オピオイド受容体拮抗物質
肥満と関連疾病の治療、防止、又は改善に有用な式（Ｉ）の化合物、
（Ｉ）
又は、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはその混合物が開示され、ここに、変数Ｘ1〜Ｘ10、Ｒ1〜Ｒ7（Ｒ3’を含む）、Ｅ、Ｗ、ｖ、ｙ、ｚ、Ａ、及びＢは記載の通りである。
（Ｉ）
又は、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはその混合物が開示され、ここに、変数Ｘ1〜Ｘ10、Ｒ1〜Ｒ7（Ｒ3’を含む）、Ｅ、Ｗ、ｖ、ｙ、ｚ、Ａ、及びＢは記載の通りである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に関する。具体的には、本発明は、オピオイド拮抗物質として有用な化合物、その治療方法、使用方法、及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
３つのタイプのオピオイド受容体、μ、κ、δオピオイド受容体が広く報告されている。最近の証拠は、μ、κ、及び／又はδ受容体の受容体二量体コンビネーション（ヘテロ二量体と称される）の間の相互作用もまた、オピオイド活性に寄与することを指摘している。オピオイド受容体とその通常制御又はその欠如は、動物における過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、掻痒性皮膚疾患、鬱病、煙草・アルコール中毒、性的機能障害、脳卒中、及びトラウマなどの病状に関与している。したがって、オピオイド受容体に拮抗的に結合できる能力が、これらの病状の１つ以上を患うヒトなどの動物における改善、予防、及び／又は治療効果をもたらすことが示されたのは驚くことではない。
【０００３】
つい最近、オピオイド受容体のある拮抗物質が、代謝エネルギー消費を高め、肥満したラットの筋肉の質量は維持しながら体重を減らすことが見出されている。これらの発見は、効果的なオピオイド拮抗物質が、肥満を予防、治療、及び／又は改善する効果に有用であり得ることを示唆している。西洋社会における肥満人口の割合、及び肥満とそれに関連する疾病の影響と症状の治療に関わる間接費用を考慮すると、これらの発見の重要性は、誇張し過ぎて述べることはできない。
【０００４】
多くのオピオイド拮抗物質が公表されているが、患者に対して全体的な利益を与え、大きな副作用が殆ど又は全くない代替の及び／又は改良された又はより有効な拮抗物質に対して、追求が続いている。米国特許第４８９１３７９号は、糖尿病と肥満の治療に有用なフェニルピペリジンオピオイド拮抗物質を開示している。とりわけ、米国特許第４８９１３７９号は、下記の構造によって表される化合物ＬＹ２５５５８２を開示している。
【化１】
【０００５】
また、米国特許第４１９１７７１号は、オピオイド拮抗物質として有用な化合物を開示している。また、「Wentland, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1717-1721」において、フェニルピペリジンの二環式類似体が、調製され、オピオイド拮抗物質として報告されている。「Wentland, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1717-1721」もまた参照されたい。さらに、２０００年５月１８日出願のヨーロッパ特許出願ＥＰ１０７２５９２Ａ２は、下記の式１のフェニルピペリジン化合物を開示しており、
【化２】
1
ここに、Ａ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎの意味は、その説明に示されており、これは、そう痒症のようなオピオイド受容体によって仲介される疾患の予防と治療に有用である。
【０００６】
米国特許第６１４０３５２号と関連特許は、糖尿病と肥満の治療に有用なβアドレナリン受容体のアゴニストとして、式１の化合物を開示しており、
式１
【化３】
（１）
ここに、可変因子Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、その中に記載の通りである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
オピオイド受容体拮抗物質として有用な、あるいは肥満及び／又は別なメカニズムによる糖尿病の治療に有用な、これら及びこの他の化合物が開示されているが、オピオイド受容体とりわけ肥満とその関連疾病に係わる疾病の、安全で有効な及び／又は代わり得る治療又は予防に対する満たされていない医療ニーズが依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化４】
（Ｉ）
ここに、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、及びＸ10はそれぞれ、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり、但し、環Ａ又は環Ｂの各々は２以下の窒素原子を有し、
Ｅは、Ｏ又はＮであり、但し、ＥがＯの場合、Ｒ6はＥ−Ｒ6に存在せず、さらにＥがＯでＲ6が存在しない場合、ＷはＮＲ7ではなく、
ＷはＯ又はＮＲ7であり、
ｖは、１、２、又は３であり、
Ｒ1とＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルカン、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシアルキル、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ8、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8、及び（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｒ8から独立して選択され、ここに、各々のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、及びアリール基は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルカン、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8、及び（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8から独立して選択された１〜５の基によって置換され、
Ｒ1とＲ2は、場合により互いに結合して、４、５、６、又は７員の窒素含有複素環を形成してよく、この窒素含有複素環は、場合により、オキソ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン、及びＣ1〜Ｃ8ハロアルキルからなる群より独立して選択された１、２、又は３の置換基によって置換され、
Ｒ3とＲ3’は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリールからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2フェニル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ8アルキルから独立して選択され、ここに、各々のＲ4又はＲ5は、その各環に炭素原子のみで結合し、ここに、ｙは、０、１、２、又は３であり、ｚは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルキル、−ＮＨＣ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ8、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8、及び（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｒ8から選択され、ここに、各々のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、及びアリール基は、場合により、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、フェニル、及びＣ1〜Ｃ8アルキルアリールから独立して選択された１〜３の基によって置換され、ここに、Ｒ6とＲ7は、場合により一緒に結合し、ＥとＷと共に、５、６、又は７員の窒素含有複素環を形成し、この窒素含有複素環は、場合により、オキソ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、及びハロアルキルからなる群より独立して選択された１〜２の基で置換され、
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8アルキルアリール、
（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ここに、ｎは、０、１、２、又は３であり、ｍは、１、２、又は３であり、
あるいは、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物である。
【０００９】
また、本発明は、担体、希釈剤、及び／又は賦形剤とともに式Ｉの化合物を含む医薬製剤を提供する。
また、本発明は、肥満と、摂食障害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／繁殖障害、肥満関連の鬱病、肥満関連の不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、鬱血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、薬物乱用、薬物中毒、強迫性行動障害（イヌの足なめ等）、代謝障害、及び常習行為の例えばギャンブルやアルコール依存症などの関連疾病の治療及び／又は予防方法に関するものであり、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の治療的有効量を投与することを含む。
【００１０】
本発明は、肥満と関連疾病に係わる症状を治療、予防、及び／又は改善するための薬物の製造に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施態様において、本発明は、食欲抑制剤として有用な式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物を提供する。
【００１１】
もう１つの実施態様において、本発明は、締まった筋肉の質量を維持又は損失を最少限にしながら、体重低下を達成する方法を提供するものであり、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物を投与することを含む。
【００１２】
さらにもう１つの実施態様において、本発明は、肥満と関連疾病を治療するための他の有効な治療と組み合わせて、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物を提供する。
【００１３】
本願における用語「肥満」は、「過度に太った」のようなその一般に理解された意味を有し、医療文献と立証小冊子又は公衆衛生機関にて定義する肥満であることの臨床的指摘を含む。例えば、Dorland's Illustrated Medical Dictionary（２９版、W.B.Saunders Company、フィラデルフィア、米国）は、肥満を「体内に脂肪が過剰に蓄積した結果としての、骨格と身体の要件の限界を超えた体重増加」と定義する。本発明の化合物の患者に対する適切な投与の決定は、有資格医師又は有資格介護人によってなされるべきであるため、患者は、生得的に、投与する介護人によって適切又は肥満と判断される。
【００１４】
本願における用語「患者」は、ヒト、及びヒト以外の動物、例えば、コンパニオンアニマル（イヌやネコ）と家畜を包含する。
肥満と関連疾病の治療、改善、及び／又は予防の好ましい患者はヒトである。
本願における用語「治療する」と「治療」は、これらの一般的に受け入れられた意味、即ち、本願に記載の病的状態又はその続発症の進行又は重症度の予防、禁止、抑制、軽減、改善、遅延、停止、又は逆転を包含する。
【００１５】
本願における用語「改善」、「防止」、「の防止」、「予防」、「予防法」、「防止する」は、同義的に使用され、肥満と関連疾病に苦しむ患者におけるそれらに係わる症状の重症度を低下させること、あるいは式Ｉの化合物の被投与者が本願に記載の何らかの病的状態又はその続発症に陥る又はかかる可能性を低下させることを言う。
【００１６】
本願における用語「有効量」は「有効投与量」と同義であり、本願に記載の状態又はその有害な影響を防止、改善、又は治療するための１回以上の投与に十分な式Ｉの化合物の量、あるいは、本発明の目的を達成するためにオピオイド受容体に拮抗するのに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。
【００１７】
本願における用語「医薬的に許容される」は、形容詞として使用され、被投与者の患者に実質的に有害でないことを意味する。
本願における用語「活性成分」は、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の組み合わせ、式Ｉの化合物とオピオイド受容体のコアンタゴニストとの組み合わせ、又は式Ｉの化合物とそれに加えた別の有効な抗肥満剤、減量剤、もしくは抗糖尿病剤との組み合わせを意味する。
【００１８】
医薬製剤における「製剤」、又は「医薬組成物」は、活性成分（上記に定義）、及び担体を構成する又はその他の投与されるときの薬剤成分である不活性成分を含む生成物、並びに、何らかの２つ以上の活性成分の組み合わせ、複合化、又は集合から、又は１つ以上の活性成分の分離から、又は１つ以上の成分の別なタイプの反応もしくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明における医薬製剤は、本発明の化合物と医薬用担体を組み合わせることによって得られる全ての有効な組成物を包含する。また、本発明の医薬製剤は、式Ｉの化合物と、肥満又は関連疾病の治療及び／又は防止に有用なオピオイド受容体又は他の有効な治療の医薬的に許容されるコアンタゴニストを網羅する。
【００１９】
本願における用語「関連疾病」は、肥満である状態によって引き起こされる、悪化される、誘引される、関連する、又は付随する症状、疾病、もしくは状態を言う。こうした疾病、状態、又は症状には、限定されるものではないが、摂食障害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／繁殖障害、肥満関連の鬱病、肥満関連の不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、鬱血性心不全、睡眠障害、代謝性疾患とその徴候、アテローム性動脈硬化、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、及び高リポタンパク血症が挙げられる。本願における肥満関連の鬱病と肥満関連の不安の用語は、特定の肥満患者の症状であって、恐らく肥満であるとの状態の自覚又は自意識によってもたらされ、恐らく特定の個人、複数の個々人、又は一般大衆による認容又は拒絶の現実の又は感知された観念と相まった、それぞれ鬱と不安の状態である。肥満関連の鬱病又は不安は、一般に、プロザック、ゾロフトなどの抗うつ剤を用いて補助的に軽減又は治療されることができ、一方、肥満又は過体重であることの根本的状態は、式Ｉの化合物の投与によって治療及び／又は防止することができる
【００２０】
用語「適切な溶媒」は、進行する反応に不活性であり、反応物質を十分に溶かし、その中で所望の反応をもたらす媒体を与える任意の溶媒又は溶媒混合物を言う。
用語「共通溶媒」は、反応又は混合の前に単独で、反応物又は混合物の２つ以上の成分を十分に溶かすために使用され、２つ以上の試薬又は混合物の成分に共通する溶媒を意味する。
【００２１】
用語「窒素含有複素環」は、炭素原子に加えて１、２、又は３の窒素原子を含んで環サイズを完成する、あるいは、適切な数の炭素原子に加えて１つの窒素原子と、酸素と硫黄から選択された１又は２の原子の組み合わせで環サイズを完成する４、５、６、又は７員環系の芳香族又は非芳香族の単環又は二環式環系を言う。本発明で使用する窒素含有複素環は、０、１、２、又は３の二重結合を有することができる。
【００２２】
用語「Ｃ1〜Ｃ8アルキル」又は「Ｃ1-8アルキル」は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基のあらゆる基、構造異性体、及び／又は相同体を網羅して言う。用語Ｃ1〜Ｃ8アルキルが、別な基に先行又は前置する場合、用語Ｃ1〜Ｃ8アルキルは、アルキル成分の炭素原子数を限定するに過ぎない。例えば、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリールは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の置換基を有するアリール基であって、基としてのＣ1〜Ｃ8アルキルアリール中の炭素原子数が、事実上、アリール基中の炭素原子数とＣ1〜Ｃ8アルキル基中の炭素原子数の合計であることを意味する。同様に、用語「Ｃ1〜Ｃ8アルキルシクロアルキル」は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル置換基を有するシクロアルカン基であって、全体の基としてのＣ1〜Ｃ8アルキルシクロアルカン自身が、アルキル基又はシクロアルキル基で基質に対して結合する置換基であり得ることを言う。この定義と用法は、Ｃ1〜Ｃ8以外の相同体、例えば、Ｃ1〜Ｃ7、Ｃ1〜Ｃ6などにも同様にあてはまる。一般に、結合箇所を明確に示す必要があり得る特定の基の隣に、必要により、ダッシュ（−）が配置される。しかしながら、ダッシュ（−）が存在しないことは、当業者に知られる自明な結合位置を特段に否定するものではない。
【００２３】
用語「シクロアルカン」又は「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有するシクロアルカン、即ち、シクロプロパンからシクロオクタンまでを意味する。
本願における用語「ハロ」はハロゲンを指称し、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。
用語「ハロアルカン」又は「ハロアルキル」は、１〜８の炭素原子と、価数を考慮して許容される１〜３のハロゲン原子を有するハロアルカンを意味する。例えば、クロロエチル、トリフルオロメチル、２−クロロプロピルなどが挙げられる。
【００２４】
本願における用語「アルケニル」は、１又は２の炭素炭素二重結合を有する直鎖又は分枝の炭素原子を指称する。
本願における用語「アルキニル」は、１又は２の炭素炭素三重結合を有する直鎖又は分枝の炭素原子を指称する。
本願における用語「アルコキシ」は、基「Ｏ−アルキル」を指称し、ここに、アルキルは先に定義した通りである。
【００２５】
本願における用語「アリール」は、ヒュッケルの４ｎ＋２のπ電子配置を有する化合物又は基を指称し、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチオフェン等が挙げられるが、但し、カルバゾール及び他の融合三環構造のものは含まれない。
本願における用語「アロキシ」又は「アリールオキシ」は基「Ｏ−アリール」を指称し、ここに、アリールは先に規定した通りである。
【００２６】
本願における用語「融合二環式」は、融合したシクロアルカン環系を意味し、ここに、各環は、４〜８の炭素原子を有し（即ち、Ｃ8〜Ｃ16の融合二環）、融合した環系は、０〜３の橋頭炭素原子を有する。融合環の一方又は双方は、０又は１つの二重結合を有することができる。融合二環の例には、限定されるものではないが、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニルが挙げられる。
【００２７】
本願における用語「複素環式」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」は、同義的に使用されてその通常の意味を有し、特段の規定がなければ、単環、二環、三環、又はスピロ環の複素環基を包含する。本願における用語「複素環」は、特段の規定がなければ、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択された１、２、又は３のヘテロ原子を有することができる。本発明に適用可能な複素環基の例には、限定されるものではないが、ピラニル、ピパラジニル、ピロリジニル、アザパニル、アザフロレニル、イソキノリニル、インドリニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、オキサゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペリジニルが挙げられる。複素環基の各々は、一置換又は二置換されてよく、とりわけ、規定するようなアルキル、シクロアルキル、アリールなどの置換基で特定されることもできる。さらにまた、置換基は、ピペラジンやピロリジンのように１位置もしくはヘテロ原子上に存在することができ、又は炭素原子に存在することができ、あるいは、双方に存在することもできる。
【００２８】
本願における用語「保護基」は、分子の反応箇所をマスキングするのに有用な基であって、別な基の反応性を高める又は別な所望の１箇所以上での反応を可能にするための基であり、その後、保護基は除去されることができる。保護基は、通常、限定されるものではないが、−ＯＨ、−ＮＨ、及び−ＣＯＯＨなどの基を保護又はマスキングするために使用される。適切な保護基は、当業者に公知であり、「Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Greene,T.W.; Wuts,P.G.M.Eds., John Wiley and Sons, NewYork,1999」に記載されている。
【００２９】
本願における用語「溶媒和」は、本発明の化合物の１つの形態であり、本発明の化合物の１つの結晶又は複数の結晶が、式Ｉの化合物と溶媒の化学量論又は非化学量論の量から形成されたことを言う。典型的な溶媒和する溶媒には、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、及びジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物が酸性又は塩基性の官能基を有する場合、元の化合物よりも水溶性及び／又はより生理的に適切な種々の塩を形成することができる。代表的な医薬的に許容される塩には、限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリ塩、アルカリ土類塩が挙げられる。塩は遊離酸から、塩基を含む溶液中で酸を処理する、又は酸をイオン交換樹脂に接触させることにより首尾よく製造される。
【００３１】
医薬的に許容される塩の定義には、本発明の化合物の比較的毒性のない無機・有機の塩基付加塩が挙げられ、例えば、十分な塩基性の窒素含有塩基から誘導されるアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンのカチオンと本発明の化合物とので形成する塩が挙げられる（例えば「S.M.Berge,etal., “Pharmaceutical Salts,” J.Phar.Sci., 66:1-19(1977)」参照）。さらに、本発明の化合物の１つ以上の塩基性基が、適切な有機又は無機酸と反応して形成した塩、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、カンシラート、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フッ化物、フルマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヒドロヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルサルフェート、ミュケート、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホネート、及び吉草酸塩が挙げられる。本発明の目的にとって好ましい塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酸性酒石酸塩、酢酸塩、及びクエン酸塩が挙げられる。
【００３２】
式Ｉによって示される本発明の化合物は、その位置異性体、立体化学的異性体、又は部位異性体のいずれかで得られることがあるが、これらはいずれも本発明の目的の範囲内である。本発明の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、光学活性形態で存在することができる。同様に、本化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を有する場合、本化合物のシスとトランスの異性体形態の可能性がある。ラセミ混合物、及び鏡像異性体又はシス・トランス異性体の混合物などのＲ異性体、Ｓ異性体、及びこれらの混合物は、本発明においても考慮されている。付加的な不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在することができる。こうした異性体及びこれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれるものである。特定の立体異性体が必要とされる場合、不斉中心を有して既に溶解した出発物質から立体特異的反応を用い、当該分野でよく知られた方法によって、あるいは、立体異性体の混合物をもたらす方法と公知の方法による以降の分割により調製することができる。例えば、ラセミ混合物をある別な化合物、即ち、キラル分解剤の１つの鏡像異性体と反応させることができる。これは、ラセミ体を立体異性体とジアステレオマーの混合物に変化させ、それらが異なる融点、異なる沸点、及び異なる溶解度を有するため、結晶化のような通常の手段によって分離することができる。
【発明の効果】
【００３３】
ＰＣＴ国際出願ＷＯ０２／０７８６９３Ａ２（２００２年１０月１０日公開）は、認識力障害、年齢に関連した障害、気分障害、精神疾患などの障害を治療するための５−ＨＴ6受容体の拮抗物質としての次式の化合物を開示しており、
【化５】
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＸは、その中に記載の通りである。しかしながら、本発明の化合物は、肥満と関連疾病の治療及び／又は予防に有用である。また、本発明の化合物は、食欲促進作用の抑制が実証されており、したがって、単独治療における、あるいは、運動や他の有効な食欲抑制又は体重減少薬剤と組み合わせた併用療法における食欲抑制剤として有用である。
【００３４】
本発明のある化合物の有効性は、結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）や機能ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイなどのいくつかの生物モデルにおける活性又は作用強度によって実証されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
式Ｉの化合物は、好ましくは、遊離塩基又は医薬的に許容される塩として存在する。より好ましくは、式Ｉの化合物の塩酸塩、重硫酸塩、メシル酸塩、又はシュウ酸塩である。
式Ｉの化合物の好ましい実施態様には、下記のような構造Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄが挙げられる。
【００３６】
【化６】
（Ｉａ）
【化７】
（Ｉｂ）
【化８】
（Ｉｃ）
【００３７】
基Ｒ1と基Ｒ2に関して
好ましいＲ1基とＲ2基は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェン、及びイソプロピルからなる群より選択される。
また、好ましくは、Ｒ1基とＲ2基は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
【化９】
からなる群より選択され、
これらはそれぞれ、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4〜Ｃ8複素環、又は−Ｃ1〜Ｃ4アルキル複素環からなる群より選択された基で置換され、あるいは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4〜Ｃ8複素環、又はＣ1〜Ｃ4アルキル複素環から選択された基と結合して、置換又は非置換の二環又は三環を形成し、ここに、ｎは、好ましくは、１、２、又は３である。破線（ダッシュ）の結合は、基質に結合する箇所を示す。
【００３８】
また、好ましくは、Ｒ1基とＲ2基は、互いに又は窒素原子に隣接した１又は２の原子と結合し、
【化１０】
からなる群より選択された基を形成し、
これらはそれぞれ、場合により、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8チオアルキル、−Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4〜Ｃ8複素環、又はＣ1〜Ｃ4アルキル複素環からなる群より選択で置換される。
【００３９】
好ましいＲ3とＲ3’基
好ましいＲ3は水素である。好ましいＲ3’基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、及びベンジルから選択される。
【００４０】
好ましいＲ4基
好ましいＲ4基は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）2、−ＮＨＣ1〜Ｃ5アルキル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルＮ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）2、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルＮＨＣ1〜Ｃ5アルキル、フェニル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルフェニル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルシクロアルキル、及びＣ1〜Ｃ5チオアルキルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ4基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ4基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロピル、イソプロピル、及びベンジルからなる群より選択される。
【００４１】
基Ｒ4とＲ5は、それぞれの環基体上の複数の置換基として存在することができるが、本発明の好ましい実施態様は、各々のＲ4とＲ5が独立して、１つずつ又は二重にそれぞれの環基質上で置換されたものを含む。
【００４２】
好ましいＲ5基
好ましいＲ5基は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）2、−ＮＨＣ1〜Ｃ5アルキル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルＮ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）2、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルＮＨＣ1〜Ｃ5アルキル、フェニル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルフェニル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルシクロアルキル、及びＣ1〜Ｃ5チオアルキルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ5基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ5基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、及びベンジルからなる群より選択される。
【００４３】
好ましいＲ6とＲ7基
好ましくは、Ｒ6とＲ7基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、フェニル、及びベンジルからなる群より独立して選択される。
また、好ましい式Ｉの化合物において、Ｒ6とＲ7は、独立して互いに結合し、５、６、又は７員の窒素含有複素環を形成し、その窒素含有複素環は、場合により、オキソ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、フェニル、−Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、及びハロアルキルからなる群より選択された置換基を有することができる。
【００４４】
好ましいＡ環
好ましいＡ環は、フェニル環又はピリジン環である。
【００４５】
好ましいＢ環
好ましいＢ環は、フェニル環、ピラジン環、ピリミジン環、又はピリジン環である。最も好ましいＢ環は、フェニル、ピラジン、又はピリジン環である。
【００４６】
ｙ、ｚ、ｖ、ｍ、及びｎの好ましい値
ｙの好ましい値は、０、１、又は２である。より好ましくは、ｙが０又は１の化合物である。
ｚの好ましい値は、０、１、又は２である。より好ましくは、ｚが０又は１の化合物である。
ｖの好ましい値は、１又は２である。
ｍの好ましい値は、１又は２である。
ｎの好ましい値は、１、２、又は３である。
【００４７】
本発明による好ましい化合物は、
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミド酸エチルエステル
【化１１】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化１２】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化１３】
【００４８】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミン
【化１４】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（２−チオフェン−２−イル−エチル）アミン
【化１５】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミン
【化１６】
Ｎ−シアノ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化１７】
【００４９】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（２Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミン
【化１８】
｛４−［５−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミン
【化１９】
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化２０】
並びに、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物からなる群より選択された化合物である。
【００５０】
本発明の化合物の調製
式１の化合物は、以下のスキームと実施例に記載のようにして調製することができる。本発明の化合物の合成における最初の出発物質として採用される化合物はよく知られており、市販されていないものについては、提示の特定の参考文献を用いて、又は当業者に採用される及び／又は一般的参考書に見られる通常の標準的手順によって、容易に合成することができる。
【００５１】
より詳しくは、本発明の化合物は、下記に詳しく記載したスキーム１〜９にしたがって、あるいは当業者に公知の類似の方法によって製造される。これらの反応は、多くは、公知の手順、方法、又はそれらの類似方法のしたがって行われる。こうした公知の手順や方法の例には、「Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc,1989」、「Compendium of Organic Synthetic Methods,Volumes1-10,1974-2002, Wiley Interscience」、「Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 5th Edition, Michael B.Smith and Jerry March, Wiley Interscience, 2001」、「Advanced Organic Chemistry, 4th Edition,Part B, Reactions and Synthesis, Francis A.Carey and Richard J.Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publishers,2000」等の教本、及びこれらの中で引用された文献に記載されたものが挙げられる。
【００５２】
典型的なプロトコルにおいて、ハロゲン、好ましくは、フルオロ、ブロモ、クロロ、又はアルキルスルホニルのような離脱基、又は他の適切な離脱基を有する随意に置換されたベンゾニトリルもしくはピリジンカルボキサミド又はその類似体が、例えば、ヒドロキシフェニルカルボキサルデヒド又はその類似体又はその誘導体のような求核基と反応し、ニトリル中間体を形成し、次いで、公知の方法を用いてこれを変化させ、所望の式Ｉの化合物を得る。例えば、スキーム１にしたがい、
【００５３】
スキーム１
【化２１】
塩基性条件下で、随意に置換された４−フルオロベンゾニトリルと随意に置換された４−ヒドロキシベンズアルデヒドを反応させ、エーテル化合物３を生成させる。塩基性条件には、無機塩基と有機塩基から選択された塩基の使用が挙げられる。有用な無機塩基の例には、限定されるものではないが、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、及び炭酸セシウムが挙げられる。有用な有機塩基の例には、限定されるものではないが、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ヘキサメチル燐トリアミド（ＨＭＰＴ）などが挙げられる。塩基性条件は、溶媒、好ましくは有機溶媒の存在によって補完される。好ましい有機溶媒には、プロトン性溶媒又は極性非プロトン性溶媒が挙げられる。最も好ましい溶媒には、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシドが挙げられる。最も好ましい塩基性反応条件は、約６０〜１００℃の温度におけるジメチルアセトアミド中の炭酸カリウムの使用を伴う。
【００５４】
化合物３の還元性アミノ化は、式４の化合物をもたらす。１つ以上の置換基のＲ4とＲ5基を有する化合物３と４の類似体は、適切に置換された出発物質を用いて、又は置換基官能性の相互交換によって調製することができる。例えば、最初の置換基のＲ4とＲ5基が適切に保護・脱保護され、所望の最終的な置換基のＲ4及び／又はＲ5を得ることができる。あるいは、最初の置換基のＲ4及び／又はＲ5基を、別の所望のＲ4及び／又はＲ5置換基に添加させることもできる。化合物４は、好ましくは、エタノールのような適切な溶媒中のトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＨＣｌ塩としてヒドロキシアミンと反応し、Ｎ−ヒドロキシアミン化合物５を生成することができる。この反応は、好ましくは、還流条件下で行われる。また、化合物４は、ＤＭＦ中の４の溶液をアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムにより約４８時間にわたる還流の処理によって又は反応の十分な完了に基づいて、テトラゾール化合物（６）に転化させることができる。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、ｐＨを約３に調節する。生成物を酢酸エチルの中に抽出し、当業者に公知のプロセスを用い、実験の項に開示したようにして又はその類似の方法によってさらに精製する。
【００５５】
スキーム２に図説したもう１つのプロトコルは、ピリジニルのＢ環を有する式Ｉの特定の化合物を調製するための、出発物質としての６−クロロ−ニコチノニトリルの使用を示す。
スキーム２
【化２２】
スキーム２によると、適切な離脱基を有するニコチノ−ニトリル化合物の使用は、随意に置換されたヒドロキシ−ベンズアルデヒドと反応したとき、ニコチノ−ニトリルエーテル化合物４ａを生成する。この反応は、溶媒としてＤＭＦを塩基として炭酸カリウムを使用した、塩基性条件の還流下で行われる。このエーテル化反応の詳細は先に議論しており、当業者には、必要以上に実験することなく、公知であるか又は実施可能である。次いで、エーテル化合物４ａは、適切なアミンを用いて還元的にアミノ化され、アミノ−ニコチノニトリル化合物９を生成する。化合物９は、ＥｔＯＨ中のＨＣｌで処理され、中間体１０を生じる。次いで、化合物１０は、メタノール中のアンモニア溶液（好ましくは、約７Ｍの濃度）と反応し、アミジン化合物１１を生成する。
【００５６】
あるいは、イミダート１０が、当業者に公知又は本願に開示のような手順にしたがって、本発明の別な化合物に転化されることができる。例えば、１０とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応は、Ｎ−ジメチルエチルアミジン化合物を形成する。このＮ−ジメチルエチルアミジン化合物は、今度は、約２４時間の期間をかけた室温でのエチレンジアミンとの反応により、イミダゾリル化合物に転化されることができる。あるいは、イミダート１０は、１，３−ジアミノプロパン又は１，４−ジアミノブタンと反応し、それぞれ対応するテトラヒドロピリミジン又はジアゼピン化合物を形成することができる。
【００５７】
アミノ側鎖に結合したいろいろなアルキル鎖の長さを有する式Ｉの化合物は、ある場合には、カルボニル鎖延長反応によって調製することができる。１つの例は、スキーム３に示すような、修正ウィティッヒ型反応である。
スキーム３
【化２３】
スキーム４のプロトコルとその公知の変形は、鎖長及び／又は置換基について、アミノ側鎖の操作を可能にする。このプロトコルの下で、化合物１２のような随意に置換された４−ヒドロキシベンズアルデヒドが、ハロゲン、アルキルスルホニル等のような適切な離脱基を有する随意に置換されたベンゾニトリルと反応する。次いで、結合した生成物１３又はその類似体は、例えば、ウィティッヒ反応やその変形のようなカルボニル鎖延長反応に供される（「Organophosporus agents in Organic Synthesis, J.I.G.Cadogan, Ed.,Academic Press London(1979)」参照、また、「J.March, Advanced Organic Chemistry,3rd Edition,Wiley Interscience,New York New York,(1995)」参照）。示した例において、結合した生成物１３は、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のような強塩基を用い、アルデヒド官能基でメトキシメチルトリフェニルホスフィン（米国、ミルウォーキー所在のアルドリッチケミカル社より入手可能）と反応させ、初期のカルバニオンを生成させる。得られたビニルメチルエーテル１４は、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、又は硫酸のような強酸を用いて加水分解し、新たなアルデヒド中間体を生成させる。次いで、この新たなアルデヒド中間体を適切なアミンと反応させた後、還元し、還元性アミノ化生成物１５を得る。本願に開示のスキームにおける各工程の詳細は、有機合成の教本を参照して見出すことができ、又は当業者に公知である。ウィティッヒ反応と関連反応についてのイリド種の生成のようないくつかの反応は、約−１０℃〜約−７０℃の範囲の低い温度でより良好に遂行される。この他の反応は、約３０℃〜約１５０℃の範囲の高い温度でより良好に遂行され、さらにこの他の反応は、約１５℃〜約３０℃の範囲の周囲温度でより良好に遂行される。得られたニコチノ−ニトリル化合物１５は、当業者に公知の又は本願に開示のような手順にしたがって、本発明の化合物に転化させることができる。例えば、ＨＣｌのエタノール溶液を用いた１５の反応は、本発明の化合物であるイミダート１６を生成する。１６のエトキシ基は、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応によって置換され、Ｎ−ジメチルエチルアミジン化合物１７を形成することができる。このＮ−ジメチルエチルアミジン化合物１７は、今度は、約２４時間の期間をかけた室温でのエチレンジアミンとの反応によって、イミダゾリル化合物１８に転化させることができる。あるいは、イミダート１６は、１，３−ジアミノプロパン又は１，４−ジアミノブタンと反応し、それぞれ対応するテトラヒドロピリミジン又はジアゼピン化合物１９と２０を形成することができる。
【００５８】
Ｂ環がピラジニルである式Ｉの化合物は、例えば、下記のスキーム４にしたがって調製することができる。
スキーム４
【化２４】
スキーム４にしたがい、適切な離脱基を有する随意に置換されたシアノピラジニル基が、随意に置換された５−クロロピラジニル２−カルボキシメチルエステル２１のジメチルアミンアルミニウムアミド錯体との反応によって調製される。この錯体は、購入する、又は当業者に公知の手順を用いて１当量の塩化アンモニウムとトリメチルアルミニウムとの反応によって作成することができる。次いで、ニトリル２２を、随意に置換されたヒドロキシベンズアルデヒドと反応させ、結合した生成物２３を得る。この結合した生成物２３は、本願で開示又は当業者に公知の手順を用い、本発明の種々の化合物に転化させることができる。例えば、スキーム４は、結合した化合物２３とヒドロキシルアミンとのヒドロキシアミジン化合物２４を生成する反応を示す。また、スキーム４は、結合した生成物２３とアジ化ナトリウムとのテトラゾール化合物２５を形成する反応を示し、これらは両方とも、式Ｉの化合物の例である。
【００５９】
Ｒ1及び／又はＲ2が、独立して環状基である、即ち、飽和又は不飽和の単環の炭素環又は複素環である化合物は、下記に示すスキーム５のようにして調製することができる。
スキーム５
【化２５】
スキーム５にしたがい、予め組み込まれたアミノ側鎖を有するＡ環成分の化合物２６が、ハロゲノ−ニコチノニトリル（例、６−クロロニコチノニトリル）のようなＢ環成分の源と反応し、化合物２７を生成する。アミノ基２６は、４−ヒドロキシフェナセタルデヒドとそれぞれのアミンの還元性アミノ化によって調製される。フェナセタルデヒドは、そのものを購入する、又は先に説明したように、カルボニル鎖延長反応、即ち、ウィティッヒ反応又は修正ウィティッヒ反応によって、対応するベンズアルデヒドから調製することができる。
【００６０】
スキーム５は、中間体化合物２７のテトラゾール化合物２８への転化を具体的に示す。テトラゾール化合物の形成は、上述に及び下記の実施例に説明している。当業者は、本願に記載のようにして又は当業者に公知の手順を用い、中間体２７が本発明の多くの化合物の任意のものに転化され得ることに気付く。
【００６１】
本発明の特定の化合物を調製するためのもう１つのプロトコルをスキーム６に示す。
スキーム６
【化２６】
スキーム６に示すように、Ａ環を有するアミン基質、例えば、４−ヒドロキシフェネチルアミンは、例えば、Ｂｏｃ保護基又は他の典型的なアミノ保護基を用いて、アミノ基で保護される。Ｂｏｃ保護のアミン２９は、先に説明したように、Ｂ環成分の例えばニコチノ−ニトリル又はその誘導体と結合し、結合された化合物３０を生成する。次いで、この結合された生成物３０は、脱保護され、式Ｉの構造と範囲あたり所望のＲ1及び／又はＲ2基を有するアルデヒド又はケトンによって還元的にアミノ化される。例示のために過ぎないが、環状ケトンの使用が示されている。示したように、第３級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）で保護された３−ヒドロキシシクロヘキサノン３１が、既に適所にＡ環とＢ環を有するアミン３０と反応し、脱シリル化後に所望の中間のニトリル化合物３２を形成する。
【００６２】
本願に開示の反応又はスキームの各工程における好ましい反応条件は、当業者に公知であり、又は本願に開示された又は参照された全ての教示を踏まえて、当業者による最少限の実験によって確認することができる。スキームで用いられるＲ、Ｒ’、Ｒ4、Ｒ5基のような置換基は、例示の目的のために過ぎなく、置換基の数及び／又は種類の範囲を限定するものではない。当業者は、例示の目的で引用した化合物の特定の位置について適する及び／又はあり得る置換基の種類とその多様性について気付く。即ち、例示目的の特定の基質又は化合物の使用は、特段に記載しなければ、本発明の範囲内の他の化合物についての特定のスキームの作用に関して、限定を含めて述べるものではない。
【００６３】
また、本発明の特定の化合物は、スキーム７のようなプロトコルによって入手することができる。
スキーム７
【化２７】
例えば、水素以外の「ｙ」基を有する又は１を超えるｎ（式Ｉ）を有する式Ｉの化合物は、所望のＡ環置換基を有するアルデヒド（例、アルデヒド８）に結合したニトロメタンのマイケル付加によって、より容易に入手することができる。得られた生成物（ニトロアルケン）は還元され、例えば、Ｂｏｃ基の使用によって随意に保護される。保護されたアミノ化合物（例、３８）は、次いで、適切に置換されたニコチノ−ニトリルと反応し、示したような式Ｉの種々の化合物を調製するのに有用な中間体３９を生成する。
【００６４】
例えば、アミジン４４は、メタノール溶媒中で試薬としてアンモニアを用い、イミダート４２から調製された。イミダゾリンと他の複素環アミンは、対応するアルキルジアミンを用いることにより、それぞれ４２から得られた。
同様に、シアノアミジン４４は、シアナミドとの反応により、イミダート４２から調製される。
【００６５】
スキーム８は、本発明の位置異性体の中間体化合物の生成と、本発明の種々の化合物を得るためのそれらの分離を示す。
スキーム８
【化２８】
スキーム９は、一般的構造５５の３−アミノベンゾイソオキサゾールを合成するための典型的手順を示す。所望の随意に置換された４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、容易に置換される基の例えば２，４−ジフルオロベンゾニトリルを有するニトリル源と結合し、２つの位置異性体４６と４７の混合物を生成する。この混合物は、所望のアミンで処理されて、位置異性体４８と４９の混合物を生成し、これらは、Ｎ−ｔ−ブチルカルボニルオキシ誘導体５０と５１としてさらに保護される。
【００６６】
残りのフッ素原子は、アセトンのオキシムとの反応によって置換される。５２と５３の混合物は、個々の位置異性体を得るために容易に分離され、又は次の工程に持ち越され、又はその後に分離が行われる。次いで、位置異性体５２は、ギ酸で処理され、所望の３−アミノベンゾイソオキサゾール５５を生成する。
【００６７】
本発明の使用方法
上述のように、本発明の化合物は、μ、κ、及び／又はδオピオイド受容体におけるアゴニストの作用を阻害するのに有用である。そのようなものとして、本発明は、哺乳類におけるμ、κ、δ受容体又は受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害する方法もまた提供するものであり、その哺乳類に、式Ｉの化合物の受容体阻害量を投与することを含む。
【００６８】
本願における用語「受容体阻害量」は、哺乳類に投与した後に、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害するのに必要な式Ｉの化合物のμ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害するのに必要な量を意味する。
【００６９】
式Ｉの化合物又はこれらの組み合わせは、広い投与量の範囲にわたって有効である。例えば、１日あたりの投与量は、一般に、体重１ｋｇあたり約０．０５〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。大人のヒトの治療においては、１回又は分割投与において、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましい。ここで、実際に投与される化合物の量は、治療されるべき症状、投与されるべき化合物の選択、年齢、体重、個々の患者の反応、患者の症状の重症度、及び投与の選択されたルートなどの関連状況に照らして、医者によって決定されるものと理解すべきである。したがって、上記の投与量の範囲は、多少なりでも本発明の範囲を限定するものではない。本化合物は、経口、経皮、皮下、鼻腔内、筋肉内、及び静脈内ルートのような種々のルートによって投与することができる。
【００７０】
脳において、いろいろな生理的機能が、μ、κ、又はδ受容体もしくは受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）に支配され又は影響されることが実証されている。そのようなものとして、本発明の化合物は、摂食障害、オピオイド過剰摂取、憂うつ、喫煙、アルコール依存症、性的機能障害、ショック、脳卒中、脊髄損傷、及び頭部外傷のようなこれらの受容体又はその組み合わせが関与する障害を治療する能力を有するものと考えられる。また、そのようなものとして、本発明は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）におけるアゴニスト作用を阻害することによる上記障害の治療方法を提供する。本発明の化合物は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害する化合物の能力を測定するオピオイド受容体結合アッセイにおいて、良好な活性を呈することが見出されている。
【００７１】
ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイ
ＳＰＡに基づくＧＴＰ−γ−Ｓアッセイフォーマットは、従来のオピオイド（Emmerson et al., J.Pharm Exp Ther 278,1121,1996; Horng et al., Society for Neuroscience Abstracts,434.6,2000）とムスカリン（DeLapp et al.,JPET 289,946,1999）アッセイフォーマットに基づいて開発された。２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、及び１ｍＭのＥＤＴＡの中に膜を再懸濁させた。５０ｍＬのＧＴＰ−γ−［３５Ｓ］、化合物、膜サスペンジョン（２０μｇ／ウエル）、及びコムギ胚芽凝集素をコートしたＳＰＡビーズ（１ｍｇ／ウエル）を、透明な底の９６ウエルアッセイプレートに添加した。アッセイプレートに添加する前に、膜溶液にＧＤＰ（２００ｍＭ）を添加した。プレートをシールし、室温で４時間にわたってインキュベートした後、終夜にわたって冷蔵庫に入れ、ビーズを沈降させた。４℃において信号安定性が６０時間を超えることが測定された。プレートを室温まで暖め、Wallac Microbetaシンチレーションカウンターで計測した。本発明の化合物の代表的なサンプルについて得られた結果を下記の表１に示す。
【表１】
【００７２】
拮抗剤アッセイのため、次の濃度、即ち、１マイクロモルの（ＭＯＲ）ＤＡＭＧＯ、３０ｎＭの（ＤＯＲ）ＤＰＤＰＥ、３００ｎＭの（ＫＯＲ）Ｕ６９５９３で特定のアゴニストを添加した。Ｋｂ’ｓをCheng-Prusoffの式によって求めた（「Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22,3099,1973」参照）。
【００７３】
製剤
本発明の化合物は、好ましくは、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び本発明の化合物を含む医薬製剤の形態で提供される。こうした組成物は、約０．１重量％〜約９０．０重量％で本発明の化合物を含む（活性成分）。このようなものとして、本発明は、本発明の化合物、及びその医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬製剤もまた提供する。
【００７４】
本発明の組成物を製造するにおいて、活性成分は、通常、担体と混合され、又は担体で希釈され、又はカプセル、小袋もしくはその他の容器の形態であることができる担体の中に封入される。担体が希釈剤として役立つ場合、これは、活性成分のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であることができる。即ち、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、薬用キャンデー、小袋、カチェット、エリキシル剤、エマルジョン、溶液、シロップ、サスペンジョン、エアロゾル（固体として又は液体媒体中で）、及び軟質・硬質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【００７５】
適切な担体、賦形剤、及び希釈剤の例には、乳糖、ブドウ糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、及び鉱油が挙げられる。また、製剤は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は香料を含むことができる。本発明の製剤は、当該分野でよく知られた手順を採用することにより、患者に投与した後、活性成分の迅速、持続、又は遅延放出を提供するように処方することができる。
【００７６】
経口投与に関し、本発明の化合物である活性成分は、担体及び希釈剤と混合され、錠剤に成形され又はゼラチンカプセルに封入されることができる。
本組成物は、好ましくは、単位投与量形態に製剤され、各々の投与量が、約１〜約５００ｍｇ、より一般的には、約５〜約３００ｍｇの活性成分を含む。用語「単位投与量形態」は、ヒト被検者その他の哺乳類に一回の投与量として適する物理的に分離した単位を指称し、各々の単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質とともに適切な医薬担体を含む。
【００７７】
本発明の作用をより十分に例証するため、以下の処方例が提供される。これらの例は、説明のために過ぎなく、本発明の範囲を限定するものではない。これらの処方は、本発明の任意の化合物を活性成分として採用することができる。
【００７８】
処方１
下記の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを調製する。
【表２】
上記の成分を混合し、４６０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００７９】
処方２
各々が２０ｍｇの薬剤を含むカプセルを次のようにして製造する。
【表３】
活性成分、セルロース、スターチ、及びステアリン酸マグネシウムを配合し、篩４５メッシュ（米国）を通過させ、硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００８０】
処方３
各々が１００ｍｇの活性成分を含むカプセルを次のようにして製造する。
【表４】
上記の成分を十分に混合し、空のゼラチンカプセルの中に入れる。
【００８１】
処方４
各々が１０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次のようにして調製する。
【表５】
【００８２】
活性成分、スターチ、及びセルロースを篩４５メッシュ（米国）に通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合した後、篩１４メッシュ（米国）に通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、篩１８メッシュ（米国）に通す。次いで、先に篩６０メッシュ（米国）に通しておいたナトリウムカルボキシメチルスターチ、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをこの顆粒に添加し、混合した後、錠剤機で圧縮し、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。
【００８３】
処方５
下記の成分を用いて錠剤処方を調製することができる。
【表６】
成分を配合・圧縮して、各重量が６６５ｍｇの錠剤を製造する。
【００８４】
処方６
５ｍＬの用量あたり５ｍｇの薬物を各々が含有するサスペンジョンを次のようにして製造する。
【表７】
薬物は、篩４５メッシュ（米国）に通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合し、スベスベしたペーストを作成する。安息香酸溶液、香料、及び着色料を若干の水で希釈し、撹拌しながらペーストに添加する。次いで、十分な水を添加し、必要な体積を得る。
【００８５】
処方７
次の成分を含むエアロゾル溶液を調製する。
【表８】
活性化合物をエタノールと混合し、その混合物を一部のＰｒｏｐｅｌｌａｎｔ ２２に添加し、−３０℃まで冷やし、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に供給し、Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔの残りの量でさらに希釈する。次いで、バルブ装置をその容器に装着する。
〔実施例〕
【００８６】
中間体１
６−（４−ホルミル−フェノキシ）−ニコチノ−ニトリルの合成
【化２９】
ジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）中で４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１当量）、６−クロロ−ニコチノニトリル（１当量）、及び炭酸カリウム（１．５当量）を混合し、撹拌しながら１３０℃に暖める。３時間後、周囲温度まで冷やし、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出する。合一した有機抽出物を水とブラインで順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過・濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）によって精製し、白色固体として表題の化合物を生成する。
収率 ５５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００．００ＭＨｚ）:１０．０３（ｓ，１Ｈ）;８．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．３３(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
【００８７】
中間体２
６−｛４−｛（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル｝−フェノキシ｝−ニコチノ−ニトリルの合成
【化３０】
メタノール（０．１Ｍ）中の中間体１（１当量）、イソアミルアミン（１当量）、４Åのモレキュラーシーブ（１０００％重量）の混合物を室温の窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した。翌日、ＮａＢＨ4（５当量）を添加し、反応混合物を３時間にわたって撹拌した。反応はＴＬＣ分析によってモニターすることができる。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、固形物として表題の化合物を得た。
収率８２％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７，Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１，Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１，Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，２Ｈ），７．１３〜７．０７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．６２〜２．５７（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７〜１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
13ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：１６５．９，１５２．３，１５１．９，１４２．９，１３７．０，１２９．８，１２１．４，１１６．５，１１１．８，１０４．２，５２．７，４６．９，３８．３，２６．３，２１．９
ＭＳ（エレクトロスプレー）:（Ｍ+＋１）２９６．２
【実施例１】
【００８８】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンイミド酸エチルエステルの合成
【化３１】
無水ＥｔＯＨ中の中間体２の溶液の中に、０℃で４時間にわたり、ドライなＨＣｌガスをバブリングした。この反応は、ＨＰＬＣ／エレクトロスプレーＭＳ分析によってモニターすることができる。溶媒を減圧下で除去した。固形物をＥｔ2Ｏ下で倍散し、白色固体を吸引濾過によって収集した。
収率 ８０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３〜７．２７（ｍ，３Ｈ）；４．７０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｓ，２Ｈ）；３．１５〜３．１０（ｍ，２Ｈ）；１．７５〜１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３４２．３
【実施例２】
【００８９】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジンの合成
【化３２】
エタノール中の中間体２（１当量）の溶液にヒドロキシルアミン（１．８当量）とトリエチルアミン（２．６当量）を添加した。この反応混合物を２時間にわたって還流下で加熱した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ2Ｃｌ2に再度溶かし、水とブラインで順次に洗浄した。この混合物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
収率 ６３％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０，Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０，Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，２Ｈ），６．９６〜６．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．７１〜２．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７〜１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，６Ｈ）
13ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１６４．４，１５３．５，１５１．２，１４５．０，１３８．１，１３４．７，１３０．２，１２４．７，１２１．０，１１０．９，５２．５，４６．９，３７．８，２６．５，２２．０．
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３２９．１
【実施例３】
【００９０】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジンの合成
【化３３】
実施例１の化合物（１当量）の溶液に、メタノール７Ｍ中のアンモニアを添加した。この反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７によって精製し、表題の化合物を得た。
収率 ６３％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８，Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．６２〜２．５９（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４６〜１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８，Ｈｚ，６Ｈ）
13ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１６６．２，１６４．１，１５２．８，１４７．１，１３９．２，１３６．８，１２９．９，１２３．５，１２１．２，１１１．０，５２．７，４７．０，３８．３，２６．３，２１．８
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３１３．２
ＨＰＬＣ＝５．６０ｍにおいて８８％（５/９５〜９５/５ＡＣＮ/（０．１％ＴＦＡ、水中）１０分間超、ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ４．６ｍｍ×１５ｃｍ×５μｍ、λ＝２５４ｎＭ．ｄｅ
【実施例４】
【００９１】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミンの合成
【化３４】
ＥｔＯＨ中の実施例１の化合物（１当量）の溶液に、エチレンジアミンを添加した。この反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７によって精製し、表題の化合物を得た。
収率 ３２％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．６，Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．６，Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），２．６４〜２．５９（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７〜１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３３９．２
ＨＰＬＣ＝５．６０ｍにおいて９９％（５/９５〜９５/５ＡＣＮ/（０．１％ＴＦＡ、水中）１０分間超、ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ４．６ｍｍ×１５ｃｍ×５μｍ、λ＝２５４ｎＭ．ｄｅ
【実施例５】
【００９２】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（２−チオフェン−２−イル−エチル）アミンの合成
【化３５】
【００９３】
工程１
６−｛４−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチノニトリル
【化３６】
メタノール（０．１Ｍ）中の中間体１（１当量）、２−チオフェンエチルアミン（１当量）、４Åモレキュラーシーブ（１０００％重量）の混合物を室温の窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した。翌日、ＮａＢＨ4（５当量）を添加し、反応混合物を３時間にわたって撹拌した。この反応は、ＴＬＣ分析によってモニターすることができる。この反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、固形物として表題の化合物を得た。
収率６８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００．００ＭＨｚ）：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．１０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．９９〜２．９４（ｍ，２Ｈ）
【００９４】
工程２
【化３７】
実施例３と同様な方法を用い、表題の化合物を得た。
収率 ９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３７９．１
【実施例６】
【００９５】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミンの合成
【化３８】
１，４−ジアミノブタンを用いて実施例４と同様な方法を用い、表題の化合物を与える。
３３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，４Ｈ）；２．６５〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｓ，４Ｈ）；１．６８〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．４９〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３６７．３
【実施例７】
【００９６】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミンの合成
【化３９】
１，３−プロパンジアミンを用いて実施例４と同様な方法を用い、表題の化合物を与える。
収率 ４９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）；２．７３〜２．６７（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．９５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．６９〜１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．４９〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３５３．２
【実施例８】
【００９７】
Ｎ−シアノ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジンの合成
【化４０】
メタノール中の実施例１の化合物（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．１５当量）とシアナミド（１．６当量）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間にわたって撹拌した。
【００９８】
この反応をＴＬＣによってモニターした。溶媒を減圧下で除去した。これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
収率 ３５％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝２．７，Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７，Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０，Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．６３〜２．５８（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７〜１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６，Ｈｚ，６Ｈ）
13ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１６７．９，１６６．５，１５２．６，１４７．６，１３９．４，１３６．８，１２９．９，１２３．１，１２１．２，１１６．２，１１０．８，５２．９，４７．２，３８．５，２６．５，２２．１
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３３８．２（Ｍ+−１）３３６．３
ＨＰＬＣ＝５．９２ｍにおいて９５％（５/９５〜９５/５ＡＣＮ/（０．１％ＴＦＡ、水中）１０分間超、ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ４．６ｍｍ×１５ｃｍ×５μｍ、λ＝２５４ｎＭ．ｄｅ
【実施例９】
【００９９】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミンの合成
【化４１】
ＤＭＦ中の中間体２（１当量）の溶液をアジ化ナトリウム（３当量）と塩化アンモニウム（３当量）で処理し、２日間にわたって１２０℃に加熱した。この混合物を水の中に注ぎ入れ、希塩酸を用いてｐＨを３にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＣｌ（飽和）と水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過・濃縮した。生成物をＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
収率 ５５％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５，Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．９，Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），３．１２〜３．０７（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．５９（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３３９．２（Ｍ+−１）３３７．３
ＨＰＬＣ＝５．９３ｍにおいて８６％（５/９５〜９５/５ＡＣＮ/（０．１％ＴＦＡ、水中）１０分間超、ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ４．６ｍｍ×１５ｃｍ×５μｍ、λ＝２５４ｎＭ．ｄｅ
【実施例１０】
【０１００】
｛４−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミンの合成
【化４２】
【０１０１】
工程１
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化４３】
ＭｅＯＨ中の実施例１の化合物（１．０当量）の溶液にアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．０当量）を滴状で添加し、その混合物を１時間３０分間にわたって７０℃に加熱した。この反応をＴＬＣによってモニターした。溶媒を減圧下で除去した。これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を得た。
収率 ４５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ）；３．７７（ｓ，２Ｈ）；３．４２（ｓ，６Ｈ）；３．３７（ｓ，２Ｈ）；２．６４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；１．６７〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．４８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）４０１．２
【０１０２】
工程２
【化４４】
ギ酸中のアミジン（工程１）の溶液を終夜にわたって７５℃に加熱した。この反応は、ＨＰＬＣ／エレクトロスプレーＭＳによってモニターすることができる。溶媒を減圧下で除去した。これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を得た。
収率 １３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｓ，２Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；２．６５〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．６５〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．４８〜１．４１（ｍ，２Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３３７．１
【実施例１１】
【０１０３】
６−｛４−［３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
【化４５】
【０１０４】
工程１
２−フルオロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化４６】
ジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）中で４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１当量）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１当量）、及び炭酸カリウム（１．５当量）を混合し、１３０℃に暖める。３時間後、周囲温度まで冷やし、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出する。合一した有機抽出物を水とブラインで順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過・濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）によって精製し、白色固体として２つの化合物の混合物を生成する。
収率 ５６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００．００ＭＨｚ）：１０．０１（ｓ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，４Ｈ）；６．９７（ＤＤＤ，Ｊ＝８．５，７．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７〜６．８３（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１０５】
工程２
２−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
【化４７】
メタノール中の工程１の化合物（１当量）の溶液にイソアミルアミン（１当量）を添加した。４Åのモレキュラーシーブ（１０００％重量）を添加した。この混合物を室温の窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した。翌日、ＮａＢＨ4（５当量）を添加し、反応混合物を３時間にわたって撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ分析によってモニターすることができる。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、オイルとして表題の化合物を得た。
収率 ７９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００．００ＭＨｚ）：７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）；７．０８〜７．０２（ｍ，４Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，４Ｈ）；２．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）；１．６９〜１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．４６〜１．３９（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）
【０１０６】
工程３
［４−（２−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４８】
ジクロロメタン中の工程２の化合物（１当量）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１当量）を添加する。反応混合物を室温の窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌する。反応はＴＬＣによってモニターすることができる。ロータリーエバポレータで濃縮し、２つの化合物の混合物として粗生成物を生成する。
収率 ９９％
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００．００ＭＨｚ）：７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）；７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，４Ｈ）；６．８５〜６．７９（ｍ，２Ｈ）；６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｓ，４Ｈ）；３．１８（ｓ，４Ｈ）；１．４８（ｓ，２４Ｈ）；０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）
【０１０７】
工程４
［４−（４−シアノ−３−イソプロピリデンアミノオキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４９】
ＤＭＦ中のアセトンオキシム（１．１当量）の溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（１．１当量）を添加した。この混合物を室温で４５分間にわたって撹拌した後、工程３からの化合物（１当量）の溶液を添加した。この反応物を室温で３時間にわたって撹拌した。これを飽和ＮＨ4Ｃｌとエーテル上に注いだ。水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過・濃縮した。これをヘキサン：酢酸エチル（１５％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
収率 ２７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００．００ＭＨｚ）：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；３．１７（ｓ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｓ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，１２Ｈ）；０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
【０１０８】
工程５
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン
【化５０】
エタノール中の工程４の化合物（１当量、０．１ミリモル）の溶液にＨＣ５％（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌した。この反応はＴＬＣによってモニターすることができる。ロータリーエバポレータで濃縮し、炭酸カリウムの溶液で塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過・濃縮した。これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
収率 ５３％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３２６．１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，２Ｈ）；２．６４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；１．６６〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．４８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【実施例１２】
【０１０９】
６−｛４−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン
【化５１】
実施例１１と同様な方法を用い、表題の化合物を得た。
収率 ４０％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３４０．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；２．７４〜２．６８（ｍ，２Ｈ）；１．５８〜１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ）
【実施例１３】
【０１１０】
６−（４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン
【化５２】
実施例１１と同様な方法を用い、表題の化合物を得た。
収率 ４２％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３７８．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．０７〜６．９９（ｍ，４Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；２．８３（ｓ，４Ｈ）
【実施例１４】
【０１１１】
６−（４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン
【化５３】
実施例１１と同様な方法を用い、表題の化合物を得た。
収率 ３２％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３６８．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，２Ｈ）；３．５５〜３．４７（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．７４〜１．７０（ｍ，３Ｈ）；１．６４〜１．５７（ｍ，３Ｈ）；１．４４〜１．３４（ｍ，２Ｈ）
【実施例１５】
【０１１２】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
【化５４】
工程１
［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化５５】
【０１１３】
Ｎ−ブタノール中の工程３の化合物（実施例１１）（１当量）の溶液にヒドラジン（３当量）を添加し、還流下で４時間にわたって加熱した。この反応はＴＬＣによってモニターした。この反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分割した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。これをＣＨＣｌ3：１０％（ＥｔＯＨ／１０％ＮＨ4ＯＨ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を得た。
収率 ２６％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）４２５．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；３．１５（ｓ，２Ｈ）；１．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１２Ｈ）；０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
【０１１４】
工程２
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
【化５６】
ＣＨ2Ｃｌ2中の工程１の化合物（実施例１５）（１当量）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０当量）を添加し、室温で３時間にわたって撹拌した。この反応は、ＴＬＣによってモニターした。これをＣＨＣｌ3：１０％（ＥｔＯＨ／１０％ＮＨ4ＯＨ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を得た。
収率 ７４％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３２５．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；２．８４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）；１．７９〜１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．６２〜１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
【実施例１６】
【０１１５】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチン酸ジヒドロクロライド
【化５７】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミド（０．４６ｇ、１．４７ミリモル）を２５ｍＬの９Ｎの塩化水素酸水溶液と混合した。撹拌しながら２時間にわたって加熱・還流した後、一晩で室温まで冷却した。
沈殿を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。固形物を減圧下で乾燥し、０．３１ｇの生成物を得た（収率５４％）。ＥＳＭＳ（Ｍ+＝３１５．２２、遊離塩基）、ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｂｒｔ，２Ｈ），２．９１（ｂｒｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．５〜１．６７（ｂｒｍ，３Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に関する。具体的には、本発明は、オピオイド拮抗物質として有用な化合物、その治療方法、使用方法、及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
３つのタイプのオピオイド受容体、μ、κ、δオピオイド受容体が広く報告されている。最近の証拠は、μ、κ、及び／又はδ受容体の受容体二量体コンビネーション（ヘテロ二量体と称される）の間の相互作用もまた、オピオイド活性に寄与することを指摘している。オピオイド受容体とその通常制御又はその欠如は、動物における過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、掻痒性皮膚疾患、鬱病、煙草・アルコール中毒、性的機能障害、脳卒中、及びトラウマなどの病状に関与している。したがって、オピオイド受容体に拮抗的に結合できる能力が、これらの病状の１つ以上を患うヒトなどの動物における改善、予防、及び／又は治療効果をもたらすことが示されたのは驚くことではない。
【０００３】
つい最近、オピオイド受容体のある拮抗物質が、代謝エネルギー消費を高め、肥満したラットの筋肉の質量は維持しながら体重を減らすことが見出されている。これらの発見は、効果的なオピオイド拮抗物質が、肥満を予防、治療、及び／又は改善する効果に有用であり得ることを示唆している。西洋社会における肥満人口の割合、及び肥満とそれに関連する疾病の影響と症状の治療に関わる間接費用を考慮すると、これらの発見の重要性は、誇張し過ぎて述べることはできない。
【０００４】
多くのオピオイド拮抗物質が公表されているが、患者に対して全体的な利益を与え、大きな副作用が殆ど又は全くない代替の及び／又は改良された又はより有効な拮抗物質に対して、追求が続いている。米国特許第４８９１３７９号は、糖尿病と肥満の治療に有用なフェニルピペリジンオピオイド拮抗物質を開示している。とりわけ、米国特許第４８９１３７９号は、下記の構造によって表される化合物ＬＹ２５５５８２を開示している。
【化１】
【０００５】
また、米国特許第４１９１７７１号は、オピオイド拮抗物質として有用な化合物を開示している。また、「Wentland, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1717-1721」において、フェニルピペリジンの二環式類似体が、調製され、オピオイド拮抗物質として報告されている。「Wentland, et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1717-1721」もまた参照されたい。さらに、２０００年５月１８日出願のヨーロッパ特許出願ＥＰ１０７２５９２Ａ２は、下記の式１のフェニルピペリジン化合物を開示しており、
【化２】
1
ここに、Ａ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、及びｎの意味は、その説明に示されており、これは、そう痒症のようなオピオイド受容体によって仲介される疾患の予防と治療に有用である。
【０００６】
米国特許第６１４０３５２号と関連特許は、糖尿病と肥満の治療に有用なβアドレナリン受容体のアゴニストとして、式１の化合物を開示しており、
式１
【化３】
（１）
ここに、可変因子Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、その中に記載の通りである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
オピオイド受容体拮抗物質として有用な、あるいは肥満及び／又は別なメカニズムによる糖尿病の治療に有用な、これら及びこの他の化合物が開示されているが、オピオイド受容体とりわけ肥満とその関連疾病に係わる疾病の、安全で有効な及び／又は代わり得る治療又は予防に対する満たされていない医療ニーズが依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
【化４】
（Ｉ）
ここに、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、及びＸ10はそれぞれ、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり、但し、環Ａ又は環Ｂの各々は２以下の窒素原子を有し、
Ｅは、Ｏ又はＮであり、但し、ＥがＯの場合、Ｒ6はＥ−Ｒ6に存在せず、さらにＥがＯでＲ6が存在しない場合、ＷはＮＲ7ではなく、
ＷはＯ又はＮＲ7であり、
ｖは、１、２、又は３であり、
Ｒ1とＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルカン、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシアルキル、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ8、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8、及び（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｒ8から独立して選択され、ここに、各々のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、及びアリール基は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルカン、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8、及び（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8から独立して選択された１〜５の基によって置換され、
Ｒ1とＲ2は、場合により互いに結合して、４、５、６、又は７員の窒素含有複素環を形成してよく、この窒素含有複素環は、場合により、オキソ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン、及びＣ1〜Ｃ8ハロアルキルからなる群より独立して選択された１、２、又は３の置換基によって置換され、
Ｒ3とＲ3’は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリールからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2フェニル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ8アルキルから独立して選択され、ここに、各々のＲ4又はＲ5は、その各環に炭素原子のみで結合し、ここに、ｙは、０、１、２、又は３であり、ｚは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルキル、−ＮＨＣ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ8、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8、及び（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｒ8から選択され、ここに、各々のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、及びアリール基は、場合により、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、フェニル、及びＣ1〜Ｃ8アルキルアリールから独立して選択された１〜３の基によって置換され、ここに、Ｒ6とＲ7は、場合により一緒に結合し、ＥとＷと共に、５、６、又は７員の窒素含有複素環を形成し、この窒素含有複素環は、場合により、オキソ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、及びハロアルキルからなる群より独立して選択された１〜２の基で置換され、
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8アルキルアリール、
（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ここに、ｎは、０、１、２、又は３であり、ｍは、１、２、又は３であり、
あるいは、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物である。
【０００９】
また、本発明は、担体、希釈剤、及び／又は賦形剤とともに式Ｉの化合物を含む医薬製剤を提供する。
また、本発明は、肥満と、摂食障害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／繁殖障害、肥満関連の鬱病、肥満関連の不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、鬱血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、高リポタンパク血症、薬物乱用、薬物中毒、強迫性行動障害（イヌの足なめ等）、代謝障害、及び常習行為の例えばギャンブルやアルコール依存症などの関連疾病の治療及び／又は予防方法に関するものであり、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物の治療的有効量を投与することを含む。
【００１０】
本発明は、肥満と関連疾病に係わる症状を治療、予防、及び／又は改善するための薬物の製造に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
もう１つの実施態様において、本発明は、食欲抑制剤として有用な式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物を提供する。
【００１１】
もう１つの実施態様において、本発明は、締まった筋肉の質量を維持又は損失を最少限にしながら、体重低下を達成する方法を提供するものであり、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物を投与することを含む。
【００１２】
さらにもう１つの実施態様において、本発明は、肥満と関連疾病を治療するための他の有効な治療と組み合わせて、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、又はこれらの混合物を提供する。
【００１３】
本願における用語「肥満」は、「過度に太った」のようなその一般に理解された意味を有し、医療文献と立証小冊子又は公衆衛生機関にて定義する肥満であることの臨床的指摘を含む。例えば、Dorland's Illustrated Medical Dictionary（２９版、W.B.Saunders Company、フィラデルフィア、米国）は、肥満を「体内に脂肪が過剰に蓄積した結果としての、骨格と身体の要件の限界を超えた体重増加」と定義する。本発明の化合物の患者に対する適切な投与の決定は、有資格医師又は有資格介護人によってなされるべきであるため、患者は、生得的に、投与する介護人によって適切又は肥満と判断される。
【００１４】
本願における用語「患者」は、ヒト、及びヒト以外の動物、例えば、コンパニオンアニマル（イヌやネコ）と家畜を包含する。
肥満と関連疾病の治療、改善、及び／又は予防の好ましい患者はヒトである。
本願における用語「治療する」と「治療」は、これらの一般的に受け入れられた意味、即ち、本願に記載の病的状態又はその続発症の進行又は重症度の予防、禁止、抑制、軽減、改善、遅延、停止、又は逆転を包含する。
【００１５】
本願における用語「改善」、「防止」、「の防止」、「予防」、「予防法」、「防止する」は、同義的に使用され、肥満と関連疾病に苦しむ患者におけるそれらに係わる症状の重症度を低下させること、あるいは式Ｉの化合物の被投与者が本願に記載の何らかの病的状態又はその続発症に陥る又はかかる可能性を低下させることを言う。
【００１６】
本願における用語「有効量」は「有効投与量」と同義であり、本願に記載の状態又はその有害な影響を防止、改善、又は治療するための１回以上の投与に十分な式Ｉの化合物の量、あるいは、本発明の目的を達成するためにオピオイド受容体に拮抗するのに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。
【００１７】
本願における用語「医薬的に許容される」は、形容詞として使用され、被投与者の患者に実質的に有害でないことを意味する。
本願における用語「活性成分」は、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の組み合わせ、式Ｉの化合物とオピオイド受容体のコアンタゴニストとの組み合わせ、又は式Ｉの化合物とそれに加えた別の有効な抗肥満剤、減量剤、もしくは抗糖尿病剤との組み合わせを意味する。
【００１８】
医薬製剤における「製剤」、又は「医薬組成物」は、活性成分（上記に定義）、及び担体を構成する又はその他の投与されるときの薬剤成分である不活性成分を含む生成物、並びに、何らかの２つ以上の活性成分の組み合わせ、複合化、又は集合から、又は１つ以上の活性成分の分離から、又は１つ以上の成分の別なタイプの反応もしくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。したがって、本発明における医薬製剤は、本発明の化合物と医薬用担体を組み合わせることによって得られる全ての有効な組成物を包含する。また、本発明の医薬製剤は、式Ｉの化合物と、肥満又は関連疾病の治療及び／又は防止に有用なオピオイド受容体又は他の有効な治療の医薬的に許容されるコアンタゴニストを網羅する。
【００１９】
本願における用語「関連疾病」は、肥満である状態によって引き起こされる、悪化される、誘引される、関連する、又は付随する症状、疾病、もしくは状態を言う。こうした疾病、状態、又は症状には、限定されるものではないが、摂食障害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／繁殖障害、肥満関連の鬱病、肥満関連の不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、鬱血性心不全、睡眠障害、代謝性疾患とその徴候、アテローム性動脈硬化、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、及び高リポタンパク血症が挙げられる。本願における肥満関連の鬱病と肥満関連の不安の用語は、特定の肥満患者の症状であって、恐らく肥満であるとの状態の自覚又は自意識によってもたらされ、恐らく特定の個人、複数の個々人、又は一般大衆による認容又は拒絶の現実の又は感知された観念と相まった、それぞれ鬱と不安の状態である。肥満関連の鬱病又は不安は、一般に、プロザック、ゾロフトなどの抗うつ剤を用いて補助的に軽減又は治療されることができ、一方、肥満又は過体重であることの根本的状態は、式Ｉの化合物の投与によって治療及び／又は防止することができる
【００２０】
用語「適切な溶媒」は、進行する反応に不活性であり、反応物質を十分に溶かし、その中で所望の反応をもたらす媒体を与える任意の溶媒又は溶媒混合物を言う。
用語「共通溶媒」は、反応又は混合の前に単独で、反応物又は混合物の２つ以上の成分を十分に溶かすために使用され、２つ以上の試薬又は混合物の成分に共通する溶媒を意味する。
【００２１】
用語「窒素含有複素環」は、炭素原子に加えて１、２、又は３の窒素原子を含んで環サイズを完成する、あるいは、適切な数の炭素原子に加えて１つの窒素原子と、酸素と硫黄から選択された１又は２の原子の組み合わせで環サイズを完成する４、５、６、又は７員環系の芳香族又は非芳香族の単環又は二環式環系を言う。本発明で使用する窒素含有複素環は、０、１、２、又は３の二重結合を有することができる。
【００２２】
用語「Ｃ1〜Ｃ8アルキル」又は「Ｃ1-8アルキル」は、１〜８の炭素原子を有するアルキル基のあらゆる基、構造異性体、及び／又は相同体を網羅して言う。用語Ｃ1〜Ｃ8アルキルが、別な基に先行又は前置する場合、用語Ｃ1〜Ｃ8アルキルは、アルキル成分の炭素原子数を限定するに過ぎない。例えば、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリールは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基の置換基を有するアリール基であって、基としてのＣ1〜Ｃ8アルキルアリール中の炭素原子数が、事実上、アリール基中の炭素原子数とＣ1〜Ｃ8アルキル基中の炭素原子数の合計であることを意味する。同様に、用語「Ｃ1〜Ｃ8アルキルシクロアルキル」は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル置換基を有するシクロアルカン基であって、全体の基としてのＣ1〜Ｃ8アルキルシクロアルカン自身が、アルキル基又はシクロアルキル基で基質に対して結合する置換基であり得ることを言う。この定義と用法は、Ｃ1〜Ｃ8以外の相同体、例えば、Ｃ1〜Ｃ7、Ｃ1〜Ｃ6などにも同様にあてはまる。一般に、結合箇所を明確に示す必要があり得る特定の基の隣に、必要により、ダッシュ（−）が配置される。しかしながら、ダッシュ（−）が存在しないことは、当業者に知られる自明な結合位置を特段に否定するものではない。
【００２３】
用語「シクロアルカン」又は「シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を有するシクロアルカン、即ち、シクロプロパンからシクロオクタンまでを意味する。
本願における用語「ハロ」はハロゲンを指称し、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。
用語「ハロアルカン」又は「ハロアルキル」は、１〜８の炭素原子と、価数を考慮して許容される１〜３のハロゲン原子を有するハロアルカンを意味する。例えば、クロロエチル、トリフルオロメチル、２−クロロプロピルなどが挙げられる。
【００２４】
本願における用語「アルケニル」は、１又は２の炭素炭素二重結合を有する直鎖又は分枝の炭素原子を指称する。
本願における用語「アルキニル」は、１又は２の炭素炭素三重結合を有する直鎖又は分枝の炭素原子を指称する。
本願における用語「アルコキシ」は、基「Ｏ−アルキル」を指称し、ここに、アルキルは先に定義した通りである。
【００２５】
本願における用語「アリール」は、ヒュッケルの４ｎ＋２のπ電子配置を有する化合物又は基を指称し、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾチオフェン等が挙げられるが、但し、カルバゾール及び他の融合三環構造のものは含まれない。
本願における用語「アロキシ」又は「アリールオキシ」は基「Ｏ−アリール」を指称し、ここに、アリールは先に規定した通りである。
【００２６】
本願における用語「融合二環式」は、融合したシクロアルカン環系を意味し、ここに、各環は、４〜８の炭素原子を有し（即ち、Ｃ8〜Ｃ16の融合二環）、融合した環系は、０〜３の橋頭炭素原子を有する。融合環の一方又は双方は、０又は１つの二重結合を有することができる。融合二環の例には、限定されるものではないが、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル、ビシクロ［２，２，１］ヘプテニルが挙げられる。
【００２７】
本願における用語「複素環式」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」は、同義的に使用されてその通常の意味を有し、特段の規定がなければ、単環、二環、三環、又はスピロ環の複素環基を包含する。本願における用語「複素環」は、特段の規定がなければ、窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択された１、２、又は３のヘテロ原子を有することができる。本発明に適用可能な複素環基の例には、限定されるものではないが、ピラニル、ピパラジニル、ピロリジニル、アザパニル、アザフロレニル、イソキノリニル、インドリニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、オキサゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペリジニルが挙げられる。複素環基の各々は、一置換又は二置換されてよく、とりわけ、規定するようなアルキル、シクロアルキル、アリールなどの置換基で特定されることもできる。さらにまた、置換基は、ピペラジンやピロリジンのように１位置もしくはヘテロ原子上に存在することができ、又は炭素原子に存在することができ、あるいは、双方に存在することもできる。
【００２８】
本願における用語「保護基」は、分子の反応箇所をマスキングするのに有用な基であって、別な基の反応性を高める又は別な所望の１箇所以上での反応を可能にするための基であり、その後、保護基は除去されることができる。保護基は、通常、限定されるものではないが、−ＯＨ、−ＮＨ、及び−ＣＯＯＨなどの基を保護又はマスキングするために使用される。適切な保護基は、当業者に公知であり、「Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Greene,T.W.; Wuts,P.G.M.Eds., John Wiley and Sons, NewYork,1999」に記載されている。
【００２９】
本願における用語「溶媒和」は、本発明の化合物の１つの形態であり、本発明の化合物の１つの結晶又は複数の結晶が、式Ｉの化合物と溶媒の化学量論又は非化学量論の量から形成されたことを言う。典型的な溶媒和する溶媒には、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン、及びジメチルホルムアミドが挙げられる。
【００３０】
本発明の化合物が酸性又は塩基性の官能基を有する場合、元の化合物よりも水溶性及び／又はより生理的に適切な種々の塩を形成することができる。代表的な医薬的に許容される塩には、限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリ塩、アルカリ土類塩が挙げられる。塩は遊離酸から、塩基を含む溶液中で酸を処理する、又は酸をイオン交換樹脂に接触させることにより首尾よく製造される。
【００３１】
医薬的に許容される塩の定義には、本発明の化合物の比較的毒性のない無機・有機の塩基付加塩が挙げられ、例えば、十分な塩基性の窒素含有塩基から誘導されるアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンのカチオンと本発明の化合物とので形成する塩が挙げられる（例えば「S.M.Berge,etal., “Pharmaceutical Salts,” J.Phar.Sci., 66:1-19(1977)」参照）。さらに、本発明の化合物の１つ以上の塩基性基が、適切な有機又は無機酸と反応して形成した塩、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、カンシラート、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フッ化物、フルマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヒドロヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルサルフェート、ミュケート、ナプシラート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホネート、及び吉草酸塩が挙げられる。本発明の目的にとって好ましい塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、重硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酸性酒石酸塩、酢酸塩、及びクエン酸塩が挙げられる。
【００３２】
式Ｉによって示される本発明の化合物は、その位置異性体、立体化学的異性体、又は部位異性体のいずれかで得られることがあるが、これらはいずれも本発明の目的の範囲内である。本発明の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、光学活性形態で存在することができる。同様に、本化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を有する場合、本化合物のシスとトランスの異性体形態の可能性がある。ラセミ混合物、及び鏡像異性体又はシス・トランス異性体の混合物などのＲ異性体、Ｓ異性体、及びこれらの混合物は、本発明においても考慮されている。付加的な不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在することができる。こうした異性体及びこれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれるものである。特定の立体異性体が必要とされる場合、不斉中心を有して既に溶解した出発物質から立体特異的反応を用い、当該分野でよく知られた方法によって、あるいは、立体異性体の混合物をもたらす方法と公知の方法による以降の分割により調製することができる。例えば、ラセミ混合物をある別な化合物、即ち、キラル分解剤の１つの鏡像異性体と反応させることができる。これは、ラセミ体を立体異性体とジアステレオマーの混合物に変化させ、それらが異なる融点、異なる沸点、及び異なる溶解度を有するため、結晶化のような通常の手段によって分離することができる。
【発明の効果】
【００３３】
ＰＣＴ国際出願ＷＯ０２／０７８６９３Ａ２（２００２年１０月１０日公開）は、認識力障害、年齢に関連した障害、気分障害、精神疾患などの障害を治療するための５−ＨＴ6受容体の拮抗物質としての次式の化合物を開示しており、
【化５】
ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＸは、その中に記載の通りである。しかしながら、本発明の化合物は、肥満と関連疾病の治療及び／又は予防に有用である。また、本発明の化合物は、食欲促進作用の抑制が実証されており、したがって、単独治療における、あるいは、運動や他の有効な食欲抑制又は体重減少薬剤と組み合わせた併用療法における食欲抑制剤として有用である。
【００３４】
本発明のある化合物の有効性は、結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）や機能ＧＴＰ−γ−Ｓアッセイなどのいくつかの生物モデルにおける活性又は作用強度によって実証されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
式Ｉの化合物は、好ましくは、遊離塩基又は医薬的に許容される塩として存在する。より好ましくは、式Ｉの化合物の塩酸塩、重硫酸塩、メシル酸塩、又はシュウ酸塩である。
式Ｉの化合物の好ましい実施態様には、下記のような構造Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄが挙げられる。
【００３６】
【化６】
（Ｉａ）
【化７】
（Ｉｂ）
【化８】
（Ｉｃ）
【００３７】
基Ｒ1と基Ｒ2に関して
好ましいＲ1基とＲ2基は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、フェニル、ナフチル、ベンゾチオフェン、及びイソプロピルからなる群より選択される。
また、好ましくは、Ｒ1基とＲ2基は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
【化９】
からなる群より選択され、
これらはそれぞれ、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4〜Ｃ8複素環、又は−Ｃ1〜Ｃ4アルキル複素環からなる群より選択された基で置換され、あるいは、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4〜Ｃ8複素環、又はＣ1〜Ｃ4アルキル複素環から選択された基と結合して、置換又は非置換の二環又は三環を形成し、ここに、ｎは、好ましくは、１、２、又は３である。破線（ダッシュ）の結合は、基質に結合する箇所を示す。
【００３８】
また、好ましくは、Ｒ1基とＲ2基は、互いに又は窒素原子に隣接した１又は２の原子と結合し、
【化１０】
からなる群より選択された基を形成し、
これらはそれぞれ、場合により、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8チオアルキル、−Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル置換フェニル、Ｃ4〜Ｃ8複素環、又はＣ1〜Ｃ4アルキル複素環からなる群より選択で置換される。
【００３９】
好ましいＲ3とＲ3’基
好ましいＲ3は水素である。好ましいＲ3’基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、及びベンジルから選択される。
【００４０】
好ましいＲ4基
好ましいＲ4基は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）2、−ＮＨＣ1〜Ｃ5アルキル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルＮ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）2、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルＮＨＣ1〜Ｃ5アルキル、フェニル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルフェニル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルシクロアルキル、及びＣ1〜Ｃ5チオアルキルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ4基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ4基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロピル、イソプロピル、及びベンジルからなる群より選択される。
【００４１】
基Ｒ4とＲ5は、それぞれの環基体上の複数の置換基として存在することができるが、本発明の好ましい実施態様は、各々のＲ4とＲ5が独立して、１つずつ又は二重にそれぞれの環基質上で置換されたものを含む。
【００４２】
好ましいＲ5基
好ましいＲ5基は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル、Ｃ1〜Ｃ5ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルアミノ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）2、−ＮＨＣ1〜Ｃ5アルキル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルＮ（Ｃ1〜Ｃ5アルキル）2、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルＮＨＣ1〜Ｃ5アルキル、フェニル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルフェニル、−Ｃ1〜Ｃ5アルキルシクロアルキル、及びＣ1〜Ｃ5チオアルキルからなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ5基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される。最も好ましくは、Ｒ5基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、及びベンジルからなる群より選択される。
【００４３】
好ましいＲ6とＲ7基
好ましくは、Ｒ6とＲ7基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、フェニル、及びベンジルからなる群より独立して選択される。
また、好ましい式Ｉの化合物において、Ｒ6とＲ7は、独立して互いに結合し、５、６、又は７員の窒素含有複素環を形成し、その窒素含有複素環は、場合により、オキソ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、フェニル、−Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、−ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、及びハロアルキルからなる群より選択された置換基を有することができる。
【００４４】
好ましいＡ環
好ましいＡ環は、フェニル環又はピリジン環である。
【００４５】
好ましいＢ環
好ましいＢ環は、フェニル環、ピラジン環、ピリミジン環、又はピリジン環である。最も好ましいＢ環は、フェニル、ピラジン、又はピリジン環である。
【００４６】
ｙ、ｚ、ｖ、ｍ、及びｎの好ましい値
ｙの好ましい値は、０、１、又は２である。より好ましくは、ｙが０又は１の化合物である。
ｚの好ましい値は、０、１、又は２である。より好ましくは、ｚが０又は１の化合物である。
ｖの好ましい値は、１又は２である。
ｍの好ましい値は、１又は２である。
ｎの好ましい値は、１、２、又は３である。
【００４７】
本発明による好ましい化合物は、
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミド酸エチルエステル
【化１１】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化１２】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化１３】
【００４８】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミン
【化１４】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（２−チオフェン−２−イル−エチル）アミン
【化１５】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミン
【化１６】
Ｎ−シアノ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化１７】
【００４９】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（２Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミン
【化１８】
｛４−［５−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミン
【化１９】
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化２０】
並びに、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物からなる群より選択された化合物である。
【００５０】
本発明の化合物の調製
式１の化合物は、以下のスキームと実施例に記載のようにして調製することができる。本発明の化合物の合成における最初の出発物質として採用される化合物はよく知られており、市販されていないものについては、提示の特定の参考文献を用いて、又は当業者に採用される及び／又は一般的参考書に見られる通常の標準的手順によって、容易に合成することができる。
【００５１】
より詳しくは、本発明の化合物は、下記に詳しく記載したスキーム１〜９にしたがって、あるいは当業者に公知の類似の方法によって製造される。これらの反応は、多くは、公知の手順、方法、又はそれらの類似方法のしたがって行われる。こうした公知の手順や方法の例には、「Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc,1989」、「Compendium of Organic Synthetic Methods,Volumes1-10,1974-2002, Wiley Interscience」、「Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms, and Structure, 5th Edition, Michael B.Smith and Jerry March, Wiley Interscience, 2001」、「Advanced Organic Chemistry, 4th Edition,Part B, Reactions and Synthesis, Francis A.Carey and Richard J.Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publishers,2000」等の教本、及びこれらの中で引用された文献に記載されたものが挙げられる。
【００５２】
典型的なプロトコルにおいて、ハロゲン、好ましくは、フルオロ、ブロモ、クロロ、又はアルキルスルホニルのような離脱基、又は他の適切な離脱基を有する随意に置換されたベンゾニトリルもしくはピリジンカルボキサミド又はその類似体が、例えば、ヒドロキシフェニルカルボキサルデヒド又はその類似体又はその誘導体のような求核基と反応し、ニトリル中間体を形成し、次いで、公知の方法を用いてこれを変化させ、所望の式Ｉの化合物を得る。例えば、スキーム１にしたがい、
【００５３】
スキーム１
【化２１】
塩基性条件下で、随意に置換された４−フルオロベンゾニトリルと随意に置換された４−ヒドロキシベンズアルデヒドを反応させ、エーテル化合物３を生成させる。塩基性条件には、無機塩基と有機塩基から選択された塩基の使用が挙げられる。有用な無機塩基の例には、限定されるものではないが、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、及び炭酸セシウムが挙げられる。有用な有機塩基の例には、限定されるものではないが、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ヘキサメチル燐トリアミド（ＨＭＰＴ）などが挙げられる。塩基性条件は、溶媒、好ましくは有機溶媒の存在によって補完される。好ましい有機溶媒には、プロトン性溶媒又は極性非プロトン性溶媒が挙げられる。最も好ましい溶媒には、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシドが挙げられる。最も好ましい塩基性反応条件は、約６０〜１００℃の温度におけるジメチルアセトアミド中の炭酸カリウムの使用を伴う。
【００５４】
化合物３の還元性アミノ化は、式４の化合物をもたらす。１つ以上の置換基のＲ4とＲ5基を有する化合物３と４の類似体は、適切に置換された出発物質を用いて、又は置換基官能性の相互交換によって調製することができる。例えば、最初の置換基のＲ4とＲ5基が適切に保護・脱保護され、所望の最終的な置換基のＲ4及び／又はＲ5を得ることができる。あるいは、最初の置換基のＲ4及び／又はＲ5基を、別の所望のＲ4及び／又はＲ5置換基に添加させることもできる。化合物４は、好ましくは、エタノールのような適切な溶媒中のトリエチルアミンのような塩基の存在下で、ＨＣｌ塩としてヒドロキシアミンと反応し、Ｎ−ヒドロキシアミン化合物５を生成することができる。この反応は、好ましくは、還流条件下で行われる。また、化合物４は、ＤＭＦ中の４の溶液をアジ化ナトリウムと塩化アンモニウムにより約４８時間にわたる還流の処理によって又は反応の十分な完了に基づいて、テトラゾール化合物（６）に転化させることができる。反応混合物を水の中に注ぎ入れ、ｐＨを約３に調節する。生成物を酢酸エチルの中に抽出し、当業者に公知のプロセスを用い、実験の項に開示したようにして又はその類似の方法によってさらに精製する。
【００５５】
スキーム２に図説したもう１つのプロトコルは、ピリジニルのＢ環を有する式Ｉの特定の化合物を調製するための、出発物質としての６−クロロ−ニコチノニトリルの使用を示す。
スキーム２
【化２２】
スキーム２によると、適切な離脱基を有するニコチノ−ニトリル化合物の使用は、随意に置換されたヒドロキシ−ベンズアルデヒドと反応したとき、ニコチノ−ニトリルエーテル化合物４ａを生成する。この反応は、溶媒としてＤＭＦを塩基として炭酸カリウムを使用した、塩基性条件の還流下で行われる。このエーテル化反応の詳細は先に議論しており、当業者には、必要以上に実験することなく、公知であるか又は実施可能である。次いで、エーテル化合物４ａは、適切なアミンを用いて還元的にアミノ化され、アミノ−ニコチノニトリル化合物９を生成する。化合物９は、ＥｔＯＨ中のＨＣｌで処理され、中間体１０を生じる。次いで、化合物１０は、メタノール中のアンモニア溶液（好ましくは、約７Ｍの濃度）と反応し、アミジン化合物１１を生成する。
【００５６】
あるいは、イミダート１０が、当業者に公知又は本願に開示のような手順にしたがって、本発明の別な化合物に転化されることができる。例えば、１０とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応は、Ｎ−ジメチルエチルアミジン化合物を形成する。このＮ−ジメチルエチルアミジン化合物は、今度は、約２４時間の期間をかけた室温でのエチレンジアミンとの反応により、イミダゾリル化合物に転化されることができる。あるいは、イミダート１０は、１，３−ジアミノプロパン又は１，４−ジアミノブタンと反応し、それぞれ対応するテトラヒドロピリミジン又はジアゼピン化合物を形成することができる。
【００５７】
アミノ側鎖に結合したいろいろなアルキル鎖の長さを有する式Ｉの化合物は、ある場合には、カルボニル鎖延長反応によって調製することができる。１つの例は、スキーム３に示すような、修正ウィティッヒ型反応である。
スキーム３
【化２３】
スキーム４のプロトコルとその公知の変形は、鎖長及び／又は置換基について、アミノ側鎖の操作を可能にする。このプロトコルの下で、化合物１２のような随意に置換された４−ヒドロキシベンズアルデヒドが、ハロゲン、アルキルスルホニル等のような適切な離脱基を有する随意に置換されたベンゾニトリルと反応する。次いで、結合した生成物１３又はその類似体は、例えば、ウィティッヒ反応やその変形のようなカルボニル鎖延長反応に供される（「Organophosporus agents in Organic Synthesis, J.I.G.Cadogan, Ed.,Academic Press London(1979)」参照、また、「J.March, Advanced Organic Chemistry,3rd Edition,Wiley Interscience,New York New York,(1995)」参照）。示した例において、結合した生成物１３は、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のような強塩基を用い、アルデヒド官能基でメトキシメチルトリフェニルホスフィン（米国、ミルウォーキー所在のアルドリッチケミカル社より入手可能）と反応させ、初期のカルバニオンを生成させる。得られたビニルメチルエーテル１４は、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌ、又は硫酸のような強酸を用いて加水分解し、新たなアルデヒド中間体を生成させる。次いで、この新たなアルデヒド中間体を適切なアミンと反応させた後、還元し、還元性アミノ化生成物１５を得る。本願に開示のスキームにおける各工程の詳細は、有機合成の教本を参照して見出すことができ、又は当業者に公知である。ウィティッヒ反応と関連反応についてのイリド種の生成のようないくつかの反応は、約−１０℃〜約−７０℃の範囲の低い温度でより良好に遂行される。この他の反応は、約３０℃〜約１５０℃の範囲の高い温度でより良好に遂行され、さらにこの他の反応は、約１５℃〜約３０℃の範囲の周囲温度でより良好に遂行される。得られたニコチノ−ニトリル化合物１５は、当業者に公知の又は本願に開示のような手順にしたがって、本発明の化合物に転化させることができる。例えば、ＨＣｌのエタノール溶液を用いた１５の反応は、本発明の化合物であるイミダート１６を生成する。１６のエトキシ基は、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応によって置換され、Ｎ−ジメチルエチルアミジン化合物１７を形成することができる。このＮ−ジメチルエチルアミジン化合物１７は、今度は、約２４時間の期間をかけた室温でのエチレンジアミンとの反応によって、イミダゾリル化合物１８に転化させることができる。あるいは、イミダート１６は、１，３−ジアミノプロパン又は１，４−ジアミノブタンと反応し、それぞれ対応するテトラヒドロピリミジン又はジアゼピン化合物１９と２０を形成することができる。
【００５８】
Ｂ環がピラジニルである式Ｉの化合物は、例えば、下記のスキーム４にしたがって調製することができる。
スキーム４
【化２４】
スキーム４にしたがい、適切な離脱基を有する随意に置換されたシアノピラジニル基が、随意に置換された５−クロロピラジニル２−カルボキシメチルエステル２１のジメチルアミンアルミニウムアミド錯体との反応によって調製される。この錯体は、購入する、又は当業者に公知の手順を用いて１当量の塩化アンモニウムとトリメチルアルミニウムとの反応によって作成することができる。次いで、ニトリル２２を、随意に置換されたヒドロキシベンズアルデヒドと反応させ、結合した生成物２３を得る。この結合した生成物２３は、本願で開示又は当業者に公知の手順を用い、本発明の種々の化合物に転化させることができる。例えば、スキーム４は、結合した化合物２３とヒドロキシルアミンとのヒドロキシアミジン化合物２４を生成する反応を示す。また、スキーム４は、結合した生成物２３とアジ化ナトリウムとのテトラゾール化合物２５を形成する反応を示し、これらは両方とも、式Ｉの化合物の例である。
【００５９】
Ｒ1及び／又はＲ2が、独立して環状基である、即ち、飽和又は不飽和の単環の炭素環又は複素環である化合物は、下記に示すスキーム５のようにして調製することができる。
スキーム５
【化２５】
スキーム５にしたがい、予め組み込まれたアミノ側鎖を有するＡ環成分の化合物２６が、ハロゲノ−ニコチノニトリル（例、６−クロロニコチノニトリル）のようなＢ環成分の源と反応し、化合物２７を生成する。アミノ基２６は、４−ヒドロキシフェナセタルデヒドとそれぞれのアミンの還元性アミノ化によって調製される。フェナセタルデヒドは、そのものを購入する、又は先に説明したように、カルボニル鎖延長反応、即ち、ウィティッヒ反応又は修正ウィティッヒ反応によって、対応するベンズアルデヒドから調製することができる。
【００６０】
スキーム５は、中間体化合物２７のテトラゾール化合物２８への転化を具体的に示す。テトラゾール化合物の形成は、上述に及び下記の実施例に説明している。当業者は、本願に記載のようにして又は当業者に公知の手順を用い、中間体２７が本発明の多くの化合物の任意のものに転化され得ることに気付く。
【００６１】
本発明の特定の化合物を調製するためのもう１つのプロトコルをスキーム６に示す。
スキーム６
【化２６】
スキーム６に示すように、Ａ環を有するアミン基質、例えば、４−ヒドロキシフェネチルアミンは、例えば、Ｂｏｃ保護基又は他の典型的なアミノ保護基を用いて、アミノ基で保護される。Ｂｏｃ保護のアミン２９は、先に説明したように、Ｂ環成分の例えばニコチノ−ニトリル又はその誘導体と結合し、結合された化合物３０を生成する。次いで、この結合された生成物３０は、脱保護され、式Ｉの構造と範囲あたり所望のＲ1及び／又はＲ2基を有するアルデヒド又はケトンによって還元的にアミノ化される。例示のために過ぎないが、環状ケトンの使用が示されている。示したように、第３級ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）で保護された３−ヒドロキシシクロヘキサノン３１が、既に適所にＡ環とＢ環を有するアミン３０と反応し、脱シリル化後に所望の中間のニトリル化合物３２を形成する。
【００６２】
本願に開示の反応又はスキームの各工程における好ましい反応条件は、当業者に公知であり、又は本願に開示された又は参照された全ての教示を踏まえて、当業者による最少限の実験によって確認することができる。スキームで用いられるＲ、Ｒ’、Ｒ4、Ｒ5基のような置換基は、例示の目的のために過ぎなく、置換基の数及び／又は種類の範囲を限定するものではない。当業者は、例示の目的で引用した化合物の特定の位置について適する及び／又はあり得る置換基の種類とその多様性について気付く。即ち、例示目的の特定の基質又は化合物の使用は、特段に記載しなければ、本発明の範囲内の他の化合物についての特定のスキームの作用に関して、限定を含めて述べるものではない。
【００６３】
また、本発明の特定の化合物は、スキーム７のようなプロトコルによって入手することができる。
スキーム７
【化２７】
例えば、水素以外の「ｙ」基を有する又は１を超えるｎ（式Ｉ）を有する式Ｉの化合物は、所望のＡ環置換基を有するアルデヒド（例、アルデヒド８）に結合したニトロメタンのマイケル付加によって、より容易に入手することができる。得られた生成物（ニトロアルケン）は還元され、例えば、Ｂｏｃ基の使用によって随意に保護される。保護されたアミノ化合物（例、３８）は、次いで、適切に置換されたニコチノ−ニトリルと反応し、示したような式Ｉの種々の化合物を調製するのに有用な中間体３９を生成する。
【００６４】
例えば、アミジン４４は、メタノール溶媒中で試薬としてアンモニアを用い、イミダート４２から調製された。イミダゾリンと他の複素環アミンは、対応するアルキルジアミンを用いることにより、それぞれ４２から得られた。
同様に、シアノアミジン４４は、シアナミドとの反応により、イミダート４２から調製される。
【００６５】
スキーム８は、本発明の位置異性体の中間体化合物の生成と、本発明の種々の化合物を得るためのそれらの分離を示す。
スキーム８
【化２８】
スキーム９は、一般的構造５５の３−アミノベンゾイソオキサゾールを合成するための典型的手順を示す。所望の随意に置換された４−ヒドロキシベンズアルデヒドは、容易に置換される基の例えば２，４−ジフルオロベンゾニトリルを有するニトリル源と結合し、２つの位置異性体４６と４７の混合物を生成する。この混合物は、所望のアミンで処理されて、位置異性体４８と４９の混合物を生成し、これらは、Ｎ−ｔ−ブチルカルボニルオキシ誘導体５０と５１としてさらに保護される。
【００６６】
残りのフッ素原子は、アセトンのオキシムとの反応によって置換される。５２と５３の混合物は、個々の位置異性体を得るために容易に分離され、又は次の工程に持ち越され、又はその後に分離が行われる。次いで、位置異性体５２は、ギ酸で処理され、所望の３−アミノベンゾイソオキサゾール５５を生成する。
【００６７】
本発明の使用方法
上述のように、本発明の化合物は、μ、κ、及び／又はδオピオイド受容体におけるアゴニストの作用を阻害するのに有用である。そのようなものとして、本発明は、哺乳類におけるμ、κ、δ受容体又は受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害する方法もまた提供するものであり、その哺乳類に、式Ｉの化合物の受容体阻害量を投与することを含む。
【００６８】
本願における用語「受容体阻害量」は、哺乳類に投与した後に、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害するのに必要な式Ｉの化合物のμ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害するのに必要な量を意味する。
【００６９】
式Ｉの化合物又はこれらの組み合わせは、広い投与量の範囲にわたって有効である。例えば、１日あたりの投与量は、一般に、体重１ｋｇあたり約０．０５〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。大人のヒトの治療においては、１回又は分割投与において、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましい。ここで、実際に投与される化合物の量は、治療されるべき症状、投与されるべき化合物の選択、年齢、体重、個々の患者の反応、患者の症状の重症度、及び投与の選択されたルートなどの関連状況に照らして、医者によって決定されるものと理解すべきである。したがって、上記の投与量の範囲は、多少なりでも本発明の範囲を限定するものではない。本化合物は、経口、経皮、皮下、鼻腔内、筋肉内、及び静脈内ルートのような種々のルートによって投与することができる。
【００７０】
脳において、いろいろな生理的機能が、μ、κ、又はδ受容体もしくは受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）に支配され又は影響されることが実証されている。そのようなものとして、本発明の化合物は、摂食障害、オピオイド過剰摂取、憂うつ、喫煙、アルコール依存症、性的機能障害、ショック、脳卒中、脊髄損傷、及び頭部外傷のようなこれらの受容体又はその組み合わせが関与する障害を治療する能力を有するものと考えられる。また、そのようなものとして、本発明は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）におけるアゴニスト作用を阻害することによる上記障害の治療方法を提供する。本発明の化合物は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害する化合物の能力を測定するオピオイド受容体結合アッセイにおいて、良好な活性を呈することが見出されている。
【００７１】
ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイ
ＳＰＡに基づくＧＴＰ−γ−Ｓアッセイフォーマットは、従来のオピオイド（Emmerson et al., J.Pharm Exp Ther 278,1121,1996; Horng et al., Society for Neuroscience Abstracts,434.6,2000）とムスカリン（DeLapp et al.,JPET 289,946,1999）アッセイフォーマットに基づいて開発された。２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＤＴＴ、及び１ｍＭのＥＤＴＡの中に膜を再懸濁させた。５０ｍＬのＧＴＰ−γ−［３５Ｓ］、化合物、膜サスペンジョン（２０μｇ／ウエル）、及びコムギ胚芽凝集素をコートしたＳＰＡビーズ（１ｍｇ／ウエル）を、透明な底の９６ウエルアッセイプレートに添加した。アッセイプレートに添加する前に、膜溶液にＧＤＰ（２００ｍＭ）を添加した。プレートをシールし、室温で４時間にわたってインキュベートした後、終夜にわたって冷蔵庫に入れ、ビーズを沈降させた。４℃において信号安定性が６０時間を超えることが測定された。プレートを室温まで暖め、Wallac Microbetaシンチレーションカウンターで計測した。本発明の化合物の代表的なサンプルについて得られた結果を下記の表１に示す。
【表１】
【００７２】
拮抗剤アッセイのため、次の濃度、即ち、１マイクロモルの（ＭＯＲ）ＤＡＭＧＯ、３０ｎＭの（ＤＯＲ）ＤＰＤＰＥ、３００ｎＭの（ＫＯＲ）Ｕ６９５９３で特定のアゴニストを添加した。Ｋｂ’ｓをCheng-Prusoffの式によって求めた（「Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22,3099,1973」参照）。
【００７３】
製剤
本発明の化合物は、好ましくは、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び本発明の化合物を含む医薬製剤の形態で提供される。こうした組成物は、約０．１重量％〜約９０．０重量％で本発明の化合物を含む（活性成分）。このようなものとして、本発明は、本発明の化合物、及びその医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬製剤もまた提供する。
【００７４】
本発明の組成物を製造するにおいて、活性成分は、通常、担体と混合され、又は担体で希釈され、又はカプセル、小袋もしくはその他の容器の形態であることができる担体の中に封入される。担体が希釈剤として役立つ場合、これは、活性成分のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であることができる。即ち、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、薬用キャンデー、小袋、カチェット、エリキシル剤、エマルジョン、溶液、シロップ、サスペンジョン、エアロゾル（固体として又は液体媒体中で）、及び軟質・硬質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【００７５】
適切な担体、賦形剤、及び希釈剤の例には、乳糖、ブドウ糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、及び鉱油が挙げられる。また、製剤は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は香料を含むことができる。本発明の製剤は、当該分野でよく知られた手順を採用することにより、患者に投与した後、活性成分の迅速、持続、又は遅延放出を提供するように処方することができる。
【００７６】
経口投与に関し、本発明の化合物である活性成分は、担体及び希釈剤と混合され、錠剤に成形され又はゼラチンカプセルに封入されることができる。
本組成物は、好ましくは、単位投与量形態に製剤され、各々の投与量が、約１〜約５００ｍｇ、より一般的には、約５〜約３００ｍｇの活性成分を含む。用語「単位投与量形態」は、ヒト被検者その他の哺乳類に一回の投与量として適する物理的に分離した単位を指称し、各々の単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質とともに適切な医薬担体を含む。
【００７７】
本発明の作用をより十分に例証するため、以下の処方例が提供される。これらの例は、説明のために過ぎなく、本発明の範囲を限定するものではない。これらの処方は、本発明の任意の化合物を活性成分として採用することができる。
【００７８】
処方１
下記の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを調製する。
【表２】
上記の成分を混合し、４６０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００７９】
処方２
各々が２０ｍｇの薬剤を含むカプセルを次のようにして製造する。
【表３】
活性成分、セルロース、スターチ、及びステアリン酸マグネシウムを配合し、篩４５メッシュ（米国）を通過させ、硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００８０】
処方３
各々が１００ｍｇの活性成分を含むカプセルを次のようにして製造する。
【表４】
上記の成分を十分に混合し、空のゼラチンカプセルの中に入れる。
【００８１】
処方４
各々が１０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次のようにして調製する。
【表５】
【００８２】
活性成分、スターチ、及びセルロースを篩４５メッシュ（米国）に通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合した後、篩１４メッシュ（米国）に通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、篩１８メッシュ（米国）に通す。次いで、先に篩６０メッシュ（米国）に通しておいたナトリウムカルボキシメチルスターチ、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをこの顆粒に添加し、混合した後、錠剤機で圧縮し、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。
【００８３】
処方５
下記の成分を用いて錠剤処方を調製することができる。
【表６】
成分を配合・圧縮して、各重量が６６５ｍｇの錠剤を製造する。
【００８４】
処方６
５ｍＬの用量あたり５ｍｇの薬物を各々が含有するサスペンジョンを次のようにして製造する。
【表７】
薬物は、篩４５メッシュ（米国）に通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合し、スベスベしたペーストを作成する。安息香酸溶液、香料、及び着色料を若干の水で希釈し、撹拌しながらペーストに添加する。次いで、十分な水を添加し、必要な体積を得る。
【００８５】
処方７
次の成分を含むエアロゾル溶液を調製する。
【表８】
活性化合物をエタノールと混合し、その混合物を一部のＰｒｏｐｅｌｌａｎｔ ２２に添加し、−３０℃まで冷やし、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に供給し、Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔの残りの量でさらに希釈する。次いで、バルブ装置をその容器に装着する。
〔実施例〕
【００８６】
中間体１
６−（４−ホルミル−フェノキシ）−ニコチノ−ニトリルの合成
【化２９】
ジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）中で４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１当量）、６−クロロ−ニコチノニトリル（１当量）、及び炭酸カリウム（１．５当量）を混合し、撹拌しながら１３０℃に暖める。３時間後、周囲温度まで冷やし、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出する。合一した有機抽出物を水とブラインで順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過・濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）によって精製し、白色固体として表題の化合物を生成する。
収率 ５５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００．００ＭＨｚ）:１０．０３（ｓ，１Ｈ）;８．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．３３(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
【００８７】
中間体２
６−｛４−｛（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル｝−フェノキシ｝−ニコチノ−ニトリルの合成
【化３０】
メタノール（０．１Ｍ）中の中間体１（１当量）、イソアミルアミン（１当量）、４Åのモレキュラーシーブ（１０００％重量）の混合物を室温の窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した。翌日、ＮａＢＨ4（５当量）を添加し、反応混合物を３時間にわたって撹拌した。反応はＴＬＣ分析によってモニターすることができる。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、固形物として表題の化合物を得た。
収率８２％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７，Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１，Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１，Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，２Ｈ），７．１３〜７．０７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．６２〜２．５７（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４７〜１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
13ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：１６５．９，１５２．３，１５１．９，１４２．９，１３７．０，１２９．８，１２１．４，１１６．５，１１１．８，１０４．２，５２．７，４６．９，３８．３，２６．３，２１．９
ＭＳ（エレクトロスプレー）:（Ｍ+＋１）２９６．２
【実施例１】
【００８８】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンイミド酸エチルエステルの合成
【化３１】
無水ＥｔＯＨ中の中間体２の溶液の中に、０℃で４時間にわたり、ドライなＨＣｌガスをバブリングした。この反応は、ＨＰＬＣ／エレクトロスプレーＭＳ分析によってモニターすることができる。溶媒を減圧下で除去した。固形物をＥｔ2Ｏ下で倍散し、白色固体を吸引濾過によって収集した。
収率 ８０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３〜７．２７（ｍ，３Ｈ）；４．７０〜４．６３（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｓ，２Ｈ）；３．１５〜３．１０（ｍ，２Ｈ）；１．７５〜１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３４２．３
【実施例２】
【００８９】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジンの合成
【化３２】
エタノール中の中間体２（１当量）の溶液にヒドロキシルアミン（１．８当量）とトリエチルアミン（２．６当量）を添加した。この反応混合物を２時間にわたって還流下で加熱した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ2Ｃｌ2に再度溶かし、水とブラインで順次に洗浄した。この混合物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
収率 ６３％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０，Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０，Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．２，Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，２Ｈ），６．９６〜６．９３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．７１〜２．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７〜１．４３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，６Ｈ）
13ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１６４．４，１５３．５，１５１．２，１４５．０，１３８．１，１３４．７，１３０．２，１２４．７，１２１．０，１１０．９，５２．５，４６．９，３７．８，２６．５，２２．０．
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３２９．１
【実施例３】
【００９０】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジンの合成
【化３３】
実施例１の化合物（１当量）の溶液に、メタノール７Ｍ中のアンモニアを添加した。この反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７によって精製し、表題の化合物を得た。
収率 ６３％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８，Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６，Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８，Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．６２〜２．５９（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４６〜１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８，Ｈｚ，６Ｈ）
13ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１６６．２，１６４．１，１５２．８，１４７．１，１３９．２，１３６．８，１２９．９，１２３．５，１２１．２，１１１．０，５２．７，４７．０，３８．３，２６．３，２１．８
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３１３．２
ＨＰＬＣ＝５．６０ｍにおいて８８％（５/９５〜９５/５ＡＣＮ/（０．１％ＴＦＡ、水中）１０分間超、ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ４．６ｍｍ×１５ｃｍ×５μｍ、λ＝２５４ｎＭ．ｄｅ
【実施例４】
【００９１】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミンの合成
【化３４】
ＥｔＯＨ中の実施例１の化合物（１当量）の溶液に、エチレンジアミンを添加した。この反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７によって精製し、表題の化合物を得た。
収率 ３２％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．６，Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．６，Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），２．６４〜２．５９（ｍ，２Ｈ），１．６１〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７〜１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３３９．２
ＨＰＬＣ＝５．６０ｍにおいて９９％（５/９５〜９５/５ＡＣＮ/（０．１％ＴＦＡ、水中）１０分間超、ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ４．６ｍｍ×１５ｃｍ×５μｍ、λ＝２５４ｎＭ．ｄｅ
【実施例５】
【００９２】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（２−チオフェン−２−イル−エチル）アミンの合成
【化３５】
【００９３】
工程１
６−｛４−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチノニトリル
【化３６】
メタノール（０．１Ｍ）中の中間体１（１当量）、２−チオフェンエチルアミン（１当量）、４Åモレキュラーシーブ（１０００％重量）の混合物を室温の窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した。翌日、ＮａＢＨ4（５当量）を添加し、反応混合物を３時間にわたって撹拌した。この反応は、ＴＬＣ分析によってモニターすることができる。この反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、固形物として表題の化合物を得た。
収率６８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００．００ＭＨｚ）：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；３．１０〜３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．９９〜２．９４（ｍ，２Ｈ）
【００９４】
工程２
【化３７】
実施例３と同様な方法を用い、表題の化合物を得た。
収率 ９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３７９．１
【実施例６】
【００９５】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピン−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミンの合成
【化３８】
１，４−ジアミノブタンを用いて実施例４と同様な方法を用い、表題の化合物を与える。
３３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，４Ｈ）；２．６５〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｓ，４Ｈ）；１．６８〜１．５７（ｍ，１Ｈ）；１．４９〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３６７．３
【実施例７】
【００９６】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミンの合成
【化３９】
１，３−プロパンジアミンを用いて実施例４と同様な方法を用い、表題の化合物を与える。
収率 ４９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ）；２．７３〜２．６７（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．９５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．６９〜１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．４９〜１．４２（ｍ，２Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３５３．２
【実施例８】
【００９７】
Ｎ−シアノ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジンの合成
【化４０】
メタノール中の実施例１の化合物（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．１５当量）とシアナミド（１．６当量）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間にわたって撹拌した。
【００９８】
この反応をＴＬＣによってモニターした。溶媒を減圧下で除去した。これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
収率 ３５％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝２．７，Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４，Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７，Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０，Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．６３〜２．５８（ｍ，２Ｈ），１．６３〜１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７〜１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６，Ｈｚ，６Ｈ）
13ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１６７．９，１６６．５，１５２．６，１４７．６，１３９．４，１３６．８，１２９．９，１２３．１，１２１．２，１１６．２，１１０．８，５２．９，４７．２，３８．５，２６．５，２２．１
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３３８．２（Ｍ+−１）３３６．３
ＨＰＬＣ＝５．９２ｍにおいて９５％（５/９５〜９５/５ＡＣＮ/（０．１％ＴＦＡ、水中）１０分間超、ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ４．６ｍｍ×１５ｃｍ×５μｍ、λ＝２５４ｎＭ．ｄｅ
【実施例９】
【００９９】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミンの合成
【化４１】
ＤＭＦ中の中間体２（１当量）の溶液をアジ化ナトリウム（３当量）と塩化アンモニウム（３当量）で処理し、２日間にわたって１２０℃に加熱した。この混合物を水の中に注ぎ入れ、希塩酸を用いてｐＨを３にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＣｌ（飽和）と水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過・濃縮した。生成物をＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
収率 ５５％
1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５，Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．９，Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），３．１２〜３．０７（ｍ，２Ｈ），１．７０〜１．５９（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３３９．２（Ｍ+−１）３３７．３
ＨＰＬＣ＝５．９３ｍにおいて８６％（５/９５〜９５/５ＡＣＮ/（０．１％ＴＦＡ、水中）１０分間超、ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ４．６ｍｍ×１５ｃｍ×５μｍ、λ＝２５４ｎＭ．ｄｅ
【実施例１０】
【０１００】
｛４−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミンの合成
【化４２】
【０１０１】
工程１
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化４３】
ＭｅＯＨ中の実施例１の化合物（１．０当量）の溶液にアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．０当量）を滴状で添加し、その混合物を１時間３０分間にわたって７０℃に加熱した。この反応をＴＬＣによってモニターした。溶媒を減圧下で除去した。これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を得た。
収率 ４５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．４２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ）；３．７７（ｓ，２Ｈ）；３．４２（ｓ，６Ｈ）；３．３７（ｓ，２Ｈ）；２．６４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；１．６７〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．４８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）４０１．２
【０１０２】
工程２
【化４４】
ギ酸中のアミジン（工程１）の溶液を終夜にわたって７５℃に加熱した。この反応は、ＨＰＬＣ／エレクトロスプレーＭＳによってモニターすることができる。溶媒を減圧下で除去した。これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を得た。
収率 １３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｓ，２Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，２Ｈ）；２．６５〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．６５〜１．５８（ｍ，１Ｈ）；１．４８〜１．４１（ｍ，２Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３３７．１
【実施例１１】
【０１０３】
６−｛４−［３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾイソオキサゾール−３−イルアミンの合成
【化４５】
【０１０４】
工程１
２−フルオロ−４−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−（４−ホルミル−フェノキシ）−ベンゾニトリル
【化４６】
ジメチルホルムアミド（０．１Ｍ）中で４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１当量）、２，４−ジフルオロベンゾニトリル（１当量）、及び炭酸カリウム（１．５当量）を混合し、１３０℃に暖める。３時間後、周囲温度まで冷やし、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出する。合一した有機抽出物を水とブラインで順次に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過・濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）によって精製し、白色固体として２つの化合物の混合物を生成する。
収率 ５６％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００．００ＭＨｚ）：１０．０１（ｓ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．８Ｈｚ，４Ｈ）；６．９７（ＤＤＤ，Ｊ＝８．５，７．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．８７〜６．８３（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１０５】
工程２
２−フルオロ−４−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
４−フルオロ−２−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
【化４７】
メタノール中の工程１の化合物（１当量）の溶液にイソアミルアミン（１当量）を添加した。４Åのモレキュラーシーブ（１０００％重量）を添加した。この混合物を室温の窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した。翌日、ＮａＢＨ4（５当量）を添加し、反応混合物を３時間にわたって撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ分析によってモニターすることができる。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を生成し、これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、オイルとして表題の化合物を得た。
収率 ７９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００．００ＭＨｚ）：７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）；７．０８〜７．０２（ｍ，４Ｈ）；６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，４Ｈ）；２．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）；１．６９〜１．５８（ｍ，２Ｈ）；１．４６〜１．３９（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）
【０１０６】
工程３
［４−（２−シアノ−５−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
［４−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４８】
ジクロロメタン中の工程２の化合物（１当量）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１当量）を添加する。反応混合物を室温の窒素雰囲気下で終夜にわたって撹拌する。反応はＴＬＣによってモニターすることができる。ロータリーエバポレータで濃縮し、２つの化合物の混合物として粗生成物を生成する。
収率 ９９％
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００．００ＭＨｚ）：７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）；７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．５Ｈｚ，４Ｈ）；６．８５〜６．７９（ｍ，２Ｈ）；６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｓ，４Ｈ）；３．１８（ｓ，４Ｈ）；１．４８（ｓ，２４Ｈ）；０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）
【０１０７】
工程４
［４−（４−シアノ−３−イソプロピリデンアミノオキシ−フェノキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４９】
ＤＭＦ中のアセトンオキシム（１．１当量）の溶液にナトリウムｔ−ブトキシド（１．１当量）を添加した。この混合物を室温で４５分間にわたって撹拌した後、工程３からの化合物（１当量）の溶液を添加した。この反応物を室温で３時間にわたって撹拌した。これを飽和ＮＨ4Ｃｌとエーテル上に注いだ。水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過・濃縮した。これをヘキサン：酢酸エチル（１５％）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
収率 ２７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００．００ＭＨｚ）：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；３．１７（ｓ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｓ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，１２Ｈ）；０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
【０１０８】
工程５
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン
【化５０】
エタノール中の工程４の化合物（１当量、０．１ミリモル）の溶液にＨＣ５％（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間にわたって撹拌した。この反応はＴＬＣによってモニターすることができる。ロータリーエバポレータで濃縮し、炭酸カリウムの溶液で塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過・濃縮した。これをＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ７％：ＮＨ4ＯＨ０．７を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
収率 ５３％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３２６．１
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，２Ｈ）；２．６４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；１．６６〜１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．４８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）
【実施例１２】
【０１０９】
６−｛４−［（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン
【化５１】
実施例１１と同様な方法を用い、表題の化合物を得た。
収率 ４０％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３４０．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；２．７４〜２．６８（ｍ，２Ｈ）；１．５８〜１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｓ，９Ｈ）
【実施例１３】
【０１１０】
６−（４−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン
【化５２】
実施例１１と同様な方法を用い、表題の化合物を得た。
収率 ４２％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３７８．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５〜７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．０７〜６．９９（ｍ，４Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；２．８３（ｓ，４Ｈ）
【実施例１４】
【０１１１】
６−（４−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルアミン
【化５３】
実施例１１と同様な方法を用い、表題の化合物を得た。
収率 ３２％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３６８．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，２Ｈ）；３．５５〜３．４７（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．７４〜１．７０（ｍ，３Ｈ）；１．６４〜１．５７（ｍ，３Ｈ）；１．４４〜１．３４（ｍ，２Ｈ）
【実施例１５】
【０１１２】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
【化５４】
工程１
［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化５５】
【０１１３】
Ｎ−ブタノール中の工程３の化合物（実施例１１）（１当量）の溶液にヒドラジン（３当量）を添加し、還流下で４時間にわたって加熱した。この反応はＴＬＣによってモニターした。この反応物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルと水の間で分割した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。これをＣＨＣｌ3：１０％（ＥｔＯＨ／１０％ＮＨ4ＯＨ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を得た。
収率 ２６％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）４２５．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｓ，１Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；３．１５（ｓ，２Ｈ）；１．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１２Ｈ）；０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）
【０１１４】
工程２
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
【化５６】
ＣＨ2Ｃｌ2中の工程１の化合物（実施例１５）（１当量）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０当量）を添加し、室温で３時間にわたって撹拌した。この反応は、ＴＬＣによってモニターした。これをＣＨＣｌ3：１０％（ＥｔＯＨ／１０％ＮＨ4ＯＨ）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題の化合物を得た。
収率 ７４％
ＭＳ（エレクトロスプレー）：（Ｍ+＋１）３２５．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００．００ＭＨｚ）：７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；２．８４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）；１．７９〜１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．６２〜１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
【実施例１６】
【０１１５】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチン酸ジヒドロクロライド
【化５７】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミド（０．４６ｇ、１．４７ミリモル）を２５ｍＬの９Ｎの塩化水素酸水溶液と混合した。撹拌しながら２時間にわたって加熱・還流した後、一晩で室温まで冷却した。
沈殿を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。固形物を減圧下で乾燥し、０．３１ｇの生成物を得た（収率５４％）。ＥＳＭＳ（Ｍ+＝３１５．２２、遊離塩基）、ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｂｒｔ，２Ｈ），２．９１（ｂｒｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．５〜１．６７（ｂｒｍ，３Ｈ），０．８６（ｄ，６Ｈ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
[ここに、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、及びＸ10はそれぞれ、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり、但し、環Ａ又は環Ｂの各々は２以下の窒素原子を有し、
Ｅは、Ｏ又はＮであり、但し、ＥがＯの場合、Ｒ6はＥ−Ｒ6に存在せず、さらにＥがＯでＲ6が存在しない場合、ＷはＮＲ7ではなく、
ＷはＯ又はＮＲ7であり、
ｖは、１、２、又は３であり、
Ｒ1とＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルカン、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシアルキル、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ8、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8、及び（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｒ8から独立して選択され、ここに、各々のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、及びアリール基は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルカン、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ8、及び（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8から独立して選択された１〜５の基によって置換され、
Ｒ1とＲ2は、場合により互いに結合して、４、５、６、又は７員の窒素含有複素環を形成してよく、この窒素含有複素環は、場合により、オキソ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン、及びＣ1〜Ｃ8ハロアルキルからなる群より独立して選択された１、２、又は３の置換基によって置換され、
Ｒ3とＲ3’は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリールからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2フェニル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ8アルキルから独立して選択され、ここに、各々のＲ4又はＲ5は、その各環に炭素原子のみで結合し、ここに、ｙは、０、１、２、又は３であり、ｚは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルキル、−ＮＨＣ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ8、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8、及び（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｒ8から選択され、ここに、各々のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、及びアリール基は、場合により、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、フェニル、及びＣ1〜Ｃ8アルキルアリールから独立して選択された１〜３の基によって置換され、ここに、Ｒ6とＲ7は、場合により一緒に結合し、ＥとＷと共に、５、６、又は７員の窒素含有複素環を形成し、この窒素含有複素環は、場合により、オキソ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、及びハロアルキルからなる群より独立して選択された１〜２の基で置換され、
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8アルキルアリール、
（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ここに、ｎは、０、１、２、又は３であり、ｍは、１、２、又は３である］
の化合物、又は、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはジアステレオマー混合物。
【請求項２】
前記Ａ環が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、及びピリダジンからなる群より選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｂ環が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、及びピリダジンからなる群より選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ａ環がフェニルであり、前記Ｂ環がピリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ａ環がフェニルであり、前記Ｂ環がピラジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ａ環がピリジニルであり、前記Ｂ環がフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ａ環とＢ環が双方ともフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが窒素原子である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｙが、０、１、又は２であり、Ｒ4が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、及びベンジルからなる群より独立して選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｚが、０、１、又は２であり、Ｒ5が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、及びベンジルからなる群より独立して選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1とＲ2が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
【化２】
からなる群より選択され、ｎが、１、２、又は３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6とＲ7が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びフェニルからなる群より選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｖが１又は２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｖが２であり、ｍが１であり、ｎが１であり、ｙが０又は１であり、ｚが０又は１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミド酸エチルエステル
【化３】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化４】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化５】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミン
【化６】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（２−チオフェン−２−イル−エチル）アミン
【化７】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミン
【化８】
Ｎ−シアノ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化９】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（２Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミン
【化１０】
｛４−［５−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミン
【化１１】
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化１２】
並びに、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物からなる群より選択された化合物。
【請求項１６】
前記医薬的に許容される塩が、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、重硫酸塩、又は酒石酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量とともに、担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１５に記載の化合物の治療的有効量とともに、担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）の阻害を必要とする哺乳類に、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、もしくは溶媒和物の受容体阻害量を投与することを含む、哺乳類におけるμ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害する方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満と関連疾病を治療及び／又は防止する方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、肥満関連の鬱病、肥満関連の不安、煙草・アルコール中毒、性的機能障害、薬物乱用、薬物中毒、中毒性行動障害、強迫行動、代謝障害、及び脳卒中などの肥満関連疾病を治療及び／又は防止する方法。
【請求項２２】
前記関連疾病が、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病網膜症、アテローム性動脈硬化、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、及び高リポタンパク血症からなる群より選択された請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、それを必要とする患者の食欲を抑制する方法。
【請求項２４】
肥満と関連疾病を治療する薬物を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記化合物の有効用量をそれを必要とするヒトに投与することを含む、体重減少の治療のための請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（Ｉ）
[ここに、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7、Ｘ8、Ｘ9、及びＸ10はそれぞれ、Ｃ、ＣＨ、又はＮであり、但し、環Ａ又は環Ｂの各々は２以下の窒素原子を有し、
Ｅは、Ｏ又はＮであり、但し、ＥがＯの場合、Ｒ6はＥ−Ｒ6に存在せず、さらにＥがＯでＲ6が存在しない場合、ＷはＮＲ7ではなく、
ＷはＯ又はＮＲ7であり、
ｖは、１、２、又は３であり、
Ｒ1とＲ2は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ10アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルカン、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシアルキル、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ8、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8、及び（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｒ8から独立して選択され、ここに、各々のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、及びアリール基は、場合により、オキソ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、ＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルカン、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ8、及び（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8から独立して選択された１〜５の基によって置換され、
Ｒ1とＲ2は、場合により互いに結合して、４、５、６、又は７員の窒素含有複素環を形成してよく、この窒素含有複素環は、場合により、オキソ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ハロゲン、及びＣ1〜Ｃ8ハロアルキルからなる群より独立して選択された１、２、又は３の置換基によって置換され、
Ｒ3とＲ3’は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリールからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ4とＲ5は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2フェニル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ8アルキルから独立して選択され、ここに、各々のＲ4又はＲ5は、その各環に炭素原子のみで結合し、ここに、ｙは、０、１、２、又は３であり、ｚは、０、１、２、又は３であり、
Ｒ6とＲ7は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、アリール、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル複素環、Ｃ1〜Ｃ10アルキルシクロアルキル、−ＮＨＣ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ8、（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）Ｒ8、（ＣＨ2）mＣ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ8、及び（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｒ8から選択され、ここに、各々のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、及びアリール基は、場合により、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、フェニル、及びＣ1〜Ｃ8アルキルアリールから独立して選択された１〜３の基によって置換され、ここに、Ｒ6とＲ7は、場合により一緒に結合し、ＥとＷと共に、５、６、又は７員の窒素含有複素環を形成し、この窒素含有複素環は、場合により、オキソ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロゲン、及びハロアルキルからなる群より独立して選択された１〜２の基で置換され、
Ｒ8は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ5〜Ｃ8アルキルアリール、
（ＣＨ2）mＮＳＯ2Ｃ1〜Ｃ8アルキル、（ＣＨ2）mＮＳＯ2アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ8アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ここに、ｎは、０、１、２、又は３であり、ｍは、１、２、又は３である］
の化合物、又は、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーもしくはジアステレオマー混合物。
【請求項２】
前記Ａ環が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、及びピリダジンからなる群より選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｂ環が、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、及びピリダジンからなる群より選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ａ環がフェニルであり、前記Ｂ環がピリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記Ａ環がフェニルであり、前記Ｂ環がピラジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ａ環がピリジニルであり、前記Ｂ環がフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記Ａ環とＢ環が双方ともフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅが窒素原子である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｙが、０、１、又は２であり、Ｒ4が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、及びベンジルからなる群より独立して選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｚが、０、１、又は２であり、Ｒ5が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、及びベンジルからなる群より独立して選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1とＲ2が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
【化２】
からなる群より選択され、ｎが、１、２、又は３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ6とＲ7が、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びフェニルからなる群より選択された請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｖが１又は２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｖが２であり、ｍが１であり、ｎが１であり、ｙが０又は１であり、ｚが０又は１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミド酸エチルエステル
【化３】
Ｎ−ヒドロキシ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化４】
６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化５】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミン
【化６】
｛４−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（２−チオフェン−２−イル−エチル）アミン
【化７】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミン
【化８】
Ｎ−シアノ−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化９】
（３−メチル−ブチル）−｛４−［５−（２Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−アミン
【化１０】
｛４−［５−（１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンジル｝−（３−メチル−ブチル）−アミン
【化１１】
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−６−｛４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−ニコチンアミジン
【化１２】
並びに、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物からなる群より選択された化合物。
【請求項１６】
前記医薬的に許容される塩が、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、重硫酸塩、又は酒石酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量とともに、担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１５に記載の化合物の治療的有効量とともに、担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）の阻害を必要とする哺乳類に、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、もしくは溶媒和物の受容体阻害量を投与することを含む、哺乳類におけるμ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害する方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満と関連疾病を治療及び／又は防止する方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、肥満関連の鬱病、肥満関連の不安、煙草・アルコール中毒、性的機能障害、薬物乱用、薬物中毒、中毒性行動障害、強迫行動、代謝障害、及び脳卒中などの肥満関連疾病を治療及び／又は防止する方法。
【請求項２２】
前記関連疾病が、糖尿病、糖尿病合併症、糖尿病網膜症、アテローム性動脈硬化、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖症、及び高リポタンパク血症からなる群より選択された請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、それを必要とする患者の食欲を抑制する方法。
【請求項２４】
肥満と関連疾病を治療する薬物を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記化合物の有効用量をそれを必要とするヒトに投与することを含む、体重減少の治療のための請求項１５に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５１６２８４（Ｐ２００７−５１６２８４Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４７０１６（Ｐ２００６−５４７０１６）
【出願日】平成１６年１２月１５日（２００４．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３９７６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６６１６４
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１５日（２００４．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３９７６６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６６１６４
【国際公開日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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