（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸と、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質を含んでなる薬物の組み合わせ
【課題】ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とシトクロムＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質のいずれかである薬物とを含んでなる、安全な非相互作用性の薬物組み合わせを提供する。
【解決手段】本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩（作用薬）である、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤と、シトクロムＰ４５０、特にシトクロムＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質のいずれかである薬物を含んでなる、安全な非相互作用性の薬物組み合わせに関する。特定の組み合わせは、免疫抑制化学療法を受けている人の高脂血症を治療するのに有用である。
【解決手段】本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩（作用薬）である、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤と、シトクロムＰ４５０、特にシトクロムＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質のいずれかである薬物を含んでなる、安全な非相互作用性の薬物組み合わせに関する。特定の組み合わせは、免疫抑制化学療法を受けている人の高脂血症を治療するのに有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩（「作用薬（Ａｇｅｎｔ）」）である、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤と、シトクロムＰ４５０、特にシトクロムＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質のいずれかである薬物を含んでなる、安全な非相互作用性の薬物組み合わせに関する。特定の組み合わせは、免疫抑制化学療法を受けているヒトの高脂血症を治療するのに有用である。好ましいのは、「作用薬」とフィブラート薬の組み合わせ、哺乳動物の高脂血症の治療におけるそのような組み合わせの使用、及びそのような治療に使用するそのような組み合わせを含有する医薬品である。
【０００２】
高コレステロール血症は、冠動脈疾患（狭心症、心筋梗塞及び心臓死を含む）、卒中（脳血管発作及び一過性虚血発作を含む）及び末梢動脈閉塞性疾患に関連するアテローム性動脈硬化症の最も強いリスク因子の１つである。いくつかのタイプの高コレステロール血症が存在する。高コレステロール血症の程度は治療に対して様々な意義を有する場合があるが、一般には、高まった血漿コレステロールレベルをともかく下げることがリスクプロフィールの改善をもたらすと認められている。食事の改善と運動の増加は重要な第一ステップであり、薬物療法が開始されても継続すべきであるが、薬物療法の治療可能性のほうが有意により高いものである。高コレステロール血症にはいくつかのタイプの薬物療法が現在利用可能である。高コレステロール血症の治療には、例えば、アメリカ心臓学会（ＡＨＡ）（Anon 1988）、シェフィールド治療表更新版（Heart (1998) 80 Supp. 2 S1-S29）及び欧州心臓病学会ガイドラインタスクフォース推奨案（Pyorala 1994）のガイドラインが存在する。
【０００３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、高コレステロール血症の治療に最も広く使用されている処方薬である。コレステロール生合成の律速工程を阻害することによって、この薬剤は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ−Ｃ）のようなコレステロールを含有するアテローム形成性粒子の血漿濃度を効果的に下げる。肝臓のコレステロール合成が部分的に阻害されると、ＬＤＬ−Ｃの循環からのクリアランスの原因である肝臓の膜ＬＤＬ−Ｃ受容体のアップレギュレーションが起こる。さらに、肝臓のコレステロール合成が減少すると、ＶＬＤＬ−Ｃ粒子の肝臓による分泌が適度に減少すると考えられている。スカンジナビア・シンバスタチン生存率試験のようなある種のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いた臨床試験では、そのような薬剤で心臓血管系の罹患率及び死亡率が減少すること、さらにアテローム性動脈硬化性の血管病巣の退縮が促進され得ることが確かめられている。様々なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が販売され、「スタチン」と総称されている。
【０００４】
スタチン療法の印象深い便益にもかかわらず、ある患者、特により重篤な高コレステロール血症の群では、最適な治療結果が達成されない場合がある。これは、様々なスタチン間での効力の違いだけでなく、より高いスタチンの用量レベルで肝臓トランスアミナーゼレベルの可逆的な増加がおこることによる場合がある。アトロバスタチンでは、低用量のアトロバスタチンを投与した患者の０．８％とより高用量群でのより多い患者において、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］の臨床的に重要な（正常上限値［ＵＬＮ］の３倍を越える）上昇が報告されている（欧州のアトロバスタチン［ＬｉｐｉｔｏｒTM］製品特性概要［ＳｍＰＣ］）。いずれの症例でも、その効果は用量に関連し、可逆的である。一般に、スタチンの用量増加を制限するのは、さらに効果を高めることへの制限よりも、ＡＬＴの増加が発生するためである。
【０００５】
第一世代のスタチン（ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチンのような真菌代謝物のプロドラッグ誘導体とフルバスタチン）は、限定したコレステロール低下効果しか達成せず、投与量が血清ＡＬＴの上昇により制限されるという点でカテゴリー化される。第二世代の「スーパースタチン」（アトロバスタチンのような、第一世代の化合物とは構造的に異なる合成化合物）阻害剤は、血清ＡＬＴレベルにより用量が制限されるが、より早期の第一世代スタチンよりずっと多くコレステロールを低下させるという点でカテゴリー化される。アトロバスタチンは第一世代のスタチン以上に成功している。米国で上市されて以来、アトロバスタチンは、１９９８年度に１９９７年度の倍である２２億ドルの売上高に達し、米国のコレステロール低下薬の新処方箋のうち３８％を獲得し、今や米国で最も広く処方されている脂質低下剤となっている（ワーナーランバート：１９９８年度の結果報告書）。
【０００６】
スタチン全般に報告されている追加の有害事象は、筋肉痛、圧痛及び虚弱の症状として定義されるミオパシーであり、クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）値が正常上限値（ＵＬＮ）の１０倍を越えている。この有害事象は用量に関連しないと考えられ、潜在的により深刻であり、従ってより問題である。重症例では横紋筋変性につながる場合があるが、これは腎不全に関連する、稀に生命を脅かす病態になり得る。スタチンに関するＣＫレベル上昇の発症率（ＦＤＡによれば、筋炎の症状とは別に、１週間に少なくとも２回ＵＬＮの１０倍を越すこと）は３．１％と報告されている（アトロバスタチンのＳｍＰＣ）。ミオパシーと横紋筋変性は、いずれもＰ４５０アイソザイム３Ａ４の基質であるジェムフィブロジル、ナイアシン、シクロスポリン又はエリスロマイシンと組み合わせてスタチンを服用することと特に関連づけられている（Hunninghake H. et al. Current Opinion in Lipidology (1992), 3, 22-28）。スタチン薬を上記他剤の１つと組み合わせて服用することに関連した有害事象の増加は、同じシトクロムＰ４５０アイソザイム３Ａ４によるほとんどのスタチンの代謝に関連している可能性がある薬物：薬物相互作用によるものであろう。つまり、Ｐ４５０・３Ａ４によって代謝されるスタチンとともにやはりＰ４５０・３Ａ４により代謝される薬物を投与すると、先に論じた副作用がより起こりやすくなるのである。筋障害のような副作用が増加するのは、筋肉細胞のスタチンレベルが上昇し、筋肉タンパク質のファルネシル化及びゲラニルゲラニル化を阻害するためであると考えられている。スタチンの上昇レベルはＰ４５０・３Ａ４に影響を及ぼすどんな薬物によっても引き起こされる可能性がある。従って、現在市販されているスタチン類のラベルには、Ｐ４５０・３Ａ４により代謝される薬物とスタチンの併用が推奨されず、ある症例では禁忌となっている。
【０００７】
ほとんどすべての薬物は、ヒトにおいてある程度までは、腎臓によるか又は肝臓の胆汁の中でより容易に排出される概してより脂溶性が低い化合物へ代謝される。肝臓は薬物代謝の主要部位であり、多くの薬物代謝酵素が実質性肝細胞（肝細胞）の小胞体（ホモジェナイゼーションと同時にミクロソームを形成する）に高濃度で存在する。シトクロムＰ４５０は薬物代謝酵素の主要クラスを代表し、肝ミクロソームに見出されるアイソザイムのファミリーとして存在する。一般に使用されるほとんどの薬物の代謝の原因となるのは、６種の特定のＰ４５０アイソザイム、即ち、Ｐ４５０の１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４である。
【０００８】
現在入手可能な「スーパースタチン」であるアトロバスタチンの主要な欠点は、アトロバスタチンがシトクロムＰ４５０酵素群、特に３Ａ４により代謝され、アトロバスタチンを代謝する同じＰ４５０酵素の誘導剤、阻害剤又は基質である他の薬剤と薬物相互作用を起こし得ることである。第一世代スタチンのすべてもＰ４５０により代謝される。しかしながら、プラバスタチンの代謝速度は十分低いので、臨床的に意義がある薬物相互作用にはさして影響されないと考えられている。従って、現在利用し得る用量では高コレステロール血症を低減させるプラバスタチンの効果はより低いのにもかかわらず、薬物相互作用の可能性が受け入れがたいほどに高い場合は、本剤が他剤と組み合わされる第一選択のスタチンなのである。
【０００９】
以下に「作用薬」と呼ばれる、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩（このカルシウム塩を以下の図１に開示する）もスタチンであり、今日「スーパースタチン」と呼ばれはじめているクラスに属する。
【００１０】
この「作用薬」はヨーロッパ特許出願、公開Ｎｏ．０５２１４７１号と Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437-444 に、コレステロール生合成の主要な律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として開示されている。「作用薬」は高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用と記載されている。
【００１１】
「作用薬」はシトクロムＰ４５０・３Ａ４により代謝されないので、市販の「スーパースタチン」、即ちアトロバスタチン、又は他の市販スタチンのいずれとも共通する薬物相互作用の同じ潜在可能性を有さない。
【００１２】
従って、我々は、本発明の特徴として、「作用薬」であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とＰ４５０、特にアイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物を含んでなる非相互作用性の薬物組み合わせを提示する。
【００１３】
本発明のさらなる特徴として、我々は、Ｐ４５０、特にアイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、「作用薬」であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の使用を提示する。
【００１４】
本発明のさらなる特徴として、我々は、「作用薬」であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、Ｐ４５０、特にアイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物の使用を提示する。
【００１５】
本発明のさらなる特徴として、我々は、「作用薬」、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物、及び製剤的に許容される希釈剤、担体又はアジュバントを含んでなる医薬製剤を提示する。
【００１６】
本発明のさらなる特徴として、我々は、「作用薬」である第一の薬物とＰ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物を含んでなる調剤パックを提示する。
【００１７】
「Ｐ４５０の誘導剤」という用語は、例えば、Ｐ４５０酵素の活性を増加させることによって、Ｐ４５０酵素の生物学的不活性化速度を減少させることによって、又はＰ４５０遺伝子の転写速度を増加させることによって、Ｐ４５０酵素、特にアイソザイム３Ａ４が基質を代謝する速度を増加させる薬物を意味する。
【００１８】
「Ｐ４５０の阻害剤」という用語は、例えば、Ｐ４５０酵素の活性を低下させることによってか又はＰ４５０遺伝子の転写速度を低下させることによって、Ｐ４５０酵素、特にアイソザイム３Ａ４が基質を代謝する速度を低下させる薬物を意味する。
【００１９】
「Ｐ４５０の基質」という用語は、Ｐ４５０、特にアイソザイム３Ａ４により代謝される薬物を意味する。
「非相互作用性の薬物組み合わせ」という用語は、シトクロムＰ４５０による薬物代謝の機序を介した患者への有害な影響がその投与により起こらない薬物の組み合わせを意味する。それでも、組み合わせたときに、薬物吸収に影響するような、薬物代謝には関係しない、完全に異なる機序を介するような２つの薬物間での薬物相互作用がある事例で起こり得ることは認められている。
【００２０】
ある薬物がＰ４５０酵素の阻害剤であるか、誘導剤であるか、又は基質であるかは、当業者に既知の方法により容易に決定され得る。そのような方法には、放射標識した薬物を肝細胞又は肝細胞ミクロソーム又は単離されたＰ４５０酵素へ曝露すること、及び代謝物の形成を定量するＨＰＬＣのような分析技術を使用することを含み得る。本明細書では、特定の方法を説明する。
【００２１】
「組み合わせ」という用語は、組み合わせの「作用薬」及び薬物が同一の医薬製剤において一緒に投与されるか、又は「作用薬」と薬物が別々に投与されることのいずれかを意味する。別々に投与されるとき、この組み合わせの成分は、患者へ同時にか又は連続的に投与され得る。
【００２２】
我々は、「作用薬」が主要なシトクロムＰ４５０アイソザイムの１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４によって有意には代謝されないことを見出した。このことは本発明のさらなる特徴である。
【００２３】
本発明の好ましい非相互作用性の組み合わせには、コレステロールを低下させることにも関わり、Ｐ４５０・３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質でもある薬物と「作用薬」が組み合わされているものが含まれる。薬物の例には、ベザフィブラート、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びジェムフィブロジル（好ましくはフェノフィブラート）のようなフィブラート類、及びナイアシンが含まれる。この好ましい特徴の特定の態様を以下のセクションＢで説明する。
【００２４】
本発明の好ましい非相互作用性の組み合わせには、心臓血管系の病態を治療することに関わり、Ｐ４５０・３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質でもある薬物と「作用薬」が組み合わされているものが含まれる。薬物の例には、ジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンが含まれる。
【００２５】
本発明の好ましい非相互作用性の組み合わせには、「作用薬」がシクロスポリン及び／又はタクロリムス（ＦＫ５０６）と組み合わされていて、従って移植手術を受ける予定であるか又は最近それを体験した患者の上昇したコレステロールレベルを処置するものが含まれる。この好ましい特徴の特定の態様を以下で説明する。
【００２６】
本発明の組み合わせが投与されるべきである好ましい患者は、ミオパシーか横紋筋変性を罹患しているか、又はＰ４５０・３Ａ４により代謝されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトロバスタチン、シンバスタチン及びロバスタチンで治療されたときにミオパシー又は横紋筋変性に罹患したことが判明した患者である。
【００２７】
本発明の他の特徴には、「作用薬」が５〜８０ｍｇ／日の用量で使用される、上記の特徴が含まれる。本明細書で「作用薬」について５〜８０ｍｇ／日の用量範囲が言及される場合、本発明のさらに独立した側面である、他の特定の用量範囲としては、（適切なものとして）１０〜８０ｍｇ／日、１０〜６０ｍｇ／日、１０〜４０ｍｇ／日、５〜４０ｍｇ／日、５〜２０ｍｇ／日、１０〜２０ｍｇ／日、２０〜６０ｍｇ／日、２０〜４０ｍｇ／日及び４０〜６０ｍｇ／日が含まれる。特定の用量は、５、１０、２０、４０及び８０ｍｇ／日である。本明細書で言及される方法における「作用薬」の特に好適な開始用量は５〜１０ｍｇ／日、特に１０ｍｇ／日である。
【００２８】
Ｐ４５０・３Ａ４の基質には、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドが含まれる。
【００２９】
Ｐ４５０・３Ａ４の阻害剤には、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンが含まれる。
【００３０】
Ｐ４５０・３Ａ４の誘導剤には、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンが含まれる。
【００３１】
他のＰ４５０の誘導剤、阻害剤又は基質の例には、Drug Metabolism Reviews (1997) Vol 29, Issue 1+2, pages 413-580, Rendic, S. and Di Carlo, F. J. "Human cytochrome P450 enzymes,: A status report summarizing their reactions, substrates, inducers and inhibitors" が含まれる。
【００３２】
「作用薬」の投与量は、所望されるコレステロール低下効果により、５〜８０ｍｇ／日の範囲から任意の単位用量数で投与され得る。Ｐ４５０・３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である薬物の投与量は各薬物について推奨されているか、又は市販されているものである。有利にも、Ｐ４５０・３Ａ４のレベルでの相互作用がないために、当業者は、調整する必要がないままに、Ｐ４５０・３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である薬物とともに「作用薬」を投薬し得る。
【００３３】
上記の用量範囲及び投与量は本発明のさらに独立した特徴である。
好ましくは、「作用薬」は、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カルシウム塩である（図１に示す）。
【００３４】
実験の部
以下の実験は、［14Ｃ］−標識「作用薬」のヒト肝細胞における in vitro 代謝運命を決定すること、さらに、あるとすれば［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝に特定のＰ４５０アイソザイムが関わるかどうかを決定することのために使用される。後者の実験は、［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝に対するＰ４５０選択的な化学阻害剤（表１参照）の効果の研究に関わる。
【００３５】
化合物：［14Ｃ］−標識「作用薬」
化学名：ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カルシウム塩
異性体：３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ−立体異性体
分子量：１００１．１６（Ｃａ塩）
製剤成分：標識「作用薬」を水に溶かし、インキュベート物への追加に適した溶液を産生する。
【００３６】
組織源：国際先進医療研究所（エクストン、アメリカ）から入手した、ミクロソーム及び肝細胞の調製に適したヒト肝臓。さらに、ヒト肝細胞は、Biowhittaker 社又は英国ヒト組織銀行（レスター、イングランド）から入手可能である。
【００３７】
実験法
（１）ヒト肝細胞による［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝
［14Ｃ］−標識「作用薬」（１μＭ又は分析感度に必要ならばより高い濃度）を、２人のヒト臓器ドナーから得た培養肝細胞とともにインキュベートした。０、６、２４及び４８時間インキュベーションした後にエタノールを用いて培養を終了し、分析するまで約−２０℃で保存した。［14Ｃ］−エトキシクマリン（２５μＭ）を代謝する能力を試験することによってこの肝細胞の代謝能力をインキュベーションの時間で確認した。試験化合物に関しても、同じ時点でアリコートをメタノールへ除去した。
【００３８】
［14Ｃ］−ＺＤ４５２２を肝細胞とともにインキュベーションした後に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により代謝物のプロフィールを作成した。［14Ｃ］−エトキシクマリンを代謝する肝細胞の能力もＨＰＬＣにより確かめた。
【００３９】
データの評価
産生されたデータを以下に関して評価した：
（１）ヒト肝細胞が［14Ｃ］−標識「作用薬」を代謝するかを評価する。
【００４０】
（２）形成された各代謝物の量を定量する。
（２）「作用薬」の代謝に関わる酵素
（適切な濃度の）［14Ｃ］−標識「作用薬」を、選択的Ｐ４５０阻害剤（表１参照）の不在及び存在下でヒトの肝臓ミクロソームとインキュベートした。個別に異種発現されるＰ４５０アイソザイムと［14Ｃ］−標識「作用薬」の同様なインキュベーションも実施した。インキュベーションは適切な有機溶媒を加えて停止した。インキュベートの代謝物プロフィールをＨＰＬＣにより作成した。
【００４１】
表１ Ｐ４５０アイソザイムの選択的化学阻害剤
―――――――――――――――――――――――――――
Ｐ４５０アイソザイム 選択的阻害剤
―――――――――――――――――――――――――――
１Ａ２ フラフィリン
２Ｃ９ スルファフェナゾール
２Ｃ１９ オメプラゾール
２Ｄ６ キニジン
３Ａ４ ケトコナゾール
―――――――――――――――――――――――――――
データの評価
この試験の間に産生されたデータを以下に関して評価した：
（ａ）［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝の速度及び程度
（ｂ）［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝を減少させる選択的Ｐ４５０阻害剤の能力を比較し、［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝に関わるアイソザイムを決定すること。
【００４２】
［14Ｃ］−標識「作用薬」を代謝する個別に発現されるＰ４５０アイソザイムの能力を評価して、［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝に関わるＰ４５０アイソザイムの判定に援用する。
（ｃ）上記 in vitro データを使用して、既知のＰ４５０酵素阻害剤／誘導剤と同時投与するときに、集団における「作用薬」の薬物動態の変動性と「作用薬」の薬物動態に及ぼす可能な効果を予測し得る。
【００４３】
「作用薬」が肝細胞全体によっては有意に代謝されないこと、及びこのことがスルファフェナゾール及びオメプラゾールにより阻害されることが見出された。
免疫抑制療法を受けている移植手術後の患者における高脂血症及び関連病態の治療について
ヒト免疫系を抑制するのに使用される２種の一般的な薬物である、シクロスポリン及びタクロリムス（かつてはＦＫ５０６と呼ばれていた）は、シトクロムＰ４５０・３Ａ４により代謝されることが知られている。特に、シクロスポリンはＰ４５０・３Ａ４の既知阻害剤でもあり、従って、Ｐ４５０・３Ａ４により代謝される他の薬物の代謝を抑制する可能性がある。それ故に、シクロスポリンやタクロリムス（特に、シクロスポリン）といった薬物を用いるような免疫抑制療法が処方される場合、担当医は、組み合わせて一緒に患者へ提供され得る他の治療薬について留意しなければならない。免疫抑制療法は、最も一般的には、ヒト移植手術の前、間及び後に使用される。特に、心臓移植では、冠動脈性心疾患、卒中、末梢動脈閉塞性疾患又は末梢血管疾患の将来的な発症を抑えるために、患者（特に、コレステロールが高い患者又は心疾患に関連した他の危険因子がある正常脂質の患者）にスタチンの薬物療法を適用することを担当医が望む場合がある。特にこの特定の患者群（ヒト移植患者）では、移植臓器において侵襲的な形式で、しかも短い時間のうちにアテローム性動脈硬化症を患者が加速的に発症するリスクが高いが、これは血管に対する移植時の外科損傷、以前からある未処置の病態、及び免疫抑制療法といった理由に一部よる。移植前に高脂血症を罹患したことのない患者にあってさえ移植後の高脂血症は一般的であり、発症率はレシピエントの６０〜８０％である。
【００４４】
ステロイド類、シクロスポリン及びタクロリムスのようなある種の免疫抑制薬が患者のコレステロールレベルを上昇させることが知られている（Wierzbicki AS (1999) IJCP 53 (1) 54-59）。さらに、シクロスポリン及びタクロリムスは、患者のフィブリノゲン及びリポタンパク質（ａ）のレベルを上昇させ、移植患者におけるアテローム性動脈硬化症の進行をさらに速める可能性がある（Hohaye H, Clin. Transplant (1997) 11, 225-230; Hilbrands LB, J. Am. Soc. Nephrol (1995) 5, 2073-2081）。この異常な亢進性アテローム性動脈硬化症は、心臓移植患者の１年目には約２０％、５年目には４０〜６５％に存在する（Chang G. et al. American Heart Journal (1998), 136 (2), 329-334）。亢進性アテローム性動脈硬化症の発現率は、心臓移植患者の１年目でＣＨＤを１〜１８％発症させ、３年目でＣＨＤを２０〜５０％発現させると報告されている（Erdoes LS, J. Vasc. Surg. (1995) 22, 434-440）。ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチンは、いずれも心臓移植患者のコレステロールレベルを低下させることが示されている。あるプラセーボ・コントロール試験では、プラバスタチンは移植患者の生存を１年延長させ、血行動態性の臓器拒絶の発現率を有意に減少させた。免疫抑制治療薬のプラバスタチンとの重篤な薬物相互作用の発現率がより低いために、現在プラバスタチンは移植後の治療方式において第一選択のスタチン薬となっている。しかしながら、上記に論じたように、プラバスタチンは、例えばアトロバスタチンほどは脂質／コレステロールレベルを低下させない。
【００４５】
我々は、「作用薬」が移植後の患者における高コレステロール血症の治療にきわめて有効であること、及び「作用薬」がシトクロムＰ４５０・３Ａ４によって代謝されないことを発見した。従って、臨床試験における「作用薬」の使用を介して、「作用薬」が、免疫抑制療法を受けている患者に対し、「作用薬」と免疫抑制薬との併用投与に関連した臨床的に重要な副作用を起こさずに、好便にも投薬され得て、プラバスタチンの使用によるようなかつて達成されたコレステロール低下レベルよりずっと高いレベルを達成することを見出した。
【００４６】
我々は、本発明の第一の特徴として、免疫抑制化学療法を受けているヒト患者へ安全な非相互作用性コレステロール低下療法を提供する方法を提示するが、この方法は患者へ「作用薬」を投与することを含む。本発明の方法から利益を得る可能性がある、免疫抑制化学療法を受けている特定の患者は以下の通りである：
１）一次性（ＩＩａ型）高コレステロール血症（ＬＤＬ−Ｌ≧１３５及びＴＧ＜２００）に罹患している患者；
２）複合（ＩＩｂ型）高コレステロール血症（ＬＤＬ−Ｃ≧１３５及びＴＧ≧２００）に罹患している患者；
３）確定したＣＨＯか、又はＰＶＤ、卒中又は末梢動脈閉塞性疾患のような他のアテローム性動脈硬化症を有する患者；
４）危険因子の組み合わせのために、ＣＨＤ又は上記のような他のアテローム性動脈硬化症を発症することのハイリスクにある患者。「ハイリスク」という用語は、「冠疾患予防に関する欧州及び他の学会の第２回合同タスクフォース推奨案」（Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998）において、「ＣＨＤ発症リスクが１０年間で２０％以上であるか、又は６０歳へ延長すれば２０％を越すこと」と定義されている。患者がハイリスクにあるかどうかは上記推奨案に付帯するチャートにより決定され得るが、このチャートは参照により本明細書に組込まれている。例えば、喫煙して、１８０ｍｍＨｇ又はそれ以上の収縮期血圧と７ミリモル／Ｌ又はそれ以上の全血漿コレステロール濃度を有する４０代の男性患者はハイリスクとして分類される。同様に、以下に記載されるような、危険因子を低減させるための他の類似ガイドラインもそのまま適用し得る；
ａ）JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No. 23, Pages 3015-3023−"Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report"−特に図１、３０１８−３０１９頁。これは参照により本明細書に組込まれている。
【００４７】
ｂ）Post Graduate Medical Journal 1993; 69 (811): 359-369−"Management of hyperlipidemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association"−特に表Ｖ及び表ＶＩ。これらは参照により本明細書に組込まれている。
【００４８】
ｃ）Heart 1998; 80 Supplement 2: S1-S29−"Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice"−特にＳ４−Ｓ５頁の図１。これは参照により本明細書に組込まれている。
【００４９】
ｄ）The Lancet 1995; December 2, Vol. 346, 1467-1471−"Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease"−特に１４６８頁に掲載の表。これは参照により本明細書に組込まれている。
５）Ｉ型又はＩＩ型糖尿病に罹患している患者；
６）心臓移植を受ける予定であるか又はすでに体験した患者。
【００５０】
スタチン治療薬は、免疫抑制化学療法を受けている患者において以下のことを達成するために投与され得る：
１）ＩＶＵＳにより測定される冠動脈アテローム内膜厚を３０％以上減少させること；
２）ＬＤＬ−Ｃを少なくとも３０、４０、５０％減少させること；
３）ＨＤＬ−Ｃを維持するか又は少なくとも５、１０、１５％増加させること；
４）プラバスタチンと同等の用量と同一の期間において、上記数値のいずれかをそれよりもよく変化させること。
【００５１】
本発明のさらなる特徴として、及びまた「作用薬」がＰ４５０アイソザイムによりさしたる程度に代謝されないという事実により、免疫抑制療法を受けている患者へ、以前よりも安全に、フィブラートと「作用薬」を投与することが可能である。前に論じたように、フィブラート及びスタチンの投与はこれまで横紋筋変性及びミオパシーのより高い発症率と関連づけられてきた。さらに、両剤が同じＰ４５０アイソザイムにより代謝されるために、フィブラート薬はシクロスポリンと実際に相互作用する。従って、スタチン及びフィブラート薬を免疫抑制治療薬と組み合わせて使用することは、重篤な相互作用が起こり得る可能性により配合禁忌であった（Hunninghake 1992, Wanner C. Kidney Int. (1995) 52 (suppl.), S60-S62; Katznelson S. Contributions Nephrol. (1997) 120, 97-104）。しかしながら、可能ならば、スタチンとともにフィブラートも投与することは有利であろう。フィブラートはスタチンとは異なるリポタンパク質を低下させることが知られていて、それ故その組み合わせた相補的な薬理作用により、ＣＨＯとアテローム動脈硬化の形成に関連した上記他の疾患の可能性をさらに低減し得るからである。従って、Ｐ４５０・３Ａ４により代謝されない「作用薬」をフィブラート及び免疫抑制治療薬とともに組み合わせることの可能性は、そのような患者において、スタチン、フィブラート及び免疫抑制薬の投与によりかつて達成されたより大きい程度で、しかもより安全にコレステロールをさらに低下させる可能性を提供する。
【００５２】
フィブラート薬は、ペルオキシ増殖剤応答性受容体−α（ＰＰＡＲ−α）を介して作用し、アテロームに関わる多くの遺伝子で遺伝子活性化に影響を及ぼすと考えられている。フィブラート薬の服用患者は、ＬＤＬサブ分画分布の改善（ＶＬＤＬの減少とＨＤＬの上昇）、ＬＤＬの減少、及びトリグリセリドレベルの減少、さらにインスリン感受性の改善を介した可能な利点を示す。フィブラート薬の例には、ベザフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びジェムフィブロジルが含まれる。
【００５３】
「安全な非相互作用性のスタチン療法」という用語の使用は、「作用薬」がＰ４５０・３Ａ４により代謝されず、従って免疫抑制治療薬の代謝に影響しないこと、又はその逆も正しいことを意味する。
【００５４】
免疫抑制治療薬が処方され得ない疾患及び病態には、上記に述べた臓器移植だけでなく、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、紅斑性狼瘡のようなリウマチ性の疾患を含む自己免疫疾患；及び突発性血小板減少性柴斑病、自己免疫性溶血性貧血及び急性糸球体腎炎のような他の自己免疫疾患が含まれる。
【００５５】
「作用薬」は免疫抑制化学療法と同時に投与され得るか、又は同時でないとしても、免疫抑制治療薬の投与から短時間のうちに、例えば同日の６、３、２又は１時間以内に投与され得る。
【００５６】
「作用薬」は、所望されるコレステロール低下効果に応じて、５〜８０ｍｇ／日の範囲から単位投与量の任意回数、好ましくは１日１回で、投与され得る。理想的な用量は１日１回、１０、２０及び４０ｍｇである。好ましい用量は１日１回、２０及び４０ｍｇである。
【００５７】
「作用薬」と組み合わせ得る特定の免疫抑制薬は、Ｐ４５０・３Ａ４のような肝臓酵素により代謝され、従って、「作用薬」と薬物相互作用する可能性が低いものである。この例には、上記に述べたシクロスポリン及びタクロリムスだけでなく、やはり肝臓で代謝されるコルチコステロイド剤が含まれる。コルチコステロイドの例にはプレドニゾン（特に臓器移植に使用される）が含まれる。好ましくは、１つ以上の薬剤が使用される場合、少なくとも１つの免疫抑制剤はシクロスポリンかタクロリムスのいずれかであり、好ましくはシクロスポリンである。
【実施例】
【００５８】
以下の非限定的な実施例は、本発明のこの側面の性能を説明するための臨床治験である。
プロトコール：
表題：「作用薬」又はプラバスタチンの１２ヶ月投与後に、心臓移植後の冠動脈アテローム負荷の変化をＩＶＵＳ測定で評価する二重盲検、平行群間試験
目的：本試験の主要目的は、「作用薬」又はプラバスタチンで１２ヶ月治療した後に、血管内超音波検査（ＩＶＵＳ）（中心で読む）により評価される、前下行冠動脈の最大平均内膜厚の変化を測定することである。内膜厚が基線量から３０％以上変化することは臨床的に重要であると考えられる。
【００５９】
本発明試験の副次目的は、冠動脈アテローム負荷に対する効果を測定し、「作用薬」の効果を以下の評価項目について比較することである：
・有害事象報告により評価されるような臓器拒絶の証拠
・ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、アポＢ、アポ−Ａ−Ｉ、Ｌｐ（ａ）の濃度、ex vivo 血小板凝集、フィブリノーゲン、ＰＡＩ−Ｉ及び血管炎症の循環マーカーの濃度の測定
・治療５２週後の脂質値の比較
・治療５２週後の炎症マーカーの測定（ＨＬＡ抗原ＶＣＡＭ／ＩＣＡＭの発現、生検により評価）
・薬物の安全性及び忍容性を判定すること
被検者の型及び数：無作為化のときに高コレステロール血症でトリグリセリド＜４００ｍｇ／ｄｌの心臓移植後の男性及び女性（１８歳以上）約４０名。
【００６０】
治験治療：「作用薬」（１０ｍｇ）又はプラバスタチン（１０ｍｇ）の１日１回投薬、２週間、次いで「作用薬」２０ｍｇ又はプラバスタチン２０ｍｇへ増量。４週後、「作用薬」４０ｍｇ又はプラバスタチン４０ｍｇへ用量を増量させる。用量を４０ｍｇへ増量させた患者は、研究者の判断により、用量を２０ｍｇへ減量してよい。
【００６１】
治療期間：適格な患者を２つの治療群、「作用薬」又はプラバスタチン、５２週のいずれか１つへ無作為化する。
一次測定：最大平均内膜厚の基線量からの平均変化、ＩＶＵＳ（中心で読む）により評価。
【００６２】
二次測定：６及び１２ヶ月におけるＬＤＬ−Ｃの基線量からの変化率。
総コレステロール（ＴＣ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ、ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ及びトリグリセリド（ＴＧ）の基線量からの変化率。
【００６３】
６及び１２ヶ月におけるアポＢ、アポＢ／アポＡ−１、アポＡ−１、Ｌｐ（ａ）及び微量分画の基線量からの変化率。
１２ヶ月における可能な増量のそれぞれに対する被検者の比率。
【００６４】
心臓内の拒絶は有害事象として考慮する。
炎症マーカー（ＨＬＡ抗原レベルとＩＣＡＭ／ＶＣＡＭ発現）の基線量からの変化率。
【００６５】
有害事象、身体所見、及び検査データにより判定される安全性の評価
治験デザイン
これは、多施設、無作為化、二重盲検、平行群間臨床治験である。手術後１〜４週以内に、「作用薬」又はプラバスタチンのいずれかを５２週間投与するように被検者を無作為化する。被検者は、「通院２」において「作用薬」又はプラバスタチンのいずれかの１０ｍｇ用量で治療を開始し、強制増量期(ｆｏｒｃｅｄ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｐｅｒｉｏｄ）の「通院３」において２０ｍｇへ用量を増量する。「通院４」と後続の通院時において、研究者には、選択増量期に各薬物を４０ｍｇまで増加させる選択肢がある。用量を４０ｍｇまで増量させた患者は、研究者の判断により、２０ｍｇへ減量してよい。
【００６６】
【表１】
【００６７】
包含基準：
（１）無作為化に先立つ４週間以内に心臓移植を受けたこと
（２）絶食時のＴＧ濃度が４．５２ミリモル／Ｌ（４００ｍｇ／ｄｌ）未満であること
除外基準：
以下はいずれもこの治験から除外するための判断基準とみなされる。
（１）移植後から試験に参画する前に他のコレステロール低下薬又は脂質低下性の栄養補助食品又は食品添加物を使用したこと。
（２）他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に対する重篤又は過敏な反応の既往歴があること。
（３）妊娠女性、授乳している女性、及び避妊薬や物理的な避妊手段を使用していないか又は血清妊娠検査（血清β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン［β−ＨＣＧ］分析）が陽性である、受胎の可能性がある女性。
（４）過去５年間に糖尿病ケトアシドーシスの既往歴がある被検者は除外される。
（５）「通院２」の時点で甲状腺刺激ホルモン（ＴＨＳ）がＵＬＮの１．５倍を超えている、コントロールできない甲状腺機能低下症の被検者、又は甲状腺置換療法を直近３ヶ月以内に開始した被検者。
（６）以下に記載される併用薬の使用（但し、免疫抑制薬とジアゼパムは除く）。
（７）アルコール及び／又は薬物を乱用していること。
（８）「通院２」の時点で、肝機能検査項目（ＡＬＴ、ＡＳＴ又はビリルビン）のいずれかがＵＬＮの１．５倍以上に上昇していることとして定義される急性肝疾患又は肝機能不全。
（９）「通院２」の時点で、血清ＣＫがＵＬＮの３倍より高いこと。
（１０）血清クレアチニン＞２２０μモル／Ｌ（２．５ｍｇ／ｄｌ）．
（１１）癌のある被検者、又は再発の可能性なしとは言えないと研究者が判断する、癌の既往歴がある被検者。
（１２）この治験の無作為化より４週間未満に他の薬物の治験に参加していること。
（１３）二重盲検治療に無作為化された後に脱落した被検者は、この治験に再び参画し得ない。
（１４）被検者の安全性、又は好結果の治験参画を妨げると研究者が判断する、重篤又は不安定な医学的又は心理学上の病態
（１５）周期性ホルモン置換療法（ＨＲＴ）、周期性経口避妊薬療法（ＯＣＴ）、デポープロゲステロン注射を受けている被検者、又は非周期性ＨＲＴ又はＯＣＴを直近３ヶ月以内に開始した被検者。
【００６８】
【表２】
【００６９】
フリーデワルト（Friedewald）の式
ＬＤＬ−Ｃレベルはフリーデルワルトの式から以下のように算出される：
ＳＩ単位（ミリモル／ｌ）では：ＬＤＬ−Ｃ＝総コレステロール−［ＨＤＬ−Ｃ＋トリグリセリド／２．２］
非ＳＩ単位（ｍｇ／ｄｌ）では：ＬＤＬ−Ｃ＝総コレステロール−［ＨＤＬ−Ｃ＋トリグリセリド／５］
脂質管理に関するＮＣＥＰ目標の要約a
ＮＣＥＰリスクカテゴリー ターゲットＬＤＬ−Ｃ（ＮＣＥＰ）
ＣＨＤ／ＰＶＤなし、危険因子が１又は０ ＜１６０ｍｇ／ｄＬ
ＣＨＤ／ＰＶＤなし、危険因子が２以上 ＜１３０ｍｇ／ｄＬ
臨床的に明らかなＣＨＤ／ＰＶＤ ≦１００ｍｇ／ｄＬ
a成人高コレステロール血症の検出、評価及び治療に関する専門家パネルの第二レポート。ベテスダ（ＭＤ）：National Institutes of Health, National Heart and Lung Institute 1993 Sep. Report No.: 93-3095
ＮＣＥＰ：国家コレステロール教育プログラム
「作用薬」及びフィブラート薬又はナイアシンの組み合わせを使用する、高脂血症及び関連病態の治療について
ミオパシーと横紋筋変性は，いずれもＰ４５０・３Ａ４の基質であるジェムフィブロジル、ナイアシン、シクロスポリン又はエリスロマイシンと組み合わせてスタチンを服用することに関連づけられている（HMG CoA reductase inhibitors, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28）。さらに、フィブラート薬を服用することに関連した有害事象もスタチン療法の併用とともに増加すると報告されている。ジェムフィブロジルを服用している患者に時々起こる流行性筋炎様の症候群は、スタチンも投与されている患者では５％へ増加する。
【００７０】
アメリカとヨーロッパのいずれでも、市販されているスタチンすべてのラベルにフィブラート薬との併用が禁忌であると表示されている。重大な薬物相互作用が発生する可能性があるにもかかわらず、家族性混合性高脂血症の患者のような、より重症レベルの高脂血症患者に対して、医師はスタチンとフィブラート薬の組み合わせ療法を実際に処方するものだが、ここでは、重大な薬物相互作用のリスクより組み合わせ療法の利益が重視されるからである。フィブラート薬及びスタチンの組み合わせ療法が処方される場合、患者はそのＣＫ値を、安定したパターンが確立されるまで、規則的に、典型的には６週ごとに定量されるべきである。ＣＫ活性の上昇に関連した筋肉症状が発生すれば、治療を中断する。しかしながら、ＬｉｐｉｔｏｒTMの米国ラベルから引用すれば、「［ＣＫレベルの］そのようなモニタリングが重症ミオパシーの発生を防ぐ保証はない」。
【００７１】
我々は、「作用薬」が、フィブラート薬と組み合わせたときに、高脂血症及び高トリグリセリド血症の混合した患者を治療するのにきわめて有効であること、及び「作用薬」がシトクロムＰ４５０アイソザイム３Ａ４により代謝されないことを発見した。従って、臨床試験における「作用薬」の使用を介して、フィブラート薬も服用している患者に対し、「作用薬」及びフィブラート薬の併用投与に関連した臨床的に重大な副作用を起こさずに、「作用薬」が好便に投与し得ることを見出した。さらに、「作用薬」及びフィブラート薬の使用により、これまで達成されたよりもずっと高いレベルの脂質低下効果が達成され得る。この組み合わせは、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＴＧがいずれも上昇している混合性高脂血症において最も有用である。
【００７２】
我々は、本発明の第一の特徴として、ヒト患者、好ましくは混合性高脂血症及び高トリグリセリド血症に罹患している患者を含む哺乳動物へ、安全な非相互作用性の脂質を低下させる組み合わせ療法を提供する方法を提示する。この方法は、その患者へ「作用薬」及びフィブラート薬又はナイアシンを投与することを含む。
【００７３】
本明細書で使用される「組み合わせ」という用語は、（１）組み合わせられる「作用薬」及びフィブラート薬が、同一の医薬製剤においてともに投与されること、又は（２）「作用薬」及びフィブラート薬が別々に投与されることのいずれかを意味する。別々に投与される場合、この組み合わせの成分は、患者へ同時にか又は連続的に投与され得る。
【００７４】
「フィブラート薬」という用語は、フィブル酸の構造／活性と類似している薬剤のクラスを意味し、そのような薬物には以下の市販薬物が含まれる；ベザフィブラート、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びジェムフィブロジル、好ましくはフェノフィブラート。
【００７５】
本発明の組み合わせを投与されるのに好ましい患者は、Ｐ４５０・３Ａ４により代謝されるスタチン及び／又はフィブラート薬で治療されたときにミオパシー又は横紋筋変性に罹患することが判明した患者である。
【００７６】
本発明の方法から利益を得る可能性がある特定の患者は以下の患者である：
１）混合性（ＩＩｂ型）高コレステロール血症（典型的には、ＬＤＬ−Ｃ≧１３５ｍｇ／ｄＬ及びＴＧ≧２００ｍｇ／ｄＬ）に罹患している患者；
２）家族性（ＩＶ型及びＶ型）高コレステロール血症を罹患している患者；
３）以下のような病態から続発性の高コレステロール血症に罹患している患者：
ａ）糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）
ｂ）ネフローゼ症候群
ｃ）尿毒症
ｄ）甲状腺機能亢進症
ｅ）閉塞性肝疾患
４）確定したＣＨＯか、又はＰＶＤ、卒中又は末梢動脈閉塞性疾患のような他のアテローム性動脈硬化症を有する患者；
５）危険因子の組み合わせのために、ＣＨＤ又は上記のような他のアテローム性動脈硬化症を発症することのハイリスクにある患者。「ハイリスク」という用語は、「冠疾患予防に関する欧州及び他の学会の第２回合同タスクフォース推奨案」（Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998）において、「ＣＨＤ発症リスクが１０年間で２０％以上であるか、又は６０歳へ延長すれば２０％を越すこと」と定義されている。患者がハイリスクにあるかどうかは上記推奨案に付帯するチャートにより決定され得るが、このチャートは参照により本明細書に組込まれている。例えば、喫煙して、１８０ｍｍＨｇ又はそれ以上の収縮期血圧と７ミリモル／Ｌ又はそれ以上の全血漿コレステロール濃度を有する４０代の男性患者はハイリスクとして分類される。以下に記載されるような、危険因子を低減させるための他の類似ガイドラインもそのまま適用し得る；
ａ）JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No. 23, Pages 3015-3023−"Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report"−特に図１、３０１８−３０１９頁。これは参照により本明細書に組込まれている。
【００７７】
ｂ）Post Graduate Medical Journal 1993; 69 (811): 359-369−"Management of hyperlipidemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association"−特に表Ｖ及び表ＶＩ。これらは参照により本明細書に組込まれている。
【００７８】
ｃ）Heart 1998; 80 Supplement 2: S1-S29−"Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice"−特にＳ４−Ｓ５頁の図１。これは参照により本明細書に組込まれている。
【００７９】
ｄ）The Lancet 1995; December 2, Vol. 346, 1467-1471−"Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease"−特に１４６８頁に載っている表。これは参照により本明細書に組込まれている。
【００８０】
スタチン療法は、フィブラート薬又はナイアシンを服用している患者において以下を達成するために投与され得る：
１）ＬＤＬ−Ｃを少なくとも３０、４０、５０、６０、７０又は８０％減少させること、
２）ＨＤＬ−Ｃを維持するか又は少なくとも５、１０、１５％増加させること、
３）トリグリセリドを少なくとも１０、２０、３０又は４０％低下させること
フィブラート又はナイアシン、及び「作用薬」の組み合わせは、同時又は連続的に服用され得る個別の剤形としてか、又は組み合わせた剤形において、適用され得る。フィブラート及び「作用薬」の組み合わせはまた、患者血液中のＬＤＬ−Ｃの低下、ＨＤＬ−Ｃの維持又は増加、又はトリグリセリドの低下に対し、相加又は相乗的な効果を及ぼすだろう。
【００８１】
さらに、ナイアシン及び「作用薬」の組み合わせは、同時又は連続的に服用され得る個別の剤形としてか、又は組み合わせた剤形において、適用され得る。フィブラート及び「作用薬」の組み合わせはまた、患者血液中のＬＤＬ−Ｃの低下、ＨＤＬ−Ｃの維持又は増加、又はトリグリセリドの低下に対し、相加又は相乗的な効果を及ぼすだろう。
【００８２】
投与される「作用薬」の用量は、疾患の重症度、患者の年齢、体重及び性を概ね考慮に入れている担当医の判断による。しかしながら、一般的な用量は５〜８０ｍｇ／日、経口であり、好ましくは、１日１回の経口錠剤の形態であろう。
【００８３】
本発明の組み合わせにおいて投与されるフィブラート薬又はナイアシンの用量も、上記の要因のすべてと、どの薬物を使用するかを特に考慮に入れている担当医の判断による。
【００８４】
クロフィブラート（例、Ａｔｒｏｍｉｄ−Ｓ（登録商標））では、「１日２０〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、食後２又は３回、経口投与」が一般的である。
べゾフィブラート（例、Ｂｅｚａｌｉｐ（登録商標））では、「１日１回４００ｍｇ、夕食後又は朝食後、経口」が一般的である。
【００８５】
フェノフィブラート（例、Ｌｉｐａｎｔｉｌ（登録商標））では、「１日１回２００ｍｇ又は６２ｍｇ、３回、食事中」が一般的である。
ジェムフィブロジル（例、Ｌｏｐｉｄ（登録商標））では、「１日２回６００ｍｇ、経口」が一般的である。
【００８６】
シプロフィブラート（例、Ｍｏｄａｌｉｍ（登録商標））では、「１日１回１００ｍｇ、経口」が一般的である。
ナイアシン（ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）、持続放出性ナイアシン製剤、及び好ましい特性）では、「１日１〜４回、好ましくは１日２〜４回、５００ｍｇ」。
【００８７】
好ましいフィブラート薬はフェノフィブラートである。
好ましくは、「作用薬」は、ナイアシンを服用している患者へ１日１０ｍｇ又は４０ｍｇ用量で投与される。
【００８８】
本発明の特定の側面は、以下の非限定的な実施例により明示される。
臨床治験
健常男性ボランティアを用いて「作用薬」及びフェノフィブラートの同時投与が各化合物の薬物動態に及ぼす効果を評価する、無作為化、非コントロール、単一施設、オープンラベルの３回交差試験
目的：本治験の主要目的は「作用薬」及びフェノフィブラートの同時投与が「作用薬」とフェノフィブラート双方の薬物動態に及ぼす効果を評価することである。全ボランティアの安全性は臨床モニタリングにより確保される。
【００８９】
ボランティアのタイプ及び数：１４名の健常男性ボランティア。
治験デザイン：本治験は、単一のセンターで実施される、無作為化、非コントロールの３回交差試験である。
【００９０】
治験処置：本治験は３回の７日処置期間（期間Ａ、Ｂ、Ｃ）からなる。ボランティアは、「作用薬」１０ｍｇカプセル１日１回７日間、フェノフィブラート６７ｍｇカプセル１日３回７日間、及びその組み合わせ７日間を、無作為な順序で服用する。各試験期間の間には少なくとも３週間のウォッシュアウト期間がある。
【００９１】
処置期間：本試験は７日投与の３期間（計２１投薬日）からなり、投与期間Ａ、Ｂ及びＣの間には３週のウォッシュアウトがある。
一次エンドポイント：一次エンドポイントは以下の通りである：
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のＡＵＣ（０−２４）及びＣmax
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのＡＵＣ（０−８）及びＣmax
二次エンドポイント：二次エンドポイントは以下の通りである：
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のｔmax、ｔ1/2、Ｃmin
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのｔmax、ｔ1/2、Ｃmin
・安全性評価：諸症状、血圧及び脈拍、ＥＣＧ、臨床化学、血液学及び尿分析
【００９２】
【表３】
【００９３】
【表４】
【００９４】
１ 目的
主要目的
本治験の主要目的は「作用薬」及びフェノフィブラートの同時投与が「作用薬」とフェノフィブラート双方の薬物動態に及ぼす効果を評価することである。
【００９５】
副次目的
この治験に副次目的はない。
全ボランティアの安全性は臨床モニタリングにより確保される。
【００９６】
治験デザイン
本治験は、単一のセンターで実施される、無作為化、非コントロール、オープンラベルの３回交差試験である。
【００９７】
ボランティアは、以下の３種の処置処方を無作為な順序で服用する：
・「作用薬」１０ｍｇ、１日１回、７日間
・フェノフィブラート（ＬｉｐａｎｔｉｌTM）６７ｍｇ、１日３回、７日間
・「作用薬」（１０ｍｇ、１日１回）及びフェノフィブラート（ＬｉｐａｎｔｉｌTM、６７ｍｇｘ３／日）を組み合わせて投与、７日間
各処置期間の間には少なくとも３週間（２１日間）のウォッシュアウト期間がある。
【００９８】
包含基準
本治験に包含されるには、ボランティアは以下の判定基準をすべて満たさなければならない：
・男性、１８〜６５歳を含む年齢。
・既往歴、安静心電図（ＥＣＧ）及び２４時間連続運動ＥＣＧ（過去１２ヶ月実施していない場合）を含め、臨床検査値が正常であること。
・過去１２ヶ月の間、血清Ｂ型肝炎の表面抗原とＣ型肝炎の抗体スクリーニングで陰性であること、及びフェリチンのスクリーニングで正常であること。
・体重が理想体重（都会人の身長及び体重表）から２０％以上は異なっていないこと。
【００９９】
除外基準
以下の判定基準のいずれかを満たすボランティアはこの治験から除外される。
・乱用薬を含む、医薬品又は治療薬の使用。
・本治験での投薬前４ヶ月のうちに他の新規化合物を服用したこと（新規化合物とは販売承認の申請をしていない化合物のことである）。
・本治験の開始前３ヶ月のうちに他の治験に参画したこと（薬物を投与しない非侵襲性の方法は除く）。
・本治験の開始前２週間のうちに何らかの急性疾患に罹ったこと。
・臨床化学、血液学又は尿分析の結果において臨床的に重大な異常値があること。さらに、以下の臨床化学値は正常値の上限以下でなければならない：全ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴ及びＣＫ
・獲得性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の原因となる病原体を血液又は他の体液を介して伝染させるリスク（があると研究者に判断されること）。
・「作用薬」又は関連スタチン、又はフェノフィブラート及び関連フィブラート薬に類似の化学構造を有する薬物に対して有害な薬物反応又は過敏反応をした個人歴又は家族歴が明確であるか又は疑われること。
・薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に干渉することが知られている胃腸、肝臓、胆嚢又は腎臓の疾患、又は他の病態の既往歴又は存在。
・ギルバート症候群の病歴。
・本治験に参画すれば、本治験の終了前１２ヵ月のうちに１３５０ｍｌを上回る量の血液をボランティア提供することになること。
・過剰なアルコール摂取（１週あたり最大量として２８ユニットを上回る量を摂取すること：１ユニットは半パイントのビール又は一定量の蒸留酒に等しい）。
・肝毒性を起こす可能性が知られている薬物（例、ハロタン）でこの３ヶ月のうちに治療されたこと。
・研究者又はボランティアの開業主治医により、ボランティアが本治験に参画すべきでないと臨床的に判断されること。
【０１００】
ボランティアの制限事項
ボランティアには以下のことが要求される：
・研究者が事前に承認していなければ、各試験期間における「第１試験日」の９６時間前から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから７２時間はいかなる医薬品（店頭薬も含む）も服用しないこと。
・各試験日の前日は真夜中から絶食し、各試験期間の「第１〜７試験日」では到着後すぐに軽い食事をとること。
・各試験期間の「第７試験日」に最初の投与を受けてから２４時間は運転、サイクリング、機械（ドリル、サンダー、鋭利な機器など）の使用を慎むこと。
・各試験期間の「第７試験日」に最初の投与を受けてから２４時間は外出しないこと。
・各試験期間の「第１試験日」の前夜から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから７２時間は、喫煙、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、カンゾウ、又はカフェイン含有飲料又は食品（例、コーヒー、茶、ココア、チョコレート及びコーラ）の消費を慎むこと。
・各試験期間における「第１試験日」の９６時間前から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから７２時間は、アルコールを飲まないこと。
・各試験期間における「第１試験日」の９６時間前から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから７２時間は、身体運動を慎むこと。
・「作用薬」又はフェノフィブラートの初回投与を受けてから試験後の検診までは潜在的に危険な作業又は活動を慎むこと。
・試験期間中、及び治験処置の最終投与後３ヶ月間は献血しないこと。
【０１０１】
製剤、表示及び保存
剤形と投与
ボランティアは、まっすぐ坐った状態で、「作用薬」又はフェノフィブラートのカプセルを２００ｍｌの精製水とともに口から服用する。
【０１０２】
各処置期間の「第１〜７試験日」に、ボランティアは以下の処置の１つを受ける：
・８：３０から９：３０の間に「作用薬」カプセル１０ｍｇを１回服用すること
・フェノフィブラートカプセル６７ｍｇを３回服用すること
−初回のカプセルを８：３０〜９：３０の間
−２回目のカプセルを１６：３０〜１７：３０の間、食事とともに
−３回目のカプセルを２２：３０〜２３：３０の間、食事とともに
・「作用薬」カプセル１０ｍｇを１回、フェノフィブラートカプセル６７ｍｇを３回服用すること
−「作用薬」のカプセルとフェノフィブラートの初回カプセルを８：３０〜９：３０の間に同時服用
−２回目のフェノフィブラートカプセルを１６：３０〜１７：３０の間、食事とともに
−３回目のフェノフィブラートカプセルを２２：３０〜２３：３０の間、食事とともに
各試験期間の「第１〜６試験日」に、ボランティアは試験室を毎日訪れ、「作用薬」、フェノフィブラート又は「作用薬」／フェノフィブラートの組み合わせの用量を投与したらすぐに試験室を立ち去ることが許されている。但し、第７試験日では、ボランティアは２４時間とどまることになる。
【０１０３】
ボランティアがフェノフィブラートへ無作為化された治験期間では、残り２用量のフェノフィブラートを自宅で服用してよい。ボランティアには、上記のように服用される１瓶のフェノフィブラートが与えられる。ボランティアには、その用量が正しい時間に服用されることを確実にするためのプレセットタイマーと、その用量が服用されたことを書き留める日誌カードも与えられる。「作用薬」とフェノフィブラートがボランティアへ与えられる場合、適切な症例記録フォーム（ＣＲＦ）へ切り取りラベルが付けられる。研究者は、各ボランティアが正しい処置を受けていることを保証しなければならない。
【０１０４】
臨床及びラボ評価
一次エンドポイント：
以下の変数を一次エンドポイントとして測定する：
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のＡＵＣ（０−２４）及びＣmax
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのＡＵＣ（０−８）及びＣmax
二次エンドポイント：
以下の変数を二次エンドポイントとして測定する：
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のｔmax、ｔ1/2、Ｃmin
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのｔmax、ｔ1/2、Ｃmin
・安全性評価：諸症状、血圧及び脈拍、ＥＣＧ、臨床化学、血液学及び尿分析
医薬組成物
以下の実施例は、限定しないが、本明細書で規定した本発明における使用に適した医薬品の剤形である：
カプセル ｍｇ
「作用薬」 ５．０
ラクトース ４２．５
コーンスターチ ２０．０
微結晶性セルロース ３２．０
ゼラチン化デンプン ３．３
ヒドロタルシット １．１
ステアリン酸マグネシウム １．１
「作用薬」の１、２．５又は１０ｍｇを含有するカプセルは、全重量を１０５ｍｇに維持するためにラクトースを適宜増減して使用することで、同じように得られる。
【０１０５】
略号及び慣例使用
略語 用語
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＬＰ アルカリホスファターゼ
アポＢ アポリポタンパク質Ｂ１００
ＡＳＴ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ 時間ゼロから無限までの濃度曲線下面積
ＡＵＣ（０−ｔ） 時間ゼロから最終定量可能濃度の時間までの血漿濃度曲線 下面積
ＣＡＢＧ 冠状動脈バイパスグラフト
Ｃmax 最大濃度
ＣＫ クレアチニンキナーゼ
ＣＶＡ 脳血管発作
ＥＣＧ 心電図
ＥＡＳ 欧州アテローム性動脈硬化症学会
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＸＧＴ γ−グルタリルトランスフェラーゼ
ＨＭＧ−ＣｏＡ ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ
ＨＤＬ 高密度リポタンパク質
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＴ ホルモン置換療法
ＩＵ 国際単位
ＩＶＵＳ 血管内超音波検査
ＬＤＬ 低密度リポタンパク質
ＬＤＬ−Ｃ 低密度リポタンパク質−コレステロール
ＭＶＡ メバロン酸
ＮＣ 計算不能
ＮＣＥＰ 国家コレステロール教育プログラム
ＮＤＳＲ 国立研究データシステム
ＴＨＣ テトラヒドロカンナビトール
ＴＧ トリグリセリド
ｔ1/2 半減期
ｔmax 最大濃度時間
ＴＣ 総コレステロール
ＴＧ トリグリセリド
ＴＩＡ 一過性虚血発作
ＴＳＨ 甲状腺刺激ホルモン
ＵＬＮ 正常上限値
ＶＬＤＬ 超低密度リポタンパク質
【０１０６】
【化１】
【０１０７】
以下に、原出願の出願時の特許請求の範囲を示す。
［請求項１］（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物とを含んでなる、非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項２］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤又は誘導剤である、請求項１に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項３］各薬物が一緒に投与されるか、又は各薬物が連続的に投与される、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項４］第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項５］第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項４に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項６］第二の薬物がフェノフィブラートである、請求項５に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項７］第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項８］第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項７に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項９］第二の薬物が免疫抑制治療に使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項１０］第二の薬物がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される、請求項９に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項１１］（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩が１日１回５、１０、２０、４０又は８０ｍｇで投薬される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項１２］（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である薬物、及び製剤的に許容される希釈剤、担体又はアジュバントを含んでなる、医薬製剤。
［請求項１３］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
［請求項１４］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
［請求項１５］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
［請求項１６］（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩である第一の薬物と、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物を含んでなる、調剤パック。
［請求項１７］第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１６に記載の調剤パック。
［請求項１８］第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項１７に記載の調剤パック。
［請求項１９］第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項１６に記載の調剤パック。
［請求項２０］第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項１９に記載の調剤パック。
［請求項２１］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
［請求項２２］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
［請求項２３］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
［請求項２４］Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
［請求項２５］Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物との組み合わせ療法においてコレステロール低下療法に使用する医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
［請求項２６］第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項２５に記載の使用。
［請求項２７］Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物と組み合わせて心臓血管系病態の治療に使用する医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
［請求項２８］第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項２７に記載の使用。
［請求項２９］免疫抑制療法を受けている患者のコレステロール低下療法に使用する医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
［請求項３０］免疫抑制療法がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される薬物の投与を含む、請求項２９に記載の使用。
［請求項３１］免疫抑制療法を受けている患者における、ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される第二の薬物と組み合わせたコレステロール低下療法に使用される医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
［請求項３２］免疫抑制療法がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される薬物の投与を含む、請求項３１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩（「作用薬（Ａｇｅｎｔ）」）である、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤と、シトクロムＰ４５０、特にシトクロムＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質のいずれかである薬物を含んでなる、安全な非相互作用性の薬物組み合わせに関する。特定の組み合わせは、免疫抑制化学療法を受けているヒトの高脂血症を治療するのに有用である。好ましいのは、「作用薬」とフィブラート薬の組み合わせ、哺乳動物の高脂血症の治療におけるそのような組み合わせの使用、及びそのような治療に使用するそのような組み合わせを含有する医薬品である。
【０００２】
高コレステロール血症は、冠動脈疾患（狭心症、心筋梗塞及び心臓死を含む）、卒中（脳血管発作及び一過性虚血発作を含む）及び末梢動脈閉塞性疾患に関連するアテローム性動脈硬化症の最も強いリスク因子の１つである。いくつかのタイプの高コレステロール血症が存在する。高コレステロール血症の程度は治療に対して様々な意義を有する場合があるが、一般には、高まった血漿コレステロールレベルをともかく下げることがリスクプロフィールの改善をもたらすと認められている。食事の改善と運動の増加は重要な第一ステップであり、薬物療法が開始されても継続すべきであるが、薬物療法の治療可能性のほうが有意により高いものである。高コレステロール血症にはいくつかのタイプの薬物療法が現在利用可能である。高コレステロール血症の治療には、例えば、アメリカ心臓学会（ＡＨＡ）（Anon 1988）、シェフィールド治療表更新版（Heart (1998) 80 Supp. 2 S1-S29）及び欧州心臓病学会ガイドラインタスクフォース推奨案（Pyorala 1994）のガイドラインが存在する。
【０００３】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、高コレステロール血症の治療に最も広く使用されている処方薬である。コレステロール生合成の律速工程を阻害することによって、この薬剤は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ−Ｃ）のようなコレステロールを含有するアテローム形成性粒子の血漿濃度を効果的に下げる。肝臓のコレステロール合成が部分的に阻害されると、ＬＤＬ−Ｃの循環からのクリアランスの原因である肝臓の膜ＬＤＬ−Ｃ受容体のアップレギュレーションが起こる。さらに、肝臓のコレステロール合成が減少すると、ＶＬＤＬ−Ｃ粒子の肝臓による分泌が適度に減少すると考えられている。スカンジナビア・シンバスタチン生存率試験のようなある種のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いた臨床試験では、そのような薬剤で心臓血管系の罹患率及び死亡率が減少すること、さらにアテローム性動脈硬化性の血管病巣の退縮が促進され得ることが確かめられている。様々なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が販売され、「スタチン」と総称されている。
【０００４】
スタチン療法の印象深い便益にもかかわらず、ある患者、特により重篤な高コレステロール血症の群では、最適な治療結果が達成されない場合がある。これは、様々なスタチン間での効力の違いだけでなく、より高いスタチンの用量レベルで肝臓トランスアミナーゼレベルの可逆的な増加がおこることによる場合がある。アトロバスタチンでは、低用量のアトロバスタチンを投与した患者の０．８％とより高用量群でのより多い患者において、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］の臨床的に重要な（正常上限値［ＵＬＮ］の３倍を越える）上昇が報告されている（欧州のアトロバスタチン［ＬｉｐｉｔｏｒTM］製品特性概要［ＳｍＰＣ］）。いずれの症例でも、その効果は用量に関連し、可逆的である。一般に、スタチンの用量増加を制限するのは、さらに効果を高めることへの制限よりも、ＡＬＴの増加が発生するためである。
【０００５】
第一世代のスタチン（ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチンのような真菌代謝物のプロドラッグ誘導体とフルバスタチン）は、限定したコレステロール低下効果しか達成せず、投与量が血清ＡＬＴの上昇により制限されるという点でカテゴリー化される。第二世代の「スーパースタチン」（アトロバスタチンのような、第一世代の化合物とは構造的に異なる合成化合物）阻害剤は、血清ＡＬＴレベルにより用量が制限されるが、より早期の第一世代スタチンよりずっと多くコレステロールを低下させるという点でカテゴリー化される。アトロバスタチンは第一世代のスタチン以上に成功している。米国で上市されて以来、アトロバスタチンは、１９９８年度に１９９７年度の倍である２２億ドルの売上高に達し、米国のコレステロール低下薬の新処方箋のうち３８％を獲得し、今や米国で最も広く処方されている脂質低下剤となっている（ワーナーランバート：１９９８年度の結果報告書）。
【０００６】
スタチン全般に報告されている追加の有害事象は、筋肉痛、圧痛及び虚弱の症状として定義されるミオパシーであり、クレアチニンキナーゼ（ＣＫ）値が正常上限値（ＵＬＮ）の１０倍を越えている。この有害事象は用量に関連しないと考えられ、潜在的により深刻であり、従ってより問題である。重症例では横紋筋変性につながる場合があるが、これは腎不全に関連する、稀に生命を脅かす病態になり得る。スタチンに関するＣＫレベル上昇の発症率（ＦＤＡによれば、筋炎の症状とは別に、１週間に少なくとも２回ＵＬＮの１０倍を越すこと）は３．１％と報告されている（アトロバスタチンのＳｍＰＣ）。ミオパシーと横紋筋変性は、いずれもＰ４５０アイソザイム３Ａ４の基質であるジェムフィブロジル、ナイアシン、シクロスポリン又はエリスロマイシンと組み合わせてスタチンを服用することと特に関連づけられている（Hunninghake H. et al. Current Opinion in Lipidology (1992), 3, 22-28）。スタチン薬を上記他剤の１つと組み合わせて服用することに関連した有害事象の増加は、同じシトクロムＰ４５０アイソザイム３Ａ４によるほとんどのスタチンの代謝に関連している可能性がある薬物：薬物相互作用によるものであろう。つまり、Ｐ４５０・３Ａ４によって代謝されるスタチンとともにやはりＰ４５０・３Ａ４により代謝される薬物を投与すると、先に論じた副作用がより起こりやすくなるのである。筋障害のような副作用が増加するのは、筋肉細胞のスタチンレベルが上昇し、筋肉タンパク質のファルネシル化及びゲラニルゲラニル化を阻害するためであると考えられている。スタチンの上昇レベルはＰ４５０・３Ａ４に影響を及ぼすどんな薬物によっても引き起こされる可能性がある。従って、現在市販されているスタチン類のラベルには、Ｐ４５０・３Ａ４により代謝される薬物とスタチンの併用が推奨されず、ある症例では禁忌となっている。
【０００７】
ほとんどすべての薬物は、ヒトにおいてある程度までは、腎臓によるか又は肝臓の胆汁の中でより容易に排出される概してより脂溶性が低い化合物へ代謝される。肝臓は薬物代謝の主要部位であり、多くの薬物代謝酵素が実質性肝細胞（肝細胞）の小胞体（ホモジェナイゼーションと同時にミクロソームを形成する）に高濃度で存在する。シトクロムＰ４５０は薬物代謝酵素の主要クラスを代表し、肝ミクロソームに見出されるアイソザイムのファミリーとして存在する。一般に使用されるほとんどの薬物の代謝の原因となるのは、６種の特定のＰ４５０アイソザイム、即ち、Ｐ４５０の１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４である。
【０００８】
現在入手可能な「スーパースタチン」であるアトロバスタチンの主要な欠点は、アトロバスタチンがシトクロムＰ４５０酵素群、特に３Ａ４により代謝され、アトロバスタチンを代謝する同じＰ４５０酵素の誘導剤、阻害剤又は基質である他の薬剤と薬物相互作用を起こし得ることである。第一世代スタチンのすべてもＰ４５０により代謝される。しかしながら、プラバスタチンの代謝速度は十分低いので、臨床的に意義がある薬物相互作用にはさして影響されないと考えられている。従って、現在利用し得る用量では高コレステロール血症を低減させるプラバスタチンの効果はより低いのにもかかわらず、薬物相互作用の可能性が受け入れがたいほどに高い場合は、本剤が他剤と組み合わされる第一選択のスタチンなのである。
【０００９】
以下に「作用薬」と呼ばれる、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩（このカルシウム塩を以下の図１に開示する）もスタチンであり、今日「スーパースタチン」と呼ばれはじめているクラスに属する。
【００１０】
この「作用薬」はヨーロッパ特許出願、公開Ｎｏ．０５２１４７１号と Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437-444 に、コレステロール生合成の主要な律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として開示されている。「作用薬」は高コレステロール血症、高リポタンパク質血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用と記載されている。
【００１１】
「作用薬」はシトクロムＰ４５０・３Ａ４により代謝されないので、市販の「スーパースタチン」、即ちアトロバスタチン、又は他の市販スタチンのいずれとも共通する薬物相互作用の同じ潜在可能性を有さない。
【００１２】
従って、我々は、本発明の特徴として、「作用薬」であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とＰ４５０、特にアイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物を含んでなる非相互作用性の薬物組み合わせを提示する。
【００１３】
本発明のさらなる特徴として、我々は、Ｐ４５０、特にアイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、「作用薬」であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の使用を提示する。
【００１４】
本発明のさらなる特徴として、我々は、「作用薬」であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、Ｐ４５０、特にアイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物の使用を提示する。
【００１５】
本発明のさらなる特徴として、我々は、「作用薬」、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物、及び製剤的に許容される希釈剤、担体又はアジュバントを含んでなる医薬製剤を提示する。
【００１６】
本発明のさらなる特徴として、我々は、「作用薬」である第一の薬物とＰ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物を含んでなる調剤パックを提示する。
【００１７】
「Ｐ４５０の誘導剤」という用語は、例えば、Ｐ４５０酵素の活性を増加させることによって、Ｐ４５０酵素の生物学的不活性化速度を減少させることによって、又はＰ４５０遺伝子の転写速度を増加させることによって、Ｐ４５０酵素、特にアイソザイム３Ａ４が基質を代謝する速度を増加させる薬物を意味する。
【００１８】
「Ｐ４５０の阻害剤」という用語は、例えば、Ｐ４５０酵素の活性を低下させることによってか又はＰ４５０遺伝子の転写速度を低下させることによって、Ｐ４５０酵素、特にアイソザイム３Ａ４が基質を代謝する速度を低下させる薬物を意味する。
【００１９】
「Ｐ４５０の基質」という用語は、Ｐ４５０、特にアイソザイム３Ａ４により代謝される薬物を意味する。
「非相互作用性の薬物組み合わせ」という用語は、シトクロムＰ４５０による薬物代謝の機序を介した患者への有害な影響がその投与により起こらない薬物の組み合わせを意味する。それでも、組み合わせたときに、薬物吸収に影響するような、薬物代謝には関係しない、完全に異なる機序を介するような２つの薬物間での薬物相互作用がある事例で起こり得ることは認められている。
【００２０】
ある薬物がＰ４５０酵素の阻害剤であるか、誘導剤であるか、又は基質であるかは、当業者に既知の方法により容易に決定され得る。そのような方法には、放射標識した薬物を肝細胞又は肝細胞ミクロソーム又は単離されたＰ４５０酵素へ曝露すること、及び代謝物の形成を定量するＨＰＬＣのような分析技術を使用することを含み得る。本明細書では、特定の方法を説明する。
【００２１】
「組み合わせ」という用語は、組み合わせの「作用薬」及び薬物が同一の医薬製剤において一緒に投与されるか、又は「作用薬」と薬物が別々に投与されることのいずれかを意味する。別々に投与されるとき、この組み合わせの成分は、患者へ同時にか又は連続的に投与され得る。
【００２２】
我々は、「作用薬」が主要なシトクロムＰ４５０アイソザイムの１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４によって有意には代謝されないことを見出した。このことは本発明のさらなる特徴である。
【００２３】
本発明の好ましい非相互作用性の組み合わせには、コレステロールを低下させることにも関わり、Ｐ４５０・３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質でもある薬物と「作用薬」が組み合わされているものが含まれる。薬物の例には、ベザフィブラート、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びジェムフィブロジル（好ましくはフェノフィブラート）のようなフィブラート類、及びナイアシンが含まれる。この好ましい特徴の特定の態様を以下のセクションＢで説明する。
【００２４】
本発明の好ましい非相互作用性の組み合わせには、心臓血管系の病態を治療することに関わり、Ｐ４５０・３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質でもある薬物と「作用薬」が組み合わされているものが含まれる。薬物の例には、ジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンが含まれる。
【００２５】
本発明の好ましい非相互作用性の組み合わせには、「作用薬」がシクロスポリン及び／又はタクロリムス（ＦＫ５０６）と組み合わされていて、従って移植手術を受ける予定であるか又は最近それを体験した患者の上昇したコレステロールレベルを処置するものが含まれる。この好ましい特徴の特定の態様を以下で説明する。
【００２６】
本発明の組み合わせが投与されるべきである好ましい患者は、ミオパシーか横紋筋変性を罹患しているか、又はＰ４５０・３Ａ４により代謝されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトロバスタチン、シンバスタチン及びロバスタチンで治療されたときにミオパシー又は横紋筋変性に罹患したことが判明した患者である。
【００２７】
本発明の他の特徴には、「作用薬」が５〜８０ｍｇ／日の用量で使用される、上記の特徴が含まれる。本明細書で「作用薬」について５〜８０ｍｇ／日の用量範囲が言及される場合、本発明のさらに独立した側面である、他の特定の用量範囲としては、（適切なものとして）１０〜８０ｍｇ／日、１０〜６０ｍｇ／日、１０〜４０ｍｇ／日、５〜４０ｍｇ／日、５〜２０ｍｇ／日、１０〜２０ｍｇ／日、２０〜６０ｍｇ／日、２０〜４０ｍｇ／日及び４０〜６０ｍｇ／日が含まれる。特定の用量は、５、１０、２０、４０及び８０ｍｇ／日である。本明細書で言及される方法における「作用薬」の特に好適な開始用量は５〜１０ｍｇ／日、特に１０ｍｇ／日である。
【００２８】
Ｐ４５０・３Ａ４の基質には、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドが含まれる。
【００２９】
Ｐ４５０・３Ａ４の阻害剤には、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンが含まれる。
【００３０】
Ｐ４５０・３Ａ４の誘導剤には、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンが含まれる。
【００３１】
他のＰ４５０の誘導剤、阻害剤又は基質の例には、Drug Metabolism Reviews (1997) Vol 29, Issue 1+2, pages 413-580, Rendic, S. and Di Carlo, F. J. "Human cytochrome P450 enzymes,: A status report summarizing their reactions, substrates, inducers and inhibitors" が含まれる。
【００３２】
「作用薬」の投与量は、所望されるコレステロール低下効果により、５〜８０ｍｇ／日の範囲から任意の単位用量数で投与され得る。Ｐ４５０・３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である薬物の投与量は各薬物について推奨されているか、又は市販されているものである。有利にも、Ｐ４５０・３Ａ４のレベルでの相互作用がないために、当業者は、調整する必要がないままに、Ｐ４５０・３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である薬物とともに「作用薬」を投薬し得る。
【００３３】
上記の用量範囲及び投与量は本発明のさらに独立した特徴である。
好ましくは、「作用薬」は、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カルシウム塩である（図１に示す）。
【００３４】
実験の部
以下の実験は、［14Ｃ］−標識「作用薬」のヒト肝細胞における in vitro 代謝運命を決定すること、さらに、あるとすれば［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝に特定のＰ４５０アイソザイムが関わるかどうかを決定することのために使用される。後者の実験は、［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝に対するＰ４５０選択的な化学阻害剤（表１参照）の効果の研究に関わる。
【００３５】
化合物：［14Ｃ］−標識「作用薬」
化学名：ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸］カルシウム塩
異性体：３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ−立体異性体
分子量：１００１．１６（Ｃａ塩）
製剤成分：標識「作用薬」を水に溶かし、インキュベート物への追加に適した溶液を産生する。
【００３６】
組織源：国際先進医療研究所（エクストン、アメリカ）から入手した、ミクロソーム及び肝細胞の調製に適したヒト肝臓。さらに、ヒト肝細胞は、Biowhittaker 社又は英国ヒト組織銀行（レスター、イングランド）から入手可能である。
【００３７】
実験法
（１）ヒト肝細胞による［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝
［14Ｃ］−標識「作用薬」（１μＭ又は分析感度に必要ならばより高い濃度）を、２人のヒト臓器ドナーから得た培養肝細胞とともにインキュベートした。０、６、２４及び４８時間インキュベーションした後にエタノールを用いて培養を終了し、分析するまで約−２０℃で保存した。［14Ｃ］−エトキシクマリン（２５μＭ）を代謝する能力を試験することによってこの肝細胞の代謝能力をインキュベーションの時間で確認した。試験化合物に関しても、同じ時点でアリコートをメタノールへ除去した。
【００３８】
［14Ｃ］−ＺＤ４５２２を肝細胞とともにインキュベーションした後に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により代謝物のプロフィールを作成した。［14Ｃ］−エトキシクマリンを代謝する肝細胞の能力もＨＰＬＣにより確かめた。
【００３９】
データの評価
産生されたデータを以下に関して評価した：
（１）ヒト肝細胞が［14Ｃ］−標識「作用薬」を代謝するかを評価する。
【００４０】
（２）形成された各代謝物の量を定量する。
（２）「作用薬」の代謝に関わる酵素
（適切な濃度の）［14Ｃ］−標識「作用薬」を、選択的Ｐ４５０阻害剤（表１参照）の不在及び存在下でヒトの肝臓ミクロソームとインキュベートした。個別に異種発現されるＰ４５０アイソザイムと［14Ｃ］−標識「作用薬」の同様なインキュベーションも実施した。インキュベーションは適切な有機溶媒を加えて停止した。インキュベートの代謝物プロフィールをＨＰＬＣにより作成した。
【００４１】
表１ Ｐ４５０アイソザイムの選択的化学阻害剤
―――――――――――――――――――――――――――
Ｐ４５０アイソザイム 選択的阻害剤
―――――――――――――――――――――――――――
１Ａ２ フラフィリン
２Ｃ９ スルファフェナゾール
２Ｃ１９ オメプラゾール
２Ｄ６ キニジン
３Ａ４ ケトコナゾール
―――――――――――――――――――――――――――
データの評価
この試験の間に産生されたデータを以下に関して評価した：
（ａ）［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝の速度及び程度
（ｂ）［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝を減少させる選択的Ｐ４５０阻害剤の能力を比較し、［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝に関わるアイソザイムを決定すること。
【００４２】
［14Ｃ］−標識「作用薬」を代謝する個別に発現されるＰ４５０アイソザイムの能力を評価して、［14Ｃ］−標識「作用薬」の代謝に関わるＰ４５０アイソザイムの判定に援用する。
（ｃ）上記 in vitro データを使用して、既知のＰ４５０酵素阻害剤／誘導剤と同時投与するときに、集団における「作用薬」の薬物動態の変動性と「作用薬」の薬物動態に及ぼす可能な効果を予測し得る。
【００４３】
「作用薬」が肝細胞全体によっては有意に代謝されないこと、及びこのことがスルファフェナゾール及びオメプラゾールにより阻害されることが見出された。
免疫抑制療法を受けている移植手術後の患者における高脂血症及び関連病態の治療について
ヒト免疫系を抑制するのに使用される２種の一般的な薬物である、シクロスポリン及びタクロリムス（かつてはＦＫ５０６と呼ばれていた）は、シトクロムＰ４５０・３Ａ４により代謝されることが知られている。特に、シクロスポリンはＰ４５０・３Ａ４の既知阻害剤でもあり、従って、Ｐ４５０・３Ａ４により代謝される他の薬物の代謝を抑制する可能性がある。それ故に、シクロスポリンやタクロリムス（特に、シクロスポリン）といった薬物を用いるような免疫抑制療法が処方される場合、担当医は、組み合わせて一緒に患者へ提供され得る他の治療薬について留意しなければならない。免疫抑制療法は、最も一般的には、ヒト移植手術の前、間及び後に使用される。特に、心臓移植では、冠動脈性心疾患、卒中、末梢動脈閉塞性疾患又は末梢血管疾患の将来的な発症を抑えるために、患者（特に、コレステロールが高い患者又は心疾患に関連した他の危険因子がある正常脂質の患者）にスタチンの薬物療法を適用することを担当医が望む場合がある。特にこの特定の患者群（ヒト移植患者）では、移植臓器において侵襲的な形式で、しかも短い時間のうちにアテローム性動脈硬化症を患者が加速的に発症するリスクが高いが、これは血管に対する移植時の外科損傷、以前からある未処置の病態、及び免疫抑制療法といった理由に一部よる。移植前に高脂血症を罹患したことのない患者にあってさえ移植後の高脂血症は一般的であり、発症率はレシピエントの６０〜８０％である。
【００４４】
ステロイド類、シクロスポリン及びタクロリムスのようなある種の免疫抑制薬が患者のコレステロールレベルを上昇させることが知られている（Wierzbicki AS (1999) IJCP 53 (1) 54-59）。さらに、シクロスポリン及びタクロリムスは、患者のフィブリノゲン及びリポタンパク質（ａ）のレベルを上昇させ、移植患者におけるアテローム性動脈硬化症の進行をさらに速める可能性がある（Hohaye H, Clin. Transplant (1997) 11, 225-230; Hilbrands LB, J. Am. Soc. Nephrol (1995) 5, 2073-2081）。この異常な亢進性アテローム性動脈硬化症は、心臓移植患者の１年目には約２０％、５年目には４０〜６５％に存在する（Chang G. et al. American Heart Journal (1998), 136 (2), 329-334）。亢進性アテローム性動脈硬化症の発現率は、心臓移植患者の１年目でＣＨＤを１〜１８％発症させ、３年目でＣＨＤを２０〜５０％発現させると報告されている（Erdoes LS, J. Vasc. Surg. (1995) 22, 434-440）。ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチンは、いずれも心臓移植患者のコレステロールレベルを低下させることが示されている。あるプラセーボ・コントロール試験では、プラバスタチンは移植患者の生存を１年延長させ、血行動態性の臓器拒絶の発現率を有意に減少させた。免疫抑制治療薬のプラバスタチンとの重篤な薬物相互作用の発現率がより低いために、現在プラバスタチンは移植後の治療方式において第一選択のスタチン薬となっている。しかしながら、上記に論じたように、プラバスタチンは、例えばアトロバスタチンほどは脂質／コレステロールレベルを低下させない。
【００４５】
我々は、「作用薬」が移植後の患者における高コレステロール血症の治療にきわめて有効であること、及び「作用薬」がシトクロムＰ４５０・３Ａ４によって代謝されないことを発見した。従って、臨床試験における「作用薬」の使用を介して、「作用薬」が、免疫抑制療法を受けている患者に対し、「作用薬」と免疫抑制薬との併用投与に関連した臨床的に重要な副作用を起こさずに、好便にも投薬され得て、プラバスタチンの使用によるようなかつて達成されたコレステロール低下レベルよりずっと高いレベルを達成することを見出した。
【００４６】
我々は、本発明の第一の特徴として、免疫抑制化学療法を受けているヒト患者へ安全な非相互作用性コレステロール低下療法を提供する方法を提示するが、この方法は患者へ「作用薬」を投与することを含む。本発明の方法から利益を得る可能性がある、免疫抑制化学療法を受けている特定の患者は以下の通りである：
１）一次性（ＩＩａ型）高コレステロール血症（ＬＤＬ−Ｌ≧１３５及びＴＧ＜２００）に罹患している患者；
２）複合（ＩＩｂ型）高コレステロール血症（ＬＤＬ−Ｃ≧１３５及びＴＧ≧２００）に罹患している患者；
３）確定したＣＨＯか、又はＰＶＤ、卒中又は末梢動脈閉塞性疾患のような他のアテローム性動脈硬化症を有する患者；
４）危険因子の組み合わせのために、ＣＨＤ又は上記のような他のアテローム性動脈硬化症を発症することのハイリスクにある患者。「ハイリスク」という用語は、「冠疾患予防に関する欧州及び他の学会の第２回合同タスクフォース推奨案」（Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998）において、「ＣＨＤ発症リスクが１０年間で２０％以上であるか、又は６０歳へ延長すれば２０％を越すこと」と定義されている。患者がハイリスクにあるかどうかは上記推奨案に付帯するチャートにより決定され得るが、このチャートは参照により本明細書に組込まれている。例えば、喫煙して、１８０ｍｍＨｇ又はそれ以上の収縮期血圧と７ミリモル／Ｌ又はそれ以上の全血漿コレステロール濃度を有する４０代の男性患者はハイリスクとして分類される。同様に、以下に記載されるような、危険因子を低減させるための他の類似ガイドラインもそのまま適用し得る；
ａ）JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No. 23, Pages 3015-3023−"Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report"−特に図１、３０１８−３０１９頁。これは参照により本明細書に組込まれている。
【００４７】
ｂ）Post Graduate Medical Journal 1993; 69 (811): 359-369−"Management of hyperlipidemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association"−特に表Ｖ及び表ＶＩ。これらは参照により本明細書に組込まれている。
【００４８】
ｃ）Heart 1998; 80 Supplement 2: S1-S29−"Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice"−特にＳ４−Ｓ５頁の図１。これは参照により本明細書に組込まれている。
【００４９】
ｄ）The Lancet 1995; December 2, Vol. 346, 1467-1471−"Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease"−特に１４６８頁に掲載の表。これは参照により本明細書に組込まれている。
５）Ｉ型又はＩＩ型糖尿病に罹患している患者；
６）心臓移植を受ける予定であるか又はすでに体験した患者。
【００５０】
スタチン治療薬は、免疫抑制化学療法を受けている患者において以下のことを達成するために投与され得る：
１）ＩＶＵＳにより測定される冠動脈アテローム内膜厚を３０％以上減少させること；
２）ＬＤＬ−Ｃを少なくとも３０、４０、５０％減少させること；
３）ＨＤＬ−Ｃを維持するか又は少なくとも５、１０、１５％増加させること；
４）プラバスタチンと同等の用量と同一の期間において、上記数値のいずれかをそれよりもよく変化させること。
【００５１】
本発明のさらなる特徴として、及びまた「作用薬」がＰ４５０アイソザイムによりさしたる程度に代謝されないという事実により、免疫抑制療法を受けている患者へ、以前よりも安全に、フィブラートと「作用薬」を投与することが可能である。前に論じたように、フィブラート及びスタチンの投与はこれまで横紋筋変性及びミオパシーのより高い発症率と関連づけられてきた。さらに、両剤が同じＰ４５０アイソザイムにより代謝されるために、フィブラート薬はシクロスポリンと実際に相互作用する。従って、スタチン及びフィブラート薬を免疫抑制治療薬と組み合わせて使用することは、重篤な相互作用が起こり得る可能性により配合禁忌であった（Hunninghake 1992, Wanner C. Kidney Int. (1995) 52 (suppl.), S60-S62; Katznelson S. Contributions Nephrol. (1997) 120, 97-104）。しかしながら、可能ならば、スタチンとともにフィブラートも投与することは有利であろう。フィブラートはスタチンとは異なるリポタンパク質を低下させることが知られていて、それ故その組み合わせた相補的な薬理作用により、ＣＨＯとアテローム動脈硬化の形成に関連した上記他の疾患の可能性をさらに低減し得るからである。従って、Ｐ４５０・３Ａ４により代謝されない「作用薬」をフィブラート及び免疫抑制治療薬とともに組み合わせることの可能性は、そのような患者において、スタチン、フィブラート及び免疫抑制薬の投与によりかつて達成されたより大きい程度で、しかもより安全にコレステロールをさらに低下させる可能性を提供する。
【００５２】
フィブラート薬は、ペルオキシ増殖剤応答性受容体−α（ＰＰＡＲ−α）を介して作用し、アテロームに関わる多くの遺伝子で遺伝子活性化に影響を及ぼすと考えられている。フィブラート薬の服用患者は、ＬＤＬサブ分画分布の改善（ＶＬＤＬの減少とＨＤＬの上昇）、ＬＤＬの減少、及びトリグリセリドレベルの減少、さらにインスリン感受性の改善を介した可能な利点を示す。フィブラート薬の例には、ベザフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びジェムフィブロジルが含まれる。
【００５３】
「安全な非相互作用性のスタチン療法」という用語の使用は、「作用薬」がＰ４５０・３Ａ４により代謝されず、従って免疫抑制治療薬の代謝に影響しないこと、又はその逆も正しいことを意味する。
【００５４】
免疫抑制治療薬が処方され得ない疾患及び病態には、上記に述べた臓器移植だけでなく、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、紅斑性狼瘡のようなリウマチ性の疾患を含む自己免疫疾患；及び突発性血小板減少性柴斑病、自己免疫性溶血性貧血及び急性糸球体腎炎のような他の自己免疫疾患が含まれる。
【００５５】
「作用薬」は免疫抑制化学療法と同時に投与され得るか、又は同時でないとしても、免疫抑制治療薬の投与から短時間のうちに、例えば同日の６、３、２又は１時間以内に投与され得る。
【００５６】
「作用薬」は、所望されるコレステロール低下効果に応じて、５〜８０ｍｇ／日の範囲から単位投与量の任意回数、好ましくは１日１回で、投与され得る。理想的な用量は１日１回、１０、２０及び４０ｍｇである。好ましい用量は１日１回、２０及び４０ｍｇである。
【００５７】
「作用薬」と組み合わせ得る特定の免疫抑制薬は、Ｐ４５０・３Ａ４のような肝臓酵素により代謝され、従って、「作用薬」と薬物相互作用する可能性が低いものである。この例には、上記に述べたシクロスポリン及びタクロリムスだけでなく、やはり肝臓で代謝されるコルチコステロイド剤が含まれる。コルチコステロイドの例にはプレドニゾン（特に臓器移植に使用される）が含まれる。好ましくは、１つ以上の薬剤が使用される場合、少なくとも１つの免疫抑制剤はシクロスポリンかタクロリムスのいずれかであり、好ましくはシクロスポリンである。
【実施例】
【００５８】
以下の非限定的な実施例は、本発明のこの側面の性能を説明するための臨床治験である。
プロトコール：
表題：「作用薬」又はプラバスタチンの１２ヶ月投与後に、心臓移植後の冠動脈アテローム負荷の変化をＩＶＵＳ測定で評価する二重盲検、平行群間試験
目的：本試験の主要目的は、「作用薬」又はプラバスタチンで１２ヶ月治療した後に、血管内超音波検査（ＩＶＵＳ）（中心で読む）により評価される、前下行冠動脈の最大平均内膜厚の変化を測定することである。内膜厚が基線量から３０％以上変化することは臨床的に重要であると考えられる。
【００５９】
本発明試験の副次目的は、冠動脈アテローム負荷に対する効果を測定し、「作用薬」の効果を以下の評価項目について比較することである：
・有害事象報告により評価されるような臓器拒絶の証拠
・ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、アポＢ、アポ−Ａ−Ｉ、Ｌｐ（ａ）の濃度、ex vivo 血小板凝集、フィブリノーゲン、ＰＡＩ−Ｉ及び血管炎症の循環マーカーの濃度の測定
・治療５２週後の脂質値の比較
・治療５２週後の炎症マーカーの測定（ＨＬＡ抗原ＶＣＡＭ／ＩＣＡＭの発現、生検により評価）
・薬物の安全性及び忍容性を判定すること
被検者の型及び数：無作為化のときに高コレステロール血症でトリグリセリド＜４００ｍｇ／ｄｌの心臓移植後の男性及び女性（１８歳以上）約４０名。
【００６０】
治験治療：「作用薬」（１０ｍｇ）又はプラバスタチン（１０ｍｇ）の１日１回投薬、２週間、次いで「作用薬」２０ｍｇ又はプラバスタチン２０ｍｇへ増量。４週後、「作用薬」４０ｍｇ又はプラバスタチン４０ｍｇへ用量を増量させる。用量を４０ｍｇへ増量させた患者は、研究者の判断により、用量を２０ｍｇへ減量してよい。
【００６１】
治療期間：適格な患者を２つの治療群、「作用薬」又はプラバスタチン、５２週のいずれか１つへ無作為化する。
一次測定：最大平均内膜厚の基線量からの平均変化、ＩＶＵＳ（中心で読む）により評価。
【００６２】
二次測定：６及び１２ヶ月におけるＬＤＬ−Ｃの基線量からの変化率。
総コレステロール（ＴＣ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ、ＴＣ／ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ及びトリグリセリド（ＴＧ）の基線量からの変化率。
【００６３】
６及び１２ヶ月におけるアポＢ、アポＢ／アポＡ−１、アポＡ−１、Ｌｐ（ａ）及び微量分画の基線量からの変化率。
１２ヶ月における可能な増量のそれぞれに対する被検者の比率。
【００６４】
心臓内の拒絶は有害事象として考慮する。
炎症マーカー（ＨＬＡ抗原レベルとＩＣＡＭ／ＶＣＡＭ発現）の基線量からの変化率。
【００６５】
有害事象、身体所見、及び検査データにより判定される安全性の評価
治験デザイン
これは、多施設、無作為化、二重盲検、平行群間臨床治験である。手術後１〜４週以内に、「作用薬」又はプラバスタチンのいずれかを５２週間投与するように被検者を無作為化する。被検者は、「通院２」において「作用薬」又はプラバスタチンのいずれかの１０ｍｇ用量で治療を開始し、強制増量期(ｆｏｒｃｅｄ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｐｅｒｉｏｄ）の「通院３」において２０ｍｇへ用量を増量する。「通院４」と後続の通院時において、研究者には、選択増量期に各薬物を４０ｍｇまで増加させる選択肢がある。用量を４０ｍｇまで増量させた患者は、研究者の判断により、２０ｍｇへ減量してよい。
【００６６】
【表１】
【００６７】
包含基準：
（１）無作為化に先立つ４週間以内に心臓移植を受けたこと
（２）絶食時のＴＧ濃度が４．５２ミリモル／Ｌ（４００ｍｇ／ｄｌ）未満であること
除外基準：
以下はいずれもこの治験から除外するための判断基準とみなされる。
（１）移植後から試験に参画する前に他のコレステロール低下薬又は脂質低下性の栄養補助食品又は食品添加物を使用したこと。
（２）他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に対する重篤又は過敏な反応の既往歴があること。
（３）妊娠女性、授乳している女性、及び避妊薬や物理的な避妊手段を使用していないか又は血清妊娠検査（血清β−ヒト絨毛性ゴナドトロピン［β−ＨＣＧ］分析）が陽性である、受胎の可能性がある女性。
（４）過去５年間に糖尿病ケトアシドーシスの既往歴がある被検者は除外される。
（５）「通院２」の時点で甲状腺刺激ホルモン（ＴＨＳ）がＵＬＮの１．５倍を超えている、コントロールできない甲状腺機能低下症の被検者、又は甲状腺置換療法を直近３ヶ月以内に開始した被検者。
（６）以下に記載される併用薬の使用（但し、免疫抑制薬とジアゼパムは除く）。
（７）アルコール及び／又は薬物を乱用していること。
（８）「通院２」の時点で、肝機能検査項目（ＡＬＴ、ＡＳＴ又はビリルビン）のいずれかがＵＬＮの１．５倍以上に上昇していることとして定義される急性肝疾患又は肝機能不全。
（９）「通院２」の時点で、血清ＣＫがＵＬＮの３倍より高いこと。
（１０）血清クレアチニン＞２２０μモル／Ｌ（２．５ｍｇ／ｄｌ）．
（１１）癌のある被検者、又は再発の可能性なしとは言えないと研究者が判断する、癌の既往歴がある被検者。
（１２）この治験の無作為化より４週間未満に他の薬物の治験に参加していること。
（１３）二重盲検治療に無作為化された後に脱落した被検者は、この治験に再び参画し得ない。
（１４）被検者の安全性、又は好結果の治験参画を妨げると研究者が判断する、重篤又は不安定な医学的又は心理学上の病態
（１５）周期性ホルモン置換療法（ＨＲＴ）、周期性経口避妊薬療法（ＯＣＴ）、デポープロゲステロン注射を受けている被検者、又は非周期性ＨＲＴ又はＯＣＴを直近３ヶ月以内に開始した被検者。
【００６８】
【表２】
【００６９】
フリーデワルト（Friedewald）の式
ＬＤＬ−Ｃレベルはフリーデルワルトの式から以下のように算出される：
ＳＩ単位（ミリモル／ｌ）では：ＬＤＬ−Ｃ＝総コレステロール−［ＨＤＬ−Ｃ＋トリグリセリド／２．２］
非ＳＩ単位（ｍｇ／ｄｌ）では：ＬＤＬ−Ｃ＝総コレステロール−［ＨＤＬ−Ｃ＋トリグリセリド／５］
脂質管理に関するＮＣＥＰ目標の要約a
ＮＣＥＰリスクカテゴリー ターゲットＬＤＬ−Ｃ（ＮＣＥＰ）
ＣＨＤ／ＰＶＤなし、危険因子が１又は０ ＜１６０ｍｇ／ｄＬ
ＣＨＤ／ＰＶＤなし、危険因子が２以上 ＜１３０ｍｇ／ｄＬ
臨床的に明らかなＣＨＤ／ＰＶＤ ≦１００ｍｇ／ｄＬ
a成人高コレステロール血症の検出、評価及び治療に関する専門家パネルの第二レポート。ベテスダ（ＭＤ）：National Institutes of Health, National Heart and Lung Institute 1993 Sep. Report No.: 93-3095
ＮＣＥＰ：国家コレステロール教育プログラム
「作用薬」及びフィブラート薬又はナイアシンの組み合わせを使用する、高脂血症及び関連病態の治療について
ミオパシーと横紋筋変性は，いずれもＰ４５０・３Ａ４の基質であるジェムフィブロジル、ナイアシン、シクロスポリン又はエリスロマイシンと組み合わせてスタチンを服用することに関連づけられている（HMG CoA reductase inhibitors, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28）。さらに、フィブラート薬を服用することに関連した有害事象もスタチン療法の併用とともに増加すると報告されている。ジェムフィブロジルを服用している患者に時々起こる流行性筋炎様の症候群は、スタチンも投与されている患者では５％へ増加する。
【００７０】
アメリカとヨーロッパのいずれでも、市販されているスタチンすべてのラベルにフィブラート薬との併用が禁忌であると表示されている。重大な薬物相互作用が発生する可能性があるにもかかわらず、家族性混合性高脂血症の患者のような、より重症レベルの高脂血症患者に対して、医師はスタチンとフィブラート薬の組み合わせ療法を実際に処方するものだが、ここでは、重大な薬物相互作用のリスクより組み合わせ療法の利益が重視されるからである。フィブラート薬及びスタチンの組み合わせ療法が処方される場合、患者はそのＣＫ値を、安定したパターンが確立されるまで、規則的に、典型的には６週ごとに定量されるべきである。ＣＫ活性の上昇に関連した筋肉症状が発生すれば、治療を中断する。しかしながら、ＬｉｐｉｔｏｒTMの米国ラベルから引用すれば、「［ＣＫレベルの］そのようなモニタリングが重症ミオパシーの発生を防ぐ保証はない」。
【００７１】
我々は、「作用薬」が、フィブラート薬と組み合わせたときに、高脂血症及び高トリグリセリド血症の混合した患者を治療するのにきわめて有効であること、及び「作用薬」がシトクロムＰ４５０アイソザイム３Ａ４により代謝されないことを発見した。従って、臨床試験における「作用薬」の使用を介して、フィブラート薬も服用している患者に対し、「作用薬」及びフィブラート薬の併用投与に関連した臨床的に重大な副作用を起こさずに、「作用薬」が好便に投与し得ることを見出した。さらに、「作用薬」及びフィブラート薬の使用により、これまで達成されたよりもずっと高いレベルの脂質低下効果が達成され得る。この組み合わせは、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＴＧがいずれも上昇している混合性高脂血症において最も有用である。
【００７２】
我々は、本発明の第一の特徴として、ヒト患者、好ましくは混合性高脂血症及び高トリグリセリド血症に罹患している患者を含む哺乳動物へ、安全な非相互作用性の脂質を低下させる組み合わせ療法を提供する方法を提示する。この方法は、その患者へ「作用薬」及びフィブラート薬又はナイアシンを投与することを含む。
【００７３】
本明細書で使用される「組み合わせ」という用語は、（１）組み合わせられる「作用薬」及びフィブラート薬が、同一の医薬製剤においてともに投与されること、又は（２）「作用薬」及びフィブラート薬が別々に投与されることのいずれかを意味する。別々に投与される場合、この組み合わせの成分は、患者へ同時にか又は連続的に投与され得る。
【００７４】
「フィブラート薬」という用語は、フィブル酸の構造／活性と類似している薬剤のクラスを意味し、そのような薬物には以下の市販薬物が含まれる；ベザフィブラート、クロフィブラート、シプロフィブラート、フェノフィブラート及びジェムフィブロジル、好ましくはフェノフィブラート。
【００７５】
本発明の組み合わせを投与されるのに好ましい患者は、Ｐ４５０・３Ａ４により代謝されるスタチン及び／又はフィブラート薬で治療されたときにミオパシー又は横紋筋変性に罹患することが判明した患者である。
【００７６】
本発明の方法から利益を得る可能性がある特定の患者は以下の患者である：
１）混合性（ＩＩｂ型）高コレステロール血症（典型的には、ＬＤＬ−Ｃ≧１３５ｍｇ／ｄＬ及びＴＧ≧２００ｍｇ／ｄＬ）に罹患している患者；
２）家族性（ＩＶ型及びＶ型）高コレステロール血症を罹患している患者；
３）以下のような病態から続発性の高コレステロール血症に罹患している患者：
ａ）糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）
ｂ）ネフローゼ症候群
ｃ）尿毒症
ｄ）甲状腺機能亢進症
ｅ）閉塞性肝疾患
４）確定したＣＨＯか、又はＰＶＤ、卒中又は末梢動脈閉塞性疾患のような他のアテローム性動脈硬化症を有する患者；
５）危険因子の組み合わせのために、ＣＨＤ又は上記のような他のアテローム性動脈硬化症を発症することのハイリスクにある患者。「ハイリスク」という用語は、「冠疾患予防に関する欧州及び他の学会の第２回合同タスクフォース推奨案」（Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension 1998）において、「ＣＨＤ発症リスクが１０年間で２０％以上であるか、又は６０歳へ延長すれば２０％を越すこと」と定義されている。患者がハイリスクにあるかどうかは上記推奨案に付帯するチャートにより決定され得るが、このチャートは参照により本明細書に組込まれている。例えば、喫煙して、１８０ｍｍＨｇ又はそれ以上の収縮期血圧と７ミリモル／Ｌ又はそれ以上の全血漿コレステロール濃度を有する４０代の男性患者はハイリスクとして分類される。以下に記載されるような、危険因子を低減させるための他の類似ガイドラインもそのまま適用し得る；
ａ）JAMA, June 16, 1993-Vol 629, No. 23, Pages 3015-3023−"Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report"−特に図１、３０１８−３０１９頁。これは参照により本明細書に組込まれている。
【００７７】
ｂ）Post Graduate Medical Journal 1993; 69 (811): 359-369−"Management of hyperlipidemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association"−特に表Ｖ及び表ＶＩ。これらは参照により本明細書に組込まれている。
【００７８】
ｃ）Heart 1998; 80 Supplement 2: S1-S29−"Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice"−特にＳ４−Ｓ５頁の図１。これは参照により本明細書に組込まれている。
【００７９】
ｄ）The Lancet 1995; December 2, Vol. 346, 1467-1471−"Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease"−特に１４６８頁に載っている表。これは参照により本明細書に組込まれている。
【００８０】
スタチン療法は、フィブラート薬又はナイアシンを服用している患者において以下を達成するために投与され得る：
１）ＬＤＬ−Ｃを少なくとも３０、４０、５０、６０、７０又は８０％減少させること、
２）ＨＤＬ−Ｃを維持するか又は少なくとも５、１０、１５％増加させること、
３）トリグリセリドを少なくとも１０、２０、３０又は４０％低下させること
フィブラート又はナイアシン、及び「作用薬」の組み合わせは、同時又は連続的に服用され得る個別の剤形としてか、又は組み合わせた剤形において、適用され得る。フィブラート及び「作用薬」の組み合わせはまた、患者血液中のＬＤＬ−Ｃの低下、ＨＤＬ−Ｃの維持又は増加、又はトリグリセリドの低下に対し、相加又は相乗的な効果を及ぼすだろう。
【００８１】
さらに、ナイアシン及び「作用薬」の組み合わせは、同時又は連続的に服用され得る個別の剤形としてか、又は組み合わせた剤形において、適用され得る。フィブラート及び「作用薬」の組み合わせはまた、患者血液中のＬＤＬ−Ｃの低下、ＨＤＬ−Ｃの維持又は増加、又はトリグリセリドの低下に対し、相加又は相乗的な効果を及ぼすだろう。
【００８２】
投与される「作用薬」の用量は、疾患の重症度、患者の年齢、体重及び性を概ね考慮に入れている担当医の判断による。しかしながら、一般的な用量は５〜８０ｍｇ／日、経口であり、好ましくは、１日１回の経口錠剤の形態であろう。
【００８３】
本発明の組み合わせにおいて投与されるフィブラート薬又はナイアシンの用量も、上記の要因のすべてと、どの薬物を使用するかを特に考慮に入れている担当医の判断による。
【００８４】
クロフィブラート（例、Ａｔｒｏｍｉｄ−Ｓ（登録商標））では、「１日２０〜３０ｍｇ／体重ｋｇ、食後２又は３回、経口投与」が一般的である。
べゾフィブラート（例、Ｂｅｚａｌｉｐ（登録商標））では、「１日１回４００ｍｇ、夕食後又は朝食後、経口」が一般的である。
【００８５】
フェノフィブラート（例、Ｌｉｐａｎｔｉｌ（登録商標））では、「１日１回２００ｍｇ又は６２ｍｇ、３回、食事中」が一般的である。
ジェムフィブロジル（例、Ｌｏｐｉｄ（登録商標））では、「１日２回６００ｍｇ、経口」が一般的である。
【００８６】
シプロフィブラート（例、Ｍｏｄａｌｉｍ（登録商標））では、「１日１回１００ｍｇ、経口」が一般的である。
ナイアシン（ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）、持続放出性ナイアシン製剤、及び好ましい特性）では、「１日１〜４回、好ましくは１日２〜４回、５００ｍｇ」。
【００８７】
好ましいフィブラート薬はフェノフィブラートである。
好ましくは、「作用薬」は、ナイアシンを服用している患者へ１日１０ｍｇ又は４０ｍｇ用量で投与される。
【００８８】
本発明の特定の側面は、以下の非限定的な実施例により明示される。
臨床治験
健常男性ボランティアを用いて「作用薬」及びフェノフィブラートの同時投与が各化合物の薬物動態に及ぼす効果を評価する、無作為化、非コントロール、単一施設、オープンラベルの３回交差試験
目的：本治験の主要目的は「作用薬」及びフェノフィブラートの同時投与が「作用薬」とフェノフィブラート双方の薬物動態に及ぼす効果を評価することである。全ボランティアの安全性は臨床モニタリングにより確保される。
【００８９】
ボランティアのタイプ及び数：１４名の健常男性ボランティア。
治験デザイン：本治験は、単一のセンターで実施される、無作為化、非コントロールの３回交差試験である。
【００９０】
治験処置：本治験は３回の７日処置期間（期間Ａ、Ｂ、Ｃ）からなる。ボランティアは、「作用薬」１０ｍｇカプセル１日１回７日間、フェノフィブラート６７ｍｇカプセル１日３回７日間、及びその組み合わせ７日間を、無作為な順序で服用する。各試験期間の間には少なくとも３週間のウォッシュアウト期間がある。
【００９１】
処置期間：本試験は７日投与の３期間（計２１投薬日）からなり、投与期間Ａ、Ｂ及びＣの間には３週のウォッシュアウトがある。
一次エンドポイント：一次エンドポイントは以下の通りである：
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のＡＵＣ（０−２４）及びＣmax
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのＡＵＣ（０−８）及びＣmax
二次エンドポイント：二次エンドポイントは以下の通りである：
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のｔmax、ｔ1/2、Ｃmin
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのｔmax、ｔ1/2、Ｃmin
・安全性評価：諸症状、血圧及び脈拍、ＥＣＧ、臨床化学、血液学及び尿分析
【００９２】
【表３】
【００９３】
【表４】
【００９４】
１ 目的
主要目的
本治験の主要目的は「作用薬」及びフェノフィブラートの同時投与が「作用薬」とフェノフィブラート双方の薬物動態に及ぼす効果を評価することである。
【００９５】
副次目的
この治験に副次目的はない。
全ボランティアの安全性は臨床モニタリングにより確保される。
【００９６】
治験デザイン
本治験は、単一のセンターで実施される、無作為化、非コントロール、オープンラベルの３回交差試験である。
【００９７】
ボランティアは、以下の３種の処置処方を無作為な順序で服用する：
・「作用薬」１０ｍｇ、１日１回、７日間
・フェノフィブラート（ＬｉｐａｎｔｉｌTM）６７ｍｇ、１日３回、７日間
・「作用薬」（１０ｍｇ、１日１回）及びフェノフィブラート（ＬｉｐａｎｔｉｌTM、６７ｍｇｘ３／日）を組み合わせて投与、７日間
各処置期間の間には少なくとも３週間（２１日間）のウォッシュアウト期間がある。
【００９８】
包含基準
本治験に包含されるには、ボランティアは以下の判定基準をすべて満たさなければならない：
・男性、１８〜６５歳を含む年齢。
・既往歴、安静心電図（ＥＣＧ）及び２４時間連続運動ＥＣＧ（過去１２ヶ月実施していない場合）を含め、臨床検査値が正常であること。
・過去１２ヶ月の間、血清Ｂ型肝炎の表面抗原とＣ型肝炎の抗体スクリーニングで陰性であること、及びフェリチンのスクリーニングで正常であること。
・体重が理想体重（都会人の身長及び体重表）から２０％以上は異なっていないこと。
【００９９】
除外基準
以下の判定基準のいずれかを満たすボランティアはこの治験から除外される。
・乱用薬を含む、医薬品又は治療薬の使用。
・本治験での投薬前４ヶ月のうちに他の新規化合物を服用したこと（新規化合物とは販売承認の申請をしていない化合物のことである）。
・本治験の開始前３ヶ月のうちに他の治験に参画したこと（薬物を投与しない非侵襲性の方法は除く）。
・本治験の開始前２週間のうちに何らかの急性疾患に罹ったこと。
・臨床化学、血液学又は尿分析の結果において臨床的に重大な異常値があること。さらに、以下の臨床化学値は正常値の上限以下でなければならない：全ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴ及びＣＫ
・獲得性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の原因となる病原体を血液又は他の体液を介して伝染させるリスク（があると研究者に判断されること）。
・「作用薬」又は関連スタチン、又はフェノフィブラート及び関連フィブラート薬に類似の化学構造を有する薬物に対して有害な薬物反応又は過敏反応をした個人歴又は家族歴が明確であるか又は疑われること。
・薬物の吸収、分布、代謝又は排泄に干渉することが知られている胃腸、肝臓、胆嚢又は腎臓の疾患、又は他の病態の既往歴又は存在。
・ギルバート症候群の病歴。
・本治験に参画すれば、本治験の終了前１２ヵ月のうちに１３５０ｍｌを上回る量の血液をボランティア提供することになること。
・過剰なアルコール摂取（１週あたり最大量として２８ユニットを上回る量を摂取すること：１ユニットは半パイントのビール又は一定量の蒸留酒に等しい）。
・肝毒性を起こす可能性が知られている薬物（例、ハロタン）でこの３ヶ月のうちに治療されたこと。
・研究者又はボランティアの開業主治医により、ボランティアが本治験に参画すべきでないと臨床的に判断されること。
【０１００】
ボランティアの制限事項
ボランティアには以下のことが要求される：
・研究者が事前に承認していなければ、各試験期間における「第１試験日」の９６時間前から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから７２時間はいかなる医薬品（店頭薬も含む）も服用しないこと。
・各試験日の前日は真夜中から絶食し、各試験期間の「第１〜７試験日」では到着後すぐに軽い食事をとること。
・各試験期間の「第７試験日」に最初の投与を受けてから２４時間は運転、サイクリング、機械（ドリル、サンダー、鋭利な機器など）の使用を慎むこと。
・各試験期間の「第７試験日」に最初の投与を受けてから２４時間は外出しないこと。
・各試験期間の「第１試験日」の前夜から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから７２時間は、喫煙、グレープフルーツ、グレープフルーツジュース、カンゾウ、又はカフェイン含有飲料又は食品（例、コーヒー、茶、ココア、チョコレート及びコーラ）の消費を慎むこと。
・各試験期間における「第１試験日」の９６時間前から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから７２時間は、アルコールを飲まないこと。
・各試験期間における「第１試験日」の９６時間前から「作用薬」の最終投与又はフェノフィブラートの午前投与を受けてから７２時間は、身体運動を慎むこと。
・「作用薬」又はフェノフィブラートの初回投与を受けてから試験後の検診までは潜在的に危険な作業又は活動を慎むこと。
・試験期間中、及び治験処置の最終投与後３ヶ月間は献血しないこと。
【０１０１】
製剤、表示及び保存
剤形と投与
ボランティアは、まっすぐ坐った状態で、「作用薬」又はフェノフィブラートのカプセルを２００ｍｌの精製水とともに口から服用する。
【０１０２】
各処置期間の「第１〜７試験日」に、ボランティアは以下の処置の１つを受ける：
・８：３０から９：３０の間に「作用薬」カプセル１０ｍｇを１回服用すること
・フェノフィブラートカプセル６７ｍｇを３回服用すること
−初回のカプセルを８：３０〜９：３０の間
−２回目のカプセルを１６：３０〜１７：３０の間、食事とともに
−３回目のカプセルを２２：３０〜２３：３０の間、食事とともに
・「作用薬」カプセル１０ｍｇを１回、フェノフィブラートカプセル６７ｍｇを３回服用すること
−「作用薬」のカプセルとフェノフィブラートの初回カプセルを８：３０〜９：３０の間に同時服用
−２回目のフェノフィブラートカプセルを１６：３０〜１７：３０の間、食事とともに
−３回目のフェノフィブラートカプセルを２２：３０〜２３：３０の間、食事とともに
各試験期間の「第１〜６試験日」に、ボランティアは試験室を毎日訪れ、「作用薬」、フェノフィブラート又は「作用薬」／フェノフィブラートの組み合わせの用量を投与したらすぐに試験室を立ち去ることが許されている。但し、第７試験日では、ボランティアは２４時間とどまることになる。
【０１０３】
ボランティアがフェノフィブラートへ無作為化された治験期間では、残り２用量のフェノフィブラートを自宅で服用してよい。ボランティアには、上記のように服用される１瓶のフェノフィブラートが与えられる。ボランティアには、その用量が正しい時間に服用されることを確実にするためのプレセットタイマーと、その用量が服用されたことを書き留める日誌カードも与えられる。「作用薬」とフェノフィブラートがボランティアへ与えられる場合、適切な症例記録フォーム（ＣＲＦ）へ切り取りラベルが付けられる。研究者は、各ボランティアが正しい処置を受けていることを保証しなければならない。
【０１０４】
臨床及びラボ評価
一次エンドポイント：
以下の変数を一次エンドポイントとして測定する：
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のＡＵＣ（０−２４）及びＣmax
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのＡＵＣ（０−８）及びＣmax
二次エンドポイント：
以下の変数を二次エンドポイントとして測定する：
・フェノフィブラートの存在及び不在下における「作用薬」のｔmax、ｔ1/2、Ｃmin
・「作用薬」の存在及び不在下におけるフェノフィブラートのｔmax、ｔ1/2、Ｃmin
・安全性評価：諸症状、血圧及び脈拍、ＥＣＧ、臨床化学、血液学及び尿分析
医薬組成物
以下の実施例は、限定しないが、本明細書で規定した本発明における使用に適した医薬品の剤形である：
カプセル ｍｇ
「作用薬」 ５．０
ラクトース ４２．５
コーンスターチ ２０．０
微結晶性セルロース ３２．０
ゼラチン化デンプン ３．３
ヒドロタルシット １．１
ステアリン酸マグネシウム １．１
「作用薬」の１、２．５又は１０ｍｇを含有するカプセルは、全重量を１０５ｍｇに維持するためにラクトースを適宜増減して使用することで、同じように得られる。
【０１０５】
略号及び慣例使用
略語 用語
ＡＬＴ アラニンアミノトランスフェラーゼ
ＡＬＰ アルカリホスファターゼ
アポＢ アポリポタンパク質Ｂ１００
ＡＳＴ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ＡＵＣ 時間ゼロから無限までの濃度曲線下面積
ＡＵＣ（０−ｔ） 時間ゼロから最終定量可能濃度の時間までの血漿濃度曲線 下面積
ＣＡＢＧ 冠状動脈バイパスグラフト
Ｃmax 最大濃度
ＣＫ クレアチニンキナーゼ
ＣＶＡ 脳血管発作
ＥＣＧ 心電図
ＥＡＳ 欧州アテローム性動脈硬化症学会
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＸＧＴ γ−グルタリルトランスフェラーゼ
ＨＭＧ−ＣｏＡ ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ
ＨＤＬ 高密度リポタンパク質
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＴ ホルモン置換療法
ＩＵ 国際単位
ＩＶＵＳ 血管内超音波検査
ＬＤＬ 低密度リポタンパク質
ＬＤＬ−Ｃ 低密度リポタンパク質−コレステロール
ＭＶＡ メバロン酸
ＮＣ 計算不能
ＮＣＥＰ 国家コレステロール教育プログラム
ＮＤＳＲ 国立研究データシステム
ＴＨＣ テトラヒドロカンナビトール
ＴＧ トリグリセリド
ｔ1/2 半減期
ｔmax 最大濃度時間
ＴＣ 総コレステロール
ＴＧ トリグリセリド
ＴＩＡ 一過性虚血発作
ＴＳＨ 甲状腺刺激ホルモン
ＵＬＮ 正常上限値
ＶＬＤＬ 超低密度リポタンパク質
【０１０６】
【化１】
【０１０７】
以下に、原出願の出願時の特許請求の範囲を示す。
［請求項１］（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物とを含んでなる、非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項２］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤又は誘導剤である、請求項１に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項３］各薬物が一緒に投与されるか、又は各薬物が連続的に投与される、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項４］第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項５］第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項４に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項６］第二の薬物がフェノフィブラートである、請求項５に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項７］第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項８］第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項７に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項９］第二の薬物が免疫抑制治療に使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項１０］第二の薬物がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される、請求項９に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項１１］（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩が１日１回５、１０、２０、４０又は８０ｍｇで投薬される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の非相互作用性の薬物組み合わせ。
［請求項１２］（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である薬物、及び製剤的に許容される希釈剤、担体又はアジュバントを含んでなる、医薬製剤。
［請求項１３］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
［請求項１４］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
［請求項１５］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
［請求項１６］（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩である第一の薬物と、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物を含んでなる、調剤パック。
［請求項１７］第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１６に記載の調剤パック。
［請求項１８］第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項１７に記載の調剤パック。
［請求項１９］第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項１６に記載の調剤パック。
［請求項２０］第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項１９に記載の調剤パック。
［請求項２１］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
［請求項２２］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
［請求項２３］第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
［請求項２４］Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
［請求項２５］Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物との組み合わせ療法においてコレステロール低下療法に使用する医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
［請求項２６］第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項２５に記載の使用。
［請求項２７］Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物と組み合わせて心臓血管系病態の治療に使用する医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
［請求項２８］第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項２７に記載の使用。
［請求項２９］免疫抑制療法を受けている患者のコレステロール低下療法に使用する医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
［請求項３０］免疫抑制療法がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される薬物の投与を含む、請求項２９に記載の使用。
［請求項３１］免疫抑制療法を受けている患者における、ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される第二の薬物と組み合わせたコレステロール低下療法に使用される医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
［請求項３２］免疫抑制療法がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される薬物の投与を含む、請求項３１に記載の使用。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物とを含んでなる、非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項２】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤又は誘導剤である、請求項１に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項３】
各薬物が一緒に投与されるか、又は各薬物が連続的に投与される、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項４】
第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項５】
第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項４に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項６】
第二の薬物がフェノフィブラートである、請求項５に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項７】
第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項８】
第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項７に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項９】
第二の薬物が免疫抑制治療に使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項１０】
第二の薬物がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される、請求項９に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項１１】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩が１日１回５、１０、２０、４０又は８０ｍｇで投薬される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項１２】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である薬物、及び製剤的に許容される希釈剤、担体又はアジュバントを含んでなる、医薬製剤。
【請求項１３】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩である第一の薬物と、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物を含んでなる、調剤パック。
【請求項１７】
第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１６に記載の調剤パック。
【請求項１８】
第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項１７に記載の調剤パック。
【請求項１９】
第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項１６に記載の調剤パック。
【請求項２０】
第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項１９に記載の調剤パック。
【請求項２１】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
【請求項２２】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
【請求項２３】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
【請求項２４】
Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
【請求項１】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質である薬物とを含んでなる、非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項２】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤又は誘導剤である、請求項１に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項３】
各薬物が一緒に投与されるか、又は各薬物が連続的に投与される、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項４】
第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項５】
第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項４に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項６】
第二の薬物がフェノフィブラートである、請求項５に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項７】
第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項８】
第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項７に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項９】
第二の薬物が免疫抑制治療に使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項１０】
第二の薬物がシクロスポリン、タクロリムス及びコルチコステロイドから選択される、請求項９に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項１１】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩が１日１回５、１０、２０、４０又は８０ｍｇで投薬される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の非相互作用性の医薬用薬物組み合わせ物。
【請求項１２】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である薬物、及び製剤的に許容される希釈剤、担体又はアジュバントを含んでなる、医薬製剤。
【請求項１３】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩である第一の薬物と、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物を含んでなる、調剤パック。
【請求項１７】
第二の薬物がコレステロールを低下させるために使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である、請求項１６に記載の調剤パック。
【請求項１８】
第二の薬物がベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル及びナイアシンから選択される、請求項１７に記載の調剤パック。
【請求項１９】
第二の薬物が心臓血管系の病態を治療するのに使用され、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤、誘導剤又は基質でもある、請求項１６に記載の調剤パック。
【請求項２０】
第二の薬物がジギトキシン、ジルチアゼム、ロサルタン、ニフェジピン、キニジン、ベラパミル及びワルファリンから選択される、請求項１９に記載の調剤パック。
【請求項２１】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の基質であり、アセトアミノフェン、アルドリン、アフレンタニル、アミオドラン、アステミゾール、ベンズフェタミン、ブデノシド、カルバマゼピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダプソーン、ジギトキシン、ジルチアゼム、ジアゼパム、エリスロマイシン、エトポシド、フルタミド、ヒドロキシアルギニン、イホスファミド、イミプラミン、ランソプラゾール、リドカイン、ロバチジン、ロサルタン、ロバスタチン、ミドラゾラム、ニフェジピン、オメプラゾール、キニジン、ラパマイシン、レチノイン酸、ステロイド類、タクロリムス、テニポシド、テオフィリン、トレミフェン、トリアゾラム、トロレアンドマイシン、ベラパミル、ワルファリン、ザトセトロン及びゾニサミドから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
【請求項２２】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、クロトリマゾール、エチニルエストラジオール、ゲストデン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ジルチアゼム、ナリンゲニン、エリスロマイシン、シクロスポリン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
【請求項２３】
第二の薬物がＰ４５０アイソザイム３Ａ４の阻害剤であり、カルバマゼピン、デキサメサゾン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、スルファジミジン、スルフィニピラゾン及びトリアセチルオレアンドマイシンから選択される、請求項１６に記載の調剤パック。
【請求項２４】
Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の誘導剤、阻害剤又は基質である第二の薬物との組み合わせ療法に使用する医薬品の製造における、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプツ−６−エン酸又はその製剤的に許容される塩の使用。
【公開番号】特開２００７−２７７２６７（Ｐ２００７−２７７２６７Ａ）
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１９５７９８（Ｐ２００７−１９５７９８）
【出願日】平成１９年７月２７日（２００７．７．２７）
【分割の表示】特願２０００−５９６９３７（Ｐ２０００−５９６９３７）の分割
【原出願日】平成１２年２月１日（２０００．２．１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２７日（２００７．７．２７）
【分割の表示】特願２０００−５９６９３７（Ｐ２０００−５９６９３７）の分割
【原出願日】平成１２年２月１日（２０００．２．１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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