新規ヘテロアリール誘導体
式（１）
（式中、環Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基などを表し、
Ｗ１およびＷ２は、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ３は、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンなどを表し、
Ｗ４は、単結合または−ＮＲ１０−などを表し、
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表す）で表されるヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（式中、環Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基などを表し、
Ｗ１およびＷ２は、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリーレンまたは置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ３は、単結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレンなどを表し、
Ｗ４は、単結合または−ＮＲ１０−などを表し、
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを表す）で表されるヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール化合物またはその塩に関する。詳しくはインスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール化合物に関する。さらに詳しくは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα／γ活性化作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有する新規なヘテロアリール化合物に関する。
【背景技術】
近年の生活習慣の変化に伴い、糖尿病患者数は増加の一途を辿っており、１９９７年に我が国で行われた調査では、糖尿病が強く疑われる人が６９０万人、糖尿病の可能性を否定できない人が６８０万人いると推定されている。我が国の糖尿病患者の大半は、インスリン分泌能の低下とインスリン抵抗性を基本的病態とする２型糖尿病に分類され、それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。
インスリン分泌能の低下に対しては、古くから知られているスルホニルウレア（ＳＵ）剤が広く使用されているが、重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか、肥満が生じやすいことが知られている。
一方、インスリン抵抗性改善剤としては、チアゾリジンジオン系薬剤がある。
チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、重篤な肝障害を生じ、発売中止となった。我が国では、現在、ピオグリタゾンが臨床の場で使用されているが、重篤な副作用として、循環血漿量の増加による心不全が報告されたため、平成１２年１０月に緊急安全性情報が出され、心不全、浮腫に対する注意が必要であることが示されている。欧米で用いられているロシグリタゾンについても、上気道感染、貧血、浮腫、体重増加などの副作用があるとされており、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬剤は未だ発売されていない。
チアゾリジンジオン系薬剤はＰＰＡＲγを活性化することにより、抗糖尿病作用を発揮すると考えられている。ＰＰＡＲにはα、γ、δ（β）などのサブタイプがあることが知られているが、高脂血症治療薬として用いられているフィブラート系薬剤（クロフィブラート、フェノフィブラートなど）は、ＰＰＡＲαを活性化することにより、薬理作用を発現すると考えられている。動物モデルにＰＰＡＲα活性化剤を投与することにより、インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されており（例えば、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｖｏｌ．２７５、１６６３８頁、２０００年）、ＰＰＡＲα活性化剤が、高脂血症のみならず糖尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。
ＰＰＡＲγあるいはαとγ両者を活性化する化合物は、チアゾリジンジオン系薬剤以外にもイソオキサゾリジンジオンなど多数報告されているが（例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４３、５２７頁、２０００年）、臨床の場での有効性、安全性については、未だ不明である。現在、良好な抗糖尿病作用を示す安全性の高いＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤が切望されている。
また、ピロール基を有する糖尿病治療剤が知られている（例えば、特開２００２−１２１１８６、ＷＯ ０２／０８５８５１、ＷＯ ２００４／０４８３４１参照）が、臨床の場での有効性、安全性についての報告はない。
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、ＰＰＡＲα活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤を供給することにある。
本発明者らは、鋭意研究した結果、新規ヘテロアリール誘導体がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα／γを活性化し、インスリン抵抗性を改善することにより、高血糖状態を改善するとともに、安全性にも優れ、糖尿病の予防・治療に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 式（１）
（式中、環Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、
Ｗ１およびＷ２は、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ３は、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ１−Ｗ５−（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し、Ｗ５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ４は、単結合、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｗ６−（式中、Ｒ１０は、水素原子、または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｗ６は、低級アルキレンを表す）、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す）で表されるヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２）Ｗ３が低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ１−Ｗ５−（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し、Ｗ５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）である上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（３）環Ｚが置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいインドール環、置換されていてもよいインダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ３がＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ１’−Ｗ５’−（式中、Ｙ１’は、酸素原子、または硫黄原子であり、Ｗ５’がＣ１−Ｃ５アルキレン、またはＣ２−Ｃ５アルケニレンである）であり、Ｗ４が単結合、−ＮＲ１０−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、またはＣ２−Ｃ４アルケニレンである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（４）環Ｚが、式（２）
（式中、Ｒ２は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいチオールを表し、Ｒ３は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表し、結合の方向はいずれであってもよい。）のいずれか一つである上記１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（５）環Ｚが、置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいイミダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環である上記１，２いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（６）Ｗ１およびＷ２が、置換されていてもよい直鎖のＣ１−Ｃ３アルキレン基、または置換されていてもよい、環状構造を含むＣ３−Ｃ６アルキレン基である上記１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（７）Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ３が、直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、Ｃ３−Ｃ４アルケニレン、または−Ｙ１’’−Ｗ５’’−（式中、Ｙ１’’が酸素原子であり、Ｗ５’’が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレンである）であり、Ｗ４が、単結合、−ＮＲ１０−、メチレン、またはトランスビニレンである上記１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（８）Ａｒ１が、置換されていてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｗ２がＷ３の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記１〜６いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（９）環Ｚが式（３）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ１がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ３が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、またはＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１０）環Ｚが式（４）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ１がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ３が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、またはＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１１）環Ｚが式（５）
のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１２）環Ｚが式（６）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１３）環Ｚが式（７）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１４）環Ｚが式（７）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１５）環Ｚが式（８）
のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１６）環Ｚが式（９）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１７）式（１０）で表されるの化合物のうちのいずれかである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
本発明により、インスリン抵抗性を改善し、より安全にコントロールする、糖尿病に対する予防薬、または治療薬として有用な、新規ヘテロアリール誘導体またはその塩の提供が可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明は、以下の新規なヘテロアリール誘導体およびその塩等に関する。
次に本発明に係る式（１）で表されるヘテロアリール誘導体の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。
環Ｚにおけるヘテロアリールとしては、例えば、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、インドール環、インダゾール環、ベンズイミダゾール環、もしくは式（１１）
で表されるものが挙げられ、置換可能な位置に１−３個の置換基を有していてもよい。
ピロール環としては、例えばピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル、ピロール−３，４−ジイル等が、ピラゾール環としては、例えばピラゾール−１，５−ジイル、ピラゾール−１，４−ジイル、ピラゾール−１，３−ジイル等が、イミダゾール環としては、例えばイミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、イミダゾール−１，４−ジイル、イミダゾール−４，５−ジイル等が、トリアゾール環としては、例えば１，２，４−トリアゾール−１，５−ジイル、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル、１，３，４−トリアゾール−１，２−ジイル等が、インドール環としては、例えばインドール−１，２−ジイル、インドール−１，３−ジイル、インドール−１，６−ジイル等が、インダゾール環としては、例えばインダゾール−１，３−ジイル等が、ベンズイミダゾール環としては、ベンズイミダゾール−１，２−ジイル等が挙げられるが、好ましくは、ピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル、イミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、１，２，４−トリアゾール−１，５−ジイル、インドール−１，２−ジイル、インドール−１，３−ジイル、ベンズイミダゾール−１，２−ジイルが挙げられる。
Ａｒ２における、「置換されていてもよいアリール」のアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。
Ａｒ２における、「置換されていてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性６員環ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。
Ａｒ１における、「置換されていてもよいアリーレン」のアリーレンとしては、例えばＣ６−Ｃ１０アリーレン基が挙げられ、具体的には１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル等が挙げられる。好ましくは１，３−フェニレン、１，４−フェニレンが挙げられる。
Ａｒ１における、「置換されていてもよいヘテロアリーレン」のヘテロアリーレンとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレン基が挙げられる。具体的には、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイル等の単環性６員環ヘテロアリーレン、チオフェン−ジイル、フラン−ジイル、ピロール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル等の単環性５員環ヘテロアリーレン、インドール―ジイル、イソインドール―ジイル、インドリジン―ジイル、インダゾール―ジイル、プリン―ジイル、４−Ｈ−キノリジン―ジイル、キノリン―ジイル、イソキノリン―ジイル、フタラジン―ジイル、ナフチリジン―ジイル、キノキサリン―ジイル、キナゾリン―ジイル、ベンズイミダゾール―ジイル、ベンズチアゾール―ジイル、ベンズオキサゾール―ジイル、ベンゾフラン―ジイル、ベンゾチオフェン―ジイル等の二環性ヘテロアリーレン等が挙げられ、より好ましくは、ピリジン―ジイル、チオフェン―ジイル、ピロール―ジイル、フラン―ジイル、インドール―ジイルが挙げられる。
Ａｒ２における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、Ａｒ１における「置換されていてもよいアリーレン」、「置換されていてもよいヘテロアリーレン」の置換基の数としては、それぞれ置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有してもよい。該置換基としては、例えば置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ１−Ｃ８アルキルが挙げられ、具体的には、直鎖状、または分枝状のアルキルとしては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。環状構造を含むアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルが挙げられる。
該「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、水酸基、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８モノアルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、非芳香族複素環（例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等）、アリール（例えばフェニル、１−ナフチル等）、またはヘテロアリール（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）が挙げられ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、２―プロピルオキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
「低級アルケニル」としては、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ２−Ｃ８アルケニルが挙げられ、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等が挙げられ、好ましくはビニル、２−プロペニルが挙げられる。
「アリール、置換アリール」のアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール、置換ヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、Ａｒ２におけるヘテロアリールと同様であり、好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。
「置換されていてもよい非芳香族複素環」の非芳香族複素環としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する炭素数２〜６のものが挙げられ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等が挙げられ、好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノが挙げられる。
該「置換アリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環」における置換基としては、Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル（トルフルオロメチル等）が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。
ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」としては、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１−Ｃ８アシル（例えばアセチル、プロピオニル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよいアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよいアシル」のアシルとしては、ホルミルの他、Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリール（例えばチエニル、ピリジル等）とカルボニル基が結合した基が挙げられる。アシルとして好ましくは、アセチル、プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等が挙げられる。
該アシルは置換可能な位置に１−３個の置換基を有していてもよく、この場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ等）、ハロゲン（好ましくはフッ素、塩素）、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、または置換されていてもよいアシルオキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいアルコキシ」のアルコキシとしては、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、シクロペンチルオキシ等）が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２−メチル―メチレンジオキシ、２−メチル―エチレンジオキシ、１−オキシ−２−エチレン、１−オキシ−２−プロピレン等が挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
「置換されていてもよいアラルキルオキシ」のアラルキルオキシとしては、例えばフェニル―（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシが挙げられ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシが挙げられる。
「置換されていてもよいアリールオキシ」のアリールオキシとしては、例えばフェニルオキシ、１−ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシが挙げられる。
「置換されていてもよいアシルオキシ」のアシルオキシとしては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられる。
前記「置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、または置換されていてもよいアシルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン（好ましくはフッ素、塩素）、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ）、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいチオール」としては、チオール、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオ等が挙げられる。
アルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、またはシクロペンチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオ、エチルチオが挙げられる。
アラルキルチオとしては、例えばフェニル―（Ｃ１−Ｃ８アルキル）チオが挙げられ、好ましくはベンジルチオ、フェネチルチオが挙げられる。
アリールチオとしては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ等が挙げられ、好ましくはフェニルチオが挙げられる。
ヘテロアリールチオとしては、好ましくはピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。
アルキルスルホニルとしては、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルが挙げられ、好ましくはメタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロピルスルホニル等が挙げられる。
「アルキル置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えばカルバモイル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６モノアルキルアミノカルボニル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルとしては、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
Ｗ４およびＷ６における、低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ１０アルキレンが挙げられ、好ましくは直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ４アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。環状構造を含むＣ３−Ｃ４アルキレンとしては、式（１２）
で表されるアルキレンが挙げられる。
Ｗ４における、低級アルケニレンとしては、例えば、Ｃ２−Ｃ８アルケニレンが挙げられ、好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニレンが挙げられる。Ｃ２−Ｃ４アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス―ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、トランス−１−メチル−ビニレン、トランス−１−エチル−ビニレン、トランス−１−メチル−１−プロペニレン、トランス−２−メチル−１−プロペニレン等が挙げられ、好ましくはシスまたはトランス−ビニレンが挙げられる。
Ｗ３およびＷ５における低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ１０アルキレンが挙げられ、好ましくは、直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ５アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ５アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ５アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチル−エチレン、１，１−ジメチル―エチレン、１−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−プロピレン等が、環状構造を含むＣ３−Ｃ５アルキレンとしては、式（１３）
で表されるアルキレンが挙げられ、より好ましくはエチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
Ｗ３、Ｗ５における、低級アルケニレンとしては、Ｃ２−Ｃ８アルケニレンが挙げられ、好ましくはＣ２−Ｃ５アルケニレンが挙げられる。Ｃ２−Ｃ５アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のＣ２−Ｃ５アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス―ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。
Ｗ１およびＷ２において、「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンとしては、直鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ１０アルキレンが挙げられ、好ましくは直鎖のＣ１−Ｃ４アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ８アルキレンが挙げられる。直鎖のＣ１−Ｃ４アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられ、より好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。環状構造を含むＣ３−Ｃ８アルキレンとしては、式（１４）
（式中、ｍ１、ｍ２は０から２の整数を表し、ｎ１は１から４の整数を表す）で表されるアルキレン等が挙げられる。
Ｗ１およびＷ２における、「置換されていてもよい低級アルキレン」の置換基としては、例えば置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいチオール、または置換されていてもよいヒドロキシ基等が挙げられ、さらにオキソ等が挙げられる。但し、オキソが置換する場合、安息香酸エステルは含まないものとする。該置換基の数は、置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
該「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール」については、Ａｒ２における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、Ａｒ１における「置換されていてもよいアリーレン」、または「置換されていてもよいヘテロアリーレン」の置換基として定義されたものと同様である。
Ｗ１およびＷ２における、「置換されていてもよい低級アルキレン」の置換基として好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピロール、チオフェン、ピリジン、フッ素、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、ベンゾイル、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、オキソ等が挙げられる。
Ｒ１におけるアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルコキシを有する、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ、ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ等を有するカルボニルが挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されていてもよいカルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニルとしては、具体的にはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的にはジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ブチルメチルアミノカルボニル、エチルブチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されていてもよい環状アミノカルボニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノを有し、この環状アミノはさらにＣ１−Ｃ８アルキル、水酸基等で置換されていてもよい、具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４−メチルピペラジニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイルとしては、例えば置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルを有する、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、１−プロパンスルホニル、２−プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、フェニルメチルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル等が挙げられ、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロパンスルホニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイルとしては、例えば、ベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、３−メチルベンゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはベンゼンスルホニルが挙げられる。
Ｒ１０における「置換されていてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、直鎖のＣ１−Ｃ１０アルキルもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ１０アルキル等が挙げられ、好ましくは、直鎖のＣ１−Ｃ５アルキルもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ５アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、２−プロピル等が挙げられる。
該「Ｒ１０における、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジル等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、２−プロポシ、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
Ｒ２におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
Ｒ２における「置換されていてもよいアルキル」のアルキルとしては、例えば、Ｃ１−Ｃ８の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
Ｒ２における「置換されていてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、前記「Ａｒ２における、置換されていてもよいヘテロアリールのヘテロアリール」として定義したものと同様であり、好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。
Ｒ２における置換されていてもよいチオールとしては、前記「Ａｒ２におけるアリールまたはヘテロアリールの置換基」として定義したものと同様であり、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、ベンジルチオ、フェニルチオ、ピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。
Ｒ２における、「置換されていたもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、例えばハロゲン、Ｃ１―Ｃ３の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
Ｒ３における、ハロゲン原子、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいチオール」としては、Ｒ２において定義されたものと同様である。
Ｒ３における、「置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニル」としては、前記「Ａｒ２におけるアリールまたはヘテロアリールの置換基」として定義したものと同様であり、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル等が挙げられる。
式（７）で表されるヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表す。好ましくは、それぞれの置換基についてＲ３において例示されたものと同様のものが挙げられる。
プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明ヘテロアリール化合物がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
薬学上許容される塩としては、本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明には、式（１）のヘテロアリール化合物のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式（１）のヘテロアリール化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明のヘテロアリール化合物は、例えば以下に詳述する製造法、もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。
本発明のヘテロアリール化合物のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（例えば、ピロール誘導体：ｖｏｌ．４８ ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２； ピラゾール誘導体：ｖｏｌ．２２； イミダゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１； インドール誘導体：ｖｏｌ．２５ ｐａｒｔＩＩ，ｐａｒｔＩＩＩ，ｐａｒｔ４； インダゾール誘導体：ｖｏｌ．２２； ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．４０ ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２等が挙げられる）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（例えば、ピロール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ Ｉ，ＴＥＩＬ１，Ｅ６ａ，ｐ５５６−７９８； ピラゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ３９９−７１０； イミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ１−２１５； トリアゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ７ｂ，ｐ２８６−６８６； インドール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ Ｉ，ＴＥＩＬ ２ａ，Ｅ６ｂ１，ｐ５４６−８４８，Ｅ６ｂ２，ｐ８４９−１３３６； インダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ７６４−８５６；ベンズイミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ２１６−３９１等が挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５； チオフェン誘導体：ｖｏｌ．５； ベンゾチオフェン誘導体：ｖｏｌ．６等などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座１４巻［ＩＶ］（丸善、１９７７発行）、ＷＯ ０２／０８５８５１、ＷＯ ０２／１０１３１−Ａ１、ＷＯ ０３／９１２１１−Ａ１、ＷＯ ０４／０４８３４１等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。
以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に詳しく述べられている。
製造法（１）
式（１）のヘテロアリール誘導体は、ａ−ｄの部分でそれぞれ結合を形成することで、製造することができる。ａ−ｄ部分の結合形成方法は、製造法（１−１）−製造法（１−３）のように例示することができる。ａ−ｄ部分の結合形成の順番については、適宜変更することができる。また各製造法における出発物質は、公知の原料からａ−ｄ部分の結合形成方法を組み合わせることで製造することができる。
製造法（１−１）ａ、ｂ部分の合成
（式中、Ｒ０は、メチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキルを表し、Ｌ１、Ｌ２はそれぞれ独立して、塩素、臭素、ヨウ素、Ｘ１は塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１００）、化合物（１０１）、化合物（１０２）、および化合物（１０３）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１０４）は、化合物（１００）と化合物（１０１）、あるいは化合物（１０２）と化合物（１０３）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５６，１３２１（１９９１）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３１，１７４５（１９９０）等記載のＯ−アルキル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１０４−１）は、化合物（１０４）から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法（１−２） ｃ部分、ｄ部分の合成
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
ｃ部分の結合形成方法、ｄ部分の結合形成方法、および化合物（１０６）、（１０７）の製造方法については、例えば、ＷＯ ０２／０８５８５１、ＷＯ ０２／１０１３１−Ａ１、ＷＯ ０３／９１２１１−Ａ１、ＷＯ ０４／０４８３４１、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，９７３（２００２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０，２６５７（１９９７）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１８８（２００４）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
（式中、Ｐｇは保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１０９）、および化合物（１１０）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（１−３）
（式中、Ｒ１は、前記の定義のうちアルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１１２）は、化合物（１０８）から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１）は、化合物（１１２）から自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，２３９５（１９９１）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．３，６４６（１９５５）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２９，７５（１９４９）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ，５０，１８（１９７０）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，５２（１９７０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，２３２２（１９９９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１，６９８１（２０００）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２，２７８９（２０００）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，１９３（２００１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，５２８５（１９９２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，７９４５（２００１）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
本反応は、−ＣＯ２Ｈから、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基への変換反応、または−ＣＯ２Ｈからシアノ基への変換反応、シアノ基からテトラゾリル基への変換反応を表す。
製造法（２）環Ｚの構築方法
製造法（２−１）
環Ｚ上に置換基Ｒ２があり環を構築する必要がある場合、例えば前記のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５； チオフェン誘導体：ｖｏｌ．５； ベンゾチオフェン誘導体：ｖｏｌ．６等などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）等に記載の方法、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
例えば環Ｚがイミダゾールの場合、化合物（１１７）は、例えば化合物（１１５）、あるいは化合物（１１６）をホルムアミドと１５０〜２００℃にて加熱することにより製造することができる。
（式中、Ｒ２０、Ｒ２１は独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｌ４は水酸基、アミノ、臭素、塩素等を表す）
また環Ｚ上の置換基として、Ｒ２またはＲ３に臭素またはヨウ素が存在する場合、アリールボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ，５７６，１４７（１９９９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２２，４０２０（２０００）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４，６３４３（２００２）等記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）、アリールスズ化合物、またはヘテロアリールスズ化合物とのＳｔｉｌｌｅカップリング反応（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２５，５０８（１９８６）記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）等によってもＲ２またはＲ３にアリール、またはヘテロアリールの導入を行うことができる。
製造法（２−２）
式（７）で表されるヘテロアリール環は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，３６３７（１９９７）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，５１５９（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，２８８５（１９９３）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８７７（１９９６）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，６，７７５（１９６９）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４，２３７９（１９９２）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２１７１（２０００）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２１６７（２０００）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３９，２４８８（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，２９３１（１９９８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，１０６０（１９８３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，１５２８（１９６５）、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ，，６５，７８２５（２０００）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，１２９６（１９７３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，１０５４９（１９９２）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４１，１６１（１９９５）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグは、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、１、２−ジフェニル−エタノールアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。
本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者、特に２型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
本発明によって得られる一般式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示した表１〜６に示した化合物を挙げることができる。
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物の命名はＡＣＤ Ｌａｂｓ ７．０ Ｎａｍｅで行った。
（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）
ＬＣ−ＭＳ分析条件
本体：ＺＱ２０００（ｗａｔｅｒｓ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ（２．１ｘ２０ｍｍ）（ｗａｔｅｒｓ社）
Ａ液：Ｈ２Ｏ、Ｂ液：アセトニトリル、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
分析条件；
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９５％一定（Ｂ液５％）
０．５ｍｉｎ→２．５ｍｉｎ：Ａ液９５％→１％（Ｂ液５％→９９％）
２．５ｍｉｎ→３．５ｍｉｎ Ａ液１％一定（Ｂ液９９％）
０ｍｉｎ→３．５ｍｉｎにおいて、Ａ液＋Ｂ液（＝全量）に対して０．０６％ギ酸存在下にて分析）
（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）
本体：ＡＰＩ １５０ＥＸ（ＰＥ ＳＣＩＥＸ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ Ｓ−５μｍ（４．６ｘ５０ｍｍ）（ＹＭＣ社）
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：３．５ｍｌ／ｍｉｎ
分析条件；
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９０％一定（Ｂ液１０％）
０．５ｍｉｎ→４．２ｍｉｎ：Ａ液９０％→１％（Ｂ液１０％→９９％）
４．２ｍｉｎ→４．４ｍｉｎ Ａ液１％一定（Ｂ液９９％）
Ｒ．Ｔ．＝Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ
参考例１
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例１−１
（４−メチルフェニル）［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン
窒素気流下、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール（２８４ｇ，１．３７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０Ｌ）溶液に塩化ｐ−トルオイル（３１８ｇ，２．０６ｍｏｌ）と三フッ化ホウ素エーテル錯体（３５０ｇ，２．４７ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７日間放置した。反応溶液を１Ｎ塩酸水（７５０ｍＬ）で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で、それぞれ順に洗浄し、乾燥、濾過した。濾液を常圧で約５００ｍｌになるまで濃縮し、ヘキサン（５００ｍＬ）を加えた。さらに、約５００ｍｌになるまで濃縮し、１０℃まで冷却し、結晶を濾取した。これをヘキサン、トルエンで順に洗浄、乾燥し、表題化合物を得た（３１５ｇ，７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，０．５Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例１−２
（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
参考例１−１（１４５ｇ，４４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０Ｌ）に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリウム水（１．１ｋｇ）を加え、３０分間加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た（８０ｇ，９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．３６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
参考例１−３
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
ｔ−ブトキシカリウム（１．０５ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、参考例１−２（１．６５ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌し、臭化アリル（１．６２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を合成した（１．６１ｇ，８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，２．５Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），６．０７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１６．７，５．６Ｈｚ），５．１６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１．３Ｈｚ），５．０７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７，１．３Ｈｚ），５．０５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ），２．４２（ｂｒｓ，３Ｈ）．
参考例２
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン
参考例１と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．６５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋１）
参考例３
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−エチルフェニル）メタノン
参考例１と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．４．０５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋１）
参考例４
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（３，５−ジメチルフェニル）メタノン
参考例１と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．４７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋１）
参考例５
（１−アリル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン
参考例５−１
５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
参考例１−２と同様に合成した（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン（１．５０ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）をニトロメタン（８．０ｇ）と塩化エチレン（８．０ｇ）に溶解し、１０℃に冷却して、塩化アルミニウム（３．９９ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にジクロロメチルメチルエーテル（１．８８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（３．０ｇ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。混合物に塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンで洗浄し、表題化合物を得た（１．２ｇ，７０％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，１．４Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
参考例５−２
（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
参考例５−１（２３０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の化合物を１０％パラジウム−炭素（２３０ｍｇ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）中で水素雰囲気下、８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（１３０ｍｇ，６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，２．０Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
参考例５−３
（１−アリル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン
参考例１−３と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．３４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋１）
参考例６
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）
参考例６−１
（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）ケトン
窒素気流下、塩化アルミニウム（４．６２ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（５０ｍＬ）懸濁液に塩化ｐ−トルオイル（４．９１ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（５ｍＬ）溶液を室温で１０分かけて加えた。３０分攪拌後、その混合物に、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール（６．００ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて加えた。室温で、２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（９．９ｇ，１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，２．８Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，２．８Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６−２］
（１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）ケトン
参考例６−１の化合物（６．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水（７０ｍＬ）ＴＨＦ（７０ｍＬ）を４５℃で６時間攪拌した。有機層を分離し、溶媒が５ｍＬになるまで濃縮し、室温で２日間放置した。析出した、結晶を濾取し、冷ＴＨＦで洗浄し、表題化合物を得た（３．１ｇ，８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｂｒｑｕｉｎｔ．，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（ｂｒｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６−３］
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例１−３と同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．３４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋１）
参考例７
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例７−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
イミダゾール（５．００ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（６．７７ｍｌ，６３．３ｍｍｏｌ）を加えて、８時間室温攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をヘキサンで共沸することによって、表題化合物を得た（１０．９ｇ，９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．
参考例７−２
１Ｈ−イミダゾール−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例７−１の化合物（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍのヘキサン溶液，３．９ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．４９ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に２．５Ｎの希塩酸、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶液を加えて、水層を抽出した。水層は、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることで、塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（２０．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を２０ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を５０ｍｌ加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３２０ｍｇ，２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
参考例７−３
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例７−２の化合物（３２０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かして、ｔ−ブトキシカリウム（１６４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、臭化アリル（２１３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、ヘキサンで共沸することで、表題化合物を得た（３６８ｍｇ，９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．０８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．０，５．８Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
参考例８
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチル）フェニル］メタノン
参考例７と同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．４２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋１）
参考例９
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メトキシ）フェニル］メタノン
参考例７と同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．４２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋１）
参考例１０
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例１０−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−スルホンアミド
トリアゾール（５．０８ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（１０．６ｍｌ，７３．６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４．５２ｇ，３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）．
参考例１０−２
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例１０−１の化合物（２．００ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍのヘキサン溶液，８．０ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま１時間攪拌した。次いで、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．９８ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（１２．０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を４０ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を１００ｍｌ加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することによって、表題化合物を得た（１．５４ｇ，５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例１０−３
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例１０−２の化合物（２４１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶かして、氷冷下攪拌した。水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（４４．０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で１時間攪拌した。さらに反応溶液中に、５０℃のまま臭化アリル（１０７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。５０℃で２時間攪拌した後、室温に温度を下げ、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４１．８ｍｇ，１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．０，５．８Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）．
参考例１０−４
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例１０−３の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する際に、参考例１０−４の化合物も得られた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．９０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋１）
参考例１１
（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノン
参考１１−１
１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
ピラゾール−３−カルバルデヒド（３．００ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、炭酸カリウム（６．４７ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（３．５０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４２９ｍｇ，１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０４−５．９４（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１０．３Ｈｚ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１７．１Ｈｚ）．
参考例１１−２
（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノン
粉末状のマグネシウム（２６．７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）に１−ｎ−プロピル−４−ブロモベンゼン（２２０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を室温下で滴下した。反応液は、さらに５０℃で１時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。参考例１１−１の化合物（７５．０ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えて、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（５．００ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで温度を下げて、セライトを通して濾過した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６４．０ｍｇ，４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
参考例１２
（２Ｓ）−２−（３−｛４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノキシ）プロパン酸
４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２０．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦに溶かして、０℃で攪拌しながら、Ｎ，０−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．３ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）（２４．２ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１７．１ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．９ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を順次加えていった。２時間室温で攪拌して、水を加えて酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（２５．３ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．
参考例１３
Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
参考例１２と同様にして、参考例１３の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．１．８３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ １９６（Ｍ＋１）
参考例１４
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
参考例１２と同様にして、参考例１４の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．１．９１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋１）
参考例１５
（３−メトキシフェニル）［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノン
参考例１５−１
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
４−メトキシフェナシルブロミド（２．２９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をホルムアミド（４５．０ｇ，１．００ｍｏｌ）に溶かして、１７０℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、２００ｍｌのヘキサン−酢酸エチル（５：１）を加えた。懸濁液のまま５０℃で２時間攪拌した後、さらに室温で５時間攪拌した。析出した結晶を濾取して、ヘキサンで洗浄することによって、表題化合物を得た（１．５２ｇ，８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
参考例１５−２
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール１−スルホンアミド
参考例１５−１の化合物（１．０２ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのアセトニトリルに溶かして、炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）とジメチルスルファモイルクロリド（１．０１ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を順次加えて、７０℃で７時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をトルエンで３回共沸することによって、表題化合物を得た（１．６０ｇ，９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ）．
参考例１５−３
２−（３−メトキシベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール１−スルホンアミド
参考例１５−２の化合物（１．６０ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍのヘキサン溶液，４．７ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、参考例１３のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に、２Ｎ塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１．１２ｇ，４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）．
参考例１５−４
（３−メトキシフェニル）［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノン
参考例１５−３の化合物（１．１２ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのエタノールに懸濁させ、１００ｍｌの４Ｎ希塩酸を加えて、７０℃で３時間攪拌した。溶媒をおおよそ減圧留去した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のｐＨをおよそ４にすると、結晶が析出してきた。結晶を濾取して、水洗することによって、表題化合物を得た（８３２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
参考例１６
（２−メトキシフェニル）（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン
参考例１５と同様にして、参考例１６の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．３７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋１）
参考例１７
（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例１５と同様にして、参考例１７の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．５９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋１）
参考例１８
（３−メトキシフェニル）［４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノン
参考例１５と同様にして、参考例１８の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．４２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋１）
参考例１９
（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノン
参考例１５と同様にして、参考例１９の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．４５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋１）
参考例２０
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン
（３−メトキシフェニル）（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール２−イル）メタノン（２７８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２６．４ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、３−ブテニルブロミド（１６２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、８０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をトルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（３０９ｍｇ，９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，８．０Ｈｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８８−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．１Ｈｚ）．
参考例２１
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例２０と同様にして、参考例２１の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．８２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋１）
参考例２２
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノン
参考例２０と同様にして、参考例２２の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．６７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋１）
参考例２３
（１−アリル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
ｔ−ブトキシカリウム（２．５９ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（３．００ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、臭化アリル（３．５０ｇ，３１．５ｍｍｏｌを加えて、４０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒を減圧留去した。これを２４ｍｌのピリジンに溶かして、トリエチルアミン（１７．９ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、４−トルイルクロリド（３．７ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を順次加えていき、６０℃で５時間攪拌した。反応液に５０ｍｌの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（７６０ｍｇ，３０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．５１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋１）
参考例２４
（１−ブト−３−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェノキシ）メタノン
参考例２４−１
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（３−メトキシフェノキシ）メタノン
ベンズイミダゾール（３．５４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのピリジンに溶かして、トリエチルアミン（１３．３ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。溶液中に、ｍ−アニスクロリド（１５．３ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して、室温で１時間撹拌した。さらに、反応温度を５０℃まで上げて２時間撹拌した。次に、反応溶液中に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１５０ｍｌ加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液は室温へと放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。さらに、酢酸エチルから再結晶することで、表題化合物を得た（４．６０ｇ，６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｄ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．２Ｈｚ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
参考例２４−２
（１−ブト−３−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェノキシ）メタノン
参考例２４−１の化合物（２．５２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（３９６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ブテン（２．０３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を順次加えていき、８０℃で４時間攪拌した。反応溶液は、室温に放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（３．０１ｇ，９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．２Ｈｚ），７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８２（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１５．２，７．１Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，７．４Ｈｚ）．
参考例２５
（１−アリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例２５−１
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−メチルフェノキシ）メタノン
参考例２４−１と同様にして、表題の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．３８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋１）
参考例２５−２
（１−アリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例２４−２と同様にして、表題の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．４．３８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋１）
参考例２６
（４−メチルフェニル）（１−ビニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノン
実施例２５−１の化合物（６．２５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのイソプロパノールに溶解させて、炭酸カリウム（７．３１ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−ブロモエタン（１９．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液は室温へと放冷して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒は減圧留去した。濃縮残渣を３０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かして、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１５．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。１Ｎ希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、１Ｎ希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（４．２３ｇ，６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．４．４３ｍｉｎ．，２６３ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）
参考例２７
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−メチルフェノキシ）メタノン
参考例２７−１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール
１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（５．００ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３７．７ｇ，８３．７ｍｍｏｌ）に溶かして、１６０℃で５時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷してから水１００ｍｌを加えて、ヘキサン５０ｍｌで水層を洗浄した。得られた水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、溶液のｐＨをおよそ１０にし、クロロホルムで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た（１．６７ｇ，４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
参考例２７−２
１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール
参考例２７−１の化合物（９９２ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶かして、ｔ−ブトキシカリウム（９９０ｍｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間室温で撹拌した。反応液に、１−ブロモ−３−ブテン（１．６２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷して、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６２３ｍｇ，４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１５．２，７．４Ｈｚ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．２Ｈｚ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
参考例２７−３
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−メチルフェノキシ）メタノン
参考例２７−２の化合物（５３．５ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を１ｍｌのピリジンに溶かして、トリエチルアミン（９１．１ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）、４−トルイルクロリド（１３９ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を順次加えていき、６０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温へ放冷した後、５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に１０ｍｌの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２９．４ｍｇ，３３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１７．１，７．０Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
参考例２８
（１−アリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例２７と同様にして、２−クロロシクロヘキサノンを出発原料として参考例２８の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．４０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋１）
参考例２９
（４−メチルフェニル）（３−ビニル−２−チエニル）メタノン
３−ブロモ−チオフェン（１５．７ｇ，９７ｍｍｏｌ）に４−トルオイルクロリド（１４．９ｇ，９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に加え、塩化スズ（ＩＶ）（２５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で４時間攪拌させた。この反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、アシル体を得た。アシル体（８８０ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．２７ｍｌ）にトリ−Ｎ−ブチルビニルスズ（２．５８ｍｇ，８．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７７４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加えて１１０℃で４時間攪拌した。この反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（７１０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，５．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ），５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１７Ｈｚ），５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１１Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
参考例３０
（１−アリル−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３０−１
Ｎ，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシアミド
５−メトキシインド−ル−２−カルボン酸（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．０４ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）とＷＳＣ（５．９８ｇ，３１．２ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．２１ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２４ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）を加えて、６時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％（Ｗｔ）クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ−で精製（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）して、表題化合物を得た（４．５ｇ，７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．４２（ｓ，３Ｈ）
参考例３０−２
１−アリル−Ｎ，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシアミド
参考例３０−１の化合物（１ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５７５ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）、アリルブロマイド（５６８ｍｍｏｌ，４．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％（Ｗｔ）クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、表題化合物を得た（８２０ｍｇ，７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｄｄ，１Ｈ，）Ｊ＝１．４，１７Ｈｚ，３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）
参考例３０−３
（１−アリル−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３０−２の化合物（３００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、氷冷下、臭化ｐ−トリルマグネシウム、１Ｍエ−テル溶液（１．３１ｍｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％（Ｗｔ）クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、表題化合物を得た（２５０ｍｇ，７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，５．１，１７Ｈｚ），５．２（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３，１．３Ｈｚ，５．１Ｈｚ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１０Ｈｚ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１７Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
参考例３１
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸
参考例３１−１
３−｛（１Ｅ）−３−［２（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸エチル
３−ヨード安息香酸エチル（１．４０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、参考例１−３の化合物（１．１７ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．８９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．２５ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）混合液を７０℃にて７時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／トルエン（２／１）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．９４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．７４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．４７−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２１−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
参考例３１−２
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸エチル（１．９４ｇ）の１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）溶液を５０℃にて３時間攪拌した。反応液中のメタノール、ＴＨＦを留去し、残渣を水で希釈後ジエチルエ−テルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た（１．６６ｇ，２工程収率 ９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．９５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），７．７４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，４．８Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
参考例３２
４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸
４−ヨード安息香酸エチルを用いて参考例３１と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．７８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋１）
参考例３３
（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３３−１
（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
窒素雰囲気下、参考例３２の化合物（９３．２ｇ，２６９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３６．６ｇ，３６１．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷後、クロロ炭酸エチル（３３．７ｇ，３１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下した。この反応液を、氷冷下、３０分間攪拌した後、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾上物をＴＨＦ（３００ｍｌ）にて洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２３．５ｇ，６２０．５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ溶液を滴下し、反応液を氷冷下３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化カリウム水（３００ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出した（５００ｍｌ）。得られた有機層を水（５００ｍｌ）、５％硫酸水素カリウム水（５００ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍｌ）にて洗浄した。洗浄した水層を併せてトルエン（５００ｍｌ）にて再抽出をした。得られた有機層を併せて硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．８Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，４．９Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例３３−２
（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３３−１の化合物（５３９．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２．０ｇ，８０９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７００ｍｌ）に氷冷下で塩化メタンスルホニル（８０．２ｇ，７０１．４ｍｍｏｌ）を滴下して、３０分攪拌した。これに、１Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ２）にし、トルエン（２００ｍｌ）を加えて有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。別に、リチウムブロマイド一水和物（１１５ｇ，１０９６．７ｍｍｏｌ）をトルエンで二回共沸した後、ＴＨＦ（２４０ｍｌ）溶液を用意して、これを氷冷下で先のトルエン溶液に滴下した後、室温に昇温し１時間攪拌した。これに、水（６００ｍｌ）を加えて、有機層を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をトルエン／ヘキサン（１／１）溶媒でシリカろ過した。その濾液を減圧留去し得られた残渣をトルエン／ヘキサン（１／２）溶媒で再結晶し、母液の残渣を更に再結晶し、表題化合物を得た（１４２．７２ｇ，６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．５２−６．３８（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．６Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例３４
（１−｛（２Ｅ）−３−［３−（ブロモメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３４−１
（１−｛（２Ｅ）−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３３−１と同様に表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５３−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
参考例３４−２
（１−｛（２Ｅ）−３−［３−（ブロモメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３３−２と同様に表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５１−６．４３（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
参考例３５
（１−｛２−［３−（ブロモメチル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３５−１
［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］酢酸メチル
参考例１−２の化合物（２２０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（１７０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。この反応液にブロモ酢酸メチル（２１５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え室温にて６時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（２５７ｍｇ，８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例３５−２
［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］酢酸
参考例３５−１の化合物（２５５ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２ｍｌ）、メタノ−ル（２ｍｌ）溶液を室温にて３０分間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（２３２ｍｇ，９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
参考例３５−３
［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル］（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３５−２の化合物（１．３４ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．６０ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸エチル（０．９０ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）を加え０℃にて１時間攪拌した。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加え０℃にて１時間攪拌した。反応液に希塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．０４ｇ，８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ），３．２０（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
参考例３５−４
３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］エトキシ｝安息香酸メチル
参考例３５−３の化合物（１００ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（７０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレ−ト（４０％トルエン溶液、２５０ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）を加え室温にて１４時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１１７ｍｇ，７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．３，０．９Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１．３Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），７．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．７，０．９Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例３５−５
（１−｛２−［３−（ブロモメチル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３３−２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．６６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋１）
参考例３６
［１−（２−｛［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル］（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３６−１
６−ヒドロキシニコチン酸メチル
６−ヒドロキシニコチン酸（５．２３ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（６０ｍｌ）懸濁液に、５５℃にて塩化チオニル（５．０ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応液を５５℃にて１時間攪拌した。塩化チオニル（３．３ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を追加し、さらに５５℃にて３時間攪拌し、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水、１Ｎ水酸化ナトリウム水を加え中和（ｐＨ７付近）後、塩化ナトリウムにて飽和溶液とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を併せ飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し表題化合物を得た（３．１５ｇ，５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ１２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ）．
参考例３６−２
６−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］エトキシ｝ニコチン酸メチル
参考例３６−１の化合物（２０２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、参考例３５−３の化合物（２９７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（０．５０ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、４０％アゾジカルボン酸イソプロピルのトルエン溶液（０．９０ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温にて１１０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて精製し、表題化合物を得た（３５２ｍｇ，７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．４８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．４８Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７４−４．８４（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）．
参考例３６−３
６−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］エトキシ｝ニコチン酸
参考例３６−２の化合物（２５１ｍｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）、メタノ−ル（３ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加えｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（２４３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ８．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．４８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．４８Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７６−４．８４（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ）．
参考例３６−４
［１−（２−｛［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル］（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３６−３の化合物（１３５ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（４７ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸エチル（５０ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３０分攪拌した。この反応液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ，１．４５ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ，１．５９ｍｇ）の水（１ｍｌ）溶液を追加し、室温にて１５分攪拌した。反応液に５％硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製し、表題化合物を得た（８７ｍｇ，６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
参考例３７
４−ヨードベンジルブロマイド
４−ヨードトルエン（１０．０ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に、臭素（３．６ｍｌ，６９．９ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（５．２ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）の水（７０ｍｌ）溶液を順次室温にて加えた。この反応液を昇温し、加熱還流下、１０時間激しく攪拌した（バス温 ５０℃）。
反応液を分液ロ−トに移し、クロロホルム（４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加え、有機層を水（１５０ｍｌ）にて３回洗浄した。有機層を０．５％亜硫酸水素ナトリウム水（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した（バス温２５℃）。完全に留去する前にトルエン（５０ｍｌ）を加え、濃縮する操作を２回行った。濃縮乾固し、残渣を真空下乾燥し、ヨードベンジルブロマイドを得た（１２．１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２３（ｓ，２Ｈ）
参考例３８
２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸
参考例３８−１
２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸メチル
水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（２．２２ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）懸濁液に、２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（６．４４ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液を２０分間かけて滴下した（内温２０℃）。反応液を、２２〜２３℃にて３０分攪拌した（ｂａｔｈ温２３℃）。この反応液に、４−ヨードベンジルブロミド（１５．４ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液を２０分間かけて滴下した（内温２２〜２６℃）。この反応液を、２２〜２５℃にて２時間半攪拌した。反応液にトルエン（８０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加え５分攪拌後、分液ロートに移し分液した。有機層に水を加え洗浄した後、濃縮しメチルエステル体混合物を得た。この一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）
参考例３８−２
２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸
参考例３８−１の混合物を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液に、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、３０℃にて１時間攪拌した。反応液にトルエン（７０ｍｌ）を加え、分液ロートに移し（トルエン１０ｍｌ、水２０ｍｌで洗い込み）分液した。水層に濃塩酸（約１７ｍｌ）を加え酸性（ｐＨ１〜２）とし、トルエン（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（６０ｍｌ）にて洗浄後、濃縮乾固、真空下乾燥し、表題化合物の混合物を得た（１２．９ｇ）。表題化合物の混合物（２２．７ｇ）をトルエン（７０ｍｌ）に懸濁し、この懸濁液を６０℃に昇温し溶解した。加熱用水浴の加熱を切り、除冷しながら攪拌した。４５℃にて結晶が析出しはじめたので、５０℃で１０分間攪拌した。この懸濁液にヘキサン（７０ｍｌ）を加え、５０℃にて１０分攪拌した。加熱用水浴をはずし、室温にて２０分、氷冷下にて２０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、表題化合物（２１．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）
参考例３９
（２Ｒ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸
参考例３９−１
（２Ｒ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸（１Ｓ）−１−フェニルエタナミン塩
（Ｒ）−乳酸メチル（１１６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ Ｉｉｑｕｉｄ）（４５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で１５分攪拌した後、参考例３７の化合物（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。これに３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）、メタノ−ル（１ｍｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。これにトルエン（３ｍｌ）を加えて、水層を抽出した後、この水層を１Ｎ塩酸で酸性にした（ｐＨ２）。これにトルエン（３ｍｌ）を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去してカルボン酸体を得た（２１０ｍｇ、６７％，６０％ｅｅ）。このカルボン酸体（１００ｍｇ）に（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（４０ｍｇ）を加えて、クロロホルム（１．７５ｍｌ）中、７０℃で溶解させた。これにヘキサン（１．７５ｍｌ）を滴下した後、１０時間かけて０℃まで冷却して、さらに３時間、０℃で攪拌を行った。この時、析出した白色固体を濾取して表題化合物を得た（８５ｍｇ，６３％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０２（ｑ，１Ｈ，６．８Ｈｚ），３．７１（ｑ，１Ｈ，６．８Ｈｚ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
分析結果：光学純度 ９９．５％ｅｅ．
（分割条件：１１．８ｍｉｎ、ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ（５μｍ ６ｍｍΦｘ１５ｃｍ）、溶出溶媒：Ａ液 ０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ液 アセトニトリル、Ａ液：Ｂ液＝２：１（一定）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＶ：２５４ｎｍ
参考例３９−２
（２Ｒ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸
参考例３９−１の化合物（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に水を加え、１Ｎ塩酸で酸性にした後（ｐＨ２）、トルエン（１ｍｌ）を加えて有機層を抽出してカルボン酸を得た（３３６ｍｇ，９４％，１．１ｍｍｏｌ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：ｒ．ｔ．３．１７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋１）
参考例４０
（２Ｓ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸
参考例４０−１
（２Ｓ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸（１Ｒ）−１−フェニルエタナミン塩
（Ｓ）−乳酸メチル、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用いて、参考例３９−１と同様に合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０２（ｑ，１Ｈ，６．８Ｈｚ），３．７１（ｑ，１Ｈ，６．８Ｈｚ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
分析結果：光学純度 ９９．５％ｅｅ．
（分割条件：１２．９ｍｉｎ、ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ（５μｍ ６ｍｍΦｘ１５ｃｍ）
溶出溶媒：Ａ液 ０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ液 アセトニトリル、Ａ液：Ｂ液＝２：１（一定）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＶ：２５４ｎｍ）
参考例４０−２
（２Ｓ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸
参考例３９−２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：ｒ．ｔ．３．１７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋１）
参考例４１
１−（１−ブロモエチル）−４−ヨードベンゼン
ヨードアセトフェノン（１ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３５６ｍｇ，９．４１ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、アルコ−ル体を得た（６９０ｍｇ、収率６８％）。アルコール体（３５０ｍｇ，１．４１ｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＮＢＳ（３７６ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４８０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表題化合物を得た（６９０ｍｇ、収率８０％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１４（ｃ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
参考例４２
２−［１−（４−ヨードフェニル）エトキシ］プロパン酸エチル
（±）−乳酸エチル（６４．８ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（２２ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、３−ブロモベンジルブロマイド（１７０ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え有機層を抽出し、この時の水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物を得た（１０ｍｇ，５．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４５（ｃ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５−４．２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｃ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
参考例４３
（Ｒ）−乳酸メチルと３−ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例４２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．２７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋１）
参考例４４
（Ｓ）−乳酸メチルと３−ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例４２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．２７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋１）
参考例４５
２−ヒドロキシイソ酪酸メチルと３−ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例４２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．３７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋１）
参考例４６
２−［２−（４−ブロモフェニル）エトキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
２−（４−ブロモフェニル）エタノ−ル（１ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（２２０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、２−ブロモイソ酪酸エチル（１．０８ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え有機層を抽出し、この時の水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物を得た（２４０ｍｇ，１５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋１）
［実施例１Ａ］
２−メチル−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
１Ａ−１
２−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチル
２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（１１５ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、３−ブロモベンジルブロマイド（５６７ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１２時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物を得た（５２０ｍｇ，５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．３０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋１）
１Ａ−２
２−メチル−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
実施例１Ａ−１の化合物（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、参考例１−３の化合物（３２５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（４０９ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を６５℃にて６時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて分離し、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、５５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．６３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋１）
［実施例１Ｂ］
２−メチル−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例１Ａ−２（２４２ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、このＴＨＦ溶液にメタノ−ル（１ｍｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に５％硫酸水素カリウム水を加え弱酸性（ｐＨ４）とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を得た（１９５ｍｇ，８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．４４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋１）
実施例１Ａ、１Ｂと同様にして、実施例２Ａ、２Ｂ〜１０の化合物を合成した。
［実施例２Ａ］
［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］（フェニル）酢酸メチル
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．６６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋１）
［実施例２Ｂ］
［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］（フェニル）酢酸
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋１）
［実施例３Ａ］
２−メチル−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．７１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋１）
［実施例３Ｂ］
２−メチル−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋１）
［実施例４］
［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］酢酸
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．３５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋１）
［実施例５Ａ］
（２Ｒ）−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋１）
［実施例５Ｂ］
（２Ｒ）−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，４．８Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
［実施例６Ａ］
（２Ｒ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
［実施例６Ｂ］
（２Ｒ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，４．９Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
［実施例７Ａ］
（２Ｓ）−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋１）
［実施例７Ｂ］
（２Ｓ）−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，４．８Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
［実施例８Ａ］
（２Ｓ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．７Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
［実施例８Ｂ］
（２Ｓ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，４．９Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
［実施例９Ａ］
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］酪酸エチル
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．６９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋１）
［実施例９Ｂ］
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］酪酸
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．４３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋１）
［実施例１０］
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−プロプ−１−エン−１−イル｝−ベンジルオキシ）］−シクロ酪酸
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋１）
［実施例１１］
（２Ｓ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸 １，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩
実施例８Ｂの化合物（４００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍｌ）溶液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１２０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１時間攪拌した。これを６時間かけて室温にまで下げて結晶化し、白色結晶を得た。これを濾取して、表題化合物を得た（２００ｍｇ，３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．５Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
分折結果：光学純度 ９９．５％ｅｅ．
（分割条件：２０．４ｍｉｎ、ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ（５μｍ ６ｍｍΦｘ１５ｃｍ）
溶出溶媒：Ａ液 ０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ液 アセトニトリル、Ａ液：Ｂ液＝１：１（一定）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＶ：２５４ｎｍ）
［実施例１２］
（２Ｒ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸 １，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩
実施例１１と同様に実施例６Ｂの化合物を用いて表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．５Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
分析結果：光学純度 ９９．５％ｅｅ．
（分割条件：２４．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ（５μｍ ６ｍｍΦｘ１５ｃｍ）
溶出溶媒：Ａ液 ０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ液 アセトニトリル、Ａ液：Ｂ液＝１：１（一定）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＶ：２５４ｎｍ）
［実施例１３］
（２Ｒ）−２−［（４−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロピル１｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例６Ｂの化合物（２００ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメタノールに溶かして、２０ｍｇの１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ）を加えて、室温で常圧水素下、３時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（２００ｍｇ，９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），，６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．５Ｈｚ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．４２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋１）
［実施例１４］
２−［（６−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）メトキシ］プロピオン酸
参考例３６の化合物（８６ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（３３ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（３８ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃にて２０分攪拌した。反応液を濾過して不溶物を取り除き、濾液Ａを得た。
水素化ナトリウム（６０％ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、（±）−乳酸エチル（８０ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、この反応液を室温にて３０分間攪拌した。氷冷下、この反応液に上記濾液Ａを滴下後、反応液を室温にて１時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３）にて精製し、表題化合物のエチルエステル体混合物を得た（７ｍｇ）。
得られたエチルエステル体混合物（７ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、この溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）を加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に５％硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えｐＨ６付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（５．５ｍｇ、２工程収率５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７７−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ，），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例１４と同様の方法で、参考例３３−２、３４−２の化合物を用いて、実施例１Ａ、１Ｂ〜１０、１６〜１９の化合物を合成することもできる。
［実施例１５］
（２Ｓ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］−Ｎ−（メチルスルフォニル）プロパンアミド
実施例８の化合物（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を１，１−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（３０２ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルアミド（１３０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（２８３ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液中、９０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離し、表題化合物を得た（２１０ｍｇ，３５％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．９８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋１）
実施例１Ａ，１Ｂと同様にして、実施例１６〜５４の化合物を合成した。
実施例１３と同様にして、実施例５５〜６４の化合物を合成した。
実施例１４と同様にして、実施例６５〜６６の化合物を合成した。
［実施例６７］
２−メチル−２−［（４−｛（１Ｅ）−２−メチル−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプパン酸−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
［実施例６７−１］
（４−メチルフェニル）［１−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン
参考例１−３と同様に表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６７−２］
２−メチル−２−［（４−｛（１Ｅ）−２−メチル−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプパン酸−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例１Ａ、１Ｂと同様に表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
［実施例６８］
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
［実施例６８−１］
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸メチル
メチルα，β−イソプロピリデン−Ｌ−グリセレート（１ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を酢酸（１４ｍｌ）、水（６ｍｌ）に溶解させ、室温下１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をトルエンで３回共沸させ、表題化合物を得た（６１０．６ｍｇ，８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，３．３Ｈｚ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７，３．３Ｈｚ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７，３．８Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６８−２］
（２Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル
実施例６８−１（３０８ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（７０４ｍｇ，６．９５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５２４ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（３５６ｍｇ，５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，３．１，３．１Ｈｚ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，３．１Ｈｚ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，３．１Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６８−３］
（２Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
実施例６８−２を用いて参考例４２と同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．４．７４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋１）
［実施例６８−４］
（２Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸酸メチル
実施例６８−３を用いて実施例１Ａと同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．４．９７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋１）
［実施例６８−５］
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
実施例６８−４（２６０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／ｌ ｉｎ ＴＨＦ）（１．５ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。氷冷下１時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．９９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋１）
［実施例６８−６］
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例６８−５を用いて実施例１Ｂと同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．８４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）
［実施例６９］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
［実施例６９−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸エチル
参考例３３の化合物（３６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−エチルグリシデート（２５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に過塩素酸リチウム（１４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温し３時間撹拌した。室温に冷却後、水を加えジエチルエーテルにて抽出し、有機層は水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．９７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋１）
［実施例６９−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例６９−１の化合物を用いて実施例１Ｂと同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．７６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）
［実施例７０］
（２Ｒ）−２−メトキシ−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例６９−２（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温まで昇温し、３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下２時間撹拌した後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．７８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋１）
［実施例７１］
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性の評価
レポ−タ−プラスミドの作成
ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（アミノ酸残基１６７−４６８を含む）をコ−ドする遺伝子断片、またはヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域（アミノ酸残基２０４−５０５を含む）をコ−ドする遺伝子断片取得を、酵母ＧＡＬ４蛋白のＤＮＡ結合領域を含む発現ベクタ−ｐＭ（クロ−ンテック）のマルチクロ−ニングサイトに挿入し、ＧＡＬ４蛋白ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタ−プラスミドを得た。
レポ−タ−プラスミドとして、ホタルルシフェラ−ゼ遺伝子を含むｐＧＬ３−ｂａｓｉｃベクタ−プロメガ）にＧＡＬ４蛋白応答配列ＵＡＳとウサギβグロビンプロモ−タ−挿入したものを用いた。
形質転換効率の補正用に、ｌａｃＺ遺伝子を含むプラスミドｐβｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ（クロ−ンテック）を用いた。
ルシフェラ−ゼアッセイ
ＣＯＳ−１細胞は、５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清（ギブコ）を含むフェノ−ルレッド不含ダルベッコ改変イ−グル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ）を用い、５％二酸化炭素存在下、３７℃で培養した。ＣＯＳ−１細胞を２４ウェルプレ−トに５×１０４個／ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、１ウェル当たり、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαまたはγ発現プラスミド５ｎｇ、レポ−タ−プラスミド５０ｎｇ、ｐβｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ３５０ｎｇのＤＮＡをリポフェクトアミンプラス試薬（ギブコ）を用いてトランスフェクションした。４時間培養後、培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度１μＭまたは１０μＭとなるように添加した。２４時間培養後、ルシフェラ−ゼアッセイシステム（プロメガ）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラ−ゼ測定試薬を用いて、ルミノメ−タ−にてルシフェラ−ゼ活性を測定した。β−ガラクトシダ−ゼ活性は、β−ガラクトシダ−ゼ酵素測定システム（プロメガ）を用いて測定し、形質転換効率を補正した。
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性は、対照として溶媒（ＤＭＳＯ）を添加したウェルのルシフェラ−ゼ活性を１とした相対活性で示した。各１０μＭでのＰＰＡＲαアゴニスト活性、ＰＰＡＲγアゴニスト活性は以下の表１８に示した。
［実施例７２］
実施例に記載の被検物質を０．５％カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、７から８週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウスに最終投与量として、３０ｍｇ／ｋｇとなるよう１日１回２週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定した。これを以下の表１９に示した。
血糖降下作用は、以下の計算式により導いた。
【産業上の利用可能性】
本発明に係わる新規ヘテロアリール誘導体（１）またはその薬学的に許容される塩は、糖尿病治療薬、または予防薬、あるいは血糖調節剤として使用しうる。
【技術分野】
本発明は、抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール化合物またはその塩に関する。詳しくはインスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール化合物に関する。さらに詳しくは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα／γ活性化作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有する新規なヘテロアリール化合物に関する。
【背景技術】
近年の生活習慣の変化に伴い、糖尿病患者数は増加の一途を辿っており、１９９７年に我が国で行われた調査では、糖尿病が強く疑われる人が６９０万人、糖尿病の可能性を否定できない人が６８０万人いると推定されている。我が国の糖尿病患者の大半は、インスリン分泌能の低下とインスリン抵抗性を基本的病態とする２型糖尿病に分類され、それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。
インスリン分泌能の低下に対しては、古くから知られているスルホニルウレア（ＳＵ）剤が広く使用されているが、重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか、肥満が生じやすいことが知られている。
一方、インスリン抵抗性改善剤としては、チアゾリジンジオン系薬剤がある。
チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、重篤な肝障害を生じ、発売中止となった。我が国では、現在、ピオグリタゾンが臨床の場で使用されているが、重篤な副作用として、循環血漿量の増加による心不全が報告されたため、平成１２年１０月に緊急安全性情報が出され、心不全、浮腫に対する注意が必要であることが示されている。欧米で用いられているロシグリタゾンについても、上気道感染、貧血、浮腫、体重増加などの副作用があるとされており、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬剤は未だ発売されていない。
チアゾリジンジオン系薬剤はＰＰＡＲγを活性化することにより、抗糖尿病作用を発揮すると考えられている。ＰＰＡＲにはα、γ、δ（β）などのサブタイプがあることが知られているが、高脂血症治療薬として用いられているフィブラート系薬剤（クロフィブラート、フェノフィブラートなど）は、ＰＰＡＲαを活性化することにより、薬理作用を発現すると考えられている。動物モデルにＰＰＡＲα活性化剤を投与することにより、インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されており（例えば、ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｖｏｌ．２７５、１６６３８頁、２０００年）、ＰＰＡＲα活性化剤が、高脂血症のみならず糖尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。
ＰＰＡＲγあるいはαとγ両者を活性化する化合物は、チアゾリジンジオン系薬剤以外にもイソオキサゾリジンジオンなど多数報告されているが（例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４３、５２７頁、２０００年）、臨床の場での有効性、安全性については、未だ不明である。現在、良好な抗糖尿病作用を示す安全性の高いＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤が切望されている。
また、ピロール基を有する糖尿病治療剤が知られている（例えば、特開２００２−１２１１８６、ＷＯ ０２／０８５８５１、ＷＯ ２００４／０４８３４１参照）が、臨床の場での有効性、安全性についての報告はない。
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、ＰＰＡＲα活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤を供給することにある。
本発明者らは、鋭意研究した結果、新規ヘテロアリール誘導体がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα／γを活性化し、インスリン抵抗性を改善することにより、高血糖状態を改善するとともに、安全性にも優れ、糖尿病の予防・治療に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 式（１）
（式中、環Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、
Ｗ１およびＷ２は、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ３は、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ１−Ｗ５−（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し、Ｗ５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ４は、単結合、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｗ６−（式中、Ｒ１０は、水素原子、または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｗ６は、低級アルキレンを表す）、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す）で表されるヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２）Ｗ３が低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ１−Ｗ５−（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し、Ｗ５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）である上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（３）環Ｚが置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいインドール環、置換されていてもよいインダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ３がＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ１’−Ｗ５’−（式中、Ｙ１’は、酸素原子、または硫黄原子であり、Ｗ５’がＣ１−Ｃ５アルキレン、またはＣ２−Ｃ５アルケニレンである）であり、Ｗ４が単結合、−ＮＲ１０−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、またはＣ２−Ｃ４アルケニレンである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（４）環Ｚが、式（２）
（式中、Ｒ２は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいチオールを表し、Ｒ３は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表し、結合の方向はいずれであってもよい。）のいずれか一つである上記１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（５）環Ｚが、置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいイミダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環である上記１，２いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（６）Ｗ１およびＷ２が、置換されていてもよい直鎖のＣ１−Ｃ３アルキレン基、または置換されていてもよい、環状構造を含むＣ３−Ｃ６アルキレン基である上記１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（７）Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ３が、直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、Ｃ３−Ｃ４アルケニレン、または−Ｙ１’’−Ｗ５’’−（式中、Ｙ１’’が酸素原子であり、Ｗ５’’が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレンである）であり、Ｗ４が、単結合、−ＮＲ１０−、メチレン、またはトランスビニレンである上記１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（８）Ａｒ１が、置換されていてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｗ２がＷ３の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記１〜６いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（９）環Ｚが式（３）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ１がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ３が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、またはＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１０）環Ｚが式（４）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ１がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ３が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、またはＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１１）環Ｚが式（５）
のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１２）環Ｚが式（６）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１３）環Ｚが式（７）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１４）環Ｚが式（７）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１５）環Ｚが式（８）
のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１６）環Ｚが式（９）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１７）式（１０）で表されるの化合物のうちのいずれかである上記１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
本発明により、インスリン抵抗性を改善し、より安全にコントロールする、糖尿病に対する予防薬、または治療薬として有用な、新規ヘテロアリール誘導体またはその塩の提供が可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明は、以下の新規なヘテロアリール誘導体およびその塩等に関する。
次に本発明に係る式（１）で表されるヘテロアリール誘導体の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。
環Ｚにおけるヘテロアリールとしては、例えば、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、インドール環、インダゾール環、ベンズイミダゾール環、もしくは式（１１）
で表されるものが挙げられ、置換可能な位置に１−３個の置換基を有していてもよい。
ピロール環としては、例えばピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル、ピロール−３，４−ジイル等が、ピラゾール環としては、例えばピラゾール−１，５−ジイル、ピラゾール−１，４−ジイル、ピラゾール−１，３−ジイル等が、イミダゾール環としては、例えばイミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、イミダゾール−１，４−ジイル、イミダゾール−４，５−ジイル等が、トリアゾール環としては、例えば１，２，４−トリアゾール−１，５−ジイル、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル、１，３，４−トリアゾール−１，２−ジイル等が、インドール環としては、例えばインドール−１，２−ジイル、インドール−１，３−ジイル、インドール−１，６−ジイル等が、インダゾール環としては、例えばインダゾール−１，３−ジイル等が、ベンズイミダゾール環としては、ベンズイミダゾール−１，２−ジイル等が挙げられるが、好ましくは、ピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル、イミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、１，２，４−トリアゾール−１，５−ジイル、インドール−１，２−ジイル、インドール−１，３−ジイル、ベンズイミダゾール−１，２−ジイルが挙げられる。
Ａｒ２における、「置換されていてもよいアリール」のアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。
Ａｒ２における、「置換されていてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性６員環ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。
Ａｒ１における、「置換されていてもよいアリーレン」のアリーレンとしては、例えばＣ６−Ｃ１０アリーレン基が挙げられ、具体的には１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル等が挙げられる。好ましくは１，３−フェニレン、１，４−フェニレンが挙げられる。
Ａｒ１における、「置換されていてもよいヘテロアリーレン」のヘテロアリーレンとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレン基が挙げられる。具体的には、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイル等の単環性６員環ヘテロアリーレン、チオフェン−ジイル、フラン−ジイル、ピロール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル等の単環性５員環ヘテロアリーレン、インドール―ジイル、イソインドール―ジイル、インドリジン―ジイル、インダゾール―ジイル、プリン―ジイル、４−Ｈ−キノリジン―ジイル、キノリン―ジイル、イソキノリン―ジイル、フタラジン―ジイル、ナフチリジン―ジイル、キノキサリン―ジイル、キナゾリン―ジイル、ベンズイミダゾール―ジイル、ベンズチアゾール―ジイル、ベンズオキサゾール―ジイル、ベンゾフラン―ジイル、ベンゾチオフェン―ジイル等の二環性ヘテロアリーレン等が挙げられ、より好ましくは、ピリジン―ジイル、チオフェン―ジイル、ピロール―ジイル、フラン―ジイル、インドール―ジイルが挙げられる。
Ａｒ２における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、Ａｒ１における「置換されていてもよいアリーレン」、「置換されていてもよいヘテロアリーレン」の置換基の数としては、それぞれ置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有してもよい。該置換基としては、例えば置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ１−Ｃ８アルキルが挙げられ、具体的には、直鎖状、または分枝状のアルキルとしては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。環状構造を含むアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルが挙げられる。
該「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、水酸基、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８モノアルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、非芳香族複素環（例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等）、アリール（例えばフェニル、１−ナフチル等）、またはヘテロアリール（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）が挙げられ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、２―プロピルオキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
「低級アルケニル」としては、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ２−Ｃ８アルケニルが挙げられ、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等が挙げられ、好ましくはビニル、２−プロペニルが挙げられる。
「アリール、置換アリール」のアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール、置換ヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、Ａｒ２におけるヘテロアリールと同様であり、好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。
「置換されていてもよい非芳香族複素環」の非芳香族複素環としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する炭素数２〜６のものが挙げられ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等が挙げられ、好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノが挙げられる。
該「置換アリール、置換ヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環」における置換基としては、Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル（トルフルオロメチル等）が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。
ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ」としては、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１−Ｃ８アシル（例えばアセチル、プロピオニル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリールでモノまたはジ置換されていてもよいアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよいアシル」のアシルとしては、ホルミルの他、Ｃ１−Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリール（例えばチエニル、ピリジル等）とカルボニル基が結合した基が挙げられる。アシルとして好ましくは、アセチル、プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等が挙げられる。
該アシルは置換可能な位置に１−３個の置換基を有していてもよく、この場合の置換基としては、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ等）、ハロゲン（好ましくはフッ素、塩素）、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、または置換されていてもよいアシルオキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいアルコキシ」のアルコキシとしては、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、シクロペンチルオキシ等）が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２−メチル―メチレンジオキシ、２−メチル―エチレンジオキシ、１−オキシ−２−エチレン、１−オキシ−２−プロピレン等が挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
「置換されていてもよいアラルキルオキシ」のアラルキルオキシとしては、例えばフェニル―（Ｃ１−Ｃ４アルキル）オキシが挙げられ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシが挙げられる。
「置換されていてもよいアリールオキシ」のアリールオキシとしては、例えばフェニルオキシ、１−ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシが挙げられる。
「置換されていてもよいアシルオキシ」のアシルオキシとしては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられる。
前記「置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、または置換されていてもよいアシルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン（好ましくはフッ素、塩素）、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ）、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいチオール」としては、チオール、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオ等が挙げられる。
アルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、またはシクロペンチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオ、エチルチオが挙げられる。
アラルキルチオとしては、例えばフェニル―（Ｃ１−Ｃ８アルキル）チオが挙げられ、好ましくはベンジルチオ、フェネチルチオが挙げられる。
アリールチオとしては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ等が挙げられ、好ましくはフェニルチオが挙げられる。
ヘテロアリールチオとしては、好ましくはピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。
アルキルスルホニルとしては、直鎖または分枝のＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルが挙げられ、好ましくはメタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロピルスルホニル等が挙げられる。
「アルキル置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えばカルバモイル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６モノアルキルアミノカルボニル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルとしては、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
Ｗ４およびＷ６における、低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ１０アルキレンが挙げられ、好ましくは直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ４アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルメチレン、１−エチルメチレン、１−プロピルメチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。環状構造を含むＣ３−Ｃ４アルキレンとしては、式（１２）
で表されるアルキレンが挙げられる。
Ｗ４における、低級アルケニレンとしては、例えば、Ｃ２−Ｃ８アルケニレンが挙げられ、好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニレンが挙げられる。Ｃ２−Ｃ４アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のＣ２−Ｃ４アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス―ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、トランス−１−メチル−ビニレン、トランス−１−エチル−ビニレン、トランス−１−メチル−１−プロペニレン、トランス−２−メチル−１−プロペニレン等が挙げられ、好ましくはシスまたはトランス−ビニレンが挙げられる。
Ｗ３およびＷ５における低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ１０アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ１０アルキレンが挙げられ、好ましくは、直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ５アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ５アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ１−Ｃ５アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチル−エチレン、１，１−ジメチル―エチレン、１−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−プロピレン等が、環状構造を含むＣ３−Ｃ５アルキレンとしては、式（１３）
で表されるアルキレンが挙げられ、より好ましくはエチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
Ｗ３、Ｗ５における、低級アルケニレンとしては、Ｃ２−Ｃ８アルケニレンが挙げられ、好ましくはＣ２−Ｃ５アルケニレンが挙げられる。Ｃ２−Ｃ５アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のＣ２−Ｃ５アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス―ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。
Ｗ１およびＷ２において、「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンとしては、直鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ１０アルキレンが挙げられ、好ましくは直鎖のＣ１−Ｃ４アルキレンもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ８アルキレンが挙げられる。直鎖のＣ１−Ｃ４アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられ、より好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。環状構造を含むＣ３−Ｃ８アルキレンとしては、式（１４）
（式中、ｍ１、ｍ２は０から２の整数を表し、ｎ１は１から４の整数を表す）で表されるアルキレン等が挙げられる。
Ｗ１およびＷ２における、「置換されていてもよい低級アルキレン」の置換基としては、例えば置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいチオール、または置換されていてもよいヒドロキシ基等が挙げられ、さらにオキソ等が挙げられる。但し、オキソが置換する場合、安息香酸エステルは含まないものとする。該置換基の数は、置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
該「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいチオール」については、Ａｒ２における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、Ａｒ１における「置換されていてもよいアリーレン」、または「置換されていてもよいヘテロアリーレン」の置換基として定義されたものと同様である。
Ｗ１およびＷ２における、「置換されていてもよい低級アルキレン」の置換基として好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピロール、チオフェン、ピリジン、フッ素、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、ベンゾイル、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、オキソ等が挙げられる。
Ｒ１におけるアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルコキシを有する、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ、ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ等を有するカルボニルが挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されていてもよいカルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルキルアミノカルボニルとしては、具体的にはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的にはジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ブチルメチルアミノカルボニル、エチルブチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されていてもよい環状アミノカルボニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノを有し、この環状アミノはさらにＣ１−Ｃ８アルキル、水酸基等で置換されていてもよい、具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４−メチルピペラジニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイルとしては、例えば置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルを有する、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、１−プロパンスルホニル、２−プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、フェニルメチルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル等が挙げられ、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロパンスルホニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイルとしては、例えば、ベンゼンスルホニル、４−メチルベンゼンスルホニル、４−クロロベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、３−メチルベンゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられ、好ましくはベンゼンスルホニルが挙げられる。
Ｒ１０における「置換されていてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、直鎖のＣ１−Ｃ１０アルキルもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ１０アルキル等が挙げられ、好ましくは、直鎖のＣ１−Ｃ５アルキルもしくは環状構造を含むＣ３−Ｃ５アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、２−プロピル等が挙げられる。
該「Ｒ１０における、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジル等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、２−プロポシ、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
Ｒ２におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
Ｒ２における「置換されていてもよいアルキル」のアルキルとしては、例えば、Ｃ１−Ｃ８の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
Ｒ２における「置換されていてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、前記「Ａｒ２における、置換されていてもよいヘテロアリールのヘテロアリール」として定義したものと同様であり、好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。
Ｒ２における置換されていてもよいチオールとしては、前記「Ａｒ２におけるアリールまたはヘテロアリールの置換基」として定義したものと同様であり、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、ベンジルチオ、フェニルチオ、ピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。
Ｒ２における、「置換されていたもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、例えばハロゲン、Ｃ１―Ｃ３の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
Ｒ３における、ハロゲン原子、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいチオール」としては、Ｒ２において定義されたものと同様である。
Ｒ３における、「置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニル」としては、前記「Ａｒ２におけるアリールまたはヘテロアリールの置換基」として定義したものと同様であり、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホニル等が挙げられる。
式（７）で表されるヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表す。好ましくは、それぞれの置換基についてＲ３において例示されたものと同様のものが挙げられる。
プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明ヘテロアリール化合物がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
薬学上許容される塩としては、本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明には、式（１）のヘテロアリール化合物のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式（１）のヘテロアリール化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明のヘテロアリール化合物は、例えば以下に詳述する製造法、もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。
本発明のヘテロアリール化合物のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（例えば、ピロール誘導体：ｖｏｌ．４８ ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２； ピラゾール誘導体：ｖｏｌ．２２； イミダゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１； インドール誘導体：ｖｏｌ．２５ ｐａｒｔＩＩ，ｐａｒｔＩＩＩ，ｐａｒｔ４； インダゾール誘導体：ｖｏｌ．２２； ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．４０ ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２等が挙げられる）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（例えば、ピロール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ Ｉ，ＴＥＩＬ１，Ｅ６ａ，ｐ５５６−７９８； ピラゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ３９９−７１０； イミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ１−２１５； トリアゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ７ｂ，ｐ２８６−６８６； インドール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ Ｉ，ＴＥＩＬ ２ａ，Ｅ６ｂ１，ｐ５４６−８４８，Ｅ６ｂ２，ｐ８４９−１３３６； インダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ７６４−８５６；ベンズイミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ ＩＩＩ，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ２１６−３９１等が挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５； チオフェン誘導体：ｖｏｌ．５； ベンゾチオフェン誘導体：ｖｏｌ．６等などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座１４巻［ＩＶ］（丸善、１９７７発行）、ＷＯ ０２／０８５８５１、ＷＯ ０２／１０１３１−Ａ１、ＷＯ ０３／９１２１１−Ａ１、ＷＯ ０４／０４８３４１等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。
以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に詳しく述べられている。
製造法（１）
式（１）のヘテロアリール誘導体は、ａ−ｄの部分でそれぞれ結合を形成することで、製造することができる。ａ−ｄ部分の結合形成方法は、製造法（１−１）−製造法（１−３）のように例示することができる。ａ−ｄ部分の結合形成の順番については、適宜変更することができる。また各製造法における出発物質は、公知の原料からａ−ｄ部分の結合形成方法を組み合わせることで製造することができる。
製造法（１−１）ａ、ｂ部分の合成
（式中、Ｒ０は、メチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキルを表し、Ｌ１、Ｌ２はそれぞれ独立して、塩素、臭素、ヨウ素、Ｘ１は塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１００）、化合物（１０１）、化合物（１０２）、および化合物（１０３）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１０４）は、化合物（１００）と化合物（１０１）、あるいは化合物（１０２）と化合物（１０３）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５６，１３２１（１９９１）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３１，１７４５（１９９０）等記載のＯ−アルキル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１０４−１）は、化合物（１０４）から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法（１−２） ｃ部分、ｄ部分の合成
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
ｃ部分の結合形成方法、ｄ部分の結合形成方法、および化合物（１０６）、（１０７）の製造方法については、例えば、ＷＯ ０２／０８５８５１、ＷＯ ０２／１０１３１−Ａ１、ＷＯ ０３／９１２１１−Ａ１、ＷＯ ０４／０４８３４１、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，９７３（２００２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０，２６５７（１９９７）、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１８８（２００４）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
（式中、Ｐｇは保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１０９）、および化合物（１１０）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（１−３）
（式中、Ｒ１は、前記の定義のうちアルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１１２）は、化合物（１０８）から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１）は、化合物（１１２）から自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，２３９５（１９９１）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．３，６４６（１９５５）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２９，７５（１９４９）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ，５０，１８（１９７０）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，５２（１９７０）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，２３２２（１９９９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１，６９８１（２０００）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２，２７８９（２０００）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，１９３（２００１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，５２８５（１９９２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，７９４５（２００１）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
本反応は、−ＣＯ２Ｈから、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよい環状アミノカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、テトラゾリル基への変換反応、または−ＣＯ２Ｈからシアノ基への変換反応、シアノ基からテトラゾリル基への変換反応を表す。
製造法（２）環Ｚの構築方法
製造法（２−１）
環Ｚ上に置換基Ｒ２があり環を構築する必要がある場合、例えば前記のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５； チオフェン誘導体：ｖｏｌ．５； ベンゾチオフェン誘導体：ｖｏｌ．６等などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）等に記載の方法、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
例えば環Ｚがイミダゾールの場合、化合物（１１７）は、例えば化合物（１１５）、あるいは化合物（１１６）をホルムアミドと１５０〜２００℃にて加熱することにより製造することができる。
（式中、Ｒ２０、Ｒ２１は独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいチオールを表し、Ｌ４は水酸基、アミノ、臭素、塩素等を表す）
また環Ｚ上の置換基として、Ｒ２またはＲ３に臭素またはヨウ素が存在する場合、アリールボロン酸、またはヘテロアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ，５７６，１４７（１９９９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２２，４０２０（２０００）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４，６３４３（２００２）等記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）、アリールスズ化合物、またはヘテロアリールスズ化合物とのＳｔｉｌｌｅカップリング反応（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２５，５０８（１９８６）記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）等によってもＲ２またはＲ３にアリール、またはヘテロアリールの導入を行うことができる。
製造法（２−２）
式（７）で表されるヘテロアリール環は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，３６３７（１９９７）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，５１５９（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，２８８５（１９９３）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，８７７（１９９６）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，６，７７５（１９６９）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４，２３７９（１９９２）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２１７１（２０００）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２１６７（２０００）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３９，２４８８（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，２９３１（１９９８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，１０６０（１９８３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，１５２８（１９６５）、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ，，６５，７８２５（２０００）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６，１２９６（１９７３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，１０５４９（１９９２）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４１，１６１（１９９５）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグは、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
本発明のヘテロアリール誘導体もしくはプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、１、２−ジフェニル−エタノールアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。
本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者、特に２型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
本発明によって得られる一般式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示した表１〜６に示した化合物を挙げることができる。
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物の命名はＡＣＤ Ｌａｂｓ ７．０ Ｎａｍｅで行った。
（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）
ＬＣ−ＭＳ分析条件
本体：ＺＱ２０００（ｗａｔｅｒｓ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ２．５μｍ（２．１ｘ２０ｍｍ）（ｗａｔｅｒｓ社）
Ａ液：Ｈ２Ｏ、Ｂ液：アセトニトリル、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
分析条件；
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９５％一定（Ｂ液５％）
０．５ｍｉｎ→２．５ｍｉｎ：Ａ液９５％→１％（Ｂ液５％→９９％）
２．５ｍｉｎ→３．５ｍｉｎ Ａ液１％一定（Ｂ液９９％）
０ｍｉｎ→３．５ｍｉｎにおいて、Ａ液＋Ｂ液（＝全量）に対して０．０６％ギ酸存在下にて分析）
（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）
本体：ＡＰＩ １５０ＥＸ（ＰＥ ＳＣＩＥＸ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ Ｓ−５μｍ（４．６ｘ５０ｍｍ）（ＹＭＣ社）
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：３．５ｍｌ／ｍｉｎ
分析条件；
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９０％一定（Ｂ液１０％）
０．５ｍｉｎ→４．２ｍｉｎ：Ａ液９０％→１％（Ｂ液１０％→９９％）
４．２ｍｉｎ→４．４ｍｉｎ Ａ液１％一定（Ｂ液９９％）
Ｒ．Ｔ．＝Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ
参考例１
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例１−１
（４−メチルフェニル）［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン
窒素気流下、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール（２８４ｇ，１．３７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０Ｌ）溶液に塩化ｐ−トルオイル（３１８ｇ，２．０６ｍｏｌ）と三フッ化ホウ素エーテル錯体（３５０ｇ，２．４７ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７日間放置した。反応溶液を１Ｎ塩酸水（７５０ｍＬ）で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で、それぞれ順に洗浄し、乾燥、濾過した。濾液を常圧で約５００ｍｌになるまで濃縮し、ヘキサン（５００ｍＬ）を加えた。さらに、約５００ｍｌになるまで濃縮し、１０℃まで冷却し、結晶を濾取した。これをヘキサン、トルエンで順に洗浄、乾燥し、表題化合物を得た（３１５ｇ，７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，０．５Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例１−２
（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
参考例１−１（１４５ｇ，４４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０Ｌ）に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリウム水（１．１ｋｇ）を加え、３０分間加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た（８０ｇ，９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ９．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．３６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
参考例１−３
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
ｔ−ブトキシカリウム（１．０５ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、参考例１−２（１．６５ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌し、臭化アリル（１．６２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を合成した（１．６１ｇ，８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，２．５Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．０Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），６．０７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１６．７，５．６Ｈｚ），５．１６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１．３Ｈｚ），５．０７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７，１．３Ｈｚ），５．０５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ），２．４２（ｂｒｓ，３Ｈ）．
参考例２
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン
参考例１と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．６５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２４２（Ｍ＋１）
参考例３
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−エチルフェニル）メタノン
参考例１と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．４．０５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋１）
参考例４
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（３，５−ジメチルフェニル）メタノン
参考例１と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．４７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋１）
参考例５
（１−アリル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン
参考例５−１
５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
参考例１−２と同様に合成した（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン（１．５０ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）をニトロメタン（８．０ｇ）と塩化エチレン（８．０ｇ）に溶解し、１０℃に冷却して、塩化アルミニウム（３．９９ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にジクロロメチルメチルエーテル（１．８８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（３．０ｇ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。混合物に塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンで洗浄し、表題化合物を得た（１．２ｇ，７０％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，１．４Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３，１．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
参考例５−２
（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
参考例５−１（２３０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の化合物を１０％パラジウム−炭素（２３０ｍｇ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）中で水素雰囲気下、８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（１３０ｍｇ，６０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，２．０Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
参考例５−３
（１−アリル−４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン
参考例１−３と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．３４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２５６（Ｍ＋１）
参考例６
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）
参考例６−１
（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）ケトン
窒素気流下、塩化アルミニウム（４．６２ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（５０ｍＬ）懸濁液に塩化ｐ−トルオイル（４．９１ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（５ｍＬ）溶液を室温で１０分かけて加えた。３０分攪拌後、その混合物に、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール（６．００ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて加えた。室温で、２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（９．９ｇ，１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，２．８Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，２．８Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６−２］
（１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）ケトン
参考例６−１の化合物（６．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水（７０ｍＬ）ＴＨＦ（７０ｍＬ）を４５℃で６時間攪拌した。有機層を分離し、溶媒が５ｍＬになるまで濃縮し、室温で２日間放置した。析出した、結晶を濾取し、冷ＴＨＦで洗浄し、表題化合物を得た（３．１ｇ，８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｂｒｑｕｉｎｔ．，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（ｂｒｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６−３］
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例１−３と同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．３４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２２６（Ｍ＋１）
参考例７
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例７−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
イミダゾール（５．００ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（６．７７ｍｌ，６３．３ｍｍｏｌ）を加えて、８時間室温攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をヘキサンで共沸することによって、表題化合物を得た（１０．９ｇ，９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．
参考例７−２
１Ｈ−イミダゾール−２−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例７−１の化合物（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍのヘキサン溶液，３．９ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．４９ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に２．５Ｎの希塩酸、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶液を加えて、水層を抽出した。水層は、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることで、塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（２０．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を２０ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を５０ｍｌ加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３２０ｍｇ，２３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１０．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
参考例７−３
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例７−２の化合物（３２０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かして、ｔ−ブトキシカリウム（１６４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、臭化アリル（２１３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、ヘキサンで共沸することで、表題化合物を得た（３６８ｍｇ，９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．０８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．０，５．８Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
参考例８
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メチル）フェニル］メタノン
参考例７と同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．４２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋１）
参考例９
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（メトキシ）フェニル］メタノン
参考例７と同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．４２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２２７（Ｍ＋１）
参考例１０
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例１０−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−スルホンアミド
トリアゾール（５．０８ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（１０．６ｍｌ，７３．６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４．５２ｇ，３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）．
参考例１０−２
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例１０−１の化合物（２．００ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍのヘキサン溶液，８．０ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま１時間攪拌した。次いで、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．９８ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（１２．０ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過を行い、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を４０ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を１００ｍｌ加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することによって、表題化合物を得た（１．５４ｇ，５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例１０−３
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例１０−２の化合物（２４１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶かして、氷冷下攪拌した。水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（４４．０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で１時間攪拌した。さらに反応溶液中に、５０℃のまま臭化アリル（１０７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。５０℃で２時間攪拌した後、室温に温度を下げ、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４１．８ｍｇ，１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．０７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．０，５．８Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）．
参考例１０−４
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例１０−３の化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する際に、参考例１０−４の化合物も得られた。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．９０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋１）
参考例１１
（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノン
参考１１−１
１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
ピラゾール−３−カルバルデヒド（３．００ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、炭酸カリウム（６．４７ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（３．５０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４２９ｍｇ，１０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０４−５．９４（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１０．３Ｈｚ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１７．１Ｈｚ）．
参考例１１−２
（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノン
粉末状のマグネシウム（２６．７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）に１−ｎ−プロピル−４−ブロモベンゼン（２２０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を室温下で滴下した。反応液は、さらに５０℃で１時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。参考例１１−１の化合物（７５．０ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えて、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（５．００ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで温度を下げて、セライトを通して濾過した。濾液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６４．０ｍｇ，４６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８１（ｄ，２Ｈ，，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
参考例１２
（２Ｓ）−２−（３−｛４−［２−（３−メトキシベンゾイル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル｝フェノキシ）プロパン酸
４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２０．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦに溶かして、０℃で攪拌しながら、Ｎ，０−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．３ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）（２４．２ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１７．１ｇ，１２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．９ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を順次加えていった。２時間室温で攪拌して、水を加えて酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（２５．３ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）．
参考例１３
Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
参考例１２と同様にして、参考例１３の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．１．８３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ １９６（Ｍ＋１）
参考例１４
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
参考例１２と同様にして、参考例１４の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．１．９１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２３５（Ｍ＋１）
参考例１５
（３−メトキシフェニル）［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノン
参考例１５−１
４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
４−メトキシフェナシルブロミド（２．２９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をホルムアミド（４５．０ｇ，１．００ｍｏｌ）に溶かして、１７０℃で６時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、２００ｍｌのヘキサン−酢酸エチル（５：１）を加えた。懸濁液のまま５０℃で２時間攪拌した後、さらに室温で５時間攪拌した。析出した結晶を濾取して、ヘキサンで洗浄することによって、表題化合物を得た（１．５２ｇ，８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
参考例１５−２
４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール１−スルホンアミド
参考例１５−１の化合物（１．０２ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのアセトニトリルに溶かして、炭酸カリウム（１．２１ｇ，８．７８ｍｍｏｌ）とジメチルスルファモイルクロリド（１．０１ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）を順次加えて、７０℃で７時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をトルエンで３回共沸することによって、表題化合物を得た（１．６０ｇ，９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ）．
参考例１５−３
２−（３−メトキシベンゾイル）−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール１−スルホンアミド
参考例１５−２の化合物（１．６０ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍのヘキサン溶液，４．７ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、参考例１３のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に、２Ｎ塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１．１２ｇ，４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，６Ｈ）．
参考例１５−４
（３−メトキシフェニル）［４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノン
参考例１５−３の化合物（１．１２ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのエタノールに懸濁させ、１００ｍｌの４Ｎ希塩酸を加えて、７０℃で３時間攪拌した。溶媒をおおよそ減圧留去した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶液のｐＨをおよそ４にすると、結晶が析出してきた。結晶を濾取して、水洗することによって、表題化合物を得た（８３２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，８．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
参考例１６
（２−メトキシフェニル）（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノン
参考例１５と同様にして、参考例１６の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．３７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２７９（Ｍ＋１）
参考例１７
（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例１５と同様にして、参考例１７の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．５９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋１）
参考例１８
（３−メトキシフェニル）［４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メタノン
参考例１５と同様にして、参考例１８の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．４２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋１）
参考例１９
（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノン
参考例１５と同様にして、参考例１９の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．４５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋１）
参考例２０
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン
（３−メトキシフェニル）（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール２−イル）メタノン（２７８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２６．４ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、３−ブテニルブロミド（１６２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、８０℃で５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却して、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をトルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（３０９ｍｇ，９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．２Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，８．０Ｈｚ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８８−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．１Ｈｚ）．
参考例２１
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
参考例２０と同様にして、参考例２１の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．８２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋１）
参考例２２
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノン
参考例２０と同様にして、参考例２２の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．６７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋１）
参考例２３
（１−アリル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
ｔ−ブトキシカリウム（２．５９ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（３．００ｇ，２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、臭化アリル（３．５０ｇ，３１．５ｍｍｏｌを加えて、４０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、この溶媒を減圧留去した。これを２４ｍｌのピリジンに溶かして、トリエチルアミン（１７．９ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）、４−トルイルクロリド（３．７ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を順次加えていき、６０℃で５時間攪拌した。反応液に５０ｍｌの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（７６０ｍｇ，３０％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．５１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３０３（Ｍ＋１）
参考例２４
（１−ブト−３−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェノキシ）メタノン
参考例２４−１
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（３−メトキシフェノキシ）メタノン
ベンズイミダゾール（３．５４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのピリジンに溶かして、トリエチルアミン（１３．３ｇ，１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。溶液中に、ｍ−アニスクロリド（１５．３ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下して、室温で１時間撹拌した。さらに、反応温度を５０℃まで上げて２時間撹拌した。次に、反応溶液中に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１５０ｍｌ加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液は室温へと放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。さらに、酢酸エチルから再結晶することで、表題化合物を得た（４．６０ｇ，６１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｄ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．２Ｈｚ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
参考例２４−２
（１−ブト−３−エン−１−イル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（３−メトキシフェノキシ）メタノン
参考例２４−１の化合物（２．５２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かして、炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（３９６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−ブテン（２．０３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を順次加えていき、８０℃で４時間攪拌した。反応溶液は、室温に放冷した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去した後、溶媒を減圧留去した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（３．０１ｇ，９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，８．２Ｈｚ），７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８２（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１５．２，７．１Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，７．４Ｈｚ）．
参考例２５
（１−アリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例２５−１
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル（４−メチルフェノキシ）メタノン
参考例２４−１と同様にして、表題の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．３８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋１）
参考例２５−２
（１−アリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例２４−２と同様にして、表題の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．４．３８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２７７（Ｍ＋１）
参考例２６
（４−メチルフェニル）（１−ビニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノン
実施例２５−１の化合物（６．２５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのイソプロパノールに溶解させて、炭酸カリウム（７．３１ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−ブロモエタン（１９．０ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液は室温へと放冷して水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒は減圧留去した。濃縮残渣を３０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かして、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１５．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。１Ｎ希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、１Ｎ希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（４．２３ｇ，６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．４．４３ｍｉｎ．，２６３ ｍ／ｚ（Ｍ＋１）
参考例２７
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−メチルフェノキシ）メタノン
参考例２７−１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール
１−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（５．００ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３７．７ｇ，８３．７ｍｍｏｌ）に溶かして、１６０℃で５時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷してから水１００ｍｌを加えて、ヘキサン５０ｍｌで水層を洗浄した。得られた水層に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、溶液のｐＨをおよそ１０にし、クロロホルムで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を得た（１．６７ｇ，４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
参考例２７−２
１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール
参考例２７−１の化合物（９９２ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶かして、ｔ−ブトキシカリウム（９９０ｍｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間室温で撹拌した。反応液に、１−ブロモ−３−ブテン（１．６２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液は、室温へ放冷して、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６２３ｍｇ，４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１５．２，７．４Ｈｚ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．２Ｈｚ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．
参考例２７−３
（１−ブト−３−エン−１−イル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−メチルフェノキシ）メタノン
参考例２７−２の化合物（５３．５ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を１ｍｌのピリジンに溶かして、トリエチルアミン（９１．１ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）、４−トルイルクロリド（１３９ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）を順次加えていき、６０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温へ放冷した後、５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液に１０ｍｌの水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、１Ｎ希塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２９．４ｍｇ，３３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１７．１，７．０Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，７．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．
参考例２８
（１−アリル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例２７と同様にして、２−クロロシクロヘキサノンを出発原料として参考例２８の化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．４０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２８１（Ｍ＋１）
参考例２９
（４−メチルフェニル）（３−ビニル−２−チエニル）メタノン
３−ブロモ−チオフェン（１５．７ｇ，９７ｍｍｏｌ）に４−トルオイルクロリド（１４．９ｇ，９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に加え、塩化スズ（ＩＶ）（２５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で４時間攪拌させた。この反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、アシル体を得た。アシル体（８８０ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２．２７ｍｌ）にトリ−Ｎ−ブチルビニルスズ（２．５８ｍｇ，８．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７７４ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加えて１１０℃で４時間攪拌した。この反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（７１０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，５．２Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ），５．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１７Ｈｚ），５．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１１Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
参考例３０
（１−アリル−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３０−１
Ｎ，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシアミド
５−メトキシインド−ル−２−カルボン酸（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．０４ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）とＷＳＣ（５．９８ｇ，３１．２ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．２１ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２４ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）を加えて、６時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％（Ｗｔ）クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ−で精製（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）して、表題化合物を得た（４．５ｇ，７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．４２（ｓ，３Ｈ）
参考例３０−２
１−アリル−Ｎ，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インド−ル−２−カルボキシアミド
参考例３０−１の化合物（１ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５７５ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）、アリルブロマイド（５６８ｍｍｏｌ，４．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％（Ｗｔ）クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、表題化合物を得た（８２０ｍｇ，７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），５．９８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｄｄ，１Ｈ，）Ｊ＝１．４，１７Ｈｚ，３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）
参考例３０−３
（１−アリル−５−メトキシ−１Ｈ−インド−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３０−２の化合物（３００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、氷冷下、臭化ｐ−トリルマグネシウム、１Ｍエ−テル溶液（１．３１ｍｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％（Ｗｔ）クエン酸を加え有機層を抽出した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。これを炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、表題化合物を得た（２５０ｍｇ，７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，５．１，１７Ｈｚ），５．２（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３，１．３Ｈｚ，５．１Ｈｚ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１０Ｈｚ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１７Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
参考例３１
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸
参考例３１−１
３−｛（１Ｅ）−３−［２（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸エチル
３−ヨード安息香酸エチル（１．４０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、参考例１−３の化合物（１．１７ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．８９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．２５ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）混合液を７０℃にて７時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／トルエン（２／１）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．９４ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．７４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．４７−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２１−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
参考例３１−２
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸エチル（１．９４ｇ）の１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）溶液を５０℃にて３時間攪拌した。反応液中のメタノール、ＴＨＦを留去し、残渣を水で希釈後ジエチルエ−テルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た（１．６６ｇ，２工程収率 ９３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．９５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），７．７４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，４．８Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
参考例３２
４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸
４−ヨード安息香酸エチルを用いて参考例３１と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：Ｒ．Ｔ．３．７８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３４６（Ｍ＋１）
参考例３３
（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３３−１
（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
窒素雰囲気下、参考例３２の化合物（９３．２ｇ，２６９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（３６．６ｇ，３６１．５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷後、クロロ炭酸エチル（３３．７ｇ，３１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を滴下した。この反応液を、氷冷下、３０分間攪拌した後、析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾上物をＴＨＦ（３００ｍｌ）にて洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、この溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２３．５ｇ，６２０．５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ溶液を滴下し、反応液を氷冷下３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化カリウム水（３００ｍｌ）を加え、トルエンにて抽出した（５００ｍｌ）。得られた有機層を水（５００ｍｌ）、５％硫酸水素カリウム水（５００ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍｌ）にて洗浄した。洗浄した水層を併せてトルエン（５００ｍｌ）にて再抽出をした。得られた有機層を併せて硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．８Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．８Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，４．９Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例３３−２
（１−｛（２Ｅ）−３−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３３−１の化合物（５３９．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２．０ｇ，８０９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７００ｍｌ）に氷冷下で塩化メタンスルホニル（８０．２ｇ，７０１．４ｍｍｏｌ）を滴下して、３０分攪拌した。これに、１Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ２）にし、トルエン（２００ｍｌ）を加えて有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。別に、リチウムブロマイド一水和物（１１５ｇ，１０９６．７ｍｍｏｌ）をトルエンで二回共沸した後、ＴＨＦ（２４０ｍｌ）溶液を用意して、これを氷冷下で先のトルエン溶液に滴下した後、室温に昇温し１時間攪拌した。これに、水（６００ｍｌ）を加えて、有機層を抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をトルエン／ヘキサン（１／１）溶媒でシリカろ過した。その濾液を減圧留去し得られた残渣をトルエン／ヘキサン（１／２）溶媒で再結晶し、母液の残渣を更に再結晶し、表題化合物を得た（１４２．７２ｇ，６７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．５２−６．３８（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．６Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例３４
（１−｛（２Ｅ）−３−［３−（ブロモメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３４−１
（１−｛（２Ｅ）−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３３−１と同様に表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５３−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
参考例３４−２
（１−｛（２Ｅ）−３−［３−（ブロモメチル）フェニル］プロプ−２−エン−１−イル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３３−２と同様に表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５１−６．４３（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．４６（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
参考例３５
（１−｛２−［３−（ブロモメチル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３５−１
［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］酢酸メチル
参考例１−２の化合物（２２０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（１７０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間攪拌した。この反応液にブロモ酢酸メチル（２１５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え室温にて６時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（２５７ｍｇ，８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例３５−２
［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］酢酸
参考例３５−１の化合物（２５５ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２ｍｌ）、メタノ−ル（２ｍｌ）溶液を室温にて３０分間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（２３２ｍｇ，９６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
参考例３５−３
［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル］（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３５−２の化合物（１．３４ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．６０ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸エチル（０．９０ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）を加え０℃にて１時間攪拌した。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加え０℃にて１時間攪拌した。反応液に希塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．０４ｇ，８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ），３．２０（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
参考例３５−４
３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］エトキシ｝安息香酸メチル
参考例３５−３の化合物（１００ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（７０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレ−ト（４０％トルエン溶液、２５０ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）を加え室温にて１４時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１１７ｍｇ，７４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．３，０．９Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１．３Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），７．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．７，０．９Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例３５−５
（１−｛２−［３−（ブロモメチル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３３−２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：Ｒ．Ｔ．２．６６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋１）
参考例３６
［１−（２−｛［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル］（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３６−１
６−ヒドロキシニコチン酸メチル
６−ヒドロキシニコチン酸（５．２３ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（６０ｍｌ）懸濁液に、５５℃にて塩化チオニル（５．０ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応液を５５℃にて１時間攪拌した。塩化チオニル（３．３ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を追加し、さらに５５℃にて３時間攪拌し、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水、１Ｎ水酸化ナトリウム水を加え中和（ｐＨ７付近）後、塩化ナトリウムにて飽和溶液とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を併せ飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し表題化合物を得た（３．１５ｇ，５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ１２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ）．
参考例３６−２
６−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］エトキシ｝ニコチン酸メチル
参考例３６−１の化合物（２０２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、参考例３５−３の化合物（２９７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（０．５０ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、４０％アゾジカルボン酸イソプロピルのトルエン溶液（０．９０ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温にて１１０時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて精製し、表題化合物を得た（３５２ｍｇ，７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ８．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．４８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．４８Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７４−４．８４（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）．
参考例３６−３
６−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］エトキシ｝ニコチン酸
参考例３６−２の化合物（２５１ｍｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）、メタノ−ル（３ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加えｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（２４３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ８．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．４８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．４８Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７６−４．８４（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ）．
参考例３６−４
［１−（２−｛［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝エチル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル］（４−メチルフェニル）メタノン
参考例３６−３の化合物（１３５ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（４７ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸エチル（５０ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて３０分攪拌した。この反応液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ，１．４５ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ，１．５９ｍｇ）の水（１ｍｌ）溶液を追加し、室温にて１５分攪拌した。反応液に５％硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製し、表題化合物を得た（８７ｍｇ，６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
参考例３７
４−ヨードベンジルブロマイド
４−ヨードトルエン（１０．０ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液に、臭素（３．６ｍｌ，６９．９ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（５．２ｇ，４５．９ｍｍｏｌ）の水（７０ｍｌ）溶液を順次室温にて加えた。この反応液を昇温し、加熱還流下、１０時間激しく攪拌した（バス温 ５０℃）。
反応液を分液ロ−トに移し、クロロホルム（４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加え、有機層を水（１５０ｍｌ）にて３回洗浄した。有機層を０．５％亜硫酸水素ナトリウム水（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）で順次洗浄し、減圧下溶媒を留去した（バス温２５℃）。完全に留去する前にトルエン（５０ｍｌ）を加え、濃縮する操作を２回行った。濃縮乾固し、残渣を真空下乾燥し、ヨードベンジルブロマイドを得た（１２．１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２３（ｓ，２Ｈ）
参考例３８
２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸
参考例３８−１
２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸メチル
水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（２．２２ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）懸濁液に、２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（６．４４ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液を２０分間かけて滴下した（内温２０℃）。反応液を、２２〜２３℃にて３０分攪拌した（ｂａｔｈ温２３℃）。この反応液に、４−ヨードベンジルブロミド（１５．４ｇ，５１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液を２０分間かけて滴下した（内温２２〜２６℃）。この反応液を、２２〜２５℃にて２時間半攪拌した。反応液にトルエン（８０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加え５分攪拌後、分液ロートに移し分液した。有機層に水を加え洗浄した後、濃縮しメチルエステル体混合物を得た。この一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）
参考例３８−２
２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸
参考例３８−１の混合物を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）に溶解し、この溶液に、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、３０℃にて１時間攪拌した。反応液にトルエン（７０ｍｌ）を加え、分液ロートに移し（トルエン１０ｍｌ、水２０ｍｌで洗い込み）分液した。水層に濃塩酸（約１７ｍｌ）を加え酸性（ｐＨ１〜２）とし、トルエン（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（６０ｍｌ）にて洗浄後、濃縮乾固、真空下乾燥し、表題化合物の混合物を得た（１２．９ｇ）。表題化合物の混合物（２２．７ｇ）をトルエン（７０ｍｌ）に懸濁し、この懸濁液を６０℃に昇温し溶解した。加熱用水浴の加熱を切り、除冷しながら攪拌した。４５℃にて結晶が析出しはじめたので、５０℃で１０分間攪拌した。この懸濁液にヘキサン（７０ｍｌ）を加え、５０℃にて１０分攪拌した。加熱用水浴をはずし、室温にて２０分、氷冷下にて２０分攪拌した。析出した結晶を濾取し、表題化合物（２１．０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）
参考例３９
（２Ｒ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸
参考例３９−１
（２Ｒ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸（１Ｓ）−１−フェニルエタナミン塩
（Ｒ）−乳酸メチル（１１６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ Ｉｉｑｕｉｄ）（４５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えて室温で１５分攪拌した後、参考例３７の化合物（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。これに３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）、メタノ−ル（１ｍｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。これにトルエン（３ｍｌ）を加えて、水層を抽出した後、この水層を１Ｎ塩酸で酸性にした（ｐＨ２）。これにトルエン（３ｍｌ）を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去してカルボン酸体を得た（２１０ｍｇ、６７％，６０％ｅｅ）。このカルボン酸体（１００ｍｇ）に（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（４０ｍｇ）を加えて、クロロホルム（１．７５ｍｌ）中、７０℃で溶解させた。これにヘキサン（１．７５ｍｌ）を滴下した後、１０時間かけて０℃まで冷却して、さらに３時間、０℃で攪拌を行った。この時、析出した白色固体を濾取して表題化合物を得た（８５ｍｇ，６３％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０２（ｑ，１Ｈ，６．８Ｈｚ），３．７１（ｑ，１Ｈ，６．８Ｈｚ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
分析結果：光学純度 ９９．５％ｅｅ．
（分割条件：１１．８ｍｉｎ、ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ（５μｍ ６ｍｍΦｘ１５ｃｍ）、溶出溶媒：Ａ液 ０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ液 アセトニトリル、Ａ液：Ｂ液＝２：１（一定）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＶ：２５４ｎｍ
参考例３９−２
（２Ｒ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸
参考例３９−１の化合物（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に水を加え、１Ｎ塩酸で酸性にした後（ｐＨ２）、トルエン（１ｍｌ）を加えて有機層を抽出してカルボン酸を得た（３３６ｍｇ，９４％，１．１ｍｍｏｌ）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：ｒ．ｔ．３．１７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋１）
参考例４０
（２Ｓ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸
参考例４０−１
（２Ｓ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸（１Ｒ）−１−フェニルエタナミン塩
（Ｓ）−乳酸メチル、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンを用いて、参考例３９−１と同様に合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０２（ｑ，１Ｈ，６．８Ｈｚ），３．７１（ｑ，１Ｈ，６．８Ｈｚ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
分析結果：光学純度 ９９．５％ｅｅ．
（分割条件：１２．９ｍｉｎ、ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ（５μｍ ６ｍｍΦｘ１５ｃｍ）
溶出溶媒：Ａ液 ０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ液 アセトニトリル、Ａ液：Ｂ液＝２：１（一定）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＶ：２５４ｎｍ）
参考例４０−２
（２Ｓ）−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸
参考例３９−２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）：ｒ．ｔ．３．１７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋１）
参考例４１
１−（１−ブロモエチル）−４−ヨードベンゼン
ヨードアセトフェノン（１ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３５６ｍｇ，９．４１ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、アルコ−ル体を得た（６９０ｍｇ、収率６８％）。アルコール体（３５０ｍｇ，１．４１ｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下、ＮＢＳ（３７６ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４８０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素ナトリウム水を加え室温にて５分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、表題化合物を得た（６９０ｍｇ、収率８０％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１４（ｃ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
参考例４２
２−［１−（４−ヨードフェニル）エトキシ］プロパン酸エチル
（±）−乳酸エチル（６４．８ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（２２ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、３−ブロモベンジルブロマイド（１７０ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え有機層を抽出し、この時の水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物を得た（１０ｍｇ，５．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．４５（ｃ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５−４．２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｃ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
参考例４３
（Ｒ）−乳酸メチルと３−ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例４２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．２７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋１）
参考例４４
（Ｓ）−乳酸メチルと３−ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例４２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．２７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋１）
参考例４５
２−ヒドロキシイソ酪酸メチルと３−ブロモベンジルブロマイドを用いて参考例４２と同様に表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．３７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋１）
参考例４６
２−［２−（４−ブロモフェニル）エトキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
２−（４−ブロモフェニル）エタノ−ル（１ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（２２０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、２−ブロモイソ酪酸エチル（１．０８ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニア水溶液を加え有機層を抽出し、この時の水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物を得た（２４０ｍｇ，１５％）。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３１５（Ｍ＋１）
［実施例１Ａ］
２−メチル−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
１Ａ−１
２−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸メチル
２−ヒドロキシイソ酪酸メチル（１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（１１５ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５分攪拌した後、３−ブロモベンジルブロマイド（５６７ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１２時間攪拌した。この反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトフィ−で精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物を得た（５２０ｍｇ，５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．３０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ２８７（Ｍ＋１）
１Ａ−２
２−メチル−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
実施例１Ａ−１の化合物（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、参考例１−３の化合物（３２５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（４０９ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を６５℃にて６時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて分離し、表題化合物を得た（２５０ｍｇ、５５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．６３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋１）
［実施例１Ｂ］
２−メチル−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例１Ａ−２（２４２ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、このＴＨＦ溶液にメタノ−ル（１ｍｌ）、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に５％硫酸水素カリウム水を加え弱酸性（ｐＨ４）とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を得た（１９５ｍｇ，８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．４４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋１）
実施例１Ａ、１Ｂと同様にして、実施例２Ａ、２Ｂ〜１０の化合物を合成した。
［実施例２Ａ］
［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］（フェニル）酢酸メチル
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）ｒ．ｔ．２．６６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４８０（Ｍ＋１）
［実施例２Ｂ］
［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］（フェニル）酢酸
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋１）
［実施例３Ａ］
２−メチル−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．７１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋１）
［実施例３Ｂ］
２−メチル−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋１）
［実施例４］
［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］酢酸
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．３５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ３９０（Ｍ＋１）
［実施例５Ａ］
（２Ｒ）−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋１）
［実施例５Ｂ］
（２Ｒ）−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，４．８Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
［実施例６Ａ］
（２Ｒ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
［実施例６Ｂ］
（２Ｒ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，４．９Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
［実施例７Ａ］
（２Ｓ）−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋１）
［実施例７Ｂ］
（２Ｓ）−２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４−７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，４．８Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
［実施例８Ａ］
（２Ｓ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１．７Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
［実施例８Ｂ］
（２Ｓ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６，４．９Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）４．０８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
［実施例９Ａ］
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］酪酸エチル
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．６９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４４６（Ｍ＋１）
［実施例９Ｂ］
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］酪酸
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．４３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋１）
［実施例１０］
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−プロプ−１−エン−１−イル｝−ベンジルオキシ）］−シクロ酪酸
ＬＣ−ＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．５１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４３０（Ｍ＋１）
［実施例１１］
（２Ｓ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸 １，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩
実施例８Ｂの化合物（４００ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍｌ）溶液にトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１２０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１時間攪拌した。これを６時間かけて室温にまで下げて結晶化し、白色結晶を得た。これを濾取して、表題化合物を得た（２００ｍｇ，３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．５Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
分折結果：光学純度 ９９．５％ｅｅ．
（分割条件：２０．４ｍｉｎ、ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ（５μｍ ６ｍｍΦｘ１５ｃｍ）
溶出溶媒：Ａ液 ０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ液 アセトニトリル、Ａ液：Ｂ液＝１：１（一定）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＶ：２５４ｎｍ）
［実施例１２］
（２Ｒ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸 １，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩
実施例１１と同様に実施例６Ｂの化合物を用いて表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．５Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
分析結果：光学純度 ９９．５％ｅｅ．
（分割条件：２４．７ｍｉｎ、ＨＰＬＣ条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ（５μｍ ６ｍｍΦｘ１５ｃｍ）
溶出溶媒：Ａ液 ０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ液 アセトニトリル、Ａ液：Ｂ液＝１：１（一定）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）、ＵＶ：２５４ｎｍ）
［実施例１３］
（２Ｒ）−２−［（４−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロピル１｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例６Ｂの化合物（２００ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメタノールに溶かして、２０ｍｇの１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ）を加えて、室温で常圧水素下、３時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（２００ｍｇ，９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），，６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），４．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，７．５Ｈｚ），１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ａ）：ｒ．ｔ．２．４２ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４０６（Ｍ＋１）
［実施例１４］
２−［（６−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］エトキシ｝ピリジン−３−イル）メトキシ］プロピオン酸
参考例３６の化合物（８６ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（３３ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（３８ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃にて２０分攪拌した。反応液を濾過して不溶物を取り除き、濾液Ａを得た。
水素化ナトリウム（６０％ｉｎ ｐａｒａｆｉｎ ｌｉｑｕｉｄ）（３０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、（±）−乳酸エチル（８０ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、この反応液を室温にて３０分間攪拌した。氷冷下、この反応液に上記濾液Ａを滴下後、反応液を室温にて１時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３）にて精製し、表題化合物のエチルエステル体混合物を得た（７ｍｇ）。
得られたエチルエステル体混合物（７ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、この溶液に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）を加え、反応液を室温にて１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に５％硫酸水素カリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えｐＨ６付近に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、表題化合物を得た（５．５ｍｇ、２工程収率５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ｉｎ ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７７−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ，），１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例１４と同様の方法で、参考例３３−２、３４−２の化合物を用いて、実施例１Ａ、１Ｂ〜１０、１６〜１９の化合物を合成することもできる。
［実施例１５］
（２Ｓ）−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］−Ｎ−（メチルスルフォニル）プロパンアミド
実施例８の化合物（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を１，１−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（３０２ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルアミド（１３０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（２８３ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液中、９０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて分離し、表題化合物を得た（２１０ｍｇ，３５％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．９８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ ４８１（Ｍ＋１）
実施例１Ａ，１Ｂと同様にして、実施例１６〜５４の化合物を合成した。
実施例１３と同様にして、実施例５５〜６４の化合物を合成した。
実施例１４と同様にして、実施例６５〜６６の化合物を合成した。
［実施例６７］
２−メチル−２−［（４−｛（１Ｅ）−２−メチル−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプパン酸−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
［実施例６７−１］
（４−メチルフェニル）［１−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン
参考例１−３と同様に表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６７−２］
２−メチル−２−［（４−｛（１Ｅ）−２−メチル−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプパン酸−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例１Ａ、１Ｂと同様に表題化合物を合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
［実施例６８］
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
［実施例６８−１］
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピオン酸メチル
メチルα，β−イソプロピリデン−Ｌ−グリセレート（１ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）を酢酸（１４ｍｌ）、水（６ｍｌ）に溶解させ、室温下１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をトルエンで３回共沸させ、表題化合物を得た（６１０．６ｍｇ，８１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，３．３Ｈｚ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７，３．３Ｈｚ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７，３．８Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６８−２］
（２Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ヒドロキシプロピオン酸メチル
実施例６８−１（３０８ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（７０４ｍｇ，６．９５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５２４ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温下２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（３５６ｍｇ，５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ４．２２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，３．１，３．１Ｈｚ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，３．１Ｈｚ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，３．１Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）．
［実施例６８−３］
（２Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（４−ヨードベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
実施例６８−２を用いて参考例４２と同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．４．７４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋１）
［実施例６８−４］
（２Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸酸メチル
実施例６８−３を用いて実施例１Ａと同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．４．９７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋１）
［実施例６８−５］
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸メチル
実施例６８−４（２６０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／ｌ ｉｎ ＴＨＦ）（１．５ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。氷冷下１時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．９９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋１）
［実施例６８−６］
（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例６８−５を用いて実施例１Ｂと同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．８４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）
［実施例６９］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
［実施例６９−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸エチル
参考例３３の化合物（３６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−エチルグリシデート（２５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に過塩素酸リチウム（１４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温し３時間撹拌した。室温に冷却後、水を加えジエチルエーテルにて抽出し、有機層は水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．９７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋１）
［実施例６９−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例６９−１の化合物を用いて実施例１Ｂと同様に表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．７６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）
［実施例７０］
（２Ｒ）−２−メトキシ−３−［（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）オキシ］プロピオン酸
実施例６９−２（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温まで昇温し、３０分攪拌した後、ヨウ化メチル（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温下２時間撹拌した後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ Ｂ）ｒ．ｔ．３．７８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋１）
［実施例７１］
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性の評価
レポ−タ−プラスミドの作成
ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（アミノ酸残基１６７−４６８を含む）をコ−ドする遺伝子断片、またはヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域（アミノ酸残基２０４−５０５を含む）をコ−ドする遺伝子断片取得を、酵母ＧＡＬ４蛋白のＤＮＡ結合領域を含む発現ベクタ−ｐＭ（クロ−ンテック）のマルチクロ−ニングサイトに挿入し、ＧＡＬ４蛋白ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタ−プラスミドを得た。
レポ−タ−プラスミドとして、ホタルルシフェラ−ゼ遺伝子を含むｐＧＬ３−ｂａｓｉｃベクタ−プロメガ）にＧＡＬ４蛋白応答配列ＵＡＳとウサギβグロビンプロモ−タ−挿入したものを用いた。
形質転換効率の補正用に、ｌａｃＺ遺伝子を含むプラスミドｐβｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ（クロ−ンテック）を用いた。
ルシフェラ−ゼアッセイ
ＣＯＳ−１細胞は、５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清（ギブコ）を含むフェノ−ルレッド不含ダルベッコ改変イ−グル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ）を用い、５％二酸化炭素存在下、３７℃で培養した。ＣＯＳ−１細胞を２４ウェルプレ−トに５×１０４個／ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、１ウェル当たり、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαまたはγ発現プラスミド５ｎｇ、レポ−タ−プラスミド５０ｎｇ、ｐβｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ３５０ｎｇのＤＮＡをリポフェクトアミンプラス試薬（ギブコ）を用いてトランスフェクションした。４時間培養後、培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度１μＭまたは１０μＭとなるように添加した。２４時間培養後、ルシフェラ−ゼアッセイシステム（プロメガ）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラ−ゼ測定試薬を用いて、ルミノメ−タ−にてルシフェラ−ゼ活性を測定した。β−ガラクトシダ−ゼ活性は、β−ガラクトシダ−ゼ酵素測定システム（プロメガ）を用いて測定し、形質転換効率を補正した。
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性は、対照として溶媒（ＤＭＳＯ）を添加したウェルのルシフェラ−ゼ活性を１とした相対活性で示した。各１０μＭでのＰＰＡＲαアゴニスト活性、ＰＰＡＲγアゴニスト活性は以下の表１８に示した。
［実施例７２］
実施例に記載の被検物質を０．５％カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、７から８週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウスに最終投与量として、３０ｍｇ／ｋｇとなるよう１日１回２週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定した。これを以下の表１９に示した。
血糖降下作用は、以下の計算式により導いた。
【産業上の利用可能性】
本発明に係わる新規ヘテロアリール誘導体（１）またはその薬学的に許容される塩は、糖尿病治療薬、または予防薬、あるいは血糖調節剤として使用しうる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
（式中、環Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、
Ｗ１およびＷ２は、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ３は、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ１−Ｗ５−（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｗ５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ４は、単結合、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｗ６−（式中、Ｒ１０は、水素原子、または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｗ６は、低級アルキレンを表す）、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す）で表されるヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｗ３が低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ１−Ｗ５−（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し、Ｗ５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）である請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
環Ｚが置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいインドール環、置換されていてもよいインダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ３がＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ１’−Ｗ５’−（式中、Ｙ１’は、酸素原子、または硫黄原子であり、Ｗ５’がＣ１−Ｃ５アルキレン、またはＣ２−Ｃ５アルケニレンである）であり、Ｗ４が単結合、−ＮＲ１０−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、またはＣ２−Ｃ４アルケニレンである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
環Ｚが、式（２）
（式中、Ｒ２は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいチオールを表し、Ｒ３は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表し、結合の方向はいずれであってもよい。）のいずれか一つである請求項１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
環Ｚが、置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいイミダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環である請求項１，２いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｗ１およびＷ２が、置換されていてもよい直鎖のＣ１−Ｃ３アルキレン基、または置換されていてもよい、環状構造を含むＣ３−Ｃ６アルキレン基である請求項１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ３が、直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、Ｃ３−Ｃ４アルケニレン、または−Ｙ１’’−Ｗ５’’−（式中、Ｙ１’’が酸素原子であり、Ｗ５’’が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレンである）であり、Ｗ４が、単結合、−ＮＲ１０−、メチレン、またはトランスビニレンである請求項１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ａｒ１が、置換されていてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｗ２がＷ３の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項１〜６いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
環Ｚが式（３）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ１がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ３が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、またはＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
環Ｚが式（４）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ１がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ３が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、またはＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
環Ｚが式（５）
のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】
環Ｚが式（６）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１３】
環Ｚが式（７）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１４】
環Ｚが式（７）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１５】
環Ｚが式（８）
のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１６】
環Ｚが式（９）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１７】
式（１０）で表されるの化合物のうちのいずれかである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１】
式（１）
（式中、環Ｚは、置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、置換されていてもよいアリールスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基を表し、
Ｗ１およびＷ２は、置換されていてもよい低級アルキレンを表し、
Ａｒ１は、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ３は、単結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ１−Ｗ５−（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｗ５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ４は、単結合、−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｗ６−（式中、Ｒ１０は、水素原子、または置換されていてもよい低級アルキルを表し、Ｗ６は、低級アルキレンを表す）、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表し、
Ａｒ２は、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを表す）で表されるヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｗ３が低級アルキレン、低級アルケニレン、または−Ｙ１−Ｗ５−（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し、Ｗ５は、低級アルキレン、または低級アルケニレンを表す）である請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
環Ｚが置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいイミダゾール環、置換されていてもよいトリアゾール環、置換されていてもよいインドール環、置換されていてもよいインダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環であり、Ｗ３がＣ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ１’−Ｗ５’−（式中、Ｙ１’は、酸素原子、または硫黄原子であり、Ｗ５’がＣ１−Ｃ５アルキレン、またはＣ２−Ｃ５アルケニレンである）であり、Ｗ４が単結合、−ＮＲ１０−、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、またはＣ２−Ｃ４アルケニレンである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
環Ｚが、式（２）
（式中、Ｒ２は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいチオールを表し、Ｒ３は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいチオール、置換されていてもよいヒドロキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアシル、またはアルキルスルホニルを表し、結合の方向はいずれであってもよい。）のいずれか一つである請求項１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
環Ｚが、置換されていてもよいピロール環、置換されていてもよいイミダゾール環、または置換されていてもよいベンズイミダゾール環である請求項１，２いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｗ１およびＷ２が、置換されていてもよい直鎖のＣ１−Ｃ３アルキレン基、または置換されていてもよい、環状構造を含むＣ３−Ｃ６アルキレン基である請求項１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ３が、直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、Ｃ３−Ｃ４アルケニレン、または−Ｙ１’’−Ｗ５’’−（式中、Ｙ１’’が酸素原子であり、Ｗ５’’が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレンである）であり、Ｗ４が、単結合、−ＮＲ１０−、メチレン、またはトランスビニレンである請求項１〜３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ａｒ１が、置換されていてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｗ２がＷ３の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項１〜６いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
環Ｚが式（３）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ１がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ３が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、またはＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
環Ｚが式（４）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）であり、Ｒ１がカルボキシル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルカルバモイル基、またはテトラゾリル基であり、Ｗ１およびＷ２が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ａｒ１が置換されていてもよいフェニレンであり、Ｗ３が直鎖のＣ２−Ｃ４アルキレン、またはＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
環Ｚが式（５）
のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】
環Ｚが式（６）
（式中、Ｒ２’が一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、メチル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよいヘテロアリールである）のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、またはエチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１３】
環Ｚが式（７）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が置換されていてもよいメチレン、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１４】
環Ｚが式（７）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１５】
環Ｚが式（８）
のいずれか一つであり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンまたはプロピレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１６】
環Ｚが式（９）
であり、Ｒ１がカルボキシル基であり、Ｗ１が炭素数１から３のアルキル基で置換されていてもよいメチレンであり、Ｗ２がメチレンであり、Ａｒ１がフェニレンであり、Ｗ３がプロペニレンであり、Ａｒ２が炭素数１から３のアルキル基もしくは炭素数１から３のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１７】
式（１０）で表されるの化合物のうちのいずれかである請求項１記載のヘテロアリール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２４５
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【発行日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１２４７２（Ｐ２００５−５１２４７２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１０２８２
【国際出願日】平成１６年７月１３日（２００４．７．１３）
【出願人】（０００１８３３７０）住友製薬株式会社 (29)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【発行日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１０２８２
【国際出願日】平成１６年７月１３日（２００４．７．１３）
【出願人】（０００１８３３７０）住友製薬株式会社 (29)
【Ｆターム（参考）】
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