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複素環式の抗ウイルス性化合物
説明

複素環式の抗ウイルス性化合物

C型肝炎ウィルスNS5bポリメラーゼ阻害剤である、式I(式中、R、R、R、RおよびRは本明細書において定義された通りである)で示される化合物である。また、HCV感染を治療し、HCV複製を阻害するための組成物および方法も開示する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iで示される化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であって、
式中:
【化1】

は、(i)2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリン−1−イル、2,6−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル、2,5−オキソ−イミダゾリン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、1,1−ジオキソ−1λ−イソチアゾリジン−2−イル、および、1,1−ジオキソ−1λ−[1,2,6]チアジアジナン−2−イルからなる群より選択される複素環部分であり、ここで前記複素環は任意に、独立してC1〜6アルキルから選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;または、
(ii)2−オキソ−2(H)−ピリジン−1−イル、6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル、6−オキソ−6H−ピリミジン−1−イル、2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル、および、5−オキソ−1,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−4−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分、ここで前記ヘテロアリール部分は任意に、独立して1または2個のハロゲンまたはC1〜3アルキル置換基で置換されていてもよく;
は、(a)−CR2a=CR2aArであるか、(b)−(C(R2bArであるか、(c)−X[C(RNRであり、ここでXは、OまたはNRであり、Rは、水素またはC1〜4アルキルであり、Rは独立して、存在ごとに、水素、C1〜3アルキルであるか、または、同じ炭素上の2個のR残基がC2〜5アルキレンであるか、または、異なる炭素上の2個のR残基がC1〜4アルキレンであるか、(d)1−オキソ−1H−イソクロメン−7−イル、または、2H−イソキノリン−1−オン(いずれも任意にNRで置換されていてもよい)であるか、または、(e)ベンゾオキサゾール−2−イル、または、ベンゾチアゾール−2−イル(いずれも任意にNRで置換されていてもよい)である;
2aは独立して、存在ごとに、水素、C1〜3アルキル、シアノ、カルボキシル、または、ハロゲンであり;
2bは独立して、存在ごとに、水素、または、C1〜3アルキル、シアノ、カルボキシル、C1〜3ヒドロキシアルキル、または、C1〜3アルコキシ−C1〜3アルキルであり;
は、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、または、ハロゲンであるか、または、RおよびR4aが一緒になって、CH−O、または、(CHであり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、2,3−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し;
Arは、(a)アリールまたはb)ヘテロアリールであり、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは任意に、独立して、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜3アルコキシ−C1〜6アルキル、ハロゲン、(CHNR、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、(CHCOH、SONH、C1〜6アルキルスルフィニル、および、C1〜6アルキルスルホニルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
およびRは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アシル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキル−C1〜3アルキル−スルホニル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキルスルホニル、−SO−NR、C1〜3アルキルカルバモイル、または、C1〜3ジアルキルカルバモイルであり;
およびRは、(i)独立して水素、C1〜3アルキル、または、(CH−6NRであるか、または、(ii)は、それらが結合している窒素と一緒になって、(CH(CHであり、ここでXはOまたはNRであり、さらにRは、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アシル、または、C1〜3アルキルスルホニルであり;
およびRは独立して、存在ごとに、水素またはC1〜3アルキルであり;
は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜5シクロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルコキシ、C1〜3ハロアルコキシ、または、CR4a4b4cであり、ここで:
(i)R4a、R4bおよびR4cは、独立して、C1〜3アルキル、C1〜2アルコキシ、C1〜2フルオロアルキル、C1〜3ヒドロキシアルキル、シアノ、または、ヒドロキシから選択されるか;または、
(ii)総合して、R4aおよびR4bが一緒になって、C2〜4アルキレンであり、R4cは、水素、C1〜3アルキル、C1〜2アルコキシ、ハロゲン、C1〜3ヒドロキシアルキル、シアノ、または、C1〜2フルオロアルキルであるか、または、R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素と一緒になって、3−オキセタニル、または、テトラヒドロフラン−2−イルであるか;または、
(iii)RまたはRのいずれかとR4aとが一緒になって、CH−O、または、(CHであり、さらにそれらが結合している原子と一緒に、2,3−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、R4bおよびR4cは、C1〜3アルキルであり;
は、水素またはハロゲンであるか、または、RおよびR4aが一緒になって、CH−O、または、(CHであり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、2,3−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し;
nは独立して、存在ごとに0〜3である、上記化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項2】
が、(i)2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリン−1−イル、2,6−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル、2,5−オキソ−イミダゾリン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、および、1,1−ジオキソ−1λ−イソチアゾリジン−2−イルからなる群より選択される複素環部分であり;そして、Rは、−CR2a=CR2aAr、または、−(C(R2bArである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Arが、少なくとも4位で(CHNRで置換されたフェニルであり、ここでnはゼロである、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
は、−CR2a=CR2aArであり、
2aは、水素であり、
は、C1〜6アルキルスルホニルであり、
は、水素であり、
は、水素またはC1〜6アルコキシであり、
は、トリフルオロメチル、または、CR4a4b4cであり、ここでR、RおよびRは、メチルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
は、2−オキソ−2(H)−ピリジン−1−イル、6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル、6−オキソ−6H−ピリミジン−1−イル、および、2−オキソ−2H−ピラジン−1−イルからなる群より選択されるヘテロアリール部分であり;および、Rは、−CR2a=CR2aAr、または、−(C(R2bArである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
Arが、少なくとも4位で(CHNRで置換されたフェニルであり、ここでnはゼロである、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
は、−CR2a=CR2aArであり、
2aは、水素であり;
は、C1〜6アルキルスルホニルであり;
は、水素であり;
は、水素またはC1〜6アルコキシであり;
は、トリフルオロメチル、または、CR4a4b4cであり;および、
、RおよびRは、メチルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
は、−CR2a=CR2aArであり、Rは、CR4a4b4cであり、ここで式中、R4aは、RまたはRのうち1つと一緒になって、CH−O、または、(CHであり、R4aおよびRまたはRは、それらが結合している原子と一緒に、2,3−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、R4bおよびR4cは、C1〜3アルキルであり、RまたはRの他方は、Rの場合は水素であり、または、Rの場合は、水素またはC1〜6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
は、−CR2a=CR2aArであり、Rは、CR4a4b4cであり、R4aおよびR4bが一緒になってCアルキレンであり、R4cは、水素、C1〜3アルキル、C1〜2アルコキシ、ハロゲン、C1〜3ヒドロキシアルキル、シアノ、または、C1〜2フルオロアルキルであるか、または、R4aおよびR4bは、それらが結合している炭素と一緒になって、3−オキセタニル、または、テトラヒドロフラン−2−イルであり、R4cは、メチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
は、−CR2a=CR2aArであり、Rは、トリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩:
N−(4−{2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{2−[3−tert−ブチル−5−(2,6−ジオキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニル]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{2−[3−tert−ブチル−5−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニル]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−5−(2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−5−(5−フルオロ−2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ビニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(6−オキソ−6H−ピリダジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(6−オキソ−6H−ピリミジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−{3−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−フェニル]−1−オキソ−1H−イソクロメン−7−イル}−メタンスルホンアミド;
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−3−メトキシメチル−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−5−(4,4−ジメチル−2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−2−メトキシ−フェニル]−ビニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
2−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−5−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル;
2−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−5−メタンスルホニルアミノ−安息香酸;
N−(4−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−メタンスルホンアミド;
2−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−安息香酸;
2−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−2H−ピラジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−安息香酸;
N−(4−{2−[3−tert−ブチル−5−(1,1−ジオキソ−1λ6−イソチアゾリジン−2−イル)−2−メトキシ−フェニル]−エチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;
2−{(E)−2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−フェニル]−ビニル}−5−メタンスルホニルアミノ−安息香酸;および、
N−(4−{(E)−2−[7−(2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリミジン−1−イル)−4−メトキシ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル]−ビニル}−フェニル)−メタンスルホンアミド;および、
N−{2−[3−tert−ブチル−2−メトキシ−5−(2−オキソ−テトラヒドロ−ピリミジン−1−イル)−フェニル]−ベンゾオキサゾール−5−イル}−メタンスルホンアミド。
【請求項12】
治療有効量の請求項1に記載の化合物を必要とする患者に投与することを含む、C型肝炎ウィルス(HCV)感染を治療する方法。
【請求項13】
少なくとも1種の免疫系調節因子、および/または、少なくとも1種のHCV複製を阻害する抗ウイルス剤を共に投与することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物を送達する細胞中でHCV複製を阻害する方法。
【請求項15】
HCV感染を治療するための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項16】
HCV感染を治療するための、少なくとも1種の免疫系調節因子、および/または、少なくとも1種のHCV複製を阻害する抗ウイルス剤と組み合わせた請求項1に記載の化合物の請求項15に記載の使用。
【請求項17】
HCV感染を治療する医薬品を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項18】
HCV感染を治療する医薬品を製造するための、少なくとも1種の免疫系調節因子、および/または、少なくとも1種のHCV複製を阻害する抗ウイルス剤と組み合わせた、請求項1に記載の化合物の請求項17に記載の使用。
【請求項19】
少なくとも1種の医薬的に許容されるキャリアー、希釈剤または賦形剤と混合された請求項1に記載の化合物を含む組成物。
【請求項20】
式IIで示される化合物:
【化2】

{式中、
は、水素、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、または、ハロゲンであるか、または、RおよびR4aが一緒になって、CH−O、または、(CHであり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、2,3−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し;
Arが、(a)アリールまたは(b)ヘテロアリールであり、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリールは任意に、独立して、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜3アルコキシ−C1〜6アルキル、ハロゲン、(CHNR、シアノ、C1〜6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−アルキルカルバモイル、N,N−ジアルキルカルバモイル、(CHCOH、SONH、C1〜6アルキルスルフィニル、および、C1〜6アルキルスルホニルからなる群より選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく;
およびRは、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アシル、C1〜6アルキルスルホニル、C1〜6ハロアルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキルスルホニル、C3〜7シクロアルキル−C1〜3アルキル−スルホニル、C1〜6アルコキシ−C1〜6アルキルスルホニル、−SO−NR、C1〜3アルキルカルバモイル、または、C1〜3ジアルキルカルバモイルであり;
およびRは、(i)独立して、水素、C1〜3アルキル、または、(CH−6NRであるか、または、(ii)は、それらが結合している窒素と一緒になって、(CH(CHであり、ここでXはOまたはNRであり、さらにRは、水素、C1〜3アルキル、C1〜3アシル、または、C1〜3アルキルスルホニルであり、
およびRは独立して、存在ごとに、水素またはC1〜3アルキルであり、
4aおよびR4b(i)が一緒になってCアルキレンであり、R4cは、C1〜2フルオロアルキルであるか、または、
(ii)RまたはRのいずれかとR4aとが一緒になって、CH−O、または、(CHであり、さらにそれらが結合している原子と一緒に、2,3−ジヒドロ−ベンゾフランまたはインダンを形成し、R4bおよびR4cは、C1〜3アルキルであり、
は、水素であるか、または、RおよびR4aが一緒になって、CH−O、または、(CHであり、さらにそれらが結合している原子と一緒になって、2,3−ジヒドロベンゾフランまたはインダンを形成し;
nは独立して、存在ごとに0〜3である}
またはそれらの医薬的に許容される塩。

【公表番号】特表2012−530751(P2012−530751A)
【公表日】平成24年12月6日(2012.12.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−516672(P2012−516672)
【出願日】平成22年6月21日(2010.6.21)
【国際出願番号】PCT/EP2010/058681
【国際公開番号】WO2010/149598
【国際公開日】平成22年12月29日(2010.12.29)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】