本発明は式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで式Ｉの^Ｒ１、Ｚ、Ｙ、Ｒ^ＡおよびＷは、本明細書に規定される。本発明はまた、種々の障害の処置における薬学的に受容可能な組成物およびその組成物を使用する方法を提供する。これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または状態の重篤さを処置するまたは軽減するのに有用であり、それらの疾患等としては、限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、不安およびうつ病のような精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群または失禁が挙げられる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネルのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｎａチャネルは、ニューロンおよび筋細胞のような全ての興奮性細胞における活動電位の発生に最も重要である。このＮａチャネルは、興奮性組織（脳、消化管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気道が挙げられる）において主要な役割を果たす。従って、このＮａチャネルは、種々の疾患状態（例えば、癲癇（非特許文献１参照）、疼痛（非特許文献２および３参照）、筋緊張症（非特許文献４および５参照）、運動失調（非特許文献６参照）、多発性硬化症（非特許文献７および８参照）、過敏性腸（非特許文献９および１０参照）、尿失禁および内臓痛（非特許文献１１参照）ならびに一群の精神医学的障害（例えば、不安症および抑うつ症）（非特許文献１２参照））において、重要な役割を果たす。
【０００３】
電位依存性Ｎａチャネルは、９種の異なるサブタイプ（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）からなる遺伝子ファミリーを含む。表１に示されるようにこれらのサブタイプは、組織特異的な局在化および機能的な差異を示す（非特許文献１３を参照のこと）。この遺伝子ファミリーの３つのメンバー（ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、ＮａＶ１．５）は、周知のＮａチャネルブロッカーであるＴＴＸによるブロッキングに対して抵抗であり、このことは、この遺伝子ファミリー内のサブタイプの特異性を示している。変異分析により、グルタミン酸３８７が、ＴＴＸ結合に重要な残基として同定された（非特許文献１４参照）。
【０００４】
表１（省略形：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝後根神経節、ＴＧ＝三叉神経節）：
【０００５】
【化２８】

【０００６】
【化２９】

一般的に、電位依存性ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系における興奮性組織における活動電位の迅速な上昇を開始する原因となり、このＮａＶは、正常な痛覚および異常な痛覚を構成して符号化する電気的シグナルを伝達する。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、これらの疼痛シグナルを減弱し得、そして種々の疼痛状態（急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するのに有用である。公知のＮａＶアンタゴニスト（例えば、ＴＴＸ、リドカイン（非特許文献１５参照）、ブピバカイン、フェニトイン（非特許文献１６参照）、ラモトリジン（非特許文献１７および１８参照）、ならびにカルバマゼピン（非特許文献１９参照）が、ヒトモデルおよび動物モデルにおいて、疼痛を減弱するのに有用であることが示されている。
【０００７】
組織損傷または炎症の存在下で発症する痛覚過敏（何か疼痛性のものに対する極度の感受性）は、少なくとも一部には、損傷部位を神経支配する高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性の増加を反映する。電位感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロンの活動電位の発生および伝播にとって重要である。ＮａＶ電流の調節が、ニューロンの興奮性を制御するために使用される内因性機序であることを示す多数の証拠が、増加している（非特許文献２０参照）。速度論的にそして薬物動態的に別個のいくつかの電位依存性ナトリウムチャネルが、後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンにおいて見出される。ＴＴＸ耐性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンに対して非感受性であり、そして緩徐な活性化速度論および不活化速度論、ならびに、他の電位依存性ナトリウムチャネルと比較した場合に、より脱分極した活性化閾値を示す。ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、侵害受容と関連するらしい感覚ニューロンの亜集団に主に制限されている。具体的には、ＴＴＸ耐性ナトリウム電流は、小さな細胞体径（ｃｅｌｌ−ｂｏｄｙ ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有するニューロンにほとんど特異的に発現され、伝導速度の遅い小径の軸索を生じ、そしてカプサイシンに対して応答性である。膨大な数の実験的な証拠が、ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネルは、Ｃ線維上に発現され、そして侵害受容性情報の脊髄への伝達において重要であることを示す。
【０００８】
ＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の特有の領域を標的化した、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドの髄腔内投与は、ＰＧＥ_２誘導型痛覚過敏性の有意な減少を生じた（非特許文献２１参照）。より最近では、ノックアウトマウス系統が、Ｗｏｏｄおよびその同僚によって生み出された。そして、このノックアウトマウス系統は、機能的なＮａＶ１．８を欠失している。この変異は、炎症性因子カラゲナンに対するこの動物の応答を評価する試験において、鎮痛効果を有する（非特許文献２２参照）。さらに、機械受容および温度受容の両方の欠損が、これらの動物において観察された。ＮａＶ１．８ノックアウト変異体により示される痛覚脱失は、侵害受容におけるＴＴＸ耐性電流の役割についての知見と一致している。
【０００９】
免疫組織化学の実験、インサイチュハイブリダイゼーションの実験およびインビトロ電気生理学的実験は全て、上記ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が、後根神経節および三叉神経節の小さな感覚ニューロンに選択的に局在化することを示している（非特許文献２３参照）。これらのニューロンの主要な役割は、侵害受容刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学的証拠はまた、神経障害性疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を実証する（非特許文献２４および２５参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経損傷に隣接する非損傷Ｃ線維に沿って上方制御される。アンチセンス処置は、この神経に沿ったＮａＶ１．８の再分布を防止し、そして神経障害性疼痛を消去する。総合すれば、この遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスのデータは、炎症性疼痛および神経障害性疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を支持する。
【００１０】
神経障害性疼痛の状態では、Ｎａチャネルの分布のリモデリングおよびサブタイプのリモデリングが存在する。損傷した神経では、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は、大幅に減少するのに対し、ＴＴＸ感受性サブユニットであるＮａＶ１．３の発現は、５倍〜１０倍に上方制御される（非特許文献２６参照）。ＮａＶ１．３の増加の時間経過は、神経損傷に附随する動物モデルにおける異痛症の出現と類似している。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、活動電位に従う不活化の後に、ＮａＶ１．３が非常に速区静止状態に戻るという点で、特徴的である。これは、損傷した神経においてしばしば見られるような高い発火の速度を維持することを可能にする（非特許文献２７参照）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢神経系および末梢神経系において発現される。ＮａＶ１．９は、ＮａＶ１．８に類似しており、それは後根神経節および三叉神経節の小さい感覚ニューロンに選択的に局在化する（非特許文献２８参照）。これは、不活化の速度が遅く、そして活性化のための左にシフトした電位依存性を有する（非特許文献２９参照）。これらの２つの生物物理学的特性は、ＮａＶ１．９が侵害受容ニューロンの静止膜電位を確立するのに役割を果たすのを可能にする。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は、他のほとんどの末梢ニューロンおよび中枢ニューロンで−６５ｍＶであるのに比べて、−５５ｍＶ〜−５０ｍＶの範囲である。この持続性の脱分極は、大部分において、ＮａＶ１．９チャネルの低レベルの活性化の維持に起因する。この脱分極は、上記ニューロンが、活動電位が侵害受容刺激に応答して発火するための閾値に、より容易に到達することを可能にする。ＮａＶ１．９チャネルを遮蔽する化合物は、有痛性刺激の検出のための設定ポイントを確立する際に重要な役割を果たし得る。慢性疼痛状態では、神経および神経末端が、膨張し、過敏症になり得、穏やかな刺激または無刺激でさえある刺激を用いた高頻度の活動電位の発火を示す。これらの病態的神経膨張は、神経腫と呼ばれ、そしてこれらにおいて発現される一次Ｎａチャネルが、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（非特許文献３０参照）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７はまた、後根神経節ニューロンに発現され、そしてこれらの細胞において見られる小さいＴＴＸ感受性コンポーネントに貢献する。従って、特に、ＮａＶ１．７は、神経内分泌の興奮性におけるその役割に加え、潜在的疼痛の標的であり得る（非特許文献３１参照）。
【００１１】
ＮａＶ１．１（非特許文献３２参照）およびＮａＶ１．２（非特許文献３３参照）が、癲癇の状態（熱性痙攣を含む）に関連付けられている。ＮａＶ１．１には、熱性痙攣に関連する９種より多い遺伝的変異が存在する（非特許文献３４参照）。
【００１２】
ＮａＶ１．５のアンタゴニストが、心臓不整脈を処置するために開発され、そして使用されている。この電流に対する、より大きな非不活化成分を生み出すＮａＶ１．５における遺伝子欠損は、ヒトにおけるＱＴ延長に関連付けられ、そして経口摂取可能な（ｏｒａｌｌｙ ａｖａｉｌａｂｌｅ）局所麻酔薬メキシレチンが、この状態を処置するために使用されている（非特許文献３５参照）。
【００１３】
いくつかのＮａチャネルブロッカーが、癲癇（非特許文献３６参照）、急性疼痛（非特許文献３７参照）、慢性疼痛（非特許文献３８および３９参照）、炎症性疼痛（非特許文献４０参照）、ならびに神経障害性疼痛（非特許文献４１および４２参照）；心臓不整脈（非特許文献４３および４４参照）；神経保護（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）（非特許文献４５参照）を処置するために、現在使用されているか、または臨床試験中であり、そして麻酔薬として使用されているか、または臨床試験中である（非特許文献４６を参照のこと）。
【００１４】
臨床上の重要性を有する種々の動物モデルが、多くの異なる疼痛指標に関するナトリウムチャネルモジュレーターの研究のために開発されてきた。例えば悪性慢性疼痛（非特許文献４７参照）；大腿癌性疼痛（非特許文献４７参照）；非悪性慢性骨痛（非特許文献４８参照）；慢性関節リウマチ（非特許文献４９参照）；変形性関節症（非特許文献５０参照）；脊髄狭窄（非特許文献５１参照）；神経障害性腰痛（非特許文献５２および５３参照）；神経障害性腰痛（非特許文献５２および５３参照）；顔面筋疼痛症候群（非特許文献５４および５５参照）；線維筋痛（非特許文献５６参照）；顎関節痛（非特許文献５７参照）；腹痛を含む慢性内臓痛（非特許文献参照５８参照）；骨盤／会陰痛（非特許文献５９参照）；膵臓痛（非特許文献６０参照）；過敏性腸症候群痛（非特許文献６１および６２参照）；慢性頭痛（非特許文献６３参照）；片頭痛（非特許文献６４参照）；群発性頭痛を含む緊張性頭痛（非特許文献６５参照）；ヘルペス後の神経痛を含む、慢性神経変性痛（非特許文献６６および６７参照）；糖尿病性神経障害（非特許文献６８および６９参照）；ＨＩＶ関連神経障害（非特許文献７０、７１および７２参照）；三叉神経痛（非特許文献７３および７４参照）；シャルコー・マリー・ツース神経障害（非特許文献７５参照）；遺伝性感覚神経障害（非特許文献７６参照）；抹消神経傷害（非特許文献６６、６７、７７、７８および７９参照）；疼痛性神経腫（非特許文献８０および８１参照）；異所性近位および遠位発射（非特許文献８２参照）；神経根障害（非特許文献８３および８４参照）；化学療法誘導神経障害性疼痛（非特許文献８５参照）；放射線療法誘導神経障害性疼痛；乳房切除術後の疼痛（非特許文献８３参照）；中枢性疼痛（非特許文献８６参照）；脊髄損傷痛（非特許文献８７参照）；脳卒中後痛；視床痛（非特許文献８８参照）；複合性局所痛症候群（非特許文献８９および９０参照）；幻肢痛（非特許文献９１および９２参照）；難治性疼痛（非特許文献９３参照）；急性痛；急性術後痛（非特許文献９４および９５参照）；急性筋骨格痛；関節痛（非特許文献９６参照）；構造上腰痛（非特許文献９７参照）；頸部痛；腱炎；傷害／運動痛（非特許文献９８参照）；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など（非特許文献９９参照）；心痛を含む胸痛（非特許文献１００参照）；骨盤痛；腎疝痛；陣痛を含む急性産科学的疼痛（非特許文献１０１参照）；帝王切開痛；急性炎症痛、熱傷痛および外傷痛；子宮内膜症を含む急性間欠性疼痛（非特許文献１０２参照）；急性ヘルペス帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（非特許文献１０３参照）；突出痛；副鼻炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛（非特許文献１０４および１０５参照）；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛（非特許文献１０６参照）；うつ病における疼痛（非特許文献１０７参照）；らい病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症（非特許文献１０８参照）；静脈炎痛；ギラン・バレ痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症（非特許文献１０９参照）；ファブリ病痛（非特許文献１１０参照）；尿失禁を含む膀胱および泌尿生殖病（非特許文献１１１参照）；活動亢進膀胱（非特許文献１１２参照）；有痛性膀胱症候群（非特許文献１１３参照）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（非特許文献１１４および１１５参照）；または前立腺炎（非特許文献１１６および１１７参照）がある。
【００１５】
電位依存性カルシウムチャネルは、膜脱分極に対応して開く膜貫通、多サブユニットタンパク質で、細胞外環境からＣａの流入を可能にする。カルシウムチャネルは、当初、チャネル開口の時間依存性および電位依存性ならびに薬理学的遮断に対する感受性を基礎に分類された。そのカテゴリーは、低電位活性化（主にＴ型）および（高電位活性化（Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＱまたはＲ型）であった。この分類スキームは、表Ｉに要約されるように分子サブユニット組成を基礎にした命名法に置き換えられた（非特許文献１１８および１１９参照）。カルシウムチャネルを構成する４種の主なサブユニット型があり、それらはα_１、α_２δ、βおよびγである（非特許文献１２０参照）。上記α１サブユニットは、薬理学的性質の主な決定基であり、チャネルの孔および電位センサーを含む（非特許文献１１８および１１９を参照）。α１サブユニットの１０種のアイソフォームが公知であり、表Ｉに示される。上記α_２δサブユニットは、ジスルフィド結合された２つのサブユニットから構成され、それらは、主に細胞外のα_２および膜貫通のδサブユニットである。α_２δの４種のアイソフォームが公知であり、それらはα_２δ−１、α_２δ−２、α_２δ−３およびα_２δ−４である。上記βサブユニットは、α_１サブユニットと結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。β_１〜β_４と呼ばれる４種のアイソフォームが公知である。上記γサブユニットは、Ｃａ_γ１チャネルおよびＣａ_γ２チャネルの成分として生化学的に単離された膜貫通型タンパク質である。少なくとも８種のアイソフォームが公知である（γ_１〜γ_８）（非特許文献１２１参照）。電位依存性カルシウムチャネルの命名法は表Ｉに示されるようにα_１サブユニットの含量を基礎にする。α_１サブユニットの各型は、種々のβサブユニット、α_２δサブユニットまたはγサブユニットと関連し得、各Ｃａ_γ型は、多くの異なるサブユニットの組合せと対応する。
【００１６】
【化３０】

Ｃａ_γ２電流は、もっぱら中枢神経系および末梢神経系ならびに神経内分泌細胞に見出され、シナプス前電位依存性カルシウム電流の優勢形態を構成する。シナプス前活動電位はチャネルの開口を起し、神経伝達物質の放出が、引き続くカルシウム流入に急峻に依存する。従って、Ｃａ_γ２チャネルは、神経伝達物質の放出を媒介するのに中心的な役割を果たす。
【００１７】
Ｃａ_γ２．１およびＣａ_γ２．２は、それぞれペプチドトキシン −コノトキシンＭＶＩＩＣおよび −コノトキシンＧＶＩＡに対する高い親和性の結合部位を含み、そしてこれらのペプチドは、各チャネル型の分布および機能を決定するのに使用されてきた。Ｃａ_γ２．２は、後根神経節からのニューロンおよび脊髄後角のラミナＩおよびラミナＩＩのニューロンのシナプス前神経終末に非常に発現する（非特許文献１２２および１２３参照）。Ｃａ_γ２．２チャネルはまた、脊髄の第２介在ニューロンと第３介在ニューロンの間のシナプス前終末にも見出される。神経伝達物質の両部位とも、痛みの情報を脳へ中継するのに非常に重要である。
【００１８】
疼痛は、大まかに３種の異なる型：急性疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛に分類される。急性疼痛は、組織損傷を生じ得る刺激から生物を安全に保つのに重要な保護的機能を提供する。苛酷な熱投入量、力学的投入量、または化学的投入量は、注意されなければ、生物に深刻な損傷を引き起こす潜在能力を有する。急性疼痛は、損傷を与える環境から個体を迅速に取り出すのに役立つ。急性疼痛は、まさしくその性質により、一般的に短く継続し、かつ激しい。他方で、炎症性疼痛は、より長い期間持続し得、かつ、その激しさはより段階的である。炎症は、組織損傷、自己免疫応答、および病原体の侵入を含む多くの理由で生じ得る。炎症性疼痛は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰ、および他の因子の放出からなる「炎症性スープ（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｏｕｐ）」により媒介される（非特許文献１２４参照）。疼痛の第３の部類は、神経障害性であり、そして、何年にもわたって持続する慢性的な疼痛を引き起こし得る病理学的「感作」状態を生じるニューロンタンパク質および回路の再構成を生じる神経損傷に関与する。この型の疼痛は、適応性ある利点を提供せず、そして現存する治療法で処置するのが特に難しい。
【００１９】
疼痛、特に神経障害性疼痛および難治性の疼痛は、大きな未解決の医学的必要である。何百万もの個人が、現在の治療法により十分には制御されない激痛に苦しんでいる。疼痛を処置するために使用されている現在の薬物としては、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ２インヒビター、オピオイド、三環系抗うつ薬、および抗痙攣薬が挙げられる。神経障害性疼痛は、オピオイドが高用量に達するまでオピオイドに十分に応答しないので、特に処置するのが難しい。ガバペンチンは、現在、神経障害性疼痛の処置のための好ましい治療法であるが、ガバペンチンは、患者の６０％にしか作用せず、この患者においてはガバペンチンが穏やかな効力を示す。しかし、この薬物は、非常に安全であり、副作用は一般的に許容されるが、鎮静作用が、より高用量での問題である。
【００２０】
神経障害性疼痛の処置の標的としてのＣａ_γ２．２の実証が、このチャネルの選択的ペプチドブロッカーであるジコノチド（ −コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても知られている）を用いた研究により提供される（非特許文献１２５、１２６および１２７参照）。ヒトにおいて、ジコノチドの髄腔内注射は、難治性疼痛、ガン性疼痛、オピオイド耐性疼痛および神経障害性疼痛の処置に有効である。上記トキシンは、モルヒネよりも強い効能でヒトにおける処置について８５％の有効率を有する。Ｃａ_γ２．２の経口摂取可能なアンタゴニストは、髄腔内注射の必要性なしで同様な有効性を有する。Ｃａ_γ２．１およびＣａ_γ２．３はまた、侵害受容の経路のニューロンにあり、これらのチャネルのアンタゴニストは疼痛の処置に使用され得る。
【００２１】
Ｃａ_γ２．１、Ｃａ_γ２．２またはＣａ_γ２．３のアンタゴニストはまた、過剰なカルシウム流入と明らかに関連する中枢神経系の他の病理を処置するのに有用である。脳虚血および発作は、ニューロンの脱分極に起因する過剰なカルシウム流入と関連する。上記Ｃａ_γ２．２アンタゴニスト、ジコノチドは、実験動物を使用して巣状虚血モデルにおいて、梗塞サイズを減少させるのに有効であり、発作の処置に使用され得ることを示唆する。同様に、ニューロンへの過剰のカルシウム流入を減少させることは、癲癇、外傷性脳傷害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性痴呆および他のクラスの痴呆、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、毒または他の毒性物質に起因する神経性障害の処置に有用であり得る。
【００２２】
Ｃａ_γ２．２はまた、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出を媒介し、そしてアンタゴニストは、例えば、高血圧、不整脈、狭心症、心筋梗塞およびうっ血性心不全のような心臓血管系の疾患を処置するのに使用され得る。
【非特許文献１】Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１
【非特許文献２】Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．、Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９）「Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｐａｉｎ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６（１４）：７６３５−９
【非特許文献３】Ｗａｘｍａｎ、Ｓ．Ｇ．、Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐａｉｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ」Ｊ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｒｅｓ Ｄｅｖ ３７（５）：５１７−２８
【非特許文献４】Ｍｅｏｌａ，Ｇ．およびＶ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）「Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２１（５）：Ｓ９５３−６１
【非特許文献５】Ｍａｎｋｏｄｉ，ＡおよびＣ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ （２００２）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ １５（５）：５４５−５２
【非特許文献６】Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）、「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：７２−８１
【非特許文献７】Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．、Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００）「Ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｉｓ ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９７（２１）：１１５９８−６０２、
【非特許文献８】Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．、Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｐｅｒｔｕｒｂｓ ｔｈｅ ｆｉｒｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ９５９（２）：２３５−４２
【非特許文献９】Ｓｕ，Ｘ、Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９）「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７７（６ Ｐｔ １）：Ｇ１１８０−８、
【非特許文献１０】Ｌａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．、Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｒｅｄ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ｉｎ Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２（１９）：８３５２−６
【非特許文献１１】Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．、Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１）「Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．８（ＰＮ３／ＳＮＳ） ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１（２１）：８６９０−６
【非特許文献１２】Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ３６（５）：８６０−７３
【非特許文献１３】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）、「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−９４
【非特許文献１４】Ｎｏｄａ，Ｍ、Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９）、「Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｆｅｒｓ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｓａｘｉｔｏｘｉｎ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＩＩ」ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ２５９（１）：２１３−６
【非特許文献１５】Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ」Ｐａｉｎ ８７（１）：７−１７
【非特許文献１６】Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（Ｓｕｐｐｌ Ａ）：６１−８
【非特許文献１７】Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）「Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｕｓｔｅｒ ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ」Ｈｅａｄａｃｈｅ ４１ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ２５−３２
【非特許文献１８】Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（Ｓｕｐｐｌ Ａ）：６１−８
【非特許文献１９】Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）「Ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５９（５ Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ１４−７
【非特許文献２０】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−９４
【非特許文献２１】Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．、Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８）「Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２５６（１）：１７−２０
【非特許文献２２】Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．、Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９）「Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｈａｓ ａ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ」Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２（６）：５４１−８
【非特許文献２３】Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．、Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６）「Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｎａｔｕｒｅ ３７９（６５６２）：２５７−６２
【非特許文献２４】Ｌａｉ，Ｊ．、Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ，ＮａＶ１．８」Ｐａｉｎ ９５（１−２）：１４３−５２
【非特許文献２５】Ｌａｉ，Ｊ、Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００）「Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ３１４：２０１−１３
【非特許文献２６】Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．、Ｊ．Ｆｊｅｌｌら（１９９９）「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」Ｐａｉｎ ８３（３）：５９１−６００
【非特許文献２７】Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．、Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら（２００１）「Ｎａｖ１．３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ｒａｐｉｄ ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｓｌｏｗ ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｉｓｐｌａｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｓｐｉｎａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１（１６）：５９５２−６１
【非特許文献２８】Ｆａｎｇ，Ｘ．、Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら（２００２）「Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ａｎｄ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．９（ＮａＮ）ｉｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｐｒｉｍａｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ．」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２（１７）：７４２５−３３
【非特許文献２９】Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ、Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら（２００２）「ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｗｉｔｈ ｕｎｉｑｕｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５（５）２５３−９
【非特許文献３０】Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．、Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら（２００２）「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＮ１ ａｎｄ ＰＮ３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａ−ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ（Ｗｉｅｎ）１４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ８１０
【非特許文献３１】Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．、Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら（１９９５）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｅｌｌｓ」Ｅｍｂｏ Ｊ １４（６）：１０８４−９０
【非特許文献３２】Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．、Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００１）「Ｎａｖ１．１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｃａｕｓｅ ｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５７（４）：７０３−５
【非特許文献３３】Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ、Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら（２００１）「Ａ ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ＩＩ ｓｕｂｕｎｉｔ ｇｅｎｅ Ｎａ（ｖ）１．２ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｆｅｂｒｉｌｅ ａｎｄ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｃａｕｓｅｓ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１１）：６３８４−９
【非特許文献３４】Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．、Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：７２−８１
【非特許文献３５】Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．、Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９（７）：１７１４−２０
【非特許文献３６】Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１
【非特許文献３７】Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．、Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３
【非特許文献３８】Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．、Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３
【非特許文献３９】Ｇｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２１（９）：１０７０−８１
【非特許文献４０】Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６（１４）：７６４５−９
【非特許文献４１】Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．、Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１、
【非特許文献４２】Ｓａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．、Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｎｅｕｒａｌｇｉａ ａｆｔｅｒ ｎｅｒｖｅ ｓｅｃｔｉｏｎ」Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ ４６（１０）：１２６１−４
【非特許文献４３】Ａｎ，Ｒ．Ｈ．、Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６）「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ＬＱＴ−３ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｍａｎ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ」ＣｉｒｃＲｅｓ ７９（１）：１０３−８
【非特許文献４４】Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．、Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９（７）：１７１４−２０
【非特許文献４５】Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．およびＬ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）「Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３９：４７−９８
【非特許文献４６】Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．、Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１
【非特許文献４７】Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら、Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３
【非特許文献４８】Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら、Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ． １９９４；４２（６）：５９３−６）
【非特許文献４９】Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら、Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９
【非特許文献５０】Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら、Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４
【非特許文献５１】Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．，２００１；１０４（２）：１９１−８
【非特許文献５２】Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら、Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５
【非特許文献５３】Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９
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【非特許文献５５】Ｓｌｕｋａ ＫＡら、Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６
【非特許文献５６】Ｂｅｎｎｅｔ ＆ Ｔａｉ，Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９
【非特許文献５７】Ｉｍｅ Ｈ，Ｒｅｎ Ｋ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７
【非特許文献５８】Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５
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【非特許文献６２】Ｌａ ＪＨら、Ｗｏｒｌｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５
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【非特許文献６５】Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１
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【非特許文献９１】Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７
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【非特許文献９７】Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３
【非特許文献９８】Ｓｅｓａｙ，Ｍ．ら、Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３
【非特許文献９９】Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ Ｍ．Ａ．ら、Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９
【非特許文献１００】Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４
【非特許文献１０１】Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９
【非特許文献１０２】Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら、Ｈｏｒｍ Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１
【非特許文献１０３】Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１
【非特許文献１０４】Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら、Ｊ Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１
【非特許文献１０５】Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７
【非特許文献１０６】Ｓａｋｕｒａｉ ＆ Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８
【非特許文献１０７】Ｇｒｅｅｎｅ Ｂ，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７
【非特許文献１０８】Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ ＆ Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１
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【非特許文献１１９】Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ、Ｊ．（１９９９）Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９：２４２−６９
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【非特許文献１２３】Ｃｉｚｋｏｖａ，Ｄ，ら、（２００２）Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１４７：４５６−６３
【非特許文献１２４】Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．およびＡ．Ｌ．Ｂａｓｂａｕｍ（２００１）Ｎａｔｕｒｅ ４１３（６８５２）：２０３−１０
【非特許文献１２５】Ｂｏｗｅｒｓｏｘ，Ｓ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２７９：１２４３−９
【非特許文献１２６】Ｊａｉｎ，Ｋ．Ｋ．（２０００）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ９：２４０３−１０
【非特許文献１２７】Ｖａｎｅｇａｓ，Ｈ．およびＨ．Ｓｃｈａｉｂｌｅ（２０００）Ｐａｉｎ ８５：９−１８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
しかしながら、上述の如く、上述の疾患状態のための現在使用されるナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーは、多くの副作用により大きく限定される。これらの副作用としては、例えば、視力障害、めまい、悪心、および鎮静のような種々のＣＮＳ障害ならびに潜在的に生命を脅かす不整脈および心不全が挙げられる。従って、好ましくはより高い効力およびより少ない副作用を有する更なるナトリウムチャネルアンタゴニストおよびカルシウムチャネルアンタゴニストの開発の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
（発明の要旨）
本発明の化合物および薬学的に受容可能なそれらの組成物が、電位依存性ナトリウムチャネルのインヒビターとして有用であることが今や見出された。これらの化合物は式Ｉの構造を有し：
【００２５】
【化３１】

または薬学的に受容可能なそれらの塩であって、ここでＲ^Ａ、Ｚ、Ｙ、ｒおよびＷは、下記に規定される通りである。
【００２６】
これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または状態の重篤さを処置するまたは軽減するのに有用であり、それらの疾患等としては、限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、大腿癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ、変形性関節症；脊椎狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；顔面筋疼痛機能不全症候群；線維性疼痛；側頭下顎骨関節痛；腹痛を含む慢性内臓痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む緊張性頭痛；疱疹後神経痛を含む慢性神経障害性疼痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・ツース神経障害；遺伝性感覚神経障害、抹消神経傷害；疼痛性神経腫；異所性近位発射および異所性遠位発射；神経根障害；化学療法誘発神経障害痛；放射線療法誘発神経障害痛；乳房切除術後の疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷痛；脳卒中後痛；視床痛；複合性局所痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性痛、急性術後痛；急性骨格筋痛；関節痛；構造上腰痛；頸部痛；腱炎；傷害／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など；心痛を含む胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科学的疼痛；帝王切開通；急性炎症性疼痛、熱傷痛および外傷痛；子宮内膜症を含む急性間欠性疼痛；急性ヘルペス帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病における疼痛；らい病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレ痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症；ファブリ病痛；尿失禁を含む膀胱および泌尿生殖病；活動亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、一般的な神経痛；癲癇または癲癇状態、神経変性障害、不安およびうつ病のような精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群または失禁が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
（１．本発明の化合物の一般的な説明）
本発明は、式Ｉの化合物：
【００２８】
【化３２】

または薬学的に受容可能なその塩を提供するが、ここで：
ｒは、０〜４であり；
Ｚは、Ｏ、ＮもしくはＣＨであり；
ＹおよびＷは、独立して水素、下式Ｉａ：
【００２９】
【化３３】

または式Ｉｂ
【００３０】
【化３５】

より選択され、式Ｉａにおいて、
Ａは、−Ｔ−ＮＨ−、
【００３１】
【化３４】

であって、ここで：
Ｔは、結合か、またはＣ_１〜６の直鎖もしくは分枝脂肪族鎖であり、ここでＴの１メチレン単位は、必要に応じてＣ_３〜６の脂環基で置き換えられ；
Ｕは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｘは、Ｎ−Ｃ_１〜４アルキル、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ_２であり；そして
Ｒ^Ｃの各出現は、独立してＭ−Ｒ^Ｘであり；ここで：
Ｍは、結合か、またはＣ_１〜６のアルキリデン鎖であり、ここでＭの２個までの非隣接メチレン単位が、必要に応じてＣ（Ｏ）、ＣＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣＯ_２、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、ＮＲＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで置き換えられ、そして
Ｒ^Ｘは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；ここで：
Ｒ’の各出現は、独立して水素、または、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換されている基より選択されるか、あるいはＲおよびＲ’が、それらが結合する原子と一緒になって、またはＲ’の２つ出現が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員環のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｖは、結合か、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｑは、結合か、またはＣ_１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＱの２つまでの非隣接メチレン単位は必要に応じて−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−で置き換えられ；
ｍは、０または１であり；
環Ｅは、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環あるいは窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり；そして
ｓは、０〜５であり；
式Ｉｂにおいて：
Ｄは、−Ｃ_１〜６アルキル−または結合であり；そして
ｔは、０〜５であり；
Ｒの各出現は、独立して水素、または必要に応じて置換されているＣ_１〜６脂肪族基より選択され；そして
Ｒ^Ａ、Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄの各出現は、独立してＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５より選択され、
ここで：
Ｒ^１はオキソ、Ｒ^６または（Ｃ_１〜４脂肪族）_ｎ−Ｊであり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｊは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６もしくはＯＲ^６であるか；または：
隣接環原子上の２つのＲ^１は、一緒になって１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６脂肪族であり、必要に応じて、Ｒ^１、Ｒ^４もしくはＲ^５より独立して選択される２つまでの置換基で置換され；
Ｒ^３はＣ_３〜８脂環基、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^３は、必要に応じて、Ｒ^１，Ｒ^２、Ｒ^４もしくはＲ^５より独立して選択される３つまでの置換基で置換され；
Ｒ^４は、ＯＲ^５、ＯＲ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ｒ^５）、ＳＲ^６、ＳＲ^５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_３Ｒ^６、ＳＯ_３Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５Ｒ^６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^５、Ｃ（ＮＯＲ^６）Ｒ^６、Ｃ（ＮＯＲ^６）Ｒ^５、Ｃ（ＮＯＲ^５）Ｒ^６、Ｃ（ＮＯＲ^５）Ｒ^５、Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（Ｒ^５Ｒ^６）、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^６、Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^５、Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^５、もしくはＮ（ＯＲ^５）Ｒ^６であり；
Ｒ^５は、Ｃ_３〜８脂環式、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^５は、必要に応じて３つまでのＲ^１置換基で置換され；
Ｒ^６は、必要に応じてＲ^７で置換されているＲであり、ここで：
Ｒ^７は、Ｃ_３〜８脂環式、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^７は、必要に応じてＲ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、もしくは（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇから独立して選択される、２つまでの置換基で置換され、ここでＧは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ_２−脂肪族、ＮＨ_２、Ｎ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）_２、Ｎ（脂肪族）Ｒ^８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ^８は、アミノ保護基であり；
但し、ＹおよびＷの内の１つのみが、式Ｉａまたは式Ｉｂであり、ＹおよびＷのもう１つは水素である。
【００３２】
特定の他の実施形態では、式Ｉの化合物について一般的に上述の通りであり、ここで：
ａ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−Ｃ_２アルキル−ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ａは、単独または組合わせのいずれかで−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ_１〜４アルキル、メトキシもしくはニトロではなく；
ｂ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−Ｃ_２アルキル−ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ａは、単独または組合わせで−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１〜４アルキル、メトキシもしくはニトロではなく；
ｃ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−Ｃ_３アルキル−ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ａは、４−アミノもしくは４−メトキシカルボニルではなく；
ｄ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−Ｃ_３アルキル−ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合である場合、環Ｅは、−２（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサンではなく；
ｅ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−Ｃ_３アルキル−ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−である場合、環Ｅは−６（４−ジメチル−２Ｈ−クロメン−２−オン）ではなく；
ｆ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−Ｃ_２アルキル−ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−Ｃ_２アルキル−Ｏ−である場合、環Ｅは非置換フェニルではなく；
ｇ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−Ｃ_２アルキル−ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合である場合、環Ｅは非置換チエニルではなく；
ｈ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−Ｃ_２アルキル−ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−である場合、環Ｅはフェニルであり、Ｒ^Ａは４位のフェニルではなく；
ｉ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−Ｃ_２アルキル−ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−Ｃ_２アルキル−−である場合、環Ｅは２−イソインドリン−１，３−ジオンではなく；
ｊ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−Ｃ_２アルキル−ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−Ｃ_２アルキル−Ｏ−である場合、環Ｅはフェニルであり、Ｒ^Ａは４位のフェニルではなく；
ｋ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−Ｃ_２アルキル−ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合である場合、環Ｅは非置換アダマンチルではない。
【００３３】
別の実施形態に従って、本発明は、上で一般的に規定されるように式Ｉａの化合物を提供するが、ここで：
（ａ）ＺがＮであり、Ｙは水素であり、Ｗは式Ｉａであり、Ａは
【００３４】
【化３６】

であり、ＶおよびＱは、それぞれ結合である場合：
（ｉ）ベンズイミダゾール環のＣ−５もしくはＣ−６の位置において、ｒが１であり、ＲＡがメチルの場合、
Ｅは：
非置換フェニルではなく；
オルト位においてメチル、ＯＭｅ、もしくはＯＥｔで置換されたフェニルではなく：またはパラ位においてＯＭｅもしくはメチルで置換されたフェニルではなく；そして
（ｉｉ）ｒが、０の場合、Ｅは：
非置換フェニルではなく；
非置換ナフチルではなく；
パラ位において０Ｅｔ、Ｂｒ、ＯＨもしくはＯＭｅで置換されたフェニルではなく；
メタ位において塩素で置換されたフェニルではなく；または
オルト位においてメチル基で置換されるフェニル基ではなく；
（ｂ）ＺがＮであり、Ｙが水素であり、Ｗが式Ｉａであり、Ｑが−ＮＨＣＨ_２−であり、ｒが０であり、そしてＶがＣ（Ｏ）である場合：
（ｉ）Ａが、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−である場合、Ｅは、
【００３５】
【化３７】

ではなく；そして
（ｉｉ）Ａが−ＣＨ_２ＮＨ−である場合、Ｅは、
【００３６】
【化３８】

ではなく；そして
（ｃ）ＺがＣであり、Ｙが式Ｉａであり、ｒが０であり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であい、ＶがＣ（Ｏ）であり、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｅがフェニルである場合：
（ｉ）ｓは、０ではなく；
（ｉｉ）ｓが１である場合、Ｒ^Ｂは：
パラ位において非置換フェニル、クロロ、ＯＭｅ、メチル、ブロモ、
【００３７】
【化３９】

または
【００３８】
【化４０】

ではなく；
オルト位においてシアノもしくはＯＭｅではなく；
メタ位においてメチルではなく；
（ｉｉｉ）ｓが２である場合、Ｒ^Ｂは、オルト／パラ位においてジクロロではなく；そして
（ｉｖ）ｓが３である場合、Ｒ^Ｂは、２，３，４−トリメチルオキシ、もしくは２，４，５−トリクロロではない。
【００３９】
特定の他の実施形態において、概して上および本明細書中に記載された式Ｉの化合物に関しては、以下である：
ａ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ａは、単独または組合わせのいずれかで−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ_１〜４アルキル、メトキシもしくはニトロではなく；
ｂ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ａは、単独または組合わせで−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１〜４アルキル、メトキシもしくはニトロではなく；
ｃ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ａは、４−アミノもしくは４−メトキシカルボニルではなく；
ｄ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合である場合、環Ｅは、−２（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサンではなく；
ｅ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−である場合、環Ｅは−６（４−ジメチル−２Ｈ−クロメン−２−オン）ではなく；
ｆ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−である場合、環Ｅは非置換フェニルではなく；
ｇ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合である場合、環Ｅは非置換チエニルではなく；
ｈ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−である場合、環Ｅはフェニルであり、Ｒ^Ａは４位のフェニルではなく；
ｉ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である場合、環Ｅは２−イソインドリン−１，３−ジオンではなく；
ｊ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−である場合、環Ｅはフェニルであり、Ｒ^Ａは４位のフェニルではなく；
ｋ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合である場合、環Ｅは非置換アダマンチルではなく；
ｌ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ｂは、単独または組合わせのいずれかで−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ_１〜４アルキル、メトキシ、非置換フェニル、−Ｃ（ＣＨ_３）フェニルもしくはニトロではなく；
ｍ）ＺがＮである場合、Ｗは式Ｉａであり、Ａは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑは−ＣＨ＝ＣＨＯ−であり、環Ｅはフェニルであり、そしてＲ^Ｂは、オルト位の−Ｃｌではなく、そして
ｎ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｑが結合であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ｂは、クロロではない。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、大腿癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ、変形性関節症；脊椎狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；顔面筋疼痛機能不全症候群；線維性疼痛；側頭下顎骨関節痛；腹痛を含む慢性内臓痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む緊張性頭痛；疱疹後神経痛を含む慢性神経障害性疼痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・ツース神経障害；遺伝性感覚神経障害、抹消神経傷害；疼痛性神経腫；異所性近位発射および異所性遠位発射；神経根障害；化学療法誘発神経障害痛；放射線療法誘発神経障害痛；乳房切除術後の疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷痛；脳卒中後痛；視床痛；複合性局所痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性痛、急性術後痛；急性骨格筋痛；関節痛；構造上腰痛；頸部痛；腱炎；傷害／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など；心痛を含む胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科学的疼痛；帝王切開通；急性炎症性疼痛、熱傷痛および外傷痛；子宮内膜症を含む急性間欠性疼痛；急性ヘルペス帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病における疼痛；らい病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレ痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症；ファブリ病痛；尿失禁を含む膀胱および泌尿生殖病；活動亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、一般的な神経痛；癲癇または癲癇状態、神経変性障害、不安およびうつ病のような精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群または失禁から選択される、疾患、障害または状態の重篤さを、有効量の式Ｉの化合物：
【００４１】
【化４１】

また薬学的に受容可能なその塩を上記患者に投与する工程を包含する、処置するあるいは低減する方法を提供する。ここでＲ^Ａ、Ｚ、Ｙ、ｒおよびＷは、上および本明細書で記載されるクラスおよびサブクラスに規定される。
【００４２】
本実施形態の好ましい局面では、上記疾患、状態または障害が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛または炎症性疼痛である。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、有効量の式Ｉの化合物：
【００４４】
【化４２】

またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、疾患、状態または障害が電位依存性ナトリウムチャネルの活性化に関係する、疾患、状態または障害の重篤さを処置または軽減する方法を提供する。ここでＲ^Ａ、Ｚ、Ｙ、ｒおよびＷは、上および本明細書で記載されるクラスおよびサブクラスに規定される。
【００４５】
本実施形態の好ましい局面では、上記疾患、状態または障害は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、不安およびうつ病のような精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群または失禁である。
【００４６】
本実施形態の特に好ましい局面では、上記疾患、状態または障害が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛または炎症性疼痛である。
【００４７】
本実施形態の別の好ましい局面では、上記方法が更なる治療剤を含む。
【００４８】
本発明のさらなる別の実施形態では、
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル；における
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２活性を阻害する方法を提供するが、ここで上記方法は、式Ｉの化合物：
【００４９】
【化４３】

またはその薬学的に受容可能な塩を上記患者に投与する工程、または上記生物学的サンプルと接触する工程を包含し、ここでＲ^Ａ、Ｚ、Ｙ、ｒおよびＷは、上または本明細書で記載されるクラスおよびサブクラスにおいて規定されている。
【００５０】
（２．化合物および定義）
本発明の化合物としては、一般的に上述のものが含まれ、そして本明細書で開示されるクラス、サブクラスおよび種によりさらに例示される。本明細書で使用される場合、他で示されない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的について化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って同定する。さらに有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１、に記載され、その全体の内容は本明細書により参考として援用される。
【００５１】
本発明は、例えばＲ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＣおよびＲ^Ｄのような１価の置換基；または例えばＡ、ＢおよびＤのような２価の置換基を有する式Ｉの化合物を提供する。当業者は、例えば、−Ｃ_１〜６アルキル−ＮＨ−および−Ｃ_１〜４アルキル−Ｏ−のような不斉２価置換基に関して、親構造に関して２つの可能な配向があることを理解する。本明細書内で使用される場合、２価置換基の配向は、本明細書で教示されるように式Ｉに関してその左／右配向により決定される。当業者はまた、この配向のルールは例えば−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ_１〜６アルキル−のような対称２価置換基には適用できないことを理解する。
【００５２】
式Ｉに関する例としては、ＺがＮであって、ＷがＩａとして存在し、Ｒ^Ａが水素であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、環Ｅがフェニルであり、Ｒ^Ｂが水素であり；そしてＡおよびＱが２価置換基（Ａが−Ｃ_３アルキル−ＮＨ−であり、そしてＱが−Ｃ_１アルキル−Ｏ−である）の場合、以下が記載された化合物である。
【００５３】
【化４４】

式Ｉに関する例としては、ＺがＮであって、ＷがＩａとして存在し、Ｒ^Ａが水素であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、環Ｅがフェニルであり、Ｒ^Ｂが水素であり；そしてＡおよびＱが２価置換基（ＡがＣ_２アルキル−ＮＨ−であり、そしてＱが−Ｏ−Ｃ_１アルキル−である）の場合、以下が記載された化合物である。
【００５４】
【化４５】

式Ｉに関する例としては、ＺがＮであって、ＷがＩａとして存在し、Ｒ^Ａが水素であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、環Ｅがフェニルであり、Ｒ^Ｂが水素であり；そしてＡおよびＱが２価置換基（Ａが
【００５５】
【化４６】

であり、そしてＱが−Ｃ_１アルキル−Ｏ−である）の場合、以下が記載された化合物である。
【００５６】
【化４７】

本明細書中に記載される場合、本発明の化合物は、必要に応じて、１個以上の置換基（例えば、一般的に上で例証されている置換基、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種により例示される置換基）で置換され得る。「必要に応じて置換された」という言い回しが、「置換または非置換の」という言い回しと互換的に使用されるということが理解される。一般的に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」に先行されていようがいまいが、所定の構造における水素ラジカルを特定の置換基のラジカルと置換することを意味する。他に示されなければ、必要に応じて置換された基は、上記基の置換可能な各位置において、置換基を有し得、そして任意の所定の構造における１以上の位置が、特定の基より選択される１個以上の置換基で置換され得る場合、上記置換基は、全ての位置において、同一であるか別個であるかのいずれかであり得る。本発明により構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じる。本明細書中で用いられる場合、用語「安定な」は、本明細書に開示される１つ以上の目的のための、化合物の生産、検出、ならびに、好ましくは回収、精製、および使用を可能にする条件に供したときに、実質的に交換されない化合物をいう。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、湿気または他の化学的に反応性の条件の非存在下で４０℃以下の温度に保たれた場合、実質的に変更されない化合物である。
【００５７】
本明細書で使用される場合、用語「脂肪族」、「脂肪族基」または「アルキル」は、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含む、直鎖状（すなわち、分枝していない）または分枝鎖状の、置換されたかまたは非置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和されているかまたは１個以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（「炭素環式」「脂環式」もしくは「シクロアルキル」とも呼ばれる）であって、この分子の残部に対して、単一の結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。他に特定されなければ、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１〜２０アルキル）。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１〜１０アルキル）。他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１〜８アルキル）。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含み（すなわち、Ｃ_１〜６アルキル）、そしてさらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１〜４アルキル）。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または、「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和されているか、または１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素であって、この分子の残部に対して、単一の結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素をいい、ここで、上記二環式環系における任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、置換されているかまたは非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書中で用いられる場合、用語「脂環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」は、１以上の環員が、独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族環系、単環式環系、二環式環系または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ脂環式」基または「複素環式」基は、１個以上の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンより独立して選択されるヘテロ原子である、３個〜７個の環員を有し、そして上記系における各環が３個〜７個の環員を含む。
【００５９】
用語「ヘテロ原子」とは、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の４級化形態、または；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）Ｎ、（ピロリジニルにおけるような）ＮＨもしくは（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）ＮＲ^＋が挙げられる）を意味する。
【００６０】
本明細書中に用いられる場合、用語「不飽和の」は、部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、以前に定義されるように、酸素原子を通して主炭素鎖に結合されたアルキル基（アルコキシ）または窒素原子を通して主炭素鎖に結合されたアルキル基（チオアルキル）をいう。例えば、Ｃ_１〜４アルコキシは、アルコキシ基、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシ（直鎖構造または分枝鎖構造のプロポキシおよびブトキシ、すなわち、ｉ−プロポキシおよびｎ−プロポキシ；ならびにｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシおよびｓｅｃ−ブトキシを含む）である。
【００６２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１個以上のハロゲン原子で置換され得る、アルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００６３】
単独で使用されるか、または「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、総計５個〜１４個の環員を有する、単環式環系、二環式環系、および三環式環系を指し、ここで、この系における少なくとも１以上の環は、芳香族であり、ここで、この系における各環は、３個〜７個の環員を含む。この用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中の以下に記載されるヘテロアリール環系も指す。
【００６４】
単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒａｌｋｙｌ）」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、総計５個〜１４個の環員を有する、単環式環系、二環式環系、および三環式環系をいい、ここで、この系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、この系における少なくとも１個の環は、１個以上のヘテロ原子を含み、ここで、この系における各環は、３個〜７個の環員を含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。用語「アリール」はまた、本明細書中の以下に記載されるヘテロアリール環系をいう。
【００６５】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびへテロアリールアルコキシなど）は、１以上の置換基を含み得、そして従って、「必要に応じて置換された」ものであり得る。上および本明細書中に他に定義されなければ、アリール基またはへテロアリール基の非置換の炭素原子上の適切な置換基は、一般的に、以下から選択される：ハロゲン；−Ｒ^ｏ；−ＯＲ^ｏ；−ＳＲ^ｏ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレン−ジオキシ；必要に応じてＲ^ｏで置換されたフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^ｏで置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じてＲ^ｏで置換された−（ＣＨ_２）_１〜２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ^ｏで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ^ｏ）_２；−ＮＲ^ｏＣ（Ｏ）Ｒ^ｏ；−ＮＲ^ｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｏ）_２；−ＮＲ^ｏＣＯ_２Ｒ^ｏ；−ＮＲ^ｏＮＲ^ｏＣ（Ｏ）Ｒ^ｏ；−ＮＲ^ｏＮＲ^ｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｏ）_２；−ＮＲ^ｏＮＲ^ｏＣＯ_２Ｒ^ｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｏ；−ＣＯ_２Ｒ^ｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｏ）_２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｏ；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｏ）_２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｏ；−ＮＲ^ｏＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｏ）_２；−ＮＲ^ｏＳＯ_２Ｒ^ｏ；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｏ）_２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^ｏ）_２；または−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ｏ；ここで、Ｒ^ｏの各々独立した出現は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族、非置換の５員〜６員のヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ_２（Ｐｈ）から選択されるか、あるいは、上記の定義に関わらず、同一または別個の置換基上のＲ^ｏの２個の独立した出現は、各Ｒ^ｏ基が結合する原子と一緒になって、３員〜８員の、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択された０個〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ^ｏの脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）、またはハロＣ_１〜４脂肪族より選択され、ここで、前述のＲ^ｏの各Ｃ_１〜４脂肪族は、非置換である。
【００６６】
脂肪族基もしくは脂環式基、または非芳香族複素環基は、１以上の置換基を含む。脂肪族基またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環基の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはへテロアリール基の不飽和炭素に関して上に列挙されたものより選択され、そしてさらに以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、−ＮＮ（Ｒ^＊）_２、−ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）、もしくは＝ＮＲ^＊が挙げられ、ここで、各Ｒ^＊は、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基より選択される。Ｒ^＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）、またはハロＣ_１〜４脂肪族より選択され、ここで、前述のＲ^＊の各Ｃ_１〜４脂肪族は、非置換である。
【００６７】
非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２または−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋より選択され；ここで、Ｒ^＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ_２）_１〜２（Ｐｈ）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄より選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員のへテロアリールもしくは複素環であるか、あるいは、上記の定義に関わらず、同一の置換基または別個の置換基上の、Ｒ^＋の独立した２個の出現は、各Ｒ^＋基が結合する原子と一緒になって、３員〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、窒素、酸素、もしくは硫黄より独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ^＋の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）、またはハロＣ_１〜４脂肪族より選択され、ここで、前述のＲ^＋の各Ｃ_１〜４脂肪族は、非置換である。
【００６８】
用語「Ｃ_１〜２０アルキリデン鎖」とは、完全に飽和であり得るか、または１以上の不飽和単位を有し得、そしてこの分子の残部に対して２個の結合点を有する、直鎖または分枝状の炭素鎖をいう。
【００６９】
他で述べられない限り、本明細書で示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何（または立体配座）異性体）形態；例えば、各不斉中心に関してＲ立体配置およびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）２重結合異性体、（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を、含むものと意味する。従って、本化合物の単一の立体化学的異性体および鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（立体配座異性体）混合物は、本発明の範囲内である。他で述べない限り、本発明の化合物の全ての互変異性の形態は、本発明の範囲内である。例えば式Ｉの化合物：
【００７０】
【化４８】

ここで、ＺはＮまたはＯであり、当業者は、適切な互変異性体が上に示されていると認識する。式ＩのＺ基がＣＨである場合、当業者は、適切な互変異性体が下に示されていると認識する：
【００７１】
【化４９】

さらに、他で述べない限り、本明細書で示される構造はまた、同位元素的に濃縮されている１以上の原子の存在のみが異なる化合物を含むと意味する。例えば、重水素またはとリチウムにより水素を置換したか、または^１３Ｃ−もしくは^１４Ｃ−濃縮炭素により炭素を置換した本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
【００７２】
（３．例示的化合物の説明）
特定の実施形態において、本発明は、Ｖが−Ｓ（Ｏ）_２−である、式Ｉの化合物を提供する。
【００７３】
他の実施形態において、本発明は、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物を提供する。
【００７４】
一つの実施形態において、Ｔは、Ｔの１メチレン単位が必要に応じてＣ_３〜６脂環基により置換されるＣ_１〜６直鎖脂肪鎖およびＣ_１〜６分枝脂肪鎖である。
【００７５】
環Ｅがフェニルである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００７６】
環Ｅがナフチルである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００７７】
環Ｅがピリジニルである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００７８】
環Ｅがチエニルである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００７９】
環Ｅがフラニルである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００８０】
環Ｅがキノニリルである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００８１】
環Ｅがベンゾフラニルである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００８２】
環Ｅが３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメンである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００８３】
環Ｅが２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサンである式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００８４】
１つの局面に従うと、本発明は、式Ｉの化合物を提供するが、ここで環Ｅは、上述の好ましい基であり、その基は、本明細書で記載されるクラスおよびサブクラスに示される式Ｉの残っている変化との組合わせである。
【００８５】
特定の実施形態において、式Ｉの各Ｒ^Ａが存在する場合、独立してＲ^６、ＯＲ^６、ＣＮまたはハロである。他の実施形態において、式Ｉの各Ｒ^Ｂが存在する場合、独立してＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２ＣＮ、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ハロ、Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６またはＮＯ_２である。
【００８６】
他の実施形態において、式ＩのＡ部分が、存在する場合、−Ｔ−ＮＲ^６−であり、ここでＴは、
Ｃ_１〜６直鎖脂肪鎖およびＣ_１〜６分枝脂肪鎖である。そのようなＡ部分としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_３）ＮＨ−が上げられる。
【００８７】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供するが、ここでＡは、−Ｔ−ＮＨ−であって、ここでＴは、Ｃ_１〜６直鎖脂肪鎖およびＣ_１〜６分枝脂肪鎖であり、ここでＴの１メチレン単位は、Ｃ_３〜６脂環基により置換される。そのような脂環基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロオクチル基が挙げられる。
【００８８】
他の実施形態において、式ＩのＱ部分が、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖であって、ここでＱの１メチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−により置換される。式ＩのＱ部分としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−が挙げられる。
【００８９】
上述の如く式Ｉの本発明の化合物について、Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣである。従って、特定の実施形態において，ＺがＮであって、対応する化合物が式ＩＩの構造を有する：
【００９０】
【化５０】

式ＩＩの特定の実施形態においてＹは、水素であり、環Ｅは、フェニルであり、そしてＷは、式Ｉａであって、Ｖが式ＩＩａで示されるように−Ｃ（Ｏ）−であり：
【００９１】
【化５１】

また薬学的に受容可能なその塩であり、ここでＲ^Ａ、ｒ、Ｑ、Ｒ^Ｂおよびｓは、本明細書上に規定される通りである。
【００９２】
式ＩＩａの化合物は、好ましく、ここでＱは、結合かまたはＣ_１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＱの１メチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｓ−により置換される。式ＩのＱ部分は、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−を含む。
【００９３】
Ｑが−ＯＣＨ_２−である、式ＩＩａの化合物が、特に好ましい。
【００９４】
Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−である、式ＩＩａの化合物もまた、特に好ましい。
【００９５】
Ｑが−ＮＨＣＨ_２−である、式ＩＩａの化合物もまた、特に好ましい。
【００９６】
Ａが−Ｃ_１〜６アルキルＮＨ−である、式ＩＩａの化合物もまた、好ましい。
【００９７】
Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−である、式ＩＩａの化合物もまた、特に好ましい。
【００９８】
Ａが、−ＣＨ_２ＮＨ−である、式ＩＩａの化合物もまた、特に好ましい。
【００９９】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでＡは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であって、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−であり、そして各Ｒ^Ｂが独立してＣ_１〜６脂肪族、ＣＨＯ−またはハロゲンである。他の実施形態では、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでＡは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であって、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−であり、そして各Ｒ^Ｂが独立してメチル、ＣＨＯ−、フルオロまたはクロロである。
【０１００】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでＡは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であって、Ｑが−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−または−ＮＨＣＨ_２−であり、そして各Ｒ^Ｂが独立してＣＮ、Ｃ_１〜６脂肪族、−Ｎ（Ｒ^６）_２またはハロゲンである。そのようなＲ^Ｂ基としては、メチル、エチル、ブチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｎ（Ｍｅ）_２、ＣＦ_３、およびＣＨ_２フェニルが挙げられる。別の実施形態に従って、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでベンゾ環がＣ−４およびＣ−５の位置の１つまたは両方がｔ−ブチル、フルオロまたはクロロで置換される。
【０１０１】
別の実施形態に従って、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでＡは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−もしくは−ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−であって、Ｑが、−ＣＨ_２Ｏ−であり、そして各Ｒ^Ｂが独立してＣ_１〜６脂肪族、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６またはハロゲンである。そのようなＲ^Ｂとしては、メチル、クロロ、ブロモ、エチル、Ｎ（Ｍｅ）_２、−Ｃ≡ＣＨおよびＣ（Ｏ）ＣＨ_３が挙げられる。
【０１０２】
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでＡは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であって、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−であり、そして各Ｒ^Ｂが独立してＣ_１〜６脂肪族、ＯＲ^６またはハロゲンである。そのようなＲ^Ｂとしては、メチル、エチル，−ＯＭｅ、クロロ、ブロモおよびフルオロが挙げられる。
【０１０３】
さらに別の実施形態に従って、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでＡは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−または−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−であって、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−，−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−であり、そして各Ｒ^Ｂが独立してＣ_１〜６脂肪族、ＯＲ^６またはハロゲンである。そのようなＲ^Ｂとしては、メチル、エチル，−ＯＭｅ、クロロ、ブロモおよびフルオロが挙げられる。別の実施形態に従って、本発明は式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでｒは２であって、各Ｒ^ＡはフルオロおよびＣ−４およびＣ−５の位置に存在する。
【０１０４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでＡは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であって、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−であり、そして各Ｒ^Ｂが独立してＣ_１〜６脂肪族、またはハロゲンである。他の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでＡは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であって、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−であり、そして各Ｒ^Ｂが独立してメチル、イソプロピル、フルオロ、ブロモまたはクロロである。さらに他の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでＡは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であって、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−であり、そして各Ｒ^Ｂが独立してメチル、フルオロまたはクロロである。さらに他の実施形態において、本発明は、式ＩＩａの化合物を提供するが、ここでＡは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であって、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−であり、そして各Ｒ^Ｂが独立してメチル、ブロモまたはクロロである。
【０１０５】
Ａが：
【０１０６】
【化５２】

である、式ＩＩａの化合物もまた、好ましい。
【０１０７】
Ａが：
【０１０８】
【化５３】

である、式ＩＩａの化合物もまた、好ましい。
【０１０９】
Ａが：
【０１１０】
【化５４】

であって、ここでＵは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−である、式ＩＩａの化合物もまた、好ましい。
【０１１１】
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｙは水素であり、環Ｅはフェニルであり、Ｗは式Ｉｂであり、Ｄは結合である以下の式ＩＩｂまたは薬学的に受容可能なその塩として示され、
【０１１２】
【化５５】

ここで、Ｒ^Ａ、ｒ、Ｒ^Ｄおよびｓは上記および本明細書で規定される。
【０１１３】
Ｒ^ＡがＲ６またはハロである、式ＩＩＢの化合物が好ましい。特定の実施形態において、Ｒ^Ａは、メチル、クロロまたはブロモである。
【０１１４】
Ｒ^Ａがメチルである、式ＩＩＢの化合物が、特に好ましい。
【０１１５】
Ｒ^Ｄはハロ、ＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６か、または２個のＲ^Ｄが一緒になって１メチレンジオキシ基もしくはエチレンジオキシ基を形成する、式ＩＩＢの化合物もまた、好ましい。特定の実施形態において、ＲＤは、−ＯＨ、−Ｎ（Ｅｔ）_２、−ＯＭｅ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、フルオロまたはクロロである。
【０１１６】
別の実施形態に従って、本発明は式ＩＩＩの化合物、または薬学的に受容可能なその塩を提供する：
【０１１７】
【化５６】

ここでＡ、Ｑ、Ｒ^Ａ、ｒ、Ｒ^Ｂおよびｓは、上記および本明細書に規定される。
【０１１８】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの各Ｒ^Ａは、存在する場合、独立してＲ^６、ＯＲ^６、ＣＮまたはハロである。他の実施形態において、式ＩＩＩの各Ｒ^Ｂは、独立してＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ハロ、Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６またはＮＯ_２である。
【０１１９】
他の実施形態において、式ＩＩＩのＱ部分は、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖であって、ここでＱの１メチレン単位は−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−により置換される。式ＩＩＩのそのようなＱ部分としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−および−ＣＨ_２Ｓ−が挙げられる。
【０１２０】
他の実施形態において、式ＩＩＩのＡ部分が、存在する場合、−Ｔ−ＮＲ^６−であり、ここでＴは、Ｃ_１〜６直鎖脂肪族鎖または分枝脂肪族鎖である。そのようなＡ部分としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ−および−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−が挙げられる。
【０１２１】
特定の実施形態において、本発明は式ＩＩＩの化合物を提供するが、ここでＡは、−Ｔ−ＮＨ−であり、ここでＴは、Ｃ_１〜６直鎖脂肪族鎖またはＣ_１〜６分枝脂肪族鎖であり、ここでＴの１メチレン単位は、Ｃ_３〜６脂環基で置換される。そのような脂環基としては、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基が挙げられる。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明は式ＩＶの化合物：
【０１２３】
【化５７】

また薬学的に受容可能なその塩を提供するが、ここでＶ、Ｑ、Ｒ^Ａ、ｒ、Ｒ^Ｂ、ｎおよびｓは上記および本明細書で規定される。
【０１２４】
特定の実施形態において、式ＩＶの各Ｒ^Ａは、存在する場合、独立してＲ^６、ＯＲ^６、ＣＮまたはハロである。他の実施形態において、式ＩＶの各Ｒ^Ｂは、存在する場合、独立してＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ハロ、Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６またはＮＯ_２である。
【０１２５】
他の実施形態において、式ＩＶの環Ｅ基は、フェニルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環のヘテロシクリル環である。そのような式ＩＶの環Ｅ基としては、ピリジル、チエニル、フリルおよびピラゾリルが挙げられる。
【０１２６】
さらに他の実施形態において、式ＩＶの環Ｅ基は、８〜１０員の２環アリール環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の２環ヘテロアリール環である。式ＩＶのそのような環Ｅ基としては、ナフチル、キノリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン、および２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンが挙げられる。
【０１２７】
他の実施形態において、式ＩＶのＱ部分は、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖であって、ここでＱの１メチレン単位は−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−により置換される。式ＩＶのそのようなＱ部分としては、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−および−ＣＨ_２Ｓ−が挙げられる。
【０１２８】
本発明の別の局面に従って、ＶおよびＱの１つは結合である。本発明のさらに別の局面に従って、ＶおよびＱの両方が結合である。式Ｉの代表的な化合物は、以下の表２に示される。
【０１２９】
（表２．式Ｉの代表的な化合物）
【化５８】

【０１３０】
【化５９】

【０１３１】
【化６０】

【０１３２】
【化６１】

【０１３３】
【化６２】

【０１３４】
【化６３】

【０１３５】
【化６４】

【０１３６】
【化６５】

【０１３７】
【化６６】

【０１３８】
【化６７】

【０１３９】
【化６８】

【０１４０】
【化６９】

【０１４１】
【化７０】

【０１４２】
【化７１】

【０１４３】
【化７２】

【０１４４】
【化７３】

【０１４５】
【化７４】

【０１４６】
【化７５】

【０１４７】
【化７６】

【０１４８】
【化７７】

【０１４９】
【化７８】

【０１５０】
【化７９】

【０１５１】
【化８０】

【０１５２】
【化８１】

【０１５３】
【化８２】

【０１５４】
【化８３】

【０１５５】
【化８４】

【０１５６】
【化８５】

【０１５７】
【化８６】

【０１５８】
【化８７】

【０１５９】
【化８８】

【０１６０】
【化８９】

【０１６１】
【化９０】

【０１６２】
【化９１】

【０１６３】
【化９２】

【０１６４】
【化９３】

【０１６５】
【化９４】

【０１６６】
【化９５】

【０１６７】
【化９６】

【０１６８】
【化９７】

【０１６９】
【化９８】

【０１７０】
【化９９】

【０１７１】
【化１００】

【０１７２】
【化１０１】

【０１７３】
【化１０２】

【０１７４】
【化１０３】

【０１７５】
【化１０４】

【０１７６】
【化１０５】

【０１７７】
【化１０６】

【０１７８】
【化１０７】

【０１７９】
【化１０８】

【０１８０】
【化１０９】

【０１８１】
【化１１０】

【０１８２】
【化１１１】

【０１８３】
【化１１２】

【０１８４】
【化１１３】

【０１８５】
【化１１４】

【０１８６】
【化１１５】

【０１８７】
【化１１６】

【０１８８】
【化１１７】

【０１８９】
【化１１８】

【０１９０】
【化１１９】

【０１９１】
【化１２０】

【０１９２】
【化１２１】

【０１９３】
【化１２２】

【０１９４】
【化１２３】

【０１９５】
【化１２４】

【０１９６】
【化１２５】

【０１９７】
【化１２６】

【０１９８】
【化１２７】

【０１９９】
【化１２８】

【０２００】
【化１２９】

【０２０１】
【化１３０】

【０２０２】
【化１３１】

【０２０３】
【化１３２】

【０２０４】
【化１３３】

【０２０５】
【化１３４】

【０２０６】
【化１３５】

【０２０７】
【化１３６】

【０２０８】
【化１３７】

【０２０９】
【化１３８】

【０２１０】
【化１３９】

【０２１１】
【化１４０】

【０２１２】
【化１４１】

【０２１３】
【化１４２】

【０２１４】
【化１４３】

【０２１５】
【化１４４】

【０２１６】
【化１４５】

【０２１７】
【化１４６】

【０２１８】
【化１４７】

【０２１９】
【化１４８】

【０２２０】
【化１４９】

【０２２１】
【化１５０】

【０２２２】
【化１５１】

【０２２３】
【化１５２】

【０２２４】
【化１５３】

【０２２５】
【化１５４】

【０２２６】
【化１５５】

【０２２７】
【化１５６】

【０２２８】
【化１５７】

【０２２９】
【化１５８】

【０２３０】
【化１５９】

【０２３１】
【化１６０】

【０２３２】
【化１６１】

【０２３３】
【化１６２】

【０２３４】
【化１６３】

【０２３５】
【化１６４】

【０２３６】
【化１６５】

【０２３７】
【化１６６】

【０２３８】
【化１６７】

【０２３９】
【化１６８】

【０２４０】
【化１６９】

【０２４１】
【化１７０】

【０２４２】
【化１７１】

【０２４３】
【化１７２】

【０２４４】
【化１７３】

【０２４５】
【化１７４】

【０２４６】
【化１７５】

【０２４７】
【化１７６】

【０２４８】
【化１７７】

【０２４９】
【化１７８】

【０２５０】
【化１７９】

【０２５１】
【化１８０】

【０２５２】
【化１８１】

【０２５３】
【化１８２】

【０２５４】
【化１８３】

【０２５５】
【化１８４】

【０２５６】
【化１８５】

【０２５７】
【化１８６】

【０２５８】
【化１８７】

【０２５９】
【化１８８】

【０２６０】
【化１８９】

【０２６１】
【化１９０】

【０２６２】
【化１９１】

【０２６３】
【化１９２】

【０２６４】
【化１９３】

【０２６５】
【化１９４】

【０２６６】
【化１９５】

【０２６７】
【化１９６】

【０２６８】
【化１９７】

【０２６９】
【化１９８】

【０２７０】
【化１９９】

【０２７１】
【化２００】

【０２７２】
【化２０１】

【０２７３】
【化２０２】

【０２７４】
【化２０３】

【０２７５】
【化２０４】

【０２７６】
【化２０５】

【０２７７】
【化２０６】

【０２７８】
【化２０７】

【０２７９】
【化２０８】

【０２８０】
【化２０９】

【０２８１】
【化２１０】

【０２８２】
【化２１１】

【０２８３】
【化２１２】

【０２８４】
【化２１３】

【０２８５】
【化２１４】

【０２８６】
【化２１５】

【０２８７】
【化２１６】

【０２８８】
【化２１７】

【０２８９】
【化２１８】

【０２９０】
【化２１９】

【０２９１】
【化２２０】

【０２９２】
【化２２１】

【０２９３】
【化２２２】

【０２９４】
【化２２３】

特定の例示的な実施形態が上記および本明細書に示されるが、本発明の化合物は一般的に当業者に利用可能な方法により適切な出発物質を使用して、上述の一般的な方法に従って調製され得ることが理解される。
【０２９５】
（４．一般的な合成方法）
本発明の化合物は、以下の一般的なスキームおよびそれに従った合成実施例に示されるように、類似の化合物に関する当業者に公知の方法により一般的に調製され得る。出発物質は、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙなどのような代表的な化学試薬供給業者から市販されている。市販されていない化合物は、例えば、「Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第１〜１５巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１；「Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」第１〜５巻および補卷、Ｅｌｓｅｒｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９；および「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」第１〜４０巻、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１のような参考文献に示される当業者の手順により調製され得る。
【０２９６】
（スキーム１）
スキーム１は、式Ｉの化合物の一般的な調製を教示する。代表的には式Ｉの化合物は、ここでＹまたはＷが、
【０２９７】
【化２２４】

であり、ここでＡは、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）−であるが、求核機能を有する必要に応じて置換された式Ａの化合物と、必要に応じて置換された式Ｂの化合物とを結合することにより調製されるが、式Ｂは以前に規定されたように、例えばカルボン酸、スルホニルハロゲン化物、イソシアネートのような末端に親電子機能を有する。これらの方法はまた、以前に規定されたように式ＩＩおよびＩＩＩの化合物に適用される。
【０２９８】
【化２２５】

（合成スキーム２ａ、２ｂ）
スキーム２ａは、式ＩＩの、必要に応じて置換されたベンズイミダゾール化合物の調製を教示する。スキーム２ｂは、必要に応じて置換された式ＩＩのさらなるベンズイミダゾール化合物の調製を教示する。
【０２９９】
【化２２６】

【０３００】
【化２２７】

必要に応じて置換された１，２−ジアミノベンゼンを、保護された求核基を有する必要に応じて置換されたカルボン酸とを反応させてベンズイミダゾール中間体を提供する。その求核基は保護され、アシル化、スルホニル化、カルバモイル化またはアルキル化されて式ＩＩの化合物を提供する。
【０３０１】
（合成スキーム３ａ、３ｂ、３ｃ）
スキーム３ａは、必要に応じて置換されたアリールオキシ酸の調製を教示する。必要に応じて置換されたアリールオキシ酸は、必要に応じて置換されたフェノール化合物と、必要に応じて置換されたハロ置換アルキルエステル（Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）とを反応させることにより調製し、対応するエステルを得る。
【０３０２】
【化２２８】

上記エステル化合物は、次いで加水分解され、必要に応じて置換された所望の式Ｂの化合物を得る。
【０３０３】
【化２２９】

スキーム１、２ａおよび２ｂで教示するように、式Ａおよび式Ｂの化合物を、一緒に反応して式Ｉの化合物を得る。例えば、スキーム２ｂで教示する式Ａと、本スキーム３ｂで教示する式Ｂとを反応させて式Ｉ（スキーム３ｃ）に対応する化合物を形成し得る。
【０３０４】
【化２３０】

（合成スキーム４）
スキーム１、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、および３ｃで教示する手順に従い、そして式Ｂの必要に応じて置換されたアリールイソシアネート化合物を使用して、式Ｉの必要に応じて置換された化合物を得た。
【０３０５】
【化２３１】

（合成スキーム５）
スキーム１、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、および３ｃで教示する手順に従い、そして式Ｂの必要に応じて置換されたアリール塩化スルホニル化合物を使用して、式Ｉの必要に応じて置換された化合物を得た。
【０３０６】
【化２３２】

（合成スキーム６）
必要に応じて置換された保護された式Ａのベンズイミダゾールを、出発物質シアノ置換されたベンズイミダゾールを（ＢＯＣ）_２Ｏと反応させて、引き続きそのシアノ基を還元し（ラネ−ニッケル／Ｈ_２など）、所望の式Ａの化合物を提供する。
【０３０７】
【化２３３】

スキーム１、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、および３ｃで教示するように、本スキーム６からの式Ａ化合物を誘導化し、対応する式Ｉの化合物を提供する。
【０３０８】
（合成スキーム７ａ、７ｂ）
必要に応じて置換されたベンジルアルコールをホスゲンと反応させ、必要に応じて置換された式Ｂの化合物を提供する。
【０３０９】
【化２３４】

この化合物を、式Ａの化合物と反応させ、対応する式Ｉの化合物を提供する。例えば、式Ａの化合物がスキーム２で教示するベンズイミダゾールである場合、式Ｉの以下の化合物、ここでｓは０〜４、そしてｍが１または４、Ｑが−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルであるＱに対応する化合物を得る。
【０３１０】
【化２３５】

（合成スキーム８）
式Ｉの化合物で、Ｗが
【０３１１】
【化２３６】

である化合物を、必要に応じて置換されたジアミノベンゼンと、必要に応じて置換されたベンズアルデヒドまたは安息香酸とを反応させて式Ｉの必要に応じて置換された化合物を得るが、ここでＲ^Ａ、Ｒ^Ｄ、ｒおよびｔは、スキーム２ａおよび２ｂと同様な様式で、式Ｉについて教示する通りである。
【０３１２】
特定の例示的な実施形態が上記および本明細書に示されるが、本発明の化合物は一般的に当業者に利用可能な方法により適切な出発物質を使用して、上述の一般的な方法に従って調製されることが理解される。
【０３１３】
（５．用途、処方および投与）
さらに別の局面において、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、大腿癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ、変形性関節症；脊椎狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；顔面筋疼痛機能不全症候群；線維性疼痛；側頭下顎骨関節痛；腹痛を含む慢性内臓痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む緊張性頭痛；疱疹後神経痛を含む慢性神経障害性疼痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・ツース神経障害；遺伝性感覚神経障害、抹消神経傷害；疼痛性神経腫；異所性近位発射および異所性遠位発射；神経根障害；化学療法誘発神経障害痛；放射線療法誘発神経障害痛；乳房切除術後の疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷痛；脳卒中後痛；視床痛；複合性局所痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性痛、急性術後痛；急性骨格筋痛；関節痛；構造上腰痛；頸部痛；腱炎；傷害／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など；心痛を含む胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科学的疼痛；帝王切開通；急性炎症性疼痛、熱傷痛および外傷痛；子宮内膜症を含む急性間欠性疼痛；急性ヘルペス帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病における疼痛；らい病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレ痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症；ファブリ病痛；尿失禁を含む膀胱および泌尿生殖病；活動亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、一般的な神経痛；癲癇または癲癇状態、神経変性障害、不安およびうつ病のような精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群または失禁の重篤さを処置するまたは軽減する方法である。
【０３１４】
一般的に上述の如く、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネルまたは電位依存性カルシウムチャネル、好ましくは電位依存性Ｎ−型カルシウムチャネルのインヒビターとして有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２の１以上のインヒビターであって、従って如何なる特定の理論にも拘束されることを望まないが、上記化合物および組成物は、疾患、状態または障害においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２のうちの１以上の活性化または過度の活性化が関連する場合、疾患、状態または障害の重篤さを処置または軽減するのに特に有用である。特定の疾患、状態または障害においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２のうちの１以上の活性化または過度の活性化が関連する場合、疾患、状態または障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２−媒介性疾患、状態または障害」あるいは「ＣａＶ２．２−媒介性状態または障害」といい得る。従って、別の局面において、本発明は、疾患状態においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の１以上の活性化または過度の活性化が関連する場合、疾患、状態または障害の重篤さを処置または軽減する方法を提供する。
【０３１５】
本発明においてＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２のインヒビターとして利用される化合物の活性は、本明細書の実施例に一般的に記載される方法に従って、あるいは当業者に利用可能な方法によりアッセイされ得る。
【０３１６】
特定の例示的実施形態において、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８のインヒビターとして有用である。１つの実施形態において、ＮＡＶ１．８またはＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、ＣａＶ２．２のインヒビターとして有用である。
【０３１７】
本発明の特定の化合物は、処置のために遊離形態で存在するか、あるいは適切な場合には、その薬学的に受容可能な誘導体として存在し得る。本発明に従って、薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、あるいは本明細書中で別の箇所で記載されるとおりの化合物、またはその代謝物、もしくは残渣を必要とする患者への投与の際に直接的かもしくは間接的に提供可能である任意の他の付加物または誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３１８】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、信頼できる医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切であり、そして妥当な利益／危険性の比で釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはエステルの塩であって、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝物もしくは残渣を、直接的かもしくは間接的のどちらかで提供可能である塩を意味する。本明細書中で使用される場合、「阻害的に活性な代謝物またはその残渣」は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルのインヒビターまたは電位依存性カルシウムチャネルのインヒビターでもある、代謝物またはその残渣を意味する。
【０３１９】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、薬学的に受容可能な塩が詳細に記載され、この文献は、本明細書中で参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸から誘導される塩および有機酸から誘導される塩ならびに無機塩基から誘導される塩および有機塩基から誘導される塩を含む。薬学的に受容可能な、非毒性の酸添加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）で形成されるアミノ基の塩であるか、あるいは当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基より誘導された塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性生成物もしくは油溶性生成物または水分散性生成物もしくは油分散性生成物が、このような四級化により得られ得る。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切である場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸低級アルキル、およびスルホン酸アリール）を使用して形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０３２０】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルをさらに含み、このキャリア、アジュバント、またはビヒクルは、本明細書中で使用される場合、所望される特定の投薬形態に適するような、任意および全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８０）により、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々のキャリア、およびその調製についての公知の技術が開示される。あらゆる従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と適合可能である（例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じることによるか、あるいはそうでない場合は、上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式において相互作用することによる）の範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると考慮される。薬学的に受容可能なキャリアとして作用し得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖類（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、およびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース）；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、ココアバター、および坐剤蝋）；油状物（例えば、ピーナッツ油、綿実油）；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油；大豆油）；グリコール；（例えば、プロピレングリコール；ポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、マグネシウムヒドロキシド、アルミニウムヒドロキシド）；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張性塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、および他の非毒性の適合可能な潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられる、これらに限定されず、そして着色剤、遊離剤、被覆剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤、防腐剤、および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０３２１】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに他の局面において、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または、炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身神経痛（ｇｅｎｅｒａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａｓ）、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神病障害（例えば、不安および抑うつ）、筋緊張、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群または失禁の重篤度を処置するためか、あるいはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を、これらを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。特定の実施形態において、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛または炎症性疼痛を処置するため、あるいはこれらの重篤度を軽減するための方法が提供され、この方法は、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を、それを必要とする被験体へ投与する工程を包含する。本発明の特定の実施形態において、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神病障害（例えば、不安および抑うつ）、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群または失禁のうちの１つ以上の重篤度を処置するため、あるいはその重篤度を軽減するために有効な量である。
【０３２２】
本発明の方法に従うこの化合物および組成物は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、精神病障害（例えば、不安および抑うつ）、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群または失禁の１つ以上の重篤度を処置するため、あるいはその重篤度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、被験体の年齢、被験体の全身状態、感染症の重篤度、特定の薬剤、その薬剤の投与形態などに依存して、被験体の間で変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬の均一性投薬のために、単位形態で処方される。語句「投薬単位形態」とは、本明細書中で使用される場合、処置される患者に適切な薬剤の物理的に別個の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量は、信頼できる医学的判断の範囲内で担当医により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物のための特定の有効な用量レベルは、処置される障害およびその障害の重篤度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、通常の健康、性別および食事；投与の時間、投与経路、および使用する具体的な化合物の排出速度；処置の持続時間；使用する具体的な化合物と組み合せて使用するかまたは同時に使用する薬物、ならびに医学分野において周知の同様な要因が挙げられる、種々の要因に依存する。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そしてもっとも好ましくはヒトを意味する。
【０３２３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染症の重篤度に依存して、ヒトおよび他の哺乳動物へ、経口的、直腸的、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏、または滴下により）、口腔粘膜、経口スプレーまたは鼻内スプレーとしてなどで投与され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回以上、１日当り被験体の体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投薬レベル、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルにおいて、経口または非経口投与され得る。
【０３２４】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般に使用される不活性の希釈剤（例えば、水、または他の溶媒、可溶剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、安息香酸ベンジル、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（詳細には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚種油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物）を含み得る。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、および芳香剤）を含み得る。
【０３２５】
注射可能調製物（例えば、滅菌水性懸濁液、または滅菌油性懸濁液）は、適切な分散剤、または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って処方され得る。滅菌した注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）中の滅菌した注射可能溶液、注射可能懸濁液、または注射可能乳化液であり得る。使用し得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、任意の無刺激の不揮発性油が、使用され得これには、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が、注射可能物の調製において使用される。
【０３２６】
注射可能処方物は、例えば、細菌保持フィルタを通すことによるか、あるいは使用する前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態において滅菌剤を組み込むことにより、滅菌され得る。
【０３２７】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが、しばしば望ましい。これは、乏しい水溶性の結晶性物質または非結晶性物質の液体懸濁物を使用することにより、達成され得る。次いで、その化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、次に、結晶の大きさ、および結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形態の遅延した吸収は、その化合物を、油状ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能貯蔵（ｄｅｐｏｔ）形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチドポリグリコリド）中においてその化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより生成される。化合物対ポリマーの比および使用する特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵（ｄｅｐｏｔ）注射処方物はまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルジョン中に対し化合物を取り込むことにより調製される。
【０３２８】
直腸投与、または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、適切な無刺激の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、もしくは坐剤蝋）と混合することにより調製され得る坐剤であり、この賦形剤またはキャリアは、室温では固体であるが、体温で液体であり、従って、直腸または膣腔において溶解し、活性化合物を放出する。
【０３２９】
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）および／または、ａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤効果を得るための物質（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、カルボン酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩およびカルボン酸ナトリウム）、ｅ）溶液緩染剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収加速剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、およびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ｃｌａｙ））、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物、と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
【０３３０】
類似の型の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどといった賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。錠剤、糖剤、カプセル、丸薬および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティングおよび薬学的処方分野において周知の他のコーティング）を使用して調製され得る。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有し得、そしてまた、遅延技術において、必要に応じて腸路管の特定の部位でのみもしくはその部位で優先的に活性成分を放出する組成物からなり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、重合物質および蝋が挙げられる。類似の型の固体組成物はまた、ラクトース、または乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどといった賦形剤を使用して、軟性および硬性充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。
【０３３１】
活性化合物はまた、上記のような１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態中に存在し得る。錠剤、糖剤、カプセル、丸薬および顆粒剤の固体投薬形態は、コーティングおよび殻（例えば、腸コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的処方分野において周知の他のコーティング）を使用して調製され得る。このような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の実施において、不活性な希釈剤（例えば、錠剤潤滑剤および他の錠剤補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース））以外のさらなる物質を包含し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有し得、そしてまた、遅延技術において、必要に応じて腸路の特定の部位でのみもしくはその部位で優先的に活性成分を放出する組成物からなり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質および蝋が挙げられる。
【０３３２】
本発明の化合物の局所的投与または経皮的投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤もしくは必要とされ得る緩衝剤と、滅菌条件下で混合される。眼処方、点耳剤および点眼剤はまた、本発明の範囲内であるように企図される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供するさらなる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。このような投薬形態は、適切な媒体中で化合物を溶解または分散することにより調製される。吸収エンハンサーはまた、皮膚を通じて化合物の流動性を増加させるために使用され得る。この割合は、割合を制御する膜を提供するか、またはポリマーマトリックスまたはゲルにおいて化合物を分散させることによるかのどちらかにより制御され得る。
【０３３３】
一般的に上記のように、本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルのインヒビターとして有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２のインヒビターであり、従って、いかなる特定の理論に束縛されるのも望ましくないが、この化合物および組成物は、疾患、状態または障害の重篤度を処置または軽減するのに特に有用であり、ここで１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の活性化あるいは機能亢進は、疾患、状態または障害に関係する。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の活性化または機能亢進が、特定の疾患、状態あるいは障害に関係する場合、この疾患、状態または障害はまた、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２媒介性疾患、状態、または障害」と呼ばれ得る。従って別の局面において、本発明は、１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の活性化または機能亢進が疾患状態に関係する疾患、状態または障害の重篤度を処置または軽減するための方法を提供する。
【０３３４】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２のインヒビターとして本発明において利用される化合物の活性は、本明細書中の実施例において一般に記載される方法、または当業者に利用可能な方法に従ってアッセイされ得る。
【０３３５】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物はまた、併用療法において使用され得、すなわち、この化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の他の所望の治療方法または医学的手順と、同時にか、先にか、あるいは後に投与され得ることが理解される。組み合せレジメンにおいて使用するための治療（治療方法または手順）の特定の組み合せは、所望の治療法および／または手順ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。使用される治療法は、同じ障害についての所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、または、これらは、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の副作用の制御）ことも理解される。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態について適切である」として公知である。
【０３３６】
本発明の組成物において存在するさらなる治療剤の量は、活性成分のみとしてその治療剤を含む組成物において通常投与される量よりも小さい。好ましくは、本発明の開示された組成物中のさらなる治療剤の量は、治療活性剤のみとしてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０３３７】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物へ組み込まれ得る。従って本発明は、別の局面において、一般的に上記のような本発明の化合物を含む移植可能デバイスをコーティングするための組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアを包含する。なお別の局面において、本発明は、一般的に上記のような本発明の化合物を含む組成物、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて、上記移植可能デバイスのコーティングに適切なキャリアで被覆された移植可能デバイスを包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。このコーティングは、必要に応じて、生物適合性重合物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物）である。このコーティングは、フルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによりさらに被覆され得、これらのトップコートは、組成物において制御された放出特性を提供する。
【０３３８】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者において１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の活性を阻害することに関し、この方法は、患者へ投与する工程、または上記生物学的サンプルを式Ｉの化合物もしくはこの化合物を含む組成物と接触させる工程を包含する。本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液またはこれらの抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３９】
生物学的サンプルにおいて、１つ以上のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２活性の阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、生物学的現象および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究；および新規のナトリウムイオンチャネルインヒビターの比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４０】
本明細書中に記載される発明をより十分に理解するために、以下の実施例が、示される。これらの実施例は、例証する目的のみのためであり、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０３４１】
（本発明の例示的化合物の合成）
（実施例１）
【０３４２】
【化２３７】

本実施例は、［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸−ｔ−ブチルエステル（６）の調製を教示する。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のβアラニン（３．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＦＰエステル（３．２ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中１，２−フェニレンアミン１（２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、その反応混合物に添加した。一晩攪拌した後、その反応を水でクエンチし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ＊２）で抽出し、乾燥しそして溶媒を除去した。その後、粗混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で微粉化し、ろ過して白色固体２を所望の生成物（４．８ｇ）として９０％の収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％）Ｍ＋１／Ｚ ２８０．３ 保持時間２．０３分。
【０３４３】
【化２３８】

化合物２（４ｇ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、６５℃まで１時間加熱し、その後室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタンで取り、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）（ｐＨ＝１０）で抽出し、濃縮して３を淡黄色の固体（３．７ｇ）として１００％の収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％）Ｍ＋１／Ｚ ２６２．２ 保持時間２．３０分。
【０３４４】
【化２３９】

化合物３（３ｇ）を、３Ｎ ＨＣｌ／ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ／２５ｍＬ）に溶解し、そして室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、高真空で乾燥し、ピンク色の固体（２．４ｇ）として化合物４を、９５％を超える収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％）Ｍ＋１／Ｚ １６２．４ 保持時間０．６２分。
【０３４５】
【化２４０】

アセトニトリル（５ｍＬ）中のベンズイミダゾールエチレンアミン２塩酸塩（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチルフェノキシ酢酸（７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、溶媒を減圧除去した。残渣を水および飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に取り、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥しそして溶媒を除去した。粗混合物は、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣを使用して精製し、白色固体５をＴＦＡ塩（１７０ｍｇ）として、９３％の収率で得た。ＭＵＸ ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％）Ｍ＋１／Ｚ ３２４．１６３ 保持時間２．６２分；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２，１２（ｓ，３Ｈ）、δ２．１５（ｓ，３Ｈ）、δ２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ）、δ３．５９（ｍ，２Ｈ）、δ４．４０（ｓ，２Ｈ）、δ６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ，６．５Ｈｚ）、δ６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、δ６．９８（δ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、δ７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ）、１２，２４（ｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１８．４、δ１９．５７、δ２８．５８、δ３６．７４、δ６７．０７、δ１１０．８、δ１１１．５８、δ１１６．１３、δ１１８．１２、δ１２０．８６、δ１２１．５２、δ１２８．７０、δ１３０．１２、δ１３４．２１、δ１３７．２５、δ１４３．２４、δ１５２．７４、δ１５５．７３、δ１６７．８５。
【０３４６】
【化２４１】

Ｂｏｃ保護されたベンズイミダゾールエチルアミン３（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素下０℃に冷却し、その後ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（５３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、シリンジで滴下した。その混合物を、室温まで加温し、２０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。室温で５時間攪拌した後、その反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×２）、乾燥し、そして濃縮後ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０３４７】
（実施例２）
【０３４８】
【化２４２】

本実施例は、［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸３，４−ジメチル−ベンジルエステルの調製を教示する。トルエン（２０ｍＬ）中の３，４−ジメチルベンジルアルコ−ル（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホスゲン（１３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ、２０％トルエン溶液）を添加した。室温で一晩攪拌した後、過剰のホスゲンおよびトルエンを減圧除去し、高真空下で２時間乾燥し、３，４−ジメチルベンジルクロロ蟻酸エステル（１．８ｇ）を、油状物として収率８０％で得た。（参考文献：Ｎａｇｅｌｅ，Ｅ；Ｓｃｈｅｈａａｓ，Ｍ．；Ｋｕｄｅｒ，Ｎ．；Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｈ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，６８８９）
（実施例３）
【０３４９】
【化２４３】

本実施例は、１−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−３−（３．４−ジクロロベンジル）−尿素の調製を教示する。ピリジン（１．５ｍＬ）中のベンズイミダゾールエチルアミン２塩酸塩（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジクロロベンジルイソシアネート（４３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、粗混合物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製し白色固体（５０ｍｇ）をＴＦＡ塩として収率９２％で得た。ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％）Ｍ＋１／Ｚ ３２４．２ 保持時間２．９７分。
【０３５０】
（実施例４）
【０３５１】
【化２４４】

本実施例は、Ｎ−［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−３．４−ジクロロベンゼンスルホンアミドの調製を教示する。ピリジン（１．５ｍＬ）中のベンズイミダゾールエチルアミン２塩酸塩（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジクロロベンジルイソシアネート（５８μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、粗混合物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製し、白色固体（５５ｍｇ）をＴＦＡ塩として収率９２％で得た。
（実施例５）
【０３５２】
【化２４５】

本実施例は、以下の手順に従って、２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製を教示する。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロベンズアルデヒドの溶液を、マイクロ波合成器の中で、１８０℃で、５分間加熱した。エタノールを除去し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製して、２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを、ＴＦＡ塩（２００ｍｇ）として１００％の収率で得た。ＭＵＸ ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％）Ｍ＋１／Ｚ ２４５．０６１ 保持時間２．１分。
【０３５３】
式Ｉの他の化合物は、上述の方法とほぼ実質的に同様な方法により調製される。これらの化合物の特性データを、下の表３に要約した。化合物番号は表２に列挙される化合物番号に対応する。
【０３５４】
（表３．表２から選択された式Ｉの化合物の特徴付けデータ）
【０３５５】
【化２４６】

【０３５６】
【化２４７】

Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭＵＸ ＬＣＴ ４チャネルＬＣ／ＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ ６０Ｆポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ ４プローブオートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ ８４９注入モジュール、１．５ｍＬ／分／カラム流速、１０−９９％ ＣＨ_３ＣＮ（０．０３５％ ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８カラム（５０×４．６０ｍｍ）、Ｗａｔｅｒｓ ＭＵＸ ＵＶ−２４８８ ＵＶ検出器、Ｃｅｄｅｘ ７５ ＥＬＳＤ検出器。
【０３５７】
（化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ）
Ａ）化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のＮａＶを発現する細胞を、マイクロタイタープレート内に置いた。インキュベーション期間の後、細胞を、膜貫通電位に感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を、化学的手段または電気的手段のいずれかにより刺激し、ブロックされていないチャネルからＮａＶ依存性膜電位の変化を引き起こし、この変化を、膜貫通電位感受性色素で検出し、そして測定した。アンタゴニストを、刺激に応答した、減少した膜電位として検出した。この光学的膜電位アッセイでは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎにより記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」 Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ Ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」 Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−２７７を参照のこと）を、蛍光変化を計測するための計測器（例えば、電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標））と組み合せて利用した。（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」 Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）。
【０３５８】
Ｂ）化学的刺激を使用したＶＩＰＲ（登録商標）の光学的膜電位アッセイ方法：
（細胞の取り扱い、および色素充填）
ＶＩＰＲでのアッセイの２４時間前に、ＮａＶ１．２型電位依存性ＮａＶを内生的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェルのポリリシン被覆プレートに、１ウェル当り６０，０００細胞で挿種する。他のサブタイプを、目的のＮａＶを発現する細胞株において、類似の様式で実施する。
１）アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を２２５μＬのＢａｔｈ溶液＃２（ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
２）１５μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を、５ｍＭのクマリンストック溶液と１０％プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）１２７とを１：１で混合することにより調製し、次いでこの混合物を、適量のＢＳ＃２に溶解する。
３）Ｂａｔｈ溶液を、９６ウェルのプレートから取り除いた後、この細胞を、８０μＬのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液とともに充填する。プレートを暗条件で、室温で３０分間インキュベートする。
４）細胞を、クマリンで染色し、その間に、ＢＳ＃２中の１５μＬのオキソノール溶液を調製する。ＤｉＳＢＡＣ_２（３）に加えて、この溶液は、０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１および３０μＬのベラトリジン（１０ｍＭ ＥｔＯＨストックから調製される、Ｓｉｇｍａ＃Ｖ−５７５４）を含むべきである。
５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを取り除き、細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。前述のように、残量は、４０μＬであるべきである。
６）Ｂａｔｈ溶液を取り除く際に、細胞を８０μＬのＤｉＢＡＣ_２（３）溶液とともに装填し、その後、ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物を、各ウェルに対して所望の試験濃度に達するように、薬物添加プレートから添加し、そして十分に混合する。ウェル中の容量は、おおよそ１２１μＬであるはずである。次いで、細胞を２０〜３０分間インキュベートする。
７）一旦インキュベートが完了すると、細胞を、ナトリウムのアッドバックプロトコルを使用してＶＩＰＲ（登録商標）でアッセイする準備が整う。１２０μＬのＢａｔｈ溶液＃１を、ＮａＶ依存性脱分極を促進するために添加した。２００μＬのテトラカインを、ＮａＶチャネルのブロックに関するアンタゴニストのポジティブコントロールとして使用した。
【０３５９】
（ＶＩＰＲ（登録商標）のデータの分析）
データを、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
【０３６０】
【化２４８】

このデータを、最初の比（Ｒ_ｉ）および最後の比（Ｒ_ｆ）を計算することによりさらにまとめる。これらは、刺激前の一部の期間または全ての期間、ならびに刺激期間の間の標準点の間の平均比の値である。次いで、刺激Ｒ＝Ｒ_ｆ／Ｒ_ｉに対する応答を計算する。Ｎａ^＋のアッドバック分析時間ウインドウについて、ベースラインは、２〜７秒であり、最後の応答を、１５〜２４秒でサンプリングする。
【０３６１】
コントロールの応答を、所望の特性を有する化合物（例えば、テトラカイン）の存在下で（ポジティブコントロール）、そして薬理学的因子の非存在下で（ネガティブコントロール）、アッセイを実施することにより得る。ネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答を、上記のように計算する。この化合物のアンタゴニスト活性Ａを、以下のように定義する：
【０３６２】
【化２４９】

ここで、Ｒは、試験化合物の応答比である。
溶液［ｍＭ］
Ｂａｔｈ溶液＃１：ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ_２ ２、ＭｇＣｌ_２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨを使用してｐＨ７．４
Ｂａｔｈ溶液＃２：ＴＭＡ−Ｃｌ １６０、ＣａＣｌ_２ ０．１、ＭｇＣｌ_２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＫＯＨを使用してｐＨ７．４（最終Ｋ濃度は約５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中の５ｍＭストック溶液として調製し、そして−２０℃で保管する。
ＤｉＳＢＡＣ_２（３）：ＤＭＳＯ中の１２ｍＭストックとして調製し、そして−２０℃で保管する。
ＡＢＳＣ１：蒸留水中の２００ｍＭストックとして調製し、そして室温で保管する。
【０３６３】
（細胞培養）
ＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、適格；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１６１４０−０７１）および１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）を補充したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１０５６９−０１０）中で増殖させる。細胞を、９０％の湿度および１０％のＣＯ_２で、通気キャップフラスコ（ｖｅｎｔｅｄ ｃａｐ ｆｌａｓｋ）内で１００％コンフルエントまで増殖させる。これらを、通常、スケジューリングニーズに依存して、トリプシン処理により１：１０、１：２０に分割し、次の分割の前に２〜３日間増殖させる。
【０３６４】
Ｃ）電気刺激を使用したＶＩＰＲ（登録商標）の光学的膜電位アッセイ法
以下は、ＮａＶ１．３阻害活性を、光学的膜電位法＃２を使用してどのように測定するかの例である。他のサブタイブを、目的のＮａＶを発現する細胞株において類似の様式で実施する。
【０３６５】
ＮａＶ１．３を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレート内に置く。適切なインキュベーション期間の後で、細胞を、以下のような電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ_２（３）で染色する。
【０３６６】
（試薬）
乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬ プルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ_２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）
Ｈ_２Ｏ中の２００ｍＭ ＡＢＳＣｌ
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１５６３０−０８０）を補充したハンクス平衡塩類溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＃ＳＨ３０２６８．０２）
（ローディングプロトコル）
（２× ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ）
１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥを、当量の１０％プルロニックとともにボルテックスし、次に、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有する必要量のＨＢＳＳ中でボルテックスする。各細胞プレートは、５ｍＬの２× ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とする。５０μＬの２× ＣＣ２−ＤＭＰＥを、洗浄した細胞を含むウェルに添加し、１０μＭの最終染色濃度を得る。この細胞を、暗条件下で室温にて３０分間染色する。
【０３６７】
（ＡＢＳＣｌを含む２× ＤＩＳＢＡＣ_２（３）＝６μＭ ＤＩＳＢＡＣ_２（３）および１ｍＭ ＡＢＳＣｌ）
必要量の１０ｍＭ ＤＩＳＢＡＣ_２（３）を、５０ｍｌの円錐管に添加し、作成されるべき各々のｍＬ溶液について１μＬの１０％プルロニックを混合し、共にボルテックスする。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加して、２×溶液を作製する。最後に、ＡＢＳＣｌを添加する。
【０３６８】
２× ＤｉＳＢＡＣ_２（３）溶液は、化合物プレートを溶解するために使用され得る。化合物プレートは、２×薬物濃度で作製されることに留意する。染色されたプレートをもう一度洗浄し、残量５０μＬを残す。５０μＬ／ウェルの２× ＤｉＳＢＡＣ_２（３）ｗ／ＡＢＳＣｌを添加する。暗条件下で、室温で３０分間染色する。
【０３６９】
電気刺激機器および使用方法は、イオンチャネルアッセイ法（ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２、本明細書中で参考として援用される）において記載される。この機器は、マイクロタイタープレート操作部、クマリン発光およびオキソノ−ル発光を同時に記録する光学系、波形発生装置、電流制御増幅器または電圧制御増幅器、およびクマリン色素を励起しながらウェル中に電極を挿入するためのデバイスを含む。内蔵コンピュータ制御下で、この器具により、マイクロタイタプレートのウェル内で、細胞に対して、使用者がプログラムした電気刺激プロトコルを実行する。
【０３７０】
（試薬）
（アッセイ緩衝液＃１）
１４０ｍＭのＮａＣｌ、４．５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
プルロニックストック（１０００×）：乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬ プルロニック１２７
オキソノールストック（３３３３×）：乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ_２（３）
クマリンストック（１０００×）：乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ
ＡＢＳＣｌストック（４００×）：水中の２００ｍＭ ＡＢＳＣｌ
（アッセイプロトコル）
１．アッセイすべき各ウェルに電極を挿入するかまたは使用する：
２．電流制御増幅器を使用して刺激のパルス波を３秒間送達する。２秒間の刺激前記録を行って、非刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行って、休息状態に対する緩和を試験する。
【０３７１】
（データ分析）
データを、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
【０３７２】
【化２５０】

このデータを、最初の比（Ｒ_ｉ）および最後の比（Ｒ_ｆ）を計算することによりさらに適性にする。これらは、刺激を与える前の一部の期間または全ての期間、ならびに刺激期間の間のサンプルの点の間の平均比較値である。次いで刺激Ｒ＝Ｒ_ｆ／Ｒ_ｉに対する応答を、計算する。
【０３７３】
コントロールの応答を、所望の特性を有する化合物（例えば、ミベフラジル）の存在下で（ポジティブコントロール）、そして薬理学的因子の非存在下で（ネガティブコントロール）、アッセイを実施することにより得る。ネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答を、上記のように計算する。この化合物のアンタゴニスト活性Ａを、以下のように定義する：
【０３７４】
【化２５１】

ここで、Ｒは、試験化合物の比較応答である。
【０３７５】
（試験化合物のＮａＶ活性および阻害のための電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気的生理学を、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネルブロッカーの効力および選択性を評価するために使用した。ラットニューロンを、後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で２〜１０日間培養物中で維持した（培養培地は、Ｂ２７、グルタミン、および抗生物質を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなる）。小さな直径のニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）は、視覚的に同定され、増幅器に接続された先端の細いガラス電極（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で精査される。この「電圧固定」モードは、−６０ｍＶで細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価するために使用されている。さらに、「電流固定」モードは、電流流入に対する活動電位発生をブロックすることにおける、化合物の効力を試験するために使用されている。これらの実験の結果は、化合物の効率プロフィールの規定の一因となる。
【０３７６】
（ＤＲＧニューロンにおける電圧固定アッセイ）
ＴＴＸ抵抗性ナトリウム電流を、パッチクランプ技術の全細胞バリエーションを使用してＤＲＧ細胞体から記録した。記録を、室温（約２２℃）で、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、厚肉ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）で行った。全細胞構成を確認した後、記録を開始する前に、ピペット溶液を、細胞内で約１５分間平衡化した。電流を２〜５ｋＨｚの間で低域濾過し、１０ｋＨｚにおいて、デジタル形式でサンプリングした。直列抵抗を、６０〜７０％補正し、実験を通して連続的にモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液間電位（−７ｍＶ）は、データ分析では考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム（ｇｒａｖｉｔｙ ｄｒｉｖｅｎ ｆａｓｔ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して細胞に適用した。
【０３７７】
用量反応の関係を、電圧固定モードにおいて６０秒毎に１回、実験特定の保持電位から＋１０ｍＶの試験電位まで、細胞を繰り返し脱分極することにより決定した。ブロック効果を、次の試験濃度へ進む前にプラトーにした。
【０３７８】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ単位で）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ_２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ_２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０３７９】
細胞外溶液（ｍＭ単位で）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ_２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ_２ＰＯ_４（０．４４）、ＭｇＣｌ_２（０．５）、ＭｇＳＯ_４（０．４１）、ＮａＨＣＯ_３（４）、Ｎａ_２ＨＰＯ_４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ_２（０．４）、ＮｉＣｌ_２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５×１０^−３）。
【０３８０】
（化合物のＮａＶチャネル阻害活性についての電流固定アッセイ）
細胞を、全細胞の構成において、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔ）で電流固定した。ホウケイ酸ピペット（４〜５ＭＯｈｍ）を、１５０ｍＭのＫ−グルコン酸、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２（ＫＯＨを使用してｐＨ７．３４に緩衝化）で満たした。細胞を、１４０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳで洗浄した。形成物をシールする前に、ピペット電位をゼロにした；取得中は、液間電位を、補正しなかった。記録は、室温で行った。
【０３８１】
これらの手順によって、本発明の代表的な化合物が、所望の電位依存性ナトリウムチャネル活性および選択性を有することが見出された。
【０３８２】
（化合物のＣａＶ阻害特性の検出および測定するためのアッセイ）
Ａ）化合物のＣａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法
本発明の化合物は、電位依存性カルシウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性を、以下のように評価した。目的のＣａＶを発現する細胞を、マイクロタイタープレート内に置いた。インキュベーション期間の後、この細胞を、膜貫通電位に対して感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物を、マイクロタイタープレートに添加した。この細胞を、電気的手段で刺激し、非ブロック化チャネルからのＣａＶ依存性膜電位の変化を起こし、この変化を、膜貫通電位感受性色素で検出および測定した。アンタゴニストを、刺激に対して減少した膜電位として検出した。光学的膜電位アッセイでは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎによって記載された電位感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」、Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７を参照のこと）を、蛍光変化を計測するための計測器（例えば、電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ（登録商標）））と組み合せて利用した（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」 Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）。
【０３８３】
（電気刺激を使用したＶＩＰＲ（登録商標）の光学的膜電位アッセイ法）
以下は、ＣａＶ２．２阻害活性を、光学的膜電位法を使用してどのように計測するかの例である。他のサブタイブを、目的のＣａＶを発現する細胞株において類似の様式で実施する。
【０３８４】
ＣａＶ２．２を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレートに置く。適切なインキュベーション期間の後に、細胞を、以下のような電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ_２（３）で染色する。
【０３８５】
（試薬）
乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬ プルロニックＦ−１２７（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ２４４３）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ_６（３）（Ａｕｒｏｒａ ＃００−１００−０１０）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ ＃００−１００−００８）
Ｈ_２Ｏ中の２００ｍＭ アシッドイエロー１７（Ａｕｒｏｒａ ＃ＶＡＢＳＣ）
Ｈ_２Ｏ中の３７０ｍＭ 塩化バリウム（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ｂ６３９４）
（Ｂａｔｈ Ｘ）
１６０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ｓ−９８８８）
４．５ｍＭ ＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ｐ−５４０５）
１ｍＭ ＭｇＣｌ_２（Ｆｌｕｋａ Ｃａｔ＃６３０６４）
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ ＃Ｈ−４０３４）
ＮａＯＨを使用してｐＨ７．４。
【０３８６】
（ローディングプロトコル）
（２× ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ）
１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥを、当量の１０％プルロニックとともにボルテックスし、次に、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有する必要量のＨＢＳＳ中でボルテックスする。各細胞プレートは、５ｍＬの２× ＣＣ２−ＤＭＰＥを必要とする。５０μＬの２× ＣＣ２−ＤＭＰＥを、洗浄した細胞を含むウェルに添加し、１０μＭの最終染色濃度を得る。この細胞を、暗条件下で室温にて３０分間染色する。
【０３８７】
（２× ＣＣ２ＤＭＰＥおよびＤＩＳＢＡＣ_６（３）＝８μＭ ＣＣ２ＤＭＰＥおよび２．５μＭ ＤＩＳＢＡＣ_６（３））
両色素を一緒に、当量の１０％プルロニック（ＤＭＳＯ中）とともにボルテックスする。必要量のＢａｔｈ Ｘ中で、β−シクロデキストリンとボルテックスする。各々の９６ウェル細胞プレートは、５ｍＬの２× ＣＣ２ＤＭＰＥを必要とする。プレートを、Ｂａｔｈ Ｘを含む、ＥＬｘ４０５で洗浄し、１ウェルあたり５０μＬの残量にする。５０μＬの２× ＣＣＤ２ＤＭＰＥおよびＤＩＳＢＡＣ_６（３）を各ウェルに添加する。暗条件下、室温にて３０分間染色する。
【０３８８】
（１．５× ＡＹ１７＝１５ｍＭのＢａＣｌ_２を使用した７５０μＭ ＡＹ１７）
Ｂａｔｈ Ｘを含む容器にアシッドイエロー１７を添加する。十分に混合する。溶液を１０分間静置する。３７０ｍＭのＢａＣｌ_２中でゆっくりと混合する。この溶液を、化合物プレートを溶媒和するために使用し得る。化合物プレートは、１．５×薬物濃度で作成され、通常の２×ではないことに留意する。ＣＣ２で染色したプレートを再度洗浄し、５０μＬの残量にする。１００μＬ／ウェルのＡＹ１７溶液を添加する。暗条件下、室温にて１５分間染色する。プレートに対し光学的読み取り装置で、実行する。
【０３８９】
電気刺激機器および使用方法は、イオンチャネルアッセイ法（ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２、本明細書中で参考として援用される）において記載されている。この機器は、マイクロタイタープレート操作部、クマリン色素を励起しながらクマリン発光およびオキソノ−ル発光を同時に記録する光学系、波形発生装置、電流制御増幅器または電圧制御増幅器、およびウェル中に電極を挿入するためのデバイスを含む。内蔵コンピュータ制御下で、この器具により、マイクロタイタプレートのウェル内で、細胞に対して、使用者がプログラムした電気刺激プロトコルを実行する。
【０３９０】
（アッセイプロトコル）
アッセイすべき各ウェルに電極を挿入するかまたは使用する
電流制御増幅器を使用して刺激のパルス波を３〜５秒間送達する。２秒間の刺激前記録を行って、非刺激強度を得る。５秒間の刺激後記録を行って、休息状態に対する緩和を試験する。
【０３９１】
（データ分析）
データを、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャネルにおいて測定される、バックグラウンドを差し引いた発光強度の正規化比として分析し、記録する。次いで、バックグラウンドの強度を、各アッセイのチャネルから差し引く。バックグラウンドの強度を、細胞の存在しない個別に処理されたアッセイウェルから同じ期間の間、発光強度を計測することにより、得る。次いで、時間関数としての応答を、以下の式を使用して得られた比として記録する。
【０３９２】
【化２５２】

このデータを、最初の比（Ｒ_ｉ）および最後の比（Ｒ_ｆ）を計算することによりさらに適性にする。これらは、刺激を与える前の一部の期間または全ての期間、ならびに刺激期間の間のサンプルの点の間の平均比較値である。次いで刺激Ｒ＝Ｒ_ｆ／Ｒ_ｉに対する応答を、計算する。
【０３９３】
コントロールの応答を、所望の特性を有する化合物（例えば、ミベフラジル）の存在下で（ポジティブコントロール）、そして薬理学的因子の非存在下で（ネガティブコントロール）、アッセイを実施することにより得る。ネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答を、上記のように計算する。この化合物のアンタゴニスト活性Ａを、以下のように定義する：
【０３９４】
【化２５３】

ここで、Ｒは、試験化合物の比較応答である。
【０３９５】
（試験化合物のＣａＶ活性および阻害についての電気生理学的アッセイ）
パッチクランプ電気的生理学を、ＨＥＫ２９３細胞において発現されるカルシウムチャネルブロッカーの効力を評価するために使用した。ＣａＶ２．２を発現するＨＥＫ２９３細胞は、視覚的に同定され、増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続される先端の細いガラス電極で精査されている。この「電圧固定」様式を、−１００ｍＶで細胞を保持する化合物のＩＣ５０を評価するために使用されている。これらの実験の結果は、化合物の効力プロフィールの規定に寄与している。
【０３９６】
（ＣａＶ２．２を発現するＨＥＫ２９３細胞における電圧固定アッセイ）
ＣａＶ２．２カルシウム電流を、種々のパッチクランプ技術の全細胞バリエーションを使用してＨＥＫ２９３から記録した。記録を、室温（約２２℃）で、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、厚肉ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）で行った。全細胞構成を確認した後、記録を開始する前に、ピペット溶液を、細胞内で約１５分間平衡化した。電流を２〜５ｋＨｚの間で低域濾過し、１０ｋＨｚにおいて、デジタル形式でサンプリングした。直列抵抗を、６０〜７０％補正し、実験を通して連続的にモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部記録溶液との間の液間電位（−７ｍＶ）は、データ分析では考慮しなかった。試験溶液を、重力駆動高速灌流システム（ｇｒａｖｉｔｙ ｄｒｉｖｅｎ ｆａｓｔ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して細胞に適用した。
【０３９７】
用量反応の関係を、電圧固定モードで、０．１、１、５、１０、１５および２０Ｈｚの周波数において、実験特定の保持電位から＋２０ｍＶの試験電位まで、５０ミリ秒間細胞を繰り返し脱分極することにより決定した。ブロック効果を、次の試験濃度へ進む前にプラトーにした。
【０３９８】
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭ単位で）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ_２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ_２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ。
【０３９９】
細胞外溶液（ｍＭ単位で）：ＮａＣｌ（１３８）、ＢａＣｌ_２（１０）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ_２ＰＯ_４（０．４４）、ＭｇＣｌ_２（０．５）、ＭｇＳＯ_４（０．４１）、ＮａＨＣＯ_３（４）、Ｎａ_２ＨＰＯ_４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）。
【０４００】
これらの手順により、本発明の代表的な化合物が、所望のＮ型カルシウムチャネル調節活性および選択性を有することが見出された。
【０４０１】
表２に示されるような本発明の化合物は、２５．０μＭにおいて電位依存性ナトリウムチャネルを調節することを見出した。
【０４０２】
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、上記実施例が示される。これらの実施例は、例示目的のためだけであって、本発明をいかなる様式でも限定するようには解釈されるべきでないことが理解される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）の化合物：
【化１】

または薬学的に受容可能なその塩であって、ここで：
ｒは、０〜４であり；
Ｚは、Ｏ、ＮもしくはＣＨであり；
ＹおよびＷは、独立して水素、下式Ｉａ：
【化２】

または式Ｉｂ
【化４】

より選択され、式Ｉａにおいて
Ａは、−Ｔ−ＮＨ−、
【化３】

であって、ここで：
Ｔは、結合か、またはＣ_１〜６の直鎖もしくは分枝脂肪族鎖であり、ここでＴのメチレン単位は、必要に応じてＣ_３〜６の脂環基で置き換えられ；
Ｕは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｘは、Ｎ−Ｃ_１〜４アルキル、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ_２であり；そして
Ｒ^Ｃの各出現は、独立してＭ−Ｒ^Ｘであり；ここで：
Ｍは、結合か、またはＣ_１〜６のアルキリデン鎖であり、ここでＭの２個までの非隣接メチレン単位が、必要に応じてＣ（Ｏ）、ＣＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣＯ_２、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、ＮＲＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで置き換えられ、そして
Ｒ^Ｘは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；ここで：
Ｒ’の各出現は、独立して水素、または、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換されている基より選択されるか、あるいはＲおよびＲ’が、それらが結合する原子と一緒になって、またはＲ’の２つ出現が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員環のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｖは、結合か、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｑは、結合か、またはＣ_１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＱの２つまでの非隣接メチレン単位は必要に応じて−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−で置き換えられ；
ｍは、０または１であり；
環Ｅは、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環あるいは窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり；そして
ｓは、０〜５であり；
式Ｉｂにおいて：
Ｄは、−Ｃ_１〜６アルキル−または結合であり；そして
ｔは、０〜５であり；
Ｒの各出現は、独立して水素、または必要に応じて置換されているＣ_１〜６脂肪族基より選択され；そして
Ｒ^Ａ、Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄの各出現は、独立してＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５より選択され、
ここで：
Ｒ^１はオキソ、Ｒ^６または（Ｃ_１〜４脂肪族）_ｎ−Ｊであり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｊは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６もしくはＯＲ^６であるか；または：
隣接環原子上の２つのＲ^１は、一緒になって１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６脂肪族であり、必要に応じて、Ｒ^１、Ｒ^４もしくはＲ^５より独立して選択される２つまでの置換基で置換され；
Ｒ^３はＣ_３〜８脂環基、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^３は、必要に応じて、Ｒ^１，Ｒ^２、Ｒ^４もしくはＲ^５より独立して選択される３つまでの置換基で置換され；
Ｒ^４は、ＯＲ^５、ＯＲ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ｒ^５）、ＳＲ^６、ＳＲ^５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_３Ｒ^６、ＳＯ_３Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５Ｒ^６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^５、Ｃ（ＮＯＲ^６）Ｒ^６、Ｃ（ＮＯＲ^６）Ｒ^５、Ｃ（ＮＯＲ^５）Ｒ^６、Ｃ（ＮＯＲ^５）Ｒ^５、Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（Ｒ^５Ｒ^６）、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^６、Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^５、Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^５、もしくはＮ（ＯＲ^５）Ｒ^６であり；
Ｒ^５は、Ｃ_３〜８脂環式、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^５は、必要に応じて３つまでのＲ^１置換基で置換され；
Ｒ^６は、必要に応じてＲ^７で置換されているＲであり、ここで：
Ｒ^７は、Ｃ_３〜８脂環式、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^７は、必要に応じてＲ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、もしくは（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇから独立して選択される、２つまでの置換基で置換され、ここでＧは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ_２−脂肪族、ＮＨ_２、Ｎ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）_２、Ｎ（脂肪族）Ｒ^８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ^８は、アミノ保護基であり；
但し、ＹおよびＷの内の１つのみが、式Ｉａまたは式Ｉｂであり、ＹおよびＷのもう１つは水素であり；
そしてここで：
（ａ）ＺがＮであり、Ｙが水素であり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが
【化５】

であり、ＶおよびＱが、それぞれ結合である場合：
（ｉ）ｒが１であり、ベンズイミダゾール環のＣ−５位もしくはＣ−６位におけるＲ^Ａがメチルである場合、
Ｅは：
非置換フェニルではなく；
オルト位においてメチル、ＯＭｅ、もしくはＯＥｔで置換されたフェニルではなく：またはパラ位においてＯＭｅもしくはメチルで置換されたフェニルではなく；そして
（ｉｉ）ｒが、０の場合、Ｅは：
非置換フェニルではなく；
非置換ナフチルではなく；
パラ位においてＯＥｔ、Ｂｒ、ＯＨもしくはＯＭｅで置換されたフェニルではなく；
メタ位において塩素で置換されたフェニルではなく；または
オルト位においてメチル基で置換されるフェニル基ではなく；
（ｂ）ＺがＮであり、Ｙが水素であり、Ｗが式Ｉａであり、Ｑが、−ＮＨＣＨ_２−であり、ｒが０であり、そしてＶがＣ（Ｏ）である場合：
（ｉ）Ａが、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−である場合、Ｅは、
【化６】

ではなく；そして
（ｉｉ）Ａが−ＣＨ_２ＮＨ−である場合、Ｅは、
【化７】

ではなく；そして
（ｃ）ＺがＣであり、Ｗが水素であり、Ｙが式Ｉａであり、ｒが０であり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、ＶがＣ（Ｏ）であり、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−であり、Ｅがフェニルである場合：
（ｉ）ｓは、０ではなく；
（ｉｉ）ｓが１である場合、Ｒ^Ｂは：
パラ位において非置換フェニル、クロロ、ＯＭｅ、メチル、ブロモ、
【化８】

または
【化９】

ではなく；
オルト位においてシアノもしくはＯＭｅではなく；
メタ位においてメチルではなく；
（ｉｉｉ）ｓが２である場合、Ｒ^Ｂは、オルト／パラ位においてジクロロではなく；そして
（ｉｖ）ｓが３である場合、Ｒ^Ｂは、２，３，４−トリメチルオキシ、もしくは２，４，５−トリクロロではなく；そして
ここで
ａ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ａは、単独または組合わせのいずれかで−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ_１〜４アルキル、メトキシもしくはニトロではなく；
ｂ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ａは、単独または組合わせで−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ_１〜４アルキル、メトキシもしくはニトロではなく；
ｃ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ａは、４−アミノもしくは４−メトキシカルボニルではなく；
ｄ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合である場合、環Ｅは、−２（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン）ではなく；
ｅ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−である場合、環Ｅは−６（４−ジメチル−２Ｈ−クロメン−２−オン）ではなく；
ｆ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−である場合、環Ｅは非置換フェニルではなく；
ｇ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合である場合、環Ｅは非置換チエニルではなく；
ｈ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２Ｏ−である場合、環Ｅはフェニルであり、Ｒ^Ａは４位のフェニルではなく；
ｉ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である場合、環Ｅは２−イソインドリン−１，３−ジオンではなく；
ｊ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−である場合、環Ｅはフェニルであり、Ｒ^Ａは４位のフェニルではなく；
ｋ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが結合である場合、環Ｅは非置換アダマンチルではなく；
ｌ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑが−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ｂは、単独または組合わせのいずれかで−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｃ_１〜４アルキル、メトキシ、非置換フェニル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２フェニルもしくはニトロではなく；
ｍ）ＺがＮである場合、Ｗは式Ｉａであり、Ａは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ_２−であり、環Ｅはフェニルであり、そしてＲ^Ｂは、オルト位の−Ｃｌではない、
ｎ）ＺがＮであり、Ｗが式Ｉａであり、Ａが−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、Ｖが−ＳＯ_２−であり、Ｑが結合であり、環Ｅがフェニルである場合、Ｒ^Ｂは、クロロではない、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ａは、−Ｔ−ＮＲ^６−であって、Ｔは、Ｃ_１〜６直鎖または分枝脂肪族鎖であり、
Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−であり；そして
環Ｅは、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはベンゾフラニルから選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで該化合物は、式ＩＩａ：
【化１０】

である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、ここで：
Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−であり；
Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、または−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−であり；そして
各Ｒ^Ｂは、独立してＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ハロゲン、Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６もしくはＮＯ_２である、
化合物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物であって、ここでＡは、
【化１１】

である、化合物。
【請求項６】
請求項３に記載の化合物であって、ここでＡは、
【化１２】

である、化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって、ここでＡは、−Ｔ−ＮＨ−であって、ここでＴは、Ｃ_１〜６直鎖または分枝脂肪族鎖であり、ここでＴのメチレン単位がＣ_３〜６脂環基により置き換えられる、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は式ＩＩＩ、
【化１３】

またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項９】
請求項８に記載の化合物で、ここで：
Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−であり；
Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、または−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−であり；そして
各Ｒ^Ｂは、独立してＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ハロゲン、Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６またはＮＯ_２である、化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＶ：
【化１４】

またはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、ここで環Ｅは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式へテロシクリルである、化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物であって、ここで：
Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−である、化合物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む、組成物。
【請求項１４】
急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、大腿癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；慢性関節リウマチ、変形性関節症；脊椎狭窄症；神経障害性腰痛；神経障害性腰痛；顔面筋疼痛機能不全症候群；線維性疼痛；側頭下顎骨関節痛；腹痛を含む慢性内臓痛；膵臓痛；ＩＢＳ痛；慢性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む緊張性頭痛；疱疹後神経痛を含む慢性神経障害性疼痛；糖尿病性神経障害；ＨＩＶ関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・ツース神経障害；遺伝性感覚神経障害、抹消神経傷害；疼痛性神経腫；異所性近位発射および異所性遠位発射；神経根障害；化学療法誘発神経障害痛；放射線療法誘発神経障害痛；乳房切除術後の疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷痛；脳卒中後痛；視床痛；複合性局所痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性痛、急性術後痛；急性骨格筋痛；関節痛；構造上腰痛；頸部痛；腱炎；傷害／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；など；心痛を含む胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科学的疼痛；帝王切開通；急性炎症性疼痛、熱傷痛および外傷痛；子宮内膜症を含む急性間欠性疼痛；急性ヘルペス帯状疱疹痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻炎痛、歯痛を含む口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）の疼痛；うつ病における疼痛；らい病の疼痛；ベーチェット病の疼痛；有痛脂肪症；静脈炎痛；ギラン・バレ痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症；ファブリ病痛；尿失禁を含む膀胱および泌尿生殖病；活動亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、一般的な神経痛；癲癇または癲癇状態、神経変性障害、不安およびうつ病のような精神障害、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群または失禁から選択される疾患、障害または状態の重篤さを処置または軽減する方法であって、下式（Ｉ）の化合物：
【化１５】

またはその薬学的に受容可能な塩の治療有効量を、患者に投与する工程を包含し、ここで：
ｒは、０〜４であり；
Ｚは、Ｏ、ＮもしくはＣＨであり；
ＹおよびＷは、独立して水素、下式Ｉａ：
【化１６】

または式Ｉｂ
【化１８】

より選択され、式Ｉａにおいて、
Ａは、−Ｔ−ＮＨ−、
【化１７】

であって、ここで：
Ｔは、結合か、またはＣ_１〜６の直鎖もしくは分枝脂肪族鎖であり、ここでＴのメチレン単位は、必要に応じてＣ_３〜６の脂環基で置き換えられ；
Ｕは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｘは、Ｎ−Ｃ_１〜４アルキル、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ_２であり；そして
Ｒ^Ｃの各出現は、独立してＭ−Ｒ^Ｘであり；ここで：
Ｍは、結合か、またはＣ_１〜６のアルキリデン鎖であり、ここでＭの２個までの非隣接メチレン単位が、必要に応じてＣ（Ｏ）、ＣＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣＯ_２、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、ＮＲＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで置き換えられ、そして
Ｒ^Ｘは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；ここで：
Ｒ’の各出現は、独立して水素、または、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換されている基より選択されるか、あるいはＲおよびＲ’が、それらが結合する原子と一緒になって、またはＲ’の２つ出現が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員環のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｖは、結合か、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｑは、結合か、またはＣ_１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＱの２つまでの非隣接メチレン単位は必要に応じて−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−で置き換えられ；
ｍは、０または１であり；
環Ｅは、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環あるいは窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり；そして
ｓは、０〜５であり；
式Ｉｂにおいて：
Ｄは、−Ｃ_１〜６アルキル−または結合であり；そして
ｔは、０〜５であり；
Ｒの各出現は、独立して水素、または必要に応じて置換されているＣ_１〜６脂肪族基より選択され；そして
Ｒ^Ａ、Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄの各出現は、独立してＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５より選択され、
ここで：
Ｒ^１はオキソ、Ｒ^６または（Ｃ_１〜４脂肪族）_ｎ−Ｊであり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｊは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６もしくはＯＲ^６であるか；または：
隣接環原子上の２つのＲ^１は、一緒になって１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６脂肪族であり、必要に応じて、Ｒ^１、Ｒ^４もしくはＲ^５より独立して選択される２つまでの置換基で置換され；
Ｒ^３はＣ_３〜８脂環基、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^３は、必要に応じて、Ｒ^１，Ｒ^２、Ｒ^４もしくはＲ^５より独立して選択される３つまでの置換基で置換され；
Ｒ^４は、ＯＲ^５、ＯＲ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ｒ^５）、ＳＲ^６、ＳＲ^５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_３Ｒ^６、ＳＯ_３Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５Ｒ^６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^５、Ｃ（ＮＯＲ^６）Ｒ^６、Ｃ（ＮＯＲ^６）Ｒ^５、Ｃ（ＮＯＲ^５）Ｒ^６、Ｃ（ＮＯＲ^５）Ｒ^５、Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（Ｒ^５Ｒ^６）、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^６、Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^５、Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^５、もしくはＮ（ＯＲ^５）Ｒ^６であり；
Ｒ^５は、Ｃ_３〜８脂環式、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^５は、必要に応じて３つまでのＲ^１置換基で置換され；
Ｒ^６は、必要に応じてＲ^７で置換されているＲであり、ここで：
Ｒ^７は、Ｃ_３〜８脂環式、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^７は、必要に応じてＲ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、もしくは（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇから独立して選択される、２つまでの置換基で置換され、ここでＧは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ_２−脂肪族、ＮＨ_２、Ｎ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）_２、Ｎ（脂肪族）Ｒ^８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ^８は、アミノ保護基であり；
但し、ＹおよびＷの内の１つのみが、式Ｉａまたは式Ｉｂであり、ＹおよびＷのもう１つは水素である、方法。
【請求項１５】
前記疾患、状態または障害が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害疼痛または炎症性疼痛である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９、またはＣａＶ２．２活性を阻害する方法であって、その活性は：
（ａ）患者；または
（ｂ）生物学的サンプル
における活性であって；
該方法は、式Ｉの化合物：
【化１９】

またはその薬学的に受容可能な塩を該患者に投与する工程、あるいは生物学的サンプルと式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩とを接触させる工程を包含し、
ここで：
ｒは、０〜４であり；
Ｚは、Ｏ、ＮもしくはＣＨであり；
ＹおよびＷは、独立して水素、下式Ｉａ：
【化２０】

または式Ｉｂ
【化２２】

より選択され、式Ｉａにおいて
Ａは、−Ｔ−ＮＨ−、
【化２１】

であって、ここで：
Ｔは、結合か、またはＣ_１〜６の直鎖もしくは分枝脂肪族鎖であり、ここでＴのメチレン単位は、必要に応じてＣ_３〜６の脂環基で置き換えられ；
Ｕは、−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｘは、Ｎ−Ｃ_１〜４アルキル、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ_２であり；そして
Ｒ^Ｃの各出現は、独立してＭ−Ｒ^Ｘであり；ここで：
Ｍは、結合か、またはＣ_１〜６のアルキリデン鎖であり、ここでＭの２個までの非隣接メチレン単位が、必要に応じてＣ（Ｏ）、ＣＯ_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣ（Ｏ）、ＮＲＣＯ_２、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、ＮＲＳＯ_２、ＳＯ_２ＮＲ、ＮＲＳＯ_２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで置き換えられ、そして
Ｒ^Ｘは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；ここで：
Ｒ’の各出現は、独立して水素、または、Ｃ_１〜８脂肪族、Ｃ_６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環より選択される必要に応じて置換されている基より選択されるか、あるいはＲおよびＲ’が、それらが結合する原子と一緒になって、またはＲ’の２つ出現が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜８員環のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し；
Ｖは、結合か、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｑは、結合か、またはＣ_１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＱの２つまでの非隣接メチレン単位は必要に応じて−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−で置き換えられ；
ｍは、０または１であり；
環Ｅは、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環あるいは窒素、酸素または硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり；そして
ｓは、０〜５であり；
式Ｉｂにおいて：
Ｄは、−Ｃ_１〜６アルキル−または結合であり；そして
ｔは、０〜５であり；
Ｒの各出現は、独立して水素、または必要に応じて置換されているＣ_１〜６脂肪族基より選択され；そして
Ｒ^Ａ、Ｒ^ＢおよびＲ^Ｄの各出現は、独立してＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５より選択され、
ここで：
Ｒ^１はオキソ、Ｒ^６または（Ｃ_１〜４脂肪族）_ｎ−Ｊであり、ここで：
ｎは、０または１であり；
Ｊは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６もしくはＯＲ^６であるか；または：
隣接環原子上の２つのＲ^１は、一緒になって１，２−メチレンジオキシもしくは１，２−エチレンジオキシを形成し；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜６脂肪族であり、必要に応じて、Ｒ^１、Ｒ^４もしくはＲ^５より独立して選択される２つまでの置換基で置換され；
Ｒ^３はＣ_３〜８脂環基、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^３は、必要に応じて、Ｒ^１，Ｒ^２、Ｒ^４もしくはＲ^５より独立して選択される３つまでの置換基で置換され；
Ｒ^４は、ＯＲ^５、ＯＲ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^５、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６Ｒ^５）、ＳＲ^６、ＳＲ^５、Ｓ（Ｏ）Ｒ^６、Ｓ（Ｏ）Ｒ^５、ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^５、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_３Ｒ^６、ＳＯ_３Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５Ｒ^６）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^５、Ｃ（ＮＯＲ^６）Ｒ^６、Ｃ（ＮＯＲ^６）Ｒ^５、Ｃ（ＮＯＲ^５）Ｒ^６、Ｃ（ＮＯＲ^５）Ｒ^５、Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（Ｒ^５Ｒ^６）、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^５、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^６ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、ＮＲ^５ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＮＲ^５ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^５）_２、Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^６、Ｎ（ＯＲ^６）Ｒ^５、Ｎ（ＯＲ^５）Ｒ^５、もしくはＮ（ＯＲ^５）Ｒ^６であり；
Ｒ^５は、Ｃ_３〜８脂環式、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^５は、必要に応じて３つまでのＲ^１置換基で置換され；
Ｒ^６は、必要に応じてＲ^７で置換されているＲであり、ここで：
Ｒ^７は、Ｃ_３〜８脂環式、Ｃ_６〜１０アリール、窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール環または窒素、酸素もしくは硫黄より独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員ヘテロシクリル環であり、ここでＲ^７は、必要に応じてＲ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、もしくは（ＣＨ_２）_ｎ−Ｇから独立して選択される、２つまでの置換基で置換され、ここでＧは、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＯＨ、Ｓ−脂肪族、Ｓ（Ｏ）−脂肪族、ＳＯ_２−脂肪族、ＮＨ_２、Ｎ−脂肪族、Ｎ（脂肪族）_２、Ｎ（脂肪族）Ｒ^８、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（−脂肪族、もしくはＯ−脂肪族から選択され；そして
Ｒ^８は、アミノ保護基であり；
但し、ＹおよびＷの内の１つのみが、式Ｉａまたは式Ｉｂであり、ＹおよびＷのもう１つは水素である、方法。
【請求項１７】
請求項１４または請求項１６のいずれかに記載の方法であって、ここで：
Ａは、−Ｔ−ＮＲ^６−であって、ここでＴは、Ｃ_１〜６直鎖脂肪族鎖または分枝脂肪族鎖であり、
Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−であり；そして
環Ｅは、フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、フラニル、キノリニルまたはベンゾフラニルから選択される、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、ここで各Ｒ^Ｂは、独立してＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ハロゲン、Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６もしくはＮＯ_２である、方法。
【請求項１７】
請求項１４または請求項１６のいずれかに記載の方法であって、ここで前記化合物は式ＩＩａ
【化２３】

またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、ここで：
Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−であり；
Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、または−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−であり；そして
各Ｒ^Ｂは、独立してＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ハロゲン、Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６もしくはＮＯ_２である、方法。
【請求項１９】
請求項１７に記載の方法であって、ここでＡは：
【化２４】

である、方法。
【請求項２０】
請求項１７に記載の方法であって、ここでＡは：
【化２５】

である、方法。
【請求項２１】
請求項１７に記載の方法であって、ここでＡは、−Ｔ−ＮＨ−であり、ここでＴは、Ｃ_１〜６直鎖脂肪族鎖または分枝脂肪族鎖であり、そしてＴのメチレン単位がＣ_３〜６脂環基で置き換えられる、方法。
【請求項２２】
請求項１４または請求項１６のいずれかに記載の方法であって、ここで前記化合物が式ＩＩＩ
【化２６】

またはその薬学的に受容可能な塩である、方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法であって、ここで：
Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−であり；
Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_３）ＮＨ−であり；そして
各Ｒ^Ｂは、独立してＯＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ハロゲン、Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６もしくはＮＯ_２である、方法。
【請求項２４】
請求項１４または請求項１６のいずれかに記載の方法であって、ここで前記化合物は式ＩＶ：
【化２７】

または薬学的に受容可能なその塩である、方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、ここで環Ｅは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のへテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のへテロ原子を有する３〜７員の単環へテロシクリル環である、方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、ここで：Ｑは、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−または−ＣＨ_２Ｓ−である、方法。
【請求項２７】
請求項１７に記載の方法であって、ここで：
Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり；
Ｑは、−ＣＨ_２Ｏ−であり；そして
各Ｒ^Ｂは、独立してＣ_１〜６脂肪族、−ＣＨＯまたはハロゲンである、方法。
【請求項２８】
請求項１７に記載の方法であって、ここで：
Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり；
Ｑは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２Ｏ−または−ＮＨＣＨ_２であり；そして
各Ｒ^Ｂは、独立してＣＮ、Ｃ_１〜６脂肪族、−Ｎ（Ｒ^６）_２またはハロゲンである、方法。
【請求項２９】
請求項１７に記載の方法であって、ここで：
Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−でまたは−ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−あり；
Ｑは、−ＣＨ_２Ｏ−であり；そして
各Ｒ^Ｂは、独立してＣ_１〜６脂肪族、Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６またはハロゲンである、方法。
【請求項３０】
請求項１７に記載の方法であって、ここで：
Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり；
Ｑは、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−または−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−であり；そして
各Ｒ^Ｂは、独立してＣ_１〜６脂肪族、ＯＲ^６またはハロゲンである、方法。
【請求項３１】
請求項１７に記載の方法であって、ここで：
Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−または−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−であり；
Ｑは、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨＣＨ_２−、−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ−または、−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｏ−であり；そして
各Ｒ^Ｂは、独立してＣ_１〜６脂肪族、ＯＲ^６またはハロゲンである、方法。
【請求項３２】
請求項１７に記載の方法であって、ここで：
Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり；
Ｑは、−ＣＨ_２Ｏ−であり；そして
各Ｒ^Ｂは、独立してメチル、フルオロまたはクロロである、方法。
【請求項３３】
請求項１７に記載の方法であって、ここで：
Ａは、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり；
Ｑは、−ＣＨ_２Ｏ−であり；そして
各Ｒ^Ｂは、独立してメチル、ブロモまたはクロロである、方法。

【公表番号】特表２００７−５２１３２５（Ｐ２００７−５２１３２５Ａ）
【公表日】平成１９年８月２日（２００７．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８４０２（Ｐ２００６−５３８４０２）
【出願日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３６２９７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４２４９７
【国際公開日】平成１７年５月１２日（２００５．５．１２）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ　ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０　Ｗａｖｅｒｌｙ　Ｓｔｒｅｅｔ，　Ｃａｍｒｉｄｇｅ，　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ　０２１３９−４２４２，　Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】