複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害薬
式（Ｉ）の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を開示する。Ｕ、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ３０およびＲ３１は明細書で上述した通りである。また、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、ならびに特に、心血管疾患、認知および神経変性疾患を治療する方法を開示する。また、式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害薬またはムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬とを併用して認知または神経変性疾患を治療する方法を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害薬、前記化合物を含む医薬組成物、心血管疾患、認知および神経変性疾患の治療におけるそれらの使用、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原生動物酵素の阻害薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
病的状態に関与しているペプシンＡおよびＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ナプシンＡならびにカテプシンＤなどの現在までに知られている多くのアスパラギン酸プロテアーゼが存在する。血圧および体液電解質の調節におけるレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は、十分に立証されている（非特許文献１）。強力な血管収縮物質であり、副腎アルドステロンの放出の刺激物質であるオクタペプチドアンギオテンシンＩＩは、前駆体であるデカペプチドのアンギオテンシン−Ｉから生成され、アンギオテンシン−Ｉはまたレニン酵素によりアンギオテンシノゲンから生成された。アンギオテンシンＩＩはまた、血管平滑筋細胞増殖、炎症、活性酸素種の発生および血栓症に役割を果たし、アテローム発生および血管損傷に影響を及ぼすことがわかっている。臨床的には、アンギオテンシンＩの変換に対する拮抗作用によるアンギオテンシンＩＩの生成の妨害の恩恵はよく知られており、多くのＡＣＥ阻害薬が市場に存在する。アンギオテンシノゲンのアンギオテンシンＩへのより早期の変換の妨害、すなわち、レニン酵素の阻害は、類似しているが、同じではない効果をもたらすと予想される。レニンは、その唯一の天然基質がアンギオテンシノゲンであるアスパルチルプロテアーゼであるため、その阻害によるアンギオテンシン−ＩＩにより調節される高血圧および関連した症状を制御するための副作用の頻度は低下すると考えられる。
【０００３】
他のプロテアーゼであるカテプシンＤは、リソソーム生物発生およびタンパク質ターゲティングに関与し、抗原処理およびペプチドフラグメントの提示にも関与している可能性がある。これは、アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィーおよび乳癌などの多くの疾患にも関連づけられた。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的には死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、推理、見当識および判断に関連する認知機能の徐々の喪失を伴う。錯乱、抑うつおよび攻撃性などの行動変化ももまた、その疾患の進行として現れる。認知および行動機能不全は、海馬および大脳皮質におけるニューロン機能の変化およびニューロンの喪失に起因すると考えられている。現在利用できるＡＤの治療法は、待期療法であり、それらは、認知および行動障害を改善するが、疾患の進行は予防しない。したがって、疾患の進行を停止させるＡＤの治療法の、まだ満たされていない医療上の必要が存在する。
【０００５】
ＡＤの病理学的特徴は、細胞外β−アミロイド（Ａβ）プラークの沈着および異常にリン酸化されたタウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化である。ＡＤ患者は、記憶および認知に重要であることが知られている脳領域における特徴的なＡβの沈着を示す。Ａβは、認知および行動減退に関連するニューロン細胞喪失および機能不全の基本的な原因物質であると考えられている。アミロイドプラークは、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）の処理により得られる、４０〜４２アミノ酸残基から構成されているＡβペプチドから主としてなっている。ＡＰＰは、複数の異なるプロテアーゼ活性により処理される。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端の対応する部位でβ−セレクターゼにより、そしてγ−セレクターゼ活性によりＣ末端の対応する部位で、ＡＰＰ切断を引き起こす。ＡＰＰは、α−セクレターゼ活性によっても切断されて、可溶性ＡＰＰとして知られている非アミロイド形成フラグメントの分泌がもたらされる。
【０００６】
ＢＡＣＥ−１として知られているアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ末端に対応する位置でのＡＰＰ切断を担うβ−セクレターゼ活性として同定された。
【０００７】
蓄積された生化学的および遺伝学的証拠は、ＡＤの病因におけるＡβの中心的な役割を裏づけている。例えば、Ａβは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、またげっ歯類脳に注射した場合、ニューロン細胞に対して有毒であることが示された。さらに、ＡＰＰのよく定義された変異型またはプレセニリンが存在する、遺伝形の早期発症ＡＤが知られている。これらの突然変異は、Ａβの産生を増大させ、ＡＤの原因であるとみなされている。
【０００８】
Ａβペプチドはβ−セクレターゼ活性の結果として生成するので、ＢＡＣＥ１の阻害は、Ａβペプチドの生成を阻害するはずである。したがって、ＢＡＣＥ１の阻害は、ＡＤならびにＡβプラークの沈着により引き起こされる他の認知疾患および神経変性疾患の治療に対する治療アプローチである。
【０００９】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因病原体である。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害薬であるインジナビル、リトナビルおよびサキナビルなどの化合物がウイルス量の低減をもたらすことが臨床的に実証された。したがって、本明細書に記載する化合物は、ＡＩＤＳの治療に有用であると期待されよう。伝統的に、研究者の主な標的は、レニンに関連するアスパルチルプロテアーゼであるＨＩＶ−１プロテアーゼであった。
【００１０】
さらに、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人Ｔ細胞白血病および他の慢性疾患に臨床的に関連づけられたヒトレトロウイルスである。他のレトロウイルスと同様に、ＨＴＬＶ−Ｉは、成熟ビリオンを生成させるウイルス前駆タンパク質を処理するのにアスパルチルプロテアーゼを必要とする。これが、該プロテアーゼを阻害薬設計の魅力的な標的にしている（非特許文献２）。
【００１１】
プラスメプシンは、マラリア寄生体の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン、特にＩ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰの阻害のための化合物は、マラリアの治療用に開発中である（Ｆｒｅｉｒｅら、特許文献１；非特許文献３）。さらに、アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰ）を標的にするために用いた化合物がマラリア寄生体を殺滅し、それにより、罹患患者を治療するために用いられた。
【００１２】
アスパルチルプロテアーゼ阻害薬として作用する化合物は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、２００４年１２月１３日に出願された米国特許出願公開第１１／０１０，７７２号明細書に記載されている。
【００１３】
参照により本明細書に組み込まれる、特許文献２は、キナゾリン−２−（チ）オン核を有する化合物を記載している。この文書は、記載されている化合物がＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤であると主張している。
【００１４】
参照により本明細書に組み込まれる、特許文献３は、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴づけられる疾患または障害の治療、予防または改善に有用であると言われているジフェニルイミダゾピリミジンまたは−イミダゾールアミンを記載している。この刊行物に言及されている疾患状態は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症および変性認知症を含む。
【００１５】
参照により本明細書に組み込まれる、特許文献４は、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴づけられる疾患または障害の治療、予防または改善に有用であると言われているアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロンを記載している。この刊行物に言及されている疾患状態は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症および変性認知症を含む。
【００１６】
アルツハイマー病を治療するのに有用である化合物を開示している他の刊行物は、β−セクレターゼの阻害剤であると言われているスピロピペリジン化合物を開示している特許文献５、およびＡβに関連する病状の治療に有用であると言われている置換アミノ化合物を開示している特許文献６を含む。これらの刊行物の両方が参照により組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００２／０７４７１９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９３／０４０４７号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２５号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／０４４４９２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｏｐａｒｉｌ Ｓ．ら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、１９７４年、第２９１巻、３８１〜４０１頁／４４６〜５７頁
【非特許文献２】Ｍｏｏｒｅら、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＴＬＶ−Ｉ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＴＬＶ−Ｉ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ５５ｔｈ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ａｔｌａｎｔａ、ＧＡ、ＵＳ、２００３年１１月１６〜１９日（２００３年）、１０７３頁、ＣＯＤＥＮ；６９ＥＵＣＨ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、ＡＮ２００４：１３７６４１ＣＡＰＬＵＳ
【非特許文献３】Ｎａ Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋら、Ａｓｐａｒｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｗｉｌｄ ｉｓｏｌａｔｅｓ、Ｋｏｒｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ（２００４年６月）、第４２巻（２号）、６１〜６頁、Ｊｏｕｒｎａｌ ｃｏｄｅ：９４３５８００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉを有する化合物
【００２０】
【化１】
あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する
［式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、
Ｕは、結合または−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｂ−であり、ｂは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群から独立に選択され、但し、Ｒ１およびＲ５が同時に、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択されることはなく、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンからなる群から独立に選択され、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
但し、Ｗが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｒ３およびＲ４は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ではないか、
あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１４により場合によって置換された３〜７員シクロアルキル基またはＲ１４により場合によって置換された３〜７員シクロアルキルエーテルを形成しているか、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって結合して、
【００２１】
【化２】
のような多環式基を形成している［式中、Ｍは−ＣＨ２−、Ｓ、−Ｎ（Ｒ１９）−またはＯであり、ＡおよびＢは独立にアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｑは０、１または２であり、但し、ｑが２である場合、１つのＭは炭素原子でなければならず、またｑが２である場合、Ｍは場合によって二重結合であり、但しＲ３およびＲ４が前記多環式基を形成している場合、隣接するＲ３およびＲ４またはＲ６およびＲ７基が結合して前記多環式基を形成することはできない］か、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって結合して、
【００２２】
【化３】
のような多環式基を形成しており［式中、Ｍは−ＣＨ２−、Ｓ、−Ｎ（Ｒ１９）−またはＯであり、ＡおよびＢは独立にアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｑは０、１または２であり、但し、ｑが２である場合、１つのＭは炭素原子でなければならず、またｑが２である場合、Ｍは場合によって二重結合であり；但しＲ６およびＲ７が前記多環式基を形成している場合、隣接するＲ３およびＲ４またはＲ６およびＲ７が結合して前記多環式基を形成することはできない］、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮからなる群から独立に選択され、
Ｒ１４は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリールアルケニル、Ｒ１８−シクロアルケニル、Ｒ１８−アリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アルキニル、Ｒ１８−アリールアルキニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−シクロアルキルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
【００２３】
【化４】
であり［式中、Ｒ２３は０〜５個の置換基であり、ｍは０〜６であり、ｎは０〜５である］、
Ｒ１８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であるか、
または隣接する炭素上の２つのＲ１８部分は、互いに連結されて
【００２４】
【化５】
を形成することができ、
Ｒ１９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ２０は、ハロ置換アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２１基で置換されており、
Ｒ２１におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２２基で置換されており、
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１〜５個の基であり、Ｒ２３におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２７基で置換されており、
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アルケニル、Ｒ２７−アリールアルケニル、Ｒ２７−シクロアルケニル、Ｒ２７−アリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アルキニル、Ｒ２７−アリールアルキニル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−シクロアルキルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ２７は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ２８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ２９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ３０は、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンからなる群から独立に選択され、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
Ｒ３１は、
【００２５】
【化６】
である［式中、Ｔは結合、−Ｏ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−、−Ｓ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−、−Ｎ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−または−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））１−３−である］］。
【００２６】
他の態様において、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物および薬学的に許容できる担体を含む薬剤組成物に関する。
【００２７】
他の態様において、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法を含み、この方法は、式Ｉの少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
【００２８】
より具体的には、本発明は、高血圧、腎不全、うっ血性心不全などの心血管疾患またはレニン阻害によって調節される他の疾患を治療する方法、ヒト免疫不全ウイルスを治療する方法、アルツハイマー病などの認知または神経変性疾患を治療する方法、マラリアの治療のためにプラスメプシンＩおよびＩＩを阻害する方法、アルツハイマー病、乳癌および卵巣癌の治療のためにカテプシンＤを阻害する方法、ならびに真菌感染の治療のために原生動物酵素を阻害する、例えば、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｃｉｐａｒｕｍ）を阻害する方法を含む。前記治療の方法は、式Ｉの少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。特に、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療する方法を含む。
【００２９】
他の態様において、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物とコリンエステラーゼ阻害薬またはムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬との組合せをそのような治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療する方法を含む。
【００３０】
最後の態様において、本発明は、１つの容器が薬学的に許容できる担体中の式Ｉの化合物を含み、第２の容器が薬学的に許容できる担体中のコリンエステラーゼ阻害薬またはムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬を含み、合わせた量が認知疾患またはアルツハイマー病などの神経変性疾患を治療するのに有効である、単一包装中の別個の容器に組み合わせて使用するための薬剤組成物を含むキットに関する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（発明の詳細な説明）
一般的に、二価基は左から右に読むべきであることが理解される。式Ｉの好ましい化合物は、以下の構造を含む。
【００３２】
【化７】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１がＨ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルである化合物である。
【００３３】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ２がＨである化合物である。
【００３４】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３がＨ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキル、または−ＳＲ１９であるか、あるいはより好ましくは、Ｒ３が
【００３５】
【化８】
である化合物である。
【００３６】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキル、または−ＳＲ１９であるか、あるいはより好ましくは、Ｒ４が
【００３７】
【化９】
である式Ｉの化合物である。
【００３８】
式Ｉのより好ましい化合物は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であるか、またはＸが−Ｎ（Ｒ５）−であり、またはより好ましくはＲ５がＨである化合物である。
【００３９】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ６がＨ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルであるか、あるいはより好ましくは、Ｒ６が−ＣＨ３または
【００４０】
【化１２】
である化合物である。
【００４１】
式Ｉのより好ましい化合物は、Ｒ７がアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されたか、あるいはより好ましくは、Ｒ７が
【００４２】
【化１３】
であり、Ｒ２１が−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロである化合物である。
【００４３】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ６およびＲ７が結合して
【００４４】
【化１４】
を形成している化合物である。
【００４５】
式Ｉの好ましい化合物のさらなる群は、Ｒ３０がアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されているか、あるいはより好ましくはＲ３０が
【００４６】
【化１５】
であり、Ｒ２１が−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロである化合物である。
【００４７】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｔが結合または−ＣＨ２−である化合物である。
【００４８】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ３１が
【００４９】
【化１６】
である化合物である。
【００５０】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ２３がＨ、アルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２７基で置換されたシクロアルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアリールまたは１〜５個のＲ２７基で置換されたヘテロアリールである化合物である。
【００５１】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｒ１がＨ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ３がＨ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９であり、
Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９であり、
Ｒ６がＨ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ７がアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されているか、
あるいはＲ６およびＲ７が結合して
【００５２】
【化１７】
を形成しており、
Ｒ３０がアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
Ｔが結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ３１が
【００５３】
【化１８】
であり、
Ｒ２３がＨ、アルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２７基で置換されたシクロアルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアリールまたは１〜５個のＲ２７基で置換されたヘテロアリールである化合物である。
【００５４】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、
Ｒ３が
【００５５】
【化１９】
であり、
Ｒ４が
【００５６】
【化２０】
であり、
Ｒ６が−ＣＨ３または
【００５７】
【化２１】
であり、
Ｒ７が
【００５８】
【化２２】
であり、Ｒ２１が−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロであるか、
あるいはＲ６およびＲ７が結合して
【００５９】
【化２３】
を形成しており、
Ｒ３０が
【００６０】
【化２４】
であり、Ｒ２１が−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロであり、
Ｒ２３が
【００６１】
【化２５】
である、化合物である。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステルは、薬学的に活性な物質としての使用に適する程度まで精製されることが好ましい。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、９５重量％またはそれを超える純度を有することができる（式（Ｉ）の化合物を患者への投与に適する丸剤、カプセル剤、ＩＶ液剤等の従来の形態に製剤化するのに用いられる薬学的に許容できる担体、溶媒等の佐剤を除く）。他の実施形態において、純度は、９７重量％またはそれを超える、あるいは９９重量％またはそれを超えることができる。式（Ｉ）の精製化合物は、上述のような９５重量％またはそれを超える、９７重量％またはそれを超える、あるいは９９重量％またはそれを超える上述のような純度を有する単一異性体を含む。
【００６３】
あるいは、式（Ｉ）の精製化合物は、それぞれが式（Ｉ）に従う構造を有し、不純物（すなわち、上述のような佐剤を除く化合物または他の汚染物質）の量が５重量％またはそれ未満、３重量％またはそれ未満、または１重量％またはそれ未満である、異性体の混合物を含んでいてよい。例えば、式（Ｉ）の精製化合物は、２つの異性体の量の比が約１：１であり、２つの異性体の合わせた量が９５重量％またはそれを超える、９７重量％またはそれを超える、あるいは９９重量％またはそれを超える、化合物の異性体混合物であってよい。
【００６４】
すべての原子価要件が満たされている限り、式Ｉの炭素を１〜３個のケイ素原子で置換することができることが注目される。
【００６５】
上で用いたように、また本明細書を通して、以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有すると理解するものとする。
【００６６】
「患者」は、ヒトと動物の両方を含む。
【００６７】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００６８】
「アルキル」は、直鎖状または分枝状であってよく、鎖の中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状であってよい分子鎖に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルなどがある。Ｒ２１置換アルキル基は、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルを含む。
【００６９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状または分枝状であってよく、鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状であってよい鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルなどがある。
【００７０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状または分枝状であってよく、鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖の中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分枝状であってよい鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルなどがある。
【００７１】
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じまたは異なっていてよく、本明細書で定義した通りであるか、または隣接する炭素上の２つの置換基を一緒に結合させて、
【００７２】
【化２６】
を形成することができる、１つまたは複数の置換基（例えば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２等）で場合によって置換することができる。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００７３】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環原子のうちの１個〜４個が炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わされた窒素、酸素または硫黄である、芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じまたは異なっていてよく、本明細書で定義した通りである、１つまたは複数のＲ２１置換基で場合によって置換することができる。ヘテロアリール語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化させることができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等がある。
【００７４】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１５個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じまたは異なっていてよく、上で定義した通りである、１つまたは複数のＲ２１置換基で場合によって置換することができる。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等がある。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル等がある。シクロアルキルのさらなる非限定的な例は、以下のものを含む。
【００７５】
【化２７】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２個〜１４個の炭素原子を含む３個〜１５個の原子の非芳香族環を意味する。環酸素に隣接する置換基がハロ、または酸素、窒素もしくは硫黄原子を介して環に結合した置換基を含まない場合、環炭素原子を置換することができる。
【００７６】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３個〜約１５個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単または多環式環系を意味する。シクロアルケニル環は、同じまたは異なっていてよく、上で定義した通りである、１つまたは複数のＲ２１置換基で場合によって置換することができる。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等がある。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００７７】
「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケニル」）は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系の１つまたは複数の原子が炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わされた窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。隣接する酸素および／または硫黄原子は環系に存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つまたは複数の環系置換基で場合によって置換することができる。「環系置換基」は、上で定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−オキシドに場合によって酸化することができる。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル等がある。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル等がある。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル等がある。適切な単環式チアヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等がある。
【００７８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。好ましいものはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいものはフルオロおよびクロロである。
【００７９】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つまたは複数の水素原子が上で定義したハロ基で置換された、上で定義したアルキルを意味する。
【００８０】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系の１つまたは複数の原子が炭素原子以外の元素、例えば、単独または組み合わされた窒素、酸素または硫黄である、非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。隣接する酸素および／または硫黄原子は環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等の保護された状態で存在することがある。そのような保護も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じまたは異なっていてよく、上で定義した通りである、１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換することができる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−オキシドに場合によって酸化することができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等がある。「ヘテロシクリル」はまた、単一部分（例えば、カルボニル）が環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換することができる、ヘテロシクリルを意味することがあり得る。そのような部分の例は、ピロリドン：
【００８１】
【化２８】
である。本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、また他のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基は存在しない。したがって、例えば、以下の環：
【００８２】
【化２９】
において、
２および５と記した炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００８３】
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが先に述べた通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルなどがある。親部分への結合は、アルキルを介するものである。
【００８４】
「アリールシクロアルキル」は、本明細書で定義したような縮合アリールおよびシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５個〜６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、１〜５個のＲ２１置換基により場合によって置換することができる。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等がある。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介するものである。
【００８５】
「アリールヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義したような縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、ヘテロシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、１〜５個のＲ２１置換基により場合によって置換することができる。適切なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
【００８６】
【化３０】
などがある。
【００８７】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介するものである。
【００８８】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルが前述の通りである、ヘテロアリール−、シクロアルキル−またはヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。「アリールシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキルアルキル」、「アリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」、「アリールシクロアルケニル」、「ヘテロアリールシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「アリールヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」、「ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」、「シクロアルケニルアリール」、「シクロアルケニルヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」および「ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール」という用語は、前述のようなアリール−、シクロアルキル−、アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロシクロアルキル−、シクロアルケニル−およびヘテロシクロアルケニル−基の組合せにより同様に表されることも理解される。
【００８９】
「アシル」は、種々の基が前述した通りである、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介するものである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルなどがある。
【００９０】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシなどがある。親部分への結合は、エーテル酸素を介するものである。
【００９１】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義するようなアルコキシおよびアルキルから誘導される基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介するものである。
【００９２】
「アリールアルケニル」は、本明細書で定義したようなアリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３個〜約６個の原子からなっているものである。アリールアルケニルは、１つまたは複数のＲ２１置換基により場合によって置換することができる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介するものである。
【００９３】
「アリールアルキニル」は、本明細書で定義したようなアリールおよびアルキニル由来の基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つまたは複数のＲ２１置換基により場合によって置換することができる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介するものである。
【００９４】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等への接尾辞「エン」は、二価部分を示す。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【００９５】
【化３１】
はパラフェニレンである。接尾辞「エン」で終わる基はいずれかの水素において少なくとも１回Ｒ２１により場合によって置換することができると理解される。
【００９６】
多環式二価基、例えば、アリールヘテロシクロアルキレンは前記基のいずれかの環上に形成される結合を介して他の基に結合させることができると理解される。例えば、
【００９７】
【化３２】
「場合によって置換される」という用語は、利用できる位置または複数の位置での指定の基、遊離基または部分によって、場合によって置換されることを意味する。シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル部分上の置換は、上記基の環部分および／またはアルキル部分上の置換を含む。
【００９８】
基に可変置換基が複数回出現する（例えば、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２におけるＲ８）か、または式Ｉの構造に可変置換基が複数回出現する（例えば、Ｒ１５はＲ１とＲ３に出現する可能性がある）場合、可変置換基は同じであるか、または異なっていてよい。
【００９９】
化合物における部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、特に定義しない限り、「１つまたは複数」および「少なくとも１つ」という句は、化学的に許容される限り多くの部分が存在し得ることを意味し、そのような部分の最大の数の決定は当業者の知識の範囲内に十分に含まれている。「式Ｉの少なくとも１つの化合物」の使用を含む組成物および方法に関して、式Ｉの１つから３つの化合物を同時に、好ましくは１つを投与することができる。
【０１００】
本明細書において用いているように、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む生成物、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接的に得られる生成物を含むことを意図する。
【０１０１】
結合としての波線
【０１０２】
【化３３】
は、一般的に例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む可能な異性体の混合物またはそのいずれかを示す。例えば、
【０１０３】
【化３４−１】
は
【０１０４】
【化３４−２】
の両方を含むことを意味する。
【０１０５】
例えば、
【０１０６】
【化３５】
のような環系内へ引かれた線は、示された線（結合）は置換可能ないずれかの環炭素原子に結合することができることを示している。
【０１０７】
当技術分野でよく知られているように、結合の末端に部分が表されていない、特定の原子から引かれた結合は、特に断らない限り、この結合によりこの原子に結合したメチル基を示している。例えば、
【０１０８】
【化３６】
は
【０１０９】
【化３７】
を表す。
【０１１０】
本明細書における本文、スキーム、例、構造式および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、原子価を満たす水素原子を有すると想定されることにも注意すべきである。
【０１１１】
当業者は、式Ｉの特定の化合物が互変異性であり、そのようなすべての互変異性体が本明細書において本発明の一部と考えられることを認識するであろう。例えば、前記化合物は、以下の構造のいずれかにより表すことができる。
【０１１２】
【化３８】
例えば、Ｒ８が−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１６とＲ１７が環を形成する場合、形成された部分は、例えば、以下の通りである。
【０１１３】
【化３９】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形体は、本発明に含めることを意図する。
【０１１４】
鏡像異性体（不斉炭素の非存在下でさえ存在することがある）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体のような、本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内にあると考えられる。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス形ならびに混合物は、本発明の範囲に含まれる。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形が本発明に含まれる。）
「置換された」という用語は、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすという条件で、示されている基からの選択により、指定された原子上の１つまたは複数の水素が置換されていることを意味する。置換基および／または可変置換基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生成する場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの分離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑健である化合物を意味する。
【０１１５】
「場合によって置換された」という用語は、指定された基、遊離基または部分による場合による置換を意味する。
【０１１６】
化合物の「精製された」、「精製された形の」または「分離され、精製された形の」という用語は、合成工程（例えば、反応混合物からの）または天然源またはその組合せから分離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物の「精製された」、「精製された形の」または「分離され、精製された形の」という用語は、本明細書に記載または当業者によく知られている１つまたは複数の精製法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）により得られた後の、本明細書に記載または当業者によく知られている標準的な分析法により確認できる十分な純度の前記化合物の物理的状態を指す。
【０１１７】
本明細書における本文、スキーム、例、構造式および表における炭素ならびに満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることにも注意すべきである。
【０１１８】
化合物における官能基が「保護された」と呼ばれる場合、これは、この化合物が反応に供される場合に保護された部位における望ましくない副反応を防止するためにこの基が修飾された形であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、また、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書の参照により認識されよう。
【０１１９】
置換基または式Ｉにおいて可変置換基（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２等）が複数回出現する場合、各出現時のその定義は、他のすべての出現時のその定義と無関係である。
【０１２０】
本明細書において用いているように、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む生成物、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接的に得られる生成物を含むことを意図する。
【０１２１】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書において考えられる。プロドラッグの考察は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｕｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されている。「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換されて式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を生ずる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血液中の加水分解によるなどの様々なメカニズムにより（例えば、代謝または化学過程により）起る可能性がある。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ． Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｕｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に示されている。
【０１２２】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル等の基による酸基の水素原子の置換により生成したエステルを含み得る。
【０１２３】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基が天然に存在するＬ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去により得られた遊離基）等の基によるアルコール基の水素原子の置換により生成させることができる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル等の基によるアミン基の水素原子の置換により生成させることができる。
【０１２５】
本発明の１つまたは複数の化合物は、非溶媒和形ならびに水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒により溶媒和した形で存在していてよく、本発明は溶媒和および非溶媒和形の両方を含むことを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、様々な程度のイオンおよび共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離できる溶媒和物を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレート等がある。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１２６】
本発明の１つまたは複数の化合物は、場合によって溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ，、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中ならびに水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様な調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４年）およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）により記載されている。一般的な非限定的方法は、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機または水またはその混合物）に室温より高い温度で溶解し、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで、それを標準的な方法により分離することを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０１２７】
「有効量」または「治療有効量」は、上記の疾患を抑制し、それにより、所望の治療、改善、抑制または予防効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。「有効量」または「治療有効量」は、アスパルチルプロテアーゼを阻害かつ／またはＢＡＣＥ−１を阻害し、それにより、適切な患者における所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量をさらに記述することもできる。
【０１２８】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にも入る塩を形成することができる。本明細書における式Ｉの化合物の記載は、特に断らない限り、その塩の記載を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で用いているように、無機および／または有機酸を用いて生成させる酸性塩ならびに無機および／または有機塩基を用いて生成させる塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物がピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない）などの塩基部分とカルボン酸（これに限定されない）などの酸性部分を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が生成する可能性があり、これは本明細書で用いている「塩」という用語の範囲内に含まれる。他の塩も有用であるが、薬学的に許容できる（すなわち、無毒性で、生理学的に許容できる）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を等価量などの量の酸または塩基と塩が沈殿するような媒体中または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥させることにより生成させることができる。
【０１２９】
具体例としての酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸、コハク酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書で言及したものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られている）、ウンデカン酸塩等である。
【０１３０】
さらに、塩基性薬剤化合物からの薬学的に有用な塩の生成に一般的に適すると考えられる酸は、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編集）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２年） Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７年）、６６巻（１号）、１〜１９頁；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、それらのウエブサイト上）により述べられている。これらの開示は、それらの参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
具体例としての塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアブレチル）エチレンジアミンを用いて生成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギン、リシンなどのアミノ酸との塩等である。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの試薬およびその他により四級化することができる。
【０１３２】
塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの試薬およびその他により第四級化することができる。
【０１３３】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容できる塩であることを意図するものであり、すべての酸性および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形と同等であるとみなされる。
【０１３４】
本発明の化合物の薬学的に許容できるエステルは、以下の群を含む。（１）エステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分枝状鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されたフェニル）である、ヒドロキシ基のエステル化により得られたカルボン酸エステル、（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル、（３）アミノ酸エステル（例えば、ＬバリルまたはＬイソロイシル）、（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによりさらにエステル化することができる。
【０１３５】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）として存在してもよい。そのようなすべての互変異性体は、本明細書において本発明の一部と考えられる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含む可能性があるので、異なる立体異性体として存在する。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を構成することが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何および位置異性体を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス形ならびに混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３７】
ジアステレオ異性体混合物は、それらの物理化学的差に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出によるなどの当業者によく知られている方法により、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部のものは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である可能性があり、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物は異なる互変異性体として存在する可能性もあり、そのようなすべての形は、本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、この化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形は、本発明に含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を含まない可能性があり、あるいは、例えば、ラセミ体として、または他のすべて、もしくは他の選択される立体異性体と混合している可能性がある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４年勧告により定義されたＳまたはＲ立体配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることを意図する。
【０１４０】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、天然に通常認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、本明細書に列挙したものと同じである本発明の同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３８Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体等がある。
【０１４１】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製のし易さと検出性のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い位体は、代謝安定性がより大きいことに起因する特定の治療上の利点（例えば、生体内半減期の延長または投与要求量の減少）をもたらす可能性があり、したがって、ある種の状況において好ましいことがあり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることにより、下文におけるスキームおよび／または実施例に開示したものと同様な手順に従って一般的に調製することができる。
【０１４２】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明に含めることを意図する。
【０１４３】
本発明による化合物は薬理特性を有し、特に、式Ｉの化合物は、アスパルチルプロテアーゼの阻害剤であり得る。
【０１４４】
「薬剤組成物」という用語は、例えば、本発明の化合物および本明細書に記載した追加の薬物の一覧から選択される追加の薬物などの複数（例えば、２つ）の薬学的に活性な薬物、ならびに薬学的に不活性な賦形剤からなるバルク組成物と個々の投与単位との両方を含むことも意図する。バルク組成物および各個別投与単位は、一定量の前述の「複数の薬学的に活性な薬物」を含んでいてよい。バルク組成物は、まだ個別の投与単位に形成されていない物質である。実例としての投与単位は、錠剤、丸剤等の経口投与単位である。同様に、本発明の薬剤組成物を投与することにより患者を治療する本明細書に記載の方法は、前述のバルク組成物および個々の投与単位の投与を含むことも意図する。
【０１４５】
式Ｉの化合物は、当技術分野で知られている方法を用いて製造することができる。以下の反応スキームは一般的な手順を示しているが、当業者は他の手順も適切であることを認識するであろう。
【０１４６】
該スキームおよび下の実施例において、以下の略語が用いられている。
【０１４７】
室温：ｒ．ｔ．
高圧液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
逆相ＨＰＬＣ：ＲＰ−ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
質量分析：ＭＳ
ポリテトラフルオロエチレン：ＰＴＦＥ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
保持時間：ｔＲ
エチル：Ｅｔ
メチル：Ｍｅ
ベンジル：Ｂｎ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド：ＥＤＣｌ
ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
メタノール：ＭｅＯＨ
エタノール：ＥｔＯＨ
アセトニトリル：ＣＨ３ＣＮ
酢酸：ＡｃＯＨ
硫酸マグネシウム：ＭｇＳＯ４
ヨウ化銅：ＣｕＩ
ジイソプロピルアミン：ｉＰｒ２ＮＨ
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム：ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２
水酸化アンモニウム：ＮＨ４ＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
ベンジルオキシカルボニル：Ｃｂｚ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：Ｂｏｃ
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＭＳＣＨＮ２：トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔｅｏｃ−ＯＳｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸Ｏ−トリメチルシリルエトキシカルボニル
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＣＰＢＡ：メタクロロペル安息香酸
ＴｓＯＨ：トルエンスルホン酸
ＰｈＩＯ：ヨードソベンゼン
Ｐｂ（ＯＡｃ）４：四酢酸鉛
方法Ａ
実験（一般的合成スキーム）
【０１４８】
【化４０】
詳細な実施例：
【０１４９】
【化４１】
手順：還流冷却器を取り付けた丸底フラスコに、１（２０．５ｇ、０．０５１モル）、２（１２．３ｇ、０．０７７モル）、３（１．０４ｇ、１．２７ｍモル）、４（７６．８８ｍＬ）および８０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨを加えた。反応混合物を６５℃で４５分間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を冷水に注ぎ、塩化メチレン（６×１００ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈ＝０〜８０％）により精製してＢｏｃ保護化合物５を白色固体として得、これを２５０ｍＬの４０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液中で１時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７Ｍ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜５％）により精製して脱保護遊離形６を白色固体として得、これを３００ｍＬのアセトニトリルおよび６．７８ｍＬのギ酸に溶解し、１時間撹拌した。溶液を濃縮し、真空にしてギ酸塩としての７（白色固体、１８．５ｇ、総収率９４％）を得た。７：
【０１５０】
【化４２】
以下の実施例は、上の実施例と同様な方法で調製した。
【０１５１】
【化４３】
【０１５２】
【化４４】
【０１５３】
【化４５】
【０１５４】
【化４６】
【０１５５】
【化４７】
【０１５６】
【化４８】
【０１５７】
【化４９】
【０１５８】
【化５０】
【０１５９】
【化５１】
【０１６０】
【化５２】
ヒトカテプシンＤ ＦＲＥＴアッセイ
下で用いる基質を記載する（Ｙ． Ｙａｓｕｄａら、Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１２５巻、１１３７頁（１９９９年））。基質および酵素は、市販されている。
【０１６１】
アッセイは、３８４ウエルＮｕｎｃ黒色プレートを用いて３０μｌの最終容積で行うことができる。８種の濃度の化合物を酵素を用いて３７℃で３０分間プレインキュベートした後、基質を加えて３７℃で４５分間連続インキュベートする。蛍光の増加の速度は１時間にわたって線形であり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＥＸステーションプレートリーダーを用いてインキュベーション期間の終了時に測定する。Ｋｉｓは、４μＭのＫｍ値と２．５μＭの基質濃度を用いてＩＣ５０から内挿して求める。
【０１６２】
試薬
酢酸Ｎａ ｐＨ５
１０％保存液（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）からの１％Ｂｒｉｊ−３５
ＤＭＳＯ
精製（＞９５％）ヒト肝カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙカタログ番号１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ）Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２ Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｍ−２４５５
ペプスタチンを対照阻害剤（Ｋｉ〜０．５ｎＭ）として用いた。Ｓｉｇｍａから入手可能である
Ｎｕｎｃ ３８４ウエル黒色プレート。
【０１６３】
最終アッセイ緩衝液条件
１００ｍＭ酢酸Ｎａ ｐＨ５．０
０．０２％Ｂｒｉｊ−３５
１％ＤＭＳＯ。
【０１６４】
化合物は３％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液で３×最終濃度まで希釈することができる。１０μｌの化合物をＤＭＳＯ非含有アッセイ緩衝液で希釈した１０μｌの２．２５ｎＭ酵素（３×）に加え、短時間混合し、遠心し、３７℃で３０分間インキュベートすることができる。３×基質（７．５μＭ）をＤＭＳＯ非含有１×アッセイ緩衝液を用いて調製する。１０μｌの基質を各ウエルに加え、混合し、短時間遠心して反応を開始させる。アッセイプレートを３７℃で４５分間インキュベートし、３２８ｎｍＥｘおよび３９３ｎｍＥｍを用いた３８４対応蛍光プレートリーダーで読み取ることができる。
【０１６５】
ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現および精製
ヒトＢＡＣＥ１の予測される可溶性形（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１〜４５４に対応する）は、ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ ｃＤＮＡ ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用いてＰＣＲにより全長ＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物における全長ヒトＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｒｏｎｔ）から得ることができる。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ／ＨｉｓからのＨｉｎｄＩＩＩ／ＰｍｅＩフラグメントは、Ｋｌｅｎｏｗを用いて平滑末端化し、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ Ｉ部位にサブクローニングすることができる。ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組換え体バクミド（ｂａｃｍｉｄ）は、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中のトランスポジションにより得ることができる。その後、組換えバキュロウイルスを得るために、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ ｂａｃｍｉｄ構築物をＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いてｓｆ９細胞中にトランスフェクトすることができる。ｓｆ９細胞を、３％熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＳＦ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させる。５ｍｌの高力価プラーク精製ｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルスを用いて１Ｌの対数増殖ｓｆ９細胞を７２時間感染させる。３０００×ｇで１５分間遠心分離して、完全な細胞をペレットにする。分泌ｓＢＡＣＥ１を含む上清を採取し、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０で５０容積／容積％に希釈する。希釈した培地をＱ−セファロースカラム上に加える。Ｑ−セファロースカラムを緩衝液Ａ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄する。
【０１６６】
タンパク質は、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ）を用いてＱ−セファロースカラムから溶出させることができる。Ｑ−セファロースカラムからのタンパク質ピークをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラム上に加える。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを緩衝液Ｃ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄することができる。次いで、結合タンパク質を緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭイミダゾール）を用いて溶出させる。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ、ＣＡ）により定量されたピークタンパク質フラクションをＣｅｎｔｒｉｃｏｎ３０濃縮装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて濃縮する。ｓＢＡＣＥ１の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクマーシーブルー染色により約９０％と推定される。Ｎ−末端配列決定により、９０％を超える精製ｓＢＡＣＥ１がプロドメインを含んでいたことがわかる。したがって、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１と呼ぶ。
【０１６７】
ペプチド加水分解アッセイ
阻害剤である、２５ｎＭ ＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭ非標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、７ｎＭ ｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭ ＰＩＰＥＳｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（タンパク質等級、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）および１０％グリセロールを３０℃で３０分間プレインキュベートする。総容積２５μｌの基質を５μｌずつに分けて加えて、反応を開始させる。３０℃で３時間後に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．５Ｍ ＫＦ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌ ＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンにカップリングさせた架橋アロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）（０．５μｇ／ウエル）を含む等容量の２×停止緩衝液を加えて、反応を終了させる。インキュベーションの前に、プレートを短時間振とうし、１２００×ｇで１０秒間遠心してすべての液をプレートの底にペレットにする。３３７ｎｍレーザー光を用いて試料を励起した後、５０μ秒の遅延で、４００μ秒にわたり６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ発光の同時測定により、Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーでＨＴＲＦ測定を行う。
【０１６８】
阻害剤（Ｉ）のＩＣ５０の決定は、可変濃度のＩと固定濃度の酵素および基質の存在下における６２０ｎｍでの相対蛍光で割った６６５ｎｍでの相対蛍光（６６５／６２０比）の変化率（％）を測定することにより決定する。可変勾配を考慮する４パラメーターロジスティック式を選択するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０ソフトウエアを用いて、このデータの非線型回帰分析を行うことができる。Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））；ＸはＩの濃度の対数、Ｙは比の変化率（％）、Ｙはボトムから始まり、Ｓ字形でトップに至る。
【０１６９】
ヒト成熟レニン酵素アッセイ
ヒトレニンは、ヒト腎ｃＤＮＡライブラリーおよびＶ５−６Ｈｉｓ配列で標識されたＣ末端エピトープからｐＣＤＮＡ３．１にクローンすることができる。ｐＣＤＮＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞において安定に発現し、標準的Ｎｉ−アフィニティクロマトグラフィーを用いて＞８０％に精製される。組換えヒトレニン−Ｖ５−６Ｈｉｓのプロドメインを、固定化ＴＰＣＫ−トリプシンを用いて制限タンパク質分解により除去して、成熟ヒトレニンを得ることができる。レニン酵素活性は、各種濃度の試験化合物の存在下または非存在下で３０℃で４０分間にわたり５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および５％ＤＭＳＯ緩衝液中で市販の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチド基質ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を用いてモニターすることができる。成熟ヒトレニンは、約２００ｎＭで存在する。阻害活性は、媒体対照および酵素を欠く試料と比較した、４０分間のインキュベーションの終了時のレニン誘発性蛍光の低下率（％）と定義される。
【０１７０】
少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤と式Ｉの少なくとも１つの化合物との組合せに関する本発明の態様において、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤を用いることができる。コリンエステラーゼ阻害剤の例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。これらの組合せは、アルツハイマー病の治療を対象とすることが好ましい。
【０１７１】
本発明の１つの態様において、式Ｉの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つのムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬との組合せを用いることができる。ｍ１作動薬の例は、当技術分野で知られている。ｍ２拮抗薬の例も当技術分野で知られており、ｍ２拮抗薬は、すべてが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８８３，０９６号、第６，０３７，３５２号、第５，８８９，００６号、第６，０４３，２５５号、第５，９５２，３４９号、第５，９３５，９５８号、第６，０６６，６３６号、第５，９７７，１３８号、第６，２９４，５５４号、第６，０４３，２５５号および第６，４５８，８１２号、ならびに国際公開第０３／０３１４１２号に開示されている。
【０１７２】
式Ｉの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの他の薬物との組合せに関する本発明の他の態様において、他の薬剤としては、例えば、ベータセクレターゼ阻害薬、ガンマセクレターゼ阻害剤、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェン、レラフェン（ｒｅｌａｆｅｎ）またはナプロキセンなどであるが、これらに必ずしも限定されない非ステロイド抗炎症薬、メマンチンなどのＤ−アスパラギン酸Ｎ−メチル受容体拮抗薬、ヒト化モノクローナル抗体などの抗アミロイド抗体、ビタミンＥ、ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬、ＣＢ１受容体逆作動薬またはＣＢ１受容体拮抗薬、ドキシサイクリンなどの抗体、成長ホルモン分泌促進剤、ヒスタミンＨ３拮抗薬、ＡＭＰＡ作動薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＧＡＢＡＡ逆作動薬、アミロイド凝集の阻害薬、グリコーゲン合成キナーゼベータ阻害薬、アルファセクレターゼ活性の促進剤が挙げられる。これらの組合せは、アルツハイマー病の治療を対象とすることが好ましい。
【０１７３】
本発明により記述された化合物から薬剤組成物を製造するために、不活性で、薬学的に許容できる担体は固体または液体であってよい。固形製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤等である。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の有効成分からなっていてもよい。適切な固形担体は、当技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適する固形剤形として用いることができる。薬学的に許容できる担体の例および様々な組成物を製造する方法は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｍ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出すことができる。
【０１７４】
液状製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤等である。例として、注射用の水または水−プロピレングリコール液剤、あるいは経口液剤、懸濁剤および乳剤用の甘味剤および不透明化剤の添加を述べることができる。液状製剤に、鼻内投与用の液剤も含めることができる。
【０１７５】
吸入に適するエアゾール製剤は、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容できる担体と組み合わされていてよい液剤および粉末状の固形剤を含めることができる。
【０１７６】
使用直前に経口または非経口投与用の液状製剤に転換させることを意図される固形製剤も含まれる。そのような液状製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤などである。
【０１７７】
本発明の化合物は、経皮的に投与することもできる。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態をとることができ、この目的のための当技術分野で通常のものである、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチに含めることができる。
【０１７８】
上記化合物は、経口投与することが好ましい。
【０１７９】
好ましくは、製剤は単位剤形としてのものである。そのような形においては、製剤は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含む適切にサイズ化された単位用量に小分割される。
【０１８０】
製剤の単位用量における活性化合物の量は、個々の適用例に応じて、約１ｍｇから約１００ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇまで変化または調節することができる。
【０１８１】
用いられる実際の用量は、患者の必要および治療する状態の重症度によって変化させることができる。個々の状況に対する適切な用法の決定は、当業者の技術の範囲内である。便宜上、総１日投与量を分割し、必要に応じて当日中に分割投与することができる。
【０１８２】
本発明の化合物および／または薬学的に許容できるその塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療する症状の重症度などの因子を考慮に入れた担当医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される１日の投薬レジメンは、２〜４の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１８３】
認知障害を処置するために式Ｉの化合物がコリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて用いられる場合、これらの２つの活性成分は、同時かもしくは連続して投与されてもよいし、または式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害薬を薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物が投与されてもよい。この組み合わせの成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻内噴霧剤等のあらゆる従来の経口または非経口剤形で個別または一緒に投与することができる。コリンエステラーゼ阻害薬の用量は、刊行物から決定することができ、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。
【０１８４】
式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害薬の別個の薬剤組成物を投与すべき場合、それらは、薬学的に許容できる担体中に式Ｉの化合物を含む１つの容器、および薬学的に許容できる担体中にコリンエステラーゼ阻害薬を含む別個の容器を単一包装中に含み、式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害薬が、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在するキットで提供することができる。キットは、例えば、成分を異なる時間間隔で投与しなければならない場合、あるいはそれらが異なる剤形である場合、組み合わせて投与するのに有利である。
【０１８５】
本発明を上記の特定の実施形態に関連して説明したが、その多くの代替形態、変更形態および改変形態は、当業者に明らかであろう。そのようなすべての代替形態、変更形態および改変形態は、本発明の精神および範囲内に包含されることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害薬、前記化合物を含む医薬組成物、心血管疾患、認知および神経変性疾患の治療におけるそれらの使用、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤおよび原生動物酵素の阻害薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
病的状態に関与しているペプシンＡおよびＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ナプシンＡならびにカテプシンＤなどの現在までに知られている多くのアスパラギン酸プロテアーゼが存在する。血圧および体液電解質の調節におけるレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は、十分に立証されている（非特許文献１）。強力な血管収縮物質であり、副腎アルドステロンの放出の刺激物質であるオクタペプチドアンギオテンシンＩＩは、前駆体であるデカペプチドのアンギオテンシン−Ｉから生成され、アンギオテンシン−Ｉはまたレニン酵素によりアンギオテンシノゲンから生成された。アンギオテンシンＩＩはまた、血管平滑筋細胞増殖、炎症、活性酸素種の発生および血栓症に役割を果たし、アテローム発生および血管損傷に影響を及ぼすことがわかっている。臨床的には、アンギオテンシンＩの変換に対する拮抗作用によるアンギオテンシンＩＩの生成の妨害の恩恵はよく知られており、多くのＡＣＥ阻害薬が市場に存在する。アンギオテンシノゲンのアンギオテンシンＩへのより早期の変換の妨害、すなわち、レニン酵素の阻害は、類似しているが、同じではない効果をもたらすと予想される。レニンは、その唯一の天然基質がアンギオテンシノゲンであるアスパルチルプロテアーゼであるため、その阻害によるアンギオテンシン−ＩＩにより調節される高血圧および関連した症状を制御するための副作用の頻度は低下すると考えられる。
【０００３】
他のプロテアーゼであるカテプシンＤは、リソソーム生物発生およびタンパク質ターゲティングに関与し、抗原処理およびペプチドフラグメントの提示にも関与している可能性がある。これは、アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィーおよび乳癌などの多くの疾患にも関連づけられた。
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的には死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、推理、見当識および判断に関連する認知機能の徐々の喪失を伴う。錯乱、抑うつおよび攻撃性などの行動変化ももまた、その疾患の進行として現れる。認知および行動機能不全は、海馬および大脳皮質におけるニューロン機能の変化およびニューロンの喪失に起因すると考えられている。現在利用できるＡＤの治療法は、待期療法であり、それらは、認知および行動障害を改善するが、疾患の進行は予防しない。したがって、疾患の進行を停止させるＡＤの治療法の、まだ満たされていない医療上の必要が存在する。
【０００５】
ＡＤの病理学的特徴は、細胞外β−アミロイド（Ａβ）プラークの沈着および異常にリン酸化されたタウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化である。ＡＤ患者は、記憶および認知に重要であることが知られている脳領域における特徴的なＡβの沈着を示す。Ａβは、認知および行動減退に関連するニューロン細胞喪失および機能不全の基本的な原因物質であると考えられている。アミロイドプラークは、アミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）の処理により得られる、４０〜４２アミノ酸残基から構成されているＡβペプチドから主としてなっている。ＡＰＰは、複数の異なるプロテアーゼ活性により処理される。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端の対応する部位でβ−セレクターゼにより、そしてγ−セレクターゼ活性によりＣ末端の対応する部位で、ＡＰＰ切断を引き起こす。ＡＰＰは、α−セクレターゼ活性によっても切断されて、可溶性ＡＰＰとして知られている非アミロイド形成フラグメントの分泌がもたらされる。
【０００６】
ＢＡＣＥ−１として知られているアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ末端に対応する位置でのＡＰＰ切断を担うβ−セクレターゼ活性として同定された。
【０００７】
蓄積された生化学的および遺伝学的証拠は、ＡＤの病因におけるＡβの中心的な役割を裏づけている。例えば、Ａβは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、またげっ歯類脳に注射した場合、ニューロン細胞に対して有毒であることが示された。さらに、ＡＰＰのよく定義された変異型またはプレセニリンが存在する、遺伝形の早期発症ＡＤが知られている。これらの突然変異は、Ａβの産生を増大させ、ＡＤの原因であるとみなされている。
【０００８】
Ａβペプチドはβ−セクレターゼ活性の結果として生成するので、ＢＡＣＥ１の阻害は、Ａβペプチドの生成を阻害するはずである。したがって、ＢＡＣＥ１の阻害は、ＡＤならびにＡβプラークの沈着により引き起こされる他の認知疾患および神経変性疾患の治療に対する治療アプローチである。
【０００９】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因病原体である。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害薬であるインジナビル、リトナビルおよびサキナビルなどの化合物がウイルス量の低減をもたらすことが臨床的に実証された。したがって、本明細書に記載する化合物は、ＡＩＤＳの治療に有用であると期待されよう。伝統的に、研究者の主な標的は、レニンに関連するアスパルチルプロテアーゼであるＨＩＶ−１プロテアーゼであった。
【００１０】
さらに、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人Ｔ細胞白血病および他の慢性疾患に臨床的に関連づけられたヒトレトロウイルスである。他のレトロウイルスと同様に、ＨＴＬＶ−Ｉは、成熟ビリオンを生成させるウイルス前駆タンパク質を処理するのにアスパルチルプロテアーゼを必要とする。これが、該プロテアーゼを阻害薬設計の魅力的な標的にしている（非特許文献２）。
【００１１】
プラスメプシンは、マラリア寄生体の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン、特にＩ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰの阻害のための化合物は、マラリアの治療用に開発中である（Ｆｒｅｉｒｅら、特許文献１；非特許文献３）。さらに、アスパルチルプロテアーゼプラスメプシン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰ）を標的にするために用いた化合物がマラリア寄生体を殺滅し、それにより、罹患患者を治療するために用いられた。
【００１２】
アスパルチルプロテアーゼ阻害薬として作用する化合物は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、２００４年１２月１３日に出願された米国特許出願公開第１１／０１０，７７２号明細書に記載されている。
【００１３】
参照により本明細書に組み込まれる、特許文献２は、キナゾリン−２−（チ）オン核を有する化合物を記載している。この文書は、記載されている化合物がＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤であると主張している。
【００１４】
参照により本明細書に組み込まれる、特許文献３は、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴づけられる疾患または障害の治療、予防または改善に有用であると言われているジフェニルイミダゾピリミジンまたは−イミダゾールアミンを記載している。この刊行物に言及されている疾患状態は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症および変性認知症を含む。
【００１５】
参照により本明細書に組み込まれる、特許文献４は、患者におけるβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルの上昇によって特徴づけられる疾患または障害の治療、予防または改善に有用であると言われているアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロンを記載している。この刊行物に言及されている疾患状態は、アルツハイマー病、軽度認知障害、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症および変性認知症を含む。
【００１６】
アルツハイマー病を治療するのに有用である化合物を開示している他の刊行物は、β−セクレターゼの阻害剤であると言われているスピロピペリジン化合物を開示している特許文献５、およびＡβに関連する病状の治療に有用であると言われている置換アミノ化合物を開示している特許文献６を含む。これらの刊行物の両方が参照により組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００２／０７４７１９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９３／０４０４７号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２５号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／０４４４９２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｏｐａｒｉｌ Ｓ．ら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、１９７４年、第２９１巻、３８１〜４０１頁／４４６〜５７頁
【非特許文献２】Ｍｏｏｒｅら、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＴＬＶ−Ｉ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＴＬＶ−Ｉ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ５５ｔｈ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ａｔｌａｎｔａ、ＧＡ、ＵＳ、２００３年１１月１６〜１９日（２００３年）、１０７３頁、ＣＯＤＥＮ；６９ＥＵＣＨ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、ＡＮ２００４：１３７６４１ＣＡＰＬＵＳ
【非特許文献３】Ｎａ Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋら、Ａｓｐａｒｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｗｉｌｄ ｉｓｏｌａｔｅｓ、Ｋｏｒｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ（２００４年６月）、第４２巻（２号）、６１〜６頁、Ｊｏｕｒｎａｌ ｃｏｄｅ：９４３５８００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉを有する化合物
【００２０】
【化１】
あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する
［式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、
Ｕは、結合または−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｂ−であり、ｂは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群から独立に選択され、但し、Ｒ１およびＲ５が同時に、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択されることはなく、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンからなる群から独立に選択され、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
但し、Ｗが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｒ３およびＲ４は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ではないか、
あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１４により場合によって置換された３〜７員シクロアルキル基またはＲ１４により場合によって置換された３〜７員シクロアルキルエーテルを形成しているか、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって結合して、
【００２１】
【化２】
のような多環式基を形成している［式中、Ｍは−ＣＨ２−、Ｓ、−Ｎ（Ｒ１９）−またはＯであり、ＡおよびＢは独立にアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｑは０、１または２であり、但し、ｑが２である場合、１つのＭは炭素原子でなければならず、またｑが２である場合、Ｍは場合によって二重結合であり、但しＲ３およびＲ４が前記多環式基を形成している場合、隣接するＲ３およびＲ４またはＲ６およびＲ７基が結合して前記多環式基を形成することはできない］か、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって結合して、
【００２２】
【化３】
のような多環式基を形成しており［式中、Ｍは−ＣＨ２−、Ｓ、−Ｎ（Ｒ１９）−またはＯであり、ＡおよびＢは独立にアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｑは０、１または２であり、但し、ｑが２である場合、１つのＭは炭素原子でなければならず、またｑが２である場合、Ｍは場合によって二重結合であり；但しＲ６およびＲ７が前記多環式基を形成している場合、隣接するＲ３およびＲ４またはＲ６およびＲ７が結合して前記多環式基を形成することはできない］、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮからなる群から独立に選択され、
Ｒ１４は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリールアルケニル、Ｒ１８−シクロアルケニル、Ｒ１８−アリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アルキニル、Ｒ１８−アリールアルキニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−シクロアルキルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
【００２３】
【化４】
であり［式中、Ｒ２３は０〜５個の置換基であり、ｍは０〜６であり、ｎは０〜５である］、
Ｒ１８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であるか、
または隣接する炭素上の２つのＲ１８部分は、互いに連結されて
【００２４】
【化５】
を形成することができ、
Ｒ１９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ２０は、ハロ置換アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２１基で置換されており、
Ｒ２１におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２２基で置換されており、
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１〜５個の基であり、Ｒ２３におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２７基で置換されており、
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アルケニル、Ｒ２７−アリールアルケニル、Ｒ２７−シクロアルケニル、Ｒ２７−アリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アルキニル、Ｒ２７−アリールアルキニル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−シクロアルキルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ２７は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ２８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ２９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ３０は、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンからなる群から独立に選択され、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
Ｒ３１は、
【００２５】
【化６】
である［式中、Ｔは結合、−Ｏ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−、−Ｓ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−、−Ｎ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−または−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））１−３−である］］。
【００２６】
他の態様において、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物および薬学的に許容できる担体を含む薬剤組成物に関する。
【００２７】
他の態様において、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法を含み、この方法は、式Ｉの少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
【００２８】
より具体的には、本発明は、高血圧、腎不全、うっ血性心不全などの心血管疾患またはレニン阻害によって調節される他の疾患を治療する方法、ヒト免疫不全ウイルスを治療する方法、アルツハイマー病などの認知または神経変性疾患を治療する方法、マラリアの治療のためにプラスメプシンＩおよびＩＩを阻害する方法、アルツハイマー病、乳癌および卵巣癌の治療のためにカテプシンＤを阻害する方法、ならびに真菌感染の治療のために原生動物酵素を阻害する、例えば、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｃｉｐａｒｕｍ）を阻害する方法を含む。前記治療の方法は、式Ｉの少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む。特に、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療する方法を含む。
【００２９】
他の態様において、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物とコリンエステラーゼ阻害薬またはムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬との組合せをそのような治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療する方法を含む。
【００３０】
最後の態様において、本発明は、１つの容器が薬学的に許容できる担体中の式Ｉの化合物を含み、第２の容器が薬学的に許容できる担体中のコリンエステラーゼ阻害薬またはムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬を含み、合わせた量が認知疾患またはアルツハイマー病などの神経変性疾患を治療するのに有効である、単一包装中の別個の容器に組み合わせて使用するための薬剤組成物を含むキットに関する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（発明の詳細な説明）
一般的に、二価基は左から右に読むべきであることが理解される。式Ｉの好ましい化合物は、以下の構造を含む。
【００３２】
【化７】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１がＨ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルである化合物である。
【００３３】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ２がＨである化合物である。
【００３４】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ３がＨ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキル、または−ＳＲ１９であるか、あるいはより好ましくは、Ｒ３が
【００３５】
【化８】
である化合物である。
【００３６】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキル、または−ＳＲ１９であるか、あるいはより好ましくは、Ｒ４が
【００３７】
【化９】
である式Ｉの化合物である。
【００３８】
式Ｉのより好ましい化合物は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であるか、またはＸが−Ｎ（Ｒ５）−であり、またはより好ましくはＲ５がＨである化合物である。
【００３９】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ６がＨ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルであるか、あるいはより好ましくは、Ｒ６が−ＣＨ３または
【００４０】
【化１２】
である化合物である。
【００４１】
式Ｉのより好ましい化合物は、Ｒ７がアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されたか、あるいはより好ましくは、Ｒ７が
【００４２】
【化１３】
であり、Ｒ２１が−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロである化合物である。
【００４３】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ６およびＲ７が結合して
【００４４】
【化１４】
を形成している化合物である。
【００４５】
式Ｉの好ましい化合物のさらなる群は、Ｒ３０がアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されているか、あるいはより好ましくはＲ３０が
【００４６】
【化１５】
であり、Ｒ２１が−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロである化合物である。
【００４７】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｔが結合または−ＣＨ２−である化合物である。
【００４８】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ３１が
【００４９】
【化１６】
である化合物である。
【００５０】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ２３がＨ、アルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２７基で置換されたシクロアルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアリールまたは１〜５個のＲ２７基で置換されたヘテロアリールである化合物である。
【００５１】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｒ１がＨ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ３がＨ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９であり、
Ｒ４がＨ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９であり、
Ｒ６がＨ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ７がアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されているか、
あるいはＲ６およびＲ７が結合して
【００５２】
【化１７】
を形成しており、
Ｒ３０がアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
Ｔが結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ３１が
【００５３】
【化１８】
であり、
Ｒ２３がＨ、アルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２７基で置換されたシクロアルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアリールまたは１〜５個のＲ２７基で置換されたヘテロアリールである化合物である。
【００５４】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、
Ｒ３が
【００５５】
【化１９】
であり、
Ｒ４が
【００５６】
【化２０】
であり、
Ｒ６が−ＣＨ３または
【００５７】
【化２１】
であり、
Ｒ７が
【００５８】
【化２２】
であり、Ｒ２１が−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロであるか、
あるいはＲ６およびＲ７が結合して
【００５９】
【化２３】
を形成しており、
Ｒ３０が
【００６０】
【化２４】
であり、Ｒ２１が−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロであり、
Ｒ２３が
【００６１】
【化２５】
である、化合物である。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくはエステルは、薬学的に活性な物質としての使用に適する程度まで精製されることが好ましい。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、９５重量％またはそれを超える純度を有することができる（式（Ｉ）の化合物を患者への投与に適する丸剤、カプセル剤、ＩＶ液剤等の従来の形態に製剤化するのに用いられる薬学的に許容できる担体、溶媒等の佐剤を除く）。他の実施形態において、純度は、９７重量％またはそれを超える、あるいは９９重量％またはそれを超えることができる。式（Ｉ）の精製化合物は、上述のような９５重量％またはそれを超える、９７重量％またはそれを超える、あるいは９９重量％またはそれを超える上述のような純度を有する単一異性体を含む。
【００６３】
あるいは、式（Ｉ）の精製化合物は、それぞれが式（Ｉ）に従う構造を有し、不純物（すなわち、上述のような佐剤を除く化合物または他の汚染物質）の量が５重量％またはそれ未満、３重量％またはそれ未満、または１重量％またはそれ未満である、異性体の混合物を含んでいてよい。例えば、式（Ｉ）の精製化合物は、２つの異性体の量の比が約１：１であり、２つの異性体の合わせた量が９５重量％またはそれを超える、９７重量％またはそれを超える、あるいは９９重量％またはそれを超える、化合物の異性体混合物であってよい。
【００６４】
すべての原子価要件が満たされている限り、式Ｉの炭素を１〜３個のケイ素原子で置換することができることが注目される。
【００６５】
上で用いたように、また本明細書を通して、以下の用語は、特に示さない限り、以下の意味を有すると理解するものとする。
【００６６】
「患者」は、ヒトと動物の両方を含む。
【００６７】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳類の動物を意味する。
【００６８】
「アルキル」は、直鎖状または分枝状であってよく、鎖の中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖の中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状であってよい分子鎖に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルなどがある。Ｒ２１置換アルキル基は、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルを含む。
【００６９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状または分枝状であってよく、鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖状または分枝状であってよい鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルなどがある。
【００７０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状または分枝状であってよく、鎖の中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２個〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖の中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖状または分枝状であってよい鎖の中に約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルなどがある。
【００７１】
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じまたは異なっていてよく、本明細書で定義した通りであるか、または隣接する炭素上の２つの置換基を一緒に結合させて、
【００７２】
【化２６】
を形成することができる、１つまたは複数の置換基（例えば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２等）で場合によって置換することができる。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００７３】
「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環原子のうちの１個〜４個が炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わされた窒素、酸素または硫黄である、芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じまたは異なっていてよく、本明細書で定義した通りである、１つまたは複数のＲ２１置換基で場合によって置換することができる。ヘテロアリール語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに場合によって酸化させることができる。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等がある。
【００７４】
「シクロアルキル」は、約３個〜約１５個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じまたは異なっていてよく、上で定義した通りである、１つまたは複数のＲ２１置換基で場合によって置換することができる。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等がある。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル等がある。シクロアルキルのさらなる非限定的な例は、以下のものを含む。
【００７５】
【化２７】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子および２個〜１４個の炭素原子を含む３個〜１５個の原子の非芳香族環を意味する。環酸素に隣接する置換基がハロ、または酸素、窒素もしくは硫黄原子を介して環に結合した置換基を含まない場合、環炭素原子を置換することができる。
【００７６】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３個〜約１５個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単または多環式環系を意味する。シクロアルケニル環は、同じまたは異なっていてよく、上で定義した通りである、１つまたは複数のＲ２１置換基で場合によって置換することができる。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等がある。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００７７】
「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケニル」）は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系の１つまたは複数の原子が炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わされた窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環式または多環式環系を意味する。隣接する酸素および／または硫黄原子は環系に存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つまたは複数の環系置換基で場合によって置換することができる。「環系置換基」は、上で定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−オキシドに場合によって酸化することができる。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル等がある。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル等がある。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル等がある。適切な単環式チアヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等がある。
【００７８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。好ましいものはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいものはフルオロおよびクロロである。
【００７９】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つまたは複数の水素原子が上で定義したハロ基で置換された、上で定義したアルキルを意味する。
【００８０】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含み、環系の１つまたは複数の原子が炭素原子以外の元素、例えば、単独または組み合わされた窒素、酸素または硫黄である、非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。隣接する酸素および／または硫黄原子は環系に存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環における−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等の保護された状態で存在することがある。そのような保護も本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じまたは異なっていてよく、上で定義した通りである、１つまたは複数の「環系置換基」で場合によって置換することができる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−オキシドに場合によって酸化することができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等がある。「ヘテロシクリル」はまた、単一部分（例えば、カルボニル）が環系上の同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置換することができる、ヘテロシクリルを意味することがあり得る。そのような部分の例は、ピロリドン：
【００８１】
【化２８】
である。本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、また他のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基は存在しない。したがって、例えば、以下の環：
【００８２】
【化２９】
において、
２および５と記した炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００８３】
「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが先に述べた通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルなどがある。親部分への結合は、アルキルを介するものである。
【００８４】
「アリールシクロアルキル」は、本明細書で定義したような縮合アリールおよびシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５個〜６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、１〜５個のＲ２１置換基により場合によって置換することができる。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等がある。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介するものである。
【００８５】
「アリールヘテロシクロアルキル」は、本明細書で定義したような縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、ヘテロシクロアルキルが約５個〜約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、１〜５個のＲ２１置換基により場合によって置換することができる。適切なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
【００８６】
【化３０】
などがある。
【００８７】
親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介するものである。
【００８８】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルが前述の通りである、ヘテロアリール−、シクロアルキル−またはヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。「アリールシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキルアルキル」、「アリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」、「アリールシクロアルケニル」、「ヘテロアリールシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「アリールヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」、「ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」、「シクロアルケニルアリール」、「シクロアルケニルヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」および「ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール」という用語は、前述のようなアリール−、シクロアルキル−、アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロシクロアルキル−、シクロアルケニル−およびヘテロシクロアルケニル−基の組合せにより同様に表されることも理解される。
【００８９】
「アシル」は、種々の基が前述した通りである、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介するものである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルなどがある。
【００９０】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシなどがある。親部分への結合は、エーテル酸素を介するものである。
【００９１】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義するようなアルコキシおよびアルキルから誘導される基を意味する。親部分への結合は、アルキルを介するものである。
【００９２】
「アリールアルケニル」は、本明細書で定義したようなアリールおよびアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３個〜約６個の原子からなっているものである。アリールアルケニルは、１つまたは複数のＲ２１置換基により場合によって置換することができる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介するものである。
【００９３】
「アリールアルキニル」は、本明細書で定義したようなアリールおよびアルキニル由来の基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つまたは複数のＲ２１置換基により場合によって置換することができる。親部分への結合は、非芳香族炭素原子を介するものである。
【００９４】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等への接尾辞「エン」は、二価部分を示す。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【００９５】
【化３１】
はパラフェニレンである。接尾辞「エン」で終わる基はいずれかの水素において少なくとも１回Ｒ２１により場合によって置換することができると理解される。
【００９６】
多環式二価基、例えば、アリールヘテロシクロアルキレンは前記基のいずれかの環上に形成される結合を介して他の基に結合させることができると理解される。例えば、
【００９７】
【化３２】
「場合によって置換される」という用語は、利用できる位置または複数の位置での指定の基、遊離基または部分によって、場合によって置換されることを意味する。シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル部分上の置換は、上記基の環部分および／またはアルキル部分上の置換を含む。
【００９８】
基に可変置換基が複数回出現する（例えば、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２におけるＲ８）か、または式Ｉの構造に可変置換基が複数回出現する（例えば、Ｒ１５はＲ１とＲ３に出現する可能性がある）場合、可変置換基は同じであるか、または異なっていてよい。
【００９９】
化合物における部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、特に定義しない限り、「１つまたは複数」および「少なくとも１つ」という句は、化学的に許容される限り多くの部分が存在し得ることを意味し、そのような部分の最大の数の決定は当業者の知識の範囲内に十分に含まれている。「式Ｉの少なくとも１つの化合物」の使用を含む組成物および方法に関して、式Ｉの１つから３つの化合物を同時に、好ましくは１つを投与することができる。
【０１００】
本明細書において用いているように、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む生成物、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接的に得られる生成物を含むことを意図する。
【０１０１】
結合としての波線
【０１０２】
【化３３】
は、一般的に例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む可能な異性体の混合物またはそのいずれかを示す。例えば、
【０１０３】
【化３４−１】
は
【０１０４】
【化３４−２】
の両方を含むことを意味する。
【０１０５】
例えば、
【０１０６】
【化３５】
のような環系内へ引かれた線は、示された線（結合）は置換可能ないずれかの環炭素原子に結合することができることを示している。
【０１０７】
当技術分野でよく知られているように、結合の末端に部分が表されていない、特定の原子から引かれた結合は、特に断らない限り、この結合によりこの原子に結合したメチル基を示している。例えば、
【０１０８】
【化３６】
は
【０１０９】
【化３７】
を表す。
【０１１０】
本明細書における本文、スキーム、例、構造式および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、原子価を満たす水素原子を有すると想定されることにも注意すべきである。
【０１１１】
当業者は、式Ｉの特定の化合物が互変異性であり、そのようなすべての互変異性体が本明細書において本発明の一部と考えられることを認識するであろう。例えば、前記化合物は、以下の構造のいずれかにより表すことができる。
【０１１２】
【化３８】
例えば、Ｒ８が−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１６とＲ１７が環を形成する場合、形成された部分は、例えば、以下の通りである。
【０１１３】
【化３９】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形体は、本発明に含めることを意図する。
【０１１４】
鏡像異性体（不斉炭素の非存在下でさえ存在することがある）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体のような、本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内にあると考えられる。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス形ならびに混合物は、本発明の範囲に含まれる。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形が本発明に含まれる。）
「置換された」という用語は、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすという条件で、示されている基からの選択により、指定された原子上の１つまたは複数の水素が置換されていることを意味する。置換基および／または可変置換基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生成する場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの分離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分に頑健である化合物を意味する。
【０１１５】
「場合によって置換された」という用語は、指定された基、遊離基または部分による場合による置換を意味する。
【０１１６】
化合物の「精製された」、「精製された形の」または「分離され、精製された形の」という用語は、合成工程（例えば、反応混合物からの）または天然源またはその組合せから分離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物の「精製された」、「精製された形の」または「分離され、精製された形の」という用語は、本明細書に記載または当業者によく知られている１つまたは複数の精製法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）により得られた後の、本明細書に記載または当業者によく知られている標準的な分析法により確認できる十分な純度の前記化合物の物理的状態を指す。
【０１１７】
本明細書における本文、スキーム、例、構造式および表における炭素ならびに満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることにも注意すべきである。
【０１１８】
化合物における官能基が「保護された」と呼ばれる場合、これは、この化合物が反応に供される場合に保護された部位における望ましくない副反応を防止するためにこの基が修飾された形であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、また、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書の参照により認識されよう。
【０１１９】
置換基または式Ｉにおいて可変置換基（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２等）が複数回出現する場合、各出現時のその定義は、他のすべての出現時のその定義と無関係である。
【０１２０】
本明細書において用いているように、「組成物」という用語は、指定の量の指定の成分を含む生成物、ならびに指定の量の指定の成分の組合せから直接または間接的に得られる生成物を含むことを意図する。
【０１２１】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書において考えられる。プロドラッグの考察は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｕｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示されている。「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換されて式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物を生ずる化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば、血液中の加水分解によるなどの様々なメカニズムにより（例えば、代謝または化学過程により）起る可能性がある。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ． Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｕｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に示されている。
【０１２２】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル等の基による酸基の水素原子の置換により生成したエステルを含み得る。
【０１２３】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基が天然に存在するＬ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去により得られた遊離基）等の基によるアルコール基の水素原子の置換により生成させることができる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イル等の基によるアミン基の水素原子の置換により生成させることができる。
【０１２５】
本発明の１つまたは複数の化合物は、非溶媒和形ならびに水、エタノール等の薬学的に許容できる溶媒により溶媒和した形で存在していてよく、本発明は溶媒和および非溶媒和形の両方を含むことを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、様々な程度のイオンおよび共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離できる溶媒和物を含む。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレート等がある。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１２６】
本発明の１つまたは複数の化合物は、場合によって溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ，、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中ならびに水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様な調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４年）およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）により記載されている。一般的な非限定的方法は、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機または水またはその混合物）に室温より高い温度で溶解し、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで、それを標準的な方法により分離することを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．などの分析技術は、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【０１２７】
「有効量」または「治療有効量」は、上記の疾患を抑制し、それにより、所望の治療、改善、抑制または予防効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。「有効量」または「治療有効量」は、アスパルチルプロテアーゼを阻害かつ／またはＢＡＣＥ−１を阻害し、それにより、適切な患者における所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物または組成物の量をさらに記述することもできる。
【０１２８】
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にも入る塩を形成することができる。本明細書における式Ｉの化合物の記載は、特に断らない限り、その塩の記載を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で用いているように、無機および／または有機酸を用いて生成させる酸性塩ならびに無機および／または有機塩基を用いて生成させる塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物がピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない）などの塩基部分とカルボン酸（これに限定されない）などの酸性部分を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が生成する可能性があり、これは本明細書で用いている「塩」という用語の範囲内に含まれる。他の塩も有用であるが、薬学的に許容できる（すなわち、無毒性で、生理学的に許容できる）塩が好ましい。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を等価量などの量の酸または塩基と塩が沈殿するような媒体中または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥させることにより生成させることができる。
【０１２９】
具体例としての酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸、コハク酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書で言及したものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られている）、ウンデカン酸塩等である。
【０１３０】
さらに、塩基性薬剤化合物からの薬学的に有用な塩の生成に一般的に適すると考えられる酸は、例えば、Ｐ． Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（編集）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． （２００２年） Ｚｕｒｉｃｈ： Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９７７年）、６６巻（１号）、１〜１９頁；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、それらのウエブサイト上）により述べられている。これらの開示は、それらの参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
具体例としての塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアブレチル）エチレンジアミンを用いて生成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギン、リシンなどのアミノ酸との塩等である。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの試薬およびその他により四級化することができる。
【０１３２】
塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの試薬およびその他により第四級化することができる。
【０１３３】
すべてのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容できる塩であることを意図するものであり、すべての酸性および塩基性塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形と同等であるとみなされる。
【０１３４】
本発明の化合物の薬学的に許容できるエステルは、以下の群を含む。（１）エステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分枝状鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで場合によって置換されたフェニル）である、ヒドロキシ基のエステル化により得られたカルボン酸エステル、（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル、（３）アミノ酸エステル（例えば、ＬバリルまたはＬイソロイシル）、（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによりさらにエステル化することができる。
【０１３５】
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）として存在してもよい。そのようなすべての互変異性体は、本明細書において本発明の一部と考えられる。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を含む可能性があるので、異なる立体異性体として存在する。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体ならびにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を構成することが意図される。さらに、本発明は、すべての幾何および位置異性体を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス形ならびに混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３７】
ジアステレオ異性体混合物は、それらの物理化学的差に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出によるなどの当業者によく知られている方法により、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部のものは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である可能性があり、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物は異なる互変異性体として存在する可能性もあり、そのようなすべての形は、本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、この化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形は、本発明に含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を含まない可能性があり、あるいは、例えば、ラセミ体として、または他のすべて、もしくは他の選択される立体異性体と混合している可能性がある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４年勧告により定義されたＳまたはＲ立体配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることを意図する。
【０１４０】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、天然に通常認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、本明細書に列挙したものと同じである本発明の同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３８Ｃｌのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体等がある。
【０１４１】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製のし易さと検出性のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い位体は、代謝安定性がより大きいことに起因する特定の治療上の利点（例えば、生体内半減期の延長または投与要求量の減少）をもたらす可能性があり、したがって、ある種の状況において好ましいことがあり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いることにより、下文におけるスキームおよび／または実施例に開示したものと同様な手順に従って一般的に調製することができる。
【０１４２】
式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明に含めることを意図する。
【０１４３】
本発明による化合物は薬理特性を有し、特に、式Ｉの化合物は、アスパルチルプロテアーゼの阻害剤であり得る。
【０１４４】
「薬剤組成物」という用語は、例えば、本発明の化合物および本明細書に記載した追加の薬物の一覧から選択される追加の薬物などの複数（例えば、２つ）の薬学的に活性な薬物、ならびに薬学的に不活性な賦形剤からなるバルク組成物と個々の投与単位との両方を含むことも意図する。バルク組成物および各個別投与単位は、一定量の前述の「複数の薬学的に活性な薬物」を含んでいてよい。バルク組成物は、まだ個別の投与単位に形成されていない物質である。実例としての投与単位は、錠剤、丸剤等の経口投与単位である。同様に、本発明の薬剤組成物を投与することにより患者を治療する本明細書に記載の方法は、前述のバルク組成物および個々の投与単位の投与を含むことも意図する。
【０１４５】
式Ｉの化合物は、当技術分野で知られている方法を用いて製造することができる。以下の反応スキームは一般的な手順を示しているが、当業者は他の手順も適切であることを認識するであろう。
【０１４６】
該スキームおよび下の実施例において、以下の略語が用いられている。
【０１４７】
室温：ｒ．ｔ．
高圧液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
逆相ＨＰＬＣ：ＲＰ−ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
質量分析：ＭＳ
ポリテトラフルオロエチレン：ＰＴＦＥ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
保持時間：ｔＲ
エチル：Ｅｔ
メチル：Ｍｅ
ベンジル：Ｂｎ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド：ＥＤＣｌ
ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
メタノール：ＭｅＯＨ
エタノール：ＥｔＯＨ
アセトニトリル：ＣＨ３ＣＮ
酢酸：ＡｃＯＨ
硫酸マグネシウム：ＭｇＳＯ４
ヨウ化銅：ＣｕＩ
ジイソプロピルアミン：ｉＰｒ２ＮＨ
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム：ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２
水酸化アンモニウム：ＮＨ４ＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
ベンジルオキシカルボニル：Ｃｂｚ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：Ｂｏｃ
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＭＳＣＨＮ２：トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔｅｏｃ−ＯＳｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸Ｏ−トリメチルシリルエトキシカルボニル
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＣＰＢＡ：メタクロロペル安息香酸
ＴｓＯＨ：トルエンスルホン酸
ＰｈＩＯ：ヨードソベンゼン
Ｐｂ（ＯＡｃ）４：四酢酸鉛
方法Ａ
実験（一般的合成スキーム）
【０１４８】
【化４０】
詳細な実施例：
【０１４９】
【化４１】
手順：還流冷却器を取り付けた丸底フラスコに、１（２０．５ｇ、０．０５１モル）、２（１２．３ｇ、０．０７７モル）、３（１．０４ｇ、１．２７ｍモル）、４（７６．８８ｍＬ）および８０ｍＬのｔ−ＢｕＯＨを加えた。反応混合物を６５℃で４５分間撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を冷水に注ぎ、塩化メチレン（６×１００ｍＬ）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈ＝０〜８０％）により精製してＢｏｃ保護化合物５を白色固体として得、これを２５０ｍＬの４０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液中で１時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７Ｍ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０〜５％）により精製して脱保護遊離形６を白色固体として得、これを３００ｍＬのアセトニトリルおよび６．７８ｍＬのギ酸に溶解し、１時間撹拌した。溶液を濃縮し、真空にしてギ酸塩としての７（白色固体、１８．５ｇ、総収率９４％）を得た。７：
【０１５０】
【化４２】
以下の実施例は、上の実施例と同様な方法で調製した。
【０１５１】
【化４３】
【０１５２】
【化４４】
【０１５３】
【化４５】
【０１５４】
【化４６】
【０１５５】
【化４７】
【０１５６】
【化４８】
【０１５７】
【化４９】
【０１５８】
【化５０】
【０１５９】
【化５１】
【０１６０】
【化５２】
ヒトカテプシンＤ ＦＲＥＴアッセイ
下で用いる基質を記載する（Ｙ． Ｙａｓｕｄａら、Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１２５巻、１１３７頁（１９９９年））。基質および酵素は、市販されている。
【０１６１】
アッセイは、３８４ウエルＮｕｎｃ黒色プレートを用いて３０μｌの最終容積で行うことができる。８種の濃度の化合物を酵素を用いて３７℃で３０分間プレインキュベートした後、基質を加えて３７℃で４５分間連続インキュベートする。蛍光の増加の速度は１時間にわたって線形であり、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＥＸステーションプレートリーダーを用いてインキュベーション期間の終了時に測定する。Ｋｉｓは、４μＭのＫｍ値と２．５μＭの基質濃度を用いてＩＣ５０から内挿して求める。
【０１６２】
試薬
酢酸Ｎａ ｐＨ５
１０％保存液（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）からの１％Ｂｒｉｊ−３５
ＤＭＳＯ
精製（＞９５％）ヒト肝カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙカタログ番号１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ）Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２ Ｂａｃｈｅｍカタログ番号Ｍ−２４５５
ペプスタチンを対照阻害剤（Ｋｉ〜０．５ｎＭ）として用いた。Ｓｉｇｍａから入手可能である
Ｎｕｎｃ ３８４ウエル黒色プレート。
【０１６３】
最終アッセイ緩衝液条件
１００ｍＭ酢酸Ｎａ ｐＨ５．０
０．０２％Ｂｒｉｊ−３５
１％ＤＭＳＯ。
【０１６４】
化合物は３％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液で３×最終濃度まで希釈することができる。１０μｌの化合物をＤＭＳＯ非含有アッセイ緩衝液で希釈した１０μｌの２．２５ｎＭ酵素（３×）に加え、短時間混合し、遠心し、３７℃で３０分間インキュベートすることができる。３×基質（７．５μＭ）をＤＭＳＯ非含有１×アッセイ緩衝液を用いて調製する。１０μｌの基質を各ウエルに加え、混合し、短時間遠心して反応を開始させる。アッセイプレートを３７℃で４５分間インキュベートし、３２８ｎｍＥｘおよび３９３ｎｍＥｍを用いた３８４対応蛍光プレートリーダーで読み取ることができる。
【０１６５】
ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現および精製
ヒトＢＡＣＥ１の予測される可溶性形（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１〜４５４に対応する）は、ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ ｃＤＮＡ ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用いてＰＣＲにより全長ＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物における全長ヒトＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｒｏｎｔ）から得ることができる。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ／ＨｉｓからのＨｉｎｄＩＩＩ／ＰｍｅＩフラグメントは、Ｋｌｅｎｏｗを用いて平滑末端化し、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ Ｉ部位にサブクローニングすることができる。ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組換え体バクミド（ｂａｃｍｉｄ）は、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中のトランスポジションにより得ることができる。その後、組換えバキュロウイルスを得るために、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ ｂａｃｍｉｄ構築物をＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いてｓｆ９細胞中にトランスフェクトすることができる。ｓｆ９細胞を、３％熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＳＦ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させる。５ｍｌの高力価プラーク精製ｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルスを用いて１Ｌの対数増殖ｓｆ９細胞を７２時間感染させる。３０００×ｇで１５分間遠心分離して、完全な細胞をペレットにする。分泌ｓＢＡＣＥ１を含む上清を採取し、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０で５０容積／容積％に希釈する。希釈した培地をＱ−セファロースカラム上に加える。Ｑ−セファロースカラムを緩衝液Ａ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄する。
【０１６６】
タンパク質は、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ）を用いてＱ−セファロースカラムから溶出させることができる。Ｑ−セファロースカラムからのタンパク質ピークをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラム上に加える。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを緩衝液Ｃ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄することができる。次いで、結合タンパク質を緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭイミダゾール）を用いて溶出させる。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ、ＣＡ）により定量されたピークタンパク質フラクションをＣｅｎｔｒｉｃｏｎ３０濃縮装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて濃縮する。ｓＢＡＣＥ１の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクマーシーブルー染色により約９０％と推定される。Ｎ−末端配列決定により、９０％を超える精製ｓＢＡＣＥ１がプロドメインを含んでいたことがわかる。したがって、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１と呼ぶ。
【０１６７】
ペプチド加水分解アッセイ
阻害剤である、２５ｎＭ ＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭ非標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、７ｎＭ ｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭ ＰＩＰＥＳｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（タンパク質等級、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）および１０％グリセロールを３０℃で３０分間プレインキュベートする。総容積２５μｌの基質を５μｌずつに分けて加えて、反応を開始させる。３０℃で３時間後に、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．５Ｍ ＫＦ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌ ＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンにカップリングさせた架橋アロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）（０．５μｇ／ウエル）を含む等容量の２×停止緩衝液を加えて、反応を終了させる。インキュベーションの前に、プレートを短時間振とうし、１２００×ｇで１０秒間遠心してすべての液をプレートの底にペレットにする。３３７ｎｍレーザー光を用いて試料を励起した後、５０μ秒の遅延で、４００μ秒にわたり６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ発光の同時測定により、Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーでＨＴＲＦ測定を行う。
【０１６８】
阻害剤（Ｉ）のＩＣ５０の決定は、可変濃度のＩと固定濃度の酵素および基質の存在下における６２０ｎｍでの相対蛍光で割った６６５ｎｍでの相対蛍光（６６５／６２０比）の変化率（％）を測定することにより決定する。可変勾配を考慮する４パラメーターロジスティック式を選択するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０ソフトウエアを用いて、このデータの非線型回帰分析を行うことができる。Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））；ＸはＩの濃度の対数、Ｙは比の変化率（％）、Ｙはボトムから始まり、Ｓ字形でトップに至る。
【０１６９】
ヒト成熟レニン酵素アッセイ
ヒトレニンは、ヒト腎ｃＤＮＡライブラリーおよびＶ５−６Ｈｉｓ配列で標識されたＣ末端エピトープからｐＣＤＮＡ３．１にクローンすることができる。ｐＣＤＮＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞において安定に発現し、標準的Ｎｉ−アフィニティクロマトグラフィーを用いて＞８０％に精製される。組換えヒトレニン−Ｖ５−６Ｈｉｓのプロドメインを、固定化ＴＰＣＫ−トリプシンを用いて制限タンパク質分解により除去して、成熟ヒトレニンを得ることができる。レニン酵素活性は、各種濃度の試験化合物の存在下または非存在下で３０℃で４０分間にわたり５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および５％ＤＭＳＯ緩衝液中で市販の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチド基質ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を用いてモニターすることができる。成熟ヒトレニンは、約２００ｎＭで存在する。阻害活性は、媒体対照および酵素を欠く試料と比較した、４０分間のインキュベーションの終了時のレニン誘発性蛍光の低下率（％）と定義される。
【０１７０】
少なくとも１つのコリンエステラーゼ阻害剤と式Ｉの少なくとも１つの化合物との組合せに関する本発明の態様において、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤を用いることができる。コリンエステラーゼ阻害剤の例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。これらの組合せは、アルツハイマー病の治療を対象とすることが好ましい。
【０１７１】
本発明の１つの態様において、式Ｉの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つのムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬との組合せを用いることができる。ｍ１作動薬の例は、当技術分野で知られている。ｍ２拮抗薬の例も当技術分野で知られており、ｍ２拮抗薬は、すべてが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８８３，０９６号、第６，０３７，３５２号、第５，８８９，００６号、第６，０４３，２５５号、第５，９５２，３４９号、第５，９３５，９５８号、第６，０６６，６３６号、第５，９７７，１３８号、第６，２９４，５５４号、第６，０４３，２５５号および第６，４５８，８１２号、ならびに国際公開第０３／０３１４１２号に開示されている。
【０１７２】
式Ｉの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの他の薬物との組合せに関する本発明の他の態様において、他の薬剤としては、例えば、ベータセクレターゼ阻害薬、ガンマセクレターゼ阻害剤、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェン、レラフェン（ｒｅｌａｆｅｎ）またはナプロキセンなどであるが、これらに必ずしも限定されない非ステロイド抗炎症薬、メマンチンなどのＤ−アスパラギン酸Ｎ−メチル受容体拮抗薬、ヒト化モノクローナル抗体などの抗アミロイド抗体、ビタミンＥ、ニコチン性アセチルコリン受容体作動薬、ＣＢ１受容体逆作動薬またはＣＢ１受容体拮抗薬、ドキシサイクリンなどの抗体、成長ホルモン分泌促進剤、ヒスタミンＨ３拮抗薬、ＡＭＰＡ作動薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＧＡＢＡＡ逆作動薬、アミロイド凝集の阻害薬、グリコーゲン合成キナーゼベータ阻害薬、アルファセクレターゼ活性の促進剤が挙げられる。これらの組合せは、アルツハイマー病の治療を対象とすることが好ましい。
【０１７３】
本発明により記述された化合物から薬剤組成物を製造するために、不活性で、薬学的に許容できる担体は固体または液体であってよい。固形製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤等である。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の有効成分からなっていてもよい。適切な固形担体は、当技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適する固形剤形として用いることができる。薬学的に許容できる担体の例および様々な組成物を製造する方法は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｍ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出すことができる。
【０１７４】
液状製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤等である。例として、注射用の水または水−プロピレングリコール液剤、あるいは経口液剤、懸濁剤および乳剤用の甘味剤および不透明化剤の添加を述べることができる。液状製剤に、鼻内投与用の液剤も含めることができる。
【０１７５】
吸入に適するエアゾール製剤は、不活性圧縮ガス、例えば、窒素などの薬学的に許容できる担体と組み合わされていてよい液剤および粉末状の固形剤を含めることができる。
【０１７６】
使用直前に経口または非経口投与用の液状製剤に転換させることを意図される固形製剤も含まれる。そのような液状製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤などである。
【０１７７】
本発明の化合物は、経皮的に投与することもできる。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態をとることができ、この目的のための当技術分野で通常のものである、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチに含めることができる。
【０１７８】
上記化合物は、経口投与することが好ましい。
【０１７９】
好ましくは、製剤は単位剤形としてのものである。そのような形においては、製剤は、適切な量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含む適切にサイズ化された単位用量に小分割される。
【０１８０】
製剤の単位用量における活性化合物の量は、個々の適用例に応じて、約１ｍｇから約１００ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇまで変化または調節することができる。
【０１８１】
用いられる実際の用量は、患者の必要および治療する状態の重症度によって変化させることができる。個々の状況に対する適切な用法の決定は、当業者の技術の範囲内である。便宜上、総１日投与量を分割し、必要に応じて当日中に分割投与することができる。
【０１８２】
本発明の化合物および／または薬学的に許容できるその塩の投与量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療する症状の重症度などの因子を考慮に入れた担当医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される１日の投薬レジメンは、２〜４の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１８３】
認知障害を処置するために式Ｉの化合物がコリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて用いられる場合、これらの２つの活性成分は、同時かもしくは連続して投与されてもよいし、または式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害薬を薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物が投与されてもよい。この組み合わせの成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻内噴霧剤等のあらゆる従来の経口または非経口剤形で個別または一緒に投与することができる。コリンエステラーゼ阻害薬の用量は、刊行物から決定することができ、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重であってよい。
【０１８４】
式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害薬の別個の薬剤組成物を投与すべき場合、それらは、薬学的に許容できる担体中に式Ｉの化合物を含む１つの容器、および薬学的に許容できる担体中にコリンエステラーゼ阻害薬を含む別個の容器を単一包装中に含み、式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害薬が、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在するキットで提供することができる。キットは、例えば、成分を異なる時間間隔で投与しなければならない場合、あるいはそれらが異なる剤形である場合、組み合わせて投与するのに有利である。
【０１８５】
本発明を上記の特定の実施形態に関連して説明したが、その多くの代替形態、変更形態および改変形態は、当業者に明らかであろう。そのようなすべての代替形態、変更形態および改変形態は、本発明の精神および範囲内に包含されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物
【化５３】
あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、
Ｕは、結合または−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｂ−であり、ｂは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群から独立に選択され、但し、Ｒ１およびＲ５が同時に、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択されることはなく、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンからなる群から独立に選択され、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
但し、Ｗが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｒ３およびＲ４は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ではないか、
あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１４により場合によって置換されている３〜７員シクロアルキル基またはＲ１４により場合によって置換されている３〜７員シクロアルキルエーテルを形成しているか、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって結合して、
【化５４】
のような多環式基を形成している［式中、Ｍは−ＣＨ２−、Ｓ、−Ｎ（Ｒ１９）−またはＯであり、ＡおよびＢは独立にアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｑは０、１または２であり、但し、ｑが２である場合、１つのＭは炭素原子でなければならず、またｑが２である場合、Ｍは場合によって二重結合であり、但しＲ３およびＲ４が前記多環式基を形成している場合、隣接するＲ３およびＲ４またはＲ６およびＲ７基が合わされて前記多環式基を形成することはできない］か、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって結合して、
【化５５】
のような多環式基を形成しており［式中、Ｍは−ＣＨ２−、Ｓ、−Ｎ（Ｒ１９）−またはＯであり、ＡおよびＢは独立にアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｑは０、１または２であり、但し、ｑが２である場合、１つのＭは炭素原子でなければならず、またｑが２である場合、Ｍは場合によって二重結合であり、但しＲ６およびＲ７が前記多環式基を形成している場合、隣接するＲ３およびＲ４またはＲ６およびＲ７が結合して前記多環式基を形成することはできない］、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮからなる群から独立に選択され、
Ｒ１４は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリールアルケニル、Ｒ１８−シクロアルケニル、Ｒ１８−アリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アルキニル、Ｒ１８−アリールアルキニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−シクロアルキルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
【化５６】
であり［式中、Ｒ２３は０〜５個の置換基であり、ｍは０〜６であり、ｎは０〜５である］、
Ｒ１８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ１８部分は、一緒に連結されて
【化５７】
を形成することができ、
Ｒ１９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ２０は、ハロ置換アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２１基で置換されており、
Ｒ２１におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２２基で置換されており、
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１〜５個の基であり、Ｒ２３におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２７基で置換されており、
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アルケニル、Ｒ２７−アリールアルケニル、Ｒ２７−シクロアルケニル、Ｒ２７−アリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アルキニル、Ｒ２７−アリールアルキニル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−シクロアルキルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ２７は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ２８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ２９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ３０は、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンからなる群から独立に選択され、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
Ｒ３１は、
【化５８】
である［式中、Ｔは結合、−Ｏ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−、−Ｓ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−、−Ｎ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−または−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））１−３−である］］。
【請求項２】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化５９】
【請求項３】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化６０】
【請求項４】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化６１】
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
【化６２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、
【化６３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が−ＣＨ３または
【化６４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、
【化６５】
であり、
Ｒ２１が、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６およびＲ７が結合して
【化６６】
を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３０が、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３０が、
【化６７】
であり、Ｒ２１が、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｔが結合または−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３１が
【化６８】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２３が、Ｈ、アルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２７基で置換されたシクロアルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアリールまたは１〜５個のＲ２７基で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９であり、
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９であり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ７が、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されているか、
あるいはＲ６およびＲ７が結合して
【化６９】
を形成しており、
Ｒ３０が、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
Ｔが結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ３１が
【化７０】
であり、
Ｒ２３が、Ｈ、アルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２７基で置換されたシクロアルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアリールまたは１〜５個のＲ２７基で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、
【化７１】
であり、
Ｒ４が、
【化７２】
であり、
Ｒ６が−ＣＨ３または
【化７３】
であり、
Ｒ７が
【化７４】
であり、Ｒ２１が、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロであるか、
あるいはＲ６およびＲ７が結合して
【化７５】
を形成しており、
Ｒ３０が
【化７６】
であり、Ｒ２１が、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロであり、
Ｒ２３が、
【化７７】
または−ＣＨ−（ＣＨ３）２である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
【化７８】
【化７９】
【化８０】
【化８１】
【化８２】
【化８３】
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【化８７】
からなる群から選択される化合物。
【請求項２７】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に有効な担体を含む薬剤組成物。
【請求項２８】
有効量の請求項２６に記載の化合物および薬学的に有効な担体を含む薬剤組成物。
【請求項２９】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項２６に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
心血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を治療する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
認知疾患または神経変性疾患を治療する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アルツハイマー病を治療する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
心血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を治療する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
認知疾患または神経変性疾患を治療する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
アルツハイマー病を治療する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
薬学的に有効な担体中に、有効量の請求項１に記載の化合物、および有効量のコリンエステラーゼ阻害薬またはムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬を含む薬剤組成物。
【請求項３８】
薬学的に有効な担体中に、有効量の請求項２６に記載の化合物、および有効量のコリンエステラーゼ阻害薬またはムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬を含む薬剤組成物。
【請求項３９】
認知疾患または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４０】
アルツハイマー病を治療する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
認知または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項２６に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４２】
アルツハイマー病を治療する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
認知または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬または非ステロイド抗炎症薬と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
アルツハイマー病を治療する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記非ステロイド抗炎症薬が、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
アルツハイマー病を治療する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
認知疾患または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項２６に記載の化合物を、有効量のガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬または非ステロイド抗炎症薬と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４９】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
アルツハイマー病を治療する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記非ステロイド抗炎症薬が、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
アルツハイマー病を治療する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
有効量の請求項１に記載の化合物および有効量のガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬または非ステロイド抗炎症薬を含む薬剤組成物。
【請求項５４】
有効量の請求項２６に記載の化合物および有効量のガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬または非ステロイド抗炎症薬を含む薬剤組成物。
【請求項５５】
認知疾患または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を、コリンエステラーゼ阻害薬、ムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬、ガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および非ステロイド抗炎症薬からなる群から選択される有効量の１つまたは複数の化合物と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
認知疾患または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項２６に記載の少なくとも１つの化合物を、コリンエステラーゼ阻害薬、ムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬、ガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および非ステロイド抗炎症薬からなる群から選択される有効量の１つまたは複数の化合物と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１】
構造式Ｉを有する化合物
【化５３】
あるいはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物
［式中、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、
Ｕは、結合または−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｂ−であり、ｂは１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群から独立に選択され、但し、Ｒ１およびＲ５が同時に、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択されることはなく、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立に選択され、
Ｒ７は、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンからなる群から独立に選択され、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
但し、Ｗが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｒ３およびＲ４は、ハロ、−ＳＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ではないか、
あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ１４により場合によって置換されている３〜７員シクロアルキル基またはＲ１４により場合によって置換されている３〜７員シクロアルキルエーテルを形成しているか、
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一緒になって結合して、
【化５４】
のような多環式基を形成している［式中、Ｍは−ＣＨ２−、Ｓ、−Ｎ（Ｒ１９）−またはＯであり、ＡおよびＢは独立にアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｑは０、１または２であり、但し、ｑが２である場合、１つのＭは炭素原子でなければならず、またｑが２である場合、Ｍは場合によって二重結合であり、但しＲ３およびＲ４が前記多環式基を形成している場合、隣接するＲ３およびＲ４またはＲ６およびＲ７基が合わされて前記多環式基を形成することはできない］か、
あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって結合して、
【化５５】
のような多環式基を形成しており［式中、Ｍは−ＣＨ２−、Ｓ、−Ｎ（Ｒ１９）−またはＯであり、ＡおよびＢは独立にアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ｑは０、１または２であり、但し、ｑが２である場合、１つのＭは炭素原子でなければならず、またｑが２である場合、Ｍは場合によって二重結合であり、但しＲ６およびＲ７が前記多環式基を形成している場合、隣接するＲ３およびＲ４またはＲ６およびＲ７が結合して前記多環式基を形成することはできない］、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮからなる群から独立に選択され、
Ｒ１４は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリールアルケニル、Ｒ１８−シクロアルケニル、Ｒ１８−アリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アルキニル、Ｒ１８−アリールアルキニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−シクロアルキルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
【化５６】
であり［式中、Ｒ２３は０〜５個の置換基であり、ｍは０〜６であり、ｎは０〜５である］、
Ｒ１８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ１８部分は、一緒に連結されて
【化５７】
を形成することができ、
Ｒ１９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ２０は、ハロ置換アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２１基で置換されており、
Ｒ２１におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２２基で置換されており、
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１〜５個の基であり、Ｒ２３におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリール基のそれぞれが独立に、非置換であるか、あるいはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１〜５個のＲ２７基で置換されており、
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アルケニル、Ｒ２７−アリールアルケニル、Ｒ２７−シクロアルケニル、Ｒ２７−アリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アルキニル、Ｒ２７−アリールアルキニル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−シクロアルキルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ２７は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１〜５個の置換基であり、
Ｒ２８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ２９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ３０は、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンからなる群から独立に選択され、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
Ｒ３１は、
【化５８】
である［式中、Ｔは結合、−Ｏ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−、−Ｓ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−、−Ｎ−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））−または−（（Ｃ（Ｒ２３）（Ｒ２３））１−３−である］］。
【請求項２】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化５９】
【請求項３】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化６０】
【請求項４】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化６１】
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
【化６２】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、
【化６３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５がＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が−ＣＨ３または
【化６４】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、
【化６５】
であり、
Ｒ２１が、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６およびＲ７が結合して
【化６６】
を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３０が、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３０が、
【化６７】
であり、Ｒ２１が、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｔが結合または−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３１が
【化６８】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２３が、Ｈ、アルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２７基で置換されたシクロアルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアリールまたは１〜５個のＲ２７基で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルであり、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９であり、
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、アリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたアリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２１基で置換されたヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、−ＯＲ９、シクロアルキルまたは−ＳＲ１９であり、
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ７が、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ７基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されているか、
あるいはＲ６およびＲ７が結合して
【化６９】
を形成しており、
Ｒ３０が、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレンまたはアルキレンであり、前記Ｒ３０基のそれぞれが独立に、非置換であるか、または１〜３個の水素において１〜３個のＲ２１基で置換されており、
Ｔが結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ３１が
【化７０】
であり、
Ｒ２３が、Ｈ、アルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１〜５個のＲ２７基で置換されたシクロアルキル、１〜５個のＲ２７基で置換されたアリールまたは１〜５個のＲ２７基で置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、
【化７１】
であり、
Ｒ４が、
【化７２】
であり、
Ｒ６が−ＣＨ３または
【化７３】
であり、
Ｒ７が
【化７４】
であり、Ｒ２１が、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロであるか、
あるいはＲ６およびＲ７が結合して
【化７５】
を形成しており、
Ｒ３０が
【化７６】
であり、Ｒ２１が、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＨ３またはハロであり、
Ｒ２３が、
【化７７】
または−ＣＨ−（ＣＨ３）２である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
【化７８】
【化７９】
【化８０】
【化８１】
【化８２】
【化８３】
【化８４】
【化８５】
【化８６】
【化８７】
からなる群から選択される化合物。
【請求項２７】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に有効な担体を含む薬剤組成物。
【請求項２８】
有効量の請求項２６に記載の化合物および薬学的に有効な担体を含む薬剤組成物。
【請求項２９】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、有効量の請求項２６に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項３１】
心血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を治療する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
認知疾患または神経変性疾患を治療する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
アルツハイマー病を治療する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
心血管疾患、認知疾患および神経変性疾患を治療する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
認知疾患または神経変性疾患を治療する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
アルツハイマー病を治療する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
薬学的に有効な担体中に、有効量の請求項１に記載の化合物、および有効量のコリンエステラーゼ阻害薬またはムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬を含む薬剤組成物。
【請求項３８】
薬学的に有効な担体中に、有効量の請求項２６に記載の化合物、および有効量のコリンエステラーゼ阻害薬またはムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬を含む薬剤組成物。
【請求項３９】
認知疾患または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４０】
アルツハイマー病を治療する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
認知または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項２６に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害薬と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４２】
アルツハイマー病を治療する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
認知または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬または非ステロイド抗炎症薬と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４４】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
アルツハイマー病を治療する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記非ステロイド抗炎症薬が、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
アルツハイマー病を治療する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
認知疾患または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項２６に記載の化合物を、有効量のガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬または非ステロイド抗炎症薬と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４９】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
アルツハイマー病を治療する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記非ステロイド抗炎症薬が、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
アルツハイマー病を治療する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
有効量の請求項１に記載の化合物および有効量のガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬または非ステロイド抗炎症薬を含む薬剤組成物。
【請求項５４】
有効量の請求項２６に記載の化合物および有効量のガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬または非ステロイド抗炎症薬を含む薬剤組成物。
【請求項５５】
認知疾患または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を、コリンエステラーゼ阻害薬、ムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬、ガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および非ステロイド抗炎症薬からなる群から選択される有効量の１つまたは複数の化合物と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
認知疾患または神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の請求項２６に記載の少なくとも１つの化合物を、コリンエステラーゼ阻害薬、ムスカリン様ｍ１作動薬もしくはｍ２拮抗薬、ガンマセクレターゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬および非ステロイド抗炎症薬からなる群から選択される有効量の１つまたは複数の化合物と組み合わせて、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２００９−５３９９８３（Ｐ２００９−５３９９８３Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１５４３９（Ｐ２００９−５１５４３９）
【出願日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３６８４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４６２２５
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０１３６８４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４６２２５
【国際公開日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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