ印加する電圧を初期状態に戻すとともに前記圧電素子の変位量を前記モータにより補正する操作を実行することにより、前記マニピュレータのストローク範囲で前記微動動作を実行することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載のマニピュレータ。
【請求項５】
微小対象物に対し操作を行うキャピラリをその軸方向に駆動するための駆動部と、前記キャピラリの微動動作を行うための圧電素子による圧電アクチュエータと、前記駆動部及び前記圧電素子を制御する制御部と、を備えるマニピュレータであって、
前記制御部は、微小対象物に対する穿孔操作のために、前記駆動部により前記キャピラリをその軸方向に駆動するとともに、前記圧電素子を間欠的に駆動することを特徴とするマニピュレータ。
【請求項６】
前記圧電素子を前記キャピラリの前記圧電素子の駆動による振動が静定するような時間間隔で間欠的に駆動する請求項５に記載のマニピュレータ。
【請求項７】
前記駆動部による前記キャピラリの駆動を前記時間間隔内で停止する請求項６に記載のマニピュレータ。
【請求項８】
前記圧電素子の間欠的駆動のために前記圧電素子にバースト波形電圧を印加する請求項５乃至７のいずれか１項に記載のマニピュレータ。
【請求項９】
前記バースト波形は、振幅及び周波数が設定された正弦波、矩形波または三角形波からなる請求項８に記載のマニピュレータ。
【請求項１０】
請求項５乃至９のいずれか１項に記載のマニピュレータの駆動方法であって、前記穿孔操作のとき前記駆動部を前記キャピラリが微小対象物に常時当接するように駆動することを特徴とするマニピュレータの駆動方法。
【請求項１１】
キャピラリの微動動作を行うことで微小対象物に対する操作が可能なマニピュレータであって、
前記キャピラリの動作を制御する制御部と、
前記制御部に対し前記キャピラリの動作を指示するために操作者により操作される操作部と、を備え、
前記操作部が、前記指示の少なくとも一部を押されることで実行するボタン操作部を有し、前記ボタン操作部を押すことで、前記キャピラリを平面上で２次元的に駆動することを特徴とするマニピュレータ。
【請求項１２】
前記キャピラリを微小対象物が回転するように２次元的に駆動する請求項１１に記載のマニピュレータ。
【請求項１３】
キャピラリの微動動作を行うことで微小対象物に対する操作が可能なマニピュレータであって、
前記キャピラリの動作を制御する制御部と、
前記制御部に対し前記キャピラリの動作を指示するために操作者により操作される操作部と、を備え、
前記操作部が、前記指示の少なくとも一部を押されることで実行するボタン操作部を有し、前記ボタン操作部を押すことで、前記微小対象物が回転するように前記キャピラリを平面上で略直線状に駆動することを特徴とするマニピュレータ。
【請求項１４】
前記キャピラリを略直線状に往復駆動する請求項１３に記載のマニピュレータ。
【請求項１５】
前記キャピラリを平面上で略多角形状または円弧状の軌跡を描くように２次元的に駆動する請求項１１乃至１４のいずれか１項に記載のマニピュレータ。
【請求項１６】
前記キャピラリを駆動するときのストローク量及び速度が設定可能である請求項１１乃至１５のいずれか１項に記載のマニピュレータ。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のマニピュレータと、
微小対象物を保持する別のマニピュレータと、を備えることを特徴とするマニピュレータシステム。
【請求項１８】
請求項１１乃至１６のいずれか１項に記載のマニピュレータにより微小対象物を回転させて前記微小対象物が所定の位置に回転したとき、前記キャピラリの駆動を停め、前記別のマニピュレータで前記微小対象物を前記所定の位置に保持可能である請求項１７に記載のマニピュレータシステム。
【請求項１９】
請求項１１乃至１６のいずれか１項に記載のマニピュレータにより前記キャピラリを駆動するとき、前記微小対象物を前記別のマニピュレータで通常の保持の場合よりも弱く保持することを特徴とする請求項１７に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２０】
微小な操作対象物を観察する顕微鏡手段と、前記操作対象物を操作するためにＸＹＺ軸の三方向に電動で駆動可能な一対のマニピュレータと、前記マニピュレータの駆動を制御する制御手段と、前記制御手段を介して前記マニュピレータを駆動する操作手段と、を備え、
前記操作対象物を操作する際に、前記マニピュレータをシーケンス駆動することで、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換を自動化したことを特徴とするマニピュレータシステム。
【請求項２１】
微小な操作対象物を観察する顕微鏡手段と、前記操作対象物を操作するためにＸＹＺ軸の三方向に電動で駆動可能な一対のマニピュレータと、前記マニピュレータの駆動を制御する制御手段と、前記制御手段を介して前記マニュピレータを駆動する操作手段と、を備え、
前記操作対象物を操作する際に、前記操作手段の操作により各動作に移るように前記マニピュレータをシーケンス駆動することで、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換を自動化したことを特徴とするマニピュレータシステム。
【請求項２２】
前記マニピュレータに取り付けられたキャピラリ及び前記操作対象物の前記顕微鏡手段による顕微鏡画像を撮影する撮像手段を備え、
前記シーケンス駆動の際に、前記撮像手段により撮影された前記キャピラリ及び前記操作対象物の顕微鏡画像を画像処理し、その画像処理された画像に基づいて前記マニピュレータを駆動することを特徴とする請求項２０または２１に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２３】
前記マニピュレータの一方に取り付けられたホールディングキャピラリに保持された操作対象物の特定部分を前記画像処理された画像に基づいて検出し、前記特定部分が所定位置にないとき、前記マニピュレータの他方に取り付けられたインジェクションキャピラリが自動的に前記操作対象物を操作することで前記所定位置に位置決める請求項２２に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２４】
前記マニピュレータに取り付けられたインジェクションキャピラリが前記操作後の操作対象物と前記操作前の操作対象物とを仕切るように前記マニピュレータを駆動する請求項２０乃至２３のいずれか１項に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２５】
前記マニピュレータに取り付けられたホールディングキャピラリは、吸引手段により陰圧状態で前記操作対象物を保持するとともにその陰圧が制御可能である請求項２０乃至２４のいずれか１項に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２６】
前記操作後の操作対象物を保持するホールディングキャピラリの陰圧を弱めてから、前記マニピュレータに取り付けられたインジェクションキャピラリを移動させることで、前記操作後の操作対象物を前記ホールディングキャピラリから離して移動させる請求項２５に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２７】
前記各マニピュレータはキャピラリをその軸方向に往復動させるアクチュエータを備え、前記撮像手段は電動焦点合わせ機構を備え、
さらに、電動で試料を移動可能な試料ステージと、電動で圧力調整可能なインジェクタと、を備える請求項２０乃至２６のいずれか１項に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２８】
請求項２０乃至２７のいずれか１項に記載のマニピュレータシステムを用いて、前記微小な操作対象物である卵に対してインジェクション操作を行うことを特徴とする微小操作対象物の操作方法。
【請求項１】
操作試料に対してインジェクションを行なうマニピュレータであって、
ＸＹＺ軸方向に駆動可能であり、少なくともインジェクションを行なう軸方向の圧電素子を駆動源とするナノポジショナと、
前記圧電素子に対して信号を印加することにより、該圧電素子を微動動作させる制御部と、を有することを特徴とするマニピュレータ。
【請求項２】
前記制御部は、前記圧電素子に対して信号を印加する際には、ステップ状の信号を印加することを特徴とする請求項１に記載のマニピュレータ。
【請求項３】
前記ステップ状の信号は階段状の波形であることを特徴とする請求項２に記載のマニピュレータ。
【請求項４】
前記マニピュレータは、前記圧電素子を変位させながら駆動可能なモータをさらに備え、
前記制御部は、前記圧電素子が最大に変位した後に、前記圧電素子へ印加する電圧を初期状態に戻すとともに前記圧電素子の変位量を前記モータにより補正する操作を実行することにより、前記マニピュレータのストローク範囲で前記微動動作を実行することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載のマニピュレータ。
【請求項５】
微小対象物に対し操作を行うキャピラリをその軸方向に駆動するための駆動部と、前記キャピラリの微動動作を行うための圧電素子による圧電アクチュエータと、前記駆動部及び前記圧電素子を制御する制御部と、を備えるマニピュレータであって、
前記制御部は、微小対象物に対する穿孔操作のために、前記駆動部により前記キャピラリをその軸方向に駆動するとともに、前記圧電素子を間欠的に駆動することを特徴とするマニピュレータ。
【請求項６】
前記圧電素子を前記キャピラリの前記圧電素子の駆動による振動が静定するような時間間隔で間欠的に駆動する請求項５に記載のマニピュレータ。
【請求項７】
前記駆動部による前記キャピラリの駆動を前記時間間隔内で停止する請求項６に記載のマニピュレータ。
【請求項８】
前記圧電素子の間欠的駆動のために前記圧電素子にバースト波形電圧を印加する請求項５乃至７のいずれか１項に記載のマニピュレータ。
【請求項９】
前記バースト波形は、振幅及び周波数が設定された正弦波、矩形波または三角形波からなる請求項８に記載のマニピュレータ。
【請求項１０】
請求項５乃至９のいずれか１項に記載のマニピュレータの駆動方法であって、前記穿孔操作のとき前記駆動部を前記キャピラリが微小対象物に常時当接するように駆動することを特徴とするマニピュレータの駆動方法。
【請求項１１】
キャピラリの微動動作を行うことで微小対象物に対する操作が可能なマニピュレータであって、
前記キャピラリの動作を制御する制御部と、
前記制御部に対し前記キャピラリの動作を指示するために操作者により操作される操作部と、を備え、
前記操作部が、前記指示の少なくとも一部を押されることで実行するボタン操作部を有し、前記ボタン操作部を押すことで、前記キャピラリを平面上で２次元的に駆動することを特徴とするマニピュレータ。
【請求項１２】
前記キャピラリを微小対象物が回転するように２次元的に駆動する請求項１１に記載のマニピュレータ。
【請求項１３】
キャピラリの微動動作を行うことで微小対象物に対する操作が可能なマニピュレータであって、
前記キャピラリの動作を制御する制御部と、
前記制御部に対し前記キャピラリの動作を指示するために操作者により操作される操作部と、を備え、
前記操作部が、前記指示の少なくとも一部を押されることで実行するボタン操作部を有し、前記ボタン操作部を押すことで、前記微小対象物が回転するように前記キャピラリを平面上で略直線状に駆動することを特徴とするマニピュレータ。
【請求項１４】
前記キャピラリを略直線状に往復駆動する請求項１３に記載のマニピュレータ。
【請求項１５】
前記キャピラリを平面上で略多角形状または円弧状の軌跡を描くように２次元的に駆動する請求項１１乃至１４のいずれか１項に記載のマニピュレータ。
【請求項１６】
前記キャピラリを駆動するときのストローク量及び速度が設定可能である請求項１１乃至１５のいずれか１項に記載のマニピュレータ。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のマニピュレータと、
微小対象物を保持する別のマニピュレータと、を備えることを特徴とするマニピュレータシステム。
【請求項１８】
請求項１１乃至１６のいずれか１項に記載のマニピュレータにより微小対象物を回転させて前記微小対象物が所定の位置に回転したとき、前記キャピラリの駆動を停め、前記別のマニピュレータで前記微小対象物を前記所定の位置に保持可能である請求項１７に記載のマニピュレータシステム。
【請求項１９】
請求項１１乃至１６のいずれか１項に記載のマニピュレータにより前記キャピラリを駆動するとき、前記微小対象物を前記別のマニピュレータで通常の保持の場合よりも弱く保持することを特徴とする請求項１７に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２０】
微小な操作対象物を観察する顕微鏡手段と、前記操作対象物を操作するためにＸＹＺ軸の三方向に電動で駆動可能な一対のマニピュレータと、前記マニピュレータの駆動を制御する制御手段と、前記制御手段を介して前記マニュピレータを駆動する操作手段と、を備え、
前記操作対象物を操作する際に、前記マニピュレータをシーケンス駆動することで、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換を自動化したことを特徴とするマニピュレータシステム。
【請求項２１】
微小な操作対象物を観察する顕微鏡手段と、前記操作対象物を操作するためにＸＹＺ軸の三方向に電動で駆動可能な一対のマニピュレータと、前記マニピュレータの駆動を制御する制御手段と、前記制御手段を介して前記マニュピレータを駆動する操作手段と、を備え、
前記操作対象物を操作する際に、前記操作手段の操作により各動作に移るように前記マニピュレータをシーケンス駆動することで、操作後の操作対象物と操作前の操作対象物との交換を自動化したことを特徴とするマニピュレータシステム。
【請求項２２】
前記マニピュレータに取り付けられたキャピラリ及び前記操作対象物の前記顕微鏡手段による顕微鏡画像を撮影する撮像手段を備え、
前記シーケンス駆動の際に、前記撮像手段により撮影された前記キャピラリ及び前記操作対象物の顕微鏡画像を画像処理し、その画像処理された画像に基づいて前記マニピュレータを駆動することを特徴とする請求項２０または２１に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２３】
前記マニピュレータの一方に取り付けられたホールディングキャピラリに保持された操作対象物の特定部分を前記画像処理された画像に基づいて検出し、前記特定部分が所定位置にないとき、前記マニピュレータの他方に取り付けられたインジェクションキャピラリが自動的に前記操作対象物を操作することで前記所定位置に位置決める請求項２２に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２４】
前記マニピュレータに取り付けられたインジェクションキャピラリが前記操作後の操作対象物と前記操作前の操作対象物とを仕切るように前記マニピュレータを駆動する請求項２０乃至２３のいずれか１項に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２５】
前記マニピュレータに取り付けられたホールディングキャピラリは、吸引手段により陰圧状態で前記操作対象物を保持するとともにその陰圧が制御可能である請求項２０乃至２４のいずれか１項に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２６】
前記操作後の操作対象物を保持するホールディングキャピラリの陰圧を弱めてから、前記マニピュレータに取り付けられたインジェクションキャピラリを移動させることで、前記操作後の操作対象物を前記ホールディングキャピラリから離して移動させる請求項２５に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２７】
前記各マニピュレータはキャピラリをその軸方向に往復動させるアクチュエータを備え、前記撮像手段は電動焦点合わせ機構を備え、
さらに、電動で試料を移動可能な試料ステージと、電動で圧力調整可能なインジェクタと、を備える請求項２０乃至２６のいずれか１項に記載のマニピュレータシステム。
【請求項２８】
請求項２０乃至２７のいずれか１項に記載のマニピュレータシステムを用いて、前記微小な操作対象物である卵に対してインジェクション操作を行うことを特徴とする微小操作対象物の操作方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【公開番号】特開２００９−２０２３３１（Ｐ２００９−２０２３３１Ａ）
【公開日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１２７２７８（Ｐ２００８−１２７２７８）
【出願日】平成２０年５月１４日（２００８．５．１４）
【出願人】（０００００４２０４）日本精工株式会社 (8,378)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月１０日（２００９．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月１４日（２００８．５．１４）
【出願人】（０００００４２０４）日本精工株式会社 (8,378)
【Ｆターム（参考）】
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