Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
式1を有する化合物、大環状イソキノリンペプチドを開示する：一般式：
［式中、R1〜R9、QおよびWは明細書に記載されている。］。該化合物を含む組成物および該化合物を用いてHCVを阻害する方法も開示する。
［式中、R1〜R9、QおよびWは明細書に記載されている。］。該化合物を含む組成物および該化合物を用いてHCVを阻害する方法も開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
で示される化合物、またはその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、またはプロドラッグ
［式中、
(a) R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立してH；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；C3-7シクロアルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルキル；シアノ；ハロ；ヒドロキシル；C1-6アルカノイル；ニトロ；アミノ；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン；モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド；カルボキシル；(C1-6)カルボキエステル；チオール；C1-6チオアルキル；C1-6アルキルスルホキシド;C1-6アルキルスルホン；C1-6アルキルスルホンアミド；Hetで置換されていることがあるC6-10アリール；C7-14アルキルアリール；C6-10アリールオキシ；C7-14アルキルアリールオキシ；4-7員の単環式ヘテロアリールオキシ；またはHetである；該R1〜R6はC1-6アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある;
(b) R7はNH2または-NR10R11である；ここで、R10は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)-NR12R13、C(O)-OR14、C(O)-SR15、または-C(O)-R16である；R11は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである；ただし、R12またはR13のいずれかがHである場合はR11はHである；
R12およびR13は、それぞれ独立してH；C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれ、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、もしくはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある)；またはアリールである；ここで、R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって4-7員の複素環を形成し得る;
R14およびR15は、それぞれ独立してC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10 アルキルシクロアルキル(それぞれハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、もしくはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリール、またはHetである；R16は、H；C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれ、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリールまたはHetである;
(c) R8およびR9は、それぞれ独立してH、またはハロで置換されていることがあるC1-3アルキル、またはC1-3アルコキシ、またはC1-3ハロアルコキシである;
(d) Qは、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖；(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17(ここで、R17はH；C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)；-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である；R18、R20、およびR21は、それぞれ独立してH；C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である；R19は、C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である;
R22は、アリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である；
(e) Wは、OH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24である；(ここでnは1または2である)、R23は、C1-8アルキル、C4-10アルキルシクロアルキル、非置換C3-7シクロアルキル、またはハロ、C1-3アルコキシ、シアノ、アミン、モノもしくはジ-C1-6アルキルアミン、モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド、またはカルボキシレートで置換されていることがあるC7-9アルキルアリールまたはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルもしくはシクロブチルである；R24はC6-10アリールまたはHetである。］。
【請求項２】
R1がC3位に結合し、H；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；C3-7シクロアルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルキル；シアノ；ハロ；C1-6アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド；カルボキシル；Hetで置換されていることがあるC6-10アリール；C7-14アルキルアリール；C6-10アリールオキシまたはHetから選ばれる請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2、R3、およびR4がそれぞれC4、C5、およびC6位に結合し、それぞれ独立してH；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；C3-7シクロアルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルキル；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；C1-6アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン；モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド；カルボキシル；Hetで置換されていることがあるC6-10アリール；C7-14アルキルアリール；C6-10アリールオキシ；またはHetから選ばれる請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R5およびR6がそれぞれC7およびC8位に結合し、それぞれ独立してH；C1-3アルキル；C3-4シクロアルキル；C1-3アルコキシ；C3-4シクロアルコキシ；ハロ-C1-3アルコキシ；ハロ-C1-3アルキル；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；C1-3アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-3)アルキルアミン；モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミン；モノもしくはジ-C1-3アルキルアミド；モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミド；またはカルボキシルから選ばれる請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Qが、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖；(ここでmは0、1、または2である)、またはNR17であり、R17がH；C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R18、R20、およびR21が、それぞれ独立してH；C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキルであり；R19がC1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルであり、R22がアリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロで置換されていることがある)である請求項5記載の化合物。
【請求項７】
WがOH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24であり、nが1または2であり、R23が非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールもしくはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルもしくはシクロブチルであり、R24がC6-10アリールまたはHetである請求項1記載の化合物。
【請求項８】
式II：
【化２】
で示される化合物、またはその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、またはプロドラッグ
［式中、
(a) R1は、H；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；C3-7シクロアルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルキル；シアノ；ハロ；C1-6アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド；カルボキシル；Hetで置換されていることがあるC6-10アリール；C7-14アルキルアリール；C6-10アリールオキシまたはHetである；該R1はC1-6アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある；
R2、R3、およびR4は、それぞれ独立してH；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；C3-7シクロアルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルキル；シアノ；ハロ；ヒドロキシル；C1-6アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン；モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド；カルボキシル；Hetで置換されていることがあるC6-10アリール；C7-14アルキルアリール；C6-10アリールオキシ；またはHetである；該R2〜R4はC1-3アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある；R5およびR6は、それぞれ独立してH；C1-3アルキル；C3-4シクロアルキル；C1-3アルコキシ；C3-4シクロアルコキシ；ハロ-C1-3アルコキシ；ハロ-C1-3アルキル；シアノ；ハロ；ヒドロキシル；C1-3アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-3)アルキルアミン；モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミン；モノもしくはジ-C1-3アルキルアミド；モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミド；またはカルボキシルである;
(b) R7はNH2または-NR10R11である；R10はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)-NR12R13、C(O)-OR14、または-C(O)-R16である；R11はH、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである；ただし、R12またはR13のいずれかがHである場合はR11はHである；R12およびR13は、それぞれ独立してH；C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある)であり；R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって4-7員の複素環を形成し得る；R14およびR15は、それぞれ独立してC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある)である；R16は、H；C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリールまたはHetである;
(c) R8およびR9は、それぞれ独立してH、またはハロで置換されていることがあるC1-3アルキル、またはC1-3アルコキシ、またはC1-3ハロアルコキシである;
(d) Qは、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖である；(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17である、ここで、R17は、H；C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である；R18、R20、およびR21は、それぞれ独立してH；C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである；R19はC1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである；R22はアリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロで置換されていることがある)である；
(e) Wは、OH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24である、ここで、nは1または2である；R23は、非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールもしくはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルまたはシクロブチルである；R24はC6-10アリールまたはHetである。］。
【請求項９】
R1が、H；C1-3アルコキシ；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；5または6員の単環式複素環；または5または6員の単環式複素環で置換されていることがあるC6-10アリールである請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R2、R3、R4、およびR5が、それぞれ独立してH；C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ヒドロキシル；またはモノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミンである請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
R7がNH2または-NHR10であり；R10がC(O)-NR12R13またはC(O)-OR14であり；R12およびR13がハロで置換されていることがあるC1-6アルキルであり；R14がハロで置換されていることがあるC1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルである請求項8記載の化合物。
【請求項１２】
Qが、O、S(O)mから独立して選ばれる1個の異種原子を含むことがある1個の二重結合を有するC5-7員の鎖(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17である(ここで、R17はH；C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである)請求項8記載の化合物。
【請求項１３】
Qが以下の構造を有する請求項8記載の化合物：
【化３】
［式中、Pは、O、S(O)m(ここで、mは0、1、または2である)から独立して選ばれる1個の異種原子を含むことがある飽和C3鎖、またはNR17である。]。
【請求項１４】
Wが-NH-SOn-R23であり(ここで、nは1または2である)、R23は非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールもしくはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルもしくはシクロブチルである請求項8記載の化合物。
【請求項１５】
WがNH-SOn-R24であり、nが1または2であり、R24がHetである請求項8記載の化合物。
【請求項１６】
該Hetが、
【化４】
【化５】
からなる群から選ばれる請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
式III：
【化６】
で示される化合物、またはその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、またはプロドラッグ
［式中、
(a) R1は、H；C1-3アルコキシ；ジ-(C1-6)アルキルアミン；5または6員の単環式複素環；または5または6員の単環式複素環で置換されていることがあるC6-10アリールである；R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立してH；C1-3アルコキシ；ハロ；またはジ-(C1-6)アルキルアミンである;
(b) R7は-NHR10である；ここで、R10はC(O)-NHR13またはC(O)-OR14である；R13およびR14はC1-6アルキルである；
(c) Qは、独立してO、S(O)mから選ばれる1個の異種原子を含むことがある1個の二重結合を有するC5-7員の鎖(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17(ここで、R17はH；C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである)である；
(d) R23は、非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールまたはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルまたはシクロブチルである。］。
【請求項１８】
R1がピリジン、モルホリン、ピペラジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピロール、およびピラゾールからなる群から選ばれる請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R1が、C1-3アルコキシ、ハロ、カルボキシル、ジ-(C1-3)アルキルアミン、C1-3ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されていることがあるフェニルである請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
R1がジ-(C1-3)アルキルアミンである請求項17記載の化合物。
【請求項２１】
R1が、C1-3アルキル、C5-7シクロアルキル、またはピリジンからなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されたピペラジンである請求項17記載の化合物。
【請求項２２】
R2がクロロまたはフルオロである請求項17記載の化合物。
【請求項２３】
R2がジ-(C1-3)アルキルアミンまたはメトキシである請求項17記載の化合物。
【請求項２４】
Qが
【化７】
から選ばれる構造を有する請求項17記載の化合物。
【請求項２５】
Qが
【化８】
から選ばれる構造を有する請求項17記載の化合物。
【請求項２６】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項２７】
請求項1記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２８】
さらに抗HCV活性を有する化合物を含む請求項27記載の組成物。
【請求項２９】
抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ポリエチレングリコール付加（pegylated）インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、およびリンフォブラストイド(lymphoblastiod)インターフェロンタウからなる群から選ばれる請求項29記載の組成物。
【請求項３１】
抗HCV活性を有する化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞反応の発現を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、Imiqimod、リバビリン、イノシン5'-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる請求項28記載の組成物。
【請求項３２】
さらにインターフェロンおよびリバビリンを含む請求項28記載の組成物。
【請求項３３】
抗HCV活性を有する化合物が小分子化合物である請求項28記載の組成物。
【請求項３４】
抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染を治療するために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVの組み立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシド類似体からなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効である請求項28記載の組成物。
【請求項３５】
HCVセリンプロテアーゼと請求項1記載の化合物を接触させることを含むHCVセリンプロテアーゼの機能を阻害する方法。
【請求項３６】
治療的有効量の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、プロドラッグ、または塩を患者に投与することを含む患者のHCV感染の治療方法。
【請求項３７】
該化合物がHCVセリンプロテアーゼの機能を阻害するのに有効である請求項36記載の方法。
【請求項３８】
さらに抗HCV活性を有する別の化合物を請求項1記載の化合物の前、後、または同時に投与することを含む請求項36記載の方法。
【請求項３９】
抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである請求項38記載の方法。
【請求項４０】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ポリエチレングリコール付加インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、リンフォブラストイドインターフェロンタウからなる群から選ばれる請求項39記載の方法。
【請求項４１】
抗HCV活性を有する他の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞反応の発現を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、Imiqimod、リバビリン、イノシン5'-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる請求項38記載の方法。
【請求項４２】
抗HCV活性を有する化合物が小分子である請求項38記載の方法。
【請求項４３】
抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染を治療するために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVの組み立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシド類似体からなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効である請求項42記載の方法。
【請求項４４】
抗HCV活性を有する他の化合物がHCVセリンプロテアーゼ以外のHCVライフサイクル中の標的の機能を阻害するのに有効である請求項38記載の方法。
【請求項４５】
患者のHCV感染を治療するための医薬を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
【請求項４６】
患者のHCV感染を治療するための医薬を製造するための請求項27記載の組成物の使用。
【請求項４７】
アルキルエステルエナンチオマーの混合物を分割する方法であって、該混合物を、該エナンチオマーの1つの加水分解を選択的に促進するのに有効な酵素と接触させることを含む、該接触を緩衝剤の存在下で行うことを特徴とする方法。
【請求項４８】
該アルキルエステルが下記式：
【化１５】
［式中、R25はアミノ保護基である；
R26は、C1-10アルキル、C6-14アリール、C7-16アルキルアリール、C3-7シクロアルキル、またはC3-10アルキルシクロアルキルからなる群から選ばれる。］
を有する請求項47記載の方法。
【請求項４９】
該緩衝剤がホスフェート、ボーレート、およびカーボネートからなる群から選ばれる請求項47記載の方法。
【請求項５０】
該酵素がプロテアーゼである請求項47記載の方法。
【請求項５１】
該酵素が、Bacillus globigii、Bacillus licheniformis、Bacillus halodurans、Bacillus clausii、Aspergillus oryzase、およびその混合物からなる群から選ばれる請求項47記載の方法。
【請求項５２】
該酵素が、Alcalase(登録商標)(サブチリシンプロテアーゼ)、Savinase(登録商標)(サブチリシンプロテアーゼ)、Esperase(登録商標)(サブチリシンプロテアーゼ)、Flavourzyme(登録商標)(真菌プロテアーゼ)、およびその混合物である請求項51記載の方法。
【請求項５３】
該接触をpH約7.0〜11で行う請求項47記載の方法。
【請求項５４】
該接触を約30〜60℃の温度で行う請求項47記載の方法。
【請求項５５】
該接触を約7日間未満の時間行う請求項47記載の方法。
【請求項５６】
該接触を約2時間〜3日間の時間行う請求項55記載の方法。
【請求項１】
式I：
【化１】
で示される化合物、またはその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、またはプロドラッグ
［式中、
(a) R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、それぞれ独立してH；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；C3-7シクロアルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルキル；シアノ；ハロ；ヒドロキシル；C1-6アルカノイル；ニトロ；アミノ；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン；モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド；カルボキシル；(C1-6)カルボキエステル；チオール；C1-6チオアルキル；C1-6アルキルスルホキシド;C1-6アルキルスルホン；C1-6アルキルスルホンアミド；Hetで置換されていることがあるC6-10アリール；C7-14アルキルアリール；C6-10アリールオキシ；C7-14アルキルアリールオキシ；4-7員の単環式ヘテロアリールオキシ；またはHetである；該R1〜R6はC1-6アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある;
(b) R7はNH2または-NR10R11である；ここで、R10は、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)-NR12R13、C(O)-OR14、C(O)-SR15、または-C(O)-R16である；R11は、H、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである；ただし、R12またはR13のいずれかがHである場合はR11はHである；
R12およびR13は、それぞれ独立してH；C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれ、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、もしくはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある)；またはアリールである；ここで、R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって4-7員の複素環を形成し得る;
R14およびR15は、それぞれ独立してC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10 アルキルシクロアルキル(それぞれハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、もしくはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリール、またはHetである；R16は、H；C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれ、ハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリールまたはHetである;
(c) R8およびR9は、それぞれ独立してH、またはハロで置換されていることがあるC1-3アルキル、またはC1-3アルコキシ、またはC1-3ハロアルコキシである;
(d) Qは、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖；(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17(ここで、R17はH；C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)；-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である；R18、R20、およびR21は、それぞれ独立してH；C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である；R19は、C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である;
R22は、アリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロ、C1-6アルコキシ、シアノ、またはC1-6ハロアルコキシで置換されていることがある)である；
(e) Wは、OH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24である；(ここでnは1または2である)、R23は、C1-8アルキル、C4-10アルキルシクロアルキル、非置換C3-7シクロアルキル、またはハロ、C1-3アルコキシ、シアノ、アミン、モノもしくはジ-C1-6アルキルアミン、モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド、またはカルボキシレートで置換されていることがあるC7-9アルキルアリールまたはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルもしくはシクロブチルである；R24はC6-10アリールまたはHetである。］。
【請求項２】
R1がC3位に結合し、H；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；C3-7シクロアルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルキル；シアノ；ハロ；C1-6アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド；カルボキシル；Hetで置換されていることがあるC6-10アリール；C7-14アルキルアリール；C6-10アリールオキシまたはHetから選ばれる請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2、R3、およびR4がそれぞれC4、C5、およびC6位に結合し、それぞれ独立してH；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；C3-7シクロアルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルキル；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；C1-6アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン；モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド；カルボキシル；Hetで置換されていることがあるC6-10アリール；C7-14アルキルアリール；C6-10アリールオキシ；またはHetから選ばれる請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R5およびR6がそれぞれC7およびC8位に結合し、それぞれ独立してH；C1-3アルキル；C3-4シクロアルキル；C1-3アルコキシ；C3-4シクロアルコキシ；ハロ-C1-3アルコキシ；ハロ-C1-3アルキル；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；C1-3アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-3)アルキルアミン；モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミン；モノもしくはジ-C1-3アルキルアミド；モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミド；またはカルボキシルから選ばれる請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Qが、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖；(ここでmは0、1、または2である)、またはNR17であり、R17がH；C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R18、R20、およびR21が、それぞれ独立してH；C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキルであり；R19がC1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルであり、R22がアリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロで置換されていることがある)である請求項5記載の化合物。
【請求項７】
WがOH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24であり、nが1または2であり、R23が非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールもしくはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルもしくはシクロブチルであり、R24がC6-10アリールまたはHetである請求項1記載の化合物。
【請求項８】
式II：
【化２】
で示される化合物、またはその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、またはプロドラッグ
［式中、
(a) R1は、H；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；C3-7シクロアルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルキル；シアノ；ハロ；C1-6アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド；カルボキシル；Hetで置換されていることがあるC6-10アリール；C7-14アルキルアリール；C6-10アリールオキシまたはHetである；該R1はC1-6アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある；
R2、R3、およびR4は、それぞれ独立してH；C1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；C3-7シクロアルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルキル；シアノ；ハロ；ヒドロキシル；C1-6アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミン；モノもしくはジ-C1-6アルキルアミド；モノもしくはジ-(C3-7)シクロアルキルアミド；カルボキシル；Hetで置換されていることがあるC6-10アリール；C7-14アルキルアリール；C6-10アリールオキシ；またはHetである；該R2〜R4はC1-3アルキル連結基によりイソキノリン基と結合していることがある；R5およびR6は、それぞれ独立してH；C1-3アルキル；C3-4シクロアルキル；C1-3アルコキシ；C3-4シクロアルコキシ；ハロ-C1-3アルコキシ；ハロ-C1-3アルキル；シアノ；ハロ；ヒドロキシル；C1-3アルカノイル；モノもしくはジ-(C1-3)アルキルアミン；モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミン；モノもしくはジ-C1-3アルキルアミド；モノもしくはジ-(C3-4)シクロアルキルアミド；またはカルボキシルである;
(b) R7はNH2または-NR10R11である；R10はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C(O)-NR12R13、C(O)-OR14、または-C(O)-R16である；R11はH、C1-6アルキル、またはC1-6ハロアルキルである；ただし、R12またはR13のいずれかがHである場合はR11はHである；R12およびR13は、それぞれ独立してH；C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある)であり；R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって4-7員の複素環を形成し得る；R14およびR15は、それぞれ独立してC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある)である；R16は、H；C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、またはC4-10アルキルシクロアルキル(それぞれがハロ、C1-3アルコキシ、C1-3ハロアルコキシ、C1-3アルキル、またはC1-3ハロアルキルで置換されていることがある);アリールまたはHetである;
(c) R8およびR9は、それぞれ独立してH、またはハロで置換されていることがあるC1-3アルキル、またはC1-3アルコキシ、またはC1-3ハロアルコキシである;
(d) Qは、O、S(O)mから独立して選ばれる1〜3個の異種原子を含むことがある飽和または不飽和C3-9鎖である；(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17である、ここで、R17は、H；C1-6アルキル、C1-6シクロアルキル、-C(O)-R18、C(O)-OR19、C(O)-NR20R21、または-SO2R22である；R18、R20、およびR21は、それぞれ独立してH；C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである；R19はC1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである；R22はアリール、C1-6アルキル、またはC1-6シクロアルキル(それぞれがハロで置換されていることがある)である；
(e) Wは、OH、-NH-SOn-R23、またはNH-SOn-R24である、ここで、nは1または2である；R23は、非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールもしくはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルまたはシクロブチルである；R24はC6-10アリールまたはHetである。］。
【請求項９】
R1が、H；C1-3アルコキシ；モノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミン；5または6員の単環式複素環；または5または6員の単環式複素環で置換されていることがあるC6-10アリールである請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R2、R3、R4、およびR5が、それぞれ独立してH；C1-6アルコキシ；ハロ-C1-6アルコキシ；ヒドロキシル；またはモノもしくはジ-(C1-6)アルキルアミンである請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
R7がNH2または-NHR10であり；R10がC(O)-NR12R13またはC(O)-OR14であり；R12およびR13がハロで置換されていることがあるC1-6アルキルであり；R14がハロで置換されていることがあるC1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルである請求項8記載の化合物。
【請求項１２】
Qが、O、S(O)mから独立して選ばれる1個の異種原子を含むことがある1個の二重結合を有するC5-7員の鎖(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17である(ここで、R17はH；C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである)請求項8記載の化合物。
【請求項１３】
Qが以下の構造を有する請求項8記載の化合物：
【化３】
［式中、Pは、O、S(O)m(ここで、mは0、1、または2である)から独立して選ばれる1個の異種原子を含むことがある飽和C3鎖、またはNR17である。]。
【請求項１４】
Wが-NH-SOn-R23であり(ここで、nは1または2である)、R23は非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールもしくはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルもしくはシクロブチルである請求項8記載の化合物。
【請求項１５】
WがNH-SOn-R24であり、nが1または2であり、R24がHetである請求項8記載の化合物。
【請求項１６】
該Hetが、
【化４】
【化５】
からなる群から選ばれる請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
式III：
【化６】
で示される化合物、またはその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、塩、溶媒和物、またはプロドラッグ
［式中、
(a) R1は、H；C1-3アルコキシ；ジ-(C1-6)アルキルアミン；5または6員の単環式複素環；または5または6員の単環式複素環で置換されていることがあるC6-10アリールである；R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立してH；C1-3アルコキシ；ハロ；またはジ-(C1-6)アルキルアミンである;
(b) R7は-NHR10である；ここで、R10はC(O)-NHR13またはC(O)-OR14である；R13およびR14はC1-6アルキルである；
(c) Qは、独立してO、S(O)mから選ばれる1個の異種原子を含むことがある1個の二重結合を有するC5-7員の鎖(ここで、mは0、1、または2である)、またはNR17(ここで、R17はH；C1-6アルキルまたはC1-6シクロアルキルである)である；
(d) R23は、非置換C3-7シクロアルキル、またはC7-9アルキルアリールまたはC1-4アルキルで置換されていることがあるシクロプロピルまたはシクロブチルである。］。
【請求項１８】
R1がピリジン、モルホリン、ピペラジン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピロール、およびピラゾールからなる群から選ばれる請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R1が、C1-3アルコキシ、ハロ、カルボキシル、ジ-(C1-3)アルキルアミン、C1-3ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびヒドロキシからなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されていることがあるフェニルである請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
R1がジ-(C1-3)アルキルアミンである請求項17記載の化合物。
【請求項２１】
R1が、C1-3アルキル、C5-7シクロアルキル、またはピリジンからなる群から選ばれる1またはそれ以上のメンバーで置換されたピペラジンである請求項17記載の化合物。
【請求項２２】
R2がクロロまたはフルオロである請求項17記載の化合物。
【請求項２３】
R2がジ-(C1-3)アルキルアミンまたはメトキシである請求項17記載の化合物。
【請求項２４】
Qが
【化７】
から選ばれる構造を有する請求項17記載の化合物。
【請求項２５】
Qが
【化８】
から選ばれる構造を有する請求項17記載の化合物。
【請求項２６】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項２７】
請求項1記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項２８】
さらに抗HCV活性を有する化合物を含む請求項27記載の組成物。
【請求項２９】
抗HCV活性を有する化合物がインターフェロンである請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ポリエチレングリコール付加（pegylated）インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、およびリンフォブラストイド(lymphoblastiod)インターフェロンタウからなる群から選ばれる請求項29記載の組成物。
【請求項３１】
抗HCV活性を有する化合物がインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞反応の発現を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、Imiqimod、リバビリン、イノシン5'-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる請求項28記載の組成物。
【請求項３２】
さらにインターフェロンおよびリバビリンを含む請求項28記載の組成物。
【請求項３３】
抗HCV活性を有する化合物が小分子化合物である請求項28記載の組成物。
【請求項３４】
抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染を治療するために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVの組み立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシド類似体からなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効である請求項28記載の組成物。
【請求項３５】
HCVセリンプロテアーゼと請求項1記載の化合物を接触させることを含むHCVセリンプロテアーゼの機能を阻害する方法。
【請求項３６】
治療的有効量の請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、プロドラッグ、または塩を患者に投与することを含む患者のHCV感染の治療方法。
【請求項３７】
該化合物がHCVセリンプロテアーゼの機能を阻害するのに有効である請求項36記載の方法。
【請求項３８】
さらに抗HCV活性を有する別の化合物を請求項1記載の化合物の前、後、または同時に投与することを含む請求項36記載の方法。
【請求項３９】
抗HCV活性を有する他の化合物がインターフェロンである請求項38記載の方法。
【請求項４０】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ2B、ポリエチレングリコール付加インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2A、リンフォブラストイドインターフェロンタウからなる群から選ばれる請求項39記載の方法。
【請求項４１】
抗HCV活性を有する他の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞反応の発現を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、Imiqimod、リバビリン、イノシン5'-モノホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群から選ばれる請求項38記載の方法。
【請求項４２】
抗HCV活性を有する化合物が小分子である請求項38記載の方法。
【請求項４３】
抗HCV活性を有する化合物が、HCV感染を治療するために、HCVメタロプロテアーゼ、HCVセリンプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCVの組み立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、IMPDH、およびヌクレオシド類似体からなる群から選ばれる標的の機能を阻害するのに有効である請求項42記載の方法。
【請求項４４】
抗HCV活性を有する他の化合物がHCVセリンプロテアーゼ以外のHCVライフサイクル中の標的の機能を阻害するのに有効である請求項38記載の方法。
【請求項４５】
患者のHCV感染を治療するための医薬を製造するための請求項1記載の化合物の使用。
【請求項４６】
患者のHCV感染を治療するための医薬を製造するための請求項27記載の組成物の使用。
【請求項４７】
アルキルエステルエナンチオマーの混合物を分割する方法であって、該混合物を、該エナンチオマーの1つの加水分解を選択的に促進するのに有効な酵素と接触させることを含む、該接触を緩衝剤の存在下で行うことを特徴とする方法。
【請求項４８】
該アルキルエステルが下記式：
【化１５】
［式中、R25はアミノ保護基である；
R26は、C1-10アルキル、C6-14アリール、C7-16アルキルアリール、C3-7シクロアルキル、またはC3-10アルキルシクロアルキルからなる群から選ばれる。］
を有する請求項47記載の方法。
【請求項４９】
該緩衝剤がホスフェート、ボーレート、およびカーボネートからなる群から選ばれる請求項47記載の方法。
【請求項５０】
該酵素がプロテアーゼである請求項47記載の方法。
【請求項５１】
該酵素が、Bacillus globigii、Bacillus licheniformis、Bacillus halodurans、Bacillus clausii、Aspergillus oryzase、およびその混合物からなる群から選ばれる請求項47記載の方法。
【請求項５２】
該酵素が、Alcalase(登録商標)(サブチリシンプロテアーゼ)、Savinase(登録商標)(サブチリシンプロテアーゼ)、Esperase(登録商標)(サブチリシンプロテアーゼ)、Flavourzyme(登録商標)(真菌プロテアーゼ)、およびその混合物である請求項51記載の方法。
【請求項５３】
該接触をpH約7.0〜11で行う請求項47記載の方法。
【請求項５４】
該接触を約30〜60℃の温度で行う請求項47記載の方法。
【請求項５５】
該接触を約7日間未満の時間行う請求項47記載の方法。
【請求項５６】
該接触を約2時間〜3日間の時間行う請求項55記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５２３７１４（Ｐ２００６−５２３７１４Ａ）
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１３０７６（Ｐ２００６−５１３０７６）
【出願日】平成１６年４月１６日（２００４．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１８２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９４４５２
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月１６日（２００４．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１８２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９４４５２
【国際公開日】平成１６年１１月４日（２００４．１１．４）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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