ＨＤＡＣ阻害剤およびそれを用いる治療法
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(ＨＤＡＣ阻害剤)、および、それを含む組成物が開示されている。 癌、神経変性疾患、神経疾患、外傷性脳損傷、脳卒中、マラリア、自己免疫疾患、自閉症、および、炎症など、ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患や病態を治療する方法も開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式、
【化１】
式中、
【化２】
の環は、脂肪族または芳香族の５員環または６員環であり、
Ｄ、Ｅ、および、Ｆは、独立して、Ｃ(Ｒａ)２、Ｏ、Ｓ、および、ＮＲａからなるグループから選択され、
Ｇが、無し、Ｃ(Ｒａ)２、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ(Ｒａ)２-Ｃ(Ｒａ)２、ＮＲａ-Ｃ(Ｒａ)２、ＮＲａ-ＮＲａ、Ｃ(Ｒａ)２-Ｏ、および、Ｃ(Ｒａ)２-Ｓ からなるグループから選択され、
Ｒ０が、独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-６ペルフルオロアルキル、Ｃ１-６ペルフルオロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンシクロアルキル、
【化３】
ＯＲｂ、ハロ、Ｎ(Ｒｂ)２、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＮ、Ｃ(=Ｏ)Ｒｂ、ＯＣ(=Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、Ｃ１-６アルキレンＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＳＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)ＮＲｂＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＯＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮＲｂＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＮＲｂＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｎ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)２、ＮＲｂ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、および、ＳＯ２Ｎ(Ｒｂ)２からなるグループから選択され、
ｍは、０、１、２、３、または、４の整数であり、
Ｒａが、独立して、無し、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＣＮ、ＯＲｂ、ハロ、Ｎ(Ｒｂ)２、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ) ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、Ｃ１-６アルキレンＳＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＳＲｂ、Ｃ(=Ｏ)ＯＲｂＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＯＣ２-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ２-６アルキレンＮＲｂＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＮＲｂＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｎ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)２、ＮＲｂ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)、ＳＯ２Ｎ(Ｒｂ)２、および、ＯＳＯ２ＣＦ３からなるグループから選択され、
Ｒｂが、独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ１-６アルキレンＮＨ２、Ｃ１-６アルキレンＮＨ(Ｃ１-６アルキル)、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｃ１-６アルキル)２、Ｃ１-６アルキレンＮＨ(Ｃ１-６アルキル)２、Ｃ１-６アルキレンＯＨ、Ｃ１-６アルキレンＯＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルキレンＳＨ、Ｃ１-６アルキレンＳＣ１-６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、および、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキルからなるグループから選択され、
Ｙが、無し、Ｃ１-８アルキレン、Ｒａ置換Ｃ１-８アルキレン、ＮＲｂ、Ｃ(=Ｏ)、アリール、Ｃ(=Ｏ)アリール、Ｃ(=Ｏ)Ｃ１-６アルキレン、Ｃ１-８アルキレンＮＲｂ、Ｃ１-６アルキレンアリーレンＣ１-６アルキレン、Ｃ２-６アルケニレン、Ｃ４-８アルケニレン、Ｃ１-６アルキレンアリーレン、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリーレン、Ｒａ置換Ｃ１-６アルキレンヘテロアリーレン、および、Ｃ２-６アルケニレンアリーレンＣ１-６アルキレンからなるグループから選択され、
Ｚが、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＨ、
-Ｏ(ＣＨ２) １-６Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＲｂ、
-Ｎ(Ｒｃ) (ＣＨ２) １-６Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＲｃ、
アリールＣ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、
-Ｎ(ＯＨ)Ｃ(=Ｏ) Ｒｃ、
ヘテロアリールＣ(=Ｏ)ＮＨＯＨ,
【化４】
【化５】
-Ｂ(ＯＲｃ) ２、
-ＳＯ２ＮＨＲｃ、
-ＮＨＳＯ２ＮＨＲｃ、
-ＮＨＳＯ２Ｃ１-６アルキル、
-ＳＯ２Ｃ１-６アルキル、
-Ｐ(=Ｏ)(ＯＲｇ)２、式中、Ｒｇは、独立して、水素、メチル、または、エチルである、
-ＮＨ-Ｐ(=Ｏ) (ＯＲｇ)２、
【化６】
-Ｃ(=Ｏ)Ｒｆ、式中、Ｒｆが、ＯＨ、Ｎ(Ｒｃ)２、ＮＨ(ＯＣＨ３)Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｃ１-６アルキル、ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、および、Ｃ１-６ハロアルキルからなるグループから選択される、
-Ｃ(=Ｏ)(Ｃ(Ｒｃ)２) １-６ＳＨ、
-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨＲｃ、 -Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮ(Ｒｃ)２、
-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２) １-３Ｎ(Ｒｃ)２、
-ＳＲｄ、式中、Ｒｄは、 水素または(Ｃ=Ｏ)ＣＨ３であり、
【化７】
-Ｓ-(Ｃ=Ｏ)Ｃ１-６アルキル、
オキソ(=Ｏ)、 チオキソ(=Ｓ)、または、その双方で任意に置換したＣ３-１０ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨ２、および、-ＳＨの一つまたはそれ以上で任意に置換したアリール、
-ＮＨ２、-ＳＨ、または、その双方で任意に置換したヘテロアリール、
-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＳＨ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＲｅ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)(ＣＨ２) １-６ＳＨ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ２Ｈａｌ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＮＨＲｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-Ｃ(=Ｓ)ＮＨＲｅ、
-Ｃ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｈａｌ、および、
-(Ｃ=Ｏ)Ｃ１-６アルキルからなるグループから選択され、
Ｒｃが、独立して、水素、(Ｃ=Ｏ)ＣＨ３、Ｃ１-６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、および、アリールからなるグループから選択され、あるいは、Ｃ３-８シクロアルキル基を形成するために、二つのＲｃ基が、共に炭素に結合して一体化しており、および、
Ｒｅが、ＨＮ２、または、ＯＨである、構造式を有する化合物、または、その医薬的に許容可能な塩、水和物、または、プロドラッグ。
【請求項２】
【化８】
が、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、フェニル、フラニル、２Ｈ-ピロリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３,-トリアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、ピロリジニル、１,３-ジオキソラニル、オキサゾリル、２-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、３Ｈ-ピロリル、５Ｈ-１,２,５-オキサチアゾリル、１,３-オキサチオリル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ピペリジニル、１,４-ジオキサニル、モルフォリニル、１,４-ジチアニル、チオモルフォリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、２-ピロニル、４-ピロニル、１,２,４-トリアジニル、１,２,３-トリアジニル、４Ｈ-１,３-オキサジニル、６Ｈ-１,３-オキサジニル、６Ｈ-１,２-オキサジニル、 ４Ｈ-１,４-オキサジニル、１,４-オキサジニル、ｐ-イソキサジニル,ｏ-イソキサジニル、 ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、アザシクロヘプチル、アザシクロヘプテニル、オキサシクロヘプチル、および、チアシクロヘプチルからなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化９】
が、
【化１０】
からなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化１１】
が、
【化１２】
からなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが、０、１、または、２である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ０が、ＯＲｂ、ハロ、Ｃ１-６アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、-(ＣＨ２)１-４Ｎ(Ｒｂ)２、
【化１３】
からなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｃ１-６アルキル、ハロ、Ｃ１-３アルキレンアリール、Ｃ１-３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１-３アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ(=Ｏ)Ｃ１-３アルキル、Ｃ２-６アルケニル、ＢＯＣ、Ｃ１-３アルキレンＣ(=Ｏ)ＮＨ２、
【化１４】
および、Ｃ１-３アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＨからなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、無し、-(ＣＨ２) １-６-、
【化１５】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、
【化１６】
【化１７】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
本明細書の段落番号[0200]に開示された化合物からなるグループから選択された化合物。
【請求項１１】
以下の式、
【化１８】
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
(ａ)請求項１に記載の化合物、(ｂ) ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患または病態の治療において有用な第二の治療薬、および、(ｃ)任意の添加剤、および／または、医薬的に許容可能な担体を含む組成物。
【請求項１３】
前記第二治療薬が、癌の治療において有用な化学療法剤を含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、および、医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患または病態を治療する方法であって、治療を必要とする個体に対して、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する、ことを含む方法。
【請求項１６】
前記ＨＤＡＣが、ＨＤＡＣ６である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患または病態の治療において有用な治療有効量の第二治療薬を投与することをさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記請求項１に記載の化合物および前記第二治療薬が、同時に投与される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記請求項１に記載の化合物および前記第二治療薬が、別個に投与される請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または病態が、癌である請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が、癌であり、および、前記第二治療薬が、化学療法剤、放射線、および、 免疫療法剤の一つまたはそれ以上である請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が、癌であり、および、前記第二治療薬が、段落番号[0300]、[0310]、および、 [0321]〜[0325]に開示された薬剤から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記第二治療薬が、放射線を含み、かつ当該放射線が、放射線増感剤、および／または、 本明細書の段落番号[0306]〜[0308]に開示された治療薬と併用して、任意に、投与される請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が、本明細書の段落番号[0290]、[0292]、および、[0295]〜[0299]に開示された癌から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記化学療法剤が、段落番号[0321]〜[0325]、および、段落番号[0329]〜[0332]に開示された抗癌剤から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患または病態が、神経疾患、神経変性疾患、または、外傷性脳損傷である請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患または病態が、本明細書の段落番号[0341]〜[0344]および[0346]に開示された疾患または病態から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患または病態が、脳卒中である請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患または病態が、炎症または自己免疫疾患である請求項１５に記載の方法。
【請求項３０】
前記炎症または自己免疫疾患が、段落番号[0364]〜[0365]に開示された病態から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患または炎症の治療において有用な治療有効量の第二治療薬を投与する、ことをさらに含む請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記第二治療薬が、段落番号[0363]〜[0366]に開示された薬剤から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患または病態が、段落番号[0097]に開示されている請求項１５に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または病態が、寄生虫感染症である請求項１５に記載の方法。
【請求項３５】
前記寄生虫感染症が、マラリア、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、蠕虫病、または、原虫感染である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
アリールアミノアルコール、キナアルカロイド、４-アミノキノリン、１型または２型葉酸合成阻害剤、８-アミノキノリン、抗菌剤、過酸化物、ナフトキノン、および、鉄キレート剤からなるグループから選択される抗マラリア化合物を、個体に対して併用することをさらに含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
キニン、キニジン、メフロキン、ハロファントリン、クロロキン、アモジアキン、プログアニル、クロロプログアニル、ピリメタミン、プリマキン、コハク酸８-[(４-アミノ-１-メチルブチル)アミノ]-２,６-ジメトキシ-４-メチル-５-[(３-トリフルオロメチル)フェノキシ]キノリン(WR238,605)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、フルオロキノロン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アーテスネート、アルテリン酸、アトバクオン、および、デスフェリオキサミンからなるグループから選択される抗マラリア化合物を、個体に対して併用することをさらに含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
個体に対してクロロキンを併用することをさらに含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患または病態が、自閉症である請求項１５に記載の方法。
【請求項４０】
放射線、および／または、化学療法剤の細胞傷害効果に対する癌細胞の感受性を増大させる方法であって、放射線、および／または、化学療法剤に対して当該細胞の感受性を増大させるに十分な量の請求項１に記載の化合物と、当該細胞とを接触させる、ことを含む方法。
【請求項４１】
前記細胞が、in vivoの細胞である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
免疫抑制を付与する方法であって、それを必要とする個体に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する、ことを含む方法。
【請求項４３】
蛍光染料、あるいは、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または、これらの混合物から選択された放射性同位元素が標識付けされている請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記標識が、１１Ｃ-メチル基を含む請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
画像検査法であって、
(ａ) 放射性同位体で標識付けした請求項１に記載の化合物を準備し、
(ｂ) 放射性同位体で標識付けした当該化合物と、細胞または組織を接触し、および
(ｃ) 接触した細胞または組織のＸ線画像を作成する、ことを含む方法。
【請求項１】
以下の構造式、
【化１】
式中、
【化２】
の環は、脂肪族または芳香族の５員環または６員環であり、
Ｄ、Ｅ、および、Ｆは、独立して、Ｃ(Ｒａ)２、Ｏ、Ｓ、および、ＮＲａからなるグループから選択され、
Ｇが、無し、Ｃ(Ｒａ)２、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ、Ｃ(Ｒａ)２-Ｃ(Ｒａ)２、ＮＲａ-Ｃ(Ｒａ)２、ＮＲａ-ＮＲａ、Ｃ(Ｒａ)２-Ｏ、および、Ｃ(Ｒａ)２-Ｓ からなるグループから選択され、
Ｒ０が、独立して、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-６ペルフルオロアルキル、Ｃ１-６ペルフルオロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ３-８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンシクロアルキル、
【化３】
ＯＲｂ、ハロ、Ｎ(Ｒｂ)２、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＮ、Ｃ(=Ｏ)Ｒｂ、ＯＣ(=Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、Ｃ１-６アルキレンＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＳＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)ＮＲｂＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＯＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮＲｂＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＮＲｂＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｎ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)２、ＮＲｂ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、および、ＳＯ２Ｎ(Ｒｂ)２からなるグループから選択され、
ｍは、０、１、２、３、または、４の整数であり、
Ｒａが、独立して、無し、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリール、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｃ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＣＮ、ＯＲｂ、ハロ、Ｎ(Ｒｂ)２、ＳＲｂ、ＳＯＲｂ、ＳＯ２Ｒｂ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＯＣ１-６アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ) ＳＯ２Ｒｂ、Ｃ(=Ｏ)Ｃ１-６アルキレンアリール、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、Ｃ１-６アルキレンＳＲｂ、Ｃ１-６アルキレンＳＲｂ、Ｃ(=Ｏ)ＯＲｂＣ１-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＯＣ２-６アルキレンＯＲｂ、ＯＣ２-６アルキレンＮＲｂＣ(=Ｏ)ＯＲｂ、ＮＲｂＣ１-６アルキレンＮ(Ｒｂ)２、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｒｂ、ＮＲｂＣ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)２、Ｎ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)２、ＮＲｂ(ＳＯ２Ｃ１-６アルキル)、ＳＯ２Ｎ(Ｒｂ)２、および、ＯＳＯ２ＣＦ３からなるグループから選択され、
Ｒｂが、独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ１-６アルキレンＮＨ２、Ｃ１-６アルキレンＮＨ(Ｃ１-６アルキル)、Ｃ１-６アルキレンＮ(Ｃ１-６アルキル)２、Ｃ１-６アルキレンＮＨ(Ｃ１-６アルキル)２、Ｃ１-６アルキレンＯＨ、Ｃ１-６アルキレンＯＣ１-６アルキル、Ｃ１-６アルキレンＳＨ、Ｃ１-６アルキレンＳＣ１-６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、および、Ｃ３-１０ヘテロシクロアルキルからなるグループから選択され、
Ｙが、無し、Ｃ１-８アルキレン、Ｒａ置換Ｃ１-８アルキレン、ＮＲｂ、Ｃ(=Ｏ)、アリール、Ｃ(=Ｏ)アリール、Ｃ(=Ｏ)Ｃ１-６アルキレン、Ｃ１-８アルキレンＮＲｂ、Ｃ１-６アルキレンアリーレンＣ１-６アルキレン、Ｃ２-６アルケニレン、Ｃ４-８アルケニレン、Ｃ１-６アルキレンアリーレン、Ｃ１-６アルキレンヘテロアリーレン、Ｒａ置換Ｃ１-６アルキレンヘテロアリーレン、および、Ｃ２-６アルケニレンアリーレンＣ１-６アルキレンからなるグループから選択され、
Ｚが、-Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＨ、
-Ｏ(ＣＨ２) １-６Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＲｂ、
-Ｎ(Ｒｃ) (ＣＨ２) １-６Ｃ(=Ｏ)Ｎ(Ｒｃ)ＯＲｃ、
アリールＣ(=Ｏ)ＮＨＯＨ、
-Ｎ(ＯＨ)Ｃ(=Ｏ) Ｒｃ、
ヘテロアリールＣ(=Ｏ)ＮＨＯＨ,
【化４】
【化５】
-Ｂ(ＯＲｃ) ２、
-ＳＯ２ＮＨＲｃ、
-ＮＨＳＯ２ＮＨＲｃ、
-ＮＨＳＯ２Ｃ１-６アルキル、
-ＳＯ２Ｃ１-６アルキル、
-Ｐ(=Ｏ)(ＯＲｇ)２、式中、Ｒｇは、独立して、水素、メチル、または、エチルである、
-ＮＨ-Ｐ(=Ｏ) (ＯＲｇ)２、
【化６】
-Ｃ(=Ｏ)Ｒｆ、式中、Ｒｆが、ＯＨ、Ｎ(Ｒｃ)２、ＮＨ(ＯＣＨ３)Ｎ(ＣＨ３)ＯＨ、Ｃ１-６アルキル、ＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８シクロアルキル、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、および、Ｃ１-６ハロアルキルからなるグループから選択される、
-Ｃ(=Ｏ)(Ｃ(Ｒｃ)２) １-６ＳＨ、
-Ｃ(=Ｏ)Ｃ(=Ｏ)ＮＨＲｃ、 -Ｃ(=Ｏ)ＮＨＮ(Ｒｃ)２、
-Ｃ(=Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２) １-３Ｎ(Ｒｃ)２、
-ＳＲｄ、式中、Ｒｄは、 水素または(Ｃ=Ｏ)ＣＨ３であり、
【化７】
-Ｓ-(Ｃ=Ｏ)Ｃ１-６アルキル、
オキソ(=Ｏ)、 チオキソ(=Ｓ)、または、その双方で任意に置換したＣ３-１０ヘテロシクロアルキル、
Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(=Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨ２、および、-ＳＨの一つまたはそれ以上で任意に置換したアリール、
-ＮＨ２、-ＳＨ、または、その双方で任意に置換したヘテロアリール、
-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＳＨ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＮＨＲｅ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)(ＣＨ２) １-６ＳＨ、
-ＮＨＣ(=Ｏ)ＣＨ２Ｈａｌ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＮＨＲｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-Ｃ(=Ｓ)ＮＨＲｅ、
-Ｃ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｒｅ、
-ＮＨＣ(=Ｓ)ＣＨ２Ｈａｌ、および、
-(Ｃ=Ｏ)Ｃ１-６アルキルからなるグループから選択され、
Ｒｃが、独立して、水素、(Ｃ=Ｏ)ＣＨ３、Ｃ１-６アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、および、アリールからなるグループから選択され、あるいは、Ｃ３-８シクロアルキル基を形成するために、二つのＲｃ基が、共に炭素に結合して一体化しており、および、
Ｒｅが、ＨＮ２、または、ＯＨである、構造式を有する化合物、または、その医薬的に許容可能な塩、水和物、または、プロドラッグ。
【請求項２】
【化８】
が、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、フェニル、フラニル、２Ｈ-ピロリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３,-トリアゾリル、１,２,５-オキサジアゾリル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、ピロリジニル、１,３-ジオキソラニル、オキサゾリル、２-イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２-ピラゾリニル、ピラゾリジニル、３Ｈ-ピロリル、５Ｈ-１,２,５-オキサチアゾリル、１,３-オキサチオリル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ピペリジニル、１,４-ジオキサニル、モルフォリニル、１,４-ジチアニル、チオモルフォリニル、ピリミジニル、ピペラジニル、２-ピロニル、４-ピロニル、１,２,４-トリアジニル、１,２,３-トリアジニル、４Ｈ-１,３-オキサジニル、６Ｈ-１,３-オキサジニル、６Ｈ-１,２-オキサジニル、 ４Ｈ-１,４-オキサジニル、１,４-オキサジニル、ｐ-イソキサジニル,ｏ-イソキサジニル、 ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、アザシクロヘプチル、アザシクロヘプテニル、オキサシクロヘプチル、および、チアシクロヘプチルからなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化９】
が、
【化１０】
からなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化１１】
が、
【化１２】
からなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが、０、１、または、２である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ０が、ＯＲｂ、ハロ、Ｃ１-６アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、-(ＣＨ２)１-４Ｎ(Ｒｂ)２、
【化１３】
からなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｃ１-６アルキル、ハロ、Ｃ１-３アルキレンアリール、Ｃ１-３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１-３アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ(=Ｏ)Ｃ１-３アルキル、Ｃ２-６アルケニル、ＢＯＣ、Ｃ１-３アルキレンＣ(=Ｏ)ＮＨ２、
【化１４】
および、Ｃ１-３アルキレンＣ(=Ｏ)ＯＨからなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、無し、-(ＣＨ２) １-６-、
【化１５】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、
【化１６】
【化１７】
である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
本明細書の段落番号[0200]に開示された化合物からなるグループから選択された化合物。
【請求項１１】
以下の式、
【化１８】
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
(ａ)請求項１に記載の化合物、(ｂ) ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患または病態の治療において有用な第二の治療薬、および、(ｃ)任意の添加剤、および／または、医薬的に許容可能な担体を含む組成物。
【請求項１３】
前記第二治療薬が、癌の治療において有用な化学療法剤を含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、および、医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
ＨＤＡＣの阻害が有効である疾患または病態を治療する方法であって、治療を必要とする個体に対して、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する、ことを含む方法。
【請求項１６】
前記ＨＤＡＣが、ＨＤＡＣ６である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患または病態の治療において有用な治療有効量の第二治療薬を投与することをさらに含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記請求項１に記載の化合物および前記第二治療薬が、同時に投与される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記請求項１に記載の化合物および前記第二治療薬が、別個に投与される請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患または病態が、癌である請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が、癌であり、および、前記第二治療薬が、化学療法剤、放射線、および、 免疫療法剤の一つまたはそれ以上である請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が、癌であり、および、前記第二治療薬が、段落番号[0300]、[0310]、および、 [0321]〜[0325]に開示された薬剤から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
前記第二治療薬が、放射線を含み、かつ当該放射線が、放射線増感剤、および／または、 本明細書の段落番号[0306]〜[0308]に開示された治療薬と併用して、任意に、投与される請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が、本明細書の段落番号[0290]、[0292]、および、[0295]〜[0299]に開示された癌から選択される請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記化学療法剤が、段落番号[0321]〜[0325]、および、段落番号[0329]〜[0332]に開示された抗癌剤から選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患または病態が、神経疾患、神経変性疾患、または、外傷性脳損傷である請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記疾患または病態が、本明細書の段落番号[0341]〜[0344]および[0346]に開示された疾患または病態から選択される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記疾患または病態が、脳卒中である請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患または病態が、炎症または自己免疫疾患である請求項１５に記載の方法。
【請求項３０】
前記炎症または自己免疫疾患が、段落番号[0364]〜[0365]に開示された病態から選択される請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患または炎症の治療において有用な治療有効量の第二治療薬を投与する、ことをさらに含む請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記第二治療薬が、段落番号[0363]〜[0366]に開示された薬剤から選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記疾患または病態が、段落番号[0097]に開示されている請求項１５に記載の方法。
【請求項３４】
前記疾患または病態が、寄生虫感染症である請求項１５に記載の方法。
【請求項３５】
前記寄生虫感染症が、マラリア、トキソプラズマ症、トリパノソーマ症、蠕虫病、または、原虫感染である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
アリールアミノアルコール、キナアルカロイド、４-アミノキノリン、１型または２型葉酸合成阻害剤、８-アミノキノリン、抗菌剤、過酸化物、ナフトキノン、および、鉄キレート剤からなるグループから選択される抗マラリア化合物を、個体に対して併用することをさらに含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
キニン、キニジン、メフロキン、ハロファントリン、クロロキン、アモジアキン、プログアニル、クロロプログアニル、ピリメタミン、プリマキン、コハク酸８-[(４-アミノ-１-メチルブチル)アミノ]-２,６-ジメトキシ-４-メチル-５-[(３-トリフルオロメチル)フェノキシ]キノリン(WR238,605)、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、アジスロマイシン、フルオロキノロン、アルテムエーテル、アルテエーテル、アーテスネート、アルテリン酸、アトバクオン、および、デスフェリオキサミンからなるグループから選択される抗マラリア化合物を、個体に対して併用することをさらに含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
個体に対してクロロキンを併用することをさらに含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患または病態が、自閉症である請求項１５に記載の方法。
【請求項４０】
放射線、および／または、化学療法剤の細胞傷害効果に対する癌細胞の感受性を増大させる方法であって、放射線、および／または、化学療法剤に対して当該細胞の感受性を増大させるに十分な量の請求項１に記載の化合物と、当該細胞とを接触させる、ことを含む方法。
【請求項４１】
前記細胞が、in vivoの細胞である請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
免疫抑制を付与する方法であって、それを必要とする個体に対して、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する、ことを含む方法。
【請求項４３】
蛍光染料、あるいは、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または、これらの混合物から選択された放射性同位元素が標識付けされている請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
前記標識が、１１Ｃ-メチル基を含む請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
画像検査法であって、
(ａ) 放射性同位体で標識付けした請求項１に記載の化合物を準備し、
(ｂ) 放射性同位体で標識付けした当該化合物と、細胞または組織を接触し、および
(ｃ) 接触した細胞または組織のＸ線画像を作成する、ことを含む方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５３３６２３（Ｐ２０１２−５３３６２３Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２１６６０（Ｐ２０１２−５２１６６０）
【出願日】平成２２年７月２日（２０１０．７．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４０８７９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１１１８６
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５０００３３６３４）ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ (21)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＴＲＵＳＴＥＥＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＩＬＬＩＮＯＩＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２７日（２０１２．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２日（２０１０．７．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４０８７９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１１１８６
【国際公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【出願人】（５０００３３６３４）ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイ (21)
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＴＲＵＳＴＥＥＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＩＬＬＩＮＯＩＳ
【Ｆターム（参考）】
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