ＴＧＦβの二−環式ピリミジン阻害剤
ピリミジン核が（５）及び（６）位において架橋され、且つさらに（２）及び（４）位において芳香族部分を含んでなる置換基で置換されている化合物は、ＴＧＦβ活性の阻害により改善される状態を有する患者の処置において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、２００３年３月２８日に申請された米国特許暫定出願第６０／４５８，９８２号明細書の利益を主張する。この文書の内容は引用することにより本明細書の内容となる。
技術的分野
本発明は、ＴＧＦβの阻害に有用な化合物に関する。そのような化合物はＴＧＦβにより媒介される状態の処置において有用であり、その例には線維性、肺性及び腫瘍学的障害が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景の技術
β型トランスフォーミング増殖因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ）（ＴＧＦβ）は、例えばＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２及びＴＧＦβ３を含むタンパク質のスーパーファミリーを示し、それは細胞成長及び分化、胚及び骨の発育、細胞外マトリックス形成、造血、免疫及び炎症応答の多面発現性モジュレーターである（非特許文献１；非特許文献２）。このスーパーファミリーの他のメンバーにはアクチビン、インヒビン、骨形態形成タンパク質及びＭｕｌｌｅｒｉａｎ阻害物質が含まれる。ＴＧＦβファミリーのメンバーは、最終的に細胞サイクルを調節するか、増殖応答を制御するか、あるいは裏返し細胞（ｏｕｔｓｉｄｅ−ｉｎ ｃｅｌｌ）シグナリング、細胞接着、移動及び細胞間伝達を媒介する細胞外マトリックスタンパク質に関連する遺伝子の発現に導く細胞内シグナリング経路を開始させる。
【０００３】
従って、ＴＧＦβ細胞内シグナリング経路の阻害剤は、線維増殖性疾患のための有用な処置である。特定的に線維増殖性疾患には、糸球体腎炎（ＧＮ）、例えばメサンギウム増殖性ＧＮ、免疫ＧＮ及び半月性ＧＮを含む調節されないＴＧＦβ活性及び過剰な線維症と関連する腎臓障害が含まれる。他の腎臓状態には糖尿病性ネフロパシー、腎間質性線維症、サイクロスポリンを与えられる移植患者における腎線維症及びＨＩＶ−関連ネフロパシーが含まれる。コラーゲン血管障害には進行性全身性硬化症、多発性筋炎、硬皮症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限局性強皮症あるいはレーノー症候群の存在と関連するものが含まれる。過剰なＴＧＦβ活性から生ずる肺線維症には成人呼吸促進症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、突発性肺線維症及び多くの場合に自己免疫障害と関連する間隙性肺線維症、例えば全身性エリテマトーデス及び硬皮症、化学品接触又はアレルギーが含まれる。線維増殖特性と関連する他の自己免疫障害は慢性関節リウマチである。
【０００４】
線維増殖状態は外科手術的な眼の処置と関連し得る。そのような処置には増殖性硝子体網膜症に伴う網膜再付着手術、眼内レンズ移植を伴う白内障摘出及び緑内障後排液手術が含まれる。
【０００５】
本明細書の発明の化合物は、ピリミジン又はトリアジンの誘導体である。特許文献１は、本明細書に記載される線維増殖性障害の処置と対照的に、種々の炎症状態と関連するキナーゼ活性の阻害剤であるピリミジン及びトリアジン化合物を記載している。上記の特許文献１は、ある種の自己免疫疾患の炎症の側面の処置のみのための、開示されている化合物の使用を記載している。さらに、記載されている化合物は、ピリミジン又はトリアジン核上に必要な置換によって、本明細書に記載される化合物と異なる；他の相違の中でも、この公開文献に開示されている化合物は、ピリミジン又はトリアジン環への直接のフェニル結合を含まない。
【０００６】
さらに、特許文献２及び特許文献３は、ＴＧＦβの阻害剤であるキナゾリン誘導体を記載している。しかしながら、これらの化合物は完全に芳香族の二環式構造である。特許文献４は、架橋縮合環を含有せず、２位におけるアリールアミド置換を必要とするピリミジンを記載している。
【特許文献１】国際公開第０１／４７９２１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／１２４９７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０７６９７６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０７９１９７号パンフレット
【非特許文献１】Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｓｐｏｒｎ著，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９５：１９９０年，４１９−４５８
【非特許文献２】Ｍａｓｓａｇｕｅ，ｅｔ ａｌ．著，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，６：１９９０年，５９７−６４６
【発明の開示】
【０００７】
本発明の開示
本発明の化合物は、５及び６位を架橋する縮合環を含有するピリミジン誘導体である。化合物は、式
【０００８】
【化１】
【０００９】
のもの又はその製薬学的に許容され得る塩であり、式中、ピリミジン環の５及び６位を架橋する縮合環は飽和、不飽和又は芳香族である。縮合環は場合により置換されていることができる環であり、４〜７個のメンバーを含有し、ここで各メンバーは独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである。しかしながら、該縮合環が６個のメンバーを含有する場合、それは芳香族ではない。
【００１０】
Ａｒ１及びＡｒ２のそれぞれは独立して、場合により置換されていることができる芳香族部分又は場合により置換されていることができるヘテロ芳香族部分であり、ここで該ヘテロ芳香族部分は１個もしくはそれより多いＯ、Ｓ及び／又はＮを含有する；典型的には、これらの部分は５〜１２個のメンバーを含有する。
【００１１】
Ｒ１はＨ又は場合により置換されていることができるアルキル（１〜１０Ｃ）、アルケニル（２〜１０Ｃ）もしくはアルキニル（２〜１０Ｃ）である。
【００１２】
かくして１つの側面において、本発明は式（１）の化合物に関する。他の側面において、本発明は式（１）の製薬学的組成物ならびにこれらの化合物を用いて線維増殖性疾患もしくは状態を含むＴＧＦβにより媒介される状態を処置する方法を目的とする。より一般的に、本発明はＴＧＦβの阻害により利益を受ける状態の処置方法を目的とする。
本発明の実施形態
式（１）の化合物は、ＴＧＦβの過剰活性により特徴付けられる状態の処置において有用である。「強化されたＴＧＦβ活性により特徴付けられる」状態には、ＴＧＦβ合成が刺激されてＴＧＦβが増加した量で存在するか、あるいはＴＧＦβ潜在タンパク質が望ましくなく活性化されるか又は活性ＴＧＦβタンパク質に転換されるか、あるいはＴＧＦβレセプターが上方調節されるか、あるいはＴＧＦβタンパク質が疾患の位置における細胞又は細胞外マトリックスへの強化された結合を示す状態が含まれる。かくしていずれの場合にも、「強化された活性」は、原因に無関係にＴＧＦβの有効性が望ましくなく高い状態を指す。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「ＴＧＦβ」は、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２及びＴＧＦβ３ならびに当該技術分野において既知であるかもしくは既知となったファミリーの他のメンバー、例えばインヒビン、骨形態形成タンパク質などを含むスーパーファミリーを指す。これらのファミリーメンバーの１つもしくはそれより多くは、本発明の化合物が改善するかもしくは妨げるように設計される状態において増加し得る。
本発明の化合物
本発明において有用な化合物は、ピリミジンの５−６位における架橋ならびに２−及び４−位に対応する位置における必須の置換基を含有するピリミジンの誘導体である。さらに妨げとならない置換基も含まれることができる。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「妨げとならない置換基」は、式（１）の化合物がＴＧＦβ活性を阻害する能力を質的に無損傷のまま残す置換基である。かくして置換基は阻害の程度を変え得るが、式（１）の化合物がＴＧＦβ活性を阻害する能力を保持している限り、置換基は「妨げとならない」と分類される。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、それらが非置換である場合、Ｃ＋Ｈのみを含有する直鎖状、分枝鎖状及び環状の一価置換基を含む。例にはメチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニルなどが含まれる。典型的には、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基は１〜１０個のＣ（アルキル）又は２〜１０個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。好ましくは、それらは１〜６個のＣ（低級アルキル）又は２〜６個のＣ（低級アルケニルもしくは低級アルキニル）を含有する。
【００１６】
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルは類似に定義されるが、１個もしくはそれより多いＯ、Ｓ又はＮヘテロ原子あるいはそれらの組み合わせを主鎖残基内に含有することができる。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「アシル」はアルキル、アルケニル、アルキニルの定義を包含し、ヘテロアシルは関連するヘテロ形態を含み、それらのそれぞれはカルボニル基を介してさらなる残基に結合している。
【００１８】
「芳香族」部分又は「アリール」部分は単環式又は縮合二環式部分、例えばフェニル又はナフチルを指す；「ヘテロ芳香族」もＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有する単環式もしくは縮合二環式環系を指す。ヘテロ原子を含むことは、５−員環ならびに６−員環を含むことを可能にする。かくして典型的な芳香族／ヘテロ芳香族系にはピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルなどが含まれる。互変異性体が理論的に可能なので、フタルイミドも芳香族と考えられる。環系全体における電子分布の点で芳香族性の特性を有するいずれの単環式もしくは縮合環二環式系もこの定義内に含まれる。典型的には、環系は５〜１２個の環メンバー原子を含有する。
【００１９】
類似して、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、典型的には１〜８個のＣの置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和炭素鎖を含む炭素鎖又はそのヘテロ形態を介して他の残基に結合している芳香族及びヘテロ芳香族系を指す。これらの炭素鎖はカルボニル基も含むことができ、かくしてそれらがアシルもしくはヘテロアシル部分のような置換基を与えることができるようにする。
【００２０】
一般に、置換基中に含有されるいずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル又はアリール基も、それ自身が場合によりさらなる置換基で置換されていることができる。これらの置換基の性質は、元の置換基自身に関して言及した性質に類似である。かくして置換基の態様がアルキルである場合、このアルキルは場合により、置換基として挙げた残る置換基で置換されていることができ、ここでこれは化学的意味を成し、且つこれはアルキル自体の大きさの限界の基礎を損なわない（ｕｎｄｅｒｍｉｎｅ）；例えばアルキル又はアルケニルにより置換されたアルキルは、単にこれらの態様に関する炭素原子の上限を延長するだけである。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシなどにより置換されたアルキルは含まれる。本発明の化合物の特徴は式（１）により定義され、置換基の性質は、置換基が記載されるこの基本的構造の生物学的活性を妨げない限り、あまり重要ではない。
【００２１】
Ａｒ１又はＡｒ２上の妨げとならない置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、各Ｒが独立してＨ又はアルキル（１〜８Ｃ）であるＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３及びＮＯ２などのような置換基が含まれるがこれらに限られない。Ｒ３及びＲ４はＨであることもできる。Ｒ３及びＲ４に関する好ましい態様はＨ、それぞれ場合により置換されていることができるアルキル（１〜１０Ｃ）又はそれらのヘテロ原子−含有形態、特に（１〜４Ｃ）アルキル；アルコキシ（１〜８Ｃ）、アシルアミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、特にアリール基がフタルイミド基であるもの、アルキルもしくはアリールアルキルアミンである。
【００２２】
好ましくは、Ａｒ１及びＡｒ２は場合により置換されていることができるフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾール又はベンズイミダゾリルである。より好ましくは、Ａｒ１及びＡｒ２はフェニル、ピリジル又はピリミジルである。好ましくは、Ａｒ１はピリジル又はピリミジルであり、Ａｒ２はフェニルである。これらの態様のそれぞれは場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、各Ｒが独立してＨ又はアルキル（１〜８Ｃ）であるＮＲ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＯＣＲ、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２及び／又は−ＳＯ２ＮＲ２、ならびに／あるいは−ＣＮ、−ＣＦ３及び／又はＮＯ２のような基で置換されていることができる。これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分はさらに類似の置換基により置換されていることができる。
【００２３】
Ａｒ１又はＡｒ２上の好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ＲがＨ又はアルキル（１〜４Ｃ）であるＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２；及び／又はアリールアミノ、１個より多いアリールにより置換されたアルキルアミノを含むアリールアルキルアミノが含まれる。上記の通り、置換基内に含まれるいずれのアリールもしくはアルキル基も、それ自身が類似して置換されていることができる。これらの置換基は環のすべての利用できる位置に、好ましくは１〜２個の位置に、あるいはもっと好ましくは１個の位置のみに存在することができる。
【００２４】
式（１）に描かれているものを含むアリール部分のいずれも、特にフェニル部分は２個の置換基を含んでなることもでき、それらは一緒になると５〜７員炭素環式もしくは複素環式脂肪族環を形成する。ピリミジン環の５及び６位の間の架橋は縮合環系を形成し、ここで縮合環が６個のメンバーを含有する場合、それは芳香族ではない。しかしながら架橋はパイ結合を含有することができ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができる。好ましい態様には、架橋が場合により１個もしくは２個の窒素、窒素と酸素、酸素、追加の二重結合、飽和架橋を含有することができる５−員環あるいは飽和されている架橋により形成される６−員環を生ずるものが含まれる。１つの態様において、６−員飽和架橋−形成環は１個もしくは２個の窒素を含有する。架橋により形成される環は、それ自身が置換されていることができる。Ａｒ１及びＡｒ２に関して上記で記載した置換基も縮合環系として存在することができる。
【００２５】
式（１）の化合物を、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はリン酸のような無機酸の塩あるいは酢酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸などのような有機酸の塩を含むそれらの製薬学的に許容され得る酸−付加塩の形態で供給することができる。式（１）の化合物上にカルボキシル部分が存在する場合、製薬学的に許容され得るカチオンとの塩として化合物を供給することもできる。
【００２６】
式（１）の化合物を「プロドラッグ」の形態で供給することもでき、それは患者に投与されると式（１）の化合物を放出するように設計される。プロドラッグ形成設計（ｐｒｏｄｒｕｇ ｆｏｒｍｅｄ ｄｅｓｉｇｎｓ）は当該技術分野において周知であり、式（１）の化合物中に含有される置換基に依存する。例えばスルフヒドリルを含有する置換基を、内在性酵素により、あるいは例えば患者における特定のレセプター又は位置を標的とする酵素により除去されるまで化合物を生物学的に不活性とする担体に結合させることができる。
【００２７】
式（１）の置換基のいずれかが、いくつかが実際にそうであるように、キラル中心を含有する場合、式（１）の化合物はそのすべての立体異性体を、単離された立体異性体及びこれらの立体異性体の混合物の両方として含む。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物の製造のために複数の合成経路を用いることができる。一般に当該技術分野において既知の反応を用いてそれらを合成することができる。合成のためのいずれの当該技術分野において既知の方法を用いることもできる。しかしながら、以下の合成経路が本発明の化合物の製造のために簡便である。典型的な本発明の化合物は以下に示す通りである：
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】
【表３】
【００３１】
【表４】
【００３２】
【表５】
【００３３】
【表６】
【００３４】
【表７】
【００３５】
【表８】
【００３６】
【表９】
【００３７】
【表１０】
【００３８】
【表１１】
【００３９】
【表１２】
【００４０】
【表１３】
【００４１】
【表１４】
【００４２】
【表１５】
【００４３】
スキームＡ（化合物１及び２６の合成）：
この一般的スキームは化合物１及び１６の製造のために用いられた。
【００４４】
【化２】
【００４５】
Ｉの製造：
２．５３ｇの４−アミノ−５−イミダゾールカルボキシアミドを３０ｍＬのクロロホルム及び３０ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液に、０℃において３．０２ｍＬの３−クロロベンゾイルクロリドを加え、続いて５．４ｍＬのジ−イソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物が室温に温まるのを許し、終夜室温に保持した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水、１０％炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濃縮の後に得られる粗残留物を最少量のクロロホルム中に取り上げ、シリカゲル上で酢酸エチル、５％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、４．８１ｇのＩを得た。
【００４６】
注意：化合物１６の合成のためには、メチル−４−アミノ−５−イミダゾールカルボキシアミドを用いた。
ＩＩの製造：
２．７４ｇのＩを７５ｍＬのエタノール中に懸濁させ、反応混合物に５ｍＬの１０Ｎ水酸化ナトリウムを加え、反応混合物を４時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、次いで水で希釈した。次いで０℃で１Ｎ塩酸を加えることにより、溶液をｐＨ６．５に酸性化した。生成する白色の沈殿を濾過により集め、水及びエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して０．８４ｇのＩＩを得た。
ＩＩＩの製造：
０．８４ｇのＩＩを６０ｍＬのクロロホルム中に懸濁させ、この懸濁液に１．１ｍＬの塩化チオニル及び２ｍＬのジメチルホルムアミドを加えた。得られる混合物を窒素下で３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、黄色の残留物に濃縮した。この残留物をクロロホルム中に取り上げ、氷を反応混合物に加えた。冷溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濃縮の後、得られる残留物を冷酢酸エチルで処理した。白色の固体が分離した。この固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、０．４６ｇのＩＩＩを得た。
化合物１の製造：
０．４６ｇのＩＩＩを１０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解し、これに０．６７ｍｌのジ−イソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、これに０．２１ｇの４−アミノピリジンの溶液を加えた。反応混合物を還流下で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を最小体積まで濃縮し、Ｃ１８ ＶｙｄａｃＲカラムを用いる調製的逆相ＨＰＬＣにより、水、アセトニトリル（両方とも０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する）の勾配を用いて生成物を精製した。所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥の後、１５ｍｇの化合物１が得られた。分析：１Ｈ ＮＭＲ ｄ６ＤＭＳＯ，ＬＣＭＳ，Ｍ＋ ３２３。
化合物２６の製造：
Ｎ−１−フェニル−２−アミノイミダゾール−３−カルボキシアミド及びベンゾイルクロリドを用い、スキームＡに概述される方法に従って、化合物２６を製造した。
【００４７】
【化３】
【００４８】
３−アミノ−４−シアノ−５−メチルイソオキサゾールの製造：
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．７８ｇ，０．１８４モル）を４０ｍｌの水中に溶解し、水酸化ナトリウム（７．３６ｇ，０．１８４モル）で処理した。６０ｍｌのエタノール（無水）を加え、攪拌しながら（１−エトキシエチリデン）マロニトリル（２５ｇ，０．１８４モル）を注意深く加えた。反応混合物を５０℃に３０分間加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。真空下でエタノールを除去し、固体生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して２１．９３ｇ（収率９６．８％）を得た。
注意：７及び１１の合成のためには、対応するエチルヒドロキシルアミンを用い、９の合成のためには、対応するフェニルヒドロキシルアミンを用いた。
【００４９】
【化４】
【００５０】
Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−４−シアノ−３−メチル−５−カルボキシアミドの製造：
３−アミノ−４−シアノ−５−メチルイソオキサゾール（６．０ｇ，０．０４８７モル）をアセトニトリル／テトラヒドロフラン（３０ｍｌ／１０ｍｌ）中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（８．２６ｍｌ，０．０４８７モル）を加え、続いて３−クロロベンゾイルクロリドを滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿する生成物を濾過により単離し、クロロホルムで洗浄した。１．３１ｇの生成物（収率１１％）を得た。
注意：化合物３、５、６、８、１０、１２、１３、１４、１５及び１７の合成のためには、対応する酸クロリドを用いた。
【００５１】
【化５】
【００５２】
３−メチル−６−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール［５，４ｄ］ピリミドンの製造：
Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−４−シアノ−３−メチル−５−カルボキシアミド（１．０ｇ，１５ミリモル）を２０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中に懸濁させ、８ｍｌの３０％過酸化水素で処理した。混合物を終夜還流させた。冷却された反応混合物を氷浴上に置き、１Ｍ 塩酸で処理してｐＨ６とした。生成物を白色の沈殿として濾過し、真空下で乾燥し、５３７ｍｇを得た。（収率５３％）。
【００５３】
【化６】
【００５４】
３−メチル−４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール［５，４ｄ］ピリミジンの製造：
３−メチル−６−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール［５，４ｄ］ピリミドン（５３５ｍｇ，２．０４ミリモル）をオキシ塩化リン（６ｍｌ）中に懸濁させ、４時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを除去し、氷、クロロホルム（１０ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、クロロホルム中に生成物を抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムで溶離させた。２００ｍｇの生成物を得た。
【００５５】
【化７】
【００５６】
３−メチル−４−（４−アミノピリジル）−６−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール［５，４ｄ］ピリミジン（１７）の製造：
４−アミノピリジン（８０．６ｍｇ，０．８５９ミリモル）をＮ−メチルピロリドン中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１４９マイクロリットル）を加え、続いて３−メチル−４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール［５，４ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４２８ミリモル）を加えた。混合物を攪拌しながら５０℃に１時間加熱した。生成物をＣ１８カラム上の調製的ＨＰＬＣにより精製した。
【００５７】
【化８】
【００５８】
２−フェニル−ピロロ［２，３ｄ］ピリミドンの製造：
ベンズアミジン塩酸塩（４．０ｇ，０．２５モル）を６４ｍｌのエタノール中に溶解した。これに８．０ｍｌのナトリウムメトキシドの２５重量％溶液を加えた。次いで反応物を室温で０．５時間攪拌し、濾過した。次いで濾液をエチル−２−シアノ−４，４−ジエトキシブチレート（４．８０ｇ，０．２１モル）に加えた。この溶液を５時間還流させた。溶媒の半分を減圧下で除去し、次いで８０ｍｌの氷水を加え、酢酸を用いてｐＨを７に調節した。次いで材料を６時間冷却し、真空濾過により生成物を単離した。
注意：化合物４の合成のためには、３−クロロベンズアミジンを用いた。
【００５９】
【化９】
【００６０】
４−クロロ−２−フェニルピロロ［２，３ｄ］ピリミジンの製造：
２−フェニルピロロ［２，３ｄ］ピリミドン（１．０ｇ，４．７３ミリモル）をオキシ塩化リン（７ｍｌ，２７．７ミリモル）で処理し、５時間還流させた。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去し、クロロホルムで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、次いで濃縮乾固して生成物を得た。
【００６１】
【化１０】
【００６２】
４−（４−アミノピリジル）−２−フェニルピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（２）の製造：
４−クロロ−２−フェニルピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（０．１２ｇ，１．２７ミリモル）を４ｍｌのＮＭＰ中に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２９ｍｌ）を加え、続いて４−アミノピリジン（０．１５ｇ，０．６３５ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、冷却し、調製的ＨＰＬＣにより精製した。
【００６３】
【化１１】
【００６４】
アセチルメチル−ジメチルマロネートの製造：
マロン酸ジメチル（５ｇ，０．１８９モル）を炭酸カリウム（３４．７８ｇ，０．２５モル）、ヨウ化ナトリウム（１．００ｇ，０．００６７モル）で処理し、次いでクロロアセトン（２３．１ｇ，０．２５モル）をバッチ様式で迅速に加えながら温めた。反応混合物を１０００℃に２０分間加熱した。冷却された反応混合物に５０ｍｌのエタノールを加え、エタノールで洗浄しながら固体材料を濾過した。濾液から真空下でエタノールを除去した。真空蒸留により生成物を単離した。生成物１１．２６ｇ（収率３２％）を得た。
【００６５】
【化１２】
【００６６】
ＩＶの製造：
エチレングリコール（３．９０ｇ，０．０６２８モル）、アセチルメチルジメチルマロネート（１１．２６ｇ，０．０６モル）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２１ｇ，０．００１１モル）を２５ｍｌのベンゼン中で合わせた。Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ中で水を集めながら、反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、ベンゼンを硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、生成物、１４．１ｇを油として得た。
【００６７】
【化１３】
【００６８】
Ｖの製造：
保護されたマロン酸ジメチル誘導体（５．０ｇ，０．０２１５モル）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、３−クロロベンズアミジン塩酸塩を加え、続いて２５％ナトリウムメトキシド（１６ｍｌ，０．０６４６モル）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、６０ｍｌの１Ｍ ＨＣｌを加え、室温で１時間攪拌し、次いで４ｍｌの濃ＨＣｌを加え、終夜攪拌し、最終的生成物を得た。真空下でメタノールを除去し、濾過及び真空乾燥により生成物を得た。５ｇの生成物が得られた。
【００６９】
【化１４】
【００７０】
６−メチル−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミドンの製造：
６−ヒドロキシ−５−アセチルメチル−２−（３−クロロフェニル）ピリミドン（５．０ｇ）を濃硫酸（８０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して生成物（１．１０ｇ）を得た。
【００７１】
【化１５】
【００７２】
６−メチル４−クロロ−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミジンの製造：
６−メチル−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミドン（４８０ｍｇ，１．８４ミリモル）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に懸濁させた。塩化チオニル（１．６ｍｌ，２２．５ミリモル）及びジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。過剰の溶媒を除去し、残留物を氷で処理し、クロロホルム中に抽出し、１０％重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して４８０ｍｇの生成物を得た。
【００７３】
【化１６】
【００７４】
６−メチル４−（４−アミノピリジル）−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミジン（１８）の製造：
６−メチル４−クロロ−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミジン（４８０ｍｇ，１．７２ミリモル，１当量）、ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．０１３ミリモル，０．００７５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９ｍｇ，０．００４３ミリモル，０．００２５当量）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２３１ｍｇ，２．４ミリモル，１．４当量）、４−アミノピリジン（１９４ｍｇ，２．０６ミリモル，１．２当量）を５ｍｌのジオキサン中で合わせ、５０℃に５時間加熱した。Ｃ１８カラム上の調製的ＨＰＬＣにより生成物を単離した。
【００７５】
【化１７】
【００７６】
エチル−２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボキシレートの製造：
ジエチルアセトアミドマロネート（１５．０ｇ，６９．１ミリモル）を６０ｍｌのクロロホルム中に溶解し、次いで６０ｇの五酸化リンで処理した。反応混合物を６時間還流させ、次いで室温に冷却した。この溶液を水酸化ナトリウム（１Ｍ）で処理して反応混合物を中和した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。粗生成物を真空蒸留し、生成物を単離した。８．２６ｇ，収率６０％。
【００７７】
【化１８】
【００７８】
２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボン酸の製造：
エチル−２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボキシレート（８．２６ｇ，４１．５ミリモル）を７４ｍｌのＫＯＨの１５％溶液で処理した。これを１５分間還流させ、次いで冷却し、１０％ＨＣｌ溶液を用いて酸性化した。真空濾過により生成物を集めた。
【００７９】
【化１９】
【００８０】
２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの製造：
２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボン酸（２．５６ｇ，１４．９ミリモル）をジクロロメタン中に溶解した。２滴のジメチルホルムアミドを加え、反応物を氷浴中で冷却した。塩化オキサリル（１２ｍｌ，２２．３ミリモル）を滴下した。氷浴を除去し、反応物を室温で２時間攪拌した。減圧により溶媒を除去した。
【００８１】
【化２０】
【００８２】
４−（３−クロロベンズアミジンアミド）−２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの製造：
３−クロロベンズアミジン（２．２９ｇ，１４．８ミリモル）を４０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、０℃とした。１５ｍｌの水酸化ナトリウムの２．０Ｍ溶液を次いで加えた。３０ｍｌのＤＣＭ中に溶解された２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボニルクロリド（２．８ｇ，１４．８ミリモル）を反応混合物に滴下し、室温で３時間攪拌した。次いで有機溶媒を水で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。
【００８３】
【化２１】
【００８４】
ＶＩの製造：
４−（３−クロロベンズアミジンアミド）−２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボニルクロリド（２．０ｇ，６．５ミリモル）を３０ｍｌのトルエン中に溶解し、１．５時間還流させた。次いで減圧により溶媒を除去した。
【００８５】
【化２２】
【００８６】
７−メチル−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミドンの製造：
１．８６ｇ，５．９３ミリモルのオキサゾールエステルを２０リットルのエタノール中の０．８６ｇ，１５．４ミリモルのＫＯＨで処理した。これを室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、化合物を水中に溶解し、ＨＣｌの１５％溶液を用いて酸性化した。真空濾過により固体生成物を集めた。
【００８７】
【化２３】
【００８８】
７−メチル−４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミジンの製造：
７−メチル−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミドン（１．３２ｇ，５．０６ミリモル）をオキシ塩化リン（１３．２ｍｌ，１４１．７ミリモル）で処理し、３時間還流させた。反応物を冷却し、減圧により溶媒を除去し、残留物をクロロホルム中に取り上げた。有機溶媒に氷を加え、次いで有機溶媒を重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００８９】
【化２４】
【００９０】
７−メチル−４−（４−アミノピリジル）−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミジン（１９）の製造：
７−メチル−４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミジン（０．１００ｇ，０．３５８ミリモル）、４−アミノピリジン（０．０４０ｇ，０．４３０ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０４８ｇ，０．５０１ミリモル）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０００９ｇ，０．００１４ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０００４ｇ，０．００４３ミリモル）を合わせ、２ｍｌの乾燥ジオキサン中に溶解し、３．５時間還流させた。反応物を冷却し、次いでセライトを介して濾過し、次いでＨＰＬＣにより精製した。
【００９１】
【化２５】
【００９２】
ＶＩの製造：
乾燥エタノール（２０ｍｌ）中のメチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（４．１０ｇ，２８．９ミリモル，１当量）の溶液に、エタノール（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（５．０ｇ，２８．９ミリモル，１当量）の溶液を加え、反応混合物を８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色の沈殿を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄した（２ｘ２０ｍｌ）。粗残留物をクロロホルムと水に分配した。水層をｐＨ４に酸性化し、クロロホルム（３ｘ５０ｍｌ）で生成物を抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗白色固体（ＶＩ）（４．５ｇ，６０％）を得、それをこれ以上精製しなかった。
ＶＩＩの製造：
ＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中のＶＩ（２００ｍｇ，０．７５７ミリモル）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して白色の固体を得、それを乾燥塩化メチレン中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、氷を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗白色固体を得、それをこれ以上精製しなかった。
２０の製造：（一般的Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応法）：
粗イミノクロリドＶＩＩ（２１０ｍｇ，０．７６ミリモル，１当量）をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、これにＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ，０．０４ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ，０．０５６ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（８２ｍｇ，０．７６０ミリモル，１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３７０ｍｇ，１．１３ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（ＣｅｌｉｔｅＲ）を介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２／酢酸エチル：ヘキサン）により精製して２０を得た（１１０ｍｇ，４１％）。
ＩＸの製造：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＶＩＩＩ（１００ｍｇ，０．２５ミリモル，１当量）の懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５００μｌ，０．５０ミリモル，２当量）を加え、反応混合物を２時間還流させた。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗材料に水（１０ｍｌ）を加え、水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥してＩＸ（５０ｍｇ，５２％）をクリーム色の固体として得た。
２１の製造：
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＩＸ（５０ｍｇ，０．１３ミリモル，１当量）の懸濁液に、１−１’−カルボニルジイミダゾール（４２ｍｇ，０．２６ミリモル，２当量）を加え、反応混合物を７０℃に２時間温めた。混合物を室温に冷却し、ＮＨ３ガスを１０分間泡立てて通過させた。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。水（１０ｍｌ）を粗材料に加え、固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥して２１（３０ｍｇ，６０％）をクリーム色の固体として得た。
スキームＦに従って製造される追加の化合物
化合物３２は、化合物（ＶＩＩＩ）の製造に関するスキームＦに概述されている方法に従い、４−アミノピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを用いて製造された。化合物３６は、化合物２０の合成に関して記載されている方法により、４−アミノ−３−ピコリンの代わりに４−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピコリンを用いて製造された。化合物３５は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いて製造された。化合物３７は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにピロリジンを用いて製造された。化合物４１は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにシクロプロピルアミンを用いて製造された。化合物４２は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いて製造された。化合物５１は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに２−アミノ−エタノールを用いて製造された。化合物５２は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−アミノ−プロパン−２−（Ｓ）−オールを用いて製造された。化合物５３は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに３−アミノ−プロパン１，２（Ｓ）−ジオールを用いて製造された。化合物５４は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにＨＯ−ＮＨ２を用いて製造された。化合物５５は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−アミノ−プロパン−２−（Ｒ）−オールを用いて製造された。化合物５６は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにＮ−メチルエチレンジアミンを用いて製造された。化合物５８は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにヒドラジンを用いて製造された。化合物６７は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、ベンズアミジンを用いて製造された。化合物６８は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにメチルアミンを、及び２−Ｆ，３−Ｃｌ−ベンズアミジンの代わりにベンズアミジンを用いて製造された。化合物６９は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて製造された。化合物７０は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに４−（３−アミノプロピル）モルホリンを用いて製造された。化合物７１は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−（３−アミノプロピル）イミダゾールを用いて製造された。化合物７２は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを用いて製造された。化合物７３は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを用いて製造された。化合物７４は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンを用いて製造された。化合物７５は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−（２−アミノエチル）ピロリジンを用いて製造された。化合物７８は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−（２−アミノエチル）ピペリジンを用いて製造された。化合物７９は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルエテンジアミンを用いて製造された。
【００９３】
【化２６】
【００９４】
Ｘの製造：
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．７９ｇ，１０．４ミリモル，１当量）の溶液に固体ＮａＯＥｔ（７０５ｍｇ，１０．４ミリモル，１当量）を加え、続いてメチル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート．ＨＣｌ（２．０ｇ，１０．４ミリモル，１当量）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し（２ｘ２０ｍｌ）、白色の固体を得（２．２ｇ，７６％）、それをこれ以上精製しなかった。
ＸＩの製造：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＸ（３００ｍｇ，１．０８ミリモル，１当量）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（２５８ｍｇ，１．１８ミリモル，１．１当量）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶液を真空中で濃縮して粗残留物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＸＩ（３２０ｍｇ，７９％）を白色の固体として得た。
ＸＩＩの製造：
乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中のＰＰｈ３（８１３ｍｇ，３．０３ミリモル，５当量）の溶液にＮＢＳ（５４０ｍｇ，３．０３ミリモル，５当量）を一度に加え、懸濁液を室温で３０分間攪拌した。乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中のＸＩ（２３０ｍｇ，０．６１ミリモル，１当量）の溶液を加え、反応混合物を８０℃に４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１６０μｌ，１．２１ミリモル，２当量）を加えた。混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー １：９ 酢酸エチル：ヘキサンにより精製し、ＸＩＩ（７２ｍｇ，３０％）を得た。
ＸＩＩＩの製造：
乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中のＸＩＩ（７２ｍｇ，０．１６ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ，０．００８ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．００１ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（１８ｍｇ，０．１６ミリモル，１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ，０．２４ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７：３／酢酸エチル：ヘキサン）により精製してＸＩＩＩ（６５ｍｇ，８５％）を得た。
２２の製造：
乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中のＸＩＩＩ（６５ｍｇ，０．１４ミリモル，１当量）の溶液にジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。得られる懸濁液を室温で２時間攪拌した。沈殿を濾過し、クロロホルム（１ｘ５ｍｌ）、酢酸エチル（１ｘ５ｍｌ）及び冷メタノール（１ｘ２ｍｌ）で洗浄して２２（３５ｍｇ，６８％）を白色の固体として得た。
２４の製造：
スキームＧに概述されている方法に従い、１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル及びベンズアミジンを用いて化合物２４を製造した。
２５の製造：
スキームＧに概述されている方法に従い、ベンズアミジンを用いて化合物２５を製造した。
３０の製造：
スキームＧに概述されている方法に従い、１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチルを用いて化合物３０を製造した。
【００９５】
【化２７】
【００９６】
ＸＩＶの製造：
エタノール（６０ｍｌ）中のエチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボキシレート．ＨＣｌ（２ｇ，６．７３ミリモル，１当量）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。空気を排気し、バルーンを介して水素で置き換えた。反応混合物を室温で４時間攪拌されるままにした。セライトの短パッドを介して反応混合物を濾過し、ＸＩＶを得、それをこれ以上精製しなかった。
ＸＶの製造：
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．１６ｇ，６．７１ミリモル，１当量）の溶液に固体ＮａＯＥｔ（４５７ｍｇ，６．７１ミリモル，１当量）を加え、続いてＸＩＶ（１．３９ｇ，６．７１ミリモル，１当量）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し（２ｘ２０ｍｌ）、ＸＶ（１．１２ｇ，６０％）を白色の固体として得、それをこれ以上精製しなかった。
ＸＶＩの製造：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の粗ＸＶ（１．１２ｍｇ，４．０１ミリモル，１当量）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（９６０ｍｇ，４．４２ミリモル，１．１当量）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶液を真空中で濃縮して粗残留物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＸＶＩ（７５０ｍｇ，５０％）を白色の固体として得た。
ＸＶＩＩの製造：
乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中のＰＰｈ３（２．２８ｇ，８．７０ミリモル，５当量）の溶液にＮＢＳ（１．５５ｍｇ，８．７１ミリモル，５当量）を一度に加え、懸濁液を室温で３０分間攪拌した。乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中のＸＶＩ（６６０ｍｇ，１．７４ミリモル，１当量）の溶液を加え、反応混合物を８０℃に４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２当量のＥｔ３Ｎを加えた。混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー １：９ 酢酸エチル：ヘキサンにより精製し、ＸＶＩＩ（２３０ｍｇ，３０％）を得た。
ＸＶＩＩＩの製造：
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中のＸＶＩＩ（２３０ｍｇ，０．５２ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ，０．０３ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．００４ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（６７ｍｇ，０．６２ミリモル，１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２７１ｍｇ，０．８３ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１／酢酸エチル：ヘキサン）により精製してＸＶＩＩＩ（３８ｍｇ，１６％）を得た。
２３の製造：
乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中のＸＶＩＩＩ（３８ｍｇ，０．０８ミリモル，１当量）の溶液にジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。得られる懸濁液を室温で２時間攪拌した。沈殿を濾過し、クロロホルム（１ｘ３ｍｌ）、酢酸エチル（１ｘ３ｍｌ）及び冷メタノール（１ｘ１ｍｌ）で洗浄して２３（３２ｍｇ，９５％）を白色の固体として得た。
【００９７】
【化２８】
【００９８】
２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド：
１，４−ジチアン−２，５−ジオール（４．５６ｇ，３０ミリモル）及び２−シアノアセトアミド（２．５２ｇ，３０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中で合わせた。トリエチルアミン（６ｍｌ）を加え、７０℃に１時間加熱した。真空下で溶媒の体積を減らし、濾過により生成物を単離した。生成物をエタノールから再結晶し、２．７１ｇの生成物を得た（収率６４％）。
２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド：
２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド（８．７３ｇ，６１．４ミリモル）を、０℃に冷却されたピリジン（１００ｍｌ）中に溶解し、２−フルオロベンゾイルクロリドを２０分間かけて滴下し、次いで終夜攪拌しながら反応物が室温に温まるのを許した。真空下でピリジンを除去し、ジクロロメタン及び水を加えた。生成物が灰色の固体として沈殿し、それを希塩酸、水で洗浄し、空気乾燥した。ジクロロメタン層を分離し、希塩酸及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して合計で１２．４５ｇの生成物を得た（収率７７％）。
２−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド（８．５６ｇ，３２．４ミリモル）を２０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム及び６０ｍｌのエタノールの混合物中に溶解した。混合物を４時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。希塩酸を用いて溶液を酸性化し、濾過により生成物を単離した。真空乾燥すると、５．４２ｇの生成物が得られた（収率：６８％）。
４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン：
２−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（９００ｍｇ，３．６５ミリモル）をクロロホルム中に溶解し、塩化チオニル（０．５３２ｍｌ，７．３０ミリモル）を混合物に加え、続いて１ｍｌのジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を２．５時間加熱還流し、冷却された混合物を１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、クロロホルム溶液を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶離させた。溶媒を除去すると、４３８ｍｇの生成物が得られた（収率：４５％）。
［２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ，０．４１ミリモル）及び４−アミノピリジン（７８ｍｇ，０．８３０ミリモル）をイソプロパノール（３ｍｌ）中で合わせ、４滴の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを加え、反応混合物を８０℃に７時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過により生成物を単離し、最少量の冷メタノールで洗浄し、真空下で乾燥して１１６ｍｇの生成物を得た（収率：８６％）。
【００９９】
【化２９】
【０１００】
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
メチルヒドラジン（５ｇ，１０８．５ミリモル）を２５０ｍｌのエタノール中の（１−エトキシエチリデン）−マロニトリル（１４．７ｇ，１０８．５ミリモル）の溶液に滴下した。次いで混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、体積を約７０ｍｌに減らし、濾過により生成物を単離し、冷エタノールで洗浄し、乾燥して１３．５ｇの生成物を得た（収率：９１％）。
Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド：
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｇ，７３．４ミリモル）をピリジン（９０ｍｌ）中に懸濁させ、氷浴上で反応混合物を冷却しながら２−フルオロベンゾイルクロリドを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ピリジンのほとんどを除去し、１００ｍｌの冷水を加えて生成物を沈殿させた。濾過により生成物を単離し、冷水、少量の冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して９．１５ｇの生成物を得た（収率：５０％）。
６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン：
Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド（５．０ｇ，１９．３６ミリモル）を３８ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中に懸濁させ、９０℃に３時間加熱し、続いて３０％過酸化水素（１０ｍｌ）を加え、さらに終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、希塩酸を用いて酸性化した。濾過により生成物を単離し、水で洗浄し、真空下で終夜乾燥し、３．３９ｇの生成物を得た。（収率：６７％）。
４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．０ｇ，７．７４ミリモル）を４０ｍｌのオキシ塩化リンで処理し、終夜加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去し、残留物に氷水を加えた。酢酸エチルを用いて生成物を抽出し、１０％炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムを用いて溶離させ、１．１０ｇの純粋な生成物を得た（収率：５１％）。
［６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ，０．３０４ミリモル）及び４−アミノピリジン（５７ｍｇ，０．６０８ミリモル）を４ｍｌのイソプロパノール中で合わせ、３滴の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを加え、反応混合物を８０℃に５時間加熱した。反応混合物を冷却し、生成物を濾過し、真空乾燥の後に８３ｍｇを得た（収率：８１％）。
【０１０１】
【化３０】
【０１０２】
５−アミノ−１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
ブチルヒドラジンオキサレート（１４．２５ｇ，８０ミリモル）及び（１−エトキシエチリデン）−マロニトリル（１０．８２ｇ，８０ミリモル）をエタノール（２００ｍｌ）中で合わせ、混合物をジイソプロピルエチルアミン（１０．３９ｇ，８０ミリモル）で処理した。混合物を２時間還流させ、次いで室温で終夜攪拌した。真空下で溶媒のほとんどを除去し、クロロホルムを用いて磨砕し、いくらかの固体を濾過し、クロロホルム濾液を保存した。クロロホルム濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して生成物を固体として得た，１３．１３ｇ（収率：７４％）。
Ｎ−（２−ブチル−４−シアノ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド：
５−アミノ−１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０．０ｇ，５６ミリモル）をジクロロメタン／ピリジン（４５ｍｌ／１５ｍｌ）の混合物中に溶解し、０℃に冷却した。２−フルオロベンゾイルクロリド（８．８７ｇ，５６ミリモル）を滴下し、反応混合物を０℃において１時間、室温で終夜攪拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル中に取り上げ、希塩酸、０．１Ｍ 水酸化ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。溶媒を除去し、３０％酢酸エチル／ヘキサン中で固体を磨砕した。生成物を濾過し、４．１６ｇの生成物を得た（収率：２４％）。
１−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン：
Ｎ−（２−ブチル−４−シアノ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド（４．０ｇ，１３．３ミリモル）を２６ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中に懸濁させ、３０％過酸化水素（１０ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次いでさらに３０％過酸化水素（１０ｍｌ）を加え、終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、希塩酸を用いてｐＨ６．０に酸性化した。濾過により生成物を集め、真空下で乾燥し、１．２９ｇの生成物を得た。（収率：３２％）。
１−ブチル−４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
１−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．２３ｇ，４．１ミリモル）をオキシ塩化リン（１５ｍｌ）中に溶解し、終夜加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去し、残留物を氷水で処理し、酢酸エチル中に生成物を抽出し、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムを用いて溶離させ、７２３ｍｇの精製された生成物を得た（収率：５５％）。
［１−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
１−ブチル−４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）及び４−アミノピリジン（５８ｍｇ，０．６２６ミリモル）をエチレングリコールジメトキシエーテル中で合わせ、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過により生成物を単離し、最少量の冷溶媒で洗浄し、乾燥して１３２ｍｇの生成物を得た。この材料の５０ｍｇを逆相Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣ精製に供し、水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を用いて溶離させた。
【０１０３】
【化３１】
【０１０４】
２−（エトキシ−フェニル−メチレン）−マロノニトリル：
トリエチルオルトベンゾエート（２５ｇ，０．１１２モル）、マロニトリル（９．０７ｇ，０．１３７モル）及び無水酢酸（５０ｍｌ）を終夜還流させた。真空下で過剰の無水酢酸を除去し、シリカゲル上で生成物をクロマトグラフィーにかけ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させ、２１．７ｇの生成物を得た（収率：９７％）。
５−アミノ−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニトリル：
ヒドロキシルアミン塩酸塩を水（３０ｍｌ）中に懸濁させ、水酸化ナトリウム（４．４ｇ，０．１１モル）、次いでエタノール（４０ｍｌ）を加え、続いて２−（エトキシ−フェニル−メチレン）−マロノニトリル（２１．７ｇ，０．１１モル）をバッチ様式で加えた。反応混合物を５０℃に２時間加熱した。真空下でエタノールを除去し、沈殿を濾過した。沈殿を５０％酢酸エチル／ヘキサン中に再溶解し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶媒の除去の後に８．２ｇの生成物を得た（収率：４０％）。
【０１０５】
反応順の残りは、フェニル類似物のメチル置き換えへに類似して成された。
【０１０６】
【化３２】
【０１０７】
１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
ピロール−２−カルボキシアルデヒド（３．００ｇ，０．０３１６モル）を１００ｍｌの水中でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１２．５ｇ，０．１１モル）と合わせ、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、８０ｍｌの水中の水酸化カリウム（１２．０６ｇ，０．６０３モル）の溶液を１時間かけて滴下した。室温で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ１００ｍｌ）、抽出物を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。溶媒を除去し、３．３６ｇの生成物を液体として得た（収率：１００％）。
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３．３６ｇ，３６．５ミリモル）を１００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、それに炭酸カリウム（７．５１ｇ，５４．７５ミリモル）を加え、続いてＯ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシルアミン（１２．１５ｇ，５４．７３ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。８０ｍｌの水を加え、沈殿を濾過した。濾液のｐＨを１０に調節し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。抽出物を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、残留ジメチルホルムアミドを含有する６．３１ｇの生成物を得た。収率はＮＭＲにより６４％と見積もられた。
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド：
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．５２ｇ，２３．５ミリモル）を７５ｍｌの水中に懸濁させ、水酸化カリウム（３２ｇ，０．５７モル）、３０％過酸化水素（２ｍｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に３０分間冷却し、濾過により生成物を単離し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して２．５５ｇの生成物を得た（収率：８７％）。
１−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド：
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（１．２５ｇ，１０ミリモル）を４５ｍｌのアセトニトリル中に部分的に溶解し、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ，１０ミリモル）を加え、続いて３ｍｌのクロロホルム中の５−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリド（１．９３ｇ，１０ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム中に取り上げ、１０％重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。放置すると、固体が溶液から結晶化した。濾液をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、３％メタノール／クロロホルムを用いて溶離させることにより、追加の生成物が得られた。６００ｍｇの生成物が得られた（収率：２１％）。
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン：
１−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（２００ｍｇ，０．７１ミリモル）を、封管中で５ｍｌの２８％水酸化アンモニウム中に溶解し、８０℃に終夜加熱した。溶液を窒素でパージして過剰のアンモニアを除去し、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。濾過により生成物を単離し、水で洗浄し、真空乾燥して９０ｍｇの生成物を得た（収率：４８％）。
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン：
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（６０ｍｇ，０．２２８ミリモル）をオキシ塩化リン（１ｍｌ）に加えた。５７マイクロリットルのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（触媒）を加え、１１０℃に終夜加熱した。真空下で過剰のオキシ塩化リンを除去し、残留物を氷で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムで溶離させて３６ｍｇの生成物を得た（収率：５６％）。
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン：
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３０ｍｇ，０．１０６ミリモル）、炭酸セシウム（４８．５ｍｇ，０．１４９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１９ｍｇ，０．００５３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４．９６ｍｇ，０．００８０ミリモル）、４−アミノ−ピコリン（１３．８ｍｇ，０．１２８ミリモル）を４ｍｌのジオキサン（無水）中で合わせ、攪拌しながら９０℃に終夜加熱した。反応混合物を濾過して固体材料を除去し、濾液を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム（８ｍｌ）中に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、蒸発乾固し、残留物をジメチルホルムアミド中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を単離した。
【０１０８】
【化３３】
【０１０９】
５−（２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン：
３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（３．６４ｇ，４３．２５ミリモル）及び２−フルオロベンゾイル酢酸エチル（１０ｇ，４７．５７ミリモル）を酢酸（４５ｍｌ）中で合わせ、終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して３．４７ｇを得た（収率：３５％）。
７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
５−（２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（８４０ｍｇ，３．６４ミリモル）をオキシ塩化リン（５ｍｌ）中に懸濁させ、４５分間加熱還流した。真空下で過剰のオキシ塩化リンを除去し、残留物を氷で処理し、クロロホルムで生成物を抽出し、クロロホルムを１０％重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去して４２０ｍｇの生成物を得た（収率 ４６％）。
［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１２４ｍｇ，０．５ミリモル）をジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁させ、４−アミノピリジン（５６．４ｍｇ，０．６ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６７ｍｇ，０．７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２．３ｍｇ，０．００３７５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１４ｍｇ，０．００１２５モル）を加え、９０℃に終夜加熱した。真空下でジオキサンを除去し、残留物をメタノール中に取り上げ、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥して生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１１０】
上記の方法に類似の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾイル酢酸エチルを用いて化合物８１を製造した。上記の方法に類似の方法を用い、４−アミノピリミジンを用いて化合物８３を製造した。
【０１１１】
【化３４】
【０１１２】
４，４−ジメチルシクロヘキサノンの製造：
参照文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，３３（３５），１９９２年，５００９
１００％エタノール（３０ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキセン−２−オン（１０ｇ，７８．１１ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．８９ｍＬ，７８．１１ミリモル）の溶液を、Ｐａｒｒ装置中で３０ｐｓｉにおいて、室温で終夜水素化に供した。セライトを介する内容物の濾過及び濾液の蒸発はきれいな生成物を無色の油として与えた（１０．０８ｇ，収率 ９９％）。
３，３−ジメチルヘキサン二酸の製造：
参照文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（３），１９７０年，５３１
氷ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２ｇ，１５．８５ミリモル）の溶液に、氷ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のＣｒＯ３（４．７５ｇ，４７．５４ミリモル）の溶液を加えた。混合物を６０℃で終夜攪拌し、次いで冷却し、４０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に希釈した。混合物をジエチルエーテルで洗浄し（４ｘ１００ｍＬ）、水層を濃ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１に再度酸性化した。溶液をジエチルエーテルで抽出した（４ｘ１００ｍＬ）；有機抽出物を乾燥し（ブライン及びＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗二酸を得、それを直接エステル化した。
３，３−ジメチルヘキサン二酸ジメチルエステルの製造：
粗３，３−ジメチルヘキサン二酸をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（１ｍＬ）を加え、溶液を６０℃で６時間加熱し、次いで冷却し、蒸発させて粗ジエステルを得、それをクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、純粋な生成物を無色の油として得た（２．９０ｇ，２段階を経て収率 ９１％）。
４，４−ジメチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造：
参照文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８４年，７９９
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の３，３−ジメチルヘキサン二酸ジメチルエステル（２．９０ｇ，１４．３６ミリモル）及びメタノール（１００μＬ）の溶液にナトリウム金属（０．６６ｇ，２８．７２ミリモル）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、次いで冷却し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、所望の環化生成物を無色の油として得た（２．０８ｇ，収率 ８５％）。
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オールの製造：
１００％エタノール（４０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（２．０８ｇ，１２．２１ミリモル）及び５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミジン（２．３２ｇ，１３．４４ミリモル）の溶液を終夜加熱還流し、次いで冷却し、蒸発させた。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中に溶解し、塩化メチレンで洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。次いで氷酢酸を用いて水層をｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機抽出物を乾燥し（ブライン及びＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗生成物を得、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２，０−１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物をクリーム色の固体として得た（２．１０ｇ，収率 ５９％）。
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンの製造：
オキシ塩化リン（４０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール（２．１０ｇ，７．１６ミリモル）の懸濁液を２時間加熱還流し、次いで冷却し、蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解し、シリカゲルの短パッドを介して溶液を濾過した。濾液を蒸発させて残留物を得、それをヨウ化水素酸（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ヨウ化ナトリウム（５．３７ｇ，３５．８２ミリモル）と一緒に９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンと一緒に振った（３ｘ１００ｍＬ）。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、所望のヨード生成物をクリーム色の固体として得た（１．７５ｇ，収率 ６６％）。
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミンの製造：
乾燥ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）、３−メチル−ピリジン−４−イルアミン（３０ｍｇ，０．２７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ，１２．４２マイクロモル）及びＲａｃ−ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ，１８．６３マイクロモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えた。混合物を８５℃で４８時間加熱し、冷却し、蒸発させた。ＨＰＬＣ精製は、凍結乾燥の後、所望の生成物６０をＴＦＡ塩、白色の固体として与えた（６．４ｍｇ）。
【０１１３】
同じ方法を用いて化合物６１を製造した。
【０１１４】
【化３５】
【０１１５】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステルの製造：
乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（５００ｍｇ，１．２４ミリモル）、４−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（２０８ｍｇ，１．３７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ，６２．０９マイクロモル）及びＲａｃ−ＢＩＮＡＰ（６０ｍｇ，９３．１４マイクロモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６０７ｍｇ，１．８６ミリモル）を加えた。混合物を８５℃で１２時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２，０−１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物を得た（１７８ｍｇ，収率 ３４％）。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸の製造：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（１７８ｍｇ，０．４２ミリモル）の溶液にＮａＯＨ水溶液（４５１μＬ，０．４４ミリモル，０．９７Ｎ溶液）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、ＨＣｌ水溶液（４２５μＬ，０．４４ミリモル，１．０３Ｎ溶液）を加えた。添加すると酸が溶液から沈殿し、それを濾過し、真空中で乾燥し、１３７ｍｇの生成物を得た。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミドの製造：
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（２５ｍｇ，６０．５６マイクロモル）及びカルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ，１２１．１１マイクロモル）の懸濁液を７０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＮＨ３ガスの流れを溶液に３０分間通過させ、アミド生成物にきれいに転換させた。溶液の蒸発、続くＨＰＬＣ精製は、凍結乾燥の後に純粋なアミド６２をＴＦＡ塩として与えた（２０ｍｇ）。
【０１１６】
同じ方法を用いて化合物６３〜６６を製造した。
【０１１７】
【化３６】
【０１１８】
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル：
４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（００４３のために用いられる方法により製造）（２９８ｍｇ，１ミリモル）をジオキサン（４ｍｌ）中に溶解し、ＢＩＮＡＰ（４．６７ｍｇ，０．００７５）、４−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（１８２ｍｇ，１．２ミリモル）、炭酸セシウム（４５６ｍｇ，１．４ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．２９ｍｇ，０．００２５ミリモル）を混合物に加え、９０℃に終夜加熱した。真空下でジオキサンを除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を用いて残留物を磨砕し、濾過により生成物を単離した。５２５ｍｇの固体が得られ、それは副生成物として炭酸セシウムも含有した。
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸：
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（５２５ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）中に懸濁させ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）を加え、７０℃に３０分間加熱した。真空下でメタノールを除去し、６Ｍ塩酸を用いて溶液をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、オーブン乾燥して１３７ｍｇの生成物を得た。
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド：
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（１３０ｍｇ，０．３２５ミリモル）を２ｍｌのジメチルホルムアミド中でカルボニルジイミダゾール（１０５ｍｇ，０．６５０ミリモル）と合わせ、７０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シクロプロピルアミン（７４ｍｇ，１．３ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ上のＨＰＬＣ精製に供した。純粋な生成物を含有する画分を凍結乾燥すると、１３．７ｍｇが得られた。
【０１１９】
上記の方法を用い、メチルアミンを用いて化合物７７を製造した。
【０１２０】
【化３７】
【０１２１】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール：
エタノール（２０ｍｌ）中の４−オキソ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｄｏｗｄ，Ｐ．；Ｃｈｏｉ，Ｓ−Ｃ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，１９９１年，４８４７−４８６０に従って製造；８００ｍｇ，５．５５ミリモル，１当量）の懸濁液に、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（９６１ｍｇ，５．５５ミリモル，１当量）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色の沈殿を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄した（２ｘ２０ｍｌ）。粗残留物をクロロホルムと水に分配した。水層をｐＨ４に酸性化し、クロロホルム（３ｘ５０ｍｌ）で生成物を抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗固体を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、白色の固体２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（４４０ｍｇ，３０％）を得た。
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
ＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ，０．３６ミリモル，１当量）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して白色の固体を得、それを乾燥塩化メチレン中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、氷を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗白色固体を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７８ｍｇ，７３％）を白色の固体として得た。
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
５７％ＨＩ水溶液（２ｍｌ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７８ｍｇ，０．２７５ミリモル，１当量）の懸濁液に、室温でＮａＩ（２０６ｍｇ，１．３７ミリモル，５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで氷上に注いだ。クロロホルムを用いて生成物を抽出し、ＮａＨＣＯ３を用いて水層を中和し、クロロホルムを用いてさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジンの粗残留物を得、それをこれ以上精製しなかった。
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，３３：
無水ジオキサン（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，０．２１ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ，０．０１ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ，０．０２ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（２５ｍｇ，０．２３ミリモル，１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．３２ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１／酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，３３（２０ｍｇ，２６％）を白色の固体として得た。
【０１２２】
【化３８】
【０１２３】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル：
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン ３３の合成に用いられる一般的反応法に従い、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステルを７３％の収率で単離した。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（６０ｍｇ，０．１４ミリモル，１当量）の懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３００μｌ，０．３０ミリモル，２当量）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗材料に加え、水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸を得た（５０ｍｇ，９０％）。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド，３４：
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（５０ｍｇ，０．１３ミリモル，１当量）の懸濁液に１−１’−カルボニルジイミダゾール（５０ｍｇ，０．３１ミリモル，２．４当量）を加え、反応混合物を７０℃に２時間温めた。混合物を室温に冷却し、ＮＨ３ガスを１０分間泡立てて通過させた。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、水を用いて残留物を磨砕した（２ｘ５ｍｌ）。粗残留物に１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、懸濁液を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、固体を濾過して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド，３４（２５ｍｇ，５０％）を白色の固体として得た。
【０１２４】
【化３９】
【０１２５】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール：
乾燥エタノール（２０ｍｌ）中のメチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２ｇ，１１．８ミリモル，１当量）の溶液にエタノール（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（２．０４ｇ，１１．８ミリモル，１当量）の溶液を加え、反応混合物を８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、粗残留物を得、それを熱酢酸エチルからの再結晶により精製し、２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（２．５６ｇ，７８％）を白色の固体として得た。
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン：
ＰＯＣｌ３（６ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（５００ｍｇ，１．８９ミリモル）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して白色の固体を得、それを塩化メチレン中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、氷を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗白色固体４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンを得、それをこれ以上精製しなかった。
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン：
水中の５７％ＨＩ溶液（１０ｍｌ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（５３４ｍｇ，１．８９ミリモル，１当量）の懸濁液に、室温でＮａＩ（１．４２ｇ，９．４７ミリモル，５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで氷上に注いだ。クロロホルムを用いて生成物を抽出し、ＮａＨＣＯ３を用いて水層を中和し、さらなるクロロホルムを用いてさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗白色固体２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンを得、それをこれ以上精製しなかった。
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（３−メチルピリジン−４−イル）−アミン，３８：
粗２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１３０ｍｇ，０．３５ミリモル，１当量）をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、これにＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ，０．０２ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ，０．０３ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（４９ｍｇ，０．４５ミリモル，１．３当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ，０．５２ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１／酢酸エチル：ヘキサン）により精製して［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（３−メチルピリジン−４−イル）−アミン，３８（１１０ｍｇ，８６％）を得た。
【０１２６】
【化４０】
【０１２７】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル：
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（３−メチルピリジン−４−イル）−アミン，３８の合成のための一般的な反応法に従い、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステルを６７％の収率で単離した。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸，５０：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル，１当量）の懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４２３μｌ，０．４２ミリモル，１．２当量）を加え、反応混合物を１時間還流させた。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗材料に加え、水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸，５０（１３２ｍｇ，９４％）をクリーム色の固体として得た。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド，４５：
乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（４０ｍｇ，０．１０ミリモル，１当量）の懸濁液にトリエチルアミン（１５μｌ，０．１１ミリモル，１．１当量）を加え、続いてシクロプロピルアミン（７０μｌ，０．１０ミリモル，１０当量）を加えた。懸濁液にＤＭＦ（５００μｌ）中のＰｙＢｒＯＰ（５６ｍｇ，０．２１ミリモル，１．２当量）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテルを用いて残留物を磨砕した（２ｘ２０ｍｌ）。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の０−５％ＭｅＯＨ）により精製し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド，４５（１５ｍｇ，３４％）を白色の固体として得た。
【０１２８】
化合物４５の合成に関して記載された方法により、シクロプロピルアミンの代わりにメチルアミンを用い、化合物４０を製造した。化合物４５の合成に関して記載された方法により、シクロプロピルアミンの代わりに１−アミノ−プロパン−２−（Ｓ）−オールを用い、化合物５７を製造した。化合物４５の合成に関して記載された方法により、シクロプロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルエテンジアミンを用い、化合物５９を製造した。
【０１２９】
【化４１】
【０１３０】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール：
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．０５ｇ，６．０８ミリモル，１．２当量）の溶液に、エタノール（５ｍｌ）中の３−オキソ−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｍｏｙｅｒ，Ｍ．Ｐ．；Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｐ．Ｌ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５０，１９８５年，５２２３−５２３０に従って製造；８００ｍｇ，５．０６ミリモル，１当量）を加えた。反応混合物を８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、白色の固体２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールを得た（６５０ｍｇ，５３％）。
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
ＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ，０．３６ミリモル，１当量）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して白色の固体を得、それを塩化メチレン中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、氷を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗白色固体を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７８ｍｇ，７３％）を白色の固体として得た。
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
水中の５７％ＨＩ溶液（２ｍｌ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル，１当量）の懸濁液に、室温でＮａＩ（２０６ｍｇ，１．４１ミリモル，５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで氷上に注いだ。クロロホルムを用いて生成物を抽出し、ＮａＨＣＯ３を用いて水層を中和し、さらなるクロロホルムを用いてさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗残留物２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、それをこれ以上精製しなかった。
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，３９：
ジオキサン（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０６ｍｇ，０．２８ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ，０．０１ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ，０．０２ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（４０ｍｇ，０．３７ミリモル，１．３当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，０．４２ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１／酢酸エチル：ヘキサン−１００％酢酸エチル）により精製し、［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，３９（３０ｍｇ，３０％）を白色の固体として得た。
【０１３１】
【化４２】
【０１３２】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル：
ジオキサン（５ｍｌ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３２０ｍｇ，１．１３ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ，０．０６ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（５３ｍｇ，０．０８ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノニコチン酸エチルエステル（２０６ｍｇ，１．２４ミリモル，１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４７８ｍｇ，１．４６ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の０−５％ＭｅＯＨ）により精製し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（１００ｍｇ，２１％）を白色の固体として得た。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．２４ミリモル，１当量）の懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２９０μｌ，０．２９ミリモル，１．２当量）を加え、反応混合物を５時間還流させた。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗材料に加え、水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（８８ｍｇ，９４％）をクリーム色の固体として得た。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチルニコチンアミド，４４：
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（７５ｍｇ，０．１９ミリモル，１当量）の懸濁液にトリエチルアミン（３０μｌ，０．２１ミリモル，１．１当量）を加え、続いてメチルアミン（１．１７ｍｌ，３．８９ミリモル，ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，２０当量）を加えた。懸濁液にＤＭＦ（１ｍｌ）中のＰｙＢｒＯＰ（１００ｍｇ，０．２１ミリモル，１．２当量）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテルを用いて残留物を磨砕した（２ｘ２０ｍｌ）。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチルニコチンアミド，４４（２０ｍｇ，２６％）を白色の固体として得た。
【０１３３】
【化４３】
【０１３４】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール：
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．９５ｇ，１１．２７ミリモル，１．１当量）の溶液に、エタノール（５ｍｌ）中の２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（Ｗａｎｇ，Ｃ．；Ｇｕ，Ｘ．；Ｙｕ，Ｍ．Ｓ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２９，１９９８年，８３５５−８３７０に従って製造；１．６０ｇ，１０．２６ミリモル，１当量）を加えた。反応混合物を８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去して粗残留物を得、それを熱酢酸エチルから再結晶により精製し、２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール（１．０ｇ，３５％）を白色の結晶性固体として得、濾液をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してさらに８５０ｍｇの２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オールを得た。
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン：
ＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール（２００ｍｇ，０．７２ミリモル，１当量）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して白色の固体を得た。残留ＰＯＣｌ３をクロロホルムとの共沸により除去した。水中の５７％ＨＩ溶液（５ｍｌ）中の粗イミノクロリドの懸濁液に、室温でＮａＩ（５４０ｍｇ，３．６０ミリモル，５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで氷上に注いだ。クロロホルムを用いて生成物を抽出し、ＮａＨＣＯ３を用いて水層を中和し、クロロホルムを用いてさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗残留物２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンを得、それをこれ以上精製しなかった。
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，４３：
ジオキサン（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（２７５ｍｇ，０．７１ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ，０．０４ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ，０．０５ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（８４ｍｇ，０．７８ミリモル，１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３４７ｍｇ，１．０６ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１／酢酸エチル：ヘキサン−１００％酢酸エチル）により精製し、［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，４３（２５０ｍｇ，９６％）を得た。
【０１３５】
【化４４】
【０１３６】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル，４８：
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，４３の合成のための一般的な反応法に従い、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル，４８を６８％の収率で単離した。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸，４９：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（１８０ｍｇ，０．４２ミリモル，１当量）の懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６４３μｌ，０．６３ミリモル，１．５当量）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗材料に加え、水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸，４９（１６０ｍｇ，９５％）を白色の固体として得た。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド，４７：
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（２０ｍｇ，０．０５ミリモル，１当量）の懸濁液にトリエチルアミン（８μｌ，０．０５ミリモル，１．１当量）を加え、続いてメチルアミン（２５０μｌ，３．８９ミリモル，ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，１０当量）を加えた。懸濁液にＤＭＦ（１ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（４０ｍｇ，０．０８ミリモル，１．５当量）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテルを用いて残留物を磨砕した（２ｘ２０ｍｌ）。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド，４７（１２ｍｇ，５８％）を白色の固体として得た。
【０１３７】
化合物４７の合成に関して記載した方法により、メチルアミンの代わりにアンモニアを用い、化合物４６を製造した。
投与及び使用
本発明の化合物は、線維増殖と関連する状態の処置において有用である。かくして式（１）の化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ形態は、ＴＧＦβの過剰な活性を特徴とする状態に関し、人間を含む哺乳類の予防的又は治療的処置のための薬剤の製造において用いられる。
【０１３８】
ＴＧＦβ阻害活性は、線維増殖性疾患の処置、コラーゲン血管障害の処置、線維増殖状態と関連する眼病の処置、過剰な瘢痕化の表出（ｖｅｎｔｉｎｇ）、神経学的状態及びＴＧＦβ阻害剤のための標的である他の状態の処置において、ならびに冠動脈血管形成後の再狭窄を誘引し且つ伴う過剰な瘢痕化、梗塞及び進行性心不全後及び高血圧性血管症において起こる心臓線維症ならびに外科手術的創傷及び外傷性裂傷を含む外傷の治癒の間に起こるケロイド形成又は肥大性瘢痕の予防において有用である。
【０１３９】
ＴＧＦβ生産により特徴付けられる神経学的状態には外傷性及び低酸素性傷害後のＣＮＳ損傷、アルツハイマー病及びパーキンソン病が含まれる。
【０１４０】
ＴＧＦβ阻害剤のための臨床的標的の可能性のある他の状態には骨髄線維症、放射線処置から生ずる組織肥厚、鼻ポリポーシス、ポリープ手術、肝硬変及び骨粗しょう症が含まれる。
【０１４１】
ＴＧＦβ阻害により利益を受ける疾患には心臓血管病、例えばうっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎又はアテローム性硬化症と関連する血管狭窄、血管形成処置あるいは外科手術的切開又は機械的外傷（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｔｒａｕｍａ）；すべての病因の糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー及び高血圧を含む腎間質性線維症のすべての原因、サイクロスポリンのような薬剤暴露の合併症、ＨＩＶ−関連ネフロパシー、移植ネフロパシー、慢性尿管閉塞を含む、線維症及び／又は硬化症と関連する腎臓病；すべての病因の故の肝硬変、胆管の障害及び肝炎ウイルス又は寄生虫のような感染に帰せられ得る肝機能障害を含む過剰な瘢痕化及び進行性の硬化と関連する肝臓病；成人呼吸促進症候群、突発性肺繊維症あるいは喫煙、化学品、アレルゲンのような感染性もしくは毒性薬剤の故の肺繊維症又は自己免疫疾患を含む、ガス交換又は肺内へ及び肺外へ空気を有効に移動させる能力を結果として失う肺線維症と関連する症候群；進行性全身性硬化症、多発性筋炎、硬皮症、皮膚筋炎、筋膜炎又はレーノー症候群又は慢性関節リウマチのような関節炎状態を含む慢性もしくは持続性のすべてのコラーゲン血管障害；いずれかの病因の増殖性硝子体網膜症又は網膜再付着、白内障摘出又はいずれかの種類の排液手術のような眼の外科手術と関連する線維症を含む繊維増殖状態と関連する眼病；外傷又は外科手術的創傷から生ずる創傷の治癒の間に起こる皮膚における過剰なもしくは肥大性の瘢痕形成；慢性の炎症を伴う胃腸管の障害、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎あるいは外傷又は外科手術的創傷の結果としての癒着形成、ポリポーシスあるいはポリープ手術後の状態；子宮内膜症、卵巣疾患、腹膜透析又は外科手術的創傷と関連する腹膜の慢性瘢痕化；外傷又は低酸素性損傷後の状態、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含むＴＧＦβ生産又はＴＧＦβへの感受性の強化により特徴付けられる神経学的状態；機械的もしくは外科手術的外傷後の状態、変形性関節症及び慢性関節リウマチを含む、運動性を妨げるかもしくは痛みを生ずるのに十分な瘢痕化を含む関節の病気；ならびに結腸直腸ガン、膵臓ガン、粘膜内ガン、遠隔転移を伴わない原発浸潤ガン、遠隔転移を伴う及び遠隔転移における原発浸潤ガンを含むがこれらに限られないガンが含まれる。
【０１４２】
ＴＧＦβによる免疫及び炎症システムの調節（Ｗａｈｌ，ｅｔ ａｌ．著，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１０：１９８９年，２５８−２６１）は、白血球漸増、サイトカイン生産及びリンパ球エフェクター機能の刺激ならびにＴ−細胞サブセット増殖、Ｂ−細胞増殖、抗体形成及び単球レスピラトリーバーストの阻害を含む。ＴＧＦβは、フィブロネクチン及びコラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の過剰な生産に関する刺激物質である。それはこれらのマトリックスタンパク質を分解する酵素の生産も阻害する。正味の効果は、線維増殖性疾患の証明である線維組織の蓄積である。
【０１４３】
ＴＧＦβはホモダイマーとして活性であるが、潜在性関連タンパク質（ＬＡＰ）と呼ばれる成熟ホモダイマーと前領域（ｐｒｏｒｅｇｉｏｎｓ）の不活性潜在性複合体として合成され、細胞から分泌される。これらのタンパク質は非共有結合相互作用を介して互いに結合する（Ｌｙｏｎｓ ａｎｄ Ｍｏｓｅｓ著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１８７：１９９０年，４６７）。ＬＡＰは多くの場合、潜在性ＴＧＦβ結合タンパク質又はＬＴＢＰ’ｓと呼ばれる別の遺伝子産物にジスルフィド−結合する。これらの潜在性の型は成熟サイトカインに関する安定性ならびにそれが細胞外マトリックス及び細胞表面を標的とするための手段を与える（Ｌａｗｒｅｎｃｅ著，Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ，７：１９９６年，３６３−３７４）。潜在性複合体の活性化は、細胞から分泌された後に起こり、プラスミン（Ｍｕｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．著，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ．，５１：１９９７年，１３７６−１３８２）のようなプロテアーゼのＬＡＰへの作用、トロンボスポンジン−１（ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ−１）結合（Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ｅｔ ａｌ．著，Ｃｅｌｌ，９３：１９９８年，１１５９−１１７０）及びインテグリンｖ６への結合（Ｍｕｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．著，Ｃｅｌｌ，１９９９年，３１９−３２８）から生ずると思われる。
【０１４４】
ｖ６以外に、活性ＴＧＦβリガンドのそのレセプターへの結合により開始されるシグナルを伝達する多様な細胞表面タンパク質／レセプターがある。これらにはＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ型が含まれる。ＩＶ型は下垂体のみに存在するが、他は遍在する。Ｉ及びＩＩ型レセプターに関する結合親和性は３つのイソ型の間で異なり、これらの２つのレセプターはＴＧＦβ２より緊密にＴＧＦβ１及びＴＧＦβ３に結合する（Ｍａｓｓａｇｕｅ著，Ｃｅｌｌ，６９；１９９２年，１０６７−１０７０）。
【０１４５】
ＩＶ型レセプター又はエンドグリンは、３つのイソ型のすべてに等しく十分に結合するＩＩＩ型レセプター、ベータグリカンと対照的に、類似のイソ型結合側面を有する（Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．著，Ｃｅｌｌ，６７：１９９１年，７９７−８０５；Ｌｏｐｅｚ−Ｃａｓｉｌｌａｓ著，Ｃｅｌｌ，６７：１９９１年，７８５−７９５）。Ｖ型レセプターはＩＧＦＢＰ−３に結合し、Ｉ及びＩＩ型レセプターに類似の活性キナーゼドメインを有すると思われる。Ｉ型及びＩＩ型レセプターのクローニングは、細胞質性セリン／トレオニンキナーゼドメインの存在を示した（Ｗｒａｎａ，ｅｔ ａｌ．著，Ｃｅｌｌ，７１：１９９２年，１００３−１０１４；Ｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．著，Ｃｅｌｌ，６８：１９９２年，７７５−７８５；同上．７１：１０６９；Ｍａｓｓａｇｕｅ著，Ｃｅｌｌ，６９：１９９２年；１０６７−１０７０）。ＴＧＦβシグナリング経路の開始は、ＩＩ型レセプターの細胞外ドメインへのＴＧＦβリガンドの結合から生ずる（Ｍａｓｓａｇｕｅ著，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６７；１９９８年，７５３−７９１）。次いで結合したレセプターはＩ型レセプターを多量体性膜複合体中に補給し、そうすると構成的に（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ）活性なＩＩ型レセプターキナーゼはＩ型レセプターキナーゼをリン酸化し、活性化する。Ｉ型レセプターキナーゼの機能は、レセプター−関連共−転写因子、ｓｍａｄ−２／３をリン酸化し、それによりそれを細胞質中に放出することであり、そこでそれはｓｍａｄ−４に結合する。このｓｍａｄ複合体は核中に移動し、Ｆａｓｔ−１のようなＤＮＡ−結合補因子と会合し、特定の遺伝子のエンハンサー領域に結合し、転写を活性化する。これらの遺伝子の発現は、増殖応答を調節する細胞サイクル調節物質あるいは裏返し細胞シグナリング、細胞接着、移動及び細胞間伝達を媒介する細胞外マトリックスタンパク質の合成に導く。
【０１４６】
本発明において有用な化合物及びそれらに関連する化合物の投与及び調製の方法は、状態の性質、状態の重度、処置されるべき特定の患者及び実施者の判断に依存するであろう；調製は投与の様式に依存するであろう。本発明の化合物は小分子なので、それらは、それらを適した製薬学的賦形剤と配合し、錠剤、カプセル、シロップなどを与えることにより、経口的投与により簡便に投与される。経口的投与のために適した調剤は少量成分、例えば緩衝剤、風味剤なども含むことができる。典型的には、調剤中の活性成分の量は合計調剤の５％〜９５％の範囲内であるが、担体に依存して広い変動が許される。適した担体にはスクロース、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、ピーナツ油、オリーブ油、水などが含まれる。
【０１４７】
本発明において有用な化合物を座薬又は他の経粘膜ビヒクルを介して投与することもできる。典型的には、そのような調剤は、粘膜を介する化合物の通過を助長する賦形剤、例えば製薬学的に許容され得る洗剤を含むであろう。
【０１４８】
乾癬のような局所的状態のために局所的に、又は皮膚に浸透することを目的とする調剤において化合物を投与することもできる。これらにはローション、クリーム、軟膏などが含まれ、それらは既知の方法により調製され得る。
【０１４９】
化合物を静脈内、筋肉内、皮下又は腹膜内注入を含む注入により投与することもできる。そのような使用のための典型的な調剤は、ハンクス液又はリンゲル液のような等張ビヒクル中の液体調剤である。
【０１５０】
別の調剤には当該技術分野において既知の鼻用スプレー、リポソーム調剤、遅延−放出調剤などが含まれる。
【０１５１】
いずれの適した調剤も用いることができる。当該技術分野において既知の調剤の概論はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡにおいて見出される。このマニュアルを参照することは、当該技術分野において慣例である。
【０１５２】
本発明の化合物の投薬量は複数の因子に依存し、それは患者から患者で変わるであろう。しかしながら、一般に１日の経口的投薬量は合計体重のｋｇ当たり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇそしてより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを用いるであろうと思われる。しかしながら投薬管理は、処置されている状態及び実施者の判断に依存して変るであろう。
【０１５３】
式（１）の化合物を個別の活性成分として、又は本式のいくつかの態様の混合物として投与できることに注意しなければならない。本発明の化合物を単独の治療薬として、又は他の治療薬との組み合わせにおいて用いることができる。これらの化合物と有用に組み合わせることができる薬剤には天然もしくは合成コルチコステロイド、特にプレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）及びその誘導体、免疫系の細胞を標的とするモノクローナル抗体、免疫もしくは非−免疫サイトカインを標的とする抗体又は可溶性レセプター又はレセプター融合タンパク質ならびに細胞分裂、タンパク質合成又はｍＲＮＡ転写もしくは翻訳の小分子阻害剤あるいは免疫細胞分化もしくは活性化の阻害剤が含まれる。
【０１５４】
上記で示した通り、本発明の化合物を人間において用いることができるが、それらは動物の患者の処置において獣医学的使用にも役に立ち得る。
【０１５５】
実施例
ここで本発明を以下の実施例によりさらに詳細に記述し、それはいかようにも本発明を制限するとみなされるべきではない。
【実施例１】
【０１５６】
ＴＧＦ−β阻害アッセイ
本発明の化合物がＴＧＦを阻害する能力をＴＧＦ Ｒ１キナーゼ自動リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）プロトコールにおいて評価することができる。以下の通りにこのアッセイを行なうことができる：化合物希釈液及び試薬を毎日新しく調製する。化合物をＤＭＳＯ倍液から、アッセイにおける最終的ＤＭＳＯ濃度を１％未満かもしくはそれに等しく保ちながら、所望のアッセイ濃度の２倍に希釈する。ＴＧＦ Ｒ１キナーゼを緩衝液及びＤＴＴ中で所望のアッセイ濃度の４倍に希釈する。ＡＴＰを４ｘ反応緩衝液に希釈し、ガンマ−３２Ｐ−ＡＴＰを６０μＣｉ／ｍＬで加える。
【０１５７】
アッセイは、２０μｌの化合物溶液に１０μｌの酵素を加えることにより行なわれる。反応は、１０μｌのＡＴＰ混合物の添加により開始される。最終的なアッセイ条件は、２０ｍＭ ＭＯＰＳ，ｐＨ７中の１０μＭ ＡＴＰ、１７０ｎＭ ＴＧＦ Ｒ１キナーゼ及び１Ｍ ＤＴＴを含む。次いで反応物を室温で２０分間インキュベーションし、その後２３μｌの反応混合物を、（ウェル当たり１５μｌの０．２５Ｍ Ｈ３ＰＯ４で予備−湿潤させた）ホスホセルロース９６−ウェルフィルタープレート上に移すことにより、反応を停止させる。５分後、ウェルを７５ｍＭ Ｈ３ＰＯ４で４回及び９５％エタノールで１回洗浄する。プレートを乾燥し、シンチレーションカクテルを各ウェルに加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターにおいてウェルをカウントする。化合物の存在下で得られるカウントを正の標準（化合物の不在下）及び負の標準（酵素の不在下）のカウントと比較することにより、化合物が酵素を阻害する能力を決定する。
【実施例２】
【０１５８】
ＴＧＦ−β阻害アッセイ
本発明の化合物を、基質カゼインのリン酸化を阻害するそれらの能力に関して調べた。アッセイは以下の通りに行なわれた：化合物希釈液及び試薬を毎日新しく調製した。化合物をＤＭＳＯ倍液から、アッセイにおける最終的ＤＭＳＯ濃度を１％未満かもしくはそれに等しく保ちながら、所望のアッセイ濃度の２倍に希釈した。ＴＧＦ Ｒ１キナーゼを緩衝液及びＤＴＴ中で所望のアッセイ濃度の４倍に希釈した。ＡＴＰ及びカゼインを４ｘ反応緩衝液に希釈し、ガンマ−３２Ｐ−ＡＴＰを５０μＣｉ／ｍＬで加えた。
【０１５９】
アッセイは、２０μｌの化合物溶液に１０μｌの酵素を加えることにより行なわれた。反応は、１０μｌのカゼイン／ＡＴＰ混合物の添加により開始された。最終的なアッセイ条件は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液，ｐＨ７．５中の２．５μＭ ＡＴＰ、１００μＭ カゼイン、６．４ｎＭ ＴＧＦ Ｒ１キナーゼ及び１Ｍ ＤＴＴを含んだ。反応物を室温で４５分間インキュベーションした。次いで２３μｌの反応混合物を、ウェル当たり１５μｌの０．２５Ｍ Ｈ３ＰＯ４で予備−湿潤させたホスホセルロース９６−ウェルフィルタープレート上に移すことにより、反応を停止させた。５分後、ウェルを７５ｍＭ Ｈ３ＰＯ４で４回及び９５％エタノールで１回洗浄した。プレートを乾燥し、シンチレーションカクテルを各ウェルに加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターにおいてウェルをカウントした。化合物の存在下で得られるカウントを正の標準（化合物の不在下）及び負の標準（酵素の不在下）のカウントと比較することにより、化合物が酵素を阻害する能力を決定した。
【０１６０】
上記で言及したアッセイの両方において、通常のソフトウェアパッケージを用いて得ることができる曲線−フィッティングプロット（ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｌｏｔｓ）を用い、ＩＣ５０値を決定することができる。式：
ＩＣ５０（近似値）＝Ａｘｉ／（１−Ａ）
を用いて近似ＩＣ５０値を計算することができ、ここでＡ＝活性分率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）であり、ｉ＝合計阻害剤濃度である。
【実施例３】
【０１６１】
ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）誘導ＳＭＡＤリン酸化への化合物３５の効果
ＴＧＦ−ベータシグナリングにおいて、リガンド−ダイマーの結合はレセプター複合体の形成に導く。ＩＩ型レセプターは自動−リン酸化し、且つＩ型レセプターをリン酸化し、それは次いでレセプター−調節ＳＭＡＤ転写因子をリン酸化且つ活性すると思われる。
【０１６２】
ＳＭＡＤｓは進化的に保存されたタンパク質であり、それはＴＧＦ−ベータ及び他のサイトカインの転写を媒介する。活性化されると、これらのタンパク質は核に直接移動し、そこでそれらは転写を活性化すると思われる。タンパク質のＳＭＡＤファミリーは、６種の形態を包含すると思われる。ＳＭＡＤ−４は人間のガンにおいて突然変異することが示された。ＴＧＦ−ベータファミリーのメンバーは細胞の運命を負及び正の両方に調節する多面発現性効果を発揮することが知られているので、ＴＧＦ−ベータ活性化の阻害は、人間のガン細胞におけるＳＭＡＤ−４突然変異の衝撃を制限する手段を与えることができる。
【０１６３】
ブレオマイシン−誘導ＳＭＡＤリン酸化へのＴＧＦ−ベータ阻害剤の効果を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて研究した。ラットを動物施設において２匹のグループで収容し、一定の温度及び湿度において濾過された空気を与えた。すべての処置の前の１週間、ラットは新しい環境に順応することを許された。１２：１２時間の明−暗サイクルを保持し、動物は食物及び水に自由に近づくことができた。
【０１６４】
ＳＭＡＤ活性化を誘導するために、麻酔下における気管内注入により０．５ｍｌの食塩水又は１．０単位／ｍｌのブレオマイシンの０．５ｍｌをラットに管注入した。用いられた麻酔液は、１．３ｍｌ／ｋｇの用量における０．４ｍｌのケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）（１００ｍｇ／ｍｌ）及び０．２５ｍｌのキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）（２０ｍｇ／ｍｌ）の混合物であった。
【０１６５】
１〜５日に、処置されたラットを秤量し、化合物３５を１日２回、４０ｍｇ／ｋｇにおいて経口的に投薬した。
【０１６６】
５日に、投薬後、ケタミン／キシラジンカクテルの過剰投薬によりラットを犠牲にし、次いで動物の気管、心臓及び肺をひとまとめにして取り出した。すべての肺葉を集め、切開し、ホスホＳＭＡＤ ＥＬＩＳＡアッセイのために−８０℃で保存した。
ＳＭＡＤ活性化の決定
ＳＭＡＤ活性化（線維症のしるし）の効果を評価するために、犠牲にされた動物の肺組織を用いてホスホＳＭＡＤ２／３ＥＬＩＳＡアッセイを行なった。化合物３５は、阻害剤の経口的送達の後、肺におけるＰ−Ｓｍａｄ２／３のブレオマイシン−誘導リン酸化を有意に減少させることができることが示された。
【０１６７】
ラットの標準グループと比較して、化合物３５は、１日２回の４０ｍｇ／ｋｇの投薬量における経口的送達の後、肺におけるＰ−Ｓｍａｄ２／３のブレオマイシン誘導リン酸化を減少させることが示された。
【０１６８】
上記に示した実施例は、組成物の好ましい態様をいかにして製造し且つ使用するかの完全な開示及び記述を当該技術分野における通常の熟練者に与えるために提示され、発明者がその発明とみなすものの範囲を制限することを目的としない。当該技術分野における熟練者に明らかな本発明を実施するための上記の様式の修正は、前記の請求項の範囲内であることが意図されている。本明細書において引用されるすべての公開文献、特許及び特許出願は、そのような公開文献、特許又は特許出願のそれぞれが特定的に且つ個別に、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるように示されたかのように、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、２００３年３月２８日に申請された米国特許暫定出願第６０／４５８，９８２号明細書の利益を主張する。この文書の内容は引用することにより本明細書の内容となる。
技術的分野
本発明は、ＴＧＦβの阻害に有用な化合物に関する。そのような化合物はＴＧＦβにより媒介される状態の処置において有用であり、その例には線維性、肺性及び腫瘍学的障害が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景の技術
β型トランスフォーミング増殖因子（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ）（ＴＧＦβ）は、例えばＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２及びＴＧＦβ３を含むタンパク質のスーパーファミリーを示し、それは細胞成長及び分化、胚及び骨の発育、細胞外マトリックス形成、造血、免疫及び炎症応答の多面発現性モジュレーターである（非特許文献１；非特許文献２）。このスーパーファミリーの他のメンバーにはアクチビン、インヒビン、骨形態形成タンパク質及びＭｕｌｌｅｒｉａｎ阻害物質が含まれる。ＴＧＦβファミリーのメンバーは、最終的に細胞サイクルを調節するか、増殖応答を制御するか、あるいは裏返し細胞（ｏｕｔｓｉｄｅ−ｉｎ ｃｅｌｌ）シグナリング、細胞接着、移動及び細胞間伝達を媒介する細胞外マトリックスタンパク質に関連する遺伝子の発現に導く細胞内シグナリング経路を開始させる。
【０００３】
従って、ＴＧＦβ細胞内シグナリング経路の阻害剤は、線維増殖性疾患のための有用な処置である。特定的に線維増殖性疾患には、糸球体腎炎（ＧＮ）、例えばメサンギウム増殖性ＧＮ、免疫ＧＮ及び半月性ＧＮを含む調節されないＴＧＦβ活性及び過剰な線維症と関連する腎臓障害が含まれる。他の腎臓状態には糖尿病性ネフロパシー、腎間質性線維症、サイクロスポリンを与えられる移植患者における腎線維症及びＨＩＶ−関連ネフロパシーが含まれる。コラーゲン血管障害には進行性全身性硬化症、多発性筋炎、硬皮症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、限局性強皮症あるいはレーノー症候群の存在と関連するものが含まれる。過剰なＴＧＦβ活性から生ずる肺線維症には成人呼吸促進症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、突発性肺線維症及び多くの場合に自己免疫障害と関連する間隙性肺線維症、例えば全身性エリテマトーデス及び硬皮症、化学品接触又はアレルギーが含まれる。線維増殖特性と関連する他の自己免疫障害は慢性関節リウマチである。
【０００４】
線維増殖状態は外科手術的な眼の処置と関連し得る。そのような処置には増殖性硝子体網膜症に伴う網膜再付着手術、眼内レンズ移植を伴う白内障摘出及び緑内障後排液手術が含まれる。
【０００５】
本明細書の発明の化合物は、ピリミジン又はトリアジンの誘導体である。特許文献１は、本明細書に記載される線維増殖性障害の処置と対照的に、種々の炎症状態と関連するキナーゼ活性の阻害剤であるピリミジン及びトリアジン化合物を記載している。上記の特許文献１は、ある種の自己免疫疾患の炎症の側面の処置のみのための、開示されている化合物の使用を記載している。さらに、記載されている化合物は、ピリミジン又はトリアジン核上に必要な置換によって、本明細書に記載される化合物と異なる；他の相違の中でも、この公開文献に開示されている化合物は、ピリミジン又はトリアジン環への直接のフェニル結合を含まない。
【０００６】
さらに、特許文献２及び特許文献３は、ＴＧＦβの阻害剤であるキナゾリン誘導体を記載している。しかしながら、これらの化合物は完全に芳香族の二環式構造である。特許文献４は、架橋縮合環を含有せず、２位におけるアリールアミド置換を必要とするピリミジンを記載している。
【特許文献１】国際公開第０１／４７９２１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／１２４９７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０７６９７６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０７９１９７号パンフレット
【非特許文献１】Ｒｏｂｅｒｔｓ ａｎｄ Ｓｐｏｒｎ著，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，９５：１９９０年，４１９−４５８
【非特許文献２】Ｍａｓｓａｇｕｅ，ｅｔ ａｌ．著，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，６：１９９０年，５９７−６４６
【発明の開示】
【０００７】
本発明の開示
本発明の化合物は、５及び６位を架橋する縮合環を含有するピリミジン誘導体である。化合物は、式
【０００８】
【化１】
【０００９】
のもの又はその製薬学的に許容され得る塩であり、式中、ピリミジン環の５及び６位を架橋する縮合環は飽和、不飽和又は芳香族である。縮合環は場合により置換されていることができる環であり、４〜７個のメンバーを含有し、ここで各メンバーは独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳである。しかしながら、該縮合環が６個のメンバーを含有する場合、それは芳香族ではない。
【００１０】
Ａｒ１及びＡｒ２のそれぞれは独立して、場合により置換されていることができる芳香族部分又は場合により置換されていることができるヘテロ芳香族部分であり、ここで該ヘテロ芳香族部分は１個もしくはそれより多いＯ、Ｓ及び／又はＮを含有する；典型的には、これらの部分は５〜１２個のメンバーを含有する。
【００１１】
Ｒ１はＨ又は場合により置換されていることができるアルキル（１〜１０Ｃ）、アルケニル（２〜１０Ｃ）もしくはアルキニル（２〜１０Ｃ）である。
【００１２】
かくして１つの側面において、本発明は式（１）の化合物に関する。他の側面において、本発明は式（１）の製薬学的組成物ならびにこれらの化合物を用いて線維増殖性疾患もしくは状態を含むＴＧＦβにより媒介される状態を処置する方法を目的とする。より一般的に、本発明はＴＧＦβの阻害により利益を受ける状態の処置方法を目的とする。
本発明の実施形態
式（１）の化合物は、ＴＧＦβの過剰活性により特徴付けられる状態の処置において有用である。「強化されたＴＧＦβ活性により特徴付けられる」状態には、ＴＧＦβ合成が刺激されてＴＧＦβが増加した量で存在するか、あるいはＴＧＦβ潜在タンパク質が望ましくなく活性化されるか又は活性ＴＧＦβタンパク質に転換されるか、あるいはＴＧＦβレセプターが上方調節されるか、あるいはＴＧＦβタンパク質が疾患の位置における細胞又は細胞外マトリックスへの強化された結合を示す状態が含まれる。かくしていずれの場合にも、「強化された活性」は、原因に無関係にＴＧＦβの有効性が望ましくなく高い状態を指す。
【００１３】
本明細書で用いられる場合、「ＴＧＦβ」は、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２及びＴＧＦβ３ならびに当該技術分野において既知であるかもしくは既知となったファミリーの他のメンバー、例えばインヒビン、骨形態形成タンパク質などを含むスーパーファミリーを指す。これらのファミリーメンバーの１つもしくはそれより多くは、本発明の化合物が改善するかもしくは妨げるように設計される状態において増加し得る。
本発明の化合物
本発明において有用な化合物は、ピリミジンの５−６位における架橋ならびに２−及び４−位に対応する位置における必須の置換基を含有するピリミジンの誘導体である。さらに妨げとならない置換基も含まれることができる。
【００１４】
本明細書で用いられる場合、「妨げとならない置換基」は、式（１）の化合物がＴＧＦβ活性を阻害する能力を質的に無損傷のまま残す置換基である。かくして置換基は阻害の程度を変え得るが、式（１）の化合物がＴＧＦβ活性を阻害する能力を保持している限り、置換基は「妨げとならない」と分類される。
【００１５】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、それらが非置換である場合、Ｃ＋Ｈのみを含有する直鎖状、分枝鎖状及び環状の一価置換基を含む。例にはメチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニルなどが含まれる。典型的には、アルキル、アルケニル及びアルキニル置換基は１〜１０個のＣ（アルキル）又は２〜１０個のＣ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。好ましくは、それらは１〜６個のＣ（低級アルキル）又は２〜６個のＣ（低級アルケニルもしくは低級アルキニル）を含有する。
【００１６】
ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルは類似に定義されるが、１個もしくはそれより多いＯ、Ｓ又はＮヘテロ原子あるいはそれらの組み合わせを主鎖残基内に含有することができる。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、「アシル」はアルキル、アルケニル、アルキニルの定義を包含し、ヘテロアシルは関連するヘテロ形態を含み、それらのそれぞれはカルボニル基を介してさらなる残基に結合している。
【００１８】
「芳香族」部分又は「アリール」部分は単環式又は縮合二環式部分、例えばフェニル又はナフチルを指す；「ヘテロ芳香族」もＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有する単環式もしくは縮合二環式環系を指す。ヘテロ原子を含むことは、５−員環ならびに６−員環を含むことを可能にする。かくして典型的な芳香族／ヘテロ芳香族系にはピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルなどが含まれる。互変異性体が理論的に可能なので、フタルイミドも芳香族と考えられる。環系全体における電子分布の点で芳香族性の特性を有するいずれの単環式もしくは縮合環二環式系もこの定義内に含まれる。典型的には、環系は５〜１２個の環メンバー原子を含有する。
【００１９】
類似して、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、典型的には１〜８個のＣの置換もしくは非置換飽和もしくは不飽和炭素鎖を含む炭素鎖又はそのヘテロ形態を介して他の残基に結合している芳香族及びヘテロ芳香族系を指す。これらの炭素鎖はカルボニル基も含むことができ、かくしてそれらがアシルもしくはヘテロアシル部分のような置換基を与えることができるようにする。
【００２０】
一般に、置換基中に含有されるいずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル又はアリール基も、それ自身が場合によりさらなる置換基で置換されていることができる。これらの置換基の性質は、元の置換基自身に関して言及した性質に類似である。かくして置換基の態様がアルキルである場合、このアルキルは場合により、置換基として挙げた残る置換基で置換されていることができ、ここでこれは化学的意味を成し、且つこれはアルキル自体の大きさの限界の基礎を損なわない（ｕｎｄｅｒｍｉｎｅ）；例えばアルキル又はアルケニルにより置換されたアルキルは、単にこれらの態様に関する炭素原子の上限を延長するだけである。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシなどにより置換されたアルキルは含まれる。本発明の化合物の特徴は式（１）により定義され、置換基の性質は、置換基が記載されるこの基本的構造の生物学的活性を妨げない限り、あまり重要ではない。
【００２１】
Ａｒ１又はＡｒ２上の妨げとならない置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、各Ｒが独立してＨ又はアルキル（１〜８Ｃ）であるＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＮＲＳＯＲ、ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３及びＮＯ２などのような置換基が含まれるがこれらに限られない。Ｒ３及びＲ４はＨであることもできる。Ｒ３及びＲ４に関する好ましい態様はＨ、それぞれ場合により置換されていることができるアルキル（１〜１０Ｃ）又はそれらのヘテロ原子−含有形態、特に（１〜４Ｃ）アルキル；アルコキシ（１〜８Ｃ）、アシルアミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、特にアリール基がフタルイミド基であるもの、アルキルもしくはアリールアルキルアミンである。
【００２２】
好ましくは、Ａｒ１及びＡｒ２は場合により置換されていることができるフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、インドリル、２−もしくは４−ピリミジル、ピリダジニル、ベンゾトリアゾール又はベンズイミダゾリルである。より好ましくは、Ａｒ１及びＡｒ２はフェニル、ピリジル又はピリミジルである。好ましくは、Ａｒ１はピリジル又はピリミジルであり、Ａｒ２はフェニルである。これらの態様のそれぞれは場合によりアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、各Ｒが独立してＨ又はアルキル（１〜８Ｃ）であるＮＲ−アリール、Ｎ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＯＯＣＲ、−ＮＲＯＣＲ、ＲＣＯ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２及び／又は−ＳＯ２ＮＲ２、ならびに／あるいは−ＣＮ、−ＣＦ３及び／又はＮＯ２のような基で置換されていることができる。これらのアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分はさらに類似の置換基により置換されていることができる。
【００２３】
Ａｒ１又はＡｒ２上の好ましい置換基にはアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ＲがＨ又はアルキル（１〜４Ｃ）であるＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２；及び／又はアリールアミノ、１個より多いアリールにより置換されたアルキルアミノを含むアリールアルキルアミノが含まれる。上記の通り、置換基内に含まれるいずれのアリールもしくはアルキル基も、それ自身が類似して置換されていることができる。これらの置換基は環のすべての利用できる位置に、好ましくは１〜２個の位置に、あるいはもっと好ましくは１個の位置のみに存在することができる。
【００２４】
式（１）に描かれているものを含むアリール部分のいずれも、特にフェニル部分は２個の置換基を含んでなることもでき、それらは一緒になると５〜７員炭素環式もしくは複素環式脂肪族環を形成する。ピリミジン環の５及び６位の間の架橋は縮合環系を形成し、ここで縮合環が６個のメンバーを含有する場合、それは芳香族ではない。しかしながら架橋はパイ結合を含有することができ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含有することができる。好ましい態様には、架橋が場合により１個もしくは２個の窒素、窒素と酸素、酸素、追加の二重結合、飽和架橋を含有することができる５−員環あるいは飽和されている架橋により形成される６−員環を生ずるものが含まれる。１つの態様において、６−員飽和架橋−形成環は１個もしくは２個の窒素を含有する。架橋により形成される環は、それ自身が置換されていることができる。Ａｒ１及びＡｒ２に関して上記で記載した置換基も縮合環系として存在することができる。
【００２５】
式（１）の化合物を、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はリン酸のような無機酸の塩あるいは酢酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸などのような有機酸の塩を含むそれらの製薬学的に許容され得る酸−付加塩の形態で供給することができる。式（１）の化合物上にカルボキシル部分が存在する場合、製薬学的に許容され得るカチオンとの塩として化合物を供給することもできる。
【００２６】
式（１）の化合物を「プロドラッグ」の形態で供給することもでき、それは患者に投与されると式（１）の化合物を放出するように設計される。プロドラッグ形成設計（ｐｒｏｄｒｕｇ ｆｏｒｍｅｄ ｄｅｓｉｇｎｓ）は当該技術分野において周知であり、式（１）の化合物中に含有される置換基に依存する。例えばスルフヒドリルを含有する置換基を、内在性酵素により、あるいは例えば患者における特定のレセプター又は位置を標的とする酵素により除去されるまで化合物を生物学的に不活性とする担体に結合させることができる。
【００２７】
式（１）の置換基のいずれかが、いくつかが実際にそうであるように、キラル中心を含有する場合、式（１）の化合物はそのすべての立体異性体を、単離された立体異性体及びこれらの立体異性体の混合物の両方として含む。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物の製造のために複数の合成経路を用いることができる。一般に当該技術分野において既知の反応を用いてそれらを合成することができる。合成のためのいずれの当該技術分野において既知の方法を用いることもできる。しかしながら、以下の合成経路が本発明の化合物の製造のために簡便である。典型的な本発明の化合物は以下に示す通りである：
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】
【表３】
【００３１】
【表４】
【００３２】
【表５】
【００３３】
【表６】
【００３４】
【表７】
【００３５】
【表８】
【００３６】
【表９】
【００３７】
【表１０】
【００３８】
【表１１】
【００３９】
【表１２】
【００４０】
【表１３】
【００４１】
【表１４】
【００４２】
【表１５】
【００４３】
スキームＡ（化合物１及び２６の合成）：
この一般的スキームは化合物１及び１６の製造のために用いられた。
【００４４】
【化２】
【００４５】
Ｉの製造：
２．５３ｇの４−アミノ−５−イミダゾールカルボキシアミドを３０ｍＬのクロロホルム及び３０ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解した。この溶液に、０℃において３．０２ｍＬの３−クロロベンゾイルクロリドを加え、続いて５．４ｍＬのジ−イソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物が室温に温まるのを許し、終夜室温に保持した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水、１０％炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濃縮の後に得られる粗残留物を最少量のクロロホルム中に取り上げ、シリカゲル上で酢酸エチル、５％メタノールを用いてクロマトグラフィーにかけ、４．８１ｇのＩを得た。
【００４６】
注意：化合物１６の合成のためには、メチル−４−アミノ−５−イミダゾールカルボキシアミドを用いた。
ＩＩの製造：
２．７４ｇのＩを７５ｍＬのエタノール中に懸濁させ、反応混合物に５ｍＬの１０Ｎ水酸化ナトリウムを加え、反応混合物を４時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、次いで水で希釈した。次いで０℃で１Ｎ塩酸を加えることにより、溶液をｐＨ６．５に酸性化した。生成する白色の沈殿を濾過により集め、水及びエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して０．８４ｇのＩＩを得た。
ＩＩＩの製造：
０．８４ｇのＩＩを６０ｍＬのクロロホルム中に懸濁させ、この懸濁液に１．１ｍＬの塩化チオニル及び２ｍＬのジメチルホルムアミドを加えた。得られる混合物を窒素下で３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、黄色の残留物に濃縮した。この残留物をクロロホルム中に取り上げ、氷を反応混合物に加えた。冷溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濃縮の後、得られる残留物を冷酢酸エチルで処理した。白色の固体が分離した。この固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、０．４６ｇのＩＩＩを得た。
化合物１の製造：
０．４６ｇのＩＩＩを１０ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解し、これに０．６７ｍｌのジ−イソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、これに０．２１ｇの４−アミノピリジンの溶液を加えた。反応混合物を還流下で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を最小体積まで濃縮し、Ｃ１８ ＶｙｄａｃＲカラムを用いる調製的逆相ＨＰＬＣにより、水、アセトニトリル（両方とも０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する）の勾配を用いて生成物を精製した。所望の生成物を含有する画分の凍結乾燥の後、１５ｍｇの化合物１が得られた。分析：１Ｈ ＮＭＲ ｄ６ＤＭＳＯ，ＬＣＭＳ，Ｍ＋ ３２３。
化合物２６の製造：
Ｎ−１−フェニル−２−アミノイミダゾール−３−カルボキシアミド及びベンゾイルクロリドを用い、スキームＡに概述される方法に従って、化合物２６を製造した。
【００４７】
【化３】
【００４８】
３−アミノ−４−シアノ−５−メチルイソオキサゾールの製造：
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．７８ｇ，０．１８４モル）を４０ｍｌの水中に溶解し、水酸化ナトリウム（７．３６ｇ，０．１８４モル）で処理した。６０ｍｌのエタノール（無水）を加え、攪拌しながら（１−エトキシエチリデン）マロニトリル（２５ｇ，０．１８４モル）を注意深く加えた。反応混合物を５０℃に３０分間加熱し、次いで室温で終夜攪拌した。真空下でエタノールを除去し、固体生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して２１．９３ｇ（収率９６．８％）を得た。
注意：７及び１１の合成のためには、対応するエチルヒドロキシルアミンを用い、９の合成のためには、対応するフェニルヒドロキシルアミンを用いた。
【００４９】
【化４】
【００５０】
Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−４−シアノ−３−メチル−５−カルボキシアミドの製造：
３−アミノ−４−シアノ−５−メチルイソオキサゾール（６．０ｇ，０．０４８７モル）をアセトニトリル／テトラヒドロフラン（３０ｍｌ／１０ｍｌ）中に懸濁させた。ジイソプロピルエチルアミン（８．２６ｍｌ，０．０４８７モル）を加え、続いて３−クロロベンゾイルクロリドを滴下した。混合物を室温で終夜攪拌した。沈殿する生成物を濾過により単離し、クロロホルムで洗浄した。１．３１ｇの生成物（収率１１％）を得た。
注意：化合物３、５、６、８、１０、１２、１３、１４、１５及び１７の合成のためには、対応する酸クロリドを用いた。
【００５１】
【化５】
【００５２】
３−メチル−６−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール［５，４ｄ］ピリミドンの製造：
Ｎ−（３−クロロベンゾイル）−４−シアノ−３−メチル−５−カルボキシアミド（１．０ｇ，１５ミリモル）を２０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中に懸濁させ、８ｍｌの３０％過酸化水素で処理した。混合物を終夜還流させた。冷却された反応混合物を氷浴上に置き、１Ｍ 塩酸で処理してｐＨ６とした。生成物を白色の沈殿として濾過し、真空下で乾燥し、５３７ｍｇを得た。（収率５３％）。
【００５３】
【化６】
【００５４】
３−メチル−４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール［５，４ｄ］ピリミジンの製造：
３−メチル−６−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール［５，４ｄ］ピリミドン（５３５ｍｇ，２．０４ミリモル）をオキシ塩化リン（６ｍｌ）中に懸濁させ、４時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを除去し、氷、クロロホルム（１０ｍｌ）を加え、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性とし、クロロホルム中に生成物を抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムで溶離させた。２００ｍｇの生成物を得た。
【００５５】
【化７】
【００５６】
３−メチル−４−（４−アミノピリジル）−６−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール［５，４ｄ］ピリミジン（１７）の製造：
４−アミノピリジン（８０．６ｍｇ，０．８５９ミリモル）をＮ−メチルピロリドン中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１４９マイクロリットル）を加え、続いて３−メチル−４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール［５，４ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ，０．４２８ミリモル）を加えた。混合物を攪拌しながら５０℃に１時間加熱した。生成物をＣ１８カラム上の調製的ＨＰＬＣにより精製した。
【００５７】
【化８】
【００５８】
２−フェニル−ピロロ［２，３ｄ］ピリミドンの製造：
ベンズアミジン塩酸塩（４．０ｇ，０．２５モル）を６４ｍｌのエタノール中に溶解した。これに８．０ｍｌのナトリウムメトキシドの２５重量％溶液を加えた。次いで反応物を室温で０．５時間攪拌し、濾過した。次いで濾液をエチル−２−シアノ−４，４−ジエトキシブチレート（４．８０ｇ，０．２１モル）に加えた。この溶液を５時間還流させた。溶媒の半分を減圧下で除去し、次いで８０ｍｌの氷水を加え、酢酸を用いてｐＨを７に調節した。次いで材料を６時間冷却し、真空濾過により生成物を単離した。
注意：化合物４の合成のためには、３−クロロベンズアミジンを用いた。
【００５９】
【化９】
【００６０】
４−クロロ−２−フェニルピロロ［２，３ｄ］ピリミジンの製造：
２−フェニルピロロ［２，３ｄ］ピリミドン（１．０ｇ，４．７３ミリモル）をオキシ塩化リン（７ｍｌ，２７．７ミリモル）で処理し、５時間還流させた。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去し、クロロホルムで抽出し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、次いで濃縮乾固して生成物を得た。
【００６１】
【化１０】
【００６２】
４−（４−アミノピリジル）−２−フェニルピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（２）の製造：
４−クロロ−２−フェニルピロロ［２，３ｄ］ピリミジン（０．１２ｇ，１．２７ミリモル）を４ｍｌのＮＭＰ中に溶解した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２９ｍｌ）を加え、続いて４−アミノピリジン（０．１５ｇ，０．６３５ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、冷却し、調製的ＨＰＬＣにより精製した。
【００６３】
【化１１】
【００６４】
アセチルメチル−ジメチルマロネートの製造：
マロン酸ジメチル（５ｇ，０．１８９モル）を炭酸カリウム（３４．７８ｇ，０．２５モル）、ヨウ化ナトリウム（１．００ｇ，０．００６７モル）で処理し、次いでクロロアセトン（２３．１ｇ，０．２５モル）をバッチ様式で迅速に加えながら温めた。反応混合物を１０００℃に２０分間加熱した。冷却された反応混合物に５０ｍｌのエタノールを加え、エタノールで洗浄しながら固体材料を濾過した。濾液から真空下でエタノールを除去した。真空蒸留により生成物を単離した。生成物１１．２６ｇ（収率３２％）を得た。
【００６５】
【化１２】
【００６６】
ＩＶの製造：
エチレングリコール（３．９０ｇ，０．０６２８モル）、アセチルメチルジメチルマロネート（１１．２６ｇ，０．０６モル）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２１ｇ，０．００１１モル）を２５ｍｌのベンゼン中で合わせた。Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋトラップ中で水を集めながら、反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、ベンゼンを硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、生成物、１４．１ｇを油として得た。
【００６７】
【化１３】
【００６８】
Ｖの製造：
保護されたマロン酸ジメチル誘導体（５．０ｇ，０．０２１５モル）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、３−クロロベンズアミジン塩酸塩を加え、続いて２５％ナトリウムメトキシド（１６ｍｌ，０．０６４６モル）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、６０ｍｌの１Ｍ ＨＣｌを加え、室温で１時間攪拌し、次いで４ｍｌの濃ＨＣｌを加え、終夜攪拌し、最終的生成物を得た。真空下でメタノールを除去し、濾過及び真空乾燥により生成物を得た。５ｇの生成物が得られた。
【００６９】
【化１４】
【００７０】
６−メチル−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミドンの製造：
６−ヒドロキシ−５−アセチルメチル−２−（３−クロロフェニル）ピリミドン（５．０ｇ）を濃硫酸（８０ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して生成物（１．１０ｇ）を得た。
【００７１】
【化１５】
【００７２】
６−メチル４−クロロ−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミジンの製造：
６−メチル−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミドン（４８０ｍｇ，１．８４ミリモル）をジクロロメタン（４ｍｌ）中に懸濁させた。塩化チオニル（１．６ｍｌ，２２．５ミリモル）及びジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。過剰の溶媒を除去し、残留物を氷で処理し、クロロホルム中に抽出し、１０％重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して４８０ｍｇの生成物を得た。
【００７３】
【化１６】
【００７４】
６−メチル４−（４−アミノピリジル）−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミジン（１８）の製造：
６−メチル４−クロロ−２−クロロフェニル−フラノ［３，２ｄ］ピリミジン（４８０ｍｇ，１．７２ミリモル，１当量）、ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．０１３ミリモル，０．００７５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．９ｍｇ，０．００４３ミリモル，０．００２５当量）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２３１ｍｇ，２．４ミリモル，１．４当量）、４−アミノピリジン（１９４ｍｇ，２．０６ミリモル，１．２当量）を５ｍｌのジオキサン中で合わせ、５０℃に５時間加熱した。Ｃ１８カラム上の調製的ＨＰＬＣにより生成物を単離した。
【００７５】
【化１７】
【００７６】
エチル−２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボキシレートの製造：
ジエチルアセトアミドマロネート（１５．０ｇ，６９．１ミリモル）を６０ｍｌのクロロホルム中に溶解し、次いで６０ｇの五酸化リンで処理した。反応混合物を６時間還流させ、次いで室温に冷却した。この溶液を水酸化ナトリウム（１Ｍ）で処理して反応混合物を中和した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。粗生成物を真空蒸留し、生成物を単離した。８．２６ｇ，収率６０％。
【００７７】
【化１８】
【００７８】
２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボン酸の製造：
エチル−２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボキシレート（８．２６ｇ，４１．５ミリモル）を７４ｍｌのＫＯＨの１５％溶液で処理した。これを１５分間還流させ、次いで冷却し、１０％ＨＣｌ溶液を用いて酸性化した。真空濾過により生成物を集めた。
【００７９】
【化１９】
【００８０】
２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの製造：
２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボン酸（２．５６ｇ，１４．９ミリモル）をジクロロメタン中に溶解した。２滴のジメチルホルムアミドを加え、反応物を氷浴中で冷却した。塩化オキサリル（１２ｍｌ，２２．３ミリモル）を滴下した。氷浴を除去し、反応物を室温で２時間攪拌した。減圧により溶媒を除去した。
【００８１】
【化２０】
【００８２】
４−（３−クロロベンズアミジンアミド）−２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボニルクロリドの製造：
３−クロロベンズアミジン（２．２９ｇ，１４．８ミリモル）を４０ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、０℃とした。１５ｍｌの水酸化ナトリウムの２．０Ｍ溶液を次いで加えた。３０ｍｌのＤＣＭ中に溶解された２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボニルクロリド（２．８ｇ，１４．８ミリモル）を反応混合物に滴下し、室温で３時間攪拌した。次いで有機溶媒を水で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濃縮した。
【００８３】
【化２１】
【００８４】
ＶＩの製造：
４−（３−クロロベンズアミジンアミド）−２−メチル−５−エトキシ−４−オキサゾール−４−カルボニルクロリド（２．０ｇ，６．５ミリモル）を３０ｍｌのトルエン中に溶解し、１．５時間還流させた。次いで減圧により溶媒を除去した。
【００８５】
【化２２】
【００８６】
７−メチル−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミドンの製造：
１．８６ｇ，５．９３ミリモルのオキサゾールエステルを２０リットルのエタノール中の０．８６ｇ，１５．４ミリモルのＫＯＨで処理した。これを室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、化合物を水中に溶解し、ＨＣｌの１５％溶液を用いて酸性化した。真空濾過により固体生成物を集めた。
【００８７】
【化２３】
【００８８】
７−メチル−４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミジンの製造：
７−メチル−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミドン（１．３２ｇ，５．０６ミリモル）をオキシ塩化リン（１３．２ｍｌ，１４１．７ミリモル）で処理し、３時間還流させた。反応物を冷却し、減圧により溶媒を除去し、残留物をクロロホルム中に取り上げた。有機溶媒に氷を加え、次いで有機溶媒を重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００８９】
【化２４】
【００９０】
７−メチル−４−（４−アミノピリジル）−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミジン（１９）の製造：
７−メチル−４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−オキサゾロ［２，３ｄ］ピリミジン（０．１００ｇ，０．３５８ミリモル）、４−アミノピリジン（０．０４０ｇ，０．４３０ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．０４８ｇ，０．５０１ミリモル）、ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０００９ｇ，０．００１４ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０００４ｇ，０．００４３ミリモル）を合わせ、２ｍｌの乾燥ジオキサン中に溶解し、３．５時間還流させた。反応物を冷却し、次いでセライトを介して濾過し、次いでＨＰＬＣにより精製した。
【００９１】
【化２５】
【００９２】
ＶＩの製造：
乾燥エタノール（２０ｍｌ）中のメチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（４．１０ｇ，２８．９ミリモル，１当量）の溶液に、エタノール（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（５．０ｇ，２８．９ミリモル，１当量）の溶液を加え、反応混合物を８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色の沈殿を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄した（２ｘ２０ｍｌ）。粗残留物をクロロホルムと水に分配した。水層をｐＨ４に酸性化し、クロロホルム（３ｘ５０ｍｌ）で生成物を抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗白色固体（ＶＩ）（４．５ｇ，６０％）を得、それをこれ以上精製しなかった。
ＶＩＩの製造：
ＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中のＶＩ（２００ｍｇ，０．７５７ミリモル）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して白色の固体を得、それを乾燥塩化メチレン中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、氷を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗白色固体を得、それをこれ以上精製しなかった。
２０の製造：（一般的Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応法）：
粗イミノクロリドＶＩＩ（２１０ｍｇ，０．７６ミリモル，１当量）をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、これにＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ，０．０４ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ，０．０５６ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（８２ｍｇ，０．７６０ミリモル，１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３７０ｍｇ，１．１３ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（ＣｅｌｉｔｅＲ）を介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３：２／酢酸エチル：ヘキサン）により精製して２０を得た（１１０ｍｇ，４１％）。
ＩＸの製造：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＶＩＩＩ（１００ｍｇ，０．２５ミリモル，１当量）の懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５００μｌ，０．５０ミリモル，２当量）を加え、反応混合物を２時間還流させた。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗材料に水（１０ｍｌ）を加え、水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥してＩＸ（５０ｍｇ，５２％）をクリーム色の固体として得た。
２１の製造：
乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＩＸ（５０ｍｇ，０．１３ミリモル，１当量）の懸濁液に、１−１’−カルボニルジイミダゾール（４２ｍｇ，０．２６ミリモル，２当量）を加え、反応混合物を７０℃に２時間温めた。混合物を室温に冷却し、ＮＨ３ガスを１０分間泡立てて通過させた。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮した。水（１０ｍｌ）を粗材料に加え、固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥して２１（３０ｍｇ，６０％）をクリーム色の固体として得た。
スキームＦに従って製造される追加の化合物
化合物３２は、化合物（ＶＩＩＩ）の製造に関するスキームＦに概述されている方法に従い、４−アミノピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを用いて製造された。化合物３６は、化合物２０の合成に関して記載されている方法により、４−アミノ−３−ピコリンの代わりに４−アミノ−３−トリフルオロメチル−ピコリンを用いて製造された。化合物３５は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いて製造された。化合物３７は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにピロリジンを用いて製造された。化合物４１は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにシクロプロピルアミンを用いて製造された。化合物４２は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにシクロプロピルメチルアミンを用いて製造された。化合物５１は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに２−アミノ−エタノールを用いて製造された。化合物５２は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−アミノ−プロパン−２−（Ｓ）−オールを用いて製造された。化合物５３は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに３−アミノ−プロパン１，２（Ｓ）−ジオールを用いて製造された。化合物５４は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにＨＯ−ＮＨ２を用いて製造された。化合物５５は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−アミノ−プロパン−２−（Ｒ）−オールを用いて製造された。化合物５６は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにＮ−メチルエチレンジアミンを用いて製造された。化合物５８は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにヒドラジンを用いて製造された。化合物６７は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、ベンズアミジンを用いて製造された。化合物６８は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにメチルアミンを、及び２−Ｆ，３−Ｃｌ−ベンズアミジンの代わりにベンズアミジンを用いて製造された。化合物６９は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いて製造された。化合物７０は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに４−（３−アミノプロピル）モルホリンを用いて製造された。化合物７１は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−（３−アミノプロピル）イミダゾールを用いて製造された。化合物７２は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノンを用いて製造された。化合物７３は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに２−（２−アミノエチル）−１−メチルピロリジンを用いて製造された。化合物７４は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−（３−アミノプロピル）−２−ピペコリンを用いて製造された。化合物７５は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−（２−アミノエチル）ピロリジンを用いて製造された。化合物７８は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりに１−（２−アミノエチル）ピペリジンを用いて製造された。化合物７９は、化合物２１の合成に関して記載された方法により、アンモニアの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルエテンジアミンを用いて製造された。
【００９３】
【化２６】
【００９４】
Ｘの製造：
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．７９ｇ，１０．４ミリモル，１当量）の溶液に固体ＮａＯＥｔ（７０５ｍｇ，１０．４ミリモル，１当量）を加え、続いてメチル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート．ＨＣｌ（２．０ｇ，１０．４ミリモル，１当量）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し（２ｘ２０ｍｌ）、白色の固体を得（２．２ｇ，７６％）、それをこれ以上精製しなかった。
ＸＩの製造：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＸ（３００ｍｇ，１．０８ミリモル，１当量）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（２５８ｍｇ，１．１８ミリモル，１．１当量）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶液を真空中で濃縮して粗残留物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＸＩ（３２０ｍｇ，７９％）を白色の固体として得た。
ＸＩＩの製造：
乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中のＰＰｈ３（８１３ｍｇ，３．０３ミリモル，５当量）の溶液にＮＢＳ（５４０ｍｇ，３．０３ミリモル，５当量）を一度に加え、懸濁液を室温で３０分間攪拌した。乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中のＸＩ（２３０ｍｇ，０．６１ミリモル，１当量）の溶液を加え、反応混合物を８０℃に４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１６０μｌ，１．２１ミリモル，２当量）を加えた。混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー １：９ 酢酸エチル：ヘキサンにより精製し、ＸＩＩ（７２ｍｇ，３０％）を得た。
ＸＩＩＩの製造：
乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中のＸＩＩ（７２ｍｇ，０．１６ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ，０．００８ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．００１ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（１８ｍｇ，０．１６ミリモル，１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ，０．２４ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（７：３／酢酸エチル：ヘキサン）により精製してＸＩＩＩ（６５ｍｇ，８５％）を得た。
２２の製造：
乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中のＸＩＩＩ（６５ｍｇ，０．１４ミリモル，１当量）の溶液にジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。得られる懸濁液を室温で２時間攪拌した。沈殿を濾過し、クロロホルム（１ｘ５ｍｌ）、酢酸エチル（１ｘ５ｍｌ）及び冷メタノール（１ｘ２ｍｌ）で洗浄して２２（３５ｍｇ，６８％）を白色の固体として得た。
２４の製造：
スキームＧに概述されている方法に従い、１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル及びベンズアミジンを用いて化合物２４を製造した。
２５の製造：
スキームＧに概述されている方法に従い、ベンズアミジンを用いて化合物２５を製造した。
３０の製造：
スキームＧに概述されている方法に従い、１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチルを用いて化合物３０を製造した。
【００９５】
【化２７】
【００９６】
ＸＩＶの製造：
エタノール（６０ｍｌ）中のエチル−Ｎ−ベンジル−３−オキソ−４−ピペリジンカルボキシレート．ＨＣｌ（２ｇ，６．７３ミリモル，１当量）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。空気を排気し、バルーンを介して水素で置き換えた。反応混合物を室温で４時間攪拌されるままにした。セライトの短パッドを介して反応混合物を濾過し、ＸＩＶを得、それをこれ以上精製しなかった。
ＸＶの製造：
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．１６ｇ，６．７１ミリモル，１当量）の溶液に固体ＮａＯＥｔ（４５７ｍｇ，６．７１ミリモル，１当量）を加え、続いてＸＩＶ（１．３９ｇ，６．７１ミリモル，１当量）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し（２ｘ２０ｍｌ）、ＸＶ（１．１２ｇ，６０％）を白色の固体として得、それをこれ以上精製しなかった。
ＸＶＩの製造：
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の粗ＸＶ（１．１２ｍｇ，４．０１ミリモル，１当量）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（９６０ｍｇ，４．４２ミリモル，１．１当量）の溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで溶液を真空中で濃縮して粗残留物を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＸＶＩ（７５０ｍｇ，５０％）を白色の固体として得た。
ＸＶＩＩの製造：
乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中のＰＰｈ３（２．２８ｇ，８．７０ミリモル，５当量）の溶液にＮＢＳ（１．５５ｍｇ，８．７１ミリモル，５当量）を一度に加え、懸濁液を室温で３０分間攪拌した。乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中のＸＶＩ（６６０ｍｇ，１．７４ミリモル，１当量）の溶液を加え、反応混合物を８０℃に４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２当量のＥｔ３Ｎを加えた。混合物を真空中で濃縮し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー １：９ 酢酸エチル：ヘキサンにより精製し、ＸＶＩＩ（２３０ｍｇ，３０％）を得た。
ＸＶＩＩＩの製造：
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）中のＸＶＩＩ（２３０ｍｇ，０．５２ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ，０．０３ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．００４ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（６７ｍｇ，０．６２ミリモル，１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２７１ｍｇ，０．８３ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１／酢酸エチル：ヘキサン）により精製してＸＶＩＩＩ（３８ｍｇ，１６％）を得た。
２３の製造：
乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中のＸＶＩＩＩ（３８ｍｇ，０．０８ミリモル，１当量）の溶液にジオキサン（１ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。得られる懸濁液を室温で２時間攪拌した。沈殿を濾過し、クロロホルム（１ｘ３ｍｌ）、酢酸エチル（１ｘ３ｍｌ）及び冷メタノール（１ｘ１ｍｌ）で洗浄して２３（３２ｍｇ，９５％）を白色の固体として得た。
【００９７】
【化２８】
【００９８】
２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド：
１，４−ジチアン−２，５−ジオール（４．５６ｇ，３０ミリモル）及び２−シアノアセトアミド（２．５２ｇ，３０ミリモル）をエタノール（５０ｍｌ）中で合わせた。トリエチルアミン（６ｍｌ）を加え、７０℃に１時間加熱した。真空下で溶媒の体積を減らし、濾過により生成物を単離した。生成物をエタノールから再結晶し、２．７１ｇの生成物を得た（収率６４％）。
２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド：
２−アミノ−チオフェン−３−カルボン酸アミド（８．７３ｇ，６１．４ミリモル）を、０℃に冷却されたピリジン（１００ｍｌ）中に溶解し、２−フルオロベンゾイルクロリドを２０分間かけて滴下し、次いで終夜攪拌しながら反応物が室温に温まるのを許した。真空下でピリジンを除去し、ジクロロメタン及び水を加えた。生成物が灰色の固体として沈殿し、それを希塩酸、水で洗浄し、空気乾燥した。ジクロロメタン層を分離し、希塩酸及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して合計で１２．４５ｇの生成物を得た（収率７７％）。
２−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−３−カルボン酸アミド（８．５６ｇ，３２．４ミリモル）を２０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム及び６０ｍｌのエタノールの混合物中に溶解した。混合物を４時間還流させた。反応混合物を冷却し、氷上に注いだ。希塩酸を用いて溶液を酸性化し、濾過により生成物を単離した。真空乾燥すると、５．４２ｇの生成物が得られた（収率：６８％）。
４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン：
２−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（９００ｍｇ，３．６５ミリモル）をクロロホルム中に溶解し、塩化チオニル（０．５３２ｍｌ，７．３０ミリモル）を混合物に加え、続いて１ｍｌのジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を２．５時間加熱還流し、冷却された混合物を１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、クロロホルム溶液を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶離させた。溶媒を除去すると、４３８ｍｇの生成物が得られた（収率：４５％）。
［２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
４−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ，０．４１ミリモル）及び４−アミノピリジン（７８ｍｇ，０．８３０ミリモル）をイソプロパノール（３ｍｌ）中で合わせ、４滴の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを加え、反応混合物を８０℃に７時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過により生成物を単離し、最少量の冷メタノールで洗浄し、真空下で乾燥して１１６ｍｇの生成物を得た（収率：８６％）。
【００９９】
【化２９】
【０１００】
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
メチルヒドラジン（５ｇ，１０８．５ミリモル）を２５０ｍｌのエタノール中の（１−エトキシエチリデン）−マロニトリル（１４．７ｇ，１０８．５ミリモル）の溶液に滴下した。次いで混合物を２．５時間加熱還流した。反応混合物を冷まし、体積を約７０ｍｌに減らし、濾過により生成物を単離し、冷エタノールで洗浄し、乾燥して１３．５ｇの生成物を得た（収率：９１％）。
Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド：
５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０ｇ，７３．４ミリモル）をピリジン（９０ｍｌ）中に懸濁させ、氷浴上で反応混合物を冷却しながら２−フルオロベンゾイルクロリドを滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ピリジンのほとんどを除去し、１００ｍｌの冷水を加えて生成物を沈殿させた。濾過により生成物を単離し、冷水、少量の冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して９．１５ｇの生成物を得た（収率：５０％）。
６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン：
Ｎ−（４−シアノ−２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド（５．０ｇ，１９．３６ミリモル）を３８ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中に懸濁させ、９０℃に３時間加熱し、続いて３０％過酸化水素（１０ｍｌ）を加え、さらに終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、希塩酸を用いて酸性化した。濾過により生成物を単離し、水で洗浄し、真空下で終夜乾燥し、３．３９ｇの生成物を得た。（収率：６７％）。
４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．０ｇ，７．７４ミリモル）を４０ｍｌのオキシ塩化リンで処理し、終夜加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去し、残留物に氷水を加えた。酢酸エチルを用いて生成物を抽出し、１０％炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムを用いて溶離させ、１．１０ｇの純粋な生成物を得た（収率：５１％）。
［６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ，０．３０４ミリモル）及び４−アミノピリジン（５７ｍｇ，０．６０８ミリモル）を４ｍｌのイソプロパノール中で合わせ、３滴の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンを加え、反応混合物を８０℃に５時間加熱した。反応混合物を冷却し、生成物を濾過し、真空乾燥の後に８３ｍｇを得た（収率：８１％）。
【０１０１】
【化３０】
【０１０２】
５−アミノ−１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル：
ブチルヒドラジンオキサレート（１４．２５ｇ，８０ミリモル）及び（１−エトキシエチリデン）−マロニトリル（１０．８２ｇ，８０ミリモル）をエタノール（２００ｍｌ）中で合わせ、混合物をジイソプロピルエチルアミン（１０．３９ｇ，８０ミリモル）で処理した。混合物を２時間還流させ、次いで室温で終夜攪拌した。真空下で溶媒のほとんどを除去し、クロロホルムを用いて磨砕し、いくらかの固体を濾過し、クロロホルム濾液を保存した。クロロホルム濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して生成物を固体として得た，１３．１３ｇ（収率：７４％）。
Ｎ−（２−ブチル−４−シアノ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド：
５−アミノ−１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０．０ｇ，５６ミリモル）をジクロロメタン／ピリジン（４５ｍｌ／１５ｍｌ）の混合物中に溶解し、０℃に冷却した。２−フルオロベンゾイルクロリド（８．８７ｇ，５６ミリモル）を滴下し、反応混合物を０℃において１時間、室温で終夜攪拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル中に取り上げ、希塩酸、０．１Ｍ 水酸化ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。溶媒を除去し、３０％酢酸エチル／ヘキサン中で固体を磨砕した。生成物を濾過し、４．１６ｇの生成物を得た（収率：２４％）。
１−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン：
Ｎ−（２−ブチル−４−シアノ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアミド（４．０ｇ，１３．３ミリモル）を２６ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム中に懸濁させ、３０％過酸化水素（１０ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次いでさらに３０％過酸化水素（１０ｍｌ）を加え、終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、希塩酸を用いてｐＨ６．０に酸性化した。濾過により生成物を集め、真空下で乾燥し、１．２９ｇの生成物を得た。（収率：３２％）。
１−ブチル−４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
１−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．２３ｇ，４．１ミリモル）をオキシ塩化リン（１５ｍｌ）中に溶解し、終夜加熱還流した。過剰のオキシ塩化リンを真空下で除去し、残留物を氷水で処理し、酢酸エチル中に生成物を抽出し、水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムを用いて溶離させ、７２３ｍｇの精製された生成物を得た（収率：５５％）。
［１−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
１−ブチル−４−クロロ−６−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）及び４−アミノピリジン（５８ｍｇ，０．６２６ミリモル）をエチレングリコールジメトキシエーテル中で合わせ、４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過により生成物を単離し、最少量の冷溶媒で洗浄し、乾燥して１３２ｍｇの生成物を得た。この材料の５０ｍｇを逆相Ｃ１８カラム上のＨＰＬＣ精製に供し、水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配を用いて溶離させた。
【０１０３】
【化３１】
【０１０４】
２−（エトキシ−フェニル−メチレン）−マロノニトリル：
トリエチルオルトベンゾエート（２５ｇ，０．１１２モル）、マロニトリル（９．０７ｇ，０．１３７モル）及び無水酢酸（５０ｍｌ）を終夜還流させた。真空下で過剰の無水酢酸を除去し、シリカゲル上で生成物をクロマトグラフィーにかけ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離させ、２１．７ｇの生成物を得た（収率：９７％）。
５−アミノ−３−フェニル−イソオキサゾール−４−カルボニトリル：
ヒドロキシルアミン塩酸塩を水（３０ｍｌ）中に懸濁させ、水酸化ナトリウム（４．４ｇ，０．１１モル）、次いでエタノール（４０ｍｌ）を加え、続いて２−（エトキシ−フェニル−メチレン）−マロノニトリル（２１．７ｇ，０．１１モル）をバッチ様式で加えた。反応混合物を５０℃に２時間加熱した。真空下でエタノールを除去し、沈殿を濾過した。沈殿を５０％酢酸エチル／ヘキサン中に再溶解し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、溶媒の除去の後に８．２ｇの生成物を得た（収率：４０％）。
【０１０５】
反応順の残りは、フェニル類似物のメチル置き換えへに類似して成された。
【０１０６】
【化３２】
【０１０７】
１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
ピロール−２−カルボキシアルデヒド（３．００ｇ，０．０３１６モル）を１００ｍｌの水中でヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１２．５ｇ，０．１１モル）と合わせ、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、８０ｍｌの水中の水酸化カリウム（１２．０６ｇ，０．６０３モル）の溶液を１時間かけて滴下した。室温で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ１００ｍｌ）、抽出物を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。溶媒を除去し、３．３６ｇの生成物を液体として得た（収率：１００％）。
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル：
１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（３．３６ｇ，３６．５ミリモル）を１００ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、それに炭酸カリウム（７．５１ｇ，５４．７５ミリモル）を加え、続いてＯ−（４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシルアミン（１２．１５ｇ，５４．７３ミリモル）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。８０ｍｌの水を加え、沈殿を濾過した。濾液のｐＨを１０に調節し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。抽出物を水、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、残留ジメチルホルムアミドを含有する６．３１ｇの生成物を得た。収率はＮＭＲにより６４％と見積もられた。
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド：
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２．５２ｇ，２３．５ミリモル）を７５ｍｌの水中に懸濁させ、水酸化カリウム（３２ｇ，０．５７モル）、３０％過酸化水素（２ｍｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を０℃に３０分間冷却し、濾過により生成物を単離し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して２．５５ｇの生成物を得た（収率：８７％）。
１−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド：
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（１．２５ｇ，１０ミリモル）を４５ｍｌのアセトニトリル中に部分的に溶解し、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ，１０ミリモル）を加え、続いて３ｍｌのクロロホルム中の５−クロロ−２−フルオロベンゾイルクロリド（１．９３ｇ，１０ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム中に取り上げ、１０％重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥した。放置すると、固体が溶液から結晶化した。濾液をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、３％メタノール／クロロホルムを用いて溶離させることにより、追加の生成物が得られた。６００ｍｇの生成物が得られた（収率：２１％）。
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン：
１−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸アミド（２００ｍｇ，０．７１ミリモル）を、封管中で５ｍｌの２８％水酸化アンモニウム中に溶解し、８０℃に終夜加熱した。溶液を窒素でパージして過剰のアンモニアを除去し、１Ｍ塩酸を用いてｐＨ２に酸性化した。濾過により生成物を単離し、水で洗浄し、真空乾燥して９０ｍｇの生成物を得た（収率：４８％）。
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン：
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（６０ｍｇ，０．２２８ミリモル）をオキシ塩化リン（１ｍｌ）に加えた。５７マイクロリットルのＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（触媒）を加え、１１０℃に終夜加熱した。真空下で過剰のオキシ塩化リンを除去し、残留物を氷で処理し、生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得た。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルムで溶離させて３６ｍｇの生成物を得た（収率：５６％）。
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン：
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３０ｍｇ，０．１０６ミリモル）、炭酸セシウム（４８．５ｍｇ，０．１４９ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．１９ｍｇ，０．００５３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４．９６ｍｇ，０．００８０ミリモル）、４−アミノ−ピコリン（１３．８ｍｇ，０．１２８ミリモル）を４ｍｌのジオキサン（無水）中で合わせ、攪拌しながら９０℃に終夜加熱した。反応混合物を濾過して固体材料を除去し、濾液を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム（８ｍｌ）中に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、蒸発乾固し、残留物をジメチルホルムアミド中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を単離した。
【０１０８】
【化３３】
【０１０９】
５−（２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン：
３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（３．６４ｇ，４３．２５ミリモル）及び２−フルオロベンゾイル酢酸エチル（１０ｇ，４７．５７ミリモル）を酢酸（４５ｍｌ）中で合わせ、終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して３．４７ｇを得た（収率：３５％）。
７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン：
５−（２−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（８４０ｍｇ，３．６４ミリモル）をオキシ塩化リン（５ｍｌ）中に懸濁させ、４５分間加熱還流した。真空下で過剰のオキシ塩化リンを除去し、残留物を氷で処理し、クロロホルムで生成物を抽出し、クロロホルムを１０％重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除去して４２０ｍｇの生成物を得た（収率 ４６％）。
［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−４−イル−アミン：
７−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１２４ｍｇ，０．５ミリモル）をジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁させ、４−アミノピリジン（５６．４ｍｇ，０．６ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（６７ｍｇ，０．７ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（２．３ｍｇ，０．００３７５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１４ｍｇ，０．００１２５モル）を加え、９０℃に終夜加熱した。真空下でジオキサンを除去し、残留物をメタノール中に取り上げ、濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥して生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１１０】
上記の方法に類似の方法を用い、５−クロロ−２−フルオロベンゾイル酢酸エチルを用いて化合物８１を製造した。上記の方法に類似の方法を用い、４−アミノピリミジンを用いて化合物８３を製造した。
【０１１１】
【化３４】
【０１１２】
４，４−ジメチルシクロヘキサノンの製造：
参照文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，３３（３５），１９９２年，５００９
１００％エタノール（３０ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキセン−２−オン（１０ｇ，７８．１１ミリモル）及びトリエチルアミン（１０．８９ｍＬ，７８．１１ミリモル）の溶液を、Ｐａｒｒ装置中で３０ｐｓｉにおいて、室温で終夜水素化に供した。セライトを介する内容物の濾過及び濾液の蒸発はきれいな生成物を無色の油として与えた（１０．０８ｇ，収率 ９９％）。
３，３−ジメチルヘキサン二酸の製造：
参照文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（３），１９７０年，５３１
氷ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２ｇ，１５．８５ミリモル）の溶液に、氷ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のＣｒＯ３（４．７５ｇ，４７．５４ミリモル）の溶液を加えた。混合物を６０℃で終夜攪拌し、次いで冷却し、４０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１４に希釈した。混合物をジエチルエーテルで洗浄し（４ｘ１００ｍＬ）、水層を濃ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１に再度酸性化した。溶液をジエチルエーテルで抽出した（４ｘ１００ｍＬ）；有機抽出物を乾燥し（ブライン及びＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗二酸を得、それを直接エステル化した。
３，３−ジメチルヘキサン二酸ジメチルエステルの製造：
粗３，３−ジメチルヘキサン二酸をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、塩化チオニル（１ｍＬ）を加え、溶液を６０℃で６時間加熱し、次いで冷却し、蒸発させて粗ジエステルを得、それをクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、純粋な生成物を無色の油として得た（２．９０ｇ，２段階を経て収率 ９１％）。
４，４−ジメチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造：
参照文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８４年，７９９
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の３，３−ジメチルヘキサン二酸ジメチルエステル（２．９０ｇ，１４．３６ミリモル）及びメタノール（１００μＬ）の溶液にナトリウム金属（０．６６ｇ，２８．７２ミリモル）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、次いで冷却し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、所望の環化生成物を無色の油として得た（２．０８ｇ，収率 ８５％）。
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オールの製造：
１００％エタノール（４０ｍＬ）中の４，４−ジメチル−２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（２．０８ｇ，１２．２１ミリモル）及び５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミジン（２．３２ｇ，１３．４４ミリモル）の溶液を終夜加熱還流し、次いで冷却し、蒸発させた。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）中に溶解し、塩化メチレンで洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。次いで氷酢酸を用いて水層をｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した（２ｘ１００ｍＬ）。有機抽出物を乾燥し（ブライン及びＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗生成物を得、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２，０−１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物をクリーム色の固体として得た（２．１０ｇ，収率 ５９％）。
２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンの製造：
オキシ塩化リン（４０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール（２．１０ｇ，７．１６ミリモル）の懸濁液を２時間加熱還流し、次いで冷却し、蒸発させた。残留物を塩化メチレン中に溶解し、シリカゲルの短パッドを介して溶液を濾過した。濾液を蒸発させて残留物を得、それをヨウ化水素酸（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ヨウ化ナトリウム（５．３７ｇ，３５．８２ミリモル）と一緒に９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレンと一緒に振った（３ｘ１００ｍＬ）。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、所望のヨード生成物をクリーム色の固体として得た（１．７５ｇ，収率 ６６％）。
［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミンの製造：
乾燥ジオキサン（３ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（１００ｍｇ，０．２５ミリモル）、３−メチル−ピリジン−４−イルアミン（３０ｍｇ，０．２７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ，１２．４２マイクロモル）及びＲａｃ−ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ，１８．６３マイクロモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えた。混合物を８５℃で４８時間加熱し、冷却し、蒸発させた。ＨＰＬＣ精製は、凍結乾燥の後、所望の生成物６０をＴＦＡ塩、白色の固体として与えた（６．４ｍｇ）。
【０１１３】
同じ方法を用いて化合物６１を製造した。
【０１１４】
【化３５】
【０１１５】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステルの製造：
乾燥ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（５００ｍｇ，１．２４ミリモル）、４−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（２０８ｍｇ，１．３７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ，６２．０９マイクロモル）及びＲａｃ−ＢＩＮＡＰ（６０ｍｇ，９３．１４マイクロモル）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６０７ｍｇ，１．８６ミリモル）を加えた。混合物を８５℃で１２時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２，０−１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、所望の生成物を得た（１７８ｍｇ，収率 ３４％）。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸の製造：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（１７８ｍｇ，０．４２ミリモル）の溶液にＮａＯＨ水溶液（４５１μＬ，０．４４ミリモル，０．９７Ｎ溶液）を加えた。混合物を６０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、ＨＣｌ水溶液（４２５μＬ，０．４４ミリモル，１．０３Ｎ溶液）を加えた。添加すると酸が溶液から沈殿し、それを濾過し、真空中で乾燥し、１３７ｍｇの生成物を得た。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミドの製造：
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，６−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（２５ｍｇ，６０．５６マイクロモル）及びカルボニルジイミダゾール（２０ｍｇ，１２１．１１マイクロモル）の懸濁液を７０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＮＨ３ガスの流れを溶液に３０分間通過させ、アミド生成物にきれいに転換させた。溶液の蒸発、続くＨＰＬＣ精製は、凍結乾燥の後に純粋なアミド６２をＴＦＡ塩として与えた（２０ｍｇ）。
【０１１６】
同じ方法を用いて化合物６３〜６６を製造した。
【０１１７】
【化３６】
【０１１８】
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル：
４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（００４３のために用いられる方法により製造）（２９８ｍｇ，１ミリモル）をジオキサン（４ｍｌ）中に溶解し、ＢＩＮＡＰ（４．６７ｍｇ，０．００７５）、４−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（１８２ｍｇ，１．２ミリモル）、炭酸セシウム（４５６ｍｇ，１．４ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．２９ｍｇ，０．００２５ミリモル）を混合物に加え、９０℃に終夜加熱した。真空下でジオキサンを除去し、酢酸エチル（５ｍｌ）を用いて残留物を磨砕し、濾過により生成物を単離した。５２５ｍｇの固体が得られ、それは副生成物として炭酸セシウムも含有した。
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸：
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル（５２５ｍｇ）をメタノール（４ｍｌ）中に懸濁させ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４ｍｌ）を加え、７０℃に３０分間加熱した。真空下でメタノールを除去し、６Ｍ塩酸を用いて溶液をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、オーブン乾燥して１３７ｍｇの生成物を得た。
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ニコチンアミド：
４−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（１３０ｍｇ，０．３２５ミリモル）を２ｍｌのジメチルホルムアミド中でカルボニルジイミダゾール（１０５ｍｇ，０．６５０ミリモル）と合わせ、７０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、シクロプロピルアミン（７４ｍｇ，１．３ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ上のＨＰＬＣ精製に供した。純粋な生成物を含有する画分を凍結乾燥すると、１３．７ｍｇが得られた。
【０１１９】
上記の方法を用い、メチルアミンを用いて化合物７７を製造した。
【０１２０】
【化３７】
【０１２１】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール：
エタノール（２０ｍｌ）中の４−オキソ−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸メチルエステル（Ｄｏｗｄ，Ｐ．；Ｃｈｏｉ，Ｓ−Ｃ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７，１９９１年，４８４７−４８６０に従って製造；８００ｍｇ，５．５５ミリモル，１当量）の懸濁液に、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（９６１ｍｇ，５．５５ミリモル，１当量）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、白色の沈殿を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄した（２ｘ２０ｍｌ）。粗残留物をクロロホルムと水に分配した。水層をｐＨ４に酸性化し、クロロホルム（３ｘ５０ｍｌ）で生成物を抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して粗固体を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、白色の固体２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（４４０ｍｇ，３０％）を得た。
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
ＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ，０．３６ミリモル，１当量）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して白色の固体を得、それを乾燥塩化メチレン中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、氷を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗白色固体を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７８ｍｇ，７３％）を白色の固体として得た。
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
５７％ＨＩ水溶液（２ｍｌ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７８ｍｇ，０．２７５ミリモル，１当量）の懸濁液に、室温でＮａＩ（２０６ｍｇ，１．３７ミリモル，５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで氷上に注いだ。クロロホルムを用いて生成物を抽出し、ＮａＨＣＯ３を用いて水層を中和し、クロロホルムを用いてさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジンの粗残留物を得、それをこれ以上精製しなかった。
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，３３：
無水ジオキサン（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，０．２１ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ，０．０１ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ，０．０２ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（２５ｍｇ，０．２３ミリモル，１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ，０．３２ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１／酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，３３（２０ｍｇ，２６％）を白色の固体として得た。
【０１２２】
【化３８】
【０１２３】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル：
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン ３３の合成に用いられる一般的反応法に従い、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステルを７３％の収率で単離した。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（６０ｍｇ，０．１４ミリモル，１当量）の懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３００μｌ，０．３０ミリモル，２当量）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗材料に加え、水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸を得た（５０ｍｇ，９０％）。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド，３４：
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（５０ｍｇ，０．１３ミリモル，１当量）の懸濁液に１−１’−カルボニルジイミダゾール（５０ｍｇ，０．３１ミリモル，２．４当量）を加え、反応混合物を７０℃に２時間温めた。混合物を室温に冷却し、ＮＨ３ガスを１０分間泡立てて通過させた。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、水を用いて残留物を磨砕した（２ｘ５ｍｌ）。粗残留物に１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍｌ）を加え、懸濁液を１００℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、固体を濾過して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチンアミド，３４（２５ｍｇ，５０％）を白色の固体として得た。
【０１２４】
【化３９】
【０１２５】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール：
乾燥エタノール（２０ｍｌ）中のメチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２ｇ，１１．８ミリモル，１当量）の溶液にエタノール（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（２．０４ｇ，１１．８ミリモル，１当量）の溶液を加え、反応混合物を８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、粗残留物を得、それを熱酢酸エチルからの再結晶により精製し、２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（２．５６ｇ，７８％）を白色の固体として得た。
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン：
ＰＯＣｌ３（６ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−オール（５００ｍｇ，１．８９ミリモル）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して白色の固体を得、それを塩化メチレン中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、氷を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗白色固体４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンを得、それをこれ以上精製しなかった。
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン：
水中の５７％ＨＩ溶液（１０ｍｌ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（５３４ｍｇ，１．８９ミリモル，１当量）の懸濁液に、室温でＮａＩ（１．４２ｇ，９．４７ミリモル，５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで氷上に注いだ。クロロホルムを用いて生成物を抽出し、ＮａＨＣＯ３を用いて水層を中和し、さらなるクロロホルムを用いてさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗白色固体２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンを得、それをこれ以上精製しなかった。
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（３−メチルピリジン−４−イル）−アミン，３８：
粗２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン（１３０ｍｇ，０．３５ミリモル，１当量）をジオキサン（５ｍｌ）中に溶解し、これにＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ，０．０２ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ，０．０３ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（４９ｍｇ，０．４５ミリモル，１．３当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ，０．５２ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１／酢酸エチル：ヘキサン）により精製して［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（３−メチルピリジン−４−イル）−アミン，３８（１１０ｍｇ，８６％）を得た。
【０１２６】
【化４０】
【０１２７】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル：
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イル］−（３−メチルピリジン−４−イル）−アミン，３８の合成のための一般的な反応法に従い、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステルを６７％の収率で単離した。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸，５０：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（１５０ｍｇ，０．３５ミリモル，１当量）の懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４２３μｌ，０．４２ミリモル，１．２当量）を加え、反応混合物を１時間還流させた。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗材料に加え、水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸，５０（１３２ｍｇ，９４％）をクリーム色の固体として得た。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド，４５：
乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（４０ｍｇ，０．１０ミリモル，１当量）の懸濁液にトリエチルアミン（１５μｌ，０．１１ミリモル，１．１当量）を加え、続いてシクロプロピルアミン（７０μｌ，０．１０ミリモル，１０当量）を加えた。懸濁液にＤＭＦ（５００μｌ）中のＰｙＢｒＯＰ（５６ｍｇ，０．２１ミリモル，１．２当量）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテルを用いて残留物を磨砕した（２ｘ２０ｍｌ）。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の０−５％ＭｅＯＨ）により精製し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４−イルアミノ］−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド，４５（１５ｍｇ，３４％）を白色の固体として得た。
【０１２８】
化合物４５の合成に関して記載された方法により、シクロプロピルアミンの代わりにメチルアミンを用い、化合物４０を製造した。化合物４５の合成に関して記載された方法により、シクロプロピルアミンの代わりに１−アミノ−プロパン−２−（Ｓ）−オールを用い、化合物５７を製造した。化合物４５の合成に関して記載された方法により、シクロプロピルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルエテンジアミンを用い、化合物５９を製造した。
【０１２９】
【化４１】
【０１３０】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール：
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．０５ｇ，６．０８ミリモル，１．２当量）の溶液に、エタノール（５ｍｌ）中の３−オキソ−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｍｏｙｅｒ，Ｍ．Ｐ．；Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｐ．Ｌ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ．著，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５０，１９８５年，５２２３−５２３０に従って製造；８００ｍｇ，５．０６ミリモル，１当量）を加えた。反応混合物を８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、白色の固体２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールを得た（６５０ｍｇ，５３％）。
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
ＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１００ｍｇ，０．３６ミリモル，１当量）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して白色の固体を得、それを塩化メチレン中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、氷を加え、続いて飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗白色固体を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製し、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７８ｍｇ，７３％）を白色の固体として得た。
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン：
水中の５７％ＨＩ溶液（２ｍｌ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル，１当量）の懸濁液に、室温でＮａＩ（２０６ｍｇ，１．４１ミリモル，５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで氷上に注いだ。クロロホルムを用いて生成物を抽出し、ＮａＨＣＯ３を用いて水層を中和し、さらなるクロロホルムを用いてさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗残留物２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得、それをこれ以上精製しなかった。
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，３９：
ジオキサン（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０６ｍｇ，０．２８ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ，０．０１ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ，０．０２ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（４０ｍｇ，０．３７ミリモル，１．３当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，０．４２ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１／酢酸エチル：ヘキサン−１００％酢酸エチル）により精製し、［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，３９（３０ｍｇ，３０％）を白色の固体として得た。
【０１３１】
【化４２】
【０１３２】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル：
ジオキサン（５ｍｌ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３２０ｍｇ，１．１３ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ，０．０６ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（５３ｍｇ，０．０８ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノニコチン酸エチルエステル（２０６ｍｇ，１．２４ミリモル，１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４７８ｍｇ，１．４６ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の０−５％ＭｅＯＨ）により精製し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（１００ｍｇ，２１％）を白色の固体として得た。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（１００ｍｇ，０．２４ミリモル，１当量）の懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２９０μｌ，０．２９ミリモル，１．２当量）を加え、反応混合物を５時間還流させた。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗材料に加え、水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（８８ｍｇ，９４％）をクリーム色の固体として得た。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチルニコチンアミド，４４：
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（７５ｍｇ，０．１９ミリモル，１当量）の懸濁液にトリエチルアミン（３０μｌ，０．２１ミリモル，１．１当量）を加え、続いてメチルアミン（１．１７ｍｌ，３．８９ミリモル，ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，２０当量）を加えた。懸濁液にＤＭＦ（１ｍｌ）中のＰｙＢｒＯＰ（１００ｍｇ，０．２１ミリモル，１．２当量）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテルを用いて残留物を磨砕した（２ｘ２０ｍｌ）。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨ）により精製し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチルニコチンアミド，４４（２０ｍｇ，２６％）を白色の固体として得た。
【０１３３】
【化４３】
【０１３４】
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール：
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の２−フルオロ−５−クロロベンズアミジン（１．９５ｇ，１１．２７ミリモル，１．１当量）の溶液に、エタノール（５ｍｌ）中の２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルエステル（Ｗａｎｇ，Ｃ．；Ｇｕ，Ｘ．；Ｙｕ，Ｍ．Ｓ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．著，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２９，１９９８年，８３５５−８３７０に従って製造；１．６０ｇ，１０．２６ミリモル，１当量）を加えた。反応混合物を８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去して粗残留物を得、それを熱酢酸エチルから再結晶により精製し、２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール（１．０ｇ，３５％）を白色の結晶性固体として得、濾液をさらにフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してさらに８５０ｍｇの２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オールを得た。
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン：
ＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−オール（２００ｍｇ，０．７２ミリモル，１当量）の懸濁液を還流下で１時間攪拌した。次いで溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して白色の固体を得た。残留ＰＯＣｌ３をクロロホルムとの共沸により除去した。水中の５７％ＨＩ溶液（５ｍｌ）中の粗イミノクロリドの懸濁液に、室温でＮａＩ（５４０ｍｇ，３．６０ミリモル，５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次いで氷上に注いだ。クロロホルムを用いて生成物を抽出し、ＮａＨＣＯ３を用いて水層を中和し、クロロホルムを用いてさらに抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて粗残留物２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンを得、それをこれ以上精製しなかった。
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，４３：
ジオキサン（５ｍｌ）中の２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヨード−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン（２７５ｍｇ，０．７１ミリモル，１当量）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ，０．０４ミリモル，０．０５当量）を加え、続いてＢＩＮＡＰ（３３ｍｇ，０．０５ミリモル，０．０７５当量）、４−アミノ−３−ピコリン（８４ｍｇ，０．７８ミリモル，１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３４７ｍｇ，１．０６ミリモル，１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを介して濾過し、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１／酢酸エチル：ヘキサン−１００％酢酸エチル）により精製し、［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，４３（２５０ｍｇ，９６％）を得た。
【０１３５】
【化４４】
【０１３６】
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル，４８：
［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン，４３の合成のための一般的な反応法に従い、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル，４８を６８％の収率で単離した。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸，４９：
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸エチルエステル（１８０ｍｇ，０．４２ミリモル，１当量）の懸濁液に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６４３μｌ，０．６３ミリモル，１．５当量）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。水（２０ｍｌ）を粗材料に加え、水層をｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し（２ｘ５ｍｌ）、終夜乾燥して４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸，４９（１６０ｍｇ，９５％）を白色の固体として得た。
４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド，４７：
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−ニコチン酸（２０ｍｇ，０．０５ミリモル，１当量）の懸濁液にトリエチルアミン（８μｌ，０．０５ミリモル，１．１当量）を加え、続いてメチルアミン（２５０μｌ，３．８９ミリモル，ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，１０当量）を加えた。懸濁液にＤＭＦ（１ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（４０ｍｇ，０．０８ミリモル，１．５当量）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテルを用いて残留物を磨砕した（２ｘ２０ｍｌ）。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し、４−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド，４７（１２ｍｇ，５８％）を白色の固体として得た。
【０１３７】
化合物４７の合成に関して記載した方法により、メチルアミンの代わりにアンモニアを用い、化合物４６を製造した。
投与及び使用
本発明の化合物は、線維増殖と関連する状態の処置において有用である。かくして式（１）の化合物又はそれらの製薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ形態は、ＴＧＦβの過剰な活性を特徴とする状態に関し、人間を含む哺乳類の予防的又は治療的処置のための薬剤の製造において用いられる。
【０１３８】
ＴＧＦβ阻害活性は、線維増殖性疾患の処置、コラーゲン血管障害の処置、線維増殖状態と関連する眼病の処置、過剰な瘢痕化の表出（ｖｅｎｔｉｎｇ）、神経学的状態及びＴＧＦβ阻害剤のための標的である他の状態の処置において、ならびに冠動脈血管形成後の再狭窄を誘引し且つ伴う過剰な瘢痕化、梗塞及び進行性心不全後及び高血圧性血管症において起こる心臓線維症ならびに外科手術的創傷及び外傷性裂傷を含む外傷の治癒の間に起こるケロイド形成又は肥大性瘢痕の予防において有用である。
【０１３９】
ＴＧＦβ生産により特徴付けられる神経学的状態には外傷性及び低酸素性傷害後のＣＮＳ損傷、アルツハイマー病及びパーキンソン病が含まれる。
【０１４０】
ＴＧＦβ阻害剤のための臨床的標的の可能性のある他の状態には骨髄線維症、放射線処置から生ずる組織肥厚、鼻ポリポーシス、ポリープ手術、肝硬変及び骨粗しょう症が含まれる。
【０１４１】
ＴＧＦβ阻害により利益を受ける疾患には心臓血管病、例えばうっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎又はアテローム性硬化症と関連する血管狭窄、血管形成処置あるいは外科手術的切開又は機械的外傷（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｔｒａｕｍａ）；すべての病因の糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー及び高血圧を含む腎間質性線維症のすべての原因、サイクロスポリンのような薬剤暴露の合併症、ＨＩＶ−関連ネフロパシー、移植ネフロパシー、慢性尿管閉塞を含む、線維症及び／又は硬化症と関連する腎臓病；すべての病因の故の肝硬変、胆管の障害及び肝炎ウイルス又は寄生虫のような感染に帰せられ得る肝機能障害を含む過剰な瘢痕化及び進行性の硬化と関連する肝臓病；成人呼吸促進症候群、突発性肺繊維症あるいは喫煙、化学品、アレルゲンのような感染性もしくは毒性薬剤の故の肺繊維症又は自己免疫疾患を含む、ガス交換又は肺内へ及び肺外へ空気を有効に移動させる能力を結果として失う肺線維症と関連する症候群；進行性全身性硬化症、多発性筋炎、硬皮症、皮膚筋炎、筋膜炎又はレーノー症候群又は慢性関節リウマチのような関節炎状態を含む慢性もしくは持続性のすべてのコラーゲン血管障害；いずれかの病因の増殖性硝子体網膜症又は網膜再付着、白内障摘出又はいずれかの種類の排液手術のような眼の外科手術と関連する線維症を含む繊維増殖状態と関連する眼病；外傷又は外科手術的創傷から生ずる創傷の治癒の間に起こる皮膚における過剰なもしくは肥大性の瘢痕形成；慢性の炎症を伴う胃腸管の障害、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎あるいは外傷又は外科手術的創傷の結果としての癒着形成、ポリポーシスあるいはポリープ手術後の状態；子宮内膜症、卵巣疾患、腹膜透析又は外科手術的創傷と関連する腹膜の慢性瘢痕化；外傷又は低酸素性損傷後の状態、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含むＴＧＦβ生産又はＴＧＦβへの感受性の強化により特徴付けられる神経学的状態；機械的もしくは外科手術的外傷後の状態、変形性関節症及び慢性関節リウマチを含む、運動性を妨げるかもしくは痛みを生ずるのに十分な瘢痕化を含む関節の病気；ならびに結腸直腸ガン、膵臓ガン、粘膜内ガン、遠隔転移を伴わない原発浸潤ガン、遠隔転移を伴う及び遠隔転移における原発浸潤ガンを含むがこれらに限られないガンが含まれる。
【０１４２】
ＴＧＦβによる免疫及び炎症システムの調節（Ｗａｈｌ，ｅｔ ａｌ．著，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１０：１９８９年，２５８−２６１）は、白血球漸増、サイトカイン生産及びリンパ球エフェクター機能の刺激ならびにＴ−細胞サブセット増殖、Ｂ−細胞増殖、抗体形成及び単球レスピラトリーバーストの阻害を含む。ＴＧＦβは、フィブロネクチン及びコラーゲンを含む細胞外マトリックスタンパク質の過剰な生産に関する刺激物質である。それはこれらのマトリックスタンパク質を分解する酵素の生産も阻害する。正味の効果は、線維増殖性疾患の証明である線維組織の蓄積である。
【０１４３】
ＴＧＦβはホモダイマーとして活性であるが、潜在性関連タンパク質（ＬＡＰ）と呼ばれる成熟ホモダイマーと前領域（ｐｒｏｒｅｇｉｏｎｓ）の不活性潜在性複合体として合成され、細胞から分泌される。これらのタンパク質は非共有結合相互作用を介して互いに結合する（Ｌｙｏｎｓ ａｎｄ Ｍｏｓｅｓ著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１８７：１９９０年，４６７）。ＬＡＰは多くの場合、潜在性ＴＧＦβ結合タンパク質又はＬＴＢＰ’ｓと呼ばれる別の遺伝子産物にジスルフィド−結合する。これらの潜在性の型は成熟サイトカインに関する安定性ならびにそれが細胞外マトリックス及び細胞表面を標的とするための手段を与える（Ｌａｗｒｅｎｃｅ著，Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗｏｒｋ，７：１９９６年，３６３−３７４）。潜在性複合体の活性化は、細胞から分泌された後に起こり、プラスミン（Ｍｕｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．著，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ．，５１：１９９７年，１３７６−１３８２）のようなプロテアーゼのＬＡＰへの作用、トロンボスポンジン−１（ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ−１）結合（Ｃｒａｗｆｏｒｄ，ｅｔ ａｌ．著，Ｃｅｌｌ，９３：１９９８年，１１５９−１１７０）及びインテグリンｖ６への結合（Ｍｕｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．著，Ｃｅｌｌ，１９９９年，３１９−３２８）から生ずると思われる。
【０１４４】
ｖ６以外に、活性ＴＧＦβリガンドのそのレセプターへの結合により開始されるシグナルを伝達する多様な細胞表面タンパク質／レセプターがある。これらにはＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶ型が含まれる。ＩＶ型は下垂体のみに存在するが、他は遍在する。Ｉ及びＩＩ型レセプターに関する結合親和性は３つのイソ型の間で異なり、これらの２つのレセプターはＴＧＦβ２より緊密にＴＧＦβ１及びＴＧＦβ３に結合する（Ｍａｓｓａｇｕｅ著，Ｃｅｌｌ，６９；１９９２年，１０６７−１０７０）。
【０１４５】
ＩＶ型レセプター又はエンドグリンは、３つのイソ型のすべてに等しく十分に結合するＩＩＩ型レセプター、ベータグリカンと対照的に、類似のイソ型結合側面を有する（Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．著，Ｃｅｌｌ，６７：１９９１年，７９７−８０５；Ｌｏｐｅｚ−Ｃａｓｉｌｌａｓ著，Ｃｅｌｌ，６７：１９９１年，７８５−７９５）。Ｖ型レセプターはＩＧＦＢＰ−３に結合し、Ｉ及びＩＩ型レセプターに類似の活性キナーゼドメインを有すると思われる。Ｉ型及びＩＩ型レセプターのクローニングは、細胞質性セリン／トレオニンキナーゼドメインの存在を示した（Ｗｒａｎａ，ｅｔ ａｌ．著，Ｃｅｌｌ，７１：１９９２年，１００３−１０１４；Ｌｉｎ，ｅｔ ａｌ．著，Ｃｅｌｌ，６８：１９９２年，７７５−７８５；同上．７１：１０６９；Ｍａｓｓａｇｕｅ著，Ｃｅｌｌ，６９：１９９２年；１０６７−１０７０）。ＴＧＦβシグナリング経路の開始は、ＩＩ型レセプターの細胞外ドメインへのＴＧＦβリガンドの結合から生ずる（Ｍａｓｓａｇｕｅ著，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６７；１９９８年，７５３−７９１）。次いで結合したレセプターはＩ型レセプターを多量体性膜複合体中に補給し、そうすると構成的に（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ）活性なＩＩ型レセプターキナーゼはＩ型レセプターキナーゼをリン酸化し、活性化する。Ｉ型レセプターキナーゼの機能は、レセプター−関連共−転写因子、ｓｍａｄ−２／３をリン酸化し、それによりそれを細胞質中に放出することであり、そこでそれはｓｍａｄ−４に結合する。このｓｍａｄ複合体は核中に移動し、Ｆａｓｔ−１のようなＤＮＡ−結合補因子と会合し、特定の遺伝子のエンハンサー領域に結合し、転写を活性化する。これらの遺伝子の発現は、増殖応答を調節する細胞サイクル調節物質あるいは裏返し細胞シグナリング、細胞接着、移動及び細胞間伝達を媒介する細胞外マトリックスタンパク質の合成に導く。
【０１４６】
本発明において有用な化合物及びそれらに関連する化合物の投与及び調製の方法は、状態の性質、状態の重度、処置されるべき特定の患者及び実施者の判断に依存するであろう；調製は投与の様式に依存するであろう。本発明の化合物は小分子なので、それらは、それらを適した製薬学的賦形剤と配合し、錠剤、カプセル、シロップなどを与えることにより、経口的投与により簡便に投与される。経口的投与のために適した調剤は少量成分、例えば緩衝剤、風味剤なども含むことができる。典型的には、調剤中の活性成分の量は合計調剤の５％〜９５％の範囲内であるが、担体に依存して広い変動が許される。適した担体にはスクロース、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、ピーナツ油、オリーブ油、水などが含まれる。
【０１４７】
本発明において有用な化合物を座薬又は他の経粘膜ビヒクルを介して投与することもできる。典型的には、そのような調剤は、粘膜を介する化合物の通過を助長する賦形剤、例えば製薬学的に許容され得る洗剤を含むであろう。
【０１４８】
乾癬のような局所的状態のために局所的に、又は皮膚に浸透することを目的とする調剤において化合物を投与することもできる。これらにはローション、クリーム、軟膏などが含まれ、それらは既知の方法により調製され得る。
【０１４９】
化合物を静脈内、筋肉内、皮下又は腹膜内注入を含む注入により投与することもできる。そのような使用のための典型的な調剤は、ハンクス液又はリンゲル液のような等張ビヒクル中の液体調剤である。
【０１５０】
別の調剤には当該技術分野において既知の鼻用スプレー、リポソーム調剤、遅延−放出調剤などが含まれる。
【０１５１】
いずれの適した調剤も用いることができる。当該技術分野において既知の調剤の概論はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡにおいて見出される。このマニュアルを参照することは、当該技術分野において慣例である。
【０１５２】
本発明の化合物の投薬量は複数の因子に依存し、それは患者から患者で変わるであろう。しかしながら、一般に１日の経口的投薬量は合計体重のｋｇ当たり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇそしてより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを用いるであろうと思われる。しかしながら投薬管理は、処置されている状態及び実施者の判断に依存して変るであろう。
【０１５３】
式（１）の化合物を個別の活性成分として、又は本式のいくつかの態様の混合物として投与できることに注意しなければならない。本発明の化合物を単独の治療薬として、又は他の治療薬との組み合わせにおいて用いることができる。これらの化合物と有用に組み合わせることができる薬剤には天然もしくは合成コルチコステロイド、特にプレドニゾン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）及びその誘導体、免疫系の細胞を標的とするモノクローナル抗体、免疫もしくは非−免疫サイトカインを標的とする抗体又は可溶性レセプター又はレセプター融合タンパク質ならびに細胞分裂、タンパク質合成又はｍＲＮＡ転写もしくは翻訳の小分子阻害剤あるいは免疫細胞分化もしくは活性化の阻害剤が含まれる。
【０１５４】
上記で示した通り、本発明の化合物を人間において用いることができるが、それらは動物の患者の処置において獣医学的使用にも役に立ち得る。
【０１５５】
実施例
ここで本発明を以下の実施例によりさらに詳細に記述し、それはいかようにも本発明を制限するとみなされるべきではない。
【実施例１】
【０１５６】
ＴＧＦ−β阻害アッセイ
本発明の化合物がＴＧＦを阻害する能力をＴＧＦ Ｒ１キナーゼ自動リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）プロトコールにおいて評価することができる。以下の通りにこのアッセイを行なうことができる：化合物希釈液及び試薬を毎日新しく調製する。化合物をＤＭＳＯ倍液から、アッセイにおける最終的ＤＭＳＯ濃度を１％未満かもしくはそれに等しく保ちながら、所望のアッセイ濃度の２倍に希釈する。ＴＧＦ Ｒ１キナーゼを緩衝液及びＤＴＴ中で所望のアッセイ濃度の４倍に希釈する。ＡＴＰを４ｘ反応緩衝液に希釈し、ガンマ−３２Ｐ−ＡＴＰを６０μＣｉ／ｍＬで加える。
【０１５７】
アッセイは、２０μｌの化合物溶液に１０μｌの酵素を加えることにより行なわれる。反応は、１０μｌのＡＴＰ混合物の添加により開始される。最終的なアッセイ条件は、２０ｍＭ ＭＯＰＳ，ｐＨ７中の１０μＭ ＡＴＰ、１７０ｎＭ ＴＧＦ Ｒ１キナーゼ及び１Ｍ ＤＴＴを含む。次いで反応物を室温で２０分間インキュベーションし、その後２３μｌの反応混合物を、（ウェル当たり１５μｌの０．２５Ｍ Ｈ３ＰＯ４で予備−湿潤させた）ホスホセルロース９６−ウェルフィルタープレート上に移すことにより、反応を停止させる。５分後、ウェルを７５ｍＭ Ｈ３ＰＯ４で４回及び９５％エタノールで１回洗浄する。プレートを乾燥し、シンチレーションカクテルを各ウェルに加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターにおいてウェルをカウントする。化合物の存在下で得られるカウントを正の標準（化合物の不在下）及び負の標準（酵素の不在下）のカウントと比較することにより、化合物が酵素を阻害する能力を決定する。
【実施例２】
【０１５８】
ＴＧＦ−β阻害アッセイ
本発明の化合物を、基質カゼインのリン酸化を阻害するそれらの能力に関して調べた。アッセイは以下の通りに行なわれた：化合物希釈液及び試薬を毎日新しく調製した。化合物をＤＭＳＯ倍液から、アッセイにおける最終的ＤＭＳＯ濃度を１％未満かもしくはそれに等しく保ちながら、所望のアッセイ濃度の２倍に希釈した。ＴＧＦ Ｒ１キナーゼを緩衝液及びＤＴＴ中で所望のアッセイ濃度の４倍に希釈した。ＡＴＰ及びカゼインを４ｘ反応緩衝液に希釈し、ガンマ−３２Ｐ−ＡＴＰを５０μＣｉ／ｍＬで加えた。
【０１５９】
アッセイは、２０μｌの化合物溶液に１０μｌの酵素を加えることにより行なわれた。反応は、１０μｌのカゼイン／ＡＴＰ混合物の添加により開始された。最終的なアッセイ条件は、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液，ｐＨ７．５中の２．５μＭ ＡＴＰ、１００μＭ カゼイン、６．４ｎＭ ＴＧＦ Ｒ１キナーゼ及び１Ｍ ＤＴＴを含んだ。反応物を室温で４５分間インキュベーションした。次いで２３μｌの反応混合物を、ウェル当たり１５μｌの０．２５Ｍ Ｈ３ＰＯ４で予備−湿潤させたホスホセルロース９６−ウェルフィルタープレート上に移すことにより、反応を停止させた。５分後、ウェルを７５ｍＭ Ｈ３ＰＯ４で４回及び９５％エタノールで１回洗浄した。プレートを乾燥し、シンチレーションカクテルを各ウェルに加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンターにおいてウェルをカウントした。化合物の存在下で得られるカウントを正の標準（化合物の不在下）及び負の標準（酵素の不在下）のカウントと比較することにより、化合物が酵素を阻害する能力を決定した。
【０１６０】
上記で言及したアッセイの両方において、通常のソフトウェアパッケージを用いて得ることができる曲線−フィッティングプロット（ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｌｏｔｓ）を用い、ＩＣ５０値を決定することができる。式：
ＩＣ５０（近似値）＝Ａｘｉ／（１−Ａ）
を用いて近似ＩＣ５０値を計算することができ、ここでＡ＝活性分率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）であり、ｉ＝合計阻害剤濃度である。
【実施例３】
【０１６１】
ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）誘導ＳＭＡＤリン酸化への化合物３５の効果
ＴＧＦ−ベータシグナリングにおいて、リガンド−ダイマーの結合はレセプター複合体の形成に導く。ＩＩ型レセプターは自動−リン酸化し、且つＩ型レセプターをリン酸化し、それは次いでレセプター−調節ＳＭＡＤ転写因子をリン酸化且つ活性すると思われる。
【０１６２】
ＳＭＡＤｓは進化的に保存されたタンパク質であり、それはＴＧＦ−ベータ及び他のサイトカインの転写を媒介する。活性化されると、これらのタンパク質は核に直接移動し、そこでそれらは転写を活性化すると思われる。タンパク質のＳＭＡＤファミリーは、６種の形態を包含すると思われる。ＳＭＡＤ−４は人間のガンにおいて突然変異することが示された。ＴＧＦ−ベータファミリーのメンバーは細胞の運命を負及び正の両方に調節する多面発現性効果を発揮することが知られているので、ＴＧＦ−ベータ活性化の阻害は、人間のガン細胞におけるＳＭＡＤ−４突然変異の衝撃を制限する手段を与えることができる。
【０１６３】
ブレオマイシン−誘導ＳＭＡＤリン酸化へのＴＧＦ−ベータ阻害剤の効果を、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて研究した。ラットを動物施設において２匹のグループで収容し、一定の温度及び湿度において濾過された空気を与えた。すべての処置の前の１週間、ラットは新しい環境に順応することを許された。１２：１２時間の明−暗サイクルを保持し、動物は食物及び水に自由に近づくことができた。
【０１６４】
ＳＭＡＤ活性化を誘導するために、麻酔下における気管内注入により０．５ｍｌの食塩水又は１．０単位／ｍｌのブレオマイシンの０．５ｍｌをラットに管注入した。用いられた麻酔液は、１．３ｍｌ／ｋｇの用量における０．４ｍｌのケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）（１００ｍｇ／ｍｌ）及び０．２５ｍｌのキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）（２０ｍｇ／ｍｌ）の混合物であった。
【０１６５】
１〜５日に、処置されたラットを秤量し、化合物３５を１日２回、４０ｍｇ／ｋｇにおいて経口的に投薬した。
【０１６６】
５日に、投薬後、ケタミン／キシラジンカクテルの過剰投薬によりラットを犠牲にし、次いで動物の気管、心臓及び肺をひとまとめにして取り出した。すべての肺葉を集め、切開し、ホスホＳＭＡＤ ＥＬＩＳＡアッセイのために−８０℃で保存した。
ＳＭＡＤ活性化の決定
ＳＭＡＤ活性化（線維症のしるし）の効果を評価するために、犠牲にされた動物の肺組織を用いてホスホＳＭＡＤ２／３ＥＬＩＳＡアッセイを行なった。化合物３５は、阻害剤の経口的送達の後、肺におけるＰ−Ｓｍａｄ２／３のブレオマイシン−誘導リン酸化を有意に減少させることができることが示された。
【０１６７】
ラットの標準グループと比較して、化合物３５は、１日２回の４０ｍｇ／ｋｇの投薬量における経口的送達の後、肺におけるＰ−Ｓｍａｄ２／３のブレオマイシン誘導リン酸化を減少させることが示された。
【０１６８】
上記に示した実施例は、組成物の好ましい態様をいかにして製造し且つ使用するかの完全な開示及び記述を当該技術分野における通常の熟練者に与えるために提示され、発明者がその発明とみなすものの範囲を制限することを目的としない。当該技術分野における熟練者に明らかな本発明を実施するための上記の様式の修正は、前記の請求項の範囲内であることが意図されている。本明細書において引用されるすべての公開文献、特許及び特許出願は、そのような公開文献、特許又は特許出願のそれぞれが特定的に且つ個別に、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となるように示されたかのように、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
ピリミジン環の５及び６位の間の縮合環は場合により置換されていることができ、飽和、不飽和又は芳香族であり、４〜７個のメンバーを含有し、ここで各メンバーは独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、但し該環が６個のメンバーを含有する場合、それは芳香族ではなく；
Ａｒ１及びＡｒ２のそれぞれは独立して、場合により置換されていることができる芳香族又は場合により置換されていることができるヘテロ芳香族部分であり、ここで該ヘテロ芳香族部分は１個もしくはそれより多いＯ、Ｓ及び／又はＮを含有し；そして
Ｒ１はＨ又は場合により置換されていることができるアルキル（１〜１０Ｃ）、アルケニル（２〜１０Ｃ）もしくはアルキニル（２〜１０Ｃ）である］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａｒ１が単環式であり、１〜２個のＮを含有し、そしてＡｒ２がフェニルであるか；あるいは
Ｒ１がＨ又は非置換低級アルキル（１〜６Ｃ）である
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１又はＡｒ２により示される芳香族もしくはヘテロ芳香族部分上あるいは該縮合環上の場合による置換基がアルキル（１〜１０Ｃ）、アルケニル（２〜１０Ｃ）、アルキニル（２〜１０Ｃ）、アシル（１〜１０Ｃ）、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル又は前記のいずれかのヘテロ形態、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３及び／又はＮＯ２を含んでなり、ここで各Ｒは独立してＨ又はアルキル（１〜６Ｃ）であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール又はＮＲ−アロイル置換基はさらにハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３及び／又はＮＯ２により置換されていることができる
請求項１の化合物。
【請求項４】
縮合環が５もしくは６個のメンバーを含有する請求項１の化合物。
【請求項５】
縮合環が５個のメンバーを含有し、１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含み、それはＮ及び／又はＯである請求項４の化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物を活性成分として製薬学的に許容され得る賦形剤と一緒に含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１の化合物が４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドである請求項６の製薬学的組成物。
【請求項８】
処置の必要な患者に有効量の請求項１の化合物又はその製薬学的組成物を投与することを含んでなる、ＴＧＦβの阻害により改善される状態の処置方法。
【請求項９】
状態が心臓血管病、外科手術的切開、機械的（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ）外傷、線維症と関連する腎臓病、慢性尿管閉塞、過剰な瘢痕化（ｓｃａｒｒｉｎｇ）及び進行性硬化と関連する肝臓病、肺線維症と関連する症候群、コラーゲン血管障害、線維増殖状態と関連する眼病、肥大性瘢痕形成、慢性炎症を伴う胃腸管の障害、腹膜の慢性瘢痕化、ＴＧＦβ生産又はＴＧＦβへの感受性の強化により特徴付けられる神経学的状態、瘢痕化を含む関節の病気ならびにガンより成る群から選ばれる請求項８の方法。
【請求項１０】
心臓血管病がうっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、又はアテローム性硬化症と関連する血管狭窄及び血管形成処置より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１１】
腎臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、腎間質性線維症（ｒｅｎａｌ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、高血圧、ＨＩＶ−関連ネフロパシー及び移植ネフロパシーより成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１２】
肝臓病が硬変、胆管（ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒｅｅ）障害及び感染に帰せられ得る肝機能障害より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１３】
肺線維症と関連する症候群が成人呼吸促進症候群及び肺線維症より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１４】
コラーゲン血管障害が進行性全身性硬化症、多発性筋炎、硬皮症、皮膚筋炎、筋膜炎、レーノー症候群及び慢性関節リウマチのような関節炎状態より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１５】
眼の障害が増殖性硝子体網膜症、網膜再付着と関連する線維症及び白内障摘出と関連する線維症より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１６】
胃腸障害がクローン病、潰瘍性大腸炎、外傷又は外科手術的創傷の結果としての癒着形成ならびにポリポーシスより成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１７】
腹膜の瘢痕化が子宮内膜症、卵巣疾患、腹膜透析及び外科手術的創傷より成る群から選ばれる状態により作られる請求項９の方法。
【請求項１８】
神経学的疾患が外傷後神経学的損傷、低酸素性の神経学的損傷、アルツハイマー病及びパーキンソン病より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１９】
ガンが膵臓ガンである請求項９の方法。
【請求項２０】
請求項１の化合物が４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドである請求項８の方法。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
ピリミジン環の５及び６位の間の縮合環は場合により置換されていることができ、飽和、不飽和又は芳香族であり、４〜７個のメンバーを含有し、ここで各メンバーは独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳであり、但し該環が６個のメンバーを含有する場合、それは芳香族ではなく；
Ａｒ１及びＡｒ２のそれぞれは独立して、場合により置換されていることができる芳香族又は場合により置換されていることができるヘテロ芳香族部分であり、ここで該ヘテロ芳香族部分は１個もしくはそれより多いＯ、Ｓ及び／又はＮを含有し；そして
Ｒ１はＨ又は場合により置換されていることができるアルキル（１〜１０Ｃ）、アルケニル（２〜１０Ｃ）もしくはアルキニル（２〜１０Ｃ）である］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ａｒ１が単環式であり、１〜２個のＮを含有し、そしてＡｒ２がフェニルであるか；あるいは
Ｒ１がＨ又は非置換低級アルキル（１〜６Ｃ）である
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１又はＡｒ２により示される芳香族もしくはヘテロ芳香族部分上あるいは該縮合環上の場合による置換基がアルキル（１〜１０Ｃ）、アルケニル（２〜１０Ｃ）、アルキニル（２〜１０Ｃ）、アシル（１〜１０Ｃ）、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール、ＮＲ−アロイル又は前記のいずれかのヘテロ形態、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３及び／又はＮＯ２を含んでなり、ここで各Ｒは独立してＨ又はアルキル（１〜６Ｃ）であり、ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アルキルアリール、アロイル、Ｏ−アリール、Ｏ−アルキルアリール、Ｏ−アロイル、ＮＲ−アリール、ＮＲ−アルキルアリール又はＮＲ−アロイル置換基はさらにハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＮＲＳＯＲ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲＣＯＮＲ２、−ＮＲＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−ＳＯ３Ｒ、−ＣＯＮＲ２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−ＣＦ３及び／又はＮＯ２により置換されていることができる
請求項１の化合物。
【請求項４】
縮合環が５もしくは６個のメンバーを含有する請求項１の化合物。
【請求項５】
縮合環が５個のメンバーを含有し、１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含み、それはＮ及び／又はＯである請求項４の化合物。
【請求項６】
請求項１の化合物を活性成分として製薬学的に許容され得る賦形剤と一緒に含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１の化合物が４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドである請求項６の製薬学的組成物。
【請求項８】
処置の必要な患者に有効量の請求項１の化合物又はその製薬学的組成物を投与することを含んでなる、ＴＧＦβの阻害により改善される状態の処置方法。
【請求項９】
状態が心臓血管病、外科手術的切開、機械的（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ）外傷、線維症と関連する腎臓病、慢性尿管閉塞、過剰な瘢痕化（ｓｃａｒｒｉｎｇ）及び進行性硬化と関連する肝臓病、肺線維症と関連する症候群、コラーゲン血管障害、線維増殖状態と関連する眼病、肥大性瘢痕形成、慢性炎症を伴う胃腸管の障害、腹膜の慢性瘢痕化、ＴＧＦβ生産又はＴＧＦβへの感受性の強化により特徴付けられる神経学的状態、瘢痕化を含む関節の病気ならびにガンより成る群から選ばれる請求項８の方法。
【請求項１０】
心臓血管病がうっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、又はアテローム性硬化症と関連する血管狭窄及び血管形成処置より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１１】
腎臓病が糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、腎間質性線維症（ｒｅｎａｌ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、高血圧、ＨＩＶ−関連ネフロパシー及び移植ネフロパシーより成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１２】
肝臓病が硬変、胆管（ｂｉｌｉａｒｙ ｔｒｅｅ）障害及び感染に帰せられ得る肝機能障害より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１３】
肺線維症と関連する症候群が成人呼吸促進症候群及び肺線維症より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１４】
コラーゲン血管障害が進行性全身性硬化症、多発性筋炎、硬皮症、皮膚筋炎、筋膜炎、レーノー症候群及び慢性関節リウマチのような関節炎状態より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１５】
眼の障害が増殖性硝子体網膜症、網膜再付着と関連する線維症及び白内障摘出と関連する線維症より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１６】
胃腸障害がクローン病、潰瘍性大腸炎、外傷又は外科手術的創傷の結果としての癒着形成ならびにポリポーシスより成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１７】
腹膜の瘢痕化が子宮内膜症、卵巣疾患、腹膜透析及び外科手術的創傷より成る群から選ばれる状態により作られる請求項９の方法。
【請求項１８】
神経学的疾患が外傷後神経学的損傷、低酸素性の神経学的損傷、アルツハイマー病及びパーキンソン病より成る群から選ばれる請求項９の方法。
【請求項１９】
ガンが膵臓ガンである請求項９の方法。
【請求項２０】
請求項１の化合物が４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−メチル−ニコチンアミドである請求項８の方法。
【公表番号】特表２００６−５２１３９８（Ｐ２００６−５２１３９８Ａ）
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０９３４３（Ｐ２００６−５０９３４３）
【出願日】平成１６年３月２６日（２００４．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００９３００
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７０５６
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５０５１８９９２５）サイオス・インコーポレーテツド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年９月２１日（２００６．９．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年３月２６日（２００４．３．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００９３００
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８７０５６
【国際公開日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【出願人】（５０５１８９９２５）サイオス・インコーポレーテツド (7)
【Ｆターム（参考）】
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