熱ショックタンパク質の阻害剤としてのイソオキサゾール化合物類
式(A)または(B)のイソキサゾール類はHSP90活性阻害剤であり、例えば癌の治療用に有用である：(A)、(B)［ここで、R1は、式(ＩＡ)：-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (ここで、どんな共存できる組合せにおいても、Ar1は任意に置換していてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、Alk1およびAlk2 は任意に置換していてもよい二価のC1〜C6アルキレンまたはC2〜C6アルケニレン基であり、p、rおよびsは独立して0または1であり、Zは-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2- or -NRA-（ここで、RAは水素またはC1〜C6アルキルである)であり、そしてQは水素または任意に置換していてもよい炭素環式もしくは複素環式基である)の基であり；R2 は(i) R1に関して定義したとおりである式(ＩＡ)の基であるか；または(ii) カルボキサミド基；または(iii) 非芳香族炭素環または複素環(ここで、環状炭素および/または環状窒素は式-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (ここで、Q、Alk1、Alk2、Z、p、rおよびsは基(ＩＡ)に関して上記で定義したとおりである)の基により任意に置換されていてもよい)；そしてR3は水素、任意に置換していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニルもしくはC1〜C6アルキニルであるか；またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基である］
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＳＰ９０活性の阻害用組成物の製造における、式(Ａ)または(Ｂ)：
【化１】
［式中、
R1は、式(ＩＡ)：
-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (ＩＡ)
（ここで、何れかの共存できる組合せで、
Ar1は任意に置換していてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
Alk1およびAlk2 は任意に置換していてもよい二価のC1〜C6アルキレンまたはC2〜C6アルケニレン基であり、
p、rおよびsは独立して0または1であり、
Zは-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2- or -NRA-（ここで、RAは水素またはC1〜C6アルキルである)であり、そして
Qは水素または任意に置換していてもよい炭素環式もしくは複素環式基である)
の基であり、
R2 は(i) R1に関して定義したとおりである式(ＩＡ)の基；
(ii) カルボキサミド基；または
(iii) 非芳香族炭素環または複素環(ここで、環状炭素および/または環状窒素は式-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (ここで、Q、Alk1、Alk2、Z、p、rおよびsは基(ＩＡ)に関して上記で定義したとおりである)の基により任意に置換されていてもよい)であり；そして
R3は水素、任意に置換していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニルもしくはC1〜C6アルキニルであるか；またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基である］
の化合物またはそれらの塩、Ｎ−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２】
式(A)の１つである化合物またはその塩、N-オキサイド、水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらのプロドラッグである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
R1に存在する基Ar1が、式(IB)：
【化２】
［式中、Alk1、Alk2、p、r、s、ZおよびQは請求項１で定義したとおりであり、そしてRは１以上の任意の置換基を表す］
を有する請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
基(IB)におけるヒドロキシ基に隣接する環炭素原子が無置換である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
R1において、p、rおよびsのそれぞれが0であり、かつQが水素である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
R1が任意に置換していてもよいフェニルである請求項５に記載の使用。
【請求項７】
R1が、１以上のヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロまたはブロモで更に任意に置換されていてもよい2-ヒドロキシフェニルである請求項５に記載の使用。
【請求項８】
R1が、小さな親油性置換基で５位が置換されている2,4-ジヒドロキシフェニルである、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
小さな親油性置換基がメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、クロロまたはブロモである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
R1におけるヒドロキシ基が、体内で開裂し、ヒドロキシ基を放出する基で保護されている、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
保護基が、メチルカルボニルオキシまたはイソプロピルアミノ-カルボニルオキシである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
R1においてp、rおよびsがそれぞれ0であり、Qが任意に置換していてもよい炭素環または複素環である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１３】
Qが任意に置換していてもよいフェニルまたはピリジル環である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
R1において、pおよび/またはsがそれぞれ１であり、rが0である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１５】
R1において、p、rおよびsのそれぞれが1である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１６】
R1において、pおよびsがそれぞれ０であり、rが１である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１７】
R2が式(ＩＡ)の基である、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１８】
R2 が、任意に置換していてもよい2-、3-もしくは4-ピリジル、2-もしくは3-フラニル、2-もしくは3-チエニルまたはチアゾリルである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
R2に存在する任意の置換基がメトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
R2がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ピペラジニル、N-メチルピペラジニルまたはピペリジニルで４位が置換したフェニルである請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
R2が、部分構造：
【化３】
［式中、置換アミノ基-NR10R11は溶解補助基である］
を有する、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２２】
溶解補助基がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン-4-イル、N-アセチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキサイド、4-ヒドロキシエチルピペリジニルおよび4-ヒドロキシピペリジニルから選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
R2が、式： -CONRB(Alk)nRA
［式中、
Alkは二価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、または-CH2CCCH2-基であり、Alk基は任意に置換されていてもよく、
nは0または1であり、
RBは水素またはC1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニル基、例えばメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピルまたはアリルであり、
RAはヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環式、例えばヒドロキシおよび/またはクロロ-置換フェニルおよび3,4メチレンジオキシフェニル；あるいは複素環式、例えばピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニル、またはN-モルホリニルであり、そのヘテロ環のいずれかは置換されることができるか、あるいは、
RAおよびRBは、それらが結合している窒素と一緒になってO、SおよびNから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意に含んでもよく、1以上の環状CもしくはN原子が任意に置換されていてもよいN-複素環、例えばモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびN-フェニルピペラジニルを含むN-複素環を形成する。］
のカルボキサミド基である請求項１〜１６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２４】
R3が水素、メチル、エチル、n-またはiso-プロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルスルホンアミノメチル、または請求項２３で定義したとおりのカルボキサミド基 -CONRB(Alk)nRA である請求項１〜２３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２５】
R3がエチルアミノカルボニルまたはイソプロピルアミノカルボニルである請求項１〜２３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２６】
式(ＩＤ)：
【化４】
［式中、各Rは独立して任意の置換基を表し、R3はカルボキサミド基を表す］
またはその位置異性体式Ｂを有する化合物である請求項１に記載の使用。
【請求項２７】
式(ＩＥ)：
【化５】
［式中、R3はカルボキサミド基を表し；R9は-CH2NR10R11または-NR10R11 （ここで、置換アミノ基-NR10R11 は溶解補助基である)を表し；そしてR8は任意の置換基を表す］
またはその位置異性体式Ｂを有する化合物である請求項１に記載の使用。
【請求項２８】
R3がエチルアミノカルボニル CH3CH2NHC(=O)-、またはイソプロピルアミノカルボニル (CH3)2CHNHC(=O)-であり；R9における前記置換アミノ基 -NR10R11 がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン-4-イル、N-アセチルピペラジニル、N-メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキサイド、4-ヒドロキシエチルピペリジニルまたは4-ヒドロキシピペリジニルであり；そしてR8がエチル、イソプロピル、ブロモまたはクロロである請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
化合物が：
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-エチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-シクロヘキシルアミノメチル-フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-フェニル]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-[(2-メトキシ-エチルアミノ)-メチル]-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソブチル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソブチル-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4,6-ジヒドロキシ-2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4'-フルオロ-4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2'-フルオロ-4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-フェネチル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
およびそれらの塩、水和物、溶媒和物ならびにプロドラッグから選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３０】
ＨＳＰ９０活性阻害に有効な請求項１〜２９のいずれか一つに記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＳＰ９０活性の阻害に応答する疾患または病態の治療方法。
【請求項３１】
疾患または病態が癌；ウィルス性疾患、リウマチ性関節炎、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症または化学療法誘発毒性；被アポトーシス不全；心臓および脳内Hsp70の上昇による低酸素および虚血性損傷；スクラピー/CJD、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病である請求項１〜２９のいずれか一つに記載の使用または請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
式(Ａ)または(Ｂ)の化合物が式(Ｘ)、(Ｙ)または(Ｚ)：
【化６】
の１つではないという条件での、ＨＳＰ９０活性の阻害用組成物の製造における式(Ａ)もしくは(Ｂ)：
【化７】
［式中、
R1は式(ＩＡ)：
-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (ＩＡ)
（ここで、何れかの共存できる組合せで、
Ar1は任意に置換していてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
Alk1およびAlk2は任意に置換していてもよい二価のC1〜C6アルキレンまたはC2〜C6アルケニレン基であり、
p、rおよびsは独立して0または1であり、
Zは-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2-または-NRA-（ここで、RAは水素またはC1〜C6アルキルである)であり、そして
Qは水素または任意に置換していてもよい炭素環式もしくは複素環式基である)
の基であり；
R2は(i) R1に関して定義したとおりの式(ＩＡ)の基；
(ii) カルボキサミド基；または
(iii) 非芳香族炭素環または複素環（ここで、環状炭素は任意に置換されていてもよく、および/または環状窒素は、式 -(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q（ここで、Q、Alk1、Alk2、Z、p、rおよびsは基(ＩＡ)に関して上記で定義したとおりである)の基で任意に置換していてもよい)であり；そして
R3は水素、任意に置換していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニルもしくはC1〜C6アルキニルであるか；またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基である］
の化合物、またはそれらの塩、N-オキシド、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
化合物が式(Ａ)の１つまたはそれらの塩、N-オキサイド、水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらのプロドラッグである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
R1における基Ar1が式(ＩＢ)：
【化８】
［式中、Alk1、Alk2、p、r、s、ZおよびQは請求項１で定義したとおりであり、Rは１以上の任意の置換基を表す］
を有する請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３５】
基(ＩＢ)におけるヒドロキシ基に隣接する環炭素原子が無置換である請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
R1において、p、rおよびsのそれぞれが0であり、かつQが水素である請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３７】
R1が任意に置換していてもよいフェニルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
R1が任意に１以上のヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロまたはブロモでさらに置換されていてもよい2-ヒドロキシフェニルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
R1が、５位において小さな親油性置換基で置換されている2,4-ジヒドロキシフェニルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
小さな親油性置換基がメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、クロロまたはブロモである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
R1におけるヒドロキシ基が体内で開裂しヒドロキシ基を放出する基で保護されている請求項２９または請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
保護基がアルキルカルボニルオキシまたはアルキルアミノカルボニルオキシ基である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
保護基がメチルカルボニルオキシまたはイソプロピルアミノ-カルボニルオキシである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
R1においてp、rおよびsがそれぞれ0であり、かつQが任意に置換していてもよい炭素環または複素環である請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４５】
Q が任意に置換していてもよいフェニルまたはピリジル環である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
R1においてpおよび/またはsがそれぞれ１であり、かつrが0である請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４７】
R1においてp、rおよびsのそれぞれが1である請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４８】
R1においてpおよびsがそれぞれ０であり、rが１である請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４９】
R2 が式(ＩＡ)の基である請求項１〜４８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５０】
R2が任意に置換していてもよい2-、3-もしくは4-ピリジル、2-もしくは3-フラニル、2-もしくは3-チエニルまたはチアゾリルである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
R2に存在する任意の置換基がメトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから選択される請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
R2がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ピペラジニル、N-メチルピペラジニルまたはピペリジニルで４位が置換したフェニルである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
R2が部分構造：
【化９】
［式中、置換アミノ基 -NR10R11は溶解補助基である］
を有する請求項３２〜４９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５４】
溶解補助基がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン-4-イル、N-アセチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキサイド、4-ヒドロキシエチルピペリジニルおよび4-ヒドロキシピペリジニルから選択される請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
R2が式 -CONRB(Alk)nRA （ここで、
Alkは二価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、または-CH2CCCH2-基であり、このAlk基は任意に置換されていてもよく、
nは0または1であり、
RBは水素またはC1〜C6アルキルまたはC2-C6アルケニル基、例えばメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピルまたはアリルであり、
RAはヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環式、例えばヒドロキシおよび/またはクロロ-置換フェニルおよび3,4メチレンジオキシフェニル；あるいは複素環式、例えばピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニル、またはN-モルホリニルであり、そのヘテロ環のいずれかは置換されることができるか、あるいは
RAおよびRBは、それらが結合している窒素と一緒になってO、SおよびNから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意に含んでもよく、1以上の環状CもしくはN原子が任意に置換されていてもよいN-複素環、例えばモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびN-フェニルピペラジニルを含むN-複素環を形成する。］
のカルボキサミド基である請求項３２〜４８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５６】
R3が水素、メチル、エチル、n-もしくはiso-プロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルスルホンアミノメチルまたは請求項５５で定義したとおりのカルボキサミド基 -CONRB(Alk)nRAである請求項１〜５５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５７】
R3がエチルアミノカルボニルまたはイソプロピルアミノカルボニルである請求項３２〜５５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５８】
化合物が式(ＩＤ)：
【化１０】
［式中、各Rは独立して任意の置換基を表し、R3はカルボキサミド基を表す］
またはその位置異性体式Ｂを有する請求項３２に記載の化合物。
【請求項５９】
化合物が式(ＩＥ)：
【化１１】
［式中、R3はカルボキサミド基を表し；R9は-CH2NR10R11または-NR10R11 （ここで、置換アミノ基 -NR10R11は溶解補助基である)を表し；そしてR8は任意の置換基を表す］
またはその位置異性体式Ｂを有する請求項３２に記載の化合物。
【請求項６０】
R3がエチルアミノカルボニル CH3CH2NHC(=O)-またはイソプロピルアミノカルボニル (CH3)2CHNHC(=O)-であり；R9における置換アミノ基 -NR10R11がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン-4-イル、N-アセチルピペラジニル、N-メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキサイド、4-ヒドロキシエチルピペリジニルまたは4-ヒドロキシピペリジニルであり；そしてR8がエチル、イソプロピル、ブロモまたはクロロである請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
化合物が：
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-エチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-シクロヘキシルアミノメチル-フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-フェニル]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-[(2-メトキシ-エチルアミノ)-メチル]-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソブチル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソブチル-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4,6-ジヒドロキシ-2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4'-フルオロ-4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2'-フルオロ-4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-フェネチル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
およびそれらの塩、水和物、溶媒和物ならびにプロドラッグから選択される請求項３２に記載の化合物。
【請求項６２】
ヒトまたは動物用医薬に使用するための請求項３２〜６１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６３】
医薬的に許容される担持体と一緒に請求項３２〜６１のいずれか一つに記載の化合物またはその塩、水和物または溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項６４】
無菌の生理学的に許容される担持体、例えば生理的食塩水中の化合物が溶液または懸濁液の形態にある請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
無菌の生理的食塩水中の化合物が溶液または懸濁液の形態にある請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
イン ビトロでＨＳＰ９０エンザイムと請求項３２〜６１のいずれか一つに記載の化合物とを接触させることを含むＨＳＰ９０活性阻害方法。
【請求項１】
ＨＳＰ９０活性の阻害用組成物の製造における、式(Ａ)または(Ｂ)：
【化１】
［式中、
R1は、式(ＩＡ)：
-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (ＩＡ)
（ここで、何れかの共存できる組合せで、
Ar1は任意に置換していてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
Alk1およびAlk2 は任意に置換していてもよい二価のC1〜C6アルキレンまたはC2〜C6アルケニレン基であり、
p、rおよびsは独立して0または1であり、
Zは-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2- or -NRA-（ここで、RAは水素またはC1〜C6アルキルである)であり、そして
Qは水素または任意に置換していてもよい炭素環式もしくは複素環式基である)
の基であり、
R2 は(i) R1に関して定義したとおりである式(ＩＡ)の基；
(ii) カルボキサミド基；または
(iii) 非芳香族炭素環または複素環(ここで、環状炭素および/または環状窒素は式-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (ここで、Q、Alk1、Alk2、Z、p、rおよびsは基(ＩＡ)に関して上記で定義したとおりである)の基により任意に置換されていてもよい)であり；そして
R3は水素、任意に置換していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニルもしくはC1〜C6アルキニルであるか；またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基である］
の化合物またはそれらの塩、Ｎ−オキサイド、水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２】
式(A)の１つである化合物またはその塩、N-オキサイド、水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらのプロドラッグである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
R1に存在する基Ar1が、式(IB)：
【化２】
［式中、Alk1、Alk2、p、r、s、ZおよびQは請求項１で定義したとおりであり、そしてRは１以上の任意の置換基を表す］
を有する請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
基(IB)におけるヒドロキシ基に隣接する環炭素原子が無置換である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
R1において、p、rおよびsのそれぞれが0であり、かつQが水素である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
R1が任意に置換していてもよいフェニルである請求項５に記載の使用。
【請求項７】
R1が、１以上のヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロまたはブロモで更に任意に置換されていてもよい2-ヒドロキシフェニルである請求項５に記載の使用。
【請求項８】
R1が、小さな親油性置換基で５位が置換されている2,4-ジヒドロキシフェニルである、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
小さな親油性置換基がメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、クロロまたはブロモである、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
R1におけるヒドロキシ基が、体内で開裂し、ヒドロキシ基を放出する基で保護されている、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
保護基が、メチルカルボニルオキシまたはイソプロピルアミノ-カルボニルオキシである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
R1においてp、rおよびsがそれぞれ0であり、Qが任意に置換していてもよい炭素環または複素環である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１３】
Qが任意に置換していてもよいフェニルまたはピリジル環である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
R1において、pおよび/またはsがそれぞれ１であり、rが0である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１５】
R1において、p、rおよびsのそれぞれが1である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１６】
R1において、pおよびsがそれぞれ０であり、rが１である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１７】
R2が式(ＩＡ)の基である、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１８】
R2 が、任意に置換していてもよい2-、3-もしくは4-ピリジル、2-もしくは3-フラニル、2-もしくは3-チエニルまたはチアゾリルである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
R2に存在する任意の置換基がメトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
R2がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ピペラジニル、N-メチルピペラジニルまたはピペリジニルで４位が置換したフェニルである請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
R2が、部分構造：
【化３】
［式中、置換アミノ基-NR10R11は溶解補助基である］
を有する、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２２】
溶解補助基がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン-4-イル、N-アセチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキサイド、4-ヒドロキシエチルピペリジニルおよび4-ヒドロキシピペリジニルから選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
R2が、式： -CONRB(Alk)nRA
［式中、
Alkは二価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、または-CH2CCCH2-基であり、Alk基は任意に置換されていてもよく、
nは0または1であり、
RBは水素またはC1〜C6アルキルまたはC2〜C6アルケニル基、例えばメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピルまたはアリルであり、
RAはヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環式、例えばヒドロキシおよび/またはクロロ-置換フェニルおよび3,4メチレンジオキシフェニル；あるいは複素環式、例えばピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニル、またはN-モルホリニルであり、そのヘテロ環のいずれかは置換されることができるか、あるいは、
RAおよびRBは、それらが結合している窒素と一緒になってO、SおよびNから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意に含んでもよく、1以上の環状CもしくはN原子が任意に置換されていてもよいN-複素環、例えばモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびN-フェニルピペラジニルを含むN-複素環を形成する。］
のカルボキサミド基である請求項１〜１６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２４】
R3が水素、メチル、エチル、n-またはiso-プロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルスルホンアミノメチル、または請求項２３で定義したとおりのカルボキサミド基 -CONRB(Alk)nRA である請求項１〜２３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２５】
R3がエチルアミノカルボニルまたはイソプロピルアミノカルボニルである請求項１〜２３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２６】
式(ＩＤ)：
【化４】
［式中、各Rは独立して任意の置換基を表し、R3はカルボキサミド基を表す］
またはその位置異性体式Ｂを有する化合物である請求項１に記載の使用。
【請求項２７】
式(ＩＥ)：
【化５】
［式中、R3はカルボキサミド基を表し；R9は-CH2NR10R11または-NR10R11 （ここで、置換アミノ基-NR10R11 は溶解補助基である)を表し；そしてR8は任意の置換基を表す］
またはその位置異性体式Ｂを有する化合物である請求項１に記載の使用。
【請求項２８】
R3がエチルアミノカルボニル CH3CH2NHC(=O)-、またはイソプロピルアミノカルボニル (CH3)2CHNHC(=O)-であり；R9における前記置換アミノ基 -NR10R11 がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン-4-イル、N-アセチルピペラジニル、N-メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキサイド、4-ヒドロキシエチルピペリジニルまたは4-ヒドロキシピペリジニルであり；そしてR8がエチル、イソプロピル、ブロモまたはクロロである請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
化合物が：
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-エチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-シクロヘキシルアミノメチル-フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-フェニル]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-[(2-メトキシ-エチルアミノ)-メチル]-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソブチル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソブチル-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4,6-ジヒドロキシ-2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4'-フルオロ-4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2'-フルオロ-4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-フェネチル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
およびそれらの塩、水和物、溶媒和物ならびにプロドラッグから選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３０】
ＨＳＰ９０活性阻害に有効な請求項１〜２９のいずれか一つに記載の化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＳＰ９０活性の阻害に応答する疾患または病態の治療方法。
【請求項３１】
疾患または病態が癌；ウィルス性疾患、リウマチ性関節炎、喘息、多発性硬化症、I型糖尿病、狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症または化学療法誘発毒性；被アポトーシス不全；心臓および脳内Hsp70の上昇による低酸素および虚血性損傷；スクラピー/CJD、ハンチントン舞踏病またはアルツハイマー病である請求項１〜２９のいずれか一つに記載の使用または請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
式(Ａ)または(Ｂ)の化合物が式(Ｘ)、(Ｙ)または(Ｚ)：
【化６】
の１つではないという条件での、ＨＳＰ９０活性の阻害用組成物の製造における式(Ａ)もしくは(Ｂ)：
【化７】
［式中、
R1は式(ＩＡ)：
-Ar1-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q (ＩＡ)
（ここで、何れかの共存できる組合せで、
Ar1は任意に置換していてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、
Alk1およびAlk2は任意に置換していてもよい二価のC1〜C6アルキレンまたはC2〜C6アルケニレン基であり、
p、rおよびsは独立して0または1であり、
Zは-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=S)-、-SO2-、-C(=O)O-、-C(=O)NRA-、-C(=S)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(=O)-、-NRASO2-または-NRA-（ここで、RAは水素またはC1〜C6アルキルである)であり、そして
Qは水素または任意に置換していてもよい炭素環式もしくは複素環式基である)
の基であり；
R2は(i) R1に関して定義したとおりの式(ＩＡ)の基；
(ii) カルボキサミド基；または
(iii) 非芳香族炭素環または複素環（ここで、環状炭素は任意に置換されていてもよく、および/または環状窒素は、式 -(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q（ここで、Q、Alk1、Alk2、Z、p、rおよびsは基(ＩＡ)に関して上記で定義したとおりである)の基で任意に置換していてもよい)であり；そして
R3は水素、任意に置換していてもよいシクロアルキル、シクロアルケニル、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニルもしくはC1〜C6アルキニルであるか；またはカルボキシ、カルボキサミドもしくはカルボキシエステル基である］
の化合物、またはそれらの塩、N-オキシド、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
化合物が式(Ａ)の１つまたはそれらの塩、N-オキサイド、水和物もしくは溶媒和物、あるいはそれらのプロドラッグである請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
R1における基Ar1が式(ＩＢ)：
【化８】
［式中、Alk1、Alk2、p、r、s、ZおよびQは請求項１で定義したとおりであり、Rは１以上の任意の置換基を表す］
を有する請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３５】
基(ＩＢ)におけるヒドロキシ基に隣接する環炭素原子が無置換である請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
R1において、p、rおよびsのそれぞれが0であり、かつQが水素である請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項３７】
R1が任意に置換していてもよいフェニルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
R1が任意に１以上のヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、クロロまたはブロモでさらに置換されていてもよい2-ヒドロキシフェニルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
R1が、５位において小さな親油性置換基で置換されている2,4-ジヒドロキシフェニルである請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
小さな親油性置換基がメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、クロロまたはブロモである請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
R1におけるヒドロキシ基が体内で開裂しヒドロキシ基を放出する基で保護されている請求項２９または請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
保護基がアルキルカルボニルオキシまたはアルキルアミノカルボニルオキシ基である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
保護基がメチルカルボニルオキシまたはイソプロピルアミノ-カルボニルオキシである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
R1においてp、rおよびsがそれぞれ0であり、かつQが任意に置換していてもよい炭素環または複素環である請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４５】
Q が任意に置換していてもよいフェニルまたはピリジル環である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
R1においてpおよび/またはsがそれぞれ１であり、かつrが0である請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４７】
R1においてp、rおよびsのそれぞれが1である請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４８】
R1においてpおよびsがそれぞれ０であり、rが１である請求項３２または３３に記載の化合物。
【請求項４９】
R2 が式(ＩＡ)の基である請求項１〜４８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５０】
R2が任意に置換していてもよい2-、3-もしくは4-ピリジル、2-もしくは3-フラニル、2-もしくは3-チエニルまたはチアゾリルである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
R2に存在する任意の置換基がメトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびトリフルオロメチルから選択される請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
R2がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ピペラジニル、N-メチルピペラジニルまたはピペリジニルで４位が置換したフェニルである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
R2が部分構造：
【化９】
［式中、置換アミノ基 -NR10R11は溶解補助基である］
を有する請求項３２〜４９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５４】
溶解補助基がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン-4-イル、N-アセチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキサイド、4-ヒドロキシエチルピペリジニルおよび4-ヒドロキシピペリジニルから選択される請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
R2が式 -CONRB(Alk)nRA （ここで、
Alkは二価のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、例えば-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH=CH-、または-CH2CCCH2-基であり、このAlk基は任意に置換されていてもよく、
nは0または1であり、
RBは水素またはC1〜C6アルキルまたはC2-C6アルケニル基、例えばメチル、エチル、n-もしくはiso-プロピルまたはアリルであり、
RAはヒドロキシまたは任意に置換されていてもよい炭素環式、例えばヒドロキシおよび/またはクロロ-置換フェニルおよび3,4メチレンジオキシフェニル；あるいは複素環式、例えばピリジル、フリル、チエニル、N-ピペラジニル、またはN-モルホリニルであり、そのヘテロ環のいずれかは置換されることができるか、あるいは
RAおよびRBは、それらが結合している窒素と一緒になってO、SおよびNから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意に含んでもよく、1以上の環状CもしくはN原子が任意に置換されていてもよいN-複素環、例えばモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルおよびN-フェニルピペラジニルを含むN-複素環を形成する。］
のカルボキサミド基である請求項３２〜４８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５６】
R3が水素、メチル、エチル、n-もしくはiso-プロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルスルホンアミノメチルまたは請求項５５で定義したとおりのカルボキサミド基 -CONRB(Alk)nRAである請求項１〜５５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５７】
R3がエチルアミノカルボニルまたはイソプロピルアミノカルボニルである請求項３２〜５５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５８】
化合物が式(ＩＤ)：
【化１０】
［式中、各Rは独立して任意の置換基を表し、R3はカルボキサミド基を表す］
またはその位置異性体式Ｂを有する請求項３２に記載の化合物。
【請求項５９】
化合物が式(ＩＥ)：
【化１１】
［式中、R3はカルボキサミド基を表し；R9は-CH2NR10R11または-NR10R11 （ここで、置換アミノ基 -NR10R11は溶解補助基である)を表し；そしてR8は任意の置換基を表す］
またはその位置異性体式Ｂを有する請求項３２に記載の化合物。
【請求項６０】
R3がエチルアミノカルボニル CH3CH2NHC(=O)-またはイソプロピルアミノカルボニル (CH3)2CHNHC(=O)-であり；R9における置換アミノ基 -NR10R11がモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロペンチルアミノ、メトキシエチルアミノ、ピペリジン-4-イル、N-アセチルピペラジニル、N-メチルピペラジニル、メチルスルホニルアミノ、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキサイド、4-ヒドロキシエチルピペリジニルまたは4-ヒドロキシピペリジニルであり；そしてR8がエチル、イソプロピル、ブロモまたはクロロである請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
化合物が：
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-エチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(イソプロピルアミノ-メチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-シクロヘキシルアミノメチル-フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-[4-(tert-ブチルアミノ-メチル)-フェニル]-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-[(2-メトキシ-エチルアミノ)-メチル]-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソブチル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソブチル-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-tert-ブチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
3-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-5-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4,6-ジヒドロキシ-2'-メチル-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4'-フルオロ-4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2'-フルオロ-4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-4-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(4,6-ジヒドロキシ-ビフェニル-3-イル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-フェネチル-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 イソプロピルアミド
4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-エチル-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-ジエチルアミノメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
5-(5-クロロ-2,4-ジヒドロキシ-フェニル)-4-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-イソオキサゾール-3-カルボン酸 エチルアミド
およびそれらの塩、水和物、溶媒和物ならびにプロドラッグから選択される請求項３２に記載の化合物。
【請求項６２】
ヒトまたは動物用医薬に使用するための請求項３２〜６１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６３】
医薬的に許容される担持体と一緒に請求項３２〜６１のいずれか一つに記載の化合物またはその塩、水和物または溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項６４】
無菌の生理学的に許容される担持体、例えば生理的食塩水中の化合物が溶液または懸濁液の形態にある請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
無菌の生理的食塩水中の化合物が溶液または懸濁液の形態にある請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
イン ビトロでＨＳＰ９０エンザイムと請求項３２〜６１のいずれか一つに記載の化合物とを接触させることを含むＨＳＰ９０活性阻害方法。
【公表番号】特表２００６−５１７５７２（Ｐ２００６−５１７５７２Ａ）
【公表日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０２２５４（Ｐ２００６−５０２２５４）
【出願日】平成１６年２月９日（２００４．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０００５０６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７２０５１
【国際公開日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【出願人】（５０４２３６２１５）ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＮＡＬＩＳ（ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ）ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｒａｎｔａ Ｐａｒｋ，Ａｂｉｎｇｔｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ１ ６ＧＢ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【出願人】（５０４２３６６５１）キャンサー リサーチ テクノロジー リミテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＬＴＤ．
【出願人】（５０４２３６１７８）ジ インスティテュート オブ キャンサー リサーチ (11)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｙａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，１２３ Ｏｌｄ Ｂｒｏｍｐｔｏｎ Ｒｏａｄ，Ｌｏｎｄｏｎ ＳＷ７ ３ＲＰ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月９日（２００４．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／０００５０６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７２０５１
【国際公開日】平成１６年８月２６日（２００４．８．２６）
【出願人】（５０４２３６２１５）ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＮＡＬＩＳ（ＣＡＭＢＲＩＤＧＥ）ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｒａｎｔａ Ｐａｒｋ，Ａｂｉｎｇｔｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ１ ６ＧＢ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【出願人】（５０４２３６６５１）キャンサー リサーチ テクノロジー リミテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＬＴＤ．
【出願人】（５０４２３６１７８）ジ インスティテュート オブ キャンサー リサーチ (11)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｙａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，１２３ Ｏｌｄ Ｂｒｏｍｐｔｏｎ Ｒｏａｄ，Ｌｏｎｄｏｎ ＳＷ７ ３ＲＰ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
【Ｆターム（参考）】
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