ＶＥＧＦ受容体阻害剤および浸透促進剤を含む組成物ならびにそれらの使用。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＶＥＧＦ受容体阻害剤を、例えば、浸透促進剤と一緒に含む組合せに関する。
【発明の開示】
【０００２】
ある局面において、本発明は、例えば、局所投与のための、ＶＥＧＦ受容体阻害剤および浸透促進剤を含む組成物を提供する。
【０００３】
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が式
【化１】

〔式中、
Ｒ_１はＨ；ハロ；−（Ｃ_０−７）−Ｒ_３；−（Ｃ_０−７）−ＮＲ_４Ｒ_５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_６であり；
Ｒ_２は置換（Ｃ_３−８）シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ_３はＨまたは非置換もしくは置換（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立してＨ；非置換もしくは置換（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ_１−４）アルキル−カルボニル；および（Ｃ_１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニルからなる群から選択され；
Ｒ_６はＨ；非置換もしくは置換（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ_１−４）アルコキシ；または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸは独立して＝Ｃ（Ｒ_７）−またはＮから選択され；
Ｅ、ＧおよびＴは独立して＝Ｃ（Ｒ_８）−またはＮから選択され；
Ｒ_７およびＲ_８は独立してＨ、ハロおよび非置換もしくは置換（Ｃ_１−４）アルキルからなる群から選択され；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
ＺはＣＨまたはＮであり、そしてＱは（Ｃ_１−４）アルキレンまたは（Ｃ_２−４）アルケニレンであり｛ここで、（Ｃ_１−４）アルキレンまたは（Ｃ_２−４）アルケニレンは所望により置換されていてもよく、そして該（Ｃ_１−４）アルキレンまたは（Ｃ_２−４）アルケニレン鎖の１個またはそれ以上の炭素原子は所望により独立して窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよい｝；そして、点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合である；ただしＺがＮであるとき、Ｑは非置換非分岐（Ｃ_１−４）アルキレンではないか；または
ＺはＣであり、そしてＱは上記定義のとおりであり、点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合であり；そして
Ｗは存在しないか、または（Ｃ_１−３）アルキレンである〕
で示される化合物、または
【０００４】
式
【化２】

〔式中、
Ｒ_９およびＲ_１０は互いに独立して水素、非置換もしくは置換（Ｃ_１−７）アルキルまたは（Ｃ_３−８）シクロアルキル、環炭素原子を介して結合しているヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ_１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛式中、Ｒ_１２は非置換、モノ−もしくはジ置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙは存在しないかまたは（Ｃ_１−８）アルキルであり、そしてＺはＯ、Ｓまたはイミノである｝のラジカルである、ただし、Ｒ_９およびＲ_１０は両方水素ではないか；または
Ｒ_９およびＲ_１０はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ_１１はヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
Ｋは（Ｃ_１−７）アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ_１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−｛ここで、カルボニル基はＮＲ_９Ｒ_１０部分に結合している｝；
Ｍは−ＮＨ−または−Ｏ−である、ただし、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ_１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｍは−Ｏ−であり；そして
Ｖは存在しないか、または（Ｃ_１−７）アルキレンである、ただしＲ_１１のヘテロ環式ラジカルはＶが存在しないとき環炭素原子を介して結合している〕
で示される化合物、もしくはその互変異性体；または
− ４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体；もしくはその互変異性体、またはそれらの塩、溶媒の形態または塩および溶媒の形態である。
【０００５】
他に定義がないとき
− アルキルは、分岐鎖または直鎖であってよい（Ｃ_１−７）アルキル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルまたは好ましくは（Ｃ_１−４）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【０００６】
− “（Ｃ_０−７）”なる用語は、“Ｃ_０−”の場合において炭素原子が存在しないこと以外はアルキルに対して上記定義のとおりである。
【０００７】
− 置換（Ｃ_１−７）アルキルまたは置換（Ｃ_１−７）アルキル部分は、独立して、例えば、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−７）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−７）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−７）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−７）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−７）アルコキシ、（Ｃ_１−７）アルカノイル、（Ｃ_１−７）アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_１−７）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１−７）アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−７）アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、（Ｃ_１−７）アルキルチオ、ハロ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１個の置換基により置換されている（Ｃ_１−７）アルキルラジカル／部分である。
【０００８】
− （Ｃ_１−４）アルキレンおよび（Ｃ_２−４）アルケニレンは、分岐または非分岐であってよく、そして特にそれぞれ（Ｃ_２−３）アルキレンおよび（Ｃ_２−３）アルケニレンである。所望により置換されている（Ｃ_１−４）アルキレンまたは（Ｃ_２−４）アルケニレンにおいて、置換基は、例えば、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−７）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−７）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−７）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−７）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−７）アルコキシ、（Ｃ_１−７）アルカノイル、（Ｃ_１−７）アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_１−７）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１−７）アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−７）アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、（Ｃ_１−７）アルキルチオおよびハロ、または１個またはそれ以上、好ましくは１個の該置換基により置換されている（Ｃ_１−７）アルキルから選択される。
【０００９】
− モノ−もしくはジ−置換アミノは、例えば、置換およびとりわけ非置換低級アルキルから互いに独立して選択される１または２個のラジカルにより置換されているアミノである。
【００１０】
− 置換（Ｃ_３−８）シクロアルキルは、とりわけシクロヘキシルであり、そして好ましくは置換アリールに対して記載のとおりに置換されている。
【００１１】
− 置換アリールは、好ましくは４から８個の炭素原子を有する芳香族性ラジカル、とりわけフェニルであり、ここで該ラジカルは１個またはそれ以上、好ましくは１または２個のラジカル、例えば、非置換もしくは置換（Ｃ_１−７）アルキル、アミノ、Ｎ−（Ｃ_１−７）アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−７）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−７）アルカノイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−７）アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−７）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルカノイル、（Ｃ_１−７）アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ_１−７）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ_１−７）アルキル−カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−７）アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、（Ｃ_１−７）アルキルチオ、ハロ、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルにより置換されている。
【００１２】
− 非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは、４から８個の環員および１から３個の好ましくはＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する、飽和、部分的に飽和または不飽和の単−もしくは二環式ラジカルであり、該ラジカルは非置換であるか、または好ましくは置換アリールに対して記載のとおりに置換されている。
【００１３】
− ハロ（ハロゲノ）は、好ましくはヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１４】
Ｒ_１は好ましくはアミノ；ハロ、例えば、とりわけクロロ；アルキル−アミノ、例えば、とりわけメチルアミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−７）アルキル−アミノ−低級アルキル、例えば、とりわけメチルアミノ−メチルまたはジメチルアミノ−メチル；（Ｃ_１−７）アルコキシ−カルボニル、例えば、とりわけメトキシ−カルボニル；モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−７）アルキル−アミノ−カルボニル、例えば、とりわけメチルアミノ−カルボニルまたはジメチルアミノ−カルボニル；（Ｃ_１−７）アルキル−カルボニル−アミノ、例えば、とりわけメチルカルボニル−アミノ；または（Ｃ_１−７）アルコキシ−カルボニル−アミノ、例えば、とりわけメトキシカルボニル−アミノである。
【００１５】
Ｒ_２は好ましくはシクロヘキシル、フェニルまたはピリジル、とりわけフェニルラジカルであり、該ラジカルは独立して（Ｃ_１−７）アルキル；ハロ；ハロ（Ｃ_１−７）アルキル、例えば、とりわけトリフルオロメチル；モルホリニル、例えば、とりわけモルホリン−４−イル；モルホリニル−低級アルキル、例えば、とりわけモルホリン−４−イルメチル；および（Ｃ_１−７）アルキル−ピペラジニル−（Ｃ_１−７）アルキル、例えば、とりわけ４−メチルピペラジン−１−イルメチルからなる群から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１または２個の置換基により置換されている。
【００１６】
好ましくはＸは＝Ｃ（Ｒ_７）−であり、そしてＡおよびＢの１つはＮであるがもう一方は＝Ｃ（Ｒ_７）−であり；もっとも好ましくはＸおよびＡは両方＝ＣＨ−であり、そしてＢはＮである。
好ましくはＥ、ＧおよびＴは＝Ｃ（Ｒ_７）−であり；もっとも好ましくはＥ、ＧおよびＴはすべて＝ＣＨ−である。
Ｒ_７およびＲ_８は好ましくはＨまたはハロである。
Ｙは好ましくは−Ｏ−である。
Ｚは好ましくはＮまたはＣ、もっとも好ましくはＣである。
【００１７】
Ｑは好ましくは（Ｃ_２−４）アルケニレン、または１個またはそれ以上、とりわけ１個の（Ｃ_１−４）アルキレンの炭素原子は独立してＮ、Ｏ、Ｓ、とりわけＯから選択されるヘテロ原子により置き換えられている（Ｃ_１−４）アルキレンである。Ｑはとりわけ−Ｏ−ＣＨ_２−［Ｚ］、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−［Ｚ］、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝から選択され、“−［Ｚ］”は２つの可能性があるとき、二価ラジカルが式ＩのＺに結合していることを示す；もっとも好ましくはＱは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝である。
Ｗは好ましくは存在しない。
【００１８】
他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
Ｒ_１がハロ；−（Ｃ_０−７）−ＮＲ_４Ｒ_５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_６であり；
Ｒ_２がシクロヘキシル、フェニル、ピリジル、２Ｈ−インダゾリル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニルまたはピラゾールラジカルであり、該ラジカルが独立して低級アルキル；（Ｃ_３−８）シクロアルキル；（Ｃ_１−４）アルコキシ；ハロ；ハロ−（Ｃ_１−４）アルキル；ハロ−（Ｃ_１−４）アルコキシ；ＳＦ_５；モルホリニル；モルホリニル−（Ｃ_１−４）アルキル；ピペラジニル−（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル−ピペラジニル−（Ｃ_１−４）アルキルおよび所望により（Ｃ_１−４）アルキル、ハロ、ジ−（Ｃ_１−４）アルキル−アミノ−（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルキル−ピペラジニル−（Ｃ_１−４）アルキルまたはモルホリニル−（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されているフェニルからなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されており；
Ｒ_４およびＲ_５が独立してＨ；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル−カルボニル；および（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニルからなる群から選択され；
Ｒ_６が（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−アミノまたはジ−（Ｃ_１−４）アルキル−アミノであり；
Ｘが＝Ｃ（Ｒ_７）−であり、そしてＡおよびＢの１つがＮであるがもう一方が＝Ｃ（Ｒ_７）−であり；
Ｅ、ＧおよびＴが＝Ｃ（Ｒ_８）−であり；
Ｒ_７およびＲ_８が独立してＨおよびハロからなる群から選択され；
Ｙが−Ｏ−であり；
ＺがＮであり、そしてＱが（Ｃ_２−３）アルキレンまたは（Ｃ_２−３）アルケニレンであり、該（Ｃ_１−４）アルキレン鎖の１個の炭素原子が所望により酸素によりされていてもよく；そして式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合が単結合であり；ただしＱが非置換非分岐（Ｃ_１−４）アルキレンではないか；または
ＺがＣであり、そしてＱが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり；そして
Ｗが存在しない、式Ｉの化合物である。
【００１９】
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
ＺがＣであり、そしてＱが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝である、式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
Ｒ_１がハロ；−（Ｃ_０−７）−ＮＲ_４Ｒ_５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_６であり；
Ｒ_２が置換（Ｃ_３−８）シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ_４およびＲ_５が独立してＨ；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル−カルボニル；および（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニルからなる群から選択され；
Ｒ_６が（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ_１−４）アルキル−アミノ−（Ｃ_１−４）アルキル−アミノまたはジ−（Ｃ_１−４）アルキル−アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸが独立して＝Ｃ（Ｒ_７）−またはＮから選択され；
Ｅ、ＧおよびＴが＝Ｃ（Ｒ_８）−であり；
Ｒ_７およびＲ_８が独立してＨおよびハロから選択され；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ_２−、とりわけ−Ｏ−であり；
ＺがＮであり、そしてＱが（Ｃ_１−４）アルキレンまたは（Ｃ_２−４）アルケニレンであり｛ここで、１個またはそれ以上、とりわけ１個の該（Ｃ_１−４）アルキレンまたは（Ｃ_２−４）アルケニレン鎖の炭素原子は所望により独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、とりわけＯであるヘテロ原子により置き換えられていてもよく、該Ｎは所望により（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されており；そして式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合である；ただし、Ｑは非置換非分岐（Ｃ_１−４）アルキレンではないか；または
ＺがＣであり、そしてＱが上記定義のとおりであり、式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合であり；そして
Ｗが（Ｃ_１−３）アルキレンまたはとりわけ存在しない、式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
ＺがＮであり、そしてＱが（Ｃ_２−４）アルケニレンまたは（Ｃ_１−４）アルキレンであり｛ここで、１個またはそれ以上、とりわけ１個の該（Ｃ_１−４）アルキレンの炭素原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、とりわけＯであるヘテロ原子により置き換えられていてもよく；そして式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合であるか；または
ＺがＣであり、そしてＱが上記定義のとおりであり、式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合である、式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
本発明のさらなる局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
ＡがＮであり、そしてＢが＝ＣＨであるか、またはＢがＮであり、そしてＡが＝ＣＨであり、
Ｘが＝ＣＨであり、
ＹがＯであり、
Ｅ、ＧおよびＴが＝ＣＨであり、
ＺがＣであり、
Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、
Ｗが存在せず、
Ｒ_１が−（Ｃ_０−７）−ＮＲ_４Ｒ_５であり、そしてＲ_４およびＲ_５が上記定義のとおりであり、
Ｒ_２が置換アリールである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が、Ｒ_９およびＲ_１０が互いに独立して水素、非置換もしくは置換アルキルもしくは（Ｃ_３−８）シクロアルキル、環炭素原子を介して結合しているヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ_１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛式中、Ｒ_１２が非置換、モノ−もしくはジ置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙが存在しないかまたは（Ｃ_１−７）アルキルであり、そしてＺが酸素または硫黄またはイミノである｝のラジカルである、ただしＲ_９およびＲ_１０が両方水素でないか；または
Ｒ_９およびＲ_１０がそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ_１１がヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
ＫがＣ_１−Ｃ_７−アルキレンであり；
Ｍが−ＮＨ−または−Ｏ−であり；そして
Ｖが存在しないか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルキレンである、ただしＲ_１１のヘテロ環式ラジカルはＶが存在しないとき環炭素原子を介して結合している、式（ＩＩ）の化合物である。
【００２４】
本発明の他の局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤が、
Ｒ_９およびＲ_１０が互いに独立して水素、（Ｃ_１−７）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−７）アルキル、または式Ｒ_１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛式中、Ｒ_１２がジ−（Ｃ_１−７）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ_１−７）アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジルであり、Ｙが存在しないかまたは（Ｃ_１−７）アルキルであり、そしてＺが酸素である｝のラジカルである、ただしＲ_９およびＲ_１０が両方水素ではないか；または
Ｒ_９およびＲ_１０がそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ_１−７）アルキル−ピペラジニル、ジ−（Ｃ_１−７）アルキル−ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるラジカルを形成し；
Ｒ_１１がフェニル、ベンゾジオキソリル、ヒドロキシもしくは（Ｃ_１−７）アルコキシにより置換されているピリジル、または互いに独立して（Ｃ_１−７）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−７）アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシからなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されているフェニルであり；
Ｋが−ＣＨ_２−であり；
Ｍが−ＮＨ−であり；そして
Ｖが存在しないか、−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−である、ただしＲ_１１の置換ピリジルはＶが存在しないとき環炭素原子を介して結合している、式ＩＩの化合物である。
【００２５】
本発明のさらなる局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤は式
【化３】

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
本発明のさらなる局面において、ＶＥＧＦ受容体阻害剤は
− １−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）−フタラジンまたは
− 式
【化４】

で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２７】
本発明により提供される組成物は、以下“本発明の（による）組成物”と称する。本発明の組成物におけるＶＥＧＦ受容体阻害剤は、何らかの形態、例えば、遊離形、塩の形態、溶媒和物の形態ならびに塩および溶媒和物の形態のＶＥＧＦ受容体阻害剤を含む。
【００２８】
我々は今回、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステルおよび不飽和脂肪酸アルコールからなる群から選択される物質と組み合わせられているとき、本発明のＶＥＧＦ受容体阻害剤化合物の組合せが皮膚浸透を増加させることを見いだした。
これは、とりわけ、標準浸透促進剤の１つとして既知であるＤＭＳＯとの組合せが、本発明のＶＥＧＦ受容体阻害剤化合物と一緒に使用するときに働かない、すなわち浸透を増加する効果が見られなかったことを考慮すると、驚くべきことであった。
【００２９】
本明細書で使用される“浸透促進剤”は、例えば、皮膚または粘膜、例えば、皮膚、例えば、表皮下層および真皮に局所（局所的に）投与したとき、浸透促進剤なしのＶＥＧＦ受容体阻害剤に対する浸透と比較して、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物の浸透を増加させる、すなわち改善する物質を意味する。この増加した浸透は皮膚、特に表皮下層および真皮内を高い濃度にできる。高い浸透はまた増加した浸透、例えば、皮膚を介して増加した浸透をもたらし得る。好ましくは体循環へのＶＥＧＦ受容体阻害剤の送達がないか、または有意に増加しない。
【００３０】
本発明の他の局面において、浸透促進剤は不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステルおよび不飽和脂肪酸アルコール、例えば、オレイルアルコールからなる群から選択される皮膚浸透促進剤である。
【００３１】
さらなる局面において、本発明は、局所投与のため、例えば、クリーム、ゲル、スプレーの形態の本発明の組成物を提供する。
浸透促進剤は好ましくは１から２０％ｗ／ｗ、より好ましくは１から１０％ｗ／ｗの量で存在する。
他の局面において、本発明は、塩の形態の本発明の組成物のＶＥＧＦ受容体阻害剤を提供する。
【００３２】
このような塩は好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、薬学的に許容されない塩が、例えば、製造／単離／精製の目的のために含まれる。
本発明の化合物の塩は、金属塩または酸付加塩を含む。金属塩は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類塩を含み；酸付加塩は、酸、例えば、フマル酸水素、フマル酸、ナフタリン−１，５−スルホン酸、塩酸、重水素塩酸；好ましくは塩酸との式Ｉの塩を含む。
遊離形の本発明の組成物のＶＥＧＦ受容体阻害剤は、塩の形態の対応する化合物に変換できる；逆も同様である。遊離形または塩の形態および溶媒和物の形態の本発明のＶＥＧＦ受容体阻害剤は、遊離形または塩の形態または非溶媒和物形の塩の形態の対応する化合物に変換できる；逆も同様である。
【００３３】
本発明の組成物のＶＥＧＦ受容体阻害剤は、純粋な異性体；例えば、光学異性体、ジアステレオマー、シス／トランス異性体またはそれらの混合物の形態で存在し得る。本発明の組成物のＶＥＧＦ受容体阻害剤は、例えば、不斉炭素原子を含み得、したがってエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物、例えば、ラセミ体の形態で存在し得る。すべての不斉炭素原子は（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置を存在し得る。
【００３４】
異性体混合物は純粋な異性体を得るために、必要に応じて、例えば、慣用方法にしたがって、例えば、準じて分離できる。本発明は、すべての異性体形およびすべての異性体混合物のＶＥＧＦ受容体阻害剤を含む。
本発明は、また互変異性体が存在できるとき、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、式Ｉの化合物の互変異性体を含む。
【００３５】
ＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、式Ｉの化合物は、他の化合物に対して当分野で既知の原理である方法に準じて製造、とりわけ本明細書の下記‘実施例’に記載の方法にしたがって製造される。
【００３６】
ＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、式Ｉの化合物の製造において使用される出発物質は既知であるか、既知の方法にしたがって製造できるか、または市販により入手できる。特に、式Ｉの化合物の製造における出発物質として使用すべきアニリンはＷＯ ０３／０９９７７１に記載のとおりに、もしくはそれに準じて製造できるか、市販により入手できるか、または既知の方法にしたがって製造できる。
【００３７】
例えば、式Ｉの化合物を含む、本発明の組成物は、薬理学的活性を示し、したがって医薬として有用である。
【００３８】
他の局面において、本発明は、例えば、クリームの形態の医薬、例えば、局所投与用医薬として使用するための組成物を提供する。
【００３９】
本発明の組成物は、皮膚疾患、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネにおいて治療活性を示す。
【００４０】
さらなる局面において、本発明は、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネからなる群から選択される皮膚疾患を処置するための薬剤の製造のための本発明の組成物を提供する。
【００４１】
医薬として使用するための、本発明の組成物は、１種またはそれ以上、好ましくは１種のＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、２種またはそれ以上のＶＥＧＦ受容体阻害剤の組合せを含む。
【００４２】
他の局面において、本発明は、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネからなる群から選択される皮膚疾患を処置するための薬剤、例えば、医薬組成物の製造のための本発明の組成物の使用を提供する。
【００４３】
さらなる局面において、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネからなる群から選択される皮膚疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
処置は処置および予防を含む。
このような処置のために、適当な用量は、もちろん、例えば、使用される本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与経路ならびに処置される状態の性質および重症度に依存して変化し得る。しかし、一般的に、大型哺乳動物、例えば、ヒトにおいて満足いく結果のために指示される１日用量は、好都合なことには１日に４回までの分割用量で投与される、本発明の化合物の約０．０１ｇから約１．０ｇの範囲である。
【００４５】
本発明の組成物は、例えば、クリーム、ゲル、ペースト、粉末吸入器、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップまたはスプレーの形態で、例えば、経皮、鼻腔内、気管内投与を含む局所的に投与され得る。
【００４６】
本発明の組成物は、本発明にしたがって医薬治療のために、単独または１種またはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用され得る。
組合せは、２種またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤が同じ製剤である固定された組合せ；別々の製剤の２種またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤を同じパッケージにおいて、例えば、共投与するための指示書と一緒に販売するキット；および薬学的に活性な薬剤が別々にパッケージされ、同時にまたは別々に投与するための指示書を与えられている自由な組合せを含む。
【００４７】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物を、少なくとも１種の、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖および甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤を含む医薬賦形剤、例えば、適当な担体および／または希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
他の局面において、本発明は、他の薬学的に活性な薬剤をさらに含む本発明の医薬組成物を提供する。
このような組成物は、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥処理による慣用の方法にしたがって、例えば、準じて製造できる。単位用量形は、例えば、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇ、例えば、１ｍｇから約５００ｍｇを含み得る。
【００４９】
さらなる局面において、本発明は、
ａ）上記定義のとおりのＶＥＧＦ受容体阻害剤、例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、および
ｂ）上記定義のとおりの浸透促進剤、例えば、皮膚浸透促進剤
を含む複数パーツのキットを提供する。
【００５０】
下記実施例は本発明の範囲を限定せず、本発明を説明するために使用する。
温度は摂氏（°）で与えられる。他に記載のない限り、反応は室温でＮ_２雰囲気下で実施する。
【００５１】
それぞれの物質前線の移動した距離と溶離剤前線の移動した距離の比を示すＲ_ｆ値を、薄層クロマトグラフィーによりシリカゲル薄層プレート（Merck, Darmstadt, Germany）でそれぞれ指定された溶媒系を使用して測定する。
【００５２】
略語：
【表１】

【００５３】
【表２】

【００５４】
ＨＰＬＣ条件：
^Ａｔ_Ｒｅｔ：システムＡに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配２０−１００％のＣＨ_３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）およびＨ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で１３ｍｉｎ＋１００％のＣＨ_３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で５ｍｉｎ；２１５ｎｍ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２５または３０℃で検出。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １２０−３ Ｃ１８（１２５×３．０ｍｍ）。
^Ｂｔ_Ｒｅｔ：システムＢに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配５−４０％のＣＨ_３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）およびＨ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で９ｍｉｎ＋４０％のＣＨ_３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で７ｍｉｎ；２１５ｎｍ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２５または３０℃で検出。カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １２０−３ Ｃ１８（１２５×３．０ｍｍ）。
^Ｃｔ_Ｒｅｔ：システムＣに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配１５−１００％のＣＨ_３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）およびＨ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で２．２５ｍｉｎ＋１００％のＣＨ_３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で１．２５ｍｉｎ；２１５ｎｍ、流速２ｍｌ／ｍｉｎ、２５または３０℃で検出。カラム：ＣＣ（５０×４．６ｍｍ）Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ ＵＰ３ＯＤＢ−５ＱＳ。
^Ｄｔ_Ｒｅｔ：システムＤに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配２０−１００％のＣＨ_３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）およびＨ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で５ｍｉｎ＋１００％のＣＨ_３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で１ｍｉｎ；２１５ｎｍ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２５または３０℃で検出。カラム：ＣＣ（２５０×４．６ｍｍ）Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−５ Ｃ１８。
【００５５】
^Ｅｔ_Ｒｅｔ：システムＥに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配２０−１００％のＣＨ_３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）およびＨ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で１４ｍｉｎ＋１００％のＣＨ_３ＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で５ｍｉｎ；２１５ｎｍ、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２５または３０℃で検出。カラム：ＣＣ ７０／４（７０×４．０ｍｍ）Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８。
^Ｆｔ_Ｒｅｔ：システムＦに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配５−１００％のＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）で４ｍｉｎ＋１００％のＣＨ_３ＣＮで０．５ｍ；ＰＤＡ ＭａｘＰｌｏｔ検出（２１０．０ｎｍから４００．０ｎｍ）、流速３ｍｌ／ｍｉｎ、３５℃。カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）（４．６×２０ｍｍ）Ｃ１８、３．５μｍ。
^Ｇｔ_Ｒｅｔ：システムＧに対する保持時間［ｍｉｎ］：直線的勾配５−１００％のＣＨ_３ＣＮ（０．０７％のギ酸）およびＨ_２Ｏ（０．１％のギ酸）で４ｍｉｎ＋１００％のＣＨ_３ＣＮ（０．０７％のギ酸）で０．５ｍｉｎ；ＰＤＡ ＭａｘＰｌｏｔ検出（２１０．０ｎｍから４００．０ｎｍ）、流速１．８ｍｌ／ｍｉｎ、４０℃。カラム：Ｘ−Ｔｅｒｒａ（登録商標）（４．６×５０ｍｍ）ＭＳＣ１８、５μｍ。
【実施例】
【００５６】
実施例１：ｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
０．６８ｍＭｏｌのｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール（工程１．２）を５ｍｌのＴＨＦに溶解する。次に１０６μｌ（０．７７ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートを加え、溶液を１ｈ、ｒｔで撹拌する。濃縮し、クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９→１：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４８２／４８４；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１６．４；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｃｌ、Ｆ。
【００５７】
出発物質は下記のとおりである：
工程１．１：５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
１．００ｇ（６．０５ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジンおよび９９３ｍｇ（６．０５ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチルインドール［製造法：ＷＯ ００／４７２１２ Ｅｘ．２３７参照］を２５ｍｌのアセトンに懸濁する。次にＨ_２Ｏ中の１２ｍｌの１ＮのＮａＯＨを加え、混合物を７０℃の油浴温度で５ｈ撹拌する。次にさらに２１０ｍｇの２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジンを少しずつ加え、さらに４．５ｈ撹拌を続ける。反応混合物を部分的に濃縮し、結晶化した表題化合物を濾取し、Ｈ_２Ｏで洗浄する：ｍ．ｐ．：２５５−２５８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２９３／２９５；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１３．７。
【００５８】
工程１．２：ｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
４ｍｌの酢酸中の２００ｍｇ（０．６８ｍＭｏｌ）の５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドールの溶液を１０−１５℃に冷却する。次に２１４ｍｇ（３．４ｍＭｏｌ）のＮａＢＨ_３ＣＮを加える。３ｈ、ｒｔで撹拌後、８ｇの氷を加え、次に混合物を１ＮのＮａＯＨの添加により塩基性化し、３回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ｒｔで真空濃縮する：ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝９．９。
【００５９】
実施例２：ｒａｃ−５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１２ｍｌのＴＨＦ中の２３０ｍｇ（０．４８ｍＭｏｌ）のｒａｃ−５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−４−フルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび７５μｌ（０．５４ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎの溶液を６３ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに溶解する。水性層を２回でＥｔＯＡｃ抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。ＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４４８；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．７。
【００６０】
実施例３：５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７ｍｌのＣＨ_３ＣＮ中の４９２ｍｇ（２．００ｍＭｏｌ）の５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール（ＷＯ ０３／０９９７７１；工程１６３．１）、３４４ｍｇ（２．１２ｍＭｏｌ）の１，１’−カルボニル−ジイミダゾールおよび６ｍｇのＤＭＡＰの溶液を８０℃で８ｈ撹拌する。Ｒｔに冷却後、３５６μｌ（２．８６ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンを懸濁液に加え、これを次に再び９ｈ８０℃で撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈する。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。逆相ＭＰＬＣ（Gilson system）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３３／４３５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ３：９７）：Ｒ_ｆ＝０．１５；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１６．８。
【００６１】
実施例４：５−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇ（０．３５ｍＭｏｌ）の５−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に、４５ｍｇ（０．６９ｍＭｏｌ）のＮａＮ_３をｒｔで加える。６５℃で２ｈ後、５−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを含む溶液をｒｔに冷却する。次に１２ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を１ｈ水素化する。触媒を濾取し、濾液を真空濃縮する。逆相ＭＰＬＣ（Gilson system）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４１４；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．６。
【００６２】
実施例５：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１０４ｍｇ（０．３５ｍＭｏｌ）のトリホスゲンを１３ｍｌの氷冷ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解する。次に６ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１８３ｍｇ（１．０５ｍＭｏｌ）の５−アミノ−２−メチルベンゾトリフロリドおよび２０９μｌ（１．５ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎの溶液を８ｍｉｎで加える。３分後、混合物をＨ_２Ｏ浴によりｒｔにまで温め、次に６ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の２４４ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミン（工程５．６）および１３９μｌ（１．０ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎの溶液を１０ｍｉｎで加える。ｒｔで２．５ｈ後、混合物をｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ １：１およびＥｔＯＡｃで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、部分的に濃縮する。エーテルおよびヘキサンを添加し、結晶表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４４６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．３０；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．３。
【００６３】
出発物質は下記のとおりである：
工程５．１：２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−エタノール
３０．６ｇ（０．２０Ｍｏｌ）の２，４−ジメトキシ−アニリンを２００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解する。次に１４．８ｍｌ（９５％；０．２０Ｍｏｌ）の２−ブロメタノールおよび３３．６ｇ（０．４０Ｍｏｌ）のＮａＨＣＯ_３を加え、懸濁液を７７℃に２０ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、濾過する。濾液の濃縮をし、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１→２：１→１：１）に付し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝１９８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．５０；ＨＰＬＣ：^Ｂｔ_Ｒｅｔ＝９．２．
【００６４】
工程５．２：（２−ブロモ−エチル）−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
２２ｇ（０．１１Ｍｏｌ）の２−（２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−エタノールおよび１２５ｍｌのＨＢｒ（Ｈ_２Ｏ中で６２％）を１４０℃に１５ｈ加熱する。得られた暗い溶液を真空濃縮する。残渣を６０ｍｌのＨ_２Ｏおよび１２０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、氷浴で冷却する。次に３０ｍｌ（９５％；０．２０Ｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを加える。激しく撹拌下で、９０ｍｌの２ＭのＮａ_２ＣＯ_３を２０ｍｉｎで滴下する。９０ｍｉｎ、ｒｔで撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液の水性相を分離し、３０ｍｌＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を３０ｍｌの塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→７：３→３：２）に付し、表題化合物を油状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３６６／３６８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒ_ｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．６。
【００６５】
工程５．３：７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の３２ｇ（８７．４ｍＭｏｌ）の（２−ブロモ−エチル）−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液に、１６ｇ（１１６ｍＭｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３を加える。１ｈ、ｒｔで撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮する。得られた褐色油状物を１２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのクエン酸（Ｈ_２Ｏ中で５％）で希釈する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、油状の表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２８６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒ_ｆ＝０．６１；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１３．０。
【００６６】
工程５．４：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
９６ｍｌのアセトン中の９．７３ｇ（９５％；３２．５ｍＭｏｌ）の７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、４．８４ｇ（３２．５ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを加える。次に４８ｍｌのＨ_２Ｏ中の１．３ｇ（３２．５ｍＭｏｌ）のＮａＯＨ溶液を加え、混合物を２ｈ、ｒｔで撹拌する。いくつかの種結晶の添加により表題化合物の結晶化を導き、これを濾取し、アセトン／Ｈ_２Ｏ １：１で洗浄する：ｍ．ｐ．：１１０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３９８／４００；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１６．４。さらに生成物を抽出（ＥｔＯＡｃ；ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏおよび塩水）およびカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１→４：１→３：１）に付すことにより濾液から単離できる。
【００６７】
工程５．５：７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
３５ｍｌのＤＭＦ中の８．０ｇ（２０．１ｍＭｏｌ）の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、２．６１ｇ（４０．２ｍＭｏｌ）のＮａＮ_３を加える。７０℃で９０ｍｉｎ加熱後、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水性相を分離し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４０５；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１６．６。
【００６８】
工程５．６：６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミン
５００ｍｌのＴＨＦ中の２０．１ｍＭｏｌの７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を３．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、ＤＩＰＥから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１４０−１４１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２４５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．１１。
【００６９】
実施例６：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Ｅｘ．５に準じて製造する：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５０；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．２３；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１１．９。
【００７０】
実施例７：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
９ｍｌのエーテル中の１２０μｌ（０．８７ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニル−イソシアネートの溶液を４．５ｍｌのＴＨＦ中の０．２０ｇ（０．８２ｍＭｏｌ）の６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イルアミンに滴下する。ｒｔで４５ｍｉｎ後、１０ｍｌのヘキサンを加える。次に結晶化した表題化合物を濾取し、ヘキサンで洗浄する：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３２；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．３２；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１１．９；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【００７１】
実施例８：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７３ｍｇ（０．２５ｍＭｏｌ）のトリホスゲンを９ｍｌの氷冷ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解する。次に４ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１３４ｍｇ（９７％；０．７４ｍＭｏｌ）の５−アミノ−２−メチルベンゾトリフロリドおよび１４６μｌ（１．０５ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎの溶液を５ｍｉｎで加える。３分後、混合物をＨ_２Ｏ浴によりｒｔにまで温め、次に４ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１８０ｍｇ（０．７０ｍＭｏｌ）の［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン（工程８．２）および９８μｌ（０．７０ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎの溶液を５ｍｉｎで加える。ｒｔで２．５ｈ後、混合物をｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ １：１およびＥｔＯＡｃで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。ＴＨＦおよびヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８０−１８２℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４６０；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ：^Ｂｔ_Ｒｅｔ＝１２．７。
【００７２】
出発物質は下記のとおりである：
工程８．１：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
８ｍｌのＴＨＦ中の１．３９ｇ（３．４９ｍＭｏｌ）の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（工程５．４）の懸濁液に、８．７ｍｌ（ＴＨＦ中で２Ｍ；１７．５ｍＭｏｌ）メチルアミンを加える。密封容器中でｒｔで１６ｈ撹拌後、得られた混合物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで溶解する。次に６ｇのＳｉＯ_２を加え、混合物を真空濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ_２カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３）の上におき、表題化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：３→１：１→２：１で溶離する：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３９３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒ_ｆ＝０．０８；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．１。
【００７３】
工程８．２：［６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル−アミン
５０ｍｌのＴＨＦ中の０．７９ｇ（２．０ｍＭｏｌ）の７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を０．３５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を部分的に濃縮し、表題化合物をヘキサンの添加により結晶化する：ｍ．ｐ．：１５３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２５９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．１６；ＨＰＬＣ：^Ｂｔ_Ｒｅｔ＝１０．６。
【００７４】
実施例９：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Ｅｘ．７に準じて製造する：ｍ．ｐ．：１８０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４４６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．３；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【００７５】
実施例１０：７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのアセトニトリル中の０．１８３ｇ（０．７５ｍＭｏｌ）４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（工程１０．２）の溶液をｒｔで０．１１４ｍｌ（０．８２５ｍＭｏｌ）の１−イソシアネート−３−トリフルオロメチル−ベンゼンで処理し、２ｈ、ｒｔで撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃを溶媒として使用する４０ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置でクロマトグラフに付す。表題化合物を無色泡状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３２；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．３１；ＨＰＬＣ：^Ｃｔ_Ｒｅｔ＝１．８８ｍｉｎ。
【００７６】
出発物質は下記のとおりである：
工程１０．１：７−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
３０ｍｌのＤＭＦ中の５．８ｇ（０．０２０３Ｍｏｌ）の粗７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステル（工程５．３）の溶液に２．０ｇの無水炭酸カリウムおよび３．３ｇ（０．０２０１Ｍｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを加え、得られた混合物を８０℃に１６ｈ加熱する。Ｒｔに冷却後、混合物を濾過し、ＤＭＦを蒸発させ、暗褐色油状物を放置する。この物質をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １００：０．５→１００：２．５を溶離剤として使用する２４０ｇのシリカゲルカラムのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製する。純粋な画分を蒸発させ、黄色油状物を放置する。１５ｍｌのＥｔＯＡｃの添加後、生成物を結晶化する。それを濾取し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１で洗浄し、乾燥させる。表題化合物を無色結晶として得る：ｍ．ｐ．１６１−１６３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４１２．９；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３^ａｑ ３５０：５０：１）：Ｒ_ｆ＝０．７６；ＨＰＬＣ：^Ｃｔ_Ｒｅｔ＝２．５７ｍｉｎ。
【００７７】
工程１０．２：４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミン
２．０ｇ（４．８ｍＭｏｌ）の７−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ベンジルエステルを１００ｍｌの１：１ＴＨＦおよびメタノールの混合物に溶解し、ｒｔで０．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、４０ｍｌのｃｏｎｃ．重炭酸ナトリウムと５０ｍｌのＥｔＯＡｃで分配する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗表題化合物を無定形物質として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２４５；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３^ａｑ ３５０：５０：１）：Ｒ_ｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ：^Ｃｔ_Ｒｅｔ＝０．８６ｍｉｎ。
【００７８】
実施例１１：７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の０．８６ｍｌ（７．１３ｍＭｏｌ）のクロロギ酸トリクロロメチルの溶液を４０℃で０．５１ｇ（２．０９ｍＭｏｌ）の４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミンの溶液で処理する。混合物を還流下で２ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、蒸発させ、黄褐色泡状物を放置する。これを４ｍｌのエタノール中の４−モルホリン−４−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（０．３６２ｇ、１．４ｍＭｏｌ）の溶液に加える。混合物を８０℃に加熱し、その温度で３ｈ撹拌する。Ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２とｓａｔ．重炭酸ナトリウム溶液で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ中の１から３０％のアセトンの勾配を使用する４０ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置で１０ｍｉｎ精製する。表題化合物をわずかに赤みがかった泡状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝５３１；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．１０；ＨＰＬＣ：^Ｃｔ_Ｒｅｔ＝１．３２ｍｉｎ。
【００７９】
実施例１２：下記化合物はＥｘ．１０または１１に準じて得ることができる。
【化５】

【表３】

【化６】

大抵のそれぞれのアニリンは市販により入手できるか、またはＷＯ ０３／０９９７７１に記載されているか、またはその中で例示された誘導体に準じて製造できる。
【００８０】
実施例１３：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６０ｍｌのＤＭＦ中の３．５ｇ（１１ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸の氷冷溶液に、１．８ｍｌ（１６ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび３．１ｍｌ（２０ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを次に１．５ｍｌ（１２ｍＭｏｌ）の３−アミノ−ベンゾトリフロリドを加える。２ｈ、０℃で、そして１６ｈ、ｒｔで撹拌後、溶液を真空濃縮する。残渣をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに再溶解し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ＳｉＯ_２の添加後、濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ_２カラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９）の上におき、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：９→１：１で溶離する。画分を含む生成物の部分的濃縮が結晶化をもたらす。濾過し、ヘキサンで洗浄し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２３４−２３６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２）：Ｒ_ｆ＝０．２４；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１６．２。
【００８１】
出発物質は下記のとおりである：
工程１３．１：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
１６０ｍｌのアセトンおよび８０ｍｌの１ＮのＮａＯＨ^ａｑ．中の６．５６ｇ（４０ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよび７．５２ｇ（４０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸の懸濁液を６２℃に３６ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、部分的に真空濃縮し、残渣を１．６ｌの氷Ｈ_２Ｏに注ぐ。激しく撹拌下で、２０ｍｌの２ＮのＨＣｌを滴下する（ｐＨ〜４）。懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌後、表題化合物を濾取し、Ｈ_２Ｏで洗浄する：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３１６／３１８；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．８。
【００８２】
実施例１４：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７０ｍｌのＴＨＦおよび０．２２ｍｌ（１．５８ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎ中の６６０ｍｇ（１．４４ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液を０．４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈する。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ）に付し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２１８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４２５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）：Ｒ_ｆ＝０．０７。
【００８３】
実施例１５：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのＤＭＦ中の１４０ｍｇ（０．５０ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸の氷冷溶液に、７８μｌ（９７％；０．５３ｍＭｏｌ）の４−メチル−３−トリフルオロメチル−アニリン、７４μｌ（０．６７ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１２４μｌ（０．８３ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを加える。一晩撹拌後、混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：９）に付し、ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．４９；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．７。
【００８４】
出発物質は下記のとおりである：
工程１５．１：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
４１ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌのＥｔ_３Ｎ中の２３０ｍｇ（０．７３ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１３．１）の溶液を０．１７ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに溶解し、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。水性相を２ＮのＨＣｌ（→ｐＨ３−４）に酸性化し、表題化合物の結晶化に導き、これを濾取し、Ｈ_２Ｏで洗浄する：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２８２；ＨＰＬＣ：^Ｂｔ_Ｒｅｔ＝１３．６．
【００８５】
実施例１６：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（２−トリフルオロメチル−ピリジン−４−イル）−アミド
０．２４ｍＭｏｌの６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸、４３ｍｇ（０．２６ｍＭｏｌ）の４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン［J. Med. Chem. 36(1993), 733-746］、２０ｍｇ（０．１６ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰおよび０．８ｍｌ（５．７ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎを４ｍｌのＤＭＦに溶解する。次に０．６ｍｌ（１ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を加え、混合物を３日間、ｒｔで撹拌する。混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぐ、水性相を分離し、２回ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。逆相クロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４２６；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１１．９。
【００８６】
実施例１７：下記化合物はＥｘ．１５に準じて得ることができる。
【化７】

【表４】

【表５】

【００８７】
実施例１８：６−（２−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのピリジン中の１７０ｍｇ（０．４０ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（Ｅｘ．１４）の溶液を２ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈する。次に０．２０ｍｌのアセチルクロライド溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で２．２Ｍ；０．４４ｍＭｏｌ）を、次に４０ｍｉｎ後、さらに０．１０ｍｌを滴下する。全７５ｍｉｎ後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈する。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ）に付し、部分的に濃縮し、ＤＩＰＥの添加により結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２１６−２１７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４６７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．３６；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１３．１；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【００８８】
実施例１９：６−（２−メトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５ｍｌのピリジン中の２００ｍｇ（０．４７ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（Ｅｘ．１４）の溶液を３ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈する。次に７．１ｍｌのクロロギ酸メチル溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中で２．８Ｍ；２０ｍＭｏｌ）を少しずつ７ｈで加える。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈する。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。ＤＩＰＥ中で撹拌し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９９−２００℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４８３；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１３．６；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【００８９】
実施例２０：７−（２−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
０℃で１６１ｍｇ（０．３６ｍＭｏｌ）の７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（Ｅｘ．１２ｆ）からＥｘ．１８に記載のとおりに製造される：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４８８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．４７；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．９；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【００９０】
実施例２１：７−（２−メトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１５０ｍｇ（０．３４ｍＭｏｌ）の７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（Ｅｘ．１２ｆ）からＥｘ．１９に記載のとおりに製造される：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝５０４；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．５２；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１３．３；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【００９１】
実施例２２：７−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
０．７５ｍｌのＤＭＳＯ中の０．１７４ｇ（０．７１ｍＭｏｌ）の４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（工程１０．２）および０．２９１ｇ（０．６８ｍＭｏｌ）の塩酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステルの溶液を６０℃に温める。０．１３３ｍｌ（０．７７ｍＭｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンを添加後、混合物を６０℃で１．５ｈ撹拌する。０．１ｍｌのＨ_２Ｏ中の０．０５５ｇのＫＯＨの溶液を５０℃で加え、混合物をすばやく約１０ｍｉｎ撹拌する。Ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配し、有機層を塩水で洗浄する。２ｇのシリカゲルを加え、溶媒を蒸発させる。得られた粉末を４０ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置に付し、ＥｔＯＡｃ（Ａ）およびＭｅＯＨ／ＮＨ_３^ａｑ １０：３（Ｂ）（０％のＢ→１０％のＢの勾配で３０ｍｉｎ、次に１０％のＢで２０ｍｉｎ）で溶離する。表題化合物を黄色がかった泡状物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝５４３．９；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３^ａｑ ３５０：５０：１）：Ｒ_ｆ＝０．３６；ＨＰＬＣ：^Ｃｔ_Ｒｅｔ＝１．３０ｍｉｎ。
【００９２】
出発物質は下記のとおりである：
工程２２．１：塩酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル
Synth. Commun. 30 (2000), 1937に記載のとおりに、表題化合物はＴＨＦ中の［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル］−アニリン（１．０ｅｑ．）の溶液をＴＨＦ中のクロロギ酸フェニル（１．１ｅｑ．）の溶液に−２５℃で滴下し、混合物をｒｔにまで温めることにより製造できる。
【００９３】
実施例２３：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５ｍｌのＮＭＰ中の１８４ｍｇ（０．６５ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）の溶液に、２１４μｌ（１．９５ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび２４７ｍｇ（０．６５ｍＭｏｌ）のＨＡＴＵを加える。１５ｍｉｎ撹拌後、２４２ｍｇ（０．９８ｍＭｏｌ）の４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−アニリンを次に少量のＤＭＡＰを加える。１６ｈ後、混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ １：１、Ｈ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：９）に付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝５１０；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）：Ｒ_ｆ＝０．１７；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．５。
【００９４】
実施例２４：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸シス／トランス−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の１８０ｍｇ（０．４７ｍＭｏｌ）６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）の氷冷溶液に、６９μｌ（０．６３ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１１８μｌ（０．７９ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを、次に１３３ｍｇ（０．９４ｍＭｏｌ）のシス／トランス−（４−イソプロピル−シクロヘキシル）−アミン［Arzneim. Forsch. 19(1969), 140］を加える。１６ｈ撹拌後、混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぐ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ９：１→３：２）に付し、表題化合物をシス／トランス混合物として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４０５；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒ_ｆ＝０．１８；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１３．６。
【００９５】
実施例２５：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのＤＭＦ中の１２０ｍｇ（０．４３ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．３）の氷冷溶液に、６３μｌ（０．５７ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１０７μｌ（０．７２ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣを、次に１１１μｌ（０．８６ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリンを加える。溶液を１ｈ、０℃で、そして５ｈ、ｒｔで撹拌する。次にそれをＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：９）に付し、ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２２４−２２５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４４３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．５。
【００９６】
出発物質は下記のとおりである：
工程２５．１：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
２３．６ｇ（１２５ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸を１２５ｍｌのＨ_２Ｏ中の１０．７ｇ（２６５ｍＭｏｌ）のＮａＯＨの溶液に溶解する。次に１２５ｍｌのアセトンに溶解した１９．８ｇ（１３３ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロ−ピリミジンを３０ｍｉｎで滴下する。懸濁液を２０ｈ、ｒｔで撹拌し、次に部分的に真空濃縮する。得られた残渣を６００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび３００ｍｌのＨ_２Ｏで希釈し、ｐＨ３に４ＮのＨＣｌで酸性化する。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相をＨ_２Ｏおよび塩水で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、炭で処理し、部分的に濃縮する。得られた懸濁液を４００ｍｌのエーテルで希釈し、結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９４−１９５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３０１。
【００９７】
工程２５．２：６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
１１ｍｌのＤＭＦ中の１．００ｇ（３．３ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸に、０．４３ｇ（６．６ｍＭｏｌ）のＮａＮ_３を加える。２．５ｈ、６０℃で撹拌後、反応混合物を真空濃縮する（４０℃）。残渣をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに溶解し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３０８；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１３．４。合わせた水性相をクエン酸でｐＨ〜２に酸性化することにより、さらに生成物を沈殿させることができる。
【００９８】
工程２５．３：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
２５ｍｌのＴＨＦ中の０．４９ｇ（１．６ｍＭｏｌ）の６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸を０．２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。部分的に結晶化した生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの混合物中に４０℃で溶解し、濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で広範囲に洗浄し、濾液を濃縮することにより単離できる：ｍ．ｐ．：２８８−２９０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２８２；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝８．６。
【００９９】
６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸の合成のための別法
１．００ｇ（３．３ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸および０．４３ｇ（６．６ｍＭｏｌ）のＮａＮ_３を２ｈ、６５℃で１１ｍｌのＤＭＦ中で撹拌する。懸濁液をｒｔに冷却し、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を１６ｈ水素化する。触媒を濾取し、濾液を真空濃縮する。残渣を５ｍｌのＤＭＦに再溶解し、１５０ｍｌのＨ_２Ｏおよび３ｍｌの１０％のクエン酸に注ぐ。濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、表題化合物を得る。
【０１００】
実施例２６：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２００ｍｌのＤＭＦ中の１１．０ｇ（３９．１ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸、５．９ｍｌ（４７ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリン、５４ｍｌ（３９０ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎおよび２．４ｇ（１９．６ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰの溶液に、４６ｍｌ（７８ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を滴下する。２ｈ後、混合物を真空濃縮し、残渣をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ２：１→１：１→１：３）に付し、ＥｔＯＡｃから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２４３−２４４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４２５；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．６；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【０１０１】
実施例２７：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
９ｍｌのアセトン中の３００ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（工程２７．３）および１３８ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンの溶液に、０．９２ｍｌの１ＮのＮａＯＨ^ａｑ．を加える。次に混合物を１２０ｍｉｎ、５０℃で撹拌し、真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏに溶解し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５：１５→４：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３７；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒ_ｆ＝０．４２；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１５．９。
【０１０２】
出発物質は下記のとおりである：
工程２７．１：１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
９０ｍｌのＴＨＦ中の４．４４ｇ（２０．６ｍＭｏｌ）の２−アミノ−５−ベンジルオキシ−フェノール［製造法：ＷＯ ０３／０４５９２５；１４６頁参照］の溶液に、９０ｍｌのＴＨＦ中の３．０１ｍｌ（２１．９ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートの溶液を滴下する。ｒｔで１５ｈ後、反応混合物を部分的に真空濃縮し、残渣をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに再溶解し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。粗生成物を５０ｍｌの沸騰ＥｔＯＡｃに溶解する。４０ｍｌのヘキサンを添加し、ｒｔに冷却し、結晶表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８４−１８５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４０３；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１５．３。
【０１０３】
工程２７．２：６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１００ｍｌのＤＭＦ中の６．８０ｇ（１６．９ｍＭｏｌ）の１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの溶液に、１１．９ｍｌ（０．１７Ｍｏｌ）のジブロモ−メタンを、次に少量ずつ１９．３ｇ（５９ｍＭｏｌ）のＣｓ_２ＣＯ_３を加える。ｒｔで１０ｈ後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％のクエン酸溶液に溶解する。分離した水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。暗褐色油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに溶解し、次に２８ｇのＳｉＯ_２を加え、混合物を蒸発させる。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ_２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）の上におき、表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１で油状物として溶離する：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４１５；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒ_ｆ＝０．５９；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１７．２。
【０１０４】
工程２７．３：６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６０ｍｌのＴＨＦ中の溶液として、１．６７ｇ（４．０ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを０．９ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５１２５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、ＴＨＦで洗浄し、濾液をヘキサンで希釈する。部分的に濃縮し、結晶表題化合物に導き、これを濾取し、ヘキサンで洗浄する：ｍ．ｐ．：１７３−１７４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３２５；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１３．３。
【０１０５】
実施例２８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇ（０．３４ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび４５ｍｇ（０．６９ｍＭｏｌ）のＮａＮ_３を５ｈ、６０℃で撹拌し、６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４４４）を得る。Ｒｔに冷却後、３５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を３０ｍｉｎ水素化する。触媒を濾取し、ＤＭＦで洗浄し、濾液を真空濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４１８；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｒ_ｆ＝０．２５；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．０。
【０１０６】
実施例２９：６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
密閉チューブ中で、２ｍｌのＴＨＦおよび２ｍｌのメチルアミン中の０．４３ｍＭｏｌの６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（ＴＨＦ中で２Ｎ）を１６ｈ、ｒｔで撹拌する。濃縮し、クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９：１→９５：５）に付し、ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３２；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９：１：Ｒ_ｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．５。
【０１０７】
実施例３０：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
８ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（工程２７．３）および１５１ｍｇ（０．９２ｍＭｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンの氷冷溶液に、６００ｍｇ（１．８４ｍＭｏｌ）のＣｓ_２ＣＯ_３を加える。次に混合物を４ｈ、ｒｔで、そして１．５ｈ、４０℃で撹拌し、最後に真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ／塩水 １：１に溶解する。分離した水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏ／塩水 １：１および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９９：１→９５：５）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５２／４５４；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９：１）：Ｒ_ｆ＝０．５１；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１５．３。
【０１０８】
実施例３１：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Ｅｘ．１４に記載のとおりに３８ｍｇの６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを水素化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４１８；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．５。
【０１０９】
実施例３１Ａ：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１５ｍｌのアセトン中の６５０ｍｇ（１．９０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に、２．５ｍｌの１ＮのＮａＯＨ^ａｑ．、次に５ｍｌのアセトン中の３２５ｍｇ（２．１８ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンの溶液を加える。７５ｍｉｎ後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ、Ｈ_２Ｏおよび塩水に溶解する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏ／塩水 １：１および塩水の２つで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ９７：３→９：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５５／４５７；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ９：１）：Ｒ_ｆ＝０．２６；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１６．３。
【０１１０】
出発物質は下記のとおりである：
工程３１Ａ．１：１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
６０ｍｌのＴＨＦ中の３．０１ｇ（１４ｍＭｏｌ）の２−アミノ−５−ベンジルオキシ−フェノール［製造法：ＷＯ ０３／０４５９２５；１４６頁参照］の溶液に、５０ｍｌのＴＨＦ中の２．１１ｍｌ（１４．８ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートの溶液を滴下する。ｒｔで１．５ｈ後、反応混合物を部分的に真空濃縮し、残渣をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに再溶解する。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、〜８０ｍｌの容量に濃縮する。５０ｍｌのヘキサンを添加し、結晶表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８８−１９１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４２１；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒ_ｆ＝０．３１。
【０１１１】
工程３１Ａ．２：６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１２．５ｇ（３８．３ｍＭｏｌ）のＣｓ_２ＣＯ_３を１００ｍｌのＤＭＦ中の４．６ｇ（１０．９ｍＭｏｌ）の１−（４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレアの溶液、次に７．６ｍｌ（１０９ｍＭｏｌ）のＣＨ_２Ｂｒ_２に加える。この暗緑色混合物を１３ｈ、ｒｔで、そして７０ｍｉｎ、５０℃で撹拌する。次にそれを真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％のクエン酸溶液に再溶解する。分離した水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水の２つで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ＳｉＯ_２を添加し、濃縮する。得られた粉末をクロマトグラフィーカラム（ＳｉＯ_２）の上におき、表題化合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１で溶離する：ｍ．ｐ．：１４４−１４６℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝４３１；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒ_ｆ＝０．５７。
【０１１２】
工程３１Ａ．３：６−ヒドロキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６０ｍｌのＴＨＦ中の１．６９ｇ（３．９１ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを０．８５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ５１２５）の存在下で水素化し、濾過、濾液を部分濃縮し、〜１５ｍｌのヘキサンで希釈し、０℃に冷却し、結晶表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１７１−１７２℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝３４１；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１３．７。
【０１１３】
実施例３１Ｂ：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１．５ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１１ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび１４．３ｍｇ（０．２２ｍＭｏｌ）のＮａＮ_３を５ｈ、６０℃で撹拌し、６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（ＭＳ：［Ｍ−１］＝４６０）を得る。Ｒｔに冷却後、１３ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）を加え、混合物を一晩水素化する。触媒を濾取し、ＤＭＦで洗浄し、濾液を真空濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ３：２→ＥｔＯＡｃ）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３６；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｒ_ｆ＝０．２２；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．５。
【０１１４】
実施例３２：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の１６１ｍｇ（０．５１ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１３．１）の氷冷溶液に、７５μｌ（０．６８ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１２７μｌ（０．８５ｍＭｏｌ）のＤＥＰＣ、次に０．３０ｇ（１．５ｍＭｏｌ）の２−クロロ−５−アミノ−ベンゾトリフロリドおよび触媒量のＤＭＡＰを加える。２０ｈ、ｒｔで撹拌後、溶液をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：８→３：７）に付し、画分を含む生成物の部分濃縮が、結晶化をもたらす。濾過し、ヘキサンで洗浄し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４９３／４９５；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１６．７。
【０１１５】
実施例３２Ａ：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
これは実施例３２に記載の経路と同様に得ることができる。
実施例３２Ｂ：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンゾオキサゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
これは実施例３１に記載の経路と同様に得ることができる。
【０１１６】
実施例３３：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−アミド
１０ｍｌのＴＨＦおよび３１μｌ（０．２２ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎ中の１００ｍｇ（０．２０ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−４−クロロ−フェニル）−アミドの溶液を４０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ ４５０５）の存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈する。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。逆相ＭＰＬＣに付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５９；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１３．３。
【０１１７】
実施例３４（ａ）−（ｂ）：同様の経路を介して、下記誘導体を得ることができる：
【化８】

【０１１８】
実施例３５：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
２ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１７８ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）および５３ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−３−トリフルオロメチル−アニリンの溶液に、１９８μｌ（１．４２ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎ、１５６μｌ（０．２６７ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物および１０ｍｇのＤＭＡＰを加える。３日後、混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。逆相クロマトグラフィーに付し、ＤＩＰＥ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝５３７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ_３^ａｑ ８０：２０：１）：Ｒ_ｆ＝０．３８；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝９．２；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【０１１９】
実施例３６：６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸［３，４−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］−アミド
４ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．３５６ｍＭｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程１５．１）および８９．６ｍｇ（０．３９ｍＭｏｌ）の３，４−ビス（トリフルオロメチル）−アニリンの溶液に、３９６μｌ（２．７５ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎ、３１２μｌ（０．５３ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物および１０ｍｇのＤＭＡＰを加える。１６ｈ後、混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１→ＥｔＯＡｃ）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４９３；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．５４；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．６。
【０１２０】
実施例３７：下記化合物はＥｘ．３５および３６に準じて得ることができる。
【化９】

【表６】

^１）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）；
^２）ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：３）；
^３）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ９：１）；
^４）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ４：１）；
^５）ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ １９：１）
＊）３−シクロプロピル−アニリン：Tet. Lett. 43 (2002), 6987参照；
＊＊）３−シクロプロピル−４−フルオロ−アニリンはTet. Lett. 43 (2002), 6987に記載の方法に準じて３−ブロモ−４−フルオロ−アニリンから製造する：ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）：Ｒ_ｆ＝０．１５；
＊＊＊）３−（α，α−ジフルオロエチル）−アニリン：ＤＥ ２１３０４５２ Ｅｘ．１２ｂ参照。
【０１２１】
実施例３８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−シクロプロピル−４−フルオロ−フェニル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の２６７ｍｇ（０．９５ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．３）および１７２ｍｇ（１．１４ｍＭｏｌ）の３−シクロプロピル−４−フルオロ−アニリンの溶液に、１．３２ｍｌ（９．５ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎ、１．１１ｍｌ（１．９ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物および５１ｍｇのＤＭＡＰを加える。１ｈ後、混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ ９９：１→１９：１）に付し、表題化合物を得る：ｍｐ．：２５６−２５７℃；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【０１２２】
実施例３９：下記化合物はＥｘ．３８に準じて得ることができる（最終的に長い反応時間が必要）。
【化１０】

【表７】

【表８】

^１）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ １：１）；
^２）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ９：１）；
^３）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ_３^ａｑ ８０：２０：１）；
^４）ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ４：１）；
^５）ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ １９：１）
＊）３−シクロプロピル−アニリン：Tet. Lett. 43 (2002), 6987参照；
＊＊）３−（α，α−ジフルオロエチル）−アニリン：ＤＥ ２１３０４５２ Ｅｘ．１２ｂ参照。
【０１２３】
実施例４０：６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５ｍｌのＤＭＦ中の２９５．３ｍｇ（１．００ｍＭｏｌ）の６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸および２９５ｍｇ（１．２ｍＭｏｌ）の４−モルホリン−４−イル−３−トリフルオロメチル−アニリンの溶液に、１．３９ｍｌ（１０ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎ、１．１７ｍｌ（２．０ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物および５０ｍｇ（０．４ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰを加える。３０ｍｉｎ後、混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ ９５：５）に付し、表題化合物を得る：ｍｐ．：１５６−１５７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝５２４。
【０１２４】
出発物質は下記のとおりである：
工程４０．１：６−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸
１００ｍｌのＴＨＦ中の８．１ｇ（２７ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．１）の溶液に、２００ｍｌの２ＭのＴＨＦ中のメチルアミンの溶液を加える。ｒｔで３日後、懸濁液を部分的に真空濃縮し、固体を濾取し、エーテルで洗浄する。３００ｍｌのＨ_２Ｏに溶解した粗生成物を炭で処理し、濾過する。濾液をｐＨ１に１ＮのＨＣｌで酸性化し、形成した沈殿を濾取し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させる。エーテル中で撹拌を繰り返し、次に濾過し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２６７−２６８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２９６。
【０１２５】
実施例４１：下記化合物はＥｘ．４０に準じて得ることができる。
【化１１】

【表９】

【表１０】

^１）ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １９：１）；
^２）ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３^ａｑ ９０：１０：１）；
^３）ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン ２：１）；
^４）ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ １９：１）
＊）３−シクロプロピル−アニリン：Tet. Lett. 43 (2002), 6987参照。
【０１２６】
実施例４２：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１００ｍｌの氷冷ＤＭＦ中の８．３８ｇ（２７．９ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程２５．１）、３１ｍｌ（２２３ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎおよび１ｇ（８ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰに、２５ｍｌのＤＭＦ中の２４．４ｍｌ（４１．８ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を２０ｍｉｎで、次に、２５ｍｌのＤＭＦ中の３．８３ｍｌ（３０．６ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンの溶液を滴下する。ｒｔで９０ｍｉｎ後、混合物を４０℃で部分的に真空濃縮する。得られた残渣をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＨＦ ９９：１→ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＨＦ／Ｅｔ_３Ｎ ９８：１：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４４４；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＨＦ ９９：１）：Ｒ_ｆ＝０．１７；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１６．８。
【０１２７】
実施例４３：６−（６−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
８０ｍｌのＤＭＳＯおよび２０ｍｌのＨ_２Ｏ中の３．３ｇ（７．４ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に、０．４２ｇ（３．７ｍＭｏｌ）の１，４−ジアゾビシクロ［２，２，２］オクタンおよび１．０ｇ（１５ｍＭｏｌ）のＫＣＮを加える。混合物を３０ｍｉｎ、５５℃で撹拌し、次にＨ_２Ｏ、塩水およびＥｔＯＡｃで希釈する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、ＳｉＯ_２を加え、再び濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ_２−カラムの上におく。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ９８：２→９３：７で溶離し、部分濃縮し、ヘキサンを加えることにより結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１６７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３５；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【０１２８】
実施例４４：６−（６−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４０ｍｌのＴＨＦおよび７．３ｍｌの２５％のＮＨ_３^ａｑ中の８３０ｍｇ（１．９１ｍＭｏｌ）の６−（６−シアノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを０．７ｇのラネーニッケル（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｂ １１３Ｗ）の存在下で水素化する。水性層を反応混合物から分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。この残渣をＥｔＯＡｃ／アセトンに再溶解し、ＳｉＯ_２を加え、再び濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ_２−カラムの上におく。ＥｔＯＡｃ／アセトン／Ｅｔ_３Ｎ ８０：２０：０→８０：２０：１→６０：４０：１で溶離し、部分濃縮し、ヘキサンを加えることにより結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３９；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／アセトン ２：１＋ＮＨ_３^ａｑ）：Ｒ_ｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．５。
【０１２９】
実施例４５：｛６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル
３ｍｌのＴＨＦ中の１００ｍｇ（０．２３ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１７５μｌ（１．２ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎ、６０μｌ（０．７７ｍＭｏｌ）のクロロギ酸メチルおよび微量のＤＭＡＰの混合物を一晩ｒｔで撹拌する。混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３→１：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４９７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）：Ｒ_ｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１４．９。
【０１３０】
実施例４６：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
８０ｍｌのエタノール中の５．３６ｇ（１２．０７ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（Ｅｘ．４３）、３．４ｍｌ（２４ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎおよび１．３５ｇのＰｄＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）_３］_２の混合物をオートクレーブにおいて１２０ｂａｒのＣＯ雰囲気下で製造する。次にそれを３０ｈ、１１０℃で加熱する。Ｒｔに冷却後、混合物をＥｔＯＨで希釈し、濾過する。残渣をＥｔＯＨで激しく洗浄し、濾液を濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １９：１→９：１）に付し、部分濃縮が、結晶表題化合物をもたらす：ｍ．ｐ．：１９４℃；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【０１３１】
実施例４７：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸
０．３６ｇ（０．７５ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルを９ｍｌのＴＨＦに溶解し、Ｈ_２Ｏ中の１．１５ｍｌの１ＭのＬｉＯＨを加える。ｒｔで２ｈ後、混合物を真空濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ、Ｈ_２Ｏおよび１ＮのＮａＯＨ溶液の混合物に溶解する。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を希釈したＮａＯＨ−溶液で洗浄し、捨てる。合わせた水性層を２ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。これらの有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。ＤＩＰＥから結晶化し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５４。
【０１３２】
実施例４８：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
７ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．４３５ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸のリチウム塩、６１２μｌ（４．４ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎ、２４ｍｇ（０．２ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰおよび２４ｍｇ（０．５３ｍＭｏｌ）のＭｅ_２ＮＨに、５１６μｌ（０．８８ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を加える。ｒｔで２．５ｈ後、混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２→２：３）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４８１；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒ_ｆ＝０．１８；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１５．８。
【０１３３】
実施例４９：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸アミド
１２ｍｌのＣＨ_３ＣＮおよび５ｍｌＴＨＦ中の２０７ｍｇ（０．４３ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｅｘ．４７）の溶液に、５ｍｌのＮＨ_３（Ｈ_２Ｏ中で２５％）を加える。沈殿が形成される間、この混合物を密封容器中で７ｈ、ｒｔで撹拌する。濾過し、ＣＨ_３ＣＮで洗浄し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ−１］＝４５１；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１５．２；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【０１３４】
実施例５０：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド
７ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．４３５ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸のリチウム塩、６０９μｌ（４．３５ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎ、２４ｍｇ（０．２ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰおよび２６０μｌ（ＴＨＦ中で２Ｍ；０．５２ｍＭｏｌ）のＭｅＮＨ_２に、５１０μｌ（０．８７ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を加える。ｒｔで１ｈ後、混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ４：１）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４６７；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）：Ｒ_ｆ＝０．５５；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１５．７。
【０１３５】
実施例５１：６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド
１０ｍｌのＴＨＦ中の１９７ｍｇ（０．４１ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｅｘ．４７）の溶液に、７μｌ（０．４ｍＭｏｌ）のＨ_２Ｏおよび０．７ｍｌ（８ｍＭｏｌ）のイソプロピルアミンを加える。この混合物を密封容器中で５日間４５℃で撹拌する。逆相クロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２０５−２０８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４９５；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【０１３６】
実施例５２：６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４０ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノール中の１．１６ｇ（２．４１ｍＭｏｌ）の６−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｅｘ．４７）に、２１８ｍｇ（５．７６ｍＭｏｌ）のＮａＢＨ_４を加え、混合物を１ｈ、７０℃で撹拌する。次にさらに１０９ｍｇのＮａＢＨ_４を加え、さらに１ｈ、８０℃で撹拌を続ける。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３に再溶解する。分離した水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ＳｉＯ_２の添加後、濃縮する。この粉末をＳｉＯ_２−カラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ２：１→１：１→ＥｔＯＡｃ）の上におく：最初に、副産物６−（６−メチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを｛ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４２４；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒ_ｆ＝０．３３；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１５．１｝、次に表題化合物を溶離する：ｍ．ｐ．：１８３−１８４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４４０；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒ_ｆ＝０．１３；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１４．３；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【０１３７】
実施例５３：６−（６−クロロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１．０ｍｌ（１３．９ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ_２をシリンジを介して５０ｍｌのＣＨ_３ＣＮおよび１０ｍｌのＴＨＦ中の６１０ｍｇ（１．３９ｍＭｏｌ）の６−（６−ヒドロキシメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に加える。ｒｔで１５ｍｉｎ後、溶液を７５ｍｌのｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３および７５ｍｌのＨ_２Ｏに注ぎ、次に部分的に真空濃縮する。形成した沈殿を濾取し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１７８−１８１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５８／４６０；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【０１３８】
実施例５４：６−（６−メチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
密閉チューブ中で８ｍｌのＴＨＦ中の１５０ｍｇ（０．３２８ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１０ｍｇ（０．０６７ｍＭｏｌ）のＮａＩおよび０．８ｍｌのメチルアミン（ＴＨＦ中で２Ｍ）の混合物を２．５ｈ、８０℃で撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ １：１に再溶解する。分離した水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ １：１および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＥｔＯＡｃ／（ＴＨＦ＋２％のＥｔ_３Ｎ） １９：１→１：１）に付し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１４１−１４３℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５３；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１３９】
実施例５５：６−（６−ジメチルアミノメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
密閉チューブ中で１５０ｍｇの（０．３２８ｍＭｏｌ）６−（６−クロロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１３４ｍｇ（１．６４ｍＭｏｌ）の塩化ジメチルアミン、１０ｍｇ（０．０６７ｍＭｏｌ）のＮａＩ、６８７μｌ（４．９ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎおよび８ｍｌのＴＨＦの混合物を４．２５ｈ、８０℃で撹拌する。Ｅｘ．５４の記載に準じて後処理し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１８０−１８１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４６７；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【０１４０】
実施例５６：｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の１２７ｍｇ（０．３２ｍＭｏｌ）の６−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（工程５７．２）および８６ｍｇ（０．４８ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アニリンの氷冷溶液に、４４６μｌ（３．２ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎ、０．３７ｍｌ（０．６３ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物および４ｍｇのＤＭＡＰを加える。ｒｔで２ｈ後、混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。沸騰しているＣＨ_３ＣＮから再結晶し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝５５９；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒ_ｆ＝０．４７；Ａｎａｌ．：Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｆ。
【０１４１】
出発物質は下記のとおりである：
工程５６．１：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸
８９４ｍｇ（６．０ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロ−ピリミジンおよび１０２１ｍｇ（５．０ｍＭｏｌ）の６−メルカプト−ナフタレン−１−カルボン酸［製造法 J. Med. Chem. 32 (1989), 2493；クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３→３：２）により精製：ｍ．ｐ．：２１２−２１３℃］を１６ｍｌのアセトンに懸濁する。次にＨ_２Ｏ中の１６ｍｌの１ＮのＮａＯＨを加える。ｒｔで５ｍｉｎ後、得られた溶液をＨ_２Ｏ中の２００ｍｌの１ＮのＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １：２）に付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２０９℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝３１７。
【０１４２】
工程５６．２：６−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸
５ｍｌのジオキサン中の１９５ｍｇ（０．６１ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸および４９５ｍｇ（１．５２ｍＭｏｌ）のＣｓ_２ＣＯ_３の懸濁液を蒸発により繰り返して脱気し、Ｎ_２でフラッシュする。次に１０．９ｍｇ（０．０１９ｍＭｏｌ）の４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、５．６ｍｇ（０．００６ｍＭｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）ＣＨＣｌ_３付加化合物および８５．８ｍｇ（０．７３ｍＭｏｌ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを連続して加える。１１０℃で４ｈ撹拌後、さらに１０．９ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび５．６ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）ＣＨＣｌ_３付加化合物を加え、５ｈ撹拌を続ける。次に冷却した混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ中の５％のクエン酸に注ぎ、水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ９９：１→ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＥｔＯＡｃ＋１％のＨＯＡｃ） ４：１）に付し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２０８−２０９℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝３９６。
【０１４３】
実施例５７：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのジオキサン中の８０ｍｇ（０．１４ｍＭｏｌ）の｛６−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン中の２ｍｌの２ＭのＨＣｌを加える。ｒｔで９ｈ後、溶液をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ １：１で希釈する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ４：１→１：４）に付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２２１℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５９；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １：２）：Ｒ_ｆ＝０．２５。
【０１４４】
実施例５８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３０ｍｌのＤＭＦ中の１．６５ｇ（５．５５ｍＭｏｌ）の６−（アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸、８３２μｌ（６．６６ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリン、７．８７ｍｌ（５６．５ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎおよび２９１ｍｇ（２．３８ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰに、６．８ｍｌ（１１．６ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を滴下する。ｒｔで１ｈ後、混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぎ、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ＳｉＯ_２の添加後、濃縮する。得られた粉末をＳｉＯ_２カラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ９：１）の上におき、表題化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ４：１→３：７で溶離する：ｍ．ｐ．：２０５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４４１；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １：１）：Ｒ_ｆ＝０．１６；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１３．０。
【０１４５】
出発物質は下記のとおりである：
工程５８．１：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸
５０ｍｌのＮＭＰ中の１．００ｇ（７．７２ｍＭｏｌ）の４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン、１．７４ｇ（８．５ｍＭｏｌ）の６−メルカプト−ナフタレン−１−カルボン酸、１０．８ｇのＫ_３ＰＯ_４および３５ｍｇ（０．２３ｍＭｏｌ）のＮａＩの混合物を２．５ｈ、１１０℃で撹拌する。次に混合物を２３０ｍｌの５％のＨ_２Ｏ中のクエン酸の溶液に注ぎ、粗生成物を濾取し、Ｈ_２Ｏで洗浄する。沸騰しているイソプロパノール中で撹拌し、濾過し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：２６４−２６６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２９８。
【０１４６】
実施例５９：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−スルフィニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
実施例６０：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−スルホニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０１４７】
実施例６１：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
３ｍｌのＤＭＦ中の９５ｍｇ（０．３２ｍＭｏｌ）の６−（アミノ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ナフタレン−１−カルボン酸、８５ｍｇ（０．４８ｍＭｏｌ）の３−トリフルオロメトキシ−アニリン、４４６μｌ（３．２ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎおよび４ｍｇ（０．０３ｍＭｏｌ）のＤＭＡＰに、０．３７ｍｌ（０．６３ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物を加える。ｒｔで３ｈ後、反応混合物をＥｘ．５８に記載のとおりに後処理し、表題化合物を得る：ｍ．ｐ．：１９７−１９９℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５７。
【０１４８】
実施例６２：６−（ピリジン−４−イル−メチル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３ｍｌのトルエン中の２２．４ｍｇ（０．１０ｍＭｏｌ）のＰｄ（Ｏ_２ＣＣＨ_３）_２、５２．６ｍｇ（０．２０ｍＭｏｌ）のトリフェニルホスフィン、１５１ｍｇ（０．３３ｍＭｏｌ）の６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび２２９．３ｍｇ（１．０８ｍＭｏｌ）のＫ_３ＰＯ_４の混合物を繰り返して蒸発により脱気し、Ｎ_２でフラッシュする。次に５９ｍｇ（０．３６ｍＭｏｌ）の塩酸４−クロロメチル−ピリジンを加え、さらに１８．５ｍｇ（０．０８２ｍＭｏｌ）のＰｄ（Ｏ_２ＣＣＨ_３）_２および４３．１ｍｇ（０．１６４ｍＭｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加えるとき、混合物を８０℃で２０ｈ撹拌する。１１０℃で３ｈ後、反応混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃに注ぐ。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー［Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ；ＣＨ_２Ｃｌ_２→ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＭｅＯＨ＋１０％のＮＨ_３^ａｑ） ９：１］に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４２５；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１２．７。
【０１４９】
出発物質は下記のとおりである：
工程６２．１：トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル
５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２、２５ｍｌのジオキサンおよび２．４ｍｌ（３０ｍＭｏｌ）のピリジンの混合物中の０．９４ｇ（５．０ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸を−７８℃に冷却する。次に５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．９８ｍｌ（１２ｍＭｏｌ）のトリフルオロ−メタンスルホン酸無水物の溶液を滴下し、混合物をｒｔに温める。５ｈ後、５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した１．４３ｇ（８．０ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−トリフルオロ−アニリンを加え、撹拌を一晩続ける。形成した沈殿を濾取し、捨て、濾液をＥｔＯＡｃおよびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ １：１で希釈する。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；トルエン／ＥｔＯＡｃ １９９：１→９：１）に付し、部分濃縮が晶表題化合物をもたらす：ｍ．ｐ．：１７１−１７２℃；ＭＳ：［Ｍ−１］＝４８０。
【０１５０】
工程６２．２：６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１２ｍｌのＤＭＦ中の１．２０３ｇ（２．５ｍＭｏｌ）のトリフルオロ−メタンスルホン酸５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル、７６２ｍｇ（３．０ｍＭｏｌ）の４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］および７３６ｍｇ（７．５ｍＭｏｌ）の酢酸カリウムの混合物を繰り返して蒸発により脱気し、Ｎ_２でフラッシュする。次に１００ｍｇ（０．１２ｍＭｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体を加え、混合物を３ｈ、８０℃で撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈し、水性相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＨ_２Ｏおよび塩水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。クロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン １：１；粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液として前処理したカラム上に加え、すばやくＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン １：１→ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離する）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４６０；ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）：Ｒ_ｆ＝０．３０；ＨＰＬＣ：^Ａｔ_Ｒｅｔ＝１８．３。
【０１５１】
実施例６３：６−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
０．３７５ｍＬのＤＭＦおよび１．３７ｍＬのＤＭＰＵ（ジメチル−プロピレンウレア）中の３３１ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液に４−クロロ−２−メチル−ピリジン（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次にｔ−ブトキシドカリウム（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加える。暗い粘性のある混合物を３日間１００℃で撹拌する。Ｒｔに冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残りのＤＭＰＵおよびＤＭＦをＫｕｇｅｌｒｏｈｒ装置（１００℃、真空下）で留去する。残渣をシリカゲルカラムフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離する。純粋なサンプルの濃縮が結晶表題化合物をもたらす：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４２３；ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_ｆ＝０．５；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝３．４２。
【０１５２】
出発物質は下記のとおりである：
工程６３．１：６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２６０ｍＬのＴＨＦ中の１７．２ｇ（６５ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸および９．９ｇ（６５ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴの氷冷溶液に４５ｍＬのＴＨＦ中の１４．４ｇ（７０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＣの溶液を２０分で加える。反応混合物を１５分０℃で、次に１時間ｒｔで撹拌する。形成した固体を濾過により取り、少量の氷ＴＨＦで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサン ４：６でトリチュレートする。結晶活性化エステルを濾取し、乾燥した。９．１５ｇのこの活性エステル（３０ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＴＨＦに溶解し、３．５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンで処理する。２４ｈ還流後、さらに０．３５ｍＬ（３ｍｍｏｌ）の３−トリフルオロメチル−アニリンを加え、混合物をさらに２４ｈ還流する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン ４：６を使用するシリカゲルフラッシュ−クロマトグラフィーに付す。純粋な画分を蒸発させ、残渣をガソリンエーテルでトリチュレートする。結晶表題化合物を濾過し、乾燥させる：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３３２；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン ４：６）：Ｒ_ｆ＝０．５３；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝３．８。
【０１５３】
実施例６４：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステル
９９３ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１０ｍＬのｎ−ＢｕＯＨ、１．２８６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、０．５ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１０ｍｇの４−ジメチルアミノ−ピリジンの混合物を還流下で５日間加熱する。冷却後、混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、希釈した塩酸で洗浄する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン ４：６で溶離するシリカゲルカラムフラッシュ−クロマトグラフィーに付す。純粋なサンプルの蒸発が、結晶表題化合物をもたらす：ｍ．ｐ．１２８−１３０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝５０９；ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_ｆ＝０．２７；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝４．５７。
【０１５４】
実施例６５：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド
４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステル（１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびエタノール中の１．０ｍＬの３３％のメチルアミン溶液を１ｈ還流下で加熱する。混合物を冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン ６：４で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。純粋なサンプルの蒸発が、結晶表題化合物をもたらす：ｍ．ｐ．１７５−１７７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４６６；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝４．１８。
【０１５５】
前記実施例と同じ方法を使用して、下記化合物を合成した：
【０１５６】
実施例６６：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド
表題化合物を固体として得る：ｍ．ｐ．１１７−１２０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５２；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン ６：４）：Ｒ_ｆ＝０．３；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝３．９１。
【０１５７】
実施例６７：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
表題化合物を固体として得る：ｍ．ｐ．８０−８２℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝５２３；ＴＬＣ（ジクロロメタン／エタノール ９：１および１％のｃｏｎｃ．アンモニア）：Ｒ_ｆ＝０．３；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝３．４６。
【０１５８】
実施例６８：６−（２−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１ｍＬのジオキサン中の６０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液にジオキサン中の４Ｎの塩酸溶液（３０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流下で８ｈ加熱する。ジオキサンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液で分配する。水性相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を１％のｃｏｎｃ．アンモニアを含むジクロロメタン／エタノール ９５：５で溶離するシリカゲルカラムフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製する。純粋なサンプルの蒸発が結晶表題化合物をもたらす：ｍ．ｐ．２２２−２２４℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４２４；ＴＬＣ（ジクロロメタン／エタノール ９５：５および１％のｃｏｎｃ．アンモニア）：Ｒ_ｆ＝０．３；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝３．４６。
【０１５９】
出発物質は下記のとおりである：
工程６８．１：｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１１３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸、１．５ｍＬのｔｅｒｔ．−ブタノール、０．０７ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のアジ化リン酸ジフェニルエステルおよび０．０４ｍＬ（０．０３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物を還流下で４ｈ加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中にとり、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、再び濃縮する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン ４：６で溶離するシリカゲルカラムフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製する。純粋なサンプルの蒸発が結晶表題化合物をもたらす：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝５２４；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン ４：６）：Ｒ_ｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝４．０７。
【０１６０】
工程６８．２：４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸
４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステル（１６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を６ｍＬのエタノールに溶解し、０．３４ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で処理する。懸濁液を２ｈ還流下で加熱し、冷却し、溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過する。固体を少量のＨ_２Ｏにとり、２Ｎの塩酸（ｐＨ〜５）で酸性化する。酢酸エチルで抽出し、次に酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、純粋な表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５３；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン ４：６）：Ｒ_ｆ＝０．３５；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝３．２９。
【０１６１】
実施例６９：｛４−［５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
１ｍＬのＴＨＦ中の４２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の６−（２−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび１６μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物に１０μＬ（０．１２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルをｒｔで加える。１ｈ、ｒｔで撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈する。これを次に飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を酢酸エチル／ヘキサン １：１で溶離するシリカゲルカラムフラッシュ−クロマトグラフィーに付す。富化画分の第２のクロマトグラフィー後、純粋な表題化合物を固体として得る：ｍ．ｐ．２３０−２３２℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４８２；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １：１）：Ｒ_ｆ＝０．４５；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝３．６９。
【０１６２】
実施例７０：６−［２−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．０６９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中の１２ｍｇの酸化マグネシウムおよび２０ｍｇの１０％のパラジウム炭素の存在下でｒｔで水素化する。４８ｈ後、触媒を濾取し、濾液を蒸発させた。残渣を溶媒としてヘキサン中の酢酸エチル ２０％→１００％の勾配を使用する４ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置でクロマトグラフに付す。表題化合物を無色固体として得る：ｍ．ｐ．２２５−２２７℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３５；ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒ_ｆ＝０．２５；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝３．４３。
【０１６３】
出発物質は下記のとおりである：
工程７０．１：６−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
窒素を１．３ｍＬのＤＭＦ中の１３０ｍｇ（０．３８３ｍｍｏｌ）の６−エチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび５７ｍｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジンの溶液に通す。１０から１５分後、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）、二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１７．４ｍｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５２．２μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで窒素雰囲気下で１６ｈ撹拌する。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を溶媒としてヘキサン中の酢酸エチル ０％→５０％の勾配を使用する１２ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置でクロマトグラフに付す。表題化合物を無色固体として得る：ｍ．ｐ．１７１−１７５℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４６５、４６７；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １：１）：Ｒ_ｆ＝０．３１；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝４．７４。
【０１６４】
工程７０．２：６−エチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
６−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．１９４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を３．８ｍＬのメタノールにｒｔで溶解する。０．１ｇ（０．７２４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの添加後、混合物を１６、ｒｔで撹拌する。溶媒を除去し、残渣を１０ｍＬの酢酸エチルと５ｍＬのＨ_２Ｏに分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。表題化合物を褐色樹脂として得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３４０；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝４．５８。
【０１６５】
工程７０．３：６−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル（０．６９５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１５ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（１７．４ｍｇ、０．０２４８ｍｍｏｌ）をＳｃｈｌｅｎｋ装置中で窒素下で混合し、５．６ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の０．２３３ｍＬ（１．６５ｍｍｏｌ）のエチニル−トリメチルシランおよび０．２２５ｍＬ（１．６２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの注意深く脱気させた溶液で処理する。透明な暗い溶液をｒｔで１６ｈ維持し、次にＤＭＦを減圧下で蒸発させる。残渣を溶媒としてヘキサン中の酢酸エチル ０％→２０％の勾配を使用する４０ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置でクロマトグラフに付す。表題化合物を黄褐色固体として得る：ｍ．ｐ．１３４−１３６℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４１２；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １：４）：Ｒ_ｆ＝０．２８；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝５．４０。
【０１６６】
工程７０．４：トリフルオロ−メタンスルホン酸５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルエステル
１．３２４ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを７．２ｍＬのピリジンに溶解し、該溶液を−１０から−１５℃で回収する。トリフルオロスルホン酸無水物（０．８２４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をその温度で１０分で滴下する。次に、混合物を０℃で１０分、次に２ｈ、ｒｔで撹拌する。反応混合物を２５ｍＬの氷Ｈ_２Ｏに注ぎ、効率的に数分撹拌し、次にｔｅｒｔ．−ブチル−メチルエーテルで抽出する。有機相を合わせ、１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、約１５から２０ｍＬに濃縮する。形成した懸濁液を５℃に冷却し、結晶化する。表題化合物を濾過により回収し、乾燥させる：ｍ．ｐ．１７７−１７８℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４６４；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン ３：７）：Ｒ_ｆ＝０．３４；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝４．９０。
【０１６７】
実施例７１：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルエチニル）−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
還流冷却器、窒素注入口および磁気撹拌棒を備えた３つ口フラスコに、１２．８ｍＬのジメトキシ−エタンおよび２．２ｍＬのＨ_２Ｏを入れる。窒素で溶液を５分間バブリングし、次に３３．３ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ）の塩化パラジウム、５１．１ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および１９１ｍｇ（０．６９３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加え、混合物を４０℃に加熱する。次に、６−トリメチルシラニルエチニル−ナフタレン−１−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（０．４１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン（１６５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１５ｈ撹拌する。冷却後、有機層を分離し、２．５ｇのシリカゲルで処理する。溶媒を除去し、粗生成物を溶媒としてヘキサン中の酢酸エチル ３０％→１００％の勾配を使用する４０ｇのシリカゲルカラムのＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）装置でシリカゲルクロマトグラフに付す。表題化合物を黄褐色固体として得る：ｍ．ｐ．２１７−２２０℃；ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３３；ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １：４）：Ｒ_ｆ＝０．１９；ＨＰＬＣ：^Ｅｔ_Ｒｅｔ＝３．３６。
【０１６８】
実施例７２：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（方法Ａ）
密閉チューブ中で、１ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、６９．１□ｌ（０．５６ｍＭｏｌ）の３−アミノベンゾトリフロリドおよび１２８．９□ｌ（０．９３ｍＭｏｌ）のＥｔ_３Ｎの溶液を１３１□ｌ（０．２２ｍＭｏｌ）のホスホン酸プロピル無水物（ＤＭＦ中で約５０％）で処理し、ｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を逆相分取−ＨＰＬＣ（Waters system）により直接、精製し、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４１４；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．７８。
【０１６９】
出発物質は下記のとおりである：
工程７２．１：６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
密閉フラスコ中で、２００ｍｌのＥｔＯＨ中の１０．０ｇ（３５．６ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（文献：M. Fedouloff and al. Bioorg. Med. Chem. 9, 2001, 2119-2128の製造法により製造される）、２．２６ｇ（３５．６ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび３．７８ｇのＰｄ／Ｃ １０％の混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。触媒を濾過し、熱ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、表題化合物を得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝１９２；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．１３。
【０１７０】
工程７２．２：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
５０ｍｌのアセトン中の６．２ｇ（３２．４ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの溶液に、３５．７ｍｌ（３５．７ｍＭｏｌ）の１ＮのＮａＯＨおよび４．８ｇ（３２．４ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを加えた。反応混合物をｒｔで生成物が沈殿する１ｈ撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を冷アセトン／Ｈ_２Ｏ（１：１）、次にＥｔ_２Ｏで洗浄し、表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３０４；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．９４。
【０１７１】
工程７２．３：６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
７５ｍｌのＤＭＦ中の７．０ｇ（２３．０ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび３．０ｇ（４６．１ｍＭｏｌ）のＮａＮ_３の混合物を６０℃で２．５ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、次にＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；勾配溶離、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２→４：６）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３１１；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝２．０７。
【０１７２】
工程７２．４：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
密閉フラスコ中で、６５ｍｌのＥｔＯＨ中の３．４ｇ（１１．０ｍＭｏｌ）の６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル、１．４ｇ（２２．１ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび１．２ｇのＰｄ／Ｃ １０％の懸濁液をｒｔで１ｈ撹拌した。触媒をセライトパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、表題化合物を得、さらなる精製なしで使用した：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２８５；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．０８。
【０１７３】
工程７２．５：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１３６ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（５：３）中の３．３８ｇ（１１．９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび５．０４ｇ（１１８．９ｍＭｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏの懸濁液を８０℃で４ｈ撹拌した。透明な溶液をＲＴに冷却し、６．７ｍｌ（１７８．０ｍＭｏｌ）のギ酸の添加により酸性化し、減圧下濃縮した。残渣をＨ_２Ｏに希釈し、形成した固体を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、表題化合物を得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２７１；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝０．６９。
【０１７４】
実施例７３：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド（方法Ｂ）
１ｍｌのＤＭＦ中の５０ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、６８．０ｍｇ（０．５６ｍＭｏｌ）の３−メトキシフェニルアミン、１０２．０□ｌ（０．９３ｍＭｏｌ）のＮＭＭおよび１０６ｍｇ（０．２２ｍＭｏｌ）のＨＡＴＵの溶液をｒｔで一晩撹拌した。反応混合物を直接、逆相分取−ＨＰＬＣ（Waters system）により精製し、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３７６；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．４０。
【０１７５】
実施例７４：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（方法Ｃ）
２ｍｌのジオキサン中の５０ｍｇ（０．１９ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の懸濁液を１３４．６□ｌ（１．８５ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ_２で処理し、還流下で２ｈ撹拌する。反応混合物の減圧下の蒸発が、粗酸塩化物をもたらす。２ｍｌのＮＭＰ中の粗酸塩化物の溶液に、３５．６□ｌ（０．２７８ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび３０６□ｌ（２．７８ｍＭｏｌ）のＮＭＭを加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、次に直接、逆相分取−ＨＰＬＣ（Waters system）で精製した。凍結乾燥後、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４３２；ＨＰＬＣ：^Ｇｔ_Ｒｅｔ＝２．８３。
【０１７６】
実施例７５：下記化合物はＥｘ．７２、Ｅｘ．７３またはＥｘ．７４に準じて得ることができる。
【化１２】

【表１１】

【０１７７】
実施例７６：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド．
密閉フラスコ中で、１ｍｌのＮＭＰおよび１ｍｌの２５％のＮＨ_４ＯＨ中の１６ｍｇ（０．０３８ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドの溶液を１２０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４２８；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．８７。
【０１７８】
出発物質は下記のとおりである：
工程７６．１：６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル．
２０ｍｌのＤＭＦ中の２．３３ｇ（８．２８ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルの溶液に４．０５ｇ（１２．４２ｍＭｏｌ）のＣｓ_２ＣＯ_３および１．０３ｍｌ（１６．５７ｍＭｏｌ）のＭｅＩを加え、混合物を６０℃で３ｈ撹拌した。反応中間物をＡｃＯＥｔおよびＨ_２Ｏで希釈し、水性相をＡｃＯＥｔ（３回）で抽出した。合わせた有機画分を塩水で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルＣｏｍｂｉ ｆｌａｓｈクロマトグラフィー（勾配溶離、ヘキサン／ＴＢＭＥ ８：２から４：６）を介した精製で、褐色かかった固体の表題化合物をもたらす：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２９６；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝２．５８．Ｒ_Ｆ＝０．３４（ＴＢＭＥ／ヘキサン １：１）。
【０１７９】
工程７６．２：６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
７５ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２：１）中の２．０６ｇ（６．９８ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび２．６３ｇ（６２．７８ｍＭｏｌ）のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏの懸濁液を６０℃で一晩撹拌した。透明な溶液をＲＴに冷却し、濃縮した。残渣をＨ_２Ｏに希釈し、２ＭのＨＣｌの添加により酸性化した。形成した白色沈殿を濾過により回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、４０℃で高真空下で乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝２８２；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝２．１２。
【０１８０】
工程７６．３：６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
密閉フラスコ中で、２５ｍｌのＥｔＯＨ中の１．５７ｇ（５．５８ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、５２８ｍｇ（８．３７ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび５９４ｍｇのＰｄ／Ｃ １０％の懸濁液をｒｔで２ｈ撹拌した。触媒を濾過し、熱ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、表題化合物をオフホワイト色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝１９２；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝０．８５。
【０１８１】
工程７６．４：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２０ｍｌのアセトン中の８００ｍｇ（４．１８ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の溶液に、１０ｍｌ（１０ｍＭｏｌ）の１ＮのＮａＯＨおよび９３５ｍｇ（６．２８ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンを加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、次に減圧下濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で抽出した。水性相を２ＮのＨＣｌ（→ｐＨ３−４）の添加により酸性化し、得られたスラリーをＡｃＯＥｔ（３回）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、表題化合物を褐色固体として得、さらなる精製なしで次の工程で使用した：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３０４；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．６８。
【０１８２】
工程７６．５：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのジオキサン中の６０ｍｇ（０．２０ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の懸濁液を１４３．８□ｌ（１．９８ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ_２で処理し、還流下で２ｈ撹拌した。反応混合物の減圧下の蒸発が、粗酸塩化物をもたらす。２ｍｌのＮＭＰ中の粗酸塩化物に、３６．９□ｌ（０．３０ｍＭｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび３２６．５□ｌ（２．９６ｍＭｏｌ）のＮＭＭを加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、次に直接、分取−ＨＰＬＣ（Waters system）に付すことにより精製した。凍結乾燥後、表題化合物を得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４４７；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝２．７６。
【０１８３】
実施例７７：下記化合物はＥｘ．７６に準じて得ることができる。
【化１３】

【表１２】

【０１８４】
実施例７８：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５０ｍｇ（０．１７ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および３１．３□ｌ（０．２５ｍＭｏｌ）の３−アミノベンゾトリフロリドからＥｘ．７４に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］^＋＝４４２；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．９３。
【０１８５】
出発物質は下記のとおりである：
工程７８．１：６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル．
２．０ｇ（７．１１ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび１．０６ｍｌ（１４．２２ｍＭｏｌ）の臭化エチルからＥｘ．７６、工程７６．１に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］^＋＝３１０；ＨＰＬＣ：^Ｇｔ_Ｒｅｔ＝３．６１。
【０１８６】
工程７８．２：６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１．８ｇ（７．７６ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルからＥｘ．７６、工程７６．２に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］^＋＝２９６；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝２．２７。
【０１８７】
工程７８．３：６−ヒドロキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１．６４ｇ（５．５５ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸からＥｘ．７６、工程７６．３に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］^＋＝２０６；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．０５。
【０１８８】
工程７８．４：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１．２１ｇ（６．３３ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および１．８９ｇ（１２．６６ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンからＥｘ．７６、工程７６．４に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］^＋＝３１８；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．８５。
【０１８９】
工程７８．５：６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１５ｍｌのＤＭＦ中の１．５ｇ（４．７２ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および１．２３ｇ（１８．８８ｍＭｏｌ）のＮａＮ_３混合物を６０℃で２．５ｈ撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、次に２ＭのＨＣｌおよび塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；２％のＡｃＯＨを有するヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２→２：８）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝３２５；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．９７。
【０１９０】
工程７８．６：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１．０６ｇ（３．２８ｍＭｏｌ）の６−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、４１８．０ｍｇ（６．５６ｍＭｏｌ）のギ酸アンモニウムおよび３４９．２ｍｇのＰｄ／Ｃ １０％からＥｘ．７２、工程７２．４に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］^＋＝２９９；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝１．００。
【０１９１】
実施例７９：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
５０ｍｇ（０．１７ｍＭｏｌ）の６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸および３２．３□ｌ（０．２５ｍＭｏｌ）の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリンからＥｘ．７８に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］^＋＝４６０；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝２．００。
【０１９２】
実施例８０：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
１８ｍｇ（０．０３８ｍＭｏｌ）の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドからＥｘ．７６に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］^＋＝４５６；ＨＰＬＣ：^Ｇｔ_Ｒｅｔ＝３．１４。
【０１９３】
出発物質は下記のとおりである：
工程８０．１：６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
１．０ｇ（３．５６ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルおよび６６７□ｌ（７．１０ｍＭｏｌ）の２−ブロモプロパンからＥｘ．７６、工程７６．１に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］^＋＝３２４；ＨＰＬＣ：^Ｇｔ_Ｒｅｔ＝３．７２。
【０１９４】
工程８０．２：６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１．０４ｇ（３．２２ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルからＥｘ．７６、工程７６．２に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］^＋＝３１０；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝２．３８。
【０１９５】
工程８０．３：６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
２ｍｌのジオキサン中の１００ｍｇ（０．３２ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の懸濁液を２３５．２□ｌ（３．２３ｍＭｏｌ）のＳＯＣｌ_２で処理し、還流下で２ｈ撹拌した。反応混合物の減圧下蒸発が、粗酸塩化物をもたらす。２ｍｌのＮＭＰ中の粗酸塩化物に、６０．３□ｌ（０．４８ｍＭｏｌ）の３−（トリフルオロメチル）アニリンおよび５３４．２□ｌ（４．８５ｍＭｏｌ）のＮＭＭを加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌し、次にＨ_２Ｏで希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。有機画分を連続して２ＭのＨＣｌ、２ＭのＮａ_２ＣＯ_３、および塩水で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）（Isco Inc.）カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５→６：４）に付し、表題化合物を得る：ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５３；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝３．２５。
【０１９６】
工程８０．４：６−ヒドロキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
４４ｍｇ（０．０９７ｍＭｏｌ）の６−ベンジルオキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドからＥｘ．７６、工程７６．３に記載のとおりに製造される：［Ｍ＋１］^＋＝３６３；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝２．４３。
【０１９７】
工程８０．５：６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
３４ｍｇ（０．０９４ｍＭｏｌ）の６−ヒドロキシ−１−イソ−プロピル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドおよび１４．０ｍｇ（０．０９４ｍＭｏｌ）の４，６−ジクロロピリミジンからＥｘ．７６、工程７６．４に記載のとおりに製造する：［Ｍ＋１］^＋＝４７５；ＨＰＬＣ：^Ｆｔ_Ｒｅｔ＝３．００。
【０１９８】
実施例８１：６−（６−アセチルアミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
ＨＣｌの溶液（４．５ｍＬのジオキサン中で４Ｍ）をジオキサン（４．５ｍＬ）中の６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニルアミノ（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（工程８１．３、５２０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。２時間後、混合物を水性ＮａＯＨ（２Ｍ）で中和する。沈殿した生成物を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥させる。得られた固体をＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（５：１）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下蒸発させ、懸濁液を得、これを濾過し、表題化合物をベージュ色固体として得る、ｍ．ｐ．１９４−１９７℃。
【０１９９】
出発物質は下記のとおりである：
工程８１．１：塩化６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（５７１μＬ、６．６６ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（実施例２５、工程２５．１；１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０μＬ）の氷冷溶液に加える。反応混合物を室温で１ｈ撹拌する。溶媒を次に減圧下蒸発させ、表題化合物を褐色固体として得、これをさらなる精製なしで直接使用する。
【０２００】
工程８１．２：６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニルアミノ（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニル（工程８１．１、１．１５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（９２２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８７８μＬ、５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加える。３０ｍｉｎ後、反応混合物をＨ_２ＯおよびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物に注ぐ。水性相を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合わせた有機相をＨ_２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １：１）に付し、表題化合物を褐色固体として得る。
【０２０１】
工程８１．３：６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニルアミノ（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中の６−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニルアミノ（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（工程８１．２；６３７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（８６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（３４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で７０℃で３ｈ加熱する。冷却した懸濁液をＨ_２Ｏで希釈し、濾過し（ハイフロ）、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を得、さらなる精製なしで次の工程で使用する。
【０２０２】
実施例８２：６−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
ＨＣｌ（２ｍＬ、４Ｍ）−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド（実施例８１；２６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１６時間加熱する。冷却後、溶液をＮａＯＨ（４ｍＬ、２Ｍ）で中和し、得られた懸濁液を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄する。固体を次に高真空下で乾燥させる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＨ／ＮＨ_３ ９０：９：１）に付し、表題化合物を無色固体として得る：ｍｐ．：１２３−１２８℃。
【０２０３】
実施例８３：６−（５−（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）ナフタレン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチルエステル
この化合物は工程８１．３においてアセトアミドの代わりにメチルカルバメートを利用して実施例８１に準じて得ることができる。ベージュ色固体、ｍ．ｐ．１３８−１４８℃。
【０２０４】
実施例８４：６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
この化合物は工程８１．２において４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに４（−４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミンを利用して実施例８１に準じて得ることができる。ベージュ色粉末、
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.11 (3 H, s) 2.15 (3H, s) 2.26-2.44 (8 H, m) 3.57 (2 H, s) 7.45 (1 H, dd, J=9.2, 2.4 Hz) 7.61 (1 H, s) 7.64 (1 H, dd, J=8.0, 7.2 Hz) 7.70 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.78 (1 H, dJ=7.0 Hz) 7.85 (1 H, d, J=2.4 Hz) 7.99 (1 H, d, J=8.8 Hz) 8.07 (1 H, d, J=8.5 Hz) 8.25 (1 H, s) 8.25 (1 H, dd, J=5.1, 4.1 Hz) 8.48 (1 H, s) 10.86 (1 H, s) 10.96 (1 H, s)。
【０２０５】
実施例８５：６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
この化合物は６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミドの代わりに６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド（実施例４）を利用して実施例８２に準じて得ることができる。無色粉末、1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.15 (3 H, s) 2.29 - 2.35 (4 H, m) 2.36 - 2.43 (4 H, m) 3.57 (2 H, s) 5.79 (1 H, d, J=1.0 Hz) 6.86 (2 H, s) 7.39 (1 H, dd, J=9.2, 2.5 Hz) 7.62 (1 H, dd, J=8.1, 7.1 Hz) 7.70 (1 H, d, J=8.3 Hz) 7.76 (1 H, dd, J=7.3, 1.3 Hz) 7.77 (1 H, d, J=2.5 Hz) 7.99 (1 H, dd, J=8.6, 1.2 Hz) 8.06 (1 H, d, J=8.1 Hz) 8.06 (1 H, d, J=1.0 Hz) 8.23 (1 H, d, J=8.1 Hz) 8.24 (1 H, s) 10.83 (1 H, s)。
【０２０６】
実施例８６：６−（５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチルエステル
この化合物は工程８１．２において４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに４（−４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンおよび工程８１．３においてアセトアミドの代わりにメチルカルバメートを利用して実施例８１に準じて得ることができる。無色粉末、1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.15 (3 H, s) 2.24 - 2.47 (8 H, m) 3.57 (2 H, s) 3.68 (3 H, s) 7.38 (1 H,s) 7.47 (1 H, dd, J=9.2, 2.3 Hz,) 7.66 (1H, dd, J=8.2, 7.3 Hz) 7.72 (1 H, d, J=8.6 Hz) 7.80 (1 H, d, J=7.0 Hz) 7.88 (1 H, d, J=2.3 Hz) 8.01 (1 H, d, J=8.21 Hz) 8.09 (1 H, d, J=8.2 Hz) 8.22 - 8.31 (m,2 H) 8.46 (1 H, s) 10.86 (1 H, s) 10.90 (1 H, s)。
【０２０７】
実施例８７：６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
この化合物は工程８１．２において４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルの代わりに４（−４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミンを利用して実施例８１に準じて得ることができる。薄い黄色結晶固体、ｍ．ｐ．＝２１０−２１３℃。
【０２０８】
実施例８８：６−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド
この化合物は６−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミドの代わりに６−（６−アセチルアミノピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボン酸（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチルフェニル）アミド（実施例８７）を利用して実施例８２に準じて得ることができる。無色粉末、ｍ．ｐ．１８５−１８９℃。
【０２０９】
実施例８９：６−（５−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ナフタレン−２−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル）カルバミン酸メチルエステル
この化合物は工程８１．２において４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチルフェニルアミンの代わりに４−（４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンジル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステルおよび工程８１．３においてアセトアミドの代わりにメチルカルバメートを利用して実施例８１に準じて得ることができる。無色粉末、ｍ．ｐ．＝１７５−１７８℃。
【０２１０】
実施例９０：７−（６−アセチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
乾燥ジオキサン（３ｍＬ）中の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド（工程９０．１；３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、アセトアミド（４７．７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］（１８．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１０ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で７０℃で３ｈ加熱する。冷却した懸濁液をＨ_２Ｏで希釈し、濾過し（ハイフロ）、残渣をＥｔＯＡｃに溶解する。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これを逆相ＭＰＬＣ（Buchi system）によるクロマトグラフに付し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和後、表題化合物をベージュ色固体として得る、1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) □ ppm 2.13 (3 H, s) 2.15 (3 H, s) 2.33 (4 H, s) 2.36 - 2.42 (4 H, m) 3.43 (1 H, ddd, J=13.93, 6.98, 5.05 Hz) 3.57 (2 H, s) 7.67 (1 H, d, J=0.76 Hz) 7.72 (1 H, d, J=9.16 Hz) 7.75 (1 H, dd, J=9.09, 2.27 Hz) 7.99 (1 H, dd, J=8.21, 1.52 Hz) 8.08 (1 H, d, J=2.46 Hz) 8.24 (1 H, d, J=1.71 Hz) 8.33 (1 H, d, J=9.16 Hz) 8.49 (2 H, d, J=0.82 Hz) 8.80 (1 H, s) 9.43 (1 H, s) 10.99 (1 H, s) 11.00 (1 H, s)。
【０２１１】
出発物質は下記のとおりである：
工程９０．１：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（１．９５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４２ｍＬ、４６．２ｍＭｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下で５０℃で加熱する。ＤＭＦ中の５０％のホスホン酸プロピル無水物（５．４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を次に加える。２ｈ後、反応混合物をＮａＨＣＯ_３の水溶液に注ぎ、０℃で１ｈ撹拌する。懸濁液を次に濾過し（ハイフロ）、固体残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ（５：１）に溶解する。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物を得、これを逆相ＭＰＬＣ（Buchi system）により精製し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和後、表題化合物を橙色固体として得る。
【０２１２】
実施例９１：（６−｛４−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル］−イソキノリン−７−イルオキシ｝−ピリミジン−４−イル）−カルバミン酸メチルエステル
この化合物はアセトアミドの代わりにメチルカルバメートを利用して実施例９０に準じて得ることができる。ベージュ色固体、1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.15 (3 H, s) 2.29 - 2.35 (4 H, m) 2.36 - 2.43 (4 H, m) 3.57 (2 H, s) 3.69 (3 H, s) 7.43 (1 H, d, J=1.0 Hz) 7.72 (1 H, d, J=8.5 Hz) 7.75 (1 H, dd, J=9.1, 2.4 Hz) 7.99 (1 H, dd, J=8.6, 1.1 Hz) 8.09 (1 H, d, J=2.5 Hz) 8.24 (1 H, d, J=2.1 Hz) 8.34 (1 H, d, J=9.2 Hz) 8.45 (1 H, d, J=1 Hz) 8.80 (1 H, s) 9.43 (1 H, d, J=0.5 Hz) 10.86 (1 H, s) 10.99 (1 H, s)。
【０２１３】
実施例９２：同様の経路を介して、下記誘導体を得ることができる。
【化１４】

【０２１４】
実施例９３：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（４９．０ｍｇ、０．０８９Ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（１２ｍｇ）と大気圧でｒｔで４ｈ水素化に付す。完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮し、表題化合物を得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝５２２．Ｍｐ１３１−１３３℃。
【０２１５】
出発物質は下記のとおりである：
工程９３．１：７−ヒドロキシ−イソキノリン−４−カルボン酸
７−メトキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（２．５ｇ、１２．３ｍＭｏｌ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３３％ｗｔ；１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）を加える。反応混合物を１３０℃に密閉チューブ中で温める。３ｈ後、環境温度に冷却する。すべての揮発性物質を減圧下除去し、残った粗生成物を次の工程のためにさらなる精製なしで使用する。
【０２１６】
工程９３．２：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸
７−ヒドロキシ−イソキノリン−４−カルボン酸（２．３ｇ、１２．３Ｍｍｏｌ）をアセトン（６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ、２７ｍＬ）水溶液、次に４，６−ジクロロピリミジン（１．９ｇ、１３．２ｍＭｏｌ）を加える。反応物を環境温度で１２ｈ撹拌し、アセトンを減圧下除去する。残った水溶液を水性ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化する。得られた生成物の黄色沈殿を濾過により単離し、繰り返して冷Ｈ_２Ｏで洗浄し、高真空下で６０℃で乾燥させる。
【０２１７】
工程９３．３：塩化７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボキシル
７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（１．６ｇ、５．５Ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁し、塩化オキサリル（０．５７ｍＬ、６．６Ｍｍｏｌ）を加える。次に反応物を還流下で２ｈ撹拌し、環境温度に冷却し、減圧下濃縮する。残った粗生成物を次の工程のためにさらなる精製なしで使用する。
【０２１８】
工程９３．４：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
塩化７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボキシル（０．５ｇ、１．５Ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中に溶解した５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２−Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（例えば、ＧＢ ０５００４３５．３に記載されている；０．４ｇ、１．５Ｍｍｏｌ）およびピリジン（７６□Ｌ、１．７Ｍｍｏｌ）の溶液をｒｔで滴下する。反応物を１．５ｈ、ｒｔで撹拌し、次に減圧下濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ、勾配 ０−８％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物を黄色固体として得る。
【０２１９】
工程９３．５：７−（６−アジド−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−イソプロピル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（１２８．ｏｍｇ、０．２４Ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ_３（３１．０ｍｇ、０．４７Ｍｍｏｌ）を一度にｒｔで加える。反応混合物を１．５ｈ、７０℃で撹拌し、次に減圧下濃縮する。残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ；勾配 ０−５％のＭｅＯＨ）に付し、表題化合物を黄色固体として得る。
【０２２０】
実施例９４：７−（６−アミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
表題化合物を５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを使用してＥｘ．９３と同様に製造する。ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４９８．Ｍｐ１２４−１２６℃。
【０２２１】
実施例９５：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（４９０ｍｇ、１．０Ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３３％ｗｔ）中のメチルアミンの溶液とｒｔで処理する。反応混合物を１．５ｈ環境温度で撹拌する。それを次に減圧下濃縮し、残った粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ；勾配 １−８％のＭｅＯＨ）に付し、表題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４５８．Ｍｐ２５５−２５７℃。
【０２２２】
出発物質は下記のとおりである：
工程９５．１：７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物を塩化７−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボキシルおよび４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンから工程９３．４．と同様に製造する。
【０２２３】
実施例９６：７−（６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
表題化合物を３−トリフルオロメチル−フェニルアミンからＥｘ．９５と同様に製造する。
ＭＳ：［Ｍ＋１］^＋＝４４０．Ｍｐ２０５−２０８℃。
【０２２４】
実施例９７：下記化合物は塩化６−（６−クロロピリミジン−４−イルオキシ）−ナフタレン−１−カルボニル（工程８１．１）および適当な２−アミノピラゾール（例えば、ＧＢ ０５００４３５．３に記載されている）から出発して実施例９３（Ｑ＝Ｈ）または実施例９５（Ｒ_４＝ＣＨ_３）と同様に得ることができる。
【表１３】

【表１４】

【０２２５】
実施例９８：乾燥−充填カプセル
活性成分として０．２５ｇの前記実施例に記載の式Ｉの化合物の１つをそれぞれ含む５０００個のカプセルを下記のとおりに製造する：
組成物
活性成分 １２５０ｇ
タルク １８０ｇ
小麦デンプン １２０ｇ
ステアリン酸マグネシウム ８０ｇ
ラクトース ２０ｇ
製造法：記載の物質を粉砕し、０．６ｍｍのメッシュサイズのふるいを篩過させる。混合物の０．３３ｇ部分をカプセル充填機を使用してゼラチンカプセルに導入する。
【０２２６】
実施例９９：軟カプセル
活性成分として０．０５ｇの前記実施例に記載の式Ｉの化合物の１つをそれぞれ含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する：
組成物
活性成分 ２５０ｇ
ＰＥＧ ４００ １リットル
Ｔｗｅｅｎ ８０ １リットル
製造法：活性成分を粉砕し、ＰＥＧ ４００（約３８０から約４２０のＭ_ｒを有するポリエチレングリコール、Fluka, Switzerland）およびＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Atlas Chem. Ind. Inc., USA、Fluka, Switzerlandにより提供）に懸濁し、約１から３μｍの粒子サイズに湿性粉砕機で挽く。次に０．４３ｇの混合物の部分をカプセル充填機を使用して軟ゼラチンカプセルに導入する。
【０２２７】
実施例１００：ＶＥＧＦ−Ｒ２（ＫＤＲ）のチロシンキナーゼ活性の阻害
阻害試験を上記のとおりに実施する。いくつかの式Ｉの化合物に対するＩＣ_５０値は下記である：
【表１５】

【０２２８】
実施例１０１：浸透／透過試験
ａ）皮膚ドナーおよび準備
冷凍ヒト死体の背側皮膚（白人；背側皮膚）をNational Disease Research Interchange, Philadelphia, USAから得た。３つの異なるドナー由来皮膚を使用した；
解凍した皮膚サンプルをAesculap dermatomeで０．７ｍｍに皮膚分節し(dermatomed)、“分層”皮膚を得た。
ｂ）浸透アッセイ
経皮浸透を、レセプター液としてリン酸緩衝化塩水／ウシ胎仔血清 ２：１で３２°で４８時間、トリプリケートで、静置型フランツ型拡散セルの手段によりインビトロで試験した。化合物をプロピレングリコール（溶液ａ）またはプロピレングリコール／オレイルアルコール ９：１（溶液ｂ）中の１％の溶液（それぞれ３００μｌ）として適用した。１００μｌのサンプルを５から７回とり、先に記載されているとおりに新鮮レセプター液に置き換えた（Schmook, et al., Skin Pharmacol. 1993, 6:116-124）。
ｃ）サンプル処理
薬剤分析を、角質層が粘着テープでの２０回剥離により除去されている露出された皮膚のサンプルで実施した（実験４８時間の最後に）。重量測定した皮膚サンプルを０．２Ｍのアンモニウムリン酸バッファー（ｐＨ７．０）中でホモジェナイズした。ホモジェネートを酢酸エチルで抽出し、記載のとおりに処理した（Schmook, et al 1993）。
【０２２９】
実施例で与えられる異なる化合物に対する皮膚浸透の測定した皮膚濃度が、溶液ａで得られた値と比較して溶液ｂで得られた値は５から５００、例えば、１０から１００倍増加することを見いだした。
所定のように溶液ｂとして適用された化合物のいくつかの具体的値を表１および表２に示し、溶液ａ、ｃおよびｄとして適用された値を表３に示す。
これらの化合物を溶液ａ）として適用したとき、少なくとも１０倍低い皮膚濃度およびほとんど検知できない（無視できる）皮膚透過が見られた。
表１：
【表１６】

表２：
【表１７】

【０２３０】
表３は、前記の皮膚モデルに使用して、式Ｉ_ｐ
【化１５】

で示される化合物の対応する特性を示す。
プロピレングリコール中（＝溶液ａ）または０．１％をＤＭＳＯを含むプロピレングリコール中（＝溶液ｃ）として、または１％のＤＭＳＯを含むプロピレングリコールの溶液（＝溶液ｄ）として適用したとき、同じ程度に低い皮膚濃度、および、ほとんど検知できない（無視できる）透過が見られた。
表３：
【表１８】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＥＧＦ受容体阻害剤および浸透促進剤を含む組成物。
【請求項２】
ＶＥＧＦ受容体阻害剤が式
【化１】

〔式中、
Ｒ_１はＨ；ハロ；−（Ｃ_０−７）−Ｒ_３；−（Ｃ_０−７）−ＮＲ_４Ｒ_５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_６であり；
Ｒ_２は置換（Ｃ_３−８）シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ_３はＨまたは非置換もしくは置換（Ｃ_１−４）アルキルであり；
Ｒ_４およびＲ_５は独立してＨ；非置換もしくは置換（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ_１−４）アルキル−カルボニル；および（Ｃ_１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニルからなる群から選択され；
Ｒ_６はＨ；非置換もしくは置換（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル部分が所望により置換されている（Ｃ_１−４）アルコキシ；または非置換、モノ−もしくはジ−置換アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸは独立して＝Ｃ（Ｒ_７）−またはＮから選択され；
Ｅ、ＧおよびＴは独立して＝Ｃ（Ｒ_８）−またはＮから選択され；
Ｒ_７およびＲ_８は独立してＨ、ハロおよび非置換もしくは置換（Ｃ_１−４）アルキルからなる群から選択され；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
ＺはＣＨまたはＮであり、そしてＱは（Ｃ_１−４）アルキレンまたは（Ｃ_２−４）アルケニレンであり｛ここで、（Ｃ_１−４）アルキレンまたは（Ｃ_２−４）アルケニレンは所望により置換されていてもよく、そして該（Ｃ_１−４）アルキレンまたは（Ｃ_２−４）アルケニレン鎖の１個またはそれ以上の炭素原子は所望により独立して窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよい｝；そして、点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合である；ただしＺがＮであるとき、Ｑは非置換非分岐（Ｃ_１−４）アルキレンではないか；または
ＺはＣであり、そしてＱは上記定義のとおりであり、点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合であり；そして
Ｗは存在しないか、または（Ｃ_１−３）アルキレンである〕
で示される化合物、または
式
【化２】

〔式中、
Ｒ_９およびＲ_１０は互いに独立して水素、非置換もしくは置換（Ｃ_１−７）アルキルまたは（Ｃ_３−８）シクロアルキル、環炭素原子を介して結合しているヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ_１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛ここで、Ｒ_１２は非置換、モノ−もしくはジ置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙは存在しないかまたは（Ｃ_１−８）アルキルであり、そしてＺはＯ、Ｓまたはイミノである｝のラジカルである、ただし、Ｒ_９およびＲ_１０は両方水素ではないか；または
Ｒ_９およびＲ_１０はそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ_１１はヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
Ｋは（Ｃ_１−７）アルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ_１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−｛ここで、カルボニル基はＮＲ_９Ｒ_１０部分に結合している｝；
Ｍは−ＮＨ−または−Ｏ−である、ただし、Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）−または（Ｃ_１−６）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｍは−Ｏ−であり；そして
Ｖは存在しないか、または（Ｃ_１−７）アルキレンである、ただしＲ_１１のヘテロ環式ラジカルはＶが存在しないとき環炭素原子を介して結合している〕
で示される化合物、もしくはその互変異性体；または
− ４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体；もしくはその互変異性体、またはそれらの塩、溶媒の形態または塩および溶媒の形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
Ｒ_１がハロ；−（Ｃ_０−７）−ＮＲ_４Ｒ_５；または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ_６であり；
Ｒ_２が置換（Ｃ_３−８）シクロアルキル；置換アリール；または置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ_４およびＲ_５が独立してＨ；（Ｃ_１−４）アルキル；（Ｃ_１−４）アルキル−カルボニル；および（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニルからなる群から選択され；
Ｒ_６が（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ_１−４）アルキル−アミノ−（Ｃ_１−４）アルキル−アミノまたはジ−（Ｃ_１−４）アルキル−アミノであり；
Ａ、ＢおよびＸが独立して＝Ｃ（Ｒ_７）−またはＮから選択され；
Ｅ、ＧおよびＴが＝Ｃ（Ｒ_８）−であり；
Ｒ_７およびＲ_８が独立してＨおよびハロから選択され；
Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ_２−、とりわけ−Ｏ−であり；
ＺがＮであり、そしてＱが（Ｃ_１−４）アルキレンまたは（Ｃ_２−４）アルケニレンであり｛ここで、１個またはそれ以上、とりわけ１個の該（Ｃ_１−４）アルキレンまたは（Ｃ_２−４）アルケニレン鎖の炭素原子は所望により独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、とりわけＯであるヘテロ原子により置き換えられていてもよく、該Ｎは所望により（Ｃ_１−４）アルキルにより置換されている｝；そして式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合である；ただし、Ｑは非置換非分岐（Ｃ_１−４）アルキレンではないか；
または
ＺがＣであり、そしてＱが上記定義のとおりであり、式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合であり；そして
Ｗが（Ｃ_１−３）アルキレンまたはとりわけ存在しない、式（Ｉ）の化合物である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
ＺがＮであり、そしてＱが（Ｃ_２−４）アルケニレンまたは（Ｃ_１−４）アルキレンであり｛ここで、１個またはそれ以上、とりわけ１個の該（Ｃ_１−４）アルキレンの炭素原子は独立してＮ、ＯおよびＳから選択される、とりわけＯであるヘテロ原子により置き換えられていてもよい｝；そして式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は単結合であるか；または
ＺがＣであり、そしてＱが上記定義のとおりであり、式Ｉの点線により特徴付けられているＱとＺの間の結合は二重結合である、式（Ｉ）の化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
ＡがＮであり、そしてＢが＝ＣＨであるか、またはＢがＮであり、そしてＡが＝ＣＨであり、
Ｘが＝ＣＨであり、
ＹがＯであり、
Ｅ、ＧおよびＴが＝ＣＨであり、
ＺがＣであり、
Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、
Ｗが存在せず、
Ｒ_１が−（Ｃ_０−７）−ＮＲ_４Ｒ_５であり、そしてＲ_４およびＲ_５が上記定義のとおりであり、
Ｒ_２が置換アリールである、式（Ｉ）の化合物である、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ＶＥＧＦ受容体阻害剤が式
【化３】

で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
Ｒ_９およびＲ_１０が互いに独立して水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合しているヘテロ環式ラジカル、または式Ｒ_１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛式中、Ｒ_１２が非置換、モノ−もしくはジ置換アミノまたはヘテロ環式ラジカルであり、Ｙが存在しないかまたは（Ｃ_１−７）アルキルであり、そしてＺが酸素または硫黄またはイミノである｝のラジカルであるか（ただしＲ_９およびＲ_１０は両方水素ではない）；または
Ｒ_９およびＲ_１０がそれらが結合している窒素原子と一緒にヘテロ環式ラジカルを形成し；
Ｒ_１１がヘテロ環式ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族性ラジカルであり；
ＫがＣ_１−Ｃ_７−アルキレンであり；
Ｍが−ＮＨ−または−Ｏ−であり；そして
Ｖが存在しないかまたはＣ_１−Ｃ_７−アルキレンである、ただし、Ｖが存在しないとき、Ｒ_１１のヘテロ環式ラジカルが環炭素原子を介して結合している、式（ＩＩ）の化合物である請求項１または２に記載の組成物。
【請求項８】
ＶＥＧＦ受容体阻害剤が
Ｒ_９およびＲ_１０が互いに独立して水素、（Ｃ_１−７）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ_１−７）アルキル、または式Ｒ_１２−Ｙ−（Ｃ＝Ｚ）−｛式中、Ｒ_１２がジ−（Ｃ_１−７）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ_１−７）アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジルであり、Ｙが存在しないかまたは（Ｃ_１−７）アルキルであり、そしてＺが酸素である｝のラジカルである、ただしＲ_９およびＲ_１０が両方水素ではないか；または
Ｒ_９およびＲ_１０がそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジル、（Ｃ_１−７）アルキル−ピペラジニル、ジ−（Ｃ_１−７）アルキル−ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるラジカルを形成し；
Ｒ_１１がフェニル、ベンゾジオキソリル、ヒドロキシまたは（Ｃ_１−７）アルコキシにより置換されているピリジル、または互いに独立して（Ｃ_１−７）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_１−７）アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシからなる群から選択される１個またはそれ以上のラジカルにより置換されているフェニルであり；
Ｋが−ＣＨ_２−であり；
Ｍが−ＮＨ−であり；そして
Ｖが存在しない、−ＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）−である、ただし、Ｖが存在しないとき、Ｒ_１１の置換ピリジルが環炭素原子を介して結合している、式（ＩＩ）の化合物である請求項１、２または７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
浸透促進剤が不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸エステルおよび不飽和脂肪酸アルコールからなる群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
局所投与のための、例えば、クリームの形態の請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
医薬、例えば、局所用医薬として使用するための請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
薬剤を製造するための請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネからなる群から選択される皮膚疾患を処置するための薬剤の製造のための請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
乾癬、アトピー性皮膚炎およびアクネからなる群から選択される皮膚疾患を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の請求項１から８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれかに記載の化合物を他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、同時にまたは連続して投与する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から８のいずれかに記載の組成物を少なくとも１種の医薬賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１７】
他の薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ａ）請求項１から８のいずれかに記載のＶＥＧＦ受容体阻害剤、および
ｂ）浸透促進剤
を含む複数パーツのキット。

【公表番号】特表２００９−５０７８７１（Ｐ２００９−５０７８７１Ａ）
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３０４０１（Ｐ２００８−５３０４０１）
【出願日】平成１８年９月１２日（２００６．９．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００８８５７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３１２６５
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】