ＩＬ−１２阻害化合物のメシレート塩の調製方法
【課題】ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７の産生阻害剤である、窒素−ヘテロアリール系のメシレート塩の調製方法の提供。
【解決手段】式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩、又はその薬学的に許容できる溶媒和化合物、包接化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法。本発明の方法は、従来の技術方法より分解物の発生が少ない。更に、アルコール類を溶剤として用いないため、メタンスルホン酸のアルキルエステルが形成されない。すなわち、本発明の方法によって、ＩＬ−１２阻害化合物の純度が高まり、調製されたメタンスルホン酸塩中のメタンスルホン酸アルキルエステル不純物含量が極めて少なくなるため、それらの製造に要するコスト及び時間が減少する。
【解決手段】式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩、又はその薬学的に許容できる溶媒和化合物、包接化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法。本発明の方法は、従来の技術方法より分解物の発生が少ない。更に、アルコール類を溶剤として用いないため、メタンスルホン酸のアルキルエステルが形成されない。すなわち、本発明の方法によって、ＩＬ−１２阻害化合物の純度が高まり、調製されたメタンスルホン酸塩中のメタンスルホン酸アルキルエステル不純物含量が極めて少なくなるため、それらの製造に要するコスト及び時間が減少する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＬ−１２阻害化合物のメシレート塩の調製方法の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願）本願は、２００５年１０月２７日出願の米国仮特許出願第６０／７３１，０３８号の優先権を主張する。この特許出願の内容は、本明細書中に参照により援用される。
【０００３】
インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）は、先天的抵抗性と抗原特異的な適応免疫とを橋渡しすることによって、免疫応答において重要な役割を果たすヘテロ二量体のサイトカイン（ｐ７０）である（非特許文献１）。例えば、それは、１型ヘルパー細胞Ｔ（ＴＨ１）応答、すなわち細胞性免疫を促す（非特許文献２から５）。ＩＬ−１２は、ジスルフィド架橋された、独立して調節されるサブユニット、ｐ３５及びｐ４０から構成される。ＩＬ−１２は、細菌、細菌産物（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ））、及び細胞内寄生体による刺激の際に、食細胞及び抗原提示細胞、特にマクロファージ及び樹状細胞によって産生される。文書による十分な裏づけのあるＩＬ−１２の生物学的機能は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞からのインターフェロンγ発現及びＴＨ１ Ｔリンパ球型に向かう分化の誘導である。ＩＦＮ−γの発現はＩＬ−１２により誘導されるが、このＩＦＮ−γは、単核細胞及びマクロファージからのＩＬ−１２産生の、強力かつ選択的なエンハンサーである。サイトカインＩＬ−２３は、ｐ１９サブユニット及びＩＬ−１２と同じｐ４０サブユニットから構成されるヘテロ二量体である。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２と同様に、１型免疫防御に関係しており、そしてＴ細胞からのＩＦＮ−γ分泌を誘導する。ＩＬ−２７は、ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットに関連するポリペプチドであるＥＢＩ３と、ＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに関連するタンパク質であるｐ２８の会合によって形成される。ＩＬ−２７は、Ｔ細胞の増殖を促し、そしてＴＲＩ細胞の分化において役割を果たすと考えられている（非特許文献６）。
【０００４】
特に、ＩＦＮ−γの継続する産生が存在する慢性疾患において、ＩＬ−１２産生がＩＦＮ−γにより増大することが示唆されている。ＩＬ−１２産生を誘発する感染性刺激又は炎症性刺激の後に、強力なフィードバックループが、ＩＬ−１２誘導性ＩＦＮ−γ及びＩＬ−２３誘導性ＩＦＮ−γを促してさらにＩＬ−１２産生を増大し、その結果、炎症を誘導するサイトカインの産生過剰に導くことが想定される。さらに、ＩＬ−２７が、ＩＦＮ−γとは無関係に、主要なＴｈ１特異的な転写因子であるＴ−ｂｅｔ、及びその下流標的であるＩＬ−１２Ｒ β２の発現を誘導することが示唆されている。加えて、ＩＬ−２７は、ＧＡＴＡ−３の発現を抑制する。ＧＡＴＡ−３は、ＴＨ１の発生を阻害し、ＩＬ−１２ β２及びＳｔａｔ４発現の抑制を通じたＩＬ−１２シグナル伝達の喪失をもたらす（非特許文献７）。
【０００５】
ＩＬ−１２、並びにＩＬ−２３及びＩＬ−２７は、多くのＴｈ１優位な自己免疫疾患において、重要な役割を果たす。かかる多くのＴｈ１優位な自己免疫疾患としては、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少、側頭動脈炎、抗ホスホリピド症候群、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎（ｔｈｙｒｏｄｉｔｉｓ）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型糖尿病もしくは免疫介在性糖尿病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫性疾患；関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。例えば非特許文献８及び９を参照のこと。
【０００６】
ＩＬ−１２の産生過剰を阻害すること、又はＩＬ−１２産生及び／又はＴＨ１発生を促す、ＩＬ−２３及びＩＬ−２７のようなサイトカインの産生を阻害することは、上記の疾患を処置するための１つのアプローチである（非特許文献１０及び１１）。例えば、ＩＬ−１２の産生過剰、及びその結果生じる過剰なＴＨ１型応答は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生を調節することにより抑制され得る。それゆえ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生をダウンレギュレーションする化合物は、炎症性疾患を処置するために使用され得る（非特許文献１２）。
【０００７】
ＩＬ−１２はまた、骨量減少疾患、特に破骨細胞が関与する骨量減少疾患において役割を果たす。破骨細胞は、骨内にある独特の多核細胞であって、それは骨分解及び骨吸収を担う。これらは、この機能を果たし得ることが公知の身体中での唯一の細胞である。破骨細胞は、酵素（酸加水分解酵素及び炭酸脱水酵素イソ酵素ＩＩが挙げられる）の合成及び貯蔵のための高い能力を有する。破骨細胞は、循環単球及び組織マクロファージと表現型の特徴を共有する（非特許文献１３及び１４）。これらの細胞は、骨髄、脾臓及び肝臓に存在する幹細胞に由来する単核前駆体から誘導される。これらの幹細胞由来細胞の増殖は、破骨細胞前駆体を産生し、この破骨細胞前駆体は、脈管経路を介して骨格部位に移行する。次いで、これらの細胞は分化し、互いに融合して破骨細胞を形成するか、あるいは既存の破骨細胞と融合する。
【０００８】
破骨細胞形成及び破骨細胞活性の調節は、部分的に理解されているに過ぎないが、破骨細胞による過剰の骨吸収は、過剰の骨量減少に関連する多くのヒトの疾患（歯周疾患、非悪性骨障害（例えば、骨粗鬆症、骨パジェット病（Ｐａｇｅｔｌｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｂｏｎｅ）、骨形成不全、線維性異形成、及び原発性上皮小体機能亢進症）、エストロジェン欠乏症、炎症性骨量減少、骨の悪性腫瘍、関節炎、骨化石症、並びに特定の癌関連障害（例えば、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の溶骨性骨病変（ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｅ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）、並びに乳癌及び他の転移癌の溶骨性骨転移が挙げられる）の病理学的原因となることが公知である。
【０００９】
２００５年４月１３日出願の特許文献１（この特許出願の教示全体が本明細書中に参照により援用される）は、ＩＬ−１２、Ｉｌ−２３及び／又はＩＬ−２７産生を阻害する塩形態の化合物（その親化合物よりも水溶性が高いという利点を有した、メシレート二塩形態が挙げられる）を開示する。これらの塩を作製する方法には、無水エタノールの加熱溶液中又はエタノールとトルエンとの混合物中に上記化合物を溶解させる工程、酸をその加熱溶液に添加する工程、及びその溶液を放置して室温まで冷却する工程が含まれる。塩形態の上記化合物は、冷却の間に、上記溶液から析出する。しかしながら、この方法では、その加熱プロセスの間に上記ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７阻害化合物の分解が生じることや、特に、上記塩を調製するために使用される酸がメタンスルホン酸である場合には、この方法では、遺伝毒性のある不純物であるメタンスルホン酸エチルエステルが生成することが見出されている。それゆえ、メタンスルホン酸エステルを生成せず、かつ上記ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７阻害性化合物の分解を低減する、メシレート塩形態のこれらの化合物を調製するための新しいプロセスを開発することが望ましい。
【特許文献１】米国特許出願番号第１１／１０５，８１８号
【非特許文献１】Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（１９９３）Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ１４：３３５
【非特許文献２】Ｃｈａｎら、（１９９１）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １７３：８６９；
【非特許文献３】Ｓｅｄｅｒら、（１９９３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０： １０１８８；
【非特許文献４】Ｍａｎｅｔｔｉら、（１９９３）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １１１：１１９９；
【非特許文献５】Ｈｓｉｅｈら、（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０：５４７
【非特許文献６】Ｐｆｌａｎｚら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００２），１６：７７９−７９０
【非特許文献７】Ｌｕｃａｓら、ＰＮＡＳ（２００３），７００：１５０４７−１５０５２
【非特許文献８】Ｇａｔｅｌｙら、（１９９８）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：４９５
【非特許文献９】Ａｂｂａｓら、（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３８３：７８７
【非特許文献１０】Ｔｒｅｍｂｌｅａｕら、（１９９５）Ｉｍｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １６：３８３；
【非特許文献１１】Ａｄｏｒｉｎｉら（１９９７）Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６８：１７５
【非特許文献１２】Ｍａら、（１９９８）Ｅｕｒ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗ ９：５４
【非特許文献１３】Ｎ．Ｋｕｒｉｈａｒａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２６：２７３３−４１（１９９０）；
【非特許文献１４】Ｇ．Ｈａｔｔｅｒｓｌｅｙら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２８：２５９−６２（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明はＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７の産生阻害剤である、窒素−ヘテロアリール系のメシレート塩の調製方法の提供に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩：
【化１】
又はその薬学的に許容できる溶媒和化合物、包接化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。
式中、Ｒ１は、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、又は以下の式で表される基であり、
【化２】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又はＲ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）３、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｋであり、Ｙは（ＣＨＲｇ）ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ又はＶの少なくとも１つはＮであり、ＣＲｇは、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３、又は４であり、ｚは１又は２であり、前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化３】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｉ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１２】
第２の態様では、本発明は式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化４】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、プロドラッグもしくは結晶多形の調製方法に関する。
式中、Ｘ３は−Ｃ（Ｒｇ）＝Ｎ−Ａ−であり、ＡはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｇ）２又はＮＲｋであり、Ｒ７は任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｒｇ、Ｒｋ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、前記方法は、
ａ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化５】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１３】
第３の態様では、本発明は式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化６】
又は薬その学的に許容される溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。
式中、環Ａは任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基であり、前記シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル基は、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基と任意に融合してもよく、Ｒ１６は各々独立に水素又は低級アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、前記方法が、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物：
【化７】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１４】
第４の態様では、本発明は式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩の調製方法に関する：
【化８】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。式中、Ｘ１は以下の群から選択される式によって表され：
【化９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｒ、Ｒｇ、Ｒｋ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、前記方法が、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物：
【化１０】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｘ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１５】
第５の態様では、本発明は式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩、又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｉ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１６】
第５の態様では、本発明は式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩、又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。前記方法は、
ａ）式（ＩＶ）で表される化合物の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１７】
第５の態様では、本発明は式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩、又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。前記方法は、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１８】
第５の態様では、本発明は式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩、又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。前記方法は、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｘ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１９】
本発明の方法は、従来の技術方法より分解物の発生が少ない。更に、アルコール類を溶剤として用いないため、メタンスルホン酸のアルキルエステルが形成されない。すなわち、本発明の方法によって、ＩＬ−１２阻害化合物の純度が高まり、調製されたメタンスルホン酸塩中のメタンスルホン酸アルキルエステル不純物含量が極めて少なくなるため、それらの製造に要するコスト及び時間が減少する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
用語の定義：
本明細書における「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びｎ−ペンチル基が挙げられる。アルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖状の不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２２】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖状の不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２３】
アルケニル基及びアルキニル基のｓｐ２炭素又はｓｐ炭素は各々、必要に応じてアルケニル基又はアルキニル基の結合部位であってもよい。
【００２４】
本明細書における「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の部分に結合するアルキル又はシクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２５】
「メルカプト」という用語は−ＳＨ基を指す。
【００２６】
本明細書における「アルキルスルファニル」という用語は、二価の硫黄原子を介して他の部分に結合するアルキル又はシクロアルキル基をいう。アルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２７】
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【００２８】
本明細書において、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上（全てを含む）の水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基を意味し、ここでハロゲンは各々独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉから選択される。「ハロメチル」という用語は、１〜３個の水素原子がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。代表的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、及び２−フルオロペンチル等が挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキル」という用語は、、完全に飽和した、３員〜８員の単環系の、又は７員〜１４員の二環系の炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、及びシクロデシル基が挙げられる。
【００３０】
「シクリル」という用語は、３員〜８員の単環系の、又は７員〜１４員の二環系の炭化水素基であって、少なくとも一の非芳香族環を有し、当該非芳香族環は幾つかの不飽和結合を有する基を意味する。シクリル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、シクリル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。シクリル基の例としては、シクロヘキシニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ジヒドロナフタレニル、ベンゾシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル基などが挙げられる。
【００３１】
「アリール」という用語は、単環、二環又は三環の、芳香族環系の炭化水素基を示す。アリール基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の原子が置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセンイル基、フルオレニル基、インデニル基、及びアズレンイル基等が挙げられる。
【００３２】
本明細書において、「アラルキル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン鎖を介して別の基に結合するアリール基を意味する。アラルキル基は、必要に応じて、アラルキル基のアリール部分において、又は、アラルキル基のアルキレン部分において、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基、２−フェニル−エチル基、及びナフタ−３−イル−メチル基等が挙げられる。
【００３３】
本明細書において、「アルキレン」という用語は、二つの結合部位を有するアルキル基を示す。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピルエン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））などが挙げられる。アルキレン基は任意に置換されてもよい。
【００３４】
本明細書で使用する「シクロアルキレン」という用語は、２つの結合部位を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキレン基は任意に置換されてもよい。
【００３５】
本発明で使用する「シクリレン」という用語は、２つの結合部位を有するシクリル基を指す。シクリルエン基は任意に置換されてもよい。
【００３６】
本明細書において、「アルキレン」という用語は、２つの結合部位を有するアルキル基を示す。アリーレン基は任意に置換されてもよい。
【００３７】
本明細書において、「アルキレン」という用語は、２つの結合部位を有するアルキル基を示す。各結合部位は独立に、アラルキル基のアリール部分に、又はアルキル部分に存在してもよい。アラルキレン基は任意に置換されてもよい。
【００３８】
「アリールアルコキシル」という用語は、アリール基で置換されたアルコキシ基を指す。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、５員〜８員の単環系、８員〜１２員の二環系、又は１１員〜１４員の三環系であって、単環の場合は環を構成する１〜４個のヘテロ原子を有し、二環系の場合は１〜６のヘテロ原子を有し、三環系の場合は１〜９のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子がＯ、Ｎ、又はＳから選ばれ、環を構成するその他の原子が炭素である。ヘテロアリール基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各々の環の０、１、２、３又は４つの原子は置換基で置換されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、１−オキソピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキソニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリルチアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、そして、ベンゾ（ｂ）チエニル、３Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ）］［１，２，４］チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ｄ］−１，２，４−チアジアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ，２Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾリル、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾリル、ピロロ［２，１ｂ］オキサゾリル基などが挙げられる。
【００４０】
本明細書において、「ヘテロアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン鎖を介して別の基に結合しているヘテロアリール基を指す。ヘテロアルキル基は、必要に応じてヘテロアルキル基のヘテロアリール部分において、又はヘテロアルキル基のアルキレン部分において、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なヘテロアルキル基としては、２−（ピリジン−４−イル）−プロピル基、２−（チエン−３−イル）−エチル基及びイミダゾール−４−イル−メチル基等が挙げられる。
【００４１】
本発明で使用する「ヘテロアリーレン」という用語は、２つの結合部位を有するヘテロアリール基を指す。ヘテロアリーレン基は任意に置換されてもよい。
【００４２】
本発明で使用する「ヘテロアラルキレン」という用語は、２つの結合部位を有するヘテロアラルキル基を指す。各結合部位は独立に、ヘテロアラルキレンのヘテロアリール部分、又はアルキル部分であってもよい。ヘテロアラルキレン基は任意に置換されてもよい。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族性で、完全に飽和された３員〜８員の単環系、７員〜１２員の二環系、又は１０員〜１４員の三環系であって、単環の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、三環の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ、及びＳｉから選択されるものを指す。好ましくは、ヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳから選択される。ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル基、ピペラジニル基、２−オキソピペラジニル基、２−オキソピペリジンイル基、２−オキソピロリジンイル基、４−ピペリドンイル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロチオピラニルスルホン基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニルスルホキシド基、チオモルホリニルスルホン基、１，３−ジオキソラン基、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、及びチイレン基が挙げられる。
【００４４】
「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香族性で、５員〜８員の単環系、７員〜１２員の二環系、又は１０員〜１４員の三環系であって、単環の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、三環の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ及びＳｉから選択され、上記非芳香環は幾つかの不飽和度を有するものを指す。ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクリル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。これら基の例としては、チイレニル基、チアジアジリニル基、ジオキサゾリル基、１，３−オキサチオリル基、１，３−ジオキソリル基、１，３−ジチオリル基、オキサチアジニル基、ジオキサジニル基、ジチアジニル基、オキサジアジニル基、チアジアジニル基、オキサジニル基、チアジニル基、１，４−オキサチン基、１，４−ジオキシン基、１，４−ジチイン基、１Ｈ−ピラニル基、オキサチエピニル基、５Ｈ−１，４−ジオキセピニル基、５Ｈ−１，４−ジチエピニル基、６Ｈ−イソオキサゾロ［２，３−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリル基、及び７ａＨ−オキサゾロ［３，２−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリル基等が挙げられる。
【００４５】
本発明で使用する「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、２つの結合部位を有するヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキレン基は任意に置換されてもよい。
【００４６】
本発明で使用する「ヘテロシクリレン」という用語は、２つの結合部位を有するヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリレン基は任意に置換されてもよい。
【００４７】
シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリル基が他の環（例えばシクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）と融合するとき、それらは２つ以上の環原子（好ましくは２〜４の環原子）を他の環と共有する。
【００４８】
「アミン」の用語は−ＮＨ２を指す。「アルキルアミノ」の用語は、１つの水素がアルキル基で置換されたアミノ基を指す。「ジアルキルアミノ」という用語は、各々２つの水素が選択されたアルキル基と置換されたアミノ基を指す。「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００４９】
「メルカプトアルキル」という用語は、１つ以上のメルカプト基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００５１】
「スルホニルアルキル」という用語は、１つ以上のスルホニル基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００５２】
「スルホニルアリール」という用語は、１つ以上のスルホニル基で更に置換されたアリール置換基を指す。
【００５３】
アルキルカルボニルという用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指す。
【００５４】
「メルカプトアルコキシ」という用語は、１つ以上のメルカプト基で更に置換されたアルコキシ置換基を指す。
【００５５】
「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルで更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００５６】
アルキルアミノ基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルコキシ基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、アルキルカルボニル基、及びアルキルカルボニルアルキル基のアルキル部分又はアリール部分は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００５７】
好適なアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキレン、シクリルエン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクリルエン、アリーレン、アラルキレン、ヘテロアルキレン及びヘテロアリールアルキレン基の置換基としては、本発明に係る安定化合物を形成するあらゆる置換基が挙げられる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキレン、シクリルエン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクリルエン、アリーレン、アラルキレン、ヘテロアルキレン及びヘテロアリールアルキレン基の置換基の例としては、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルコキシ基、任意に置換されてもよいアルキルスルファニル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ基、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、−ＯＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、−ＳＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｋ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｋ、−Ｃ（ＮＲ）ＯＲｋ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）０Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＯＲｋ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｋ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＲｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲｈＲｊ、−ＯＳ（Ｏ）ｈＲｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＯＲｋ、−ＯＳ（Ｏ）ｈＯＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）２、−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲｋ）（ＯＲｋ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲｋ）（ＯＲｋ）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲｋ）２又は−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲｋ）２が挙げられ、式中、ｈが１又は２である。
【００５８】
更に、アルキル、アルキレン、並びにアルケニル、シクリル、アルキニル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアラルキル基のいかなる飽和した部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲで置換されてもよい。
【００５９】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含むとき、それは置換されてもされなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環の窒素原子が置換基を有するとき、その窒素は第４級窒素であってもよい。
【００６０】
本発明に包含される置換基及び変数の選択及び組み合わせは、結果的に安定化合物を形成するもののみである。本願明細書において、「安定」の用語は、製造する際に十分な安定性を有し、本願明細書の例えば患者の治療又は予防に必要となる充分な期間、化合物としての一定の形態が維持される化合物のことを指す。前記化合物は、典型的には、過剰な水分を有さない場合は、４０℃以下の温度で少なくとも一週間安定である。この種の選択及び組み合わせは当業者にとって明らかであり、過度の実験を要さず決定することが可能である。
【００６１】
本明細書において、「低級」という用語は、６原子までの原子を有する基を示す。例えば、「低級アルキル基」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指し、「低級アルケニル基」又は「低級アルキニル基」はそれぞれ、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を指す。「低級アルコキシ」又は「低級アルキルスルファニル」基とは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルスルファニル基を意味する。
【００６２】
本発明では、用語「水混和性有機溶媒」とは、水と混和できる炭素を含有するあらゆる溶媒が挙げられる。水混和性有機溶媒の例としては、アセトニトリル、アセトン、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びＤＭＳＯが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、本発明の方法の幾つかの実施形態ではアルコールを用いないが、それは望ましくない不純物としてのメチルスルホン酸のアルキルエステルが反応により形成されるからである。好ましい水混和性有機溶媒はアセトニトリル及びアセトンであり、アセトンがより好ましい。
【００６３】
本発明の化合物は、本明細書において、それらの化学構造及び／又は化学名により定義される。化合物が化学構造及び化学名の両方により示され、化学構造と化学名が一致しない場合には、化学構造により当該化合物が同定される。
【００６４】
本発明の化合物としては、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（Ｘ）で表されるメシレート塩、化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）で表されるメシレート塩、並びに表１に示される化合物のメシレート塩（適用できる場合、溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形又はプロドラッグを含む）。
【００６５】
本明細書において、「結晶多形」という用語は、固体結晶の形態の、本発明の化合物又は複合体を意味する。同一化合物の異なる結晶多形は、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を示しうる。異なる物理的特性としては、安定性（例えば熱や光に対する）、圧縮性及び密度（製剤化及び製造にとり重要）、並びに溶解速度（生物学的利用能に影響を与えうる）が挙げられるが、これらに限定されない。安定性の差異は、化学的反応性（例えば、ある結晶多形を含む場合、別の結晶多形を含む場合と比較して調製物が早く変色する等、酸化における差異）、若しくは機械的特性（例えば、反応速度論的に好適な結晶多形の使用により、保管の際の錠剤崩壊に関して、熱力学的により安定な多型に変化する）、又はその両方（例えば、高い湿度において、ある結晶多形を含む錠剤がより分解し易い）における変化から生じうる。結晶多形の異なる物理的性質により、処理性に影響が生じる。例えば、１つの結晶多形は溶媒和化合物を形成し易く、又は例えば、その粒子の形状若しくは粒度分布のために、他と比較してより不純物の濾過除去や洗浄除去が困難となる場合がある。
【００６６】
本明細書に使用される「薬理学的に許容できる溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物１分子に対する１つ以上の溶媒分子の会合により形成される溶媒和化合物のことを指す。溶媒和化合物という用語には、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水化物等の水和物が包含される。
【００６７】
本明細書において、「水和物」という用語は、非共有結合的な分子間力により結合した化学量論的又は非化学量論的な量の水を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００６８】
本明細書において、「クラスレート」という用語は、その内部に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒又は水）を有する空間（例えばチャネル）を含む結晶格子の形態を有する本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００６９】
本明細書において、特に示さない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ）において、加水分解、酸化、又は他の反応を経ることにより、本発明の化合物を提供しうる該化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは生物学的条件下での反応の後でのみ活性を有するものであってもよく、又はプロドラッグは未反応の形態で活性を有するものであってもよい。本発明に包含されるプロドラッグの例としては、例えば生物的に加水分解可能なアミド、生物的に加水分解可能なエステル、生物的に加水分解可能なカルバメート、生物的に加水分解可能なカーボネート、生物的に加水分解可能なウレイド、及び生物的に加水分解可能なホスフェート類縁体等の、生物的に加水分解可能な部分を含み、本明細書に開示される任意の式の化合物の類縁体又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。プロドラッグ他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む、本明細書に開示された任意の式の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、一般に、例えば１ ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８、９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．，５ｔｈ ｅｄ）に記載されている周知の方法を使用して調製できる。
【００７０】
本明細書に使用されるものとして、及び特に明記しない限り、「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カルボナート」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性ホスフェート類似体」という用語は、１）化合物の生物活性を破壊せず、かつインビボにおいて、その化合物に対して、取り込み、作用期間若しくは作用開始などの有利な特性を与えるか、又は２）それ自体では生物学的に不活性であるが、インビボにおいて、生物学的に活性な化合物に変換されるものを意味する。生加水分解可能なアミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。生加水分解可能なエステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。生加水分解可能なカルバメートの例は、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン及び芳香族複素環式アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
更に、本発明の複素環式化合物の一部は、１つ以上の二重結合、又は１つ以上の不斉中心を有する。かかる化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス若しくはトランス、又はＥ−若しくはＺ−の二重結合の異性体の形態として存在しうる。これらの化合物のかかる異性体の形態の全ては、当然ながら本発明に包含される。本発明の化合物は、複数の互変的な形態であってもよく、そのような場合、本発明には当然ながら、本明細書に記載される化合物の全ての互変的な形態が包含される（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位におけるアルキル化であってもよいが、本発明には当然ながらかかる反応生成物の全てが包含される）。かかる化合物のこれら異性体形態の全ては、当然ながら本発明に包含される。本明細書に記載する化合物の結晶形態の全ては、当然ながら本発明に包含される。
【００７２】
更に、上述した複素環化合物には、それらのＮ−オキシドが包含される。「Ｎ−オキシド」という用語は、１つ以上の窒素原子が、窒素含有芳香環化合物に存在するときにＮ−オキシド（すなわちＮ→Ｏ）形態であるものを指す。例えば、式（Ｉ）から（ＸＩ）の化合物、又は表１の化合物において、Ｑ、Ｕ、又はＶの１つがΝである場合、Ｑ、Ｕ、又はＶのそれぞれがΝ→Ｏである化合物も包含される。
【００７３】
ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７を阻害する化合物のメシレート塩の調製方法：
【００７４】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１１】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。
式中、Ｒ１は任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、又は以下の式で表される基であり、
【化１２】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル基であり、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又はＲ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｋであり、Ｙは、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン基、任意に置換されてもよいシクリレン基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン基、任意に置換されてもよいヘテロシクリレン基、任意に置換されてもよいアリーレン基、任意に置換されてもよいアラルキレン基、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン基、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン基、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよい−ヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ、又はＶの少なくとも１つはＮであり、ＣＲｇは各々同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法が、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化１３】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製される溶液にメタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｔ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）における沈殿物を回収し、式（Ｔ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００７５】
第２の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１４】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、プロドラッグ若しくは結晶多形の調製方法に関する。
式中、Ｘ３は−Ｃ（Ｒｇ）＝Ｎ−Ａ−であり、ＡはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｇ）２又はＮＲｋであり、Ｒ７は任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｒ８、Ｒｋ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法は、
ａ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化１５】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００７６】
第３の態様では、本発明は、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１６】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。式中、環Ａは任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基であり、上記シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル基は、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリールと任意に融合してもよく、Ｒ１６は各々独立に水素又は低級アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法は、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物
【化１７】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００７７】
第４の態様では、本発明は、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１８】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物若しくは結晶多形の調製方法に関する。式中、Ｘ１は以下の群から選択される式で表され、
【化１９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｒ、Ｒｇ、Ｒｋ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法が、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物
【化２０】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｘ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００７８】
第５の態様では、本発明は、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化２１】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記のとおり定義され、
前記方法が、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化２２】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｉ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（Ｔ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００７９】
第６の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化２３】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、プロドラッグ若しくは結晶多形の調製方法に関する。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ３、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法が、
ａ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化２４】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００８０】
第７の態様では、本発明は、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化２５】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。式中、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１６、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法が、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物
【化２６】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００８１】
第８の態様では、本発明は、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化２７】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物もしくは結晶多形の調製方法に関する。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法が、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物
【化２８】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｘ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００８２】
本発明の若干の実施形態では、Ｑ、Ｕ及びＶは全てＮである。
【００８３】
本発明の若干の実施形態では、Ｑ、Ｕ又はＶのうちの１つはＣＲｇであり、他の２つはＮである。例えば、ＶはＣＲｇであり、Ｑ及びＵはＮであり、ＱはＣＲｇであり、Ｖ及びＵはＮであるか、又は、ＵはＣＲｇであり、Ｖ及びＱはＮである。
【００８４】
更にその他の好ましい実施形態では、Ｑ、Ｕ及びＶのうちの１つがＮであり、残る２つがＣＲｇである。例えば、ＶはＮであり、Ｑ及びＵはＣＲｇであり、ＱはＮであり、Ｖ及びＵはＣＲｇであるか、又は、ＵはＮであり、Ｑ及びＶはＣＲｇである。
【００８５】
本発明の若干の実施形態では、−ＮＲ５Ｒ６は任意に置換されてもよいモルホリノ基、任意に置換されてもよいチオモルホリノ基、任意に置換されてもよい１−オキソ−チオモルホリノ基、任意に置換されてもよい１，１−ジオキソ−チオモルホリノ基、任意に置換されてもよいピペリジニル基又は任意に置換されてもよいピペラジニル基である。
【００８６】
本発明の若干の実施形態では、Ｘは−ＮＲｋ−である。好ましくは、基ＸのＲｋは水素又は低級アルキル基である。
【００８７】
更に好ましくは、Ｒｋは任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。例えば、Ｒ１は任意に置換されてもよいフェニル基、任意に置換されてもよいナフチル基、任意に置換されてもよいアントラセンイル基、任意に置換されてもよいフルオレニル基、任意に置換されてもよいインデニル基、任意に置換されてもよいアズレンイル基、任意に置換されてもよいピリジル基、任意に置換されてもよい１−オキソ−ピリジル基、任意に置換されてもよいフラニル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、任意に置換されてもよいチエニル基、任意に置換されてもよいピロリル基、任意に置換されてもよいオキサゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾリル基、任意に置換されてもよいチアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキサゾリル基、任意に置換されてもよいキノリニル基、任意に置換されてもよいピラゾリル基、任意に置換されてもよいイソチアゾリル基、任意に置換されてもよいピリダジニル基、任意に置換されてもよいピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラジニル基、任意に置換されてもよいトリアジニル基、任意に置換されてもよいトリアゾリル基、任意に置換されてもよいチアジアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキノリニル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾフリル基、任意に置換されてもよいインドリジンイル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいテトラゾリル基、任意に置換されてもよいベンズイミダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾールイル基、任意に置換されてもよいインドリル基、任意に置換されてもよいカルバゾリル基、任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル基、任意に置換されてもよいテトラハイドロインドリル基、任意に置換されてもよいアザインドリル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいキナゾリニル基、任意に置換されてもよいプリニル基、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である。好ましくは、Ｒ１は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいインダニル、任意に置換されてもよいカルバゾリル又は任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル基である。
【００８８】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ１は以下の式で表される基である：
【化２９】
本発明の若干の実施態様では、Ｒａのうちの１つ又はＲｂが水素又は低級アルキル基であり、他方は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。本発明の若干の実施態様では、Ｒａ又はＲｂのうちの１つが水素又は低級アルキル基であり、他方は任意に置換されてもよいフェニル基、任意に置換されてもよいナフチル基、任意に置換されてもよいアントラセンイル基、任意に置換されてもよいフルオレニル基、任意に置換されてもよいインデニル基、任意に置換されてもよいアズレンイル基、任意に置換されてもよいピリジル基、任意に置換されてもよい１−オキソ−ピリジル基、任意に置換されてもよいフラニル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、任意に置換されてもよいチエニル基、任意に置換されてもよいピロリル基、任意に置換されてもよいオキサゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾリル基、任意に置換されてもよいチアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキサゾリル基、任意に置換されてもよいキノリニル基、任意に置換されてもよいピラゾリル基、任意に置換されてもよいイソチアゾリル基、任意に置換されてもよいピリダジニル基、任意に置換されてもよいピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラジニル基、任意に置換されてもよいトリアジニル基、任意に置換されてもよいトリアゾリル基、任意に置換されてもよいチアジアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキノリニル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾフリル基、任意に置換されてもよいインドリジンイル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいテトラゾリル基、任意に置換されてもよいベンズイミダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾールイル基、任意に置換されてもよいインドリル基、任意に置換されてもよいカルバゾリル基、任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル基、任意に置換されてもよいテトラハイドロインドリル基、任意に置換されてもよいアザインドリル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいキナゾリニル基、任意に置換されてもよいプリニル基、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である。好ましくは、Ｒａ又はＲｂのうちの１つは水素又は低級アルキルであり、もう一方は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいインダニル、任意に置換されてもよいカルバゾリル又は任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル基である。
【００８９】
本発明の若干の実施形態では、ＹはＯである。あるいは、本発明の若干の実施形態では、Ｙは共有結合である。
【００９０】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００９１】
更に好ましくは、Ｒ３は任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。例えば、Ｒ３は任意に置換されてもよいフェニル基、任意に置換されてもよいナフチル基、任意に置換されてもよいアントラセンイル基、任意に置換されてもよいフルオレニル基、任意に置換されてもよいインデニル基、任意に置換されてもよいアズレンイル基、任意に置換されてもよいピリジル基、任意に置換されてもよい１−オキソ−ピリジル基、任意に置換されてもよいフラニル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，３］ジオキシンイル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、任意に置換されてもよいチエニル基、任意に置換されてもよいピロリル基、任意に置換されてもよいオキサゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾリル基、任意に置換されてもよいチアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキサゾリル基、任意に置換されてもよいキノリニル基、任意に置換されてもよいピラゾリル基、任意に置換されてもよいイソチアゾリル基、任意に置換されてもよいピリダジニル基、任意に置換されてもよいピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラジニル基、任意に置換されてもよいトリアジニル基、任意に置換されてもよいトリアゾリル基、任意に置換されてもよいチアジアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキノリニル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾフリル基、任意に置換されてもよいインドリジンイル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいテトラゾリル基、任意に置換されてもよいベンズイミダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾールイル基、任意に置換されてもよいインドリル基、任意に置換されてもよいテトラハイドロインドリル基、任意に置換されてもよいアザインドリル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいキナゾリニル基、任意に置換されてもよいプリニル基、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である。
【００９２】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ３はヒドロキシ基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。本発明の若干の実施形態では、Ｒ３はヒドロキシ、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基である。
【００９３】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ３はヒドロキシ、任意に置換されてもよいピリジニル、任意に置換されてもよいモルホリノ又は任意に置換されてもよいオキサゾリジン−２−オン基である。
【００９４】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基である。
【００９５】
本発明の若干の実施形態では、ｎは１、２又は３であり、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素又は低級アルキル基である。
【００９６】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは存在しない。
【００９７】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは任意に置換されてもよいヘテロアリール又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基である。
【００９８】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−である。
【００９９】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲｋ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ、Ｎ、ＣＮ−ＮＨ−、−ＮＨＣ（ＮＳＯ２ＲＣ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＳＯ２ＲＣ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（ＮＮＯ２）−ＮＨ−、ＮＨＣ（ＮＣ（Ｏ）ＲＣ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−、又は、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−である。
【０１００】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは−ＮＨＳ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−Ｏ−又は−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−ＮＲｋ−である。
【０１０１】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基である。
【０１０２】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは任意に置換されてもよいシクロプロピル、任意に置換されてもよいシクロブチル、任意に置換されてもよいシクロペンチル、任意に置換されてもよいシクロヘキシル、任意に置換されてもよいシクロヘプチル、任意に置換されてもよいアジリジニル、任意に置換されてもよいオキシラニル、任意に置換されてもよいアゼチジニル、任意に置換されてもよいオキセタニル、任意に置換されてもよいモルホリニル、任意に置換されてもよいピペラジニル、又は任意に置換されてもよいピペリジニル基である。
【０１０３】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキルであり、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲｋ−又は−ＮＲｋ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０４】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリジノン、任意に置換されてもよいイミダゾリジンアミン、任意に置換されてもよいピロリジニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいチェニル、任意に置換されてもよいチアゾリル基、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいピリミジル、任意に置換されてもよいインドリル又は任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル基である。
【０１０５】
本発明の若干の実施形態では、ＹはＯ又はＣＨ２であり、Ｇは０、１、２、３又は４である。
【０１０６】
本発明の若干の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造式で表される。
【化３０】
【０１０７】
本発明の若干の実施形態では、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−ＮＲｋ−であり、Ｘ３のＲｇ及びＲｋが各々独立に水素又は低級アルキル基である。
【０１０８】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ７は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいフルオレニル、任意に置換されてもよいインデニル、任意に置換されてもよいアズレニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよい１−オキソ−ピリジル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル、任意に置換されてもよいベンゾ［１，４］ジオキシニル、任意に置換されてもよいチェニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンズイミダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいカルバゾリル、任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チェニル基である。
【０１０９】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ７は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいインダニル、任意に置換されてもよいカルバゾリル又は任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル基である。
【０１１０】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ１又はＲ７は以下の式で表される基である。
【化３１】
式中、点線は、二重結合又は単結合を示し、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏｐ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−又は−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｇ）−であり、Ｒ８及びＲ９は各々独立にＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ又は−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣであるか、又は、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合する炭素原子と共に、任意に置換されてもよい５員〜７員のシクロアルキル、任意に置換されてもよい５員〜７員のシクロシクリル、任意に置換されてもよい５員〜７員のアリール、任意に置換されてもよい５員〜７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい５員〜７員のヘテロシクリル、任意に置換されてもよい５員〜７員のヘテロアリール基を形成し、Ｒ１０は各々独立にＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ又は−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣであり、ｐは０、１又は２であり、ｔは０、１、２、又は３である。
【０１１１】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ７は（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）基、（１Ｈ−インドール−５−イル）基、又は（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）基である。
【０１１２】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ１又はＲ７は以下の式で表される基である。
【化３２】
式中、式中、Ｒｇは上記のとおりに定義され、Ｒ１１は各々独立にＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ＝、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ又は−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣであり、ｓは０、１、２、３又は４である。
【０１１３】
本発明の若干の実施形態では、工程ａ）で調製される溶液は、式（ＶＩＩ）で表される化合物：
【化３３】
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包摂化合物、水和物、結晶多形若しくはプロドラッグを含んでなる。
式中、環Ｅは低級アルキル、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシル及び低級ヒドロキシアルキルから選択される１〜４個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｘ１２はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２又はＣＲｇＲｇであり、Ｘ１３はＯ、Ｓ３Ｓ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２又はＣＨ２であり、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＮＲｋ又はＣＨ２であり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基であるか、又は、Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、ｔは０、１、２又は３である。
【０１１４】
本発明の若干の実施形態では、工程ａ）で調製される溶液は式（ＶＩＩＩ）として表される化合物：
【化３４】
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包摂化合物、水和物、結晶多形若しくはプロドラッグを含んでなる。
式中、環Ｆは低級アルキル、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、より低ハロアルキル、ヒドロキシル基及び低級ヒドロキシアルキル基から選択される１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｘ１３はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２又はＣＨ２であり、Ｘ１４はＯ、ＮＲｋ又はＣＲｇＲｇであり、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＮＲｋ又はＣＨ２であり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基であるか、又は、Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合する炭素原子と共にシクロアルキル基を形成し、ｔは０、１、２又は３である。
【０１１５】
本発明の若干の実施形態では、工程ａ）で調製される溶液は、式（ＩＸ）で表される化合物：
【化３５】
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包摂化合物、水和物、結晶多形若しくはプロドラッグを含んでなる。Ｘ１３はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２又はＣＨ２であり、Ｘ１５は−ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＳＨであり、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＮＲｋ又はＣＨ２であり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基であるか、又は、Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、ｔは０、１、２又は３である。
【０１１６】
本発明の若干の実施形態では、環Ａは以下からなる群から選択される環：
【化３６】
であり、式中、
【数１】
は結合部位を表し、環Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪは各々独立にアリール又はヘテロアリール基であり、各環は１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１１７】
本発明の若干の実施形態では、環Ａは以下からなる群から選択される環系：
【化３７】
であり、式中、各環は１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、
【数２】
は結合部位を表し、Ｒ１９は水素、アルキル、アラルキル又はアルキルカルボニル基である。
【０１１８】
本発明の若干の実施形態では、環Ａは以下からなる群から選択される環系：
【化３８】
であり、式中、各環は１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１１９】
本発明の若干の実施形態では、環Ａは任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシ、任意に置換されてもよいアルキルスルファニル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、−ＯＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、−ＳＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｋ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｋ、−Ｃ（ＮＲ）ＯＲｋ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）０Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＯＲｋ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｋ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＲｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲｈＲｊ、−ＯＳ（Ｏ）ｈＲｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＯＲｋ、−ＯＳ（Ｏ）ｈＯＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）２、−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲｋ）（ＯＲｋ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲｋ）（ＯＲｋ）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲｋ）２又は−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲｋ）２が挙げられ、ｈは１又は２である。
【０１２０】
本発明の若干の実施形態では、環Ａは低級アルキル、低級アルコキシ、＝０、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルスルファニル、ハロ又はハロアルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１２１】
本発明の若干の実施形態では、式（ＶＩＩ）で表される化合物において、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｙ１はＯであり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基である。
【０１２２】
本発明の若干の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物において、Ｘ１３、Ｘ１４及びＹ１はＯであり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基である。
【０１２３】
本発明の若干の実施形態では、式（ＩＸ）で表される化合物において、Ｘ１３及びＹ１は、であり、Ｘ１５は−ＯＨであり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基である。
【０１２４】
本発明の若干の実施形態では、Ｘ１は以下の式のうちの１つである。
【化３９】
【０１２５】
本発明の若干の実施形態では、Ｘ１は以下の式
【化４０】
で表され、式中、Ｒｋは水素又は低級アルキル基である。
【０１２６】
本発明の若干の実施形態では、Ｘ１は以下の式
【化４１】
で表され、式中、Ｒｋは水素又は低級アルキル基である。
【０１２７】
本発明の若干の実施形態では、Ｘ１は以下の式
【化４２】
で表され、式中、Ｒｋは水素又は低級アルキル基である。
【０１２８】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、ｚは２であり、メタンスルホン酸の水溶液は、工程ａ）における式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＸＩ）の化合物に対して、約１．８−約２．５モル当量のメタンスルホン酸を含有する。
【０１２９】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、ｚは１であり、メタンスルホン酸の水溶液は、工程ａ）における式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＸＩ）の化合物に対して、約０．９−約１．２５モル当量のメタンスルホン酸を含有する。
【０１３０】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、上記水混和性有機溶媒は、アセトン又はアセトニトリルからなる群から選択される。
【０１３１】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、工程ａ）の式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＸＩ）の化合物の水混和性有機溶媒溶液は、約２０ｍＭ−約１５０ｍＭのモル濃度を有する。
【０１３２】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の水溶液は、約１．５Ｍ−約７Ｍの濃度を有する。
【０１３３】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、上記温度は、上記メタンスルホン酸塩を生成する工程の間、約３５℃以下に維持される。
【０１３４】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、上記温度は、上記メタンスルホン酸塩を生成する工程の間、約３０℃以下に維持される。
【０１３５】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、工程ａ）及びｂ）の間の温度は、約２３℃−約３０℃である。
【０１３６】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、ｚは２であり、工程ａ）の溶液に添加されるメタンスルホン酸は、工程ａ）の化合物に対して、約１．８−約２．５モル当量のメタンスルホン酸である。
【０１３７】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、ｚは１であり、工程ａ）の溶液に添加されるメタンスルホン酸の溶液は、工程ａ）の化合物に対して、約０．９−約１．２５モル当量のメタンスルホン酸である。
【０１３８】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、工程ａ）における上記化合物の溶液は、約３５℃−約７５℃に加熱される。
【０１３９】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記溶液は放置されて約０℃−約２５℃に冷却され、その間に上記メタンスルホン酸塩が沈殿する。
【０１４０】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、工程ａ）の溶液は、約１００ｍＭ−約２００ｍＭの、上記化合物のモル濃度を有する。
【０１４１】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記有機溶媒は、酢酸エチル又はジクロロメタンである。
【０１４２】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記メタンスルホン酸は、有機溶媒と共に溶液中に添加される。
【０１４３】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、有機溶媒中のメタンスルホン酸は、約１．５Ｍと約７Ｍとの間の濃度を有する。
【０１４４】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記塩は、約２時間−約２４時間、放置されて溶液から析出される。
【０１４５】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記塩が放置されて溶液から沈殿される間、上記溶液は、連続的に撹拌される。
【０１４６】
上記沈殿は、当業者に公知の任意の方法により回収され得る。例えば、上記沈殿は濾過により回収され得る。濾過は、回収フラスコを真空にするか、又は濾過しようとする混合物を加圧して濾過を加速することにより、実施され得る。あるいは、上記沈殿は沈降によって回収され得るが、沈降を加速するために遠心分離を用いてもよく、又は用いなくともよい。
【０１４７】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記方法により生成されるメタンスルホン酸塩は、約１時間−約２４時間、真空下で乾燥され得る。本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記メタンスルホン酸塩は、それが真空下で乾燥される間、約４０℃−約８０℃に加熱される。
【０１４８】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記方法により生成されたメタンスルホン酸塩は、再結晶により、さらに精製され得る。この再結晶プロセスは、以下の工程からなる。ｅ）工程ｄ）で回収されたメタンスルホン酸塩を水に溶解し、約１ｍＭ−約８ｍＭの濃度を有する透明な溶液を形成する工程、ｆ）上記メタンスルホン酸塩１グラム当たり、約５ｍＬ−約１５ｍＬのアセトンを添加する工程、ｇ）上記メタンスルホン酸塩を放置して溶液から沈殿させる工程、並びにｈ）上記沈殿を回収する工程。
【０１４９】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記溶液は、上記再結晶プロセスにおけるアセトンの添加の間、３０℃以下、好ましくは約１８℃−約３０℃に維持される。
【０１５０】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記再結晶プロセスの間、上記メタンスルホン酸塩は、約０．５時間−約２４時間、放置されて溶液から析出する。
【０１５１】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記再結晶されたメタンスルホン酸塩は、約１時間−約２４時間、真空下で乾燥される。本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記再結晶されたメタンスルホン酸塩は、それが真空下で乾燥される間、約４０℃−約８０℃に加熱される。
【０１５２】
メタンスルホン酸塩は、例えば、沈殿した二塩の濾過により単離され得る。大部分の溶媒及び／又は残留する溶媒の除去は、例えば、以下の技術のうちの１つ以上を使用して実施され得る。本発明のいくつかの実施形態では、溶媒除去は、（例えば、メタンスルホン酸塩の周囲からの溶媒蒸気の意図的な置換を伴わないで周囲条件下での）自然蒸発、又は強制的な蒸発によって実施され得る。本発明のいくつかの実施形態では、溶媒除去は上記メタンスルホン酸塩の周囲からの溶媒蒸気の意図的な置換によって（例えば、空気あるいは不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴン）の一定の供給流によって）実施され得る。溶媒除去は、例えば、真空中、少なくとも約０．０５ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも約０．１０ｍｍＨｇ、少なくとも約０．５０ｍｍＨｇ、少なくとも約１ｍｍＨｇ、少なくとも約５ｍｍＨｇ、少なくとも約１０ｍｍＨｇ、少なくとも約３０ｍｍＨｇ）の圧力で、実施され得る。
【０１５３】
溶媒除去の程度は、重量測定の方法（例えば、上記二塩の一定重量が達成されるまで、上記メタンスルホン酸塩を乾燥すること）、又は分光学的技術（例えば、上記メタンスルホン酸塩の試料を取り出し、上記溶媒を検出するために試料の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得ること）によりモニターされ得る。表１中の化合物は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７の産生を阻害する。表１中の化合物のメシレート塩は、本明細書中に開示される本発明の方法を使用して調製され得る。
【０１５４】
【表１】
【０１５５】
ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７を阻害する化合物を調製する方法
本発明のメシレート塩を形成するために使用され得る、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７を阻害する化合物を調製する方法は、表２に列挙される米国特許及び米国特許出願に開示されている。これらの特許及び特許出願の教示全体が、本明細書中に参照により援用される。
【０１５６】
【表２】
【０１５７】
本発明の方法により調製されたメシレート塩の使用方法
本発明は、Ｌ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生の窒素複素芳香族阻害剤のメシレート塩を調製する方法に関する。本発明の方法により調製されるメシレート塩は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少、側頭動脈炎、抗ホスホリピド症候群、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎（ｔｈｙｒｏｄｉｔｉｓ）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型糖尿病もしくは免疫介在性糖尿病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫性疾患；関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに移植片対宿主病のようなＴＨ１優位な自己免疫疾患を処置するのに有用である。例えば、Ｇａｔｅｌｙら、（１９９８） Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６： ４９５；及びＡｂｂａｓら、（１９９６） Ｎａｔｕｒｅ ３８３： ７８７を参照のこと。
【０１５８】
本発明の方法により形成されるメシレート塩は、破骨細胞の形成を阻害することが示されている（２００５年５月２８日出願の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１７０６４を参照のこと。この特許出願の教示全体が本明細書中に参照により援用される）。破骨細胞形成及び破骨細胞活性の調節は、ただ部分的に理解されているに過ぎないが、破骨細胞による過剰の骨吸収は、過剰の骨量減少、過剰の骨量減少に関連する多くのヒトの疾患（歯周疾患、非悪性骨疾患（例えば、骨粗鬆症、骨パジェット病、骨形成不全、線維性異形成、及び原発性上皮小体機能亢進症）、エストロジェン欠乏症、炎症性骨損失、骨の悪性腫瘍、関節炎、骨化石症、並びに特定の癌関連障害（例えば、悪性腫瘍の高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の溶骨性骨病変（ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｅ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）、並びに乳癌及び他の転移癌の溶骨性骨転移が挙げられる））の病理学的原因となることは公知である。従って、本発明の方法により形成されるメシレート塩は、過剰の骨量減少を特徴とする疾患の処置において有用である。
【実施例】
【０１５９】
＜実施例１：室温での水／アセトン中での化合物５０のメシレート塩の形成＞
【化４３】
【０１６０】
オーバーヘッド型撹拌機、温度計、滴下ロート（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）及びガス入口アダプターを備えた２２Ｌの丸底フラスコに、化合物５０（４１５ｇ、０．９９ｍｏｌ）及びアセトン（１１．８Ｌ）を仕込んだ。この混合物を、透明な溶液が得られるまで、撹拌しながら２４℃に温めた。滴下ロートに、メタンスルホン酸（１９０．３ｇ、１．９８ｍｏｌ）及び脱イオン水（６２３ｍＬ）を仕込み、メタンスルホン酸と水との発熱を伴う混合の後、その得られた溶液を室温まで放冷した。このメタンスルホン酸の溶液を、約２４℃に維持しながら、１７分にわたって化合物５０のアセトン溶液に添加した。化合物５０のメタンスルホン酸塩が、上記酸を添加すると同時に、溶液から沈殿し始めた。この添加の間、反応混合物の温度は、約４．２℃上昇した。この反応混合物を、撹拌しながら室温で一晩放置した。翌朝、その沈殿を濾別し、反応フラスコをアセトン（１．６Ｌ）で２回リンスし、上記沈殿のすべてがフィルターに移るように、リンスに用いたアセトンをフィルターに移した。この湿ったケーキを、フィルター上で３時間乾燥し、その後、５０℃の温度で４８時間、約１−５ｍｍＨｇで真空乾燥した。収率：９５％。ＨＰＬＣ：純度１００％。
【０１６１】
＜実施例２：加熱による、水／アセトン中での化合物５０のメシレート塩の形成＞
オーバーヘッド型撹拌機、温度計及び滴下ロートを備えた１Ｌの３口フラスコに、化合物５０（１０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）及びアセトン（４７５ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を撹拌し、加熱した。温度が５０℃に達する前に、透明な溶液を形成した。滴下ロートに、メタンスルホン酸、４．５９３ｇ（２当量）、及び脱イオン水、２４ｍＬを仕込んだ。化合物５０の溶液の温度が５５℃に達した後で、メタンスルホン酸の水溶液を素早く（３５秒で）添加した。温度が５１．５℃に下がり、加熱を止め（加熱用マントルは取り除かなかった）、連続的に撹拌しながらこの溶液をゆっくり冷却させた。５−６分後、溶液は濁り、（実施例１で示した）化合物５０のメタンスルホン酸塩が沈殿し始めた。１４時間後、この化合物５０のメタンスルホン酸塩を濾別し、このフラスコをアセトン（３５−４０ｍＬ）で２回リンスし、上記沈殿のすべてがフィルターに移るように、リンスに用いたアセトンをフィルターに移した。固体を、短時間、フィルター上で乾燥し、まだ湿ったまま丸底フラスコに移し、室温で１．５時間真空乾燥し、その後、約２４時間、真空オーブン乾燥（６０℃、圧力 約１ｍｍＨｇ）した。収率：９０％；残留アセトン：１１５０ｐｐｍ。
【０１６２】
＜実施例３：水／アセトニトリル中での化合物５０のメシレート塩の形成＞
オーバーヘッド型撹拌機、温度計及び滴下ロートを備えた１Ｌの３口フラスコに、化合物５０、１０ｇ（０．０２４ｍｏｌ）及びアセトニトリル、２２２ｍＬを仕込み、この混合物を撹拌し、加熱した。温度が５０℃に達する前に、透明な溶液を形成した。滴下ロートに、メタンスルホン酸、４．５９３ｇ（２当量）、及び脱イオン水、８．０７ｍＬを仕込んだ。化合物５０の溶液の温度が６５℃に達した後で、撹拌しながら、メタンスルホン酸の水溶液を素早く（２０秒で）添加した。添加、温度が６３℃に下がり、加熱を止め、撹拌しながらこの溶液をゆっくり冷却させた。１４分後、温度が５２℃に達した時、この溶液はゆっくり濁り、（実施例１で示した）化合物５０のメタンスルホン酸塩が沈殿し始めた。８時間後、この化合物５０のメタンスルホン酸塩を濾別し、このフラスコを酢酸エチル（３５−４０ｍＬ）で２回リンスし、上記沈殿のすべてがフィルターに移るように、リンスに用いた酢酸エチルをフィルターに移した。この化合物５０のメタンスルホン酸塩を、短時間、フィルター上で乾燥し、まだ湿ったまま丸底フラスコに移し、室温で１．５時間真空乾燥し、その後、約２３時間、真空オーブン乾燥（６０℃、圧力 約１ｍｍＨｇ）した。収率：８４．６％；残留アセトニトリル ２９０ｐｐｍ。
【０１６３】
＜実施例４：酢酸エチル中での化合物５０のメシレート塩の形成＞
オーバーヘッド型撹拌機、温度計及び滴下ロートを備えた１Ｌの３口フラスコに、化合物５０、１０ｇ（０．０２４ｍｏｌ）及び酢酸エチル、２１２ｍＬを仕込み、この混合物を撹拌し、加熱した。温度が５０℃に達する前に、透明な溶液を形成した。滴下ロートに、メタンスルホン酸、４．５９３ｇ（２当量）、及び酢酸エチル、１０ｍＬを仕込んだ。化合物５０の溶液の温度が６５．５℃に達した後で、酸の溶液を（２分で）添加した。酸の最初の１滴が化合物５０の溶液に達した時に、（実施例１で示した）化合物５０のメタンスルホン酸塩の沈殿が形成し始めた。添加が完了する時までに温度は７０．５℃まで上昇し、７２℃まで上がり続けた。加熱を止め、この懸濁液をゆっくり放冷させた。３時間後、この化合物５０のメタンスルホン酸塩を濾別し、フラスコを酢酸エチル（３５−４０ｍＬ）で２回リンスし、上記沈殿のすべてがフィルターに移るように、リンスした酢酸エチルをフィルターに移した。固体を、短時間、フィルター上で乾燥し、まだ湿ったまま丸底フラスコに移し、室温で４時間真空乾燥し、その後、約２３時間、真空オーブン乾燥（６０℃、圧力 約１ｍｍＨｇ）した。収率：９７％。
【０１６４】
＜実施例５：ジクロロメタン中での化合物５０のメシレート塩の形成＞
化合物５０、５ｇを、６０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４０℃に加熱した。１．５５ｍＬのメタンスルホン酸（化合物５０に対して２当量）を、上記撹拌溶液に滴下した（発熱、還流あり）。加熱を止め、この混合物をゆっくり放冷させた。温度が約３８℃まで下がった時から１０分後に、（実施例１で示した）化合物５０のメタンスルホン酸塩が沈殿し始めた。この懸濁液を室温まで放冷した。２時間後、固体を濾別し、反応フラスコをジクロロメタン：ヘプタンの１：１混合物（２０ｍＬ）で２回リンスし、上記沈殿のすべてをフィルターに移した。この沈殿を、３０分間、フィルター上で乾燥し、その後、８時間、７５℃で乾燥した。収率：５．９５ｇ（８１．５％）の化合物５０のメシレート塩。
【０１６５】
＜実施例６：化合物５０のメシレート塩の再結晶＞
Ａ．９５ｖ／ｖ％の水性エタノール
１．方法１
フラスコに、化合物５０のメシレート塩１０ｇ及び水性エタノール１００ｍＬ（水５ｍＬ及び無水エタノール９５ｍＬ）を仕込み、オイルバス（６０−６５℃）中で、撹拌しながら加熱すると、約２０−２５分後に透明な溶液が形成された。加熱を止め、この溶液を室温へ放冷した。４時間後、化合物５０のメシレート塩の沈殿を濾過し、３０ｍＬの無水エタノールで１回洗浄し、フィルター上で１５−２０分間乾燥し、その後、真空乾燥（約１６時間、約１ｍｍＨｇ）した。真空オーブン（約１ｍｍＨｇ）を使用して、５５℃で５時間、乾燥を続けた。収率：８．０６ｇ（８０．６％）の化合物５０のメシレート塩、融点１９１−１９２℃、残留エタノール：３８２６ｐ．ｐ．ｍ。
【０１６６】
２．方法２
フラスコに、化合物５０のメシレート塩１０ｇ及び精製水５．５ｍＬを仕込んだ。この混合物を３６−３７℃に加熱し、０．５時間撹拌して透明な溶液にした。エタノール（１０４．５ｍＬ）を添加した。これにより反応温度が１℃下がった。加熱を止め、温度が３２．５℃に達した時、化合物５０のメシレート塩が沈殿し始めた。３時間後、この沈殿を濾過により回収し、このフラスコを２０ｍＬの無水エタノールで２回リンスし、上記沈殿のすべてをフィルターに移した。この沈殿を、フィルター上で乾燥し、次いで、真空乾燥した（５５℃、５時間）。収率：８．７ｇ（８７％）の化合物５０のメシレート塩、融点１８９．５−１９０℃、残留エタノール：４７４９ｐ．ｐ．ｍ。
【０１６７】
Ｂ．９８ｖ／ｖ％ 水性エタノール
フラスコに、化合物５０のメシレート塩１０ｇ及び水性エタノール１７５ｍＬ（水３．５ｍＬ及び無水エタノール１７１．５ｍＬ）を仕込み、オイルバス（７５−７８℃）中で、撹拌しながら加熱すると、約２０−２５分後に透明な溶液が形成されした。加熱を止め、溶液を室温へ放冷した。３時間後、化合物５０のメシレート塩の沈殿を濾過により回収し、次いでフラスコを３０ｍＬの無水エタノールで２回洗浄し、上記固体のすべてをフィルターに移した。この沈殿をフィルター上で３０分間乾燥し、次いで、真空乾燥した（室温で１時間、次いで６０℃で約９時間、真空圧力約１ｍｍＨｇ）。収率：８．９ｇ（８９％）の化合物５０のメシレート塩、融点１９１．５−１９２℃、残留エタノール：３４４２ｐ．ｐ．ｍ。
【０１６８】
Ｃ．９５ｖ／ｖ％ 水性エタノール
１．方法１
フラスコに、化合物５０のメシレート塩１０ｇ及び精製水５．５ｍＬを仕込んだ。混合物を、撹拌しながら５５℃に０．５時間に加熱し、透明な溶液にした。アセトン（１０４．５ｍＬ）を添加した。これにより溶液は濁った。加熱を止め、約１−２分後、化合物５０のメシレート塩が沈殿し始めた。３時間後、この沈殿を濾過により回収し、次いでフラスコを２０ｍＬのアセトンで２回洗浄し、上記固体のすべてをフィルターに移した。この沈殿をフィルター上で３０分間乾燥し、次いで、真空乾燥した（５５℃、５時間）。収率：８．７ｇ（９４．５％）の化合物５０のメシレート塩、融点１９０．５−１９１．５℃、残留アセトン：１２６１ｐ．ｐ．ｍ。純度：９９．３％（ＡＵＣ）、副生成物：０．２３％。
【０１６９】
２．方法２
フラスコに、化合物５０のメシレート塩１０ｇ及び精製水５．５ｍＬを仕込む。この混合物を、撹拌しながら３４℃に０．５時間加熱して、透明な溶液にする。加熱用マントルを取り除き、アセトン（１０４．５ｍＬ）をゆっくり加えると、これにより化合物５０のメシレート塩の沈殿が生じる。混合物を２時間撹拌する。この沈殿を濾過により回収し、このフラスコをアセトン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、上記固体をフィルターに移す。この沈殿をフィルター上で３０分間乾燥し、次いで、真空乾燥した（５５℃、５時間）。
予測収率：≧９４％；予測副生成物量：０−０．１％。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩＬ−１２阻害化合物のメシレート塩の調製方法の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願）本願は、２００５年１０月２７日出願の米国仮特許出願第６０／７３１，０３８号の優先権を主張する。この特許出願の内容は、本明細書中に参照により援用される。
【０００３】
インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）は、先天的抵抗性と抗原特異的な適応免疫とを橋渡しすることによって、免疫応答において重要な役割を果たすヘテロ二量体のサイトカイン（ｐ７０）である（非特許文献１）。例えば、それは、１型ヘルパー細胞Ｔ（ＴＨ１）応答、すなわち細胞性免疫を促す（非特許文献２から５）。ＩＬ−１２は、ジスルフィド架橋された、独立して調節されるサブユニット、ｐ３５及びｐ４０から構成される。ＩＬ−１２は、細菌、細菌産物（例えば、リポ多糖（ＬＰＳ））、及び細胞内寄生体による刺激の際に、食細胞及び抗原提示細胞、特にマクロファージ及び樹状細胞によって産生される。文書による十分な裏づけのあるＩＬ−１２の生物学的機能は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞からのインターフェロンγ発現及びＴＨ１ Ｔリンパ球型に向かう分化の誘導である。ＩＦＮ−γの発現はＩＬ−１２により誘導されるが、このＩＦＮ−γは、単核細胞及びマクロファージからのＩＬ−１２産生の、強力かつ選択的なエンハンサーである。サイトカインＩＬ−２３は、ｐ１９サブユニット及びＩＬ−１２と同じｐ４０サブユニットから構成されるヘテロ二量体である。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２と同様に、１型免疫防御に関係しており、そしてＴ細胞からのＩＦＮ−γ分泌を誘導する。ＩＬ−２７は、ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットに関連するポリペプチドであるＥＢＩ３と、ＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに関連するタンパク質であるｐ２８の会合によって形成される。ＩＬ−２７は、Ｔ細胞の増殖を促し、そしてＴＲＩ細胞の分化において役割を果たすと考えられている（非特許文献６）。
【０００４】
特に、ＩＦＮ−γの継続する産生が存在する慢性疾患において、ＩＬ−１２産生がＩＦＮ−γにより増大することが示唆されている。ＩＬ−１２産生を誘発する感染性刺激又は炎症性刺激の後に、強力なフィードバックループが、ＩＬ−１２誘導性ＩＦＮ−γ及びＩＬ−２３誘導性ＩＦＮ−γを促してさらにＩＬ−１２産生を増大し、その結果、炎症を誘導するサイトカインの産生過剰に導くことが想定される。さらに、ＩＬ−２７が、ＩＦＮ−γとは無関係に、主要なＴｈ１特異的な転写因子であるＴ−ｂｅｔ、及びその下流標的であるＩＬ−１２Ｒ β２の発現を誘導することが示唆されている。加えて、ＩＬ−２７は、ＧＡＴＡ−３の発現を抑制する。ＧＡＴＡ−３は、ＴＨ１の発生を阻害し、ＩＬ−１２ β２及びＳｔａｔ４発現の抑制を通じたＩＬ−１２シグナル伝達の喪失をもたらす（非特許文献７）。
【０００５】
ＩＬ−１２、並びにＩＬ−２３及びＩＬ−２７は、多くのＴｈ１優位な自己免疫疾患において、重要な役割を果たす。かかる多くのＴｈ１優位な自己免疫疾患としては、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少、側頭動脈炎、抗ホスホリピド症候群、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎（ｔｈｙｒｏｄｉｔｉｓ）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型糖尿病もしくは免疫介在性糖尿病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫性疾患；関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。例えば非特許文献８及び９を参照のこと。
【０００６】
ＩＬ−１２の産生過剰を阻害すること、又はＩＬ−１２産生及び／又はＴＨ１発生を促す、ＩＬ−２３及びＩＬ−２７のようなサイトカインの産生を阻害することは、上記の疾患を処置するための１つのアプローチである（非特許文献１０及び１１）。例えば、ＩＬ−１２の産生過剰、及びその結果生じる過剰なＴＨ１型応答は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生を調節することにより抑制され得る。それゆえ、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生をダウンレギュレーションする化合物は、炎症性疾患を処置するために使用され得る（非特許文献１２）。
【０００７】
ＩＬ−１２はまた、骨量減少疾患、特に破骨細胞が関与する骨量減少疾患において役割を果たす。破骨細胞は、骨内にある独特の多核細胞であって、それは骨分解及び骨吸収を担う。これらは、この機能を果たし得ることが公知の身体中での唯一の細胞である。破骨細胞は、酵素（酸加水分解酵素及び炭酸脱水酵素イソ酵素ＩＩが挙げられる）の合成及び貯蔵のための高い能力を有する。破骨細胞は、循環単球及び組織マクロファージと表現型の特徴を共有する（非特許文献１３及び１４）。これらの細胞は、骨髄、脾臓及び肝臓に存在する幹細胞に由来する単核前駆体から誘導される。これらの幹細胞由来細胞の増殖は、破骨細胞前駆体を産生し、この破骨細胞前駆体は、脈管経路を介して骨格部位に移行する。次いで、これらの細胞は分化し、互いに融合して破骨細胞を形成するか、あるいは既存の破骨細胞と融合する。
【０００８】
破骨細胞形成及び破骨細胞活性の調節は、部分的に理解されているに過ぎないが、破骨細胞による過剰の骨吸収は、過剰の骨量減少に関連する多くのヒトの疾患（歯周疾患、非悪性骨障害（例えば、骨粗鬆症、骨パジェット病（Ｐａｇｅｔｌｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｂｏｎｅ）、骨形成不全、線維性異形成、及び原発性上皮小体機能亢進症）、エストロジェン欠乏症、炎症性骨量減少、骨の悪性腫瘍、関節炎、骨化石症、並びに特定の癌関連障害（例えば、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の溶骨性骨病変（ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｅ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）、並びに乳癌及び他の転移癌の溶骨性骨転移が挙げられる）の病理学的原因となることが公知である。
【０００９】
２００５年４月１３日出願の特許文献１（この特許出願の教示全体が本明細書中に参照により援用される）は、ＩＬ−１２、Ｉｌ−２３及び／又はＩＬ−２７産生を阻害する塩形態の化合物（その親化合物よりも水溶性が高いという利点を有した、メシレート二塩形態が挙げられる）を開示する。これらの塩を作製する方法には、無水エタノールの加熱溶液中又はエタノールとトルエンとの混合物中に上記化合物を溶解させる工程、酸をその加熱溶液に添加する工程、及びその溶液を放置して室温まで冷却する工程が含まれる。塩形態の上記化合物は、冷却の間に、上記溶液から析出する。しかしながら、この方法では、その加熱プロセスの間に上記ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７阻害化合物の分解が生じることや、特に、上記塩を調製するために使用される酸がメタンスルホン酸である場合には、この方法では、遺伝毒性のある不純物であるメタンスルホン酸エチルエステルが生成することが見出されている。それゆえ、メタンスルホン酸エステルを生成せず、かつ上記ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７阻害性化合物の分解を低減する、メシレート塩形態のこれらの化合物を調製するための新しいプロセスを開発することが望ましい。
【特許文献１】米国特許出願番号第１１／１０５，８１８号
【非特許文献１】Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（１９９３）Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ１４：３３５
【非特許文献２】Ｃｈａｎら、（１９９１）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １７３：８６９；
【非特許文献３】Ｓｅｄｅｒら、（１９９３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０： １０１８８；
【非特許文献４】Ｍａｎｅｔｔｉら、（１９９３）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １１１：１１９９；
【非特許文献５】Ｈｓｉｅｈら、（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０：５４７
【非特許文献６】Ｐｆｌａｎｚら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００２），１６：７７９−７９０
【非特許文献７】Ｌｕｃａｓら、ＰＮＡＳ（２００３），７００：１５０４７−１５０５２
【非特許文献８】Ｇａｔｅｌｙら、（１９９８）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：４９５
【非特許文献９】Ａｂｂａｓら、（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３８３：７８７
【非特許文献１０】Ｔｒｅｍｂｌｅａｕら、（１９９５）Ｉｍｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １６：３８３；
【非特許文献１１】Ａｄｏｒｉｎｉら（１９９７）Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６８：１７５
【非特許文献１２】Ｍａら、（１９９８）Ｅｕｒ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗ ９：５４
【非特許文献１３】Ｎ．Ｋｕｒｉｈａｒａら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２６：２７３３−４１（１９９０）；
【非特許文献１４】Ｇ．Ｈａｔｔｅｒｓｌｅｙら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２８：２５９−６２（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明はＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７の産生阻害剤である、窒素−ヘテロアリール系のメシレート塩の調製方法の提供に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩：
【化１】
又はその薬学的に許容できる溶媒和化合物、包接化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。
式中、Ｒ１は、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、又は以下の式で表される基であり、
【化２】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又はＲ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）３、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｋであり、Ｙは（ＣＨＲｇ）ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ又はＶの少なくとも１つはＮであり、ＣＲｇは、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３、又は４であり、ｚは１又は２であり、前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化３】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｉ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１２】
第２の態様では、本発明は式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化４】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、プロドラッグもしくは結晶多形の調製方法に関する。
式中、Ｘ３は−Ｃ（Ｒｇ）＝Ｎ−Ａ−であり、ＡはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｇ）２又はＮＲｋであり、Ｒ７は任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｒｇ、Ｒｋ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、前記方法は、
ａ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化５】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１３】
第３の態様では、本発明は式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化６】
又は薬その学的に許容される溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。
式中、環Ａは任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基であり、前記シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル基は、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基と任意に融合してもよく、Ｒ１６は各々独立に水素又は低級アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、前記方法が、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物：
【化７】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１４】
第４の態様では、本発明は式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩の調製方法に関する：
【化８】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。式中、Ｘ１は以下の群から選択される式によって表され：
【化９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｒ、Ｒｇ、Ｒｋ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、前記方法が、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物：
【化１０】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｘ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１５】
第５の態様では、本発明は式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩、又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｉ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１６】
第５の態様では、本発明は式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩、又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。前記方法は、
ａ）式（ＩＶ）で表される化合物の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１７】
第５の態様では、本発明は式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩、又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。前記方法は、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１８】
第５の態様では、本発明は式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩、又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。前記方法は、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｘ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００１９】
本発明の方法は、従来の技術方法より分解物の発生が少ない。更に、アルコール類を溶剤として用いないため、メタンスルホン酸のアルキルエステルが形成されない。すなわち、本発明の方法によって、ＩＬ−１２阻害化合物の純度が高まり、調製されたメタンスルホン酸塩中のメタンスルホン酸アルキルエステル不純物含量が極めて少なくなるため、それらの製造に要するコスト及び時間が減少する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
用語の定義：
本明細書における「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びｎ−ペンチル基が挙げられる。アルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２１】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖状の不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２２】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖状の不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２３】
アルケニル基及びアルキニル基のｓｐ２炭素又はｓｐ炭素は各々、必要に応じてアルケニル基又はアルキニル基の結合部位であってもよい。
【００２４】
本明細書における「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他の部分に結合するアルキル又はシクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２５】
「メルカプト」という用語は−ＳＨ基を指す。
【００２６】
本明細書における「アルキルスルファニル」という用語は、二価の硫黄原子を介して他の部分に結合するアルキル又はシクロアルキル基をいう。アルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００２７】
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
【００２８】
本明細書において、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上（全てを含む）の水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基を意味し、ここでハロゲンは各々独立に−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉから選択される。「ハロメチル」という用語は、１〜３個の水素原子がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。代表的なハロアルキル基としては、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、及び２−フルオロペンチル等が挙げられる。
【００２９】
「シクロアルキル」という用語は、、完全に飽和した、３員〜８員の単環系の、又は７員〜１４員の二環系の炭化水素基を意味する。シクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、及びシクロデシル基が挙げられる。
【００３０】
「シクリル」という用語は、３員〜８員の単環系の、又は７員〜１４員の二環系の炭化水素基であって、少なくとも一の非芳香族環を有し、当該非芳香族環は幾つかの不飽和結合を有する基を意味する。シクリル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、シクリル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。シクリル基の例としては、シクロヘキシニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ジヒドロナフタレニル、ベンゾシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル基などが挙げられる。
【００３１】
「アリール」という用語は、単環、二環又は三環の、芳香族環系の炭化水素基を示す。アリール基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の原子が置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセンイル基、フルオレニル基、インデニル基、及びアズレンイル基等が挙げられる。
【００３２】
本明細書において、「アラルキル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン鎖を介して別の基に結合するアリール基を意味する。アラルキル基は、必要に応じて、アラルキル基のアリール部分において、又は、アラルキル基のアルキレン部分において、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基、２−フェニル−エチル基、及びナフタ−３−イル−メチル基等が挙げられる。
【００３３】
本明細書において、「アルキレン」という用語は、二つの結合部位を有するアルキル基を示す。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピルエン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））などが挙げられる。アルキレン基は任意に置換されてもよい。
【００３４】
本明細書で使用する「シクロアルキレン」という用語は、２つの結合部位を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキレン基は任意に置換されてもよい。
【００３５】
本発明で使用する「シクリレン」という用語は、２つの結合部位を有するシクリル基を指す。シクリルエン基は任意に置換されてもよい。
【００３６】
本明細書において、「アルキレン」という用語は、２つの結合部位を有するアルキル基を示す。アリーレン基は任意に置換されてもよい。
【００３７】
本明細書において、「アルキレン」という用語は、２つの結合部位を有するアルキル基を示す。各結合部位は独立に、アラルキル基のアリール部分に、又はアルキル部分に存在してもよい。アラルキレン基は任意に置換されてもよい。
【００３８】
「アリールアルコキシル」という用語は、アリール基で置換されたアルコキシ基を指す。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、５員〜８員の単環系、８員〜１２員の二環系、又は１１員〜１４員の三環系であって、単環の場合は環を構成する１〜４個のヘテロ原子を有し、二環系の場合は１〜６のヘテロ原子を有し、三環系の場合は１〜９のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子がＯ、Ｎ、又はＳから選ばれ、環を構成するその他の原子が炭素である。ヘテロアリール基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各々の環の０、１、２、３又は４つの原子は置換基で置換されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、１−オキソピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキソニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリルチアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンジミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、そして、ベンゾ（ｂ）チエニル、３Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ）］［１，２，４］チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ｄ］−１，２，４−チアジアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ，２Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾリル、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾリル、ピロロ［２，１ｂ］オキサゾリル基などが挙げられる。
【００４０】
本明細書において、「ヘテロアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン鎖を介して別の基に結合しているヘテロアリール基を指す。ヘテロアルキル基は、必要に応じてヘテロアルキル基のヘテロアリール部分において、又はヘテロアルキル基のアルキレン部分において、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的なヘテロアルキル基としては、２−（ピリジン−４−イル）−プロピル基、２−（チエン−３−イル）−エチル基及びイミダゾール−４−イル−メチル基等が挙げられる。
【００４１】
本発明で使用する「ヘテロアリーレン」という用語は、２つの結合部位を有するヘテロアリール基を指す。ヘテロアリーレン基は任意に置換されてもよい。
【００４２】
本発明で使用する「ヘテロアラルキレン」という用語は、２つの結合部位を有するヘテロアラルキル基を指す。各結合部位は独立に、ヘテロアラルキレンのヘテロアリール部分、又はアルキル部分であってもよい。ヘテロアラルキレン基は任意に置換されてもよい。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族性で、完全に飽和された３員〜８員の単環系、７員〜１２員の二環系、又は１０員〜１４員の三環系であって、単環の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、三環の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ、及びＳｉから選択されるものを指す。好ましくは、ヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳから選択される。ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル基、ピペラジニル基、２−オキソピペラジニル基、２−オキソピペリジンイル基、２−オキソピロリジンイル基、４−ピペリドンイル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロチオピラニルスルホン基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニルスルホキシド基、チオモルホリニルスルホン基、１，３−ジオキソラン基、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、及びチイレン基が挙げられる。
【００４４】
「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香族性で、５員〜８員の単環系、７員〜１２員の二環系、又は１０員〜１４員の三環系であって、単環の場合は１〜３個のヘテロ原子を有し、二環の場合は１〜６個のヘテロ原子を有し、三環の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ及びＳｉから選択され、上記非芳香環は幾つかの不飽和度を有するものを指す。ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクリル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。これら基の例としては、チイレニル基、チアジアジリニル基、ジオキサゾリル基、１，３−オキサチオリル基、１，３−ジオキソリル基、１，３−ジチオリル基、オキサチアジニル基、ジオキサジニル基、ジチアジニル基、オキサジアジニル基、チアジアジニル基、オキサジニル基、チアジニル基、１，４−オキサチン基、１，４−ジオキシン基、１，４−ジチイン基、１Ｈ−ピラニル基、オキサチエピニル基、５Ｈ−１，４−ジオキセピニル基、５Ｈ−１，４−ジチエピニル基、６Ｈ−イソオキサゾロ［２，３−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリル基、及び７ａＨ−オキサゾロ［３，２−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリル基等が挙げられる。
【００４５】
本発明で使用する「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、２つの結合部位を有するヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキレン基は任意に置換されてもよい。
【００４６】
本発明で使用する「ヘテロシクリレン」という用語は、２つの結合部位を有するヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリレン基は任意に置換されてもよい。
【００４７】
シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクリル基が他の環（例えばシクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール）と融合するとき、それらは２つ以上の環原子（好ましくは２〜４の環原子）を他の環と共有する。
【００４８】
「アミン」の用語は−ＮＨ２を指す。「アルキルアミノ」の用語は、１つの水素がアルキル基で置換されたアミノ基を指す。「ジアルキルアミノ」という用語は、各々２つの水素が選択されたアルキル基と置換されたアミノ基を指す。「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００４９】
「メルカプトアルキル」という用語は、１つ以上のメルカプト基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００５１】
「スルホニルアルキル」という用語は、１つ以上のスルホニル基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００５２】
「スルホニルアリール」という用語は、１つ以上のスルホニル基で更に置換されたアリール置換基を指す。
【００５３】
アルキルカルボニルという用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指す。
【００５４】
「メルカプトアルコキシ」という用語は、１つ以上のメルカプト基で更に置換されたアルコキシ置換基を指す。
【００５５】
「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルで更に置換されたアルキル置換基を指す。
【００５６】
アルキルアミノ基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルコキシ基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、アルキルカルボニル基、及びアルキルカルボニルアルキル基のアルキル部分又はアリール部分は、必要に応じて１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００５７】
好適なアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキレン、シクリルエン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクリルエン、アリーレン、アラルキレン、ヘテロアルキレン及びヘテロアリールアルキレン基の置換基としては、本発明に係る安定化合物を形成するあらゆる置換基が挙げられる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキレン、シクリルエン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクリルエン、アリーレン、アラルキレン、ヘテロアルキレン及びヘテロアリールアルキレン基の置換基の例としては、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルコキシ基、任意に置換されてもよいアルキルスルファニル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ基、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、−ＯＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、−ＳＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｋ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｋ、−Ｃ（ＮＲ）ＯＲｋ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）０Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＯＲｋ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｋ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＲｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲｈＲｊ、−ＯＳ（Ｏ）ｈＲｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＯＲｋ、−ＯＳ（Ｏ）ｈＯＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）２、−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲｋ）（ＯＲｋ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲｋ）（ＯＲｋ）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲｋ）２又は−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲｋ）２が挙げられ、式中、ｈが１又は２である。
【００５８】
更に、アルキル、アルキレン、並びにアルケニル、シクリル、アルキニル、アラルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアラルキル基のいかなる飽和した部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲで置換されてもよい。
【００５９】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含むとき、それは置換されてもされなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環の窒素原子が置換基を有するとき、その窒素は第４級窒素であってもよい。
【００６０】
本発明に包含される置換基及び変数の選択及び組み合わせは、結果的に安定化合物を形成するもののみである。本願明細書において、「安定」の用語は、製造する際に十分な安定性を有し、本願明細書の例えば患者の治療又は予防に必要となる充分な期間、化合物としての一定の形態が維持される化合物のことを指す。前記化合物は、典型的には、過剰な水分を有さない場合は、４０℃以下の温度で少なくとも一週間安定である。この種の選択及び組み合わせは当業者にとって明らかであり、過度の実験を要さず決定することが可能である。
【００６１】
本明細書において、「低級」という用語は、６原子までの原子を有する基を示す。例えば、「低級アルキル基」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指し、「低級アルケニル基」又は「低級アルキニル基」はそれぞれ、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を指す。「低級アルコキシ」又は「低級アルキルスルファニル」基とは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルスルファニル基を意味する。
【００６２】
本発明では、用語「水混和性有機溶媒」とは、水と混和できる炭素を含有するあらゆる溶媒が挙げられる。水混和性有機溶媒の例としては、アセトニトリル、アセトン、アルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びＤＭＳＯが挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、本発明の方法の幾つかの実施形態ではアルコールを用いないが、それは望ましくない不純物としてのメチルスルホン酸のアルキルエステルが反応により形成されるからである。好ましい水混和性有機溶媒はアセトニトリル及びアセトンであり、アセトンがより好ましい。
【００６３】
本発明の化合物は、本明細書において、それらの化学構造及び／又は化学名により定義される。化合物が化学構造及び化学名の両方により示され、化学構造と化学名が一致しない場合には、化学構造により当該化合物が同定される。
【００６４】
本発明の化合物としては、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（Ｘ）で表されるメシレート塩、化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）で表されるメシレート塩、並びに表１に示される化合物のメシレート塩（適用できる場合、溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形又はプロドラッグを含む）。
【００６５】
本明細書において、「結晶多形」という用語は、固体結晶の形態の、本発明の化合物又は複合体を意味する。同一化合物の異なる結晶多形は、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を示しうる。異なる物理的特性としては、安定性（例えば熱や光に対する）、圧縮性及び密度（製剤化及び製造にとり重要）、並びに溶解速度（生物学的利用能に影響を与えうる）が挙げられるが、これらに限定されない。安定性の差異は、化学的反応性（例えば、ある結晶多形を含む場合、別の結晶多形を含む場合と比較して調製物が早く変色する等、酸化における差異）、若しくは機械的特性（例えば、反応速度論的に好適な結晶多形の使用により、保管の際の錠剤崩壊に関して、熱力学的により安定な多型に変化する）、又はその両方（例えば、高い湿度において、ある結晶多形を含む錠剤がより分解し易い）における変化から生じうる。結晶多形の異なる物理的性質により、処理性に影響が生じる。例えば、１つの結晶多形は溶媒和化合物を形成し易く、又は例えば、その粒子の形状若しくは粒度分布のために、他と比較してより不純物の濾過除去や洗浄除去が困難となる場合がある。
【００６６】
本明細書に使用される「薬理学的に許容できる溶媒和化合物」という用語は、本発明の化合物１分子に対する１つ以上の溶媒分子の会合により形成される溶媒和化合物のことを指す。溶媒和化合物という用語には、半水化物、一水和物、二水和物、三水和物、四水化物等の水和物が包含される。
【００６７】
本明細書において、「水和物」という用語は、非共有結合的な分子間力により結合した化学量論的又は非化学量論的な量の水を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００６８】
本明細書において、「クラスレート」という用語は、その内部に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒又は水）を有する空間（例えばチャネル）を含む結晶格子の形態を有する本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００６９】
本明細書において、特に示さない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ）において、加水分解、酸化、又は他の反応を経ることにより、本発明の化合物を提供しうる該化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは生物学的条件下での反応の後でのみ活性を有するものであってもよく、又はプロドラッグは未反応の形態で活性を有するものであってもよい。本発明に包含されるプロドラッグの例としては、例えば生物的に加水分解可能なアミド、生物的に加水分解可能なエステル、生物的に加水分解可能なカルバメート、生物的に加水分解可能なカーボネート、生物的に加水分解可能なウレイド、及び生物的に加水分解可能なホスフェート類縁体等の、生物的に加水分解可能な部分を含み、本明細書に開示される任意の式の化合物の類縁体又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。プロドラッグ他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む、本明細書に開示された任意の式の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、一般に、例えば１ ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８、９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．，５ｔｈ ｅｄ）に記載されている周知の方法を使用して調製できる。
【００７０】
本明細書に使用されるものとして、及び特に明記しない限り、「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カルボナート」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性ホスフェート類似体」という用語は、１）化合物の生物活性を破壊せず、かつインビボにおいて、その化合物に対して、取り込み、作用期間若しくは作用開始などの有利な特性を与えるか、又は２）それ自体では生物学的に不活性であるが、インビボにおいて、生物学的に活性な化合物に変換されるものを意味する。生加水分解可能なアミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。生加水分解可能なエステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。生加水分解可能なカルバメートの例は、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン及び芳香族複素環式アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
更に、本発明の複素環式化合物の一部は、１つ以上の二重結合、又は１つ以上の不斉中心を有する。かかる化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス若しくはトランス、又はＥ−若しくはＺ−の二重結合の異性体の形態として存在しうる。これらの化合物のかかる異性体の形態の全ては、当然ながら本発明に包含される。本発明の化合物は、複数の互変的な形態であってもよく、そのような場合、本発明には当然ながら、本明細書に記載される化合物の全ての互変的な形態が包含される（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位におけるアルキル化であってもよいが、本発明には当然ながらかかる反応生成物の全てが包含される）。かかる化合物のこれら異性体形態の全ては、当然ながら本発明に包含される。本明細書に記載する化合物の結晶形態の全ては、当然ながら本発明に包含される。
【００７２】
更に、上述した複素環化合物には、それらのＮ−オキシドが包含される。「Ｎ−オキシド」という用語は、１つ以上の窒素原子が、窒素含有芳香環化合物に存在するときにＮ−オキシド（すなわちＮ→Ｏ）形態であるものを指す。例えば、式（Ｉ）から（ＸＩ）の化合物、又は表１の化合物において、Ｑ、Ｕ、又はＶの１つがΝである場合、Ｑ、Ｕ、又はＶのそれぞれがΝ→Ｏである化合物も包含される。
【００７３】
ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７を阻害する化合物のメシレート塩の調製方法：
【００７４】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１１】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。
式中、Ｒ１は任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、又は以下の式で表される基であり、
【化１２】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル基であり、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ２）ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又はＲ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｋであり、Ｙは、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン基、任意に置換されてもよいシクリレン基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン基、任意に置換されてもよいヘテロシクリレン基、任意に置換されてもよいアリーレン基、任意に置換されてもよいアラルキレン基、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン基、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン基、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよい−ヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ、又はＶの少なくとも１つはＮであり、ＣＲｇは各々同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法が、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化１３】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製される溶液にメタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｔ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）における沈殿物を回収し、式（Ｔ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００７５】
第２の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１４】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、プロドラッグ若しくは結晶多形の調製方法に関する。
式中、Ｘ３は−Ｃ（Ｒｇ）＝Ｎ−Ａ−であり、ＡはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｇ）２又はＮＲｋであり、Ｒ７は任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｒ８、Ｒｋ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法は、
ａ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化１５】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００７６】
第３の態様では、本発明は、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１６】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。式中、環Ａは任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基であり、上記シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル基は、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリールと任意に融合してもよく、Ｒ１６は各々独立に水素又は低級アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法は、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物
【化１７】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００７７】
第４の態様では、本発明は、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１８】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物若しくは結晶多形の調製方法に関する。式中、Ｘ１は以下の群から選択される式で表され、
【化１９】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｒ、Ｒｇ、Ｒｋ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法が、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物
【化２０】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｘ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００７８】
第５の態様では、本発明は、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化２１】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記のとおり定義され、
前記方法が、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化２２】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｉ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（Ｔ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００７９】
第６の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化２３】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、プロドラッグ若しくは結晶多形の調製方法に関する。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ３、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法が、
ａ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化２４】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００８０】
第７の態様では、本発明は、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化２５】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法に関する。式中、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１６、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法が、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物
【化２６】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００８１】
第８の態様では、本発明は、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化２７】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物もしくは結晶多形の調製方法に関する。式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｙ、Ｇ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ｎ及びｚは上記で定義されるとおりであり、
前記方法が、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物
【化２８】
の溶液を、水混和性有機溶媒中で調製する工程であって、当該水混和性有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸の水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｘ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成された沈殿物を回収し、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【００８２】
本発明の若干の実施形態では、Ｑ、Ｕ及びＶは全てＮである。
【００８３】
本発明の若干の実施形態では、Ｑ、Ｕ又はＶのうちの１つはＣＲｇであり、他の２つはＮである。例えば、ＶはＣＲｇであり、Ｑ及びＵはＮであり、ＱはＣＲｇであり、Ｖ及びＵはＮであるか、又は、ＵはＣＲｇであり、Ｖ及びＱはＮである。
【００８４】
更にその他の好ましい実施形態では、Ｑ、Ｕ及びＶのうちの１つがＮであり、残る２つがＣＲｇである。例えば、ＶはＮであり、Ｑ及びＵはＣＲｇであり、ＱはＮであり、Ｖ及びＵはＣＲｇであるか、又は、ＵはＮであり、Ｑ及びＶはＣＲｇである。
【００８５】
本発明の若干の実施形態では、−ＮＲ５Ｒ６は任意に置換されてもよいモルホリノ基、任意に置換されてもよいチオモルホリノ基、任意に置換されてもよい１−オキソ−チオモルホリノ基、任意に置換されてもよい１，１−ジオキソ−チオモルホリノ基、任意に置換されてもよいピペリジニル基又は任意に置換されてもよいピペラジニル基である。
【００８６】
本発明の若干の実施形態では、Ｘは−ＮＲｋ−である。好ましくは、基ＸのＲｋは水素又は低級アルキル基である。
【００８７】
更に好ましくは、Ｒｋは任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。例えば、Ｒ１は任意に置換されてもよいフェニル基、任意に置換されてもよいナフチル基、任意に置換されてもよいアントラセンイル基、任意に置換されてもよいフルオレニル基、任意に置換されてもよいインデニル基、任意に置換されてもよいアズレンイル基、任意に置換されてもよいピリジル基、任意に置換されてもよい１−オキソ−ピリジル基、任意に置換されてもよいフラニル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、任意に置換されてもよいチエニル基、任意に置換されてもよいピロリル基、任意に置換されてもよいオキサゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾリル基、任意に置換されてもよいチアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキサゾリル基、任意に置換されてもよいキノリニル基、任意に置換されてもよいピラゾリル基、任意に置換されてもよいイソチアゾリル基、任意に置換されてもよいピリダジニル基、任意に置換されてもよいピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラジニル基、任意に置換されてもよいトリアジニル基、任意に置換されてもよいトリアゾリル基、任意に置換されてもよいチアジアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキノリニル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾフリル基、任意に置換されてもよいインドリジンイル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいテトラゾリル基、任意に置換されてもよいベンズイミダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾールイル基、任意に置換されてもよいインドリル基、任意に置換されてもよいカルバゾリル基、任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル基、任意に置換されてもよいテトラハイドロインドリル基、任意に置換されてもよいアザインドリル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいキナゾリニル基、任意に置換されてもよいプリニル基、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である。好ましくは、Ｒ１は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいインダニル、任意に置換されてもよいカルバゾリル又は任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル基である。
【００８８】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ１は以下の式で表される基である：
【化２９】
本発明の若干の実施態様では、Ｒａのうちの１つ又はＲｂが水素又は低級アルキル基であり、他方は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。本発明の若干の実施態様では、Ｒａ又はＲｂのうちの１つが水素又は低級アルキル基であり、他方は任意に置換されてもよいフェニル基、任意に置換されてもよいナフチル基、任意に置換されてもよいアントラセンイル基、任意に置換されてもよいフルオレニル基、任意に置換されてもよいインデニル基、任意に置換されてもよいアズレンイル基、任意に置換されてもよいピリジル基、任意に置換されてもよい１−オキソ−ピリジル基、任意に置換されてもよいフラニル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、任意に置換されてもよいチエニル基、任意に置換されてもよいピロリル基、任意に置換されてもよいオキサゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾリル基、任意に置換されてもよいチアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキサゾリル基、任意に置換されてもよいキノリニル基、任意に置換されてもよいピラゾリル基、任意に置換されてもよいイソチアゾリル基、任意に置換されてもよいピリダジニル基、任意に置換されてもよいピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラジニル基、任意に置換されてもよいトリアジニル基、任意に置換されてもよいトリアゾリル基、任意に置換されてもよいチアジアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキノリニル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾフリル基、任意に置換されてもよいインドリジンイル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいテトラゾリル基、任意に置換されてもよいベンズイミダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾールイル基、任意に置換されてもよいインドリル基、任意に置換されてもよいカルバゾリル基、任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル基、任意に置換されてもよいテトラハイドロインドリル基、任意に置換されてもよいアザインドリル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいキナゾリニル基、任意に置換されてもよいプリニル基、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である。好ましくは、Ｒａ又はＲｂのうちの１つは水素又は低級アルキルであり、もう一方は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいインダニル、任意に置換されてもよいカルバゾリル又は任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル基である。
【００８９】
本発明の若干の実施形態では、ＹはＯである。あるいは、本発明の若干の実施形態では、Ｙは共有結合である。
【００９０】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００９１】
更に好ましくは、Ｒ３は任意に置換されてもよいアリール基又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。例えば、Ｒ３は任意に置換されてもよいフェニル基、任意に置換されてもよいナフチル基、任意に置換されてもよいアントラセンイル基、任意に置換されてもよいフルオレニル基、任意に置換されてもよいインデニル基、任意に置換されてもよいアズレンイル基、任意に置換されてもよいピリジル基、任意に置換されてもよい１−オキソ−ピリジル基、任意に置換されてもよいフラニル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，３］ジオキシンイル基、任意に置換されてもよいベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、任意に置換されてもよいチエニル基、任意に置換されてもよいピロリル基、任意に置換されてもよいオキサゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾリル基、任意に置換されてもよいチアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキサゾリル基、任意に置換されてもよいキノリニル基、任意に置換されてもよいピラゾリル基、任意に置換されてもよいイソチアゾリル基、任意に置換されてもよいピリダジニル基、任意に置換されてもよいピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラジニル基、任意に置換されてもよいトリアジニル基、任意に置換されてもよいトリアゾリル基、任意に置換されてもよいチアジアゾリル基、任意に置換されてもよいイソキノリニル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾフリル基、任意に置換されてもよいインドリジンイル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいテトラゾリル基、任意に置換されてもよいベンズイミダゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル基、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾールイル基、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾールイル基、任意に置換されてもよいインドリル基、任意に置換されてもよいテトラハイドロインドリル基、任意に置換されてもよいアザインドリル基、任意に置換されてもよいインダゾリル基、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル基、任意に置換されてもよいキナゾリニル基、任意に置換されてもよいプリニル基、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である。
【００９２】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ３はヒドロキシ基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である。本発明の若干の実施形態では、Ｒ３はヒドロキシ、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基である。
【００９３】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ３はヒドロキシ、任意に置換されてもよいピリジニル、任意に置換されてもよいモルホリノ又は任意に置換されてもよいオキサゾリジン−２−オン基である。
【００９４】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基である。
【００９５】
本発明の若干の実施形態では、ｎは１、２又は３であり、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素又は低級アルキル基である。
【００９６】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは存在しない。
【００９７】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは任意に置換されてもよいヘテロアリール又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基である。
【００９８】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−である。
【００９９】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲｋ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ、Ｎ、ＣＮ−ＮＨ−、−ＮＨＣ（ＮＳＯ２ＲＣ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＳＯ２ＲＣ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（ＮＮＯ２）−ＮＨ−、ＮＨＣ（ＮＣ（Ｏ）ＲＣ）−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−、又は、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−である。
【０１００】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは−ＮＨＳ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−Ｏ−又は−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−ＮＲｋ−である。
【０１０１】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基である。
【０１０２】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは任意に置換されてもよいシクロプロピル、任意に置換されてもよいシクロブチル、任意に置換されてもよいシクロペンチル、任意に置換されてもよいシクロヘキシル、任意に置換されてもよいシクロヘプチル、任意に置換されてもよいアジリジニル、任意に置換されてもよいオキシラニル、任意に置換されてもよいアゼチジニル、任意に置換されてもよいオキセタニル、任意に置換されてもよいモルホリニル、任意に置換されてもよいピペラジニル、又は任意に置換されてもよいピペリジニル基である。
【０１０３】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキルであり、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲｋ−又は−ＮＲｋ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０４】
本発明の若干の実施形態では、Ｇは任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリジノン、任意に置換されてもよいイミダゾリジンアミン、任意に置換されてもよいピロリジニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいチェニル、任意に置換されてもよいチアゾリル基、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいピリミジル、任意に置換されてもよいインドリル又は任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル基である。
【０１０５】
本発明の若干の実施形態では、ＹはＯ又はＣＨ２であり、Ｇは０、１、２、３又は４である。
【０１０６】
本発明の若干の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、以下の構造式で表される。
【化３０】
【０１０７】
本発明の若干の実施形態では、Ｘ３は−Ｃ（Ｒ８）＝Ｎ−ＮＲｋ−であり、Ｘ３のＲｇ及びＲｋが各々独立に水素又は低級アルキル基である。
【０１０８】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ７は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいフルオレニル、任意に置換されてもよいインデニル、任意に置換されてもよいアズレニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよい１−オキソ−ピリジル、任意に置換されてもよいフラニル、任意に置換されてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル、任意に置換されてもよいベンゾ［１，４］ジオキシニル、任意に置換されてもよいチェニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンズイミダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾキサジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいカルバゾリル、任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル、任意に置換されてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル又は任意に置換されてもよいベンゾ（ｂ）チェニル基である。
【０１０９】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ７は任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいインダニル、任意に置換されてもよいカルバゾリル又は任意に置換されてもよい１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾリル基である。
【０１１０】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ１又はＲ７は以下の式で表される基である。
【化３１】
式中、点線は、二重結合又は単結合を示し、Ｘ２は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏｐ）−、−Ｎ（Ｒｋ）−又は−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｇ）−であり、Ｒ８及びＲ９は各々独立にＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ又は−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣであるか、又は、Ｒ６及びＲ７はそれらが結合する炭素原子と共に、任意に置換されてもよい５員〜７員のシクロアルキル、任意に置換されてもよい５員〜７員のシクロシクリル、任意に置換されてもよい５員〜７員のアリール、任意に置換されてもよい５員〜７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい５員〜７員のヘテロシクリル、任意に置換されてもよい５員〜７員のヘテロアリール基を形成し、Ｒ１０は各々独立にＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ又は−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣであり、ｐは０、１又は２であり、ｔは０、１、２、又は３である。
【０１１１】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ７は（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）基、（１Ｈ−インドール−５−イル）基、又は（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）基である。
【０１１２】
本発明の若干の実施形態では、Ｒ１又はＲ７は以下の式で表される基である。
【化３２】
式中、式中、Ｒｇは上記のとおりに定義され、Ｒ１１は各々独立にＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ＝、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ又は−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣであり、ｓは０、１、２、３又は４である。
【０１１３】
本発明の若干の実施形態では、工程ａ）で調製される溶液は、式（ＶＩＩ）で表される化合物：
【化３３】
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包摂化合物、水和物、結晶多形若しくはプロドラッグを含んでなる。
式中、環Ｅは低級アルキル、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシル及び低級ヒドロキシアルキルから選択される１〜４個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｘ１２はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２又はＣＲｇＲｇであり、Ｘ１３はＯ、Ｓ３Ｓ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２又はＣＨ２であり、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＮＲｋ又はＣＨ２であり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基であるか、又は、Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、ｔは０、１、２又は３である。
【０１１４】
本発明の若干の実施形態では、工程ａ）で調製される溶液は式（ＶＩＩＩ）として表される化合物：
【化３４】
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包摂化合物、水和物、結晶多形若しくはプロドラッグを含んでなる。
式中、環Ｆは低級アルキル、ハロ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、シアノ、ニトロ、より低ハロアルキル、ヒドロキシル基及び低級ヒドロキシアルキル基から選択される１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、Ｘ１３はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２又はＣＨ２であり、Ｘ１４はＯ、ＮＲｋ又はＣＲｇＲｇであり、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＮＲｋ又はＣＨ２であり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基であるか、又は、Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合する炭素原子と共にシクロアルキル基を形成し、ｔは０、１、２又は３である。
【０１１５】
本発明の若干の実施形態では、工程ａ）で調製される溶液は、式（ＩＸ）で表される化合物：
【化３５】
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包摂化合物、水和物、結晶多形若しくはプロドラッグを含んでなる。Ｘ１３はＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２又はＣＨ２であり、Ｘ１５は−ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＳＨであり、Ｙ１はＯ、Ｓ、ＮＲｋ又はＣＨ２であり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基であるか、又は、Ｒ１７及びＲ１８はそれらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、ｔは０、１、２又は３である。
【０１１６】
本発明の若干の実施形態では、環Ａは以下からなる群から選択される環：
【化３６】
であり、式中、
【数１】
は結合部位を表し、環Ｇ、Ｈ、Ｉ及びＪは各々独立にアリール又はヘテロアリール基であり、各環は１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１１７】
本発明の若干の実施形態では、環Ａは以下からなる群から選択される環系：
【化３７】
であり、式中、各環は１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、
【数２】
は結合部位を表し、Ｒ１９は水素、アルキル、アラルキル又はアルキルカルボニル基である。
【０１１８】
本発明の若干の実施形態では、環Ａは以下からなる群から選択される環系：
【化３８】
であり、式中、各環は１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１１９】
本発明の若干の実施形態では、環Ａは任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルコキシ、任意に置換されてもよいアルキルスルファニル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ、−ＯＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、−ＳＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｋ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｋ、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｋ、−Ｃ（ＮＲ）ＯＲｋ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（ＮＲ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）０Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｋ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｋ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｋ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｈＲｊ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＯＲｋ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｋ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＲｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＮＲｈＲｊ、−ＯＳ（Ｏ）ｈＲｋ、−Ｓ（Ｏ）ｈＯＲｋ、−ＯＳ（Ｏ）ｈＯＲｋ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）２、−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲｋ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲｋ）（ＯＲｋ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲｋ）（ＯＲｋ）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲｋ）２又は−ＯＰ（Ｏ）（ＳＲｋ）２が挙げられ、ｈは１又は２である。
【０１２０】
本発明の若干の実施形態では、環Ａは低級アルキル、低級アルコキシ、＝０、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルスルファニル、ハロ又はハロアルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１２１】
本発明の若干の実施形態では、式（ＶＩＩ）で表される化合物において、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｙ１はＯであり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基である。
【０１２２】
本発明の若干の実施形態では、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物において、Ｘ１３、Ｘ１４及びＹ１はＯであり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基である。
【０１２３】
本発明の若干の実施形態では、式（ＩＸ）で表される化合物において、Ｘ１３及びＹ１は、であり、Ｘ１５は−ＯＨであり、Ｒ１７及びＲ１８は各々独立に水素又は低級アルキル基である。
【０１２４】
本発明の若干の実施形態では、Ｘ１は以下の式のうちの１つである。
【化３９】
【０１２５】
本発明の若干の実施形態では、Ｘ１は以下の式
【化４０】
で表され、式中、Ｒｋは水素又は低級アルキル基である。
【０１２６】
本発明の若干の実施形態では、Ｘ１は以下の式
【化４１】
で表され、式中、Ｒｋは水素又は低級アルキル基である。
【０１２７】
本発明の若干の実施形態では、Ｘ１は以下の式
【化４２】
で表され、式中、Ｒｋは水素又は低級アルキル基である。
【０１２８】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、ｚは２であり、メタンスルホン酸の水溶液は、工程ａ）における式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＸＩ）の化合物に対して、約１．８−約２．５モル当量のメタンスルホン酸を含有する。
【０１２９】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、ｚは１であり、メタンスルホン酸の水溶液は、工程ａ）における式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＸＩ）の化合物に対して、約０．９−約１．２５モル当量のメタンスルホン酸を含有する。
【０１３０】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、上記水混和性有機溶媒は、アセトン又はアセトニトリルからなる群から選択される。
【０１３１】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、工程ａ）の式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＸＩ）の化合物の水混和性有機溶媒溶液は、約２０ｍＭ−約１５０ｍＭのモル濃度を有する。
【０１３２】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、メタンスルホン酸の水溶液は、約１．５Ｍ−約７Ｍの濃度を有する。
【０１３３】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、上記温度は、上記メタンスルホン酸塩を生成する工程の間、約３５℃以下に維持される。
【０１３４】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、上記温度は、上記メタンスルホン酸塩を生成する工程の間、約３０℃以下に維持される。
【０１３５】
本発明の第１、第２、第３、及び第４の態様のいくつかの実施形態では、工程ａ）及びｂ）の間の温度は、約２３℃−約３０℃である。
【０１３６】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、ｚは２であり、工程ａ）の溶液に添加されるメタンスルホン酸は、工程ａ）の化合物に対して、約１．８−約２．５モル当量のメタンスルホン酸である。
【０１３７】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、ｚは１であり、工程ａ）の溶液に添加されるメタンスルホン酸の溶液は、工程ａ）の化合物に対して、約０．９−約１．２５モル当量のメタンスルホン酸である。
【０１３８】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、工程ａ）における上記化合物の溶液は、約３５℃−約７５℃に加熱される。
【０１３９】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記溶液は放置されて約０℃−約２５℃に冷却され、その間に上記メタンスルホン酸塩が沈殿する。
【０１４０】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、工程ａ）の溶液は、約１００ｍＭ−約２００ｍＭの、上記化合物のモル濃度を有する。
【０１４１】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記有機溶媒は、酢酸エチル又はジクロロメタンである。
【０１４２】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記メタンスルホン酸は、有機溶媒と共に溶液中に添加される。
【０１４３】
本発明の第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、有機溶媒中のメタンスルホン酸は、約１．５Ｍと約７Ｍとの間の濃度を有する。
【０１４４】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記塩は、約２時間−約２４時間、放置されて溶液から析出される。
【０１４５】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記塩が放置されて溶液から沈殿される間、上記溶液は、連続的に撹拌される。
【０１４６】
上記沈殿は、当業者に公知の任意の方法により回収され得る。例えば、上記沈殿は濾過により回収され得る。濾過は、回収フラスコを真空にするか、又は濾過しようとする混合物を加圧して濾過を加速することにより、実施され得る。あるいは、上記沈殿は沈降によって回収され得るが、沈降を加速するために遠心分離を用いてもよく、又は用いなくともよい。
【０１４７】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記方法により生成されるメタンスルホン酸塩は、約１時間−約２４時間、真空下で乾燥され得る。本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記メタンスルホン酸塩は、それが真空下で乾燥される間、約４０℃−約８０℃に加熱される。
【０１４８】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記方法により生成されたメタンスルホン酸塩は、再結晶により、さらに精製され得る。この再結晶プロセスは、以下の工程からなる。ｅ）工程ｄ）で回収されたメタンスルホン酸塩を水に溶解し、約１ｍＭ−約８ｍＭの濃度を有する透明な溶液を形成する工程、ｆ）上記メタンスルホン酸塩１グラム当たり、約５ｍＬ−約１５ｍＬのアセトンを添加する工程、ｇ）上記メタンスルホン酸塩を放置して溶液から沈殿させる工程、並びにｈ）上記沈殿を回収する工程。
【０１４９】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記溶液は、上記再結晶プロセスにおけるアセトンの添加の間、３０℃以下、好ましくは約１８℃−約３０℃に維持される。
【０１５０】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記再結晶プロセスの間、上記メタンスルホン酸塩は、約０．５時間−約２４時間、放置されて溶液から析出する。
【０１５１】
本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記再結晶されたメタンスルホン酸塩は、約１時間−約２４時間、真空下で乾燥される。本発明の第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、及び第８の態様のいくつかの実施形態では、上記再結晶されたメタンスルホン酸塩は、それが真空下で乾燥される間、約４０℃−約８０℃に加熱される。
【０１５２】
メタンスルホン酸塩は、例えば、沈殿した二塩の濾過により単離され得る。大部分の溶媒及び／又は残留する溶媒の除去は、例えば、以下の技術のうちの１つ以上を使用して実施され得る。本発明のいくつかの実施形態では、溶媒除去は、（例えば、メタンスルホン酸塩の周囲からの溶媒蒸気の意図的な置換を伴わないで周囲条件下での）自然蒸発、又は強制的な蒸発によって実施され得る。本発明のいくつかの実施形態では、溶媒除去は上記メタンスルホン酸塩の周囲からの溶媒蒸気の意図的な置換によって（例えば、空気あるいは不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴン）の一定の供給流によって）実施され得る。溶媒除去は、例えば、真空中、少なくとも約０．０５ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも約０．１０ｍｍＨｇ、少なくとも約０．５０ｍｍＨｇ、少なくとも約１ｍｍＨｇ、少なくとも約５ｍｍＨｇ、少なくとも約１０ｍｍＨｇ、少なくとも約３０ｍｍＨｇ）の圧力で、実施され得る。
【０１５３】
溶媒除去の程度は、重量測定の方法（例えば、上記二塩の一定重量が達成されるまで、上記メタンスルホン酸塩を乾燥すること）、又は分光学的技術（例えば、上記メタンスルホン酸塩の試料を取り出し、上記溶媒を検出するために試料の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得ること）によりモニターされ得る。表１中の化合物は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７の産生を阻害する。表１中の化合物のメシレート塩は、本明細書中に開示される本発明の方法を使用して調製され得る。
【０１５４】
【表１】
【０１５５】
ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７を阻害する化合物を調製する方法
本発明のメシレート塩を形成するために使用され得る、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７を阻害する化合物を調製する方法は、表２に列挙される米国特許及び米国特許出願に開示されている。これらの特許及び特許出願の教示全体が、本明細書中に参照により援用される。
【０１５６】
【表２】
【０１５７】
本発明の方法により調製されたメシレート塩の使用方法
本発明は、Ｌ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生の窒素複素芳香族阻害剤のメシレート塩を調製する方法に関する。本発明の方法により調製されるメシレート塩は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ぶどう膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少、側頭動脈炎、抗ホスホリピド症候群、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎（ｔｈｙｒｏｄｉｔｉｓ）、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型糖尿病もしくは免疫介在性糖尿病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び自己免疫性精巣炎、副腎の自己免疫性疾患；関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに移植片対宿主病のようなＴＨ１優位な自己免疫疾患を処置するのに有用である。例えば、Ｇａｔｅｌｙら、（１９９８） Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６： ４９５；及びＡｂｂａｓら、（１９９６） Ｎａｔｕｒｅ ３８３： ７８７を参照のこと。
【０１５８】
本発明の方法により形成されるメシレート塩は、破骨細胞の形成を阻害することが示されている（２００５年５月２８日出願の国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１７０６４を参照のこと。この特許出願の教示全体が本明細書中に参照により援用される）。破骨細胞形成及び破骨細胞活性の調節は、ただ部分的に理解されているに過ぎないが、破骨細胞による過剰の骨吸収は、過剰の骨量減少、過剰の骨量減少に関連する多くのヒトの疾患（歯周疾患、非悪性骨疾患（例えば、骨粗鬆症、骨パジェット病、骨形成不全、線維性異形成、及び原発性上皮小体機能亢進症）、エストロジェン欠乏症、炎症性骨損失、骨の悪性腫瘍、関節炎、骨化石症、並びに特定の癌関連障害（例えば、悪性腫瘍の高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の溶骨性骨病変（ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｅ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）、並びに乳癌及び他の転移癌の溶骨性骨転移が挙げられる））の病理学的原因となることは公知である。従って、本発明の方法により形成されるメシレート塩は、過剰の骨量減少を特徴とする疾患の処置において有用である。
【実施例】
【０１５９】
＜実施例１：室温での水／アセトン中での化合物５０のメシレート塩の形成＞
【化４３】
【０１６０】
オーバーヘッド型撹拌機、温度計、滴下ロート（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）及びガス入口アダプターを備えた２２Ｌの丸底フラスコに、化合物５０（４１５ｇ、０．９９ｍｏｌ）及びアセトン（１１．８Ｌ）を仕込んだ。この混合物を、透明な溶液が得られるまで、撹拌しながら２４℃に温めた。滴下ロートに、メタンスルホン酸（１９０．３ｇ、１．９８ｍｏｌ）及び脱イオン水（６２３ｍＬ）を仕込み、メタンスルホン酸と水との発熱を伴う混合の後、その得られた溶液を室温まで放冷した。このメタンスルホン酸の溶液を、約２４℃に維持しながら、１７分にわたって化合物５０のアセトン溶液に添加した。化合物５０のメタンスルホン酸塩が、上記酸を添加すると同時に、溶液から沈殿し始めた。この添加の間、反応混合物の温度は、約４．２℃上昇した。この反応混合物を、撹拌しながら室温で一晩放置した。翌朝、その沈殿を濾別し、反応フラスコをアセトン（１．６Ｌ）で２回リンスし、上記沈殿のすべてがフィルターに移るように、リンスに用いたアセトンをフィルターに移した。この湿ったケーキを、フィルター上で３時間乾燥し、その後、５０℃の温度で４８時間、約１−５ｍｍＨｇで真空乾燥した。収率：９５％。ＨＰＬＣ：純度１００％。
【０１６１】
＜実施例２：加熱による、水／アセトン中での化合物５０のメシレート塩の形成＞
オーバーヘッド型撹拌機、温度計及び滴下ロートを備えた１Ｌの３口フラスコに、化合物５０（１０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）及びアセトン（４７５ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を撹拌し、加熱した。温度が５０℃に達する前に、透明な溶液を形成した。滴下ロートに、メタンスルホン酸、４．５９３ｇ（２当量）、及び脱イオン水、２４ｍＬを仕込んだ。化合物５０の溶液の温度が５５℃に達した後で、メタンスルホン酸の水溶液を素早く（３５秒で）添加した。温度が５１．５℃に下がり、加熱を止め（加熱用マントルは取り除かなかった）、連続的に撹拌しながらこの溶液をゆっくり冷却させた。５−６分後、溶液は濁り、（実施例１で示した）化合物５０のメタンスルホン酸塩が沈殿し始めた。１４時間後、この化合物５０のメタンスルホン酸塩を濾別し、このフラスコをアセトン（３５−４０ｍＬ）で２回リンスし、上記沈殿のすべてがフィルターに移るように、リンスに用いたアセトンをフィルターに移した。固体を、短時間、フィルター上で乾燥し、まだ湿ったまま丸底フラスコに移し、室温で１．５時間真空乾燥し、その後、約２４時間、真空オーブン乾燥（６０℃、圧力 約１ｍｍＨｇ）した。収率：９０％；残留アセトン：１１５０ｐｐｍ。
【０１６２】
＜実施例３：水／アセトニトリル中での化合物５０のメシレート塩の形成＞
オーバーヘッド型撹拌機、温度計及び滴下ロートを備えた１Ｌの３口フラスコに、化合物５０、１０ｇ（０．０２４ｍｏｌ）及びアセトニトリル、２２２ｍＬを仕込み、この混合物を撹拌し、加熱した。温度が５０℃に達する前に、透明な溶液を形成した。滴下ロートに、メタンスルホン酸、４．５９３ｇ（２当量）、及び脱イオン水、８．０７ｍＬを仕込んだ。化合物５０の溶液の温度が６５℃に達した後で、撹拌しながら、メタンスルホン酸の水溶液を素早く（２０秒で）添加した。添加、温度が６３℃に下がり、加熱を止め、撹拌しながらこの溶液をゆっくり冷却させた。１４分後、温度が５２℃に達した時、この溶液はゆっくり濁り、（実施例１で示した）化合物５０のメタンスルホン酸塩が沈殿し始めた。８時間後、この化合物５０のメタンスルホン酸塩を濾別し、このフラスコを酢酸エチル（３５−４０ｍＬ）で２回リンスし、上記沈殿のすべてがフィルターに移るように、リンスに用いた酢酸エチルをフィルターに移した。この化合物５０のメタンスルホン酸塩を、短時間、フィルター上で乾燥し、まだ湿ったまま丸底フラスコに移し、室温で１．５時間真空乾燥し、その後、約２３時間、真空オーブン乾燥（６０℃、圧力 約１ｍｍＨｇ）した。収率：８４．６％；残留アセトニトリル ２９０ｐｐｍ。
【０１６３】
＜実施例４：酢酸エチル中での化合物５０のメシレート塩の形成＞
オーバーヘッド型撹拌機、温度計及び滴下ロートを備えた１Ｌの３口フラスコに、化合物５０、１０ｇ（０．０２４ｍｏｌ）及び酢酸エチル、２１２ｍＬを仕込み、この混合物を撹拌し、加熱した。温度が５０℃に達する前に、透明な溶液を形成した。滴下ロートに、メタンスルホン酸、４．５９３ｇ（２当量）、及び酢酸エチル、１０ｍＬを仕込んだ。化合物５０の溶液の温度が６５．５℃に達した後で、酸の溶液を（２分で）添加した。酸の最初の１滴が化合物５０の溶液に達した時に、（実施例１で示した）化合物５０のメタンスルホン酸塩の沈殿が形成し始めた。添加が完了する時までに温度は７０．５℃まで上昇し、７２℃まで上がり続けた。加熱を止め、この懸濁液をゆっくり放冷させた。３時間後、この化合物５０のメタンスルホン酸塩を濾別し、フラスコを酢酸エチル（３５−４０ｍＬ）で２回リンスし、上記沈殿のすべてがフィルターに移るように、リンスした酢酸エチルをフィルターに移した。固体を、短時間、フィルター上で乾燥し、まだ湿ったまま丸底フラスコに移し、室温で４時間真空乾燥し、その後、約２３時間、真空オーブン乾燥（６０℃、圧力 約１ｍｍＨｇ）した。収率：９７％。
【０１６４】
＜実施例５：ジクロロメタン中での化合物５０のメシレート塩の形成＞
化合物５０、５ｇを、６０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４０℃に加熱した。１．５５ｍＬのメタンスルホン酸（化合物５０に対して２当量）を、上記撹拌溶液に滴下した（発熱、還流あり）。加熱を止め、この混合物をゆっくり放冷させた。温度が約３８℃まで下がった時から１０分後に、（実施例１で示した）化合物５０のメタンスルホン酸塩が沈殿し始めた。この懸濁液を室温まで放冷した。２時間後、固体を濾別し、反応フラスコをジクロロメタン：ヘプタンの１：１混合物（２０ｍＬ）で２回リンスし、上記沈殿のすべてをフィルターに移した。この沈殿を、３０分間、フィルター上で乾燥し、その後、８時間、７５℃で乾燥した。収率：５．９５ｇ（８１．５％）の化合物５０のメシレート塩。
【０１６５】
＜実施例６：化合物５０のメシレート塩の再結晶＞
Ａ．９５ｖ／ｖ％の水性エタノール
１．方法１
フラスコに、化合物５０のメシレート塩１０ｇ及び水性エタノール１００ｍＬ（水５ｍＬ及び無水エタノール９５ｍＬ）を仕込み、オイルバス（６０−６５℃）中で、撹拌しながら加熱すると、約２０−２５分後に透明な溶液が形成された。加熱を止め、この溶液を室温へ放冷した。４時間後、化合物５０のメシレート塩の沈殿を濾過し、３０ｍＬの無水エタノールで１回洗浄し、フィルター上で１５−２０分間乾燥し、その後、真空乾燥（約１６時間、約１ｍｍＨｇ）した。真空オーブン（約１ｍｍＨｇ）を使用して、５５℃で５時間、乾燥を続けた。収率：８．０６ｇ（８０．６％）の化合物５０のメシレート塩、融点１９１−１９２℃、残留エタノール：３８２６ｐ．ｐ．ｍ。
【０１６６】
２．方法２
フラスコに、化合物５０のメシレート塩１０ｇ及び精製水５．５ｍＬを仕込んだ。この混合物を３６−３７℃に加熱し、０．５時間撹拌して透明な溶液にした。エタノール（１０４．５ｍＬ）を添加した。これにより反応温度が１℃下がった。加熱を止め、温度が３２．５℃に達した時、化合物５０のメシレート塩が沈殿し始めた。３時間後、この沈殿を濾過により回収し、このフラスコを２０ｍＬの無水エタノールで２回リンスし、上記沈殿のすべてをフィルターに移した。この沈殿を、フィルター上で乾燥し、次いで、真空乾燥した（５５℃、５時間）。収率：８．７ｇ（８７％）の化合物５０のメシレート塩、融点１８９．５−１９０℃、残留エタノール：４７４９ｐ．ｐ．ｍ。
【０１６７】
Ｂ．９８ｖ／ｖ％ 水性エタノール
フラスコに、化合物５０のメシレート塩１０ｇ及び水性エタノール１７５ｍＬ（水３．５ｍＬ及び無水エタノール１７１．５ｍＬ）を仕込み、オイルバス（７５−７８℃）中で、撹拌しながら加熱すると、約２０−２５分後に透明な溶液が形成されした。加熱を止め、溶液を室温へ放冷した。３時間後、化合物５０のメシレート塩の沈殿を濾過により回収し、次いでフラスコを３０ｍＬの無水エタノールで２回洗浄し、上記固体のすべてをフィルターに移した。この沈殿をフィルター上で３０分間乾燥し、次いで、真空乾燥した（室温で１時間、次いで６０℃で約９時間、真空圧力約１ｍｍＨｇ）。収率：８．９ｇ（８９％）の化合物５０のメシレート塩、融点１９１．５−１９２℃、残留エタノール：３４４２ｐ．ｐ．ｍ。
【０１６８】
Ｃ．９５ｖ／ｖ％ 水性エタノール
１．方法１
フラスコに、化合物５０のメシレート塩１０ｇ及び精製水５．５ｍＬを仕込んだ。混合物を、撹拌しながら５５℃に０．５時間に加熱し、透明な溶液にした。アセトン（１０４．５ｍＬ）を添加した。これにより溶液は濁った。加熱を止め、約１−２分後、化合物５０のメシレート塩が沈殿し始めた。３時間後、この沈殿を濾過により回収し、次いでフラスコを２０ｍＬのアセトンで２回洗浄し、上記固体のすべてをフィルターに移した。この沈殿をフィルター上で３０分間乾燥し、次いで、真空乾燥した（５５℃、５時間）。収率：８．７ｇ（９４．５％）の化合物５０のメシレート塩、融点１９０．５−１９１．５℃、残留アセトン：１２６１ｐ．ｐ．ｍ。純度：９９．３％（ＡＵＣ）、副生成物：０．２３％。
【０１６９】
２．方法２
フラスコに、化合物５０のメシレート塩１０ｇ及び精製水５．５ｍＬを仕込む。この混合物を、撹拌しながら３４℃に０．５時間加熱して、透明な溶液にする。加熱用マントルを取り除き、アセトン（１０４．５ｍＬ）をゆっくり加えると、これにより化合物５０のメシレート塩の沈殿が生じる。混合物を２時間撹拌する。この沈殿を濾過により回収し、このフラスコをアセトン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、上記固体をフィルターに移す。この沈殿をフィルター上で３０分間乾燥し、次いで、真空乾燥した（５５℃、５時間）。
予測収率：≧９４％；予測副生成物量：０−０．１％。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法。
（式中、Ｒ１は、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール又は以下の式で表される基であり、
【化２】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル若しくはイソチオニトロ基であるか、又は、Ｒ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）３、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｋであり、Ｙは（ＣＨＲｇ）ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ、又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３、又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化３】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｉ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【請求項２】
ｚが２であり、前記メタンスルホン酸の水溶液が、工程ａ）の化合物に対して約１．８〜約２．５モル当量のメタンスルホン酸を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ｚが１であり、前記メタンスルホン酸の水溶液が、工程ａ）の化合物に対して約０．９〜約１．２５モル当量のメタンスルホン酸を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記水混和性有機溶媒が、アセトン又はアセトニトリルからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）の前記水混和性有機溶媒中の化合物の溶液が、約２０ｍＭ〜約１５０ｍＭのモル濃度である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記メタンスルホン酸の溶液が、約１．５Ｍ〜約７Ｍの濃度である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
工程中、温度が約３５℃以下に維持される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
工程中、温度が約３０℃以下に維持される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）及びｂ）における温度が約２３℃〜約３０℃である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
約２時間〜約２４時間、塩を溶液から沈殿させる、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記溶液を連続的に撹拌しながら、塩を溶液から沈殿させる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
約１時間〜約２４時間減圧下でメタンスルホン酸塩を乾燥させる工程を更に含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
塩を約４０℃〜約８０℃で加熱しながら真空下で乾燥させる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ｅ）工程ｄ）で回収したメタンスルホン酸塩を水に溶解させ、約１ｍＭ〜約８ｍＭの濃度の透明溶液を形成する工程と、
ｆ）メタンスルホン酸塩１ｇあたり約５ｍＬ〜約１５ｍＬのアセトンを添加する工程と、
ｇ）溶液からメタンスルホン酸塩を析出させる工程と、
ｈ）沈殿物を回収する工程を更に含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
アセトン添加の間、前記溶液が約１８℃〜約３０℃に維持される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
約０．５時間〜約２４時間にわたり、溶液からメタンスルホン酸塩を沈殿させる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
約１時間〜約２４時間間にわたり、減圧下でメタンスルホン酸塩を乾燥させる工程を更に含んでなる、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
真空下で乾燥させながら、前記塩を約４０℃〜約８０℃で加熱する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化４】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、プロドラッグ若しくは結晶多形の調製方法。
（式中、Ｘ３は、−Ｃ（Ｒｇ）＝Ｎ−Ａ−であり、ＡはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｇ）２又はＮＲｋであり、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル若しくはイソチオニトロ基であるか、又は、Ｒ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒ７は、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｙは、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ、又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３、又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法が、
ａ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化５】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項２０】
式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化６】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法。
（式中、環Ａは任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基であり、前記シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル基は、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基と任意に融合してもよく、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ、又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｙは共有結合、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｋであるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒ１６は各々独立に水素又は低級アルキル基であり、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又はＲ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はメルカプトアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｚは１又は２であり、
前記方法は、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物：
【化７】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項２１】
式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化８】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物又は結晶多形の調製方法。
（式中、Ｘ１は以下からなる群から選択される式で表され、
【化９】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又はＲ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒ７は、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｙは（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ又はＶの少なくとも１つはＮであり、ＣＲｇは、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法が、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物：
【化１０】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＸＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（ＸＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項２２】
式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１１】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法。
（式中、Ｒ１は、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、又は以下の式で表される基であり、
【化１２】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又はＲ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）３、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｋであり、Ｙは（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ又はＶの少なくとも１つはＮであり、ＣＲｇは、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化１３】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｉ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項２３】
ｚが２であり、工程ａ）の溶液に加えられるメタンスルホン酸が、工程ａ）の化合物に対して約１．８〜約２．５モル当量のメタンスルホン酸を含有する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ｚが１であり、工程ａ）の溶液に加えられるメタンスルホン酸が、工程ａ）の化合物に対して約０．９〜約１．２５モル当量のメタンスルホン酸を含有する、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
工程ａ）の化合物の溶液を約３５℃〜約７５℃で加熱する、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
メタンスルホン酸塩の析出中に前記溶液を約０℃〜約２５℃に冷却させる、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記溶液から塩を約２時間〜約２４時間にわたり沈殿させる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記溶液を連続的に撹拌させながら、塩を溶液から沈殿させる、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
工程ａ）の溶液が、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの化合物のモル濃度である、請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
前記有機溶媒が酢酸エチル又はジクロロメタンである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
メタンスルホン酸を、有機溶媒と共に溶液に添加する、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
有機溶媒中のメタンスルホン酸の溶液が、約１．５Ｍ〜約７Ｍの濃度である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
約１時間〜約２４時間にわたり、減圧下でメタンスルホン酸塩を乾燥させる工程を更に含んでなる、請求項２２記載の方法。
【請求項３４】
真空下で乾燥させながら、塩を約４０℃〜約８０℃で加熱する、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
ｅ）工程ｄ）で回収したメタンスルホン酸塩を水に溶解させ、約１ｍＭ〜約８ｍＭの濃度の透明溶液を形成する工程と、
ｆ）メタンスルホン酸塩１ｇあたり約５ｍＬ〜約１５ｍＬのアセトンを添加する工程と、
ｇ）溶液からメタンスルホン酸塩を析出させる工程と、
ｈ）沈殿物を回収する工程を更に含んでなる、請求項２２記載の方法。
【請求項３６】
アセトン添加の間、前記溶液が約１８℃〜約３０℃に維持される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
約０．５時間〜約２４時間にわたり、溶液からメタンスルホン酸塩を沈殿させる、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
約１時間〜約２４時間間にわたり、減圧下でメタンスルホン酸塩を乾燥させる工程を更に含んでなる、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
真空下で乾燥させながら、前記塩を約４０℃〜約８０℃で加熱する、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１４】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、プロドラッグ若しくは結晶多形の調製方法。
（式中、Ｘ３は、−Ｃ（Ｒｇ）＝Ｎ−Ａ−であり、ＡはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｇ）２又はＮＲｋであり、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又は、Ｒ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒ７は、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｙは、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３、又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法が、
ａ）式ＩＶで表される化合物
【化１５】
の溶液を有機溶媒中で調製する工程であって、当該有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項４１】
式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１６】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法。
（式中、環Ａは任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基であり、前記シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル基は、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基と任意に融合してもよく、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ、又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｙは共有結合、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｋであるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎが０であるとき、Ｙは共有結合であり、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒ１６は各々独立に水素又は低級アルキル基であり、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又は、Ｒ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はメルカプトアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−Ｓ、Ｏ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳ、Ｏ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｚは１又は２であり、
前記方法は、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物
【化１７】
の溶液を有機溶媒中で調製する工程であって、当該有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項４２】
式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１８】
又は薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物又はその結晶多形の調製方法。
（式中、Ｘ１は以下からなる群から選択される式によって示され：
【化１９】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒ°、−Ｃ（ＮＲ）Ｒ０、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒ０、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒ０、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又は、Ｒ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒ７は、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｙは、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法が、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物
【化２０】
の溶液を有機溶媒中で調製する工程であって、当該有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法。
（式中、Ｒ１は、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール又は以下の式で表される基であり、
【化２】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル若しくはイソチオニトロ基であるか、又は、Ｒ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）３、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｋであり、Ｙは（ＣＨＲｇ）ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ、又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３、又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化３】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｉ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。
【請求項２】
ｚが２であり、前記メタンスルホン酸の水溶液が、工程ａ）の化合物に対して約１．８〜約２．５モル当量のメタンスルホン酸を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ｚが１であり、前記メタンスルホン酸の水溶液が、工程ａ）の化合物に対して約０．９〜約１．２５モル当量のメタンスルホン酸を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記水混和性有機溶媒が、アセトン又はアセトニトリルからなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）の前記水混和性有機溶媒中の化合物の溶液が、約２０ｍＭ〜約１５０ｍＭのモル濃度である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記メタンスルホン酸の溶液が、約１．５Ｍ〜約７Ｍの濃度である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
工程中、温度が約３５℃以下に維持される、請求項１記載の方法。
【請求項８】
工程中、温度が約３０℃以下に維持される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）及びｂ）における温度が約２３℃〜約３０℃である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
約２時間〜約２４時間、塩を溶液から沈殿させる、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記溶液を連続的に撹拌しながら、塩を溶液から沈殿させる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
約１時間〜約２４時間減圧下でメタンスルホン酸塩を乾燥させる工程を更に含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
塩を約４０℃〜約８０℃で加熱しながら真空下で乾燥させる、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ｅ）工程ｄ）で回収したメタンスルホン酸塩を水に溶解させ、約１ｍＭ〜約８ｍＭの濃度の透明溶液を形成する工程と、
ｆ）メタンスルホン酸塩１ｇあたり約５ｍＬ〜約１５ｍＬのアセトンを添加する工程と、
ｇ）溶液からメタンスルホン酸塩を析出させる工程と、
ｈ）沈殿物を回収する工程を更に含んでなる、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
アセトン添加の間、前記溶液が約１８℃〜約３０℃に維持される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
約０．５時間〜約２４時間にわたり、溶液からメタンスルホン酸塩を沈殿させる、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
約１時間〜約２４時間間にわたり、減圧下でメタンスルホン酸塩を乾燥させる工程を更に含んでなる、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
真空下で乾燥させながら、前記塩を約４０℃〜約８０℃で加熱する、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化４】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、プロドラッグ若しくは結晶多形の調製方法。
（式中、Ｘ３は、−Ｃ（Ｒｇ）＝Ｎ−Ａ−であり、ＡはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｇ）２又はＮＲｋであり、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル若しくはイソチオニトロ基であるか、又は、Ｒ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒ７は、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｙは、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ、又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３、又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法が、
ａ）式（ＩＶ）で表される化合物
【化５】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項２０】
式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化６】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法。
（式中、環Ａは任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基であり、前記シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル基は、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基と任意に融合してもよく、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ、又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｙは共有結合、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｋであるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒ１６は各々独立に水素又は低級アルキル基であり、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又はＲ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はメルカプトアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｚは１又は２であり、
前記方法は、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物：
【化７】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項２１】
式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化８】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物又は結晶多形の調製方法。
（式中、Ｘ１は以下からなる群から選択される式で表され、
【化９】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又はＲ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒ７は、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｙは（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ又はＶの少なくとも１つはＮであり、ＣＲｇは、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法が、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物：
【化１０】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＸＩ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（ＸＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項２２】
式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１１】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法。
（式中、Ｒ１は、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、又は以下の式で表される基であり、
【化１２】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又はＲ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、ＸはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）３、Ｓ（Ｏ）２又はＮＲｋであり、Ｙは（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ又はＶの少なくとも１つはＮであり、ＣＲｇは、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒａ及びＲｂは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）で表される化合物
【化１３】
の溶液を、水混和性の有機溶媒中で準備する工程であって、当該水混和性溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において準備した溶液に、メタンスルホン酸水溶液を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｉ）で表される塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｉ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項２３】
ｚが２であり、工程ａ）の溶液に加えられるメタンスルホン酸が、工程ａ）の化合物に対して約１．８〜約２．５モル当量のメタンスルホン酸を含有する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ｚが１であり、工程ａ）の溶液に加えられるメタンスルホン酸が、工程ａ）の化合物に対して約０．９〜約１．２５モル当量のメタンスルホン酸を含有する、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
工程ａ）の化合物の溶液を約３５℃〜約７５℃で加熱する、請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
メタンスルホン酸塩の析出中に前記溶液を約０℃〜約２５℃に冷却させる、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記溶液から塩を約２時間〜約２４時間にわたり沈殿させる、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記溶液を連続的に撹拌させながら、塩を溶液から沈殿させる、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
工程ａ）の溶液が、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの化合物のモル濃度である、請求項２２記載の方法。
【請求項３０】
前記有機溶媒が酢酸エチル又はジクロロメタンである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
メタンスルホン酸を、有機溶媒と共に溶液に添加する、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
有機溶媒中のメタンスルホン酸の溶液が、約１．５Ｍ〜約７Ｍの濃度である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
約１時間〜約２４時間にわたり、減圧下でメタンスルホン酸塩を乾燥させる工程を更に含んでなる、請求項２２記載の方法。
【請求項３４】
真空下で乾燥させながら、塩を約４０℃〜約８０℃で加熱する、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
ｅ）工程ｄ）で回収したメタンスルホン酸塩を水に溶解させ、約１ｍＭ〜約８ｍＭの濃度の透明溶液を形成する工程と、
ｆ）メタンスルホン酸塩１ｇあたり約５ｍＬ〜約１５ｍＬのアセトンを添加する工程と、
ｇ）溶液からメタンスルホン酸塩を析出させる工程と、
ｈ）沈殿物を回収する工程を更に含んでなる、請求項２２記載の方法。
【請求項３６】
アセトン添加の間、前記溶液が約１８℃〜約３０℃に維持される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
約０．５時間〜約２４時間にわたり、溶液からメタンスルホン酸塩を沈殿させる、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
約１時間〜約２４時間間にわたり、減圧下でメタンスルホン酸塩を乾燥させる工程を更に含んでなる、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
真空下で乾燥させながら、前記塩を約４０℃〜約８０℃で加熱する、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１４】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、プロドラッグ若しくは結晶多形の調製方法。
（式中、Ｘ３は、−Ｃ（Ｒｇ）＝Ｎ−Ａ−であり、ＡはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（ＣＲｇ）２又はＮＲｋであり、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又は、Ｒ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒ７は、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｙは、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３、又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法が、
ａ）式ＩＶで表される化合物
【化１５】
の溶液を有機溶媒中で調製する工程であって、当該有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（ＩＩＩ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項４１】
式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１６】
又はその薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物、結晶多形若しくはプロドラッグの調製方法。
（式中、環Ａは任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル又は任意に置換されてもよいヘテロシクリル基であり、前記シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクリル基は、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基と任意に融合してもよく、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ、又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｙは共有結合、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｋであるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎが０であるとき、Ｙは共有結合であり、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒ１６は各々独立に水素又は低級アルキル基であり、Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又は、Ｒ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はメルカプトアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−Ｓ、Ｏ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳ、Ｏ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｚは１又は２であり、
前記方法は、
ａ）式（ＶＩ）で表される化合物
【化１７】
の溶液を有機溶媒中で調製する工程であって、当該有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｖ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【請求項４２】
式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩
【化１８】
又は薬理学的に許容できる溶媒和化合物、包摂化合物、包摂水和物又はその結晶多形の調製方法。
（式中、Ｘ１は以下からなる群から選択される式によって示され：
【化１９】
Ｒ２及びＲ４は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルキルカルボニル、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒ°、−Ｃ（ＮＲ）Ｒ０、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒ０、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒ０、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されてもよいアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されてもよいシクリル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル又はイソチオニトロ基であるか、又は、Ｒ２及びＲ４は共に＝Ｏ、＝Ｓ又は＝ＮＲであり、Ｒ３はＲｇであり、Ｒ５及びＲ６は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒ７は、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、Ｙは、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｋ）であるか、又は存在せず、Ｇは結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＮＲｋＮ＝ＣＲｋ−、−ＣＲｋ＝ＮＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−Ｎ（ＯＨ）−、−ＮＲｋＯ−、−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ）−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、任意に置換されてもよいシクロアルキレン、任意に置換されてもよいシクリルエン、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキレン、任意に置換されてもよいヘテロシクリルエン、任意に置換されてもよいアリーレン、任意に置換されてもよいアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−ＮＲｋ−、任意に置換されてもよいヘテロアリーレン−Ｓ−、任意に置換されてもよいヘテロアラルキレン−Ｏ−、−Ｓｉ（ＯＲ２）−、−Ｂ（ＯＲ）−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋＯ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＯＮＲｋ−、−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（Ｓ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＯＣ（ＮＲ）−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＲｋＮＲｋＳ、Ｏ２Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−Ｐ（Ｏ）（ＲＣ）ＮＲｋ−、−ＮＲｋＰ（Ｏ）（ＲＣ）−、−Ｏ−アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲｇ−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−ＣＨＲｇ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑ、Ｕ及びＶは各々独立にＮ又はＣＲｇであり、Ｑ、Ｕ又はＶの少なくとも１つはＮであり、各ＣＲｇは同一であっても異なっていてもよく、Ｒは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり、Ｒｃは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり、Ｒｇは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｓ）ＲＣ、−ＯＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＳＣ（Ｓ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）ＲＣ、−Ｃ（ＮＲ）ＲＣ、−ＯＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）ＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＲｋＳＯ２ＲＣ、−ＯＳ（Ｏ）２ＲＣ、−ＯＰ（Ｏ）ＲＣＲＣ、−Ｐ（Ｏ）ＲＣＲＣ、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ又はアジド基であり、Ｒｈ及びＲｊは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、若しくは任意に置換されてもよいヘテロアリール基であるか、又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアリール基を形成し、Ｒｋは各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル基、任意に置換されてもよいアルケニル基、任意に置換されてもよいアルキニル基、任意に置換されてもよいシクリル基、任意に置換されてもよいシクロアルキル基、任意に置換されてもよいヘテロシクリル基、任意に置換されてもよいヘテロシクロアルキル基、任意に置換されてもよいアラルキル基、任意に置換されてもよいヘテロアルキル基、任意に置換されてもよいアリール基、又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、ｎは０、１、２、３、４、５、６又は７であり、ｍは０、１、２、３又は４であり、ｚは１又は２であり、
前記方法が、
ａ）式（ＸＩ）で表される化合物
【化２０】
の溶液を有機溶媒中で調製する工程であって、当該有機溶媒がアルコールでない工程と、
ｂ）工程ａ）において調製した溶液に、メタンスルホン酸を添加する工程と、
ｃ）溶液から式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を析出させる工程と、
ｄ）工程ｃ）において形成される沈殿物を回収し、式（Ｘ）で表されるメタンスルホン酸塩を調製する工程を含んでなる。）
【公表番号】特表２００９−５１３６７１（Ｐ２００９−５１３６７１Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３８０５６（Ｐ２００８−５３８０５６）
【出願日】平成１８年１０月２７日（２００６．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２２１１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５０９８０
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（５０４１５１８４８）シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション (72)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２７日（２００６．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２２１１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５０９８０
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（５０４１５１８４８）シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション (72)
【Ｆターム（参考）】
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