カンナビネルジック脂質リガンド
本発明の１態様は、一般に、エンドカンナビノイド系における多様な影響、例えば、CB1及びCB2受容体の調節又はエンドカンナビノイド系内での他の生物巨大分子の抑制を発揮する脂質化合物に関する。化合物のいくつかは、改善された受容体結合親和性、及び／又は改善された受容体サブタイプ選択性、及び改善された生物選択性を示す。化合物のいくつかは、内在カンナビノイドの生物除去を抑制する酵素、例えば、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）を調節する活性を発揮する。化合物のいくつかは、アナンダミドトランスポーターを阻害する活性を発揮する。本発明の他の態様は、これらリガンドを使用する医薬組成物及び前記組成物を治療上有効な量で投与して生理学的影響を発揮させる方法にある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、脂肪酸類似体に関し、さらに詳しくは、内在性カンナビノイドシステムにおいて、その効力を発揮する脂質リガンド、これら類似体を使用する医薬調製物及び調製物を治療に有効な量で投与して、生理的影響を提供する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(−)-Δ９-テトラヒドロカンナビノール（Δ９-THC）で表されるカンナビノイドは、大麻（マリワナ）の活性成分であり、行動及び生理的影響を発揮すること及び各種の領域、例えば、中枢神経系、心臓血管系、免疫系及び内分泌系における治療上の特性を有していることが知られている。
【０００３】
カンナビノイドの作用の多くは、特殊な高親和性受容体との相互作用によるものである。現在、２つのカンナビノイド受容体、すなわち、CB1及びCB2が特定されている。これらの受容体の特徴付けは、作動薬WIN 55212-2（アミノアルキルインドール）及びCP55,940（非古典的カンナビノイド）の如き特殊な合成リガンドの開発によって可能になった。
【０００４】
CB1カンナビノイド受容体は、主に、中枢神経系（CNS）において、及びそれほどではないにしても、下垂体、免疫細胞、生殖器、胃腸組織、上頸神経節、心臓、肺、膀胱及び副腎の如き周辺組織において検出されている。CB1受容体の中心分布パターンは、認知及び記憶の阻害及び運動機能の制御の変性、及びカンナビノイドの向精神作用及び他の神経行動学作用の仲介の如きカンナビノイドのいくつかの重要な薬理学的特性の原因である。CB1の活性化は、カンナビノイドにおいて見られる多くの治療上の指標、例えば、痛覚欠除、嘔吐、不安、採食行動、神経防護作用、運動障害、緑内障、ガン及び心循環器疾患に結び付けられている。
【０００５】
これに対して、CB2カンナビノイド受容体は、CSN内において検出されるようには思われないが、主に、免疫系において発現される。多量のCB2は、ヒト扁桃腺、白血球、及び脾臓において検知されている。ヒト白血球では、CB2受容体は、Ｂ-細胞、ナチュラルキラー細胞及びマクロファージにおいて特に高い濃度で認められた。免疫系におけるカンナビノイド受容体CB2サブタイプの高度の存在は、CB2受容体が、カンナビノイドの免疫統制作用を仲介する最も有望なカンナビノイド受容体であろうということを示唆している。カンナビノイドの免疫調整作用は広範囲であり、免疫細胞増殖及び機能の変性、抗体形成の変性及びサイトカイン生成の変性を含む。
【０００６】
カンナビノイド受容体の発見に続いて、その内在性リガンドの同定が行われた。これまでのところ、哺乳類の脳及び特定の他の組織において発見された内在性エイコサノイドの５個について、Δ9-THCの薬理活性と類似していること及びカンナビノイド受容体に結合することが確認されている。これらの内在性カンナビネルジック（cannabinergic）エイコサノイドは、アナンダミド（アラキドノイルエタノールアミド）、２-アラキドノイルグリセロール（2-AG）、ホモ-γ-リノレノイルエタノールアミド及びドコサテトラエノイルエタノールアミド、及びnoladineエーテルを含む。これらの化合物（集合として、エンドカンナビノイドと称される）は、要求に応じて、細胞によって合成され、分極−誘導の際に放出される。エンドカンナビノイドは、一般に、２段階の酵素反応：１）Ｎ-アシルトランスフェラーゼによるホスファチジルエタノールアミン（セファリン）のＮ-アシル化を介するＮ-アシル-ホスファチジルエタノールアミン（NAPE）の生成、及び２）Ｎ-アシル-ホスファチジルエタノールアミン特異性ホスホリパーゼＤ（NAPE-PLD）によるNAPEの開裂からのＮ-アシルエチルアミンの形成を介する、膜リン脂質前駆体の刺激依存性開裂によって生成される。これらのエンドカンナビノイドの中で、アナンダミド及び2-AGが、これまで最も研究されてきた。アナンダミド及び2-AGが神経修飾物質又は神経伝達物質として作動できるとの指摘がある。
【０００７】
一般に、エンドカンナビノイドは、Δ9-THCよりも多少能力が劣ることが認められている。迅速な作用開始性を有しているにもかかわらず、迅速な不活性化（その生物学的作用を停止するためには必要である）のため、これら分子の作用の強さ及び持続性は比較的短い。アナンダミドの不活性化は、２段階工程であると思われる。初めに、アナンダミドは、細胞へのキャリヤー−促進再取り込み及び受動的拡散によって、細胞外液側から再配置され、ついで、加水分解（酵素である脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）によって触媒作用を受ける）によって分解される。
【０００８】
高親和性アナンダミドトランスポーターは、ラットの皮質ノイロン及び星状細胞において特徴付けられているが、未だ、単離又はクローン化されていない。この「アナンダミドトランスポーター」は、プロスタグランジン取り込みシステムと類似した（ただし、区別可能である）脂質取り込みタンパク質であると思われる。アナンダミドのトランスポートは、インビボ及びインビトロの両方のアナンダミドの生物学的不活性化における律速段階を構成することが認められている。化合物Ｎ-４-ヒドロキシフェニルアラキドニルアミド（AM404）は、カンナビノイド受容体に結合することなく、又はアナンダミドの加水分解に影響を及ぼすことなく、このようなトランスポートを選択的及び強力に阻害することが証明されている。阻害剤AM404は、アナンダミドのトランスポーター介在作用を増大することが示されており、これは、トランスポーターの遮断による治療上の関与に関する可能性を示唆する。
【０００９】
再取り込み後、アナンダミド及び2-AGは、膜結合タンパク質である脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）によって処理される。FAAHは、1996年にクローン化された。その結晶構造は、最近、決定されている。FAAHはｐＨ依存性であり、不可逆性阻害剤PMSF（フェニルメチルスルホニルフルオライド）に対して選択的かつ感受性である。
【００１０】
一方、アミダーゼ（FAAHから区別されるが、酸性ｐＨにおいて、アナンダミド及び他のＮ-アシルエタノールアミンを加水分解する）は、ヒト巨核芽球細胞及びラットの臓器、例えば、肺及び脾臓において同定されている。2-AGの加水分解について、公知のモノアシルグリセロール（MAG）リパーゼに加えて、他のエステラーゼ及びFAAHが関係する。FAAH阻害剤による前処置に続くアナンダミドの脳レベルと、薬理活性との間には明らかな一致があり、これにより、FAAH阻害剤はカンナビノイド受容体の活性化の間接的なソースであると推論できる。
【００１１】
シクロオキシゲナーゼ（COX）が、アラキドン酸のプロスタグランジンへの転化に対して触媒活性を発揮する酵素であることも公知である。これまでのところ、２つのイソ型、COX1及びCOX2が知られている。COX1は、本質的に、多くの組織において発現され、COX2は、炎症性及び腫瘍性組織において発現される。実験による研究では、シクロオキシゲナーゼ２（COX2）は、腫瘍の発生及び進行に関与することが示されている。従って、腫瘍の成長を遮断するCOX2の選択的阻害剤（coxibs）は、潜在的な抗癌剤として使用される。加えて、COX2の阻害剤は抗炎症剤としても使用される。
【００１２】
エンドカンナビノイドの生合成、機能及び分解に関与する酵素と共に、CB1及びCB2受容体、及びアナンダミドトランスポーターは、治療上の介入のための新規なターゲットとして浮上してきた。２つのCB1作動薬、Marinol及びCesametが、それぞれ、AIDS及びガン患者に見られる食欲不振、及び化学療法に伴う嘔吐の治療用の制御された／非制御の医薬品として市販されている。現在、CB1逆作動薬（SR141716A）は、摂食障害の治療に関して臨床テスト中である。カンナビノイド受容体の作動薬は広範な薬理作用を発揮するが、CB1作動薬の向精神特性は、カンナビノイド系医薬品の発展を強く制限していた。これらの制限を克服するため、多くのアプローチ、例えば、CB1逆作動薬、CB2選択的作動薬、水溶性CB1／CB2作動薬、非向精神性カンナビノイドの開発、CB1作動薬と、作用増強剤及びCB1及びCB2を間接的に刺激する薬剤としての他の公知の医薬品との同時投与がなされてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
エンドカンナビノイドの合成類似体は、一般に、内在性カンナビノイドシステムに対して、異なった機能（増大された親和性又は生体安定性を持つカンナビノイド受容体CB1及びCB2への結合、酵素FAAHの阻害又はエンドカンナビノイドの生合成に関与する酵素の調節と共に、「アナンダミドトランスポーター」の阻害を含む）を発揮する。これらの明確な特徴は、めったに、１分子中には共存しないことである。FAAH、MAGリパーゼ又はアナンダミドトランスポーターの阻害剤は、アナンダミドのデノボレベルを維持又は上昇させ、従って、カンナビノイド受容体を活性化するために間接的薬剤として作動することによって、CB1及びCB2受容体を間接的に刺激する能力を有する。上述の特徴を有するエンドカンナビノイド類似体は、CB1受容体を直接的に活性化するリガンドよりも、副作用が少なく、エンドカンナビノイドシステムに伴う病状、例えば、痛み、精神運動障害、多発性硬化症、嘔吐、不安、採食行動、緑内障、神経変性、心循環器疾患及び免疫不全に対する新規な治療アプローチを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
新たに、内在性カンナビノイドのある種の類似体が、エンドカンナビノイドシステムに対して、多様な作用、例えば、CB1及びCB2受容体の調節又はエンドカンナビノイドシステム内の他の生物巨大分子の緩和を発揮するとの知見を得た。本発明は、内在性カンナビノイドの新規な類似体、及びその生物学的に許容される塩に関する。本発明による化合物のいくつかは、改善された受容体結合親和性、及び／又は改善された受容体サブタイプ選択性、及び改善された生体安定性を発揮する。本発明による化合物のいくつかは、内在性カンナビノイドの生体処理を緩和する酵素、例えば、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）を調整する活性を発揮する。本発明による化合物のいくつかは、アナンダミドを阻害する活性を発揮する。本発明の個々の化合物は薬理特性において異なるが、その構造は、式Ｉ又は式II（これらの構造において、要素FAは、後述のように定義される長鎖炭化水素でなる分子骨格を表す）によって表される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
式Ｉ
Ra-FA-M-Rb
式中、FAは、炭素２‐２２個及び二重結合０‐６個を含有する長鎖炭化水素である。二重結合は、共役系又は非共役系のいずれでもよい。長鎖炭化水素FAは、いずれかの可能な位置において、低級アルキル、ジ-低級アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基にて、任意に置換される。長鎖炭化水素FAは、メチレン、(CH3)2C、Ｏ、NH、Ｎ-アルキル環状又は複素環式基又はアリール基が割り込んでいるか、又はこれらの基を含んでいてもよい。
【００１６】
Ｍは、X-Y-Z
［式中、Ｘは、任意に存在し、存在する場合には、NH、Ｎ-低級アルキル、Ｏ、CHNHR（ここで、Ｒは、Ｈ、Boc又はサイズ的にBocと類似する他の基である）であり；Ｙは、C=O、C=S、C=NH、S=O、SO2、SO3、O=C-C=O又はCHNH2であり；Ｚは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、NH、Ｎ-低級アルキル、NQ1Q2（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキル基であるか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、フタルイミド基、又は３−約７個の環メンバーを有し、任意に、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれる１つの追加のヘテロ原子を持つ複素環式環の一部を構成する）である］である。
【００１７】
Ｒaは、E1-X1-E2-T1又はE1-E2-T1
（式中、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、炭素原子０‐１０個を有し、任意に、低級アルキル又はジ-低級アルキルにて置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；Ｘ1は、NH、Ｎ-低級アルキル又はＯであり；Ｔ1は、アリール、炭素環式環、二環状環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ又は後述のように定義される置換基である）である。
【００１８】
Ｒbは、-(CH2)m-(C(CH3)2)p-(CH2)n-T2-T3、-(CH2)m-(CH(CH3))q-(CH2)n-T2-T3
（式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０‐６から選ばれる整数であり；ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０‐１から選ばれる整数であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、アリール、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、１-又は２-グリセロール、１-又は２-環状グリセロール、アルキル、アルケニル、アルキニルであり；Ｔ3は、Ｈ、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は後述のように定義される置換基である）である。
【００１９】
有利な1変形例では、FAは、炭素原子１２‐２２個及びメチレン-割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaのＸ1は、NH又はＮ-低級アルキルである。
【００２０】
有利な１変形例では、FAは、炭素原子１２‐２２個及びメチレン-割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaは、E1-E2-T1
（式中、Ｔ1は、アリール、ヘテロ芳香族環、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環又はヘテロ三環式環である）である。
【００２１】
有利な１変形例では、FAは、炭素原子１２‐２２個及びメチレン-割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaは、E1-E2-T1
（式中、Ｔ1は、OH、SH、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである）である。
【００２２】
式II
R-M-R'
式中、Ｒは、炭素１６‐２４個を含有する脂肪酸テール残基又は炭素１６‐２４個を含有するアルキル置換脂肪酸テール残基である。
【００２３】
Ｍは、X-Y-Z
［式中、Ｘは、任意に存在し、存在する場合には、NH、Ｎ-低級アルキル、Ｏ及びCHNHR（ここで、Ｒは、Ｈ、Boc又はサイズ的にBocと類似する他の基である）であり；Ｙは、C=O、C=S、C=NH、S=O、SO2、SO3、O=C-C=O又はCHNH2であり；Ｚは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、NH、Ｎ-低級アルキル、NQ1Q2（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキル基であるか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、フタルイミド基、又は３−約７個の環メンバーを有し、任意に、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれる１つの追加のヘテロ原子を含む複素環の一部を構成する）である］である。
【００２４】
Ｒ'は、-(CH2)m-(C(CH3)2)p-(CH2)n-T2-T3又は-(CH2)m-(CH(CH3))q-(CH2)n-T2-T3
（式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０‐６から選ばれる整数であり；ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、アリール、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、１-又は２-グリセロール、１-又は２-環状グリセロール、アルキル、アルケニル、アルキニルであり；Ｔ3は、Ｈ、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は後述のように定義される他の置換基である）である。
【００２５】
式IIの変形例では、次の但し書きが適用される：
−ＭがO-C(O)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、エチル、イソブチル及びプロピル以外である。
−ＭがNH-C(O)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、メチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、CH2CH2F、CH2CH2OH、及びCH2CH2OCH3以外である。
−ＭがNH-C(O)-Oであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、エチル、イソプロピル及びCH2CH2F以外である。
−ＭがNH-C(S)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、４-メチル-２-メトキシ-フェノール及び４-メチル-２-クロロ-フェノール以外である。
【００２６】
本発明による化合物は、各種の及びすべての可能な異性体、立体異性体及び鏡像異性体を含む、一般に、本発明の組成物は、ここに記載の各種の好適な成分を含有する、好適な成分でなる、又は本質的に好適な成分でなるように各種処方される。本発明の組成物は、必須的に又は選択的に、従来技術による組成物において使用されている各種の成分、物質、補助剤又は化学種又は本発明の機能及び／又は目的の達成には必ずしも必要がないものを含まない、又は実質的にフリーの処方とされる。
【００２７】
明細書において用語「約」を使用する場合、これは、この用語が修飾する量又は条件が、発明の利点が実現される限りにおいて、限度を多少超えても変動可能であることを意味している。実際のところ、発明におけるパラメーターのすべてを極めて厳密に決定するには、発明が製品化される際に適正であることを証明するよりも多大の努力を必要とするため、利用できる時間及び資材は充分には存在しない。当業者であれば、これは理解できることであり、発明の開示された結果は、少なくとも多少は、開示された限度の１以上を越えて拡張できることが予測するであろう。後に、発明の開示により、及び開示された発明者が知っている最良の形態を含む発明の概念及び具体例を理解することによって、発明者等は、発明が限度を越えても実現されるかどうかを決定するために、特段の努力を必要とすることなく、開示された限度を越えて検討することができ、具体例が予測できないような特徴を持たないものと思われる場合には、これらの具体例は、ここで使用する用語「約」の意味の範囲内にある。このような具体例が予測されたものであるか、又は結果又は１以上の特徴が発明者によって報告されたものよりも有意に良好であるため、このような具体例が驚くべきものであり、このようにして、自明でない教示が当分野における更なる進歩をもたらすものであるかを決定するは、当業者にとって困難なことではない。
【００２８】
現段階において好適な本発明の具体例（説明のためのものである）についての後述の詳細な記載から、本発明の良好な理解が達成されるであろう。
【００２９】
他に特に定義しない限り、「アシル」は、一般式「-Ｃ(Ｏ)アルキル」で表される。
【００３０】
他に特に定義しない限り、「アシロキシ」は、一般式「-Ｏ-アシル」で表される。
【００３１】
他に特に定義しない限り、「アルコール」は、一般式「アルキル-ＯＨ」で表され、１級、２級及び３級のものを含む。
【００３２】
他に特に定義しない限り、「アルキル」又は「低級アルキル」は、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約１６個、有利には約１−約６個を有するアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、３級ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビニル及びアリルを含む。他に特に定義しない限り、アルキル基は、飽和又は不飽和である。他に特に限定しない限り、アルキル基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は多置換されていてもよい。他に特に限定しない限り、環状アルキル基としては、単環式、二環式、三環式、四環式及び多環式環、例えば、ノルボルニル、アダマンチル及び関連するテルペンを含む。
【００３３】
他に特に定義しない限り、「アルケニル」又は「低級アルケニル」は、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約１６個、有利には、炭素原子約１−約６個、及び鎖中の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合を有する炭素鎖である。例としては、例えば、エチレル、アレン、ブテン、ブタジエン、ヘキセン、ヘキサジエン、５,５-ジメチル-１-ヘキセン及びシクロヘキセンがある。他に特に限定しない限り、アルキレン基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は多置換されていてもよい。
【００３４】
他に特に定義しない限り、「アルコキシ」は、一般式「-Ｏ-アルキル」で表される。
【００３５】
他に特に定義しない限り、「アルキルメルカプト」は、一般式「-Ｓ-アルキル」で表される。
【００３６】
他に特に定義しない限り、「アルキルアミノ」は、一般式「-(ＮＨ)-アルキル」で表される。
【００３７】
他に特に定義しない限り、「ジアルキルアミノ」は、一般式「-Ｎ-(アルキル)２」で表される。他に特に限定しない限り、ジアルキルアミノは、ピペリジン及びモルホリンの如き環状アミン化合物を含む。
【００３８】
他に特に定義しない限り、「アルキニル」又は「低級アルキニル」は、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約１６個、有利には、炭素原子約１−約６個、及び鎖中の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合を有する炭素鎖である。例としては、例えば、エチン、ブチン、及びヘキシンを含む。他に特に定義しない限り、アルキニル基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は多置換されていてもよい。
【００３９】
他に特に限定しない限り、芳香環は、環メンバー約５−約７個を有し、環原子として炭素のみを含む不飽和環構造体である。他に特に定義しない限り、芳香環は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４０】
他に特に定義しない限り、「アリール」は、環原子として炭素のみを含む芳香環系、例えば、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示す。他に特に限定しない限り、アリール基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４１】
他に特に定義しない限り、「アロイル」は、一般式「-Ｃ(=Ｏ)-アリール」で表される。
【００４２】
他に特に定義しない限り、二環式環構造体は、環原子として炭素のみを含む２つの融合又は橋架けした環でなる。二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。他に特に限定しない限り、二環式環構造体は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。二環式環構造体の例としては、ジメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタジエン、デカヒドロ-ナフタレン及びビシクロオクタンがある。
【００４３】
他の特に定義しない限り、Bosは、一般式
【化１】
で表される。
【００４４】
他に特に定義しない限り、炭素環式環は、環原子として炭素のみを含む約３−約８環メンバーを有する飽和又は不飽和の非芳香族環構造体、例えば、シクロヘキサジエン又はシクロヘキサンである。他に特に限定しない限り、炭素環式環構造体は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４５】
他に特に定義しない限り、環状グリセロールは、３個の水酸基の内の２個が結合して５−８員環を形成し、第３の水酸基が、例えば、エステル又はエーテルの形に置換されているものを含む。環状グリセロール環は、代表的には飽和である（ただし、いつもではない）。環状グリセロールは、いずれか可能な位置において、１以上の置換基によって置換されていてもよい。環状グリセロールの例としては、
【化２】
（式中、ｎは１−３から選ばれる整数である）が含まれる。
【００４６】
他に特に定義しない限り、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる原子を示す。
【００４７】
他に特に定義しない限り、ヘテロ芳香環は、環原子として、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含有する環メンバー約５−約８個の不飽和環構造体、例えば、ピリジン、フラン、キノリン及びそれらの誘導体である。他に特に限定しない限り、ヘテロ芳香環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４８】
他に特に定義しない限り、ヘテロ二環式環構造体は、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含む２つの融合又は橋架けした環を含むものである。ヘテロ二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ二環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ二環式環構造体の例としては、トロパン、キヌクリジン及びテトラヒドロベンゾフランがある。
【００４９】
他に特に定義しない限り、複素環は、環原子として、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含有する環メンバー約３−約８個の飽和環構造体、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン及びそれらの誘導体である。複素環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００５０】
他に特に定義しない限り、ヘテロ三環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方であり、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を有する３つの環を含むものである。ヘテロ三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ三環式環構造体の例としては、２,４,10-トリオキサアダマンタン、テトラデカヒドロ-フェナントロリンがある。
【００５１】
他に特に定義しない限り、ヘテロ多環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方である、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を有する３つ以上の環を含むものである。ヘテロ多環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ多環式環構造体の例としては、アザアダマンチン、５-ノルボルネン-２,３-ジカルボキサミドがある。
【００５２】
他に特に定義しない限り、用語「フェナシル」は、一般式「-フェニル-アシル」を示す。
【００５３】
他に特に定義しない限り、フタルイミドは、一般式
【化３】
を有する。
【００５４】
他に特に定義しない限り、多環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方である、環原子として炭素を有する３以上の環を含むものである。多環式環構造体は、飽和又は不飽和である。他に特に限定しない限り、多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。多環式環構造体の例としては、アダマンチン、ビシクロオクタン、ノルボルナン及びビシクロノナンである。
【００５５】
他に特に定義しない限り、スピロ環は、ただ１個の原子が２個の環の唯一の共通メンバーである環システムを示す。スピロ環は、環メンバー約３−約８個を含有する飽和炭素環式環、環原子の約３個以下がＮ、Ｓ又はＯ又はこれらの組合せである約３−約８個の環原子を含有する複素環を含有する。
【００５６】
他に特に定義しない限り、三環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方であり、環原子として炭素を含む３つの環を含むものである。三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。三環式環構造体の例としては、フルオレン及びアントラセンがある。
【００５７】
他に特に定義しない限り、脂肪酸テール残基は、対象の脂肪酸のカルボン酸ヘッド基を持たない炭化水素残基である。
【００５８】
他に特に限定しない限り、用語「置換」は、いずれか可能な位置において、少なくとも１個の後述の置換基によって置換されることを意味する。本発明において有用な上記モイエティーに関する置換基は、本発明による化合物の生物活性を有意には低減させない基である。本発明の化合物の生物活性を有意には低減させない置換基としては、例えば、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、C(X3)3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、NH-アシル、NH-アロイル、NHCOアルキル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOX3、SO3H、PO3H2、SO2NX1X2、CONX1X2、COCF3、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド又はチオアルコキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれる付加的ヘテロ原子１個を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；及びＸ３は、Ｈ、アルキル、低級アルキルヒドロキシ、又はアルキル-NX1X2である）がある。他に特に限定しない限り、置換基は、いずれか可能な位置に存在する。
【００５９】
ここで使用するように、化合物の「治療上有効な量」とは、ヒト又は動物に投与される際、ヒト又は動物において、当該化合物が充分に高いレベルにあり、これにより、カンナビノイド受容体の刺激における識別可能な増大又は減少を生ずるような化合物の量である。カンナビノイド受容体の刺激から生ずる生理的影響としては、痛覚欠除、化学療法から生ずる吐き気の低減、鎮静及び食欲の増進が含まれる。カンナビノイド受容体の刺激によって生ずる他の生理的影響としては、緑内障の患者の眼圧の軽減及び免疫系の抑制が含まれる。
【００６０】
ここに記載の化合物、及びその生理学的に許容される塩は、治療上有効な量で投与される際に、痛み；末梢の痛み；緑内障；癲癇、ガン化学療法に伴うもののような嘔吐；AIDS消耗症候群；ガン；多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患の治療に有効な生理的影響を提供する高度の能力を有する。このように、本発明の他の態様は、生理的影響を提供するために、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩の、治療上有効な量での、ヒトへの投与にある。代表的には、化合物の「治療上有効な量」は約１０−約1,000mg/日の範囲である。
【００６１】
ここで使用するように、「ヒト」とは人間をいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の如き獣動物、及び牛、豚等の如き家畜をいう。
【００６２】
本発明の化合物は、例えば、経口、直腸又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻内又は局所）ルートを含む各種の公知の方法によって投与される。投与される化合物の剤形は、投与ルートによって決定される。このような剤形としては、カプセル及び錠剤処方（経口及び直腸内投与用）、液体処方（経口、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、鼻内、吸入又は経皮投与用）及び遅放出性マイクロキャリヤー（直腸内、筋肉内又は静脈内投与用）が含まれる。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意の補助剤、香味料、着色料及び保存料を含むことができる。好適な生理学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液及び等張食塩水が含まれる。有効成分の特殊な用量レベルは、例えば、特殊な調製物の生理活性、治療されるヒトの年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数のファクターに左右される。
【００６３】
表１及び表２において示す下記の実施例は、本発明が充分に理解されるように、説明を目的としてのみ例示したものである。これら実施例は、他に特に示さない限り、本発明の精神を限定するものではない。
【００６４】
本発明の類似体のいくつかを、CB2受容体結合親和性及びCB1受容体親和性についてテストした（選択性を測定するため）。ここで使用するように、「結合親和性」は、受容体の総数（Bmax）の５０％を占めるために要求される類似体の濃度と関連する阻害定数であるＫｉ値によって表される。Ｋｉ値が小さければ小さいほど、結合親和性は大きい。ここで使用するように、類似体は、１つの受容体に関して、他の受容体と比べて大きい結合親和性を有していれば、「結合選択性」を有すると言える。例えば、CB2について０.１nM及びCB1ついて１０nMのＫｉを有するカンナビノイド類似体は、CB2受容体について100倍選択的である。ＣＢ1受容体結合性に関する調査では、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 107-118(1981) に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。新規な類似体のCB1カンナビノイド受容体への結合を、W.A. Devaneら, ラットの脳におけるカンナビノイド受容体の決定及び特徴付け, Mol. Pharmacol., 34, 605-613(1988) 及びA. Charalambousら, ５'-アジドΔ８-THC：カンナビノイド受容体用の新規な光親和性ラベル, J. Med. Chem., 35, 3076-3079(1992) に記載に従い、下記の変更を加えて評価した。前記文献を参考として、ここに組み込む。
【００６５】
予め−８０℃で凍結した膜を氷上で解凍した。撹拌した懸濁液に、ｐＨ７.４のTME（２５mM Tris-HCl緩衝液、５mM MgCl2及び１mM EDTA）３容を添加した。懸濁液を、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時、膜をペレット化し、TMEにて３回洗浄した。
【００６６】
ついで、処理した膜を、下記の結合アッセイに使用した。膜約３０μｇを、シラン処理した９６穴ミクロ滴定プレートにおいて、本質的に脂肪酸フリーの０.１％ウシ血清アルブミン（BSA）、０.８nM [3H]CP-55,940及び各種の濃度のテスト物質を含有するTME（最終容量200μL）と共にインキュベートした。テストサンプルを３０℃において１時間インキュベートし、ついで、直ちに、Packard Filtermate 196 ハーベスター及びWhatman GF/C フィルタープレートを使用して濾過し、０.５％BSAを含有する洗浄緩衝液（TME）にて洗浄した。MicroScint 20 シンチレーションカクテルを使用し、これを乾燥したフィルタープレートに直接添加して放射能を検出し、Packard Instruments Top-Countを使用して、このフィルタープレートをカウントした。100nM CP-55,940を使用して、非特異的結合を調査した。二重測定にて実施した３つの独立した実験から集めたデータを、[3H]CP-55,940についての特異結合性100％から０％（緩衝液及び100nM CP-55,940を使用して測定）の範囲で正規化した。IC50値を求めるため、正規化したデータを、４パラメーター非線形論理式を使用して分析した。二重で実施した少なくとも２つの独立した実験からのデータを使用してIC50値を算定し、Chengら, 阻害定数（Ｋｉ）と酵素反応の５０％阻害（IC50）を生ずる阻害剤の濃度との関係, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102, (1973) の仮説を使用して、IC50値をＫｉ値に変換した。
【００６７】
CB2受容体結合性に関する調査のため、凍結したマウスの脾臓から、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 226, 107-118(1981) に従って膜を調製した。吸着による受容体のロスを最少とするため、シラン処理した遠心分離管を、全体を通して使用した。CB2結合アッセイを、CB1結合アッセイと同様にして実施した。結合親和性（Ｋｉ）はナノモル（nM）で表される。
【００６８】
FAAHアッセイ及びトランスポーターアッセイ
FAAHスクリーニング
FAAH（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）酵素調製物を、Lang及びMakriyanniesら, ラット脳ミクロソームにおけるアナンダミドアミダーゼ活性の高速液体クロマトグラフィー, Analytical Biochemistry (238): 40-45, 1996の方法に従って得た。
【００６９】
すべての化合物溶液を、DMSO中において濃度１０mMとした。各化合物について、３種のテスト：加水分解（酵素が存在しないアッセイ条件下における化合物の安定性を測定するため）；代謝（酵素の存在下における化合物の安定性を測定するため）；及びアナンダミド（天然物質）のアラキドン酸への代謝の阻害、を行った。
【００７０】
酵素アッセイ条件下における化合物の安定性をテストするため、TMF緩衝液中において、化合物２５ナノモルを、０.１％ BSA（２５mM Tris塩基、５mM MgCl2、１mM EDTA、ｐＨ７.４；最終容量250μL）と共に、３７℃において１５分間インキュベートした。アッセイの開始時にサンプル（100μL）を採取し、１５分後に、アセトニトリルにて１：５で希釈し、遠心分離（20,000 RCF、５分間、室温）して、タンパク質を沈殿させた。得られた上清液をHPLCに注入した。化合物の残留率を決定するための計算式は、下記の等式で表される。
Ｒ（％）＝ピークの面積（T15）／ピークの面積（T0）
【００７１】
化合物がFAAHの良好な基質である否かを測定するため、化合物２５ナノモルを、TME緩衝液中において、０.１％ BSA（最終容量250μL）と共に、酵素調製物７５μgとインキュベートした。上記と同様に、反応混合物を処理した。外部基準を使用して、アナンダミン（AEA）及びアラキドン酸（AA）を算定した。AAの形成率を、下記の等式を使用して計算した。
率＝（T15−T0）／１５分／４５μg
【００７２】
化合物２５ナノモルを、TME緩衝液中、０.１％ BSA（最終容量250μL）と共に酵素調製物７５μgと混合することによって、AEA代謝の阻害を測定した。この場合も、上記と同様にして、反応混合物を処理し、外部基準を使用して、AEA及びAAの濃度を算定した。阻害率（％）を、下記の等式を使用して計算した。
阻害率（％）＝(AA15−AA0)i／(AA15−AA0)s
（ここで、(AA15−AA0)iは、阻害剤の存在下、AEAから１５分間で形成されたアラキドン酸の量であり、(AA15−AA0)sは、阻害剤の不存在下で、AEAから１５分間で形成されたアラキドン酸の量である。）４０％以上の阻害率を示した化合物を、IC50テスト（各種濃度の化合物を、TME緩衝液（最終容量250μL）中、AEA２５ナノモル、及び酵素調製物７５μgと共にインキュベートする）においてテストした。反応混合物を上記のように処理し、形成されたAAの量を算定した。IC50及びＫiを計算するため、ソフトウエアパッケージGraphPad Prismを使用した。
【００７３】
HPLCの条件：
Beckmanから入手したUltrasphere ODS Precolumn（４.６×４５mm）を使用して、クロマトグラフ分離を行った。ハードウエアは、２０μL注入ループを備えたWaters Millennium HPLCシステムからなるものであった。移動相は、８.５％オルト-リン酸：アセトニトリル（３：７）からなり、定組成的に流速１mL/分で流動し、及び204 nmで検出される。総流動時間は８分間であり、AEAは２.２分で溶出し、AAは６.０分で溶出した。
【００７４】
[3H]アナンダミドトランスポーター競合アッセイ：
ヒトCCF-STG1星状細胞腫細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）を、２mM Ｌ-グルタミン、４.５g/Lグルコース、１０mM HEPES及び１.０mMピルビン酸ナトリウム、１０％FBS培地を含有するRPMI 1640培養基において、５％CO2を供給して、３７℃で生育させた。標準の競合アッセイのため、２４穴プレートにおいて生育した融合性細胞をすすぎ、アッセイ緩衝液（０.１％DMSO、１０mM HEPESを含有するHanks緩衝塩類溶液）＋テスト化合物（その最終濃度0.01−100μM）中で、３７℃において１０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション培養基を廃棄した後、細胞を、１０nM [3H]アナンダミド（137.6 Ci/ミリモル，New England Nuclear）＋テスト化合物を含有するアッセイ緩衝液０.２mLにおいて４分間インキュベートした。インキュベーション培養基を除去し、細胞を、０.１％脂肪酸フリーウシ血清アルブミン（sigma）を含有する氷冷却HBSS緩衝液０.５mLにて３回すすぐことによって反応を停止させた。Triton X-100細胞抽出物中の放射性物質を、液体シンチレーション係数によって測定した。各化合物について、最大値の半分の阻害（IC50）を生ずるために必要な濃度を限定するために、６回繰返しで行う最小限３つの独立した実験を使用した。PRIZMソフトウエェアパッケージを使用し、データの非線形回帰分析によって、IC50値を得た。データは平均値±SEMとして表される。
【００７５】
MAG-リパーゼの阻害に関するアッセイ
すべての化合物溶液を、DMSO中、濃度１０mMとした。各化合物について、３つのテスト：加水分解（アッセイ条件下、酵素の存在なしでの化合物の安定性を測定するため）；代謝（酵素の存在下での化合物の安定性を測定するため）及び２-アラキドニルグリセロール（天然の基質）のアラキドン酸への代謝の阻害を行った。
【００７６】
酵素アッセイ条件下における化合物の安定性をテストするため、化合物３０ナノモルを、TME緩衝液（２５m Tris塩基、５mM MgCl2、１mM EDTA、pH ７.４；最終容量300μL）中、３７℃において、２０分間インキュベートした。アッセイの開始時にサンプル（100μL）を採取し、２０分後、アセトンにて１：５で希釈し、遠心分離（20,000 RCF、５分間、室温）してタンパク質を沈殿させた。得られた上清液をHPLC上に注入した。残留する化合物の割合を決定するための計算は、下記の等式に記載する：
Ｒ（％）＝ピーク面積(Ｔ20)／ピーク面積(Ｔ0)
【００７７】
化合物がMag-リパーゼのための良好な基質であるか否かを決定するため、化合物３０ナノモルを、TME緩衝液（最終容量300μL）中、酵素調製物（アナンダミンアミダーゼ調製物における最終スピンからの上清液）３０μgと共にインキュベートした。反応混合物を、上記と同様にして処理した。外部基準を使用して、２-アラキドノイルグリセロール（2-AG）及びアラキドン酸の濃度を算定した。AA形成率を、下記の等式を使用して算定した：
率＝(Ｔ20−Ｔ0)／２０分／１０μg
【００７８】
TME緩衝液（最終容量300μL）において、化合物３０ナノモルを、2-AG３０ナノモル及び酵素調製物３０μgと混合することによって、2-AG代謝の阻害を測定した。この場合にも、反応混合物を上記と同様に処理し、外部基準を使用して、2-AG及びAAの濃度を算定した。下記の等式を使用して、阻害率を算定した：
阻害率（％）＝(AA20−AA0)i／(AA20−AA0)s
ここで、(AA20−AA0)iは、阻害剤の存在下、2-AGから２０分間で形成されたアラキドン酸の量であり、及び(AA20−AA0)sは、阻害剤の不存在下、2-AGから２０分間で形成されたアラキドン酸の量である。４０％以上の阻害率を示す化合物をIC50試験（各種濃度の化合物を、TME緩衝液（最終容量300μL）中、2-AG ３０ナノモル及び酵素調製物３０μgと共にインキュベートする）。反応混合物を上記のように処理し、形成されたAAの量を算定した。IC50及びＫiの算定のため、ソフトウエアパッケージGraphPad Prismを使用した。
【００７９】
HPLC条件：
Beckmanから入手したUltrasphere ODS Precolumn（４.６×４５mm）を使用して、クロマトグラフ分離を行った。ハードウエアは、２０μL注入ループを備えたWaters Millennium HPLCシステムからなるものであった。移動相は、８.５％オルト-リン酸：アセトニトリル（３：７）からなり、定組成的に流速１mL/分で流動し、204nmにおいて検出される。総流動時間は８分であり、３.０分の時点で2-AGが、６.０分の時点でAAが溶出された。
【００８０】
COXの阻害に関するアッセイ：
すべての化合物溶液を、DMSO中、濃度１０mMとした。各化合物について、３種のテスト：加水分解（アッセイ条件下、酵素なしで、化合物の安定性を測定するため）；代謝（酵素の存在下における化合物の安定性を測定するため）；及びアラキドン酸（AA）の代謝の阻害、を行った。
【００８１】
酵素アッセイ条件下における化合物の安定性をテストするため、アッセイ緩衝液（０.１M Tris-HCl（ｐＨ８.０）、２mMフェノール、５mM EDTA、０.１％BSA；最終容量250μL）中において、100μMヘマチン12.5μLと共に、２５℃において２分間インキュベートした。アッセイの開始時にサンプル（100μL）を採取し、２分後に、アセトニトリルにて１：５で希釈し、遠心分離（20,000 RCF、５分間、室温）して、タンパク質を沈殿させた。得られた上清液をHPLCに注入した。化合物の残留割合を決定するための計算式は、下記の等式で表される。
Ｒ（％）＝ピークの面積（Ｔ2）／ピークの面積（Ｔ0）
【００８２】
化合物がCOXの良好な基質である否かを測定するため、化合物２５ナノモルを、アッセイ緩衝液（最終容量250μL）中において、酵素COX（Cayman Chemicalsから入手）12.5μL及び５μMヘマチンと共にインキュベートした。上記と同様にして、反応混合物を処理した。外部基準を使用して、AAの濃度を算定した。AAの代謝率を、下記の等式を使用して計算した。
率＝（Ｔ0−Ｔ2）／２分／５μL
【００８３】
化合物２５ナノモルを、アッセイ緩衝液（最終容量250μL）中、ヘマチン５μMと共に、AA２５ナノモル及び酵素COX（Cayman Chemicalから入手）12.5μLと混合することによって、AA代謝の阻害を測定した。この場合も、上記と同様にして、反応混合物を処理し、外部基準を使用して、AAの濃度を算定した。阻害率（％）を、下記の等式を使用して計算した。
阻害率（％）＝(AA0−AA2)i／(AA0−AA2)s
ここで、(AA0−AA2)iは、阻害剤の存在下、２分間で代謝されたアラキドン酸の量であり、(AA0−AA2)sは、阻害剤の不存在下で、２分間で代謝されたアラキドン酸の量である。４０％以上の阻害率を示した化合物を、IC50テスト（各種濃度の化合物を、アッセイ緩衝液（最終容量250μL）中、AA２５ナノモル、及び酵素COX（Cayman Chemicalから入手）12.5μL及びヘマチン５μMと共にインキュベートする）においてテストした。反応混合物を上記のように処理し、代謝されたAAの量を算定した。IC50及びKiを計算するため、ソフトウエアパッケージGraphPad Prismを使用した。
【００８４】
HPLCの条件：
Beckmanから入手したUltrasphere ODS Precolumn（４.６×４５mm）を使用して、クロマトグラフ分離を行った。ハードウエアは、２０μL注入ループを備えたWaters Millennium HPLCシステムからなるものであった。移動相は、８.５％オルト-リン酸：アセトニトリル（３：７）からなり、定組成的に流速１mL/分で流動し、及び204 nmで検出される。総流動時間は８分間であり、AAは６.０分で溶出した。
【００８５】
合成スキーム及び実験の詳細
アナンダミド類似体（Ｍ７）の一般的な中間体に関する合成ルート
【化４】
【００８６】
化合物Ｍ３：
無水DMF１０mL中にCuI（57.4ミリモル）、NaI（57.4ミリモル）及びK2CO3（４３ミリモル）の各塩を含む懸濁液に、アルゴン雰囲気下、４-クロロ-２-ブチニル-１-オール(Ｍ１)（28.7ミリモル）及び５-ヘキシン酸（hex-5-ynoic acid）メチルエステル(Ｍ２)（28.7ミリモル）を添加した。混合物を室温において一夜撹拌し、反応を飽和NH4Clにて停止させ、親油性生成物をEt2Oにて抽出した。合わせた有機抽出液を水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を回転蒸発させた後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して、題記の純粋な化合物Ｍ３ 24.4ミリモルを得た（収率８５％）。
【００８７】
化合物Ｍ４：
PPh3（26.8ミリモル）の乾燥CH2Cl2（１５mL）溶液を、Ｍ３（24.4ミリモル）及びCBr4（26.8ミリモル）の乾燥CH2Cl2（１５mL）溶液に、０℃において、撹拌しながら、滴加した。ついで、混合物を、０℃において、さらに１.５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をEt2Oにて希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、Ｍ４ 20.7ミリモルをオイルとして得た（収率８５％）。
【００８８】
化合物Ｍ６：
Ｍ４（20.7ミリモル）を２-プロピン-１-オール(Ｍ５)（24.9ミリモル）と反応させて化合物Ｍ６を合成し、ついで、化合物Ｍ３について記載した方法によって処理して、13-ヒドロキシル-５,８,11-トリデカトリイン酸メチルエステル（Ｍ６）16.6ミリモルを淡黄色のオイルとして得た（収率８０％）。
【００８９】
化合物Ｍ７：
化合物Ｍ６（16.6ミリモル）及びCBr4（18.3ミリモル）から化合物Ｍ７を調製し、ついで、化合物Ｍ４について記載した方法によって処理して、題記化合物Ｍ７ 13.6ミリモルを淡黄色のオイルとして得た（収率８２％）。
【００９０】
化合物Ａ１−Ａ４の調製：
【化５】
【００９１】
化合物Ｍ10：
Ｍ７（１０ミリモル）を各アルキル(Ｍ９)（１２ミリモル）と反応させて化合物Ｍ10を合成し、ついで、化合物Ｍ３について記載した方法によって処理して、Ｍ10 ８ミリモルを淡黄色のオイルとして得た（収率８０％）。
【００９２】
化合物Ｍ11：
Lindlar触媒１.５ｇを収容するフラスコ（250 mL）に、Et2O ２０mLを添加した。室温において、混合物をＨ2にて飽和し、Ｈ2流下、M10（１ｇ）のTHF（１５mL）溶液及びキノリン（200 mg）を添加した。反応を1H NMRにて監視した。水素化が終了した後、混合物を濾過し、２Ｎ HCl水溶液及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフ処理して、Ｍ11 0.77ｇを無色のオイルとして得た（収率７５％）。
【００９３】
化合物Ｍ12：
化合物Ｍ11（２.１ミリモル）のTHF（１０mL）溶液に、Ar雰囲気下、室温において１Ｍ LiOH（５.６mL）を添加した。撹拌をさらに４８時間続けた。反応混合物を２Ｎ HClにて酸性化して、ｐＨ５.５とし、親油性生成物をEt2Oによって抽出した。真空下、溶媒を留去して、黄色がかった油状残渣を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、Ｍ12を無色のオイルとして得た（1.68ミリモル；収率８０％）。
【００９４】
化合物Ａ１−Ａ４：
CH2Cl2 ５mL中に酸Ｍ12（０.１ミリモル）及びDMF（0.01 mL）を含有する溶液に、０℃において、塩化オキサリル（０.１mL；０.２ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を、０℃において、さらに１.５時間撹拌した。ついで、０℃において、各アミン１.０ミリモルを前記混合物に非常にゆっくりと添加した。室温において、撹拌をさらに一夜続けた。Et2Oによって希釈し、水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。真空下、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、Ａ１−Ａ４をオイルとして得た（収率７０−９０％）。
【００９５】
化合物Ａ５−Ａ16の調製：
【化６】
【００９６】
化合物Ｍ14：
Ｍ７（13.6ミリモル）をＭ13（16.3ミリモル）と反応させることによって化合物Ｍ14を合成し、ついで、化合物Ｍ３について記載した方法によって処理して、Ｍ14を淡黄色のオイルとして得た（11.6ミリモル；収率８５％）。
【００９７】
化合物Ｍ15：
Lindlar触媒5.67ｇを収容するフラスコ（250 mL）に、Et2O ２０mLを添加した。室温において、混合物をＨ2にて飽和し、Ｈ2流下、M15（11.6ミリモル）のTHF（１５mL）溶液及びキノリン（300 mg）を添加した。反応を1H NMRにて監視した。水素化が終了した後、混合物を濾過し、２Ｎ HCl及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフ処理して、Ｍ15 ９.６ミリモルを無色のオイルとして得た（収率８３％）。
【００９８】
化合物Ｍ16：
無水のトルエン２０mL中に20-ヒドロキシ-５,８,11,14-イコステトラエン酸メチルエステルＭ15（９.６ミリモル）及びPPh3（19.2ミリモル）を含有する溶液に、ZnN6 2Py（７.７ミリモル）を懸濁させた。室温において、撹拌しながら、この混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（19.2ミリモル）を１滴ずつ添加した。Ｍ15の完全な消費が確認されるまで（TLC監視）、撹拌を続けた。不均質な混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＭ16を、無色のオイルとして得た（８.４ミリモル；収率８７％）。
【００９９】
化合物Ｍ17：
化合物Ｍ16（２.８ミリモル）のTHF（１０mL）溶液に、Ar雰囲気下、室温において、１Ｍ LiOH（５.６mL）を添加した。さらに４８時間、撹拌を続けた。２Ｎ HClにて反応混合物を酸性化して、ｐＨ５.５とし、親油性生成物をEt2Oにて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4によって乾燥した。真空下で、溶媒を留去して、黄色がかった油状残渣を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、Ｍ17を無色のオイルとして得た（2.24ミリモル；収率８０％）。
【０１００】
化合物Ａ５−Ａ９、Ａ13−Ａ15：
CH2Cl2 ５mL中に酸Ｍ24（0.29ミリモル）及びDMF（0.02 mL）を含有する溶液に、０℃において、塩化オキサリル（0.29 mL；0.58ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を、０℃において、さらに１.５時間撹拌した。ついで、０℃において、各アミン２.９ミリモルを前記混合物に非常にゆっくりと添加した。周囲温度において、撹拌をさらに一夜続けた。Et2Oによって希釈し、水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。真空下、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、Ａ５−Ａ９及びＡ13−Ａ15をオイルとして得た（収率７０−９０％）。
【０１０１】
化合物Ａ10−Ａ12及びＡ16：
各アジド化合物（0.13ミリモル）の無水THF（２mL）溶液に、室温において、PPh3（０.２ミリモル）を一度に添加した。ついで、この混合物に、二硫化炭素（１.３ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温において、４８時間撹拌し、続いて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＡ10−Ａ12をオイルとして得た（収率６０−８０％）。
【０１０２】
Ａ17−Ａ20の調製：
【化７】
【０１０３】
化合物Ａ17：
AlCl3（５ミリモル）の無水CH2Cl2（２mL）懸濁液に、０℃において、各アミン（６ミリモル）を１滴ずつ添加した。１０分後、Ｍ15（０.５ミリモル）の無水CH2Cl2（１mL）溶液を、前記懸濁液に添加した。撹拌を一夜続けた。ついで、Et2Oにて希釈し、不均質な混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＡ17をオイルとして得た（０.４ミリモル；収率８０％）。
【０１０４】
化合物Ａ18：
PPh3（0.22ミリモル）の乾燥CH2Cl2（１.５mL）溶液を、撹拌下、０℃において、乾燥CH2Cl2（１.５mL）中にＡ17（０.２ミリモル）及びCBr4（0.22ミリモル）を含有する溶液に、１滴ずつ添加した。ついで、０℃において、混合物をさらに１.５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をEt2Oにて希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、Ａ18をオイルとして得た（0.16ミリモル；収率８０％）。
【０１０５】
化合物Ｍ18：
PPh3（0.60ミリモル）の乾燥CH2Cl2（３mL）溶液を、撹拌下、０℃において、乾燥CH2Cl2（１.５mL）中にＭ15（０.５ミリモル）及びCCl4（１.０ミリモル）を含有する溶液に、１滴ずつ添加した。ついで、周囲温度において、混合物をさらに２４時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をEt2Oにて希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、Ｍ18をオイルとして得た（0.43ミリモル；収率８５％）。
【０１０６】
化合物Ａ20：
AlC13（４ミリモル）の無水CH2Cl2（２mL）懸濁液に、０℃において、各アミン（４.８ミリモル）を滴加した。１０分後、前記懸濁液に、Ｍ18（０.４ミリモル）の無水CH2Cl2（１mL）溶液を添加した。撹拌を一夜続けた。ついで、Et2Oにて希釈し、不均質の混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフによって精製して、純粋なＡ20をオイルとして得た（0.34ミリモル；収率８５％）。
【０１０７】
化合物Ｍ19：
PPh3（１.２ミリモル）の乾燥CH2Cl2（３mL）溶液を、撹拌下、０℃において、乾燥CH2Cl2（２mL）中にＭ15（１ミリモル）及びCBr4（１.２ミリモル）を含有する溶液に、１滴ずつ添加した。ついで、０℃において、混合物をさらに２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をEt2Oにて希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、Ｍ19をオイルとして得た（0.85ミリモル；収率８５％）。
【０１０８】
化合物Ｍ20：
Ｍ19（0.85ミリモル）の無水THF（２mL）溶液に、室温において、TMSCN（１.３ミリモル）を添加した。ついで、前記反応混合物に、TBAFのTHF溶液（１Ｍ）１.３mLを１滴ずつ添加した。撹拌を一夜続けた。MeOHによって反応を停止し、溶媒を真空下で留去した。反応混合物をEt2O中に再溶解し、水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、純粋なＭ20をオイルとして得た（0.68ミリモル；収率８０％）。
【０１０９】
化合物Ａ19：
AlC13（５ミリモル）の無水CH2Cl2（２mL）懸濁液に、０℃において、各アミン（６ミリモル）を滴加した。１０分後、前記懸濁液に、Ｍ20（０.５ミリモル）の無水CH2Cl2（１mL）溶液を添加した。撹拌を一夜続けた。ついで、Et2Oにて希釈し、不均質の混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフによって精製して、純粋なＡ19をオイルとして得た（0.35ミリモル；収率７０％）。
【０１１０】
Ａ21の調製：
【化８】
【０１１１】
化合物Ｍ21：
Ｍ７（１０ミリモル）を２-プロピン-１-オール(Ｍ５)（１２ミリモル）と反応させて化合物Ｍ21を合成し、ついで、化合物Ｍ３について記載した方法によって処理して、Ｍ21３.８ｇを、淡黄色のオイルとして得た（８ミリモル；収率８０％）。
【０１１２】
化合物Ｍ22：
Lindlar触媒3.24ｇを収容するフラスコ（250 mL）に、Et2O ２０mLを添加した。室温において、混合物をＨ2にて飽和し、Ｈ2流下、M21（21.6ミリモル；８ミリモル）のTHF（１５mL）溶液及びキノリン（100 mg）を添加した。反応を1H NMRにて監視した。水素化が終了した後、混合物を濾過し、２Ｎ HCl及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフ処理して、Ｍ22 1.85ｇを無色のオイルとして得た（6.64ミリモル；収率８３％）。
【０１１３】
化合物Ｍ23：
化合物Ｍ22（6.64ミリモル）及びCBr4（７.３ミリモル）から化合物Ｍ23を調製し、続いて、化合物Ｍ４について記載した方法によって処理して、化合物Ｍ23を淡黄色のオイルとして得た（5.44ミリモル；収率８２％）。
【０１１４】
化合物Ｍ25：
無水のDMF３.５mL中にK2CO3（2.65ミリモル）及び化合物Ｍ23（0.89ミリモル）を含有する懸濁液に、室温において、メチルフェニルアミン(Ｍ24)（0.979ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、さらに１２時間撹拌した。ついで、室温に冷却し、Et2Oにて希釈し、水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥して。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して、純粋なＭ25をオイルとして得た（０.６ミリモル；収率６７％）。
【０１１５】
化合物Ａ21：
AlC13（５ミリモル）の無水CH2Cl2（２mL）懸濁液に、０℃において、シクロプロピルアミン（６ミリモル）を滴加した。１０分後、前記懸濁液に、Ｍ25（０.５ミリモル）の無水CH2Cl2（１mL）溶液を添加した。撹拌を一夜続けた。ついで、Et2Oにて希釈し、不均質の混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフによって精製して、純粋なＡ21をオイルとして得た（収率７５％）。
【０１１６】
化合物Ａ22−Ａ27の調製：
【化９】
【０１１７】
化合物Ｍ26：
Ｍ25（１ミリモル）の無水Et2O（５mL）溶液に、０℃において、H4AlLiの１Ｍ Et2O溶液１.５mLを添加した。周囲温度において、撹拌をさらに６時間続けた。それぞれ、水0.06 mL、１５％NaOH 0.06ミリモル及び水0.18ミリモルによって反応を停止した。セライトのパッドを通して不均質な混合物を濾過し、真空下で濃縮して、純粋なＭ26をオイルとして得た（0.95ミリモル；収率９５％）。
【０１１８】
化合物Ｍ27：
無水トルエン５mL中にＭ26（0.95ミリモル）及びPPh3（１.９ミリモル）を含有する溶液に、ZnN6・2Py（0.76ミリモル）を懸濁させた。室温において撹拌しながら、この混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１.９ミリモル）を滴加した。Ｍ26の完全な消費が観察されるまで（TLC監視）、撹拌を続けた。セライトのパッドを通して、不均質な混合物を濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＭ27をオイルとして得た（0.78ミリモル；収率８２％）。
【０１１９】
化合物Ｍ28：
Ｍ27（0.78ミリモル）の無水Et2O（３mL）溶液に、０℃において、H4AlLiの１Ｍ Et2O溶液１.３mLを添加した。周囲温度において、撹拌を一夜続けた。それぞれ、水0.05 mL、１５％NaOH 0.05ミリモル及び水0.15ミリモルによって反応を停止した。セライトのパッドを通して不均質な混合物を濾過し、真空下で濃縮して、純粋なＭ28をオイルとして得た（0.62ミリモル；収率８０％）。
【０１２０】
化合物Ａ22−Ａ23及びＡ26：
無水CH2Cl2 １mL中にＭ28（０.２ミリモル）及びEt3N（１.６ミリモル）を含有する溶液に、０℃において、各酸塩化物（0.25ミリモル）を添加した。周囲温度において、撹拌をさらに５時間続けた。ついで、反応混合物をEt2Oにて希釈し、水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。真空下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、最終化合物Ａ22−Ａ23及びＡ26を得た（収率７５−９０％）。
【０１２１】
化合物Ａ24−Ａ25及びＡ27：
Ａ22、Ａ23又はＡ26（０.１ミリモル）の無水Et2O（０.５mL）溶液に、HCl・Et2O（１Ｍ）０.１mLを添加した。周囲温度において、撹拌をさらに２０分間続けた。溶媒を留去した後、題記化合物Ａ24、Ａ25又はＡ27を得た。
【０１２２】
Ｂ１−Ｂ12の調製：
【化１０】
【０１２３】
化合物Ｂ１−Ｂ８及びＢ12：
方法Ａ：
CO(イミダゾール)2（１.５ミリモル）の無水THF（３mL）懸濁液に、０℃において、Ｍ８（１ミリモル）のTHF（１mL）溶液を添加した。周囲温度において、撹拌をさらに２時間続けた。ついで、反応混合物を、再度、０℃に冷却し、各アミン（２ミリモル）を添加し、一夜撹拌した。真空下、THFを除去し、残渣をEt2Oにて希釈した。セライトのパッドを通して不均質な混合物を濾過し、それぞれ、２Ｎ HCl、飽和NaHCO3及び塩水にて濾液を洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。真空下で、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して、純粋なＢ１−Ｂ８をオイルとして得た（０.６−０.９ミリモル；収率６０−９０％）。
【０１２４】
化合物Ｂ９−Ｂ12：
方法Ｂ：
無水THF ３mL中に、Ｍ８（１ミリモル）及び活性炭（０.１ミリモル）を含有する懸濁液に、０℃において、ジホスゲン（0.75ミリモル）を添加した。０℃において、撹拌をさらに２時間続けた。ついで、前記反応混合物に、THF（１mL）中に各アミン（２ミリモル）及びEt3N（６ミリモル）含有する溶液を添加し、撹拌を一夜続けた。Et2Oにて希釈し、セライトのパッドを通して不均質な混合物を濾過した。水及び塩水にて濾液を洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ処理して、純粋なＢ９−Ｂ11をオイルとして得た（0.82−0.90ミリモル；収率８２−９０％）。
【０１２５】
化合物Ｍ29：
Ｍ27の合成法に従ってＭ29を合成した。
【０１２６】
化合物Ｍ30：
Ｍ28の合成法に従ってＭ30を合成した。
【０１２７】
Ｂ13−Ｂ15の調製：
【化１１】
【０１２８】
化合物Ｂ13−Ｂ15：
Ｂ13−Ｂ15の調製は、Ｂ１−Ｂ８の調製法に従って、対応する市販のアルコールから行うことができる。
【０１２９】
Ｂ16の調製：
【化１２】
【０１３０】
化合物Ｍ31：
(Ｓ)-１,２-プロパンジオール（５ミリモル）の無水CH2Cl2（５mL）溶液に、室温において、２-メチル-１-ブテン（５.５ミリモル）及びBF3・エーテル化合物（０.５ミリモル）を添加した。撹拌をさらに２４時間続けた。真空下、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、中間体をオイルとして得た（４ミリモル；収率８０％）。ついで、無水THF（６mL）中に前記中間体及びイミダゾール（６ミリモル）を含有する溶液に、０℃において、TBDMSCl（１Ｍ THF溶液）４.８mLを添加した。真空下、溶媒を除去し、残渣をEt2O中に再溶解した。セライトのパッドを通して、不均質な混合物を濾過した。1Ｎ HCl、水及び塩水にて濾液を洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ処理して、純粋なＭ31をオイルとして得た（0.34ミリモル；収率８５％）。
【０１３１】
化合物Ｍ32：
Ｍ31（３ミリモル）の無水CH2Cl2（３mL）溶液に、室温において、TBDMSOTf（０.３ミリモル）を添加し、得られた溶液を２４時間撹拌した。ついで、飽和NaHCO3を添加し、溶液をAcOEtにて抽出した。合わせた有機相をNa2SO4にて乾燥し、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｍ32をオイルとして得た（１.８ミリモル；収率６０％）。
【０１３２】
化合物Ｂ16：
Ｂ16は２工程で調製される。第１の工程はカップリングであり、Ｂ１−Ｂ８の調製法と同様の方法に従って行われ、収率は８３％であった。第２の工程はTBAFによる脱保護化である。カップリング生成物（１ミリモル）のTHF（２mL）溶液に、室温において、TBAF（１Ｍ THF溶液）１.２mLを添加した。撹拌をさらに１.５時間続けた。ついで、真空下で、THFを除去し、得られた混合物をEt2O中に再溶解した。得られた溶液を水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ16をオイルとして得た（０.８ミリモル；収率８０％）。
【０１３３】
化合物Ａ28−30の調製：
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【０１３４】
【表１−１】
【０１３５】
【表１−２】
【０１３６】
【表１−３】
【０１３７】
【表１−４】
【０１３８】
【表１−５】
【０１３９】
【表１−６】
【０１４０】
【表１−７】
【０１４１】
【表２−１】
【０１４２】
【表２−２】
【０１４３】
【表２−３】
【０１４４】
当業者であれば、ここに記載の本発明の特別な具体例の多数の均等物を認識でき、又は単なる日常の実験によって解明できるであろう。このような均等物は、本発明の範囲に含まれるものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、脂肪酸類似体に関し、さらに詳しくは、内在性カンナビノイドシステムにおいて、その効力を発揮する脂質リガンド、これら類似体を使用する医薬調製物及び調製物を治療に有効な量で投与して、生理的影響を提供する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(−)-Δ９-テトラヒドロカンナビノール（Δ９-THC）で表されるカンナビノイドは、大麻（マリワナ）の活性成分であり、行動及び生理的影響を発揮すること及び各種の領域、例えば、中枢神経系、心臓血管系、免疫系及び内分泌系における治療上の特性を有していることが知られている。
【０００３】
カンナビノイドの作用の多くは、特殊な高親和性受容体との相互作用によるものである。現在、２つのカンナビノイド受容体、すなわち、CB1及びCB2が特定されている。これらの受容体の特徴付けは、作動薬WIN 55212-2（アミノアルキルインドール）及びCP55,940（非古典的カンナビノイド）の如き特殊な合成リガンドの開発によって可能になった。
【０００４】
CB1カンナビノイド受容体は、主に、中枢神経系（CNS）において、及びそれほどではないにしても、下垂体、免疫細胞、生殖器、胃腸組織、上頸神経節、心臓、肺、膀胱及び副腎の如き周辺組織において検出されている。CB1受容体の中心分布パターンは、認知及び記憶の阻害及び運動機能の制御の変性、及びカンナビノイドの向精神作用及び他の神経行動学作用の仲介の如きカンナビノイドのいくつかの重要な薬理学的特性の原因である。CB1の活性化は、カンナビノイドにおいて見られる多くの治療上の指標、例えば、痛覚欠除、嘔吐、不安、採食行動、神経防護作用、運動障害、緑内障、ガン及び心循環器疾患に結び付けられている。
【０００５】
これに対して、CB2カンナビノイド受容体は、CSN内において検出されるようには思われないが、主に、免疫系において発現される。多量のCB2は、ヒト扁桃腺、白血球、及び脾臓において検知されている。ヒト白血球では、CB2受容体は、Ｂ-細胞、ナチュラルキラー細胞及びマクロファージにおいて特に高い濃度で認められた。免疫系におけるカンナビノイド受容体CB2サブタイプの高度の存在は、CB2受容体が、カンナビノイドの免疫統制作用を仲介する最も有望なカンナビノイド受容体であろうということを示唆している。カンナビノイドの免疫調整作用は広範囲であり、免疫細胞増殖及び機能の変性、抗体形成の変性及びサイトカイン生成の変性を含む。
【０００６】
カンナビノイド受容体の発見に続いて、その内在性リガンドの同定が行われた。これまでのところ、哺乳類の脳及び特定の他の組織において発見された内在性エイコサノイドの５個について、Δ9-THCの薬理活性と類似していること及びカンナビノイド受容体に結合することが確認されている。これらの内在性カンナビネルジック（cannabinergic）エイコサノイドは、アナンダミド（アラキドノイルエタノールアミド）、２-アラキドノイルグリセロール（2-AG）、ホモ-γ-リノレノイルエタノールアミド及びドコサテトラエノイルエタノールアミド、及びnoladineエーテルを含む。これらの化合物（集合として、エンドカンナビノイドと称される）は、要求に応じて、細胞によって合成され、分極−誘導の際に放出される。エンドカンナビノイドは、一般に、２段階の酵素反応：１）Ｎ-アシルトランスフェラーゼによるホスファチジルエタノールアミン（セファリン）のＮ-アシル化を介するＮ-アシル-ホスファチジルエタノールアミン（NAPE）の生成、及び２）Ｎ-アシル-ホスファチジルエタノールアミン特異性ホスホリパーゼＤ（NAPE-PLD）によるNAPEの開裂からのＮ-アシルエチルアミンの形成を介する、膜リン脂質前駆体の刺激依存性開裂によって生成される。これらのエンドカンナビノイドの中で、アナンダミド及び2-AGが、これまで最も研究されてきた。アナンダミド及び2-AGが神経修飾物質又は神経伝達物質として作動できるとの指摘がある。
【０００７】
一般に、エンドカンナビノイドは、Δ9-THCよりも多少能力が劣ることが認められている。迅速な作用開始性を有しているにもかかわらず、迅速な不活性化（その生物学的作用を停止するためには必要である）のため、これら分子の作用の強さ及び持続性は比較的短い。アナンダミドの不活性化は、２段階工程であると思われる。初めに、アナンダミドは、細胞へのキャリヤー−促進再取り込み及び受動的拡散によって、細胞外液側から再配置され、ついで、加水分解（酵素である脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）によって触媒作用を受ける）によって分解される。
【０００８】
高親和性アナンダミドトランスポーターは、ラットの皮質ノイロン及び星状細胞において特徴付けられているが、未だ、単離又はクローン化されていない。この「アナンダミドトランスポーター」は、プロスタグランジン取り込みシステムと類似した（ただし、区別可能である）脂質取り込みタンパク質であると思われる。アナンダミドのトランスポートは、インビボ及びインビトロの両方のアナンダミドの生物学的不活性化における律速段階を構成することが認められている。化合物Ｎ-４-ヒドロキシフェニルアラキドニルアミド（AM404）は、カンナビノイド受容体に結合することなく、又はアナンダミドの加水分解に影響を及ぼすことなく、このようなトランスポートを選択的及び強力に阻害することが証明されている。阻害剤AM404は、アナンダミドのトランスポーター介在作用を増大することが示されており、これは、トランスポーターの遮断による治療上の関与に関する可能性を示唆する。
【０００９】
再取り込み後、アナンダミド及び2-AGは、膜結合タンパク質である脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）によって処理される。FAAHは、1996年にクローン化された。その結晶構造は、最近、決定されている。FAAHはｐＨ依存性であり、不可逆性阻害剤PMSF（フェニルメチルスルホニルフルオライド）に対して選択的かつ感受性である。
【００１０】
一方、アミダーゼ（FAAHから区別されるが、酸性ｐＨにおいて、アナンダミド及び他のＮ-アシルエタノールアミンを加水分解する）は、ヒト巨核芽球細胞及びラットの臓器、例えば、肺及び脾臓において同定されている。2-AGの加水分解について、公知のモノアシルグリセロール（MAG）リパーゼに加えて、他のエステラーゼ及びFAAHが関係する。FAAH阻害剤による前処置に続くアナンダミドの脳レベルと、薬理活性との間には明らかな一致があり、これにより、FAAH阻害剤はカンナビノイド受容体の活性化の間接的なソースであると推論できる。
【００１１】
シクロオキシゲナーゼ（COX）が、アラキドン酸のプロスタグランジンへの転化に対して触媒活性を発揮する酵素であることも公知である。これまでのところ、２つのイソ型、COX1及びCOX2が知られている。COX1は、本質的に、多くの組織において発現され、COX2は、炎症性及び腫瘍性組織において発現される。実験による研究では、シクロオキシゲナーゼ２（COX2）は、腫瘍の発生及び進行に関与することが示されている。従って、腫瘍の成長を遮断するCOX2の選択的阻害剤（coxibs）は、潜在的な抗癌剤として使用される。加えて、COX2の阻害剤は抗炎症剤としても使用される。
【００１２】
エンドカンナビノイドの生合成、機能及び分解に関与する酵素と共に、CB1及びCB2受容体、及びアナンダミドトランスポーターは、治療上の介入のための新規なターゲットとして浮上してきた。２つのCB1作動薬、Marinol及びCesametが、それぞれ、AIDS及びガン患者に見られる食欲不振、及び化学療法に伴う嘔吐の治療用の制御された／非制御の医薬品として市販されている。現在、CB1逆作動薬（SR141716A）は、摂食障害の治療に関して臨床テスト中である。カンナビノイド受容体の作動薬は広範な薬理作用を発揮するが、CB1作動薬の向精神特性は、カンナビノイド系医薬品の発展を強く制限していた。これらの制限を克服するため、多くのアプローチ、例えば、CB1逆作動薬、CB2選択的作動薬、水溶性CB1／CB2作動薬、非向精神性カンナビノイドの開発、CB1作動薬と、作用増強剤及びCB1及びCB2を間接的に刺激する薬剤としての他の公知の医薬品との同時投与がなされてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
エンドカンナビノイドの合成類似体は、一般に、内在性カンナビノイドシステムに対して、異なった機能（増大された親和性又は生体安定性を持つカンナビノイド受容体CB1及びCB2への結合、酵素FAAHの阻害又はエンドカンナビノイドの生合成に関与する酵素の調節と共に、「アナンダミドトランスポーター」の阻害を含む）を発揮する。これらの明確な特徴は、めったに、１分子中には共存しないことである。FAAH、MAGリパーゼ又はアナンダミドトランスポーターの阻害剤は、アナンダミドのデノボレベルを維持又は上昇させ、従って、カンナビノイド受容体を活性化するために間接的薬剤として作動することによって、CB1及びCB2受容体を間接的に刺激する能力を有する。上述の特徴を有するエンドカンナビノイド類似体は、CB1受容体を直接的に活性化するリガンドよりも、副作用が少なく、エンドカンナビノイドシステムに伴う病状、例えば、痛み、精神運動障害、多発性硬化症、嘔吐、不安、採食行動、緑内障、神経変性、心循環器疾患及び免疫不全に対する新規な治療アプローチを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
新たに、内在性カンナビノイドのある種の類似体が、エンドカンナビノイドシステムに対して、多様な作用、例えば、CB1及びCB2受容体の調節又はエンドカンナビノイドシステム内の他の生物巨大分子の緩和を発揮するとの知見を得た。本発明は、内在性カンナビノイドの新規な類似体、及びその生物学的に許容される塩に関する。本発明による化合物のいくつかは、改善された受容体結合親和性、及び／又は改善された受容体サブタイプ選択性、及び改善された生体安定性を発揮する。本発明による化合物のいくつかは、内在性カンナビノイドの生体処理を緩和する酵素、例えば、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（FAAH）を調整する活性を発揮する。本発明による化合物のいくつかは、アナンダミドを阻害する活性を発揮する。本発明の個々の化合物は薬理特性において異なるが、その構造は、式Ｉ又は式II（これらの構造において、要素FAは、後述のように定義される長鎖炭化水素でなる分子骨格を表す）によって表される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
式Ｉ
Ra-FA-M-Rb
式中、FAは、炭素２‐２２個及び二重結合０‐６個を含有する長鎖炭化水素である。二重結合は、共役系又は非共役系のいずれでもよい。長鎖炭化水素FAは、いずれかの可能な位置において、低級アルキル、ジ-低級アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基にて、任意に置換される。長鎖炭化水素FAは、メチレン、(CH3)2C、Ｏ、NH、Ｎ-アルキル環状又は複素環式基又はアリール基が割り込んでいるか、又はこれらの基を含んでいてもよい。
【００１６】
Ｍは、X-Y-Z
［式中、Ｘは、任意に存在し、存在する場合には、NH、Ｎ-低級アルキル、Ｏ、CHNHR（ここで、Ｒは、Ｈ、Boc又はサイズ的にBocと類似する他の基である）であり；Ｙは、C=O、C=S、C=NH、S=O、SO2、SO3、O=C-C=O又はCHNH2であり；Ｚは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、NH、Ｎ-低級アルキル、NQ1Q2（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキル基であるか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、フタルイミド基、又は３−約７個の環メンバーを有し、任意に、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれる１つの追加のヘテロ原子を持つ複素環式環の一部を構成する）である］である。
【００１７】
Ｒaは、E1-X1-E2-T1又はE1-E2-T1
（式中、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、炭素原子０‐１０個を有し、任意に、低級アルキル又はジ-低級アルキルにて置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；Ｘ1は、NH、Ｎ-低級アルキル又はＯであり；Ｔ1は、アリール、炭素環式環、二環状環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ又は後述のように定義される置換基である）である。
【００１８】
Ｒbは、-(CH2)m-(C(CH3)2)p-(CH2)n-T2-T3、-(CH2)m-(CH(CH3))q-(CH2)n-T2-T3
（式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０‐６から選ばれる整数であり；ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０‐１から選ばれる整数であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、アリール、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、１-又は２-グリセロール、１-又は２-環状グリセロール、アルキル、アルケニル、アルキニルであり；Ｔ3は、Ｈ、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は後述のように定義される置換基である）である。
【００１９】
有利な1変形例では、FAは、炭素原子１２‐２２個及びメチレン-割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaのＸ1は、NH又はＮ-低級アルキルである。
【００２０】
有利な１変形例では、FAは、炭素原子１２‐２２個及びメチレン-割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaは、E1-E2-T1
（式中、Ｔ1は、アリール、ヘテロ芳香族環、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環又はヘテロ三環式環である）である。
【００２１】
有利な１変形例では、FAは、炭素原子１２‐２２個及びメチレン-割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaは、E1-E2-T1
（式中、Ｔ1は、OH、SH、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである）である。
【００２２】
式II
R-M-R'
式中、Ｒは、炭素１６‐２４個を含有する脂肪酸テール残基又は炭素１６‐２４個を含有するアルキル置換脂肪酸テール残基である。
【００２３】
Ｍは、X-Y-Z
［式中、Ｘは、任意に存在し、存在する場合には、NH、Ｎ-低級アルキル、Ｏ及びCHNHR（ここで、Ｒは、Ｈ、Boc又はサイズ的にBocと類似する他の基である）であり；Ｙは、C=O、C=S、C=NH、S=O、SO2、SO3、O=C-C=O又はCHNH2であり；Ｚは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、NH、Ｎ-低級アルキル、NQ1Q2（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキル基であるか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、フタルイミド基、又は３−約７個の環メンバーを有し、任意に、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれる１つの追加のヘテロ原子を含む複素環の一部を構成する）である］である。
【００２４】
Ｒ'は、-(CH2)m-(C(CH3)2)p-(CH2)n-T2-T3又は-(CH2)m-(CH(CH3))q-(CH2)n-T2-T3
（式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０‐６から選ばれる整数であり；ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、アリール、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、１-又は２-グリセロール、１-又は２-環状グリセロール、アルキル、アルケニル、アルキニルであり；Ｔ3は、Ｈ、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は後述のように定義される他の置換基である）である。
【００２５】
式IIの変形例では、次の但し書きが適用される：
−ＭがO-C(O)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、エチル、イソブチル及びプロピル以外である。
−ＭがNH-C(O)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、メチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、CH2CH2F、CH2CH2OH、及びCH2CH2OCH3以外である。
−ＭがNH-C(O)-Oであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、エチル、イソプロピル及びCH2CH2F以外である。
−ＭがNH-C(S)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、４-メチル-２-メトキシ-フェノール及び４-メチル-２-クロロ-フェノール以外である。
【００２６】
本発明による化合物は、各種の及びすべての可能な異性体、立体異性体及び鏡像異性体を含む、一般に、本発明の組成物は、ここに記載の各種の好適な成分を含有する、好適な成分でなる、又は本質的に好適な成分でなるように各種処方される。本発明の組成物は、必須的に又は選択的に、従来技術による組成物において使用されている各種の成分、物質、補助剤又は化学種又は本発明の機能及び／又は目的の達成には必ずしも必要がないものを含まない、又は実質的にフリーの処方とされる。
【００２７】
明細書において用語「約」を使用する場合、これは、この用語が修飾する量又は条件が、発明の利点が実現される限りにおいて、限度を多少超えても変動可能であることを意味している。実際のところ、発明におけるパラメーターのすべてを極めて厳密に決定するには、発明が製品化される際に適正であることを証明するよりも多大の努力を必要とするため、利用できる時間及び資材は充分には存在しない。当業者であれば、これは理解できることであり、発明の開示された結果は、少なくとも多少は、開示された限度の１以上を越えて拡張できることが予測するであろう。後に、発明の開示により、及び開示された発明者が知っている最良の形態を含む発明の概念及び具体例を理解することによって、発明者等は、発明が限度を越えても実現されるかどうかを決定するために、特段の努力を必要とすることなく、開示された限度を越えて検討することができ、具体例が予測できないような特徴を持たないものと思われる場合には、これらの具体例は、ここで使用する用語「約」の意味の範囲内にある。このような具体例が予測されたものであるか、又は結果又は１以上の特徴が発明者によって報告されたものよりも有意に良好であるため、このような具体例が驚くべきものであり、このようにして、自明でない教示が当分野における更なる進歩をもたらすものであるかを決定するは、当業者にとって困難なことではない。
【００２８】
現段階において好適な本発明の具体例（説明のためのものである）についての後述の詳細な記載から、本発明の良好な理解が達成されるであろう。
【００２９】
他に特に定義しない限り、「アシル」は、一般式「-Ｃ(Ｏ)アルキル」で表される。
【００３０】
他に特に定義しない限り、「アシロキシ」は、一般式「-Ｏ-アシル」で表される。
【００３１】
他に特に定義しない限り、「アルコール」は、一般式「アルキル-ＯＨ」で表され、１級、２級及び３級のものを含む。
【００３２】
他に特に定義しない限り、「アルキル」又は「低級アルキル」は、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約１６個、有利には約１−約６個を有するアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、３級ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロオクチル、ビニル及びアリルを含む。他に特に定義しない限り、アルキル基は、飽和又は不飽和である。他に特に限定しない限り、アルキル基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は多置換されていてもよい。他に特に限定しない限り、環状アルキル基としては、単環式、二環式、三環式、四環式及び多環式環、例えば、ノルボルニル、アダマンチル及び関連するテルペンを含む。
【００３３】
他に特に定義しない限り、「アルケニル」又は「低級アルケニル」は、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約１６個、有利には、炭素原子約１−約６個、及び鎖中の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合を有する炭素鎖である。例としては、例えば、エチレル、アレン、ブテン、ブタジエン、ヘキセン、ヘキサジエン、５,５-ジメチル-１-ヘキセン及びシクロヘキセンがある。他に特に限定しない限り、アルキレン基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は多置換されていてもよい。
【００３４】
他に特に定義しない限り、「アルコキシ」は、一般式「-Ｏ-アルキル」で表される。
【００３５】
他に特に定義しない限り、「アルキルメルカプト」は、一般式「-Ｓ-アルキル」で表される。
【００３６】
他に特に定義しない限り、「アルキルアミノ」は、一般式「-(ＮＨ)-アルキル」で表される。
【００３７】
他に特に定義しない限り、「ジアルキルアミノ」は、一般式「-Ｎ-(アルキル)２」で表される。他に特に限定しない限り、ジアルキルアミノは、ピペリジン及びモルホリンの如き環状アミン化合物を含む。
【００３８】
他に特に定義しない限り、「アルキニル」又は「低級アルキニル」は、直鎖状、分枝状又は環状の炭素原子１−約１６個、有利には、炭素原子約１−約６個、及び鎖中の炭素原子間に少なくとも１個の二重結合を有する炭素鎖である。例としては、例えば、エチン、ブチン、及びヘキシンを含む。他に特に定義しない限り、アルキニル基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は多置換されていてもよい。
【００３９】
他に特に限定しない限り、芳香環は、環メンバー約５−約７個を有し、環原子として炭素のみを含む不飽和環構造体である。他に特に定義しない限り、芳香環は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によって、モノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４０】
他に特に定義しない限り、「アリール」は、環原子として炭素のみを含む芳香環系、例えば、フェニル、ビフェニル又はナフチルを示す。他に特に限定しない限り、アリール基は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４１】
他に特に定義しない限り、「アロイル」は、一般式「-Ｃ(=Ｏ)-アリール」で表される。
【００４２】
他に特に定義しない限り、二環式環構造体は、環原子として炭素のみを含む２つの融合又は橋架けした環でなる。二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。他に特に限定しない限り、二環式環構造体は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。二環式環構造体の例としては、ジメチル-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタジエン、デカヒドロ-ナフタレン及びビシクロオクタンがある。
【００４３】
他の特に定義しない限り、Bosは、一般式
【化１】
で表される。
【００４４】
他に特に定義しない限り、炭素環式環は、環原子として炭素のみを含む約３−約８環メンバーを有する飽和又は不飽和の非芳香族環構造体、例えば、シクロヘキサジエン又はシクロヘキサンである。他に特に限定しない限り、炭素環式環構造体は、未置換であるか、又は、いずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４５】
他に特に定義しない限り、環状グリセロールは、３個の水酸基の内の２個が結合して５−８員環を形成し、第３の水酸基が、例えば、エステル又はエーテルの形に置換されているものを含む。環状グリセロール環は、代表的には飽和である（ただし、いつもではない）。環状グリセロールは、いずれか可能な位置において、１以上の置換基によって置換されていてもよい。環状グリセロールの例としては、
【化２】
（式中、ｎは１−３から選ばれる整数である）が含まれる。
【００４６】
他に特に定義しない限り、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれる原子を示す。
【００４７】
他に特に定義しない限り、ヘテロ芳香環は、環原子として、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含有する環メンバー約５−約８個の不飽和環構造体、例えば、ピリジン、フラン、キノリン及びそれらの誘導体である。他に特に限定しない限り、ヘテロ芳香環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００４８】
他に特に定義しない限り、ヘテロ二環式環構造体は、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含む２つの融合又は橋架けした環を含むものである。ヘテロ二環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ二環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ二環式環構造体の例としては、トロパン、キヌクリジン及びテトラヒドロベンゾフランがある。
【００４９】
他に特に定義しない限り、複素環は、環原子として、炭素原子及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を含有する環メンバー約３−約８個の飽和環構造体、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン及びそれらの誘導体である。複素環は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。
【００５０】
他に特に定義しない限り、ヘテロ三環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方であり、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を有する３つの環を含むものである。ヘテロ三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ三環式環構造体の例としては、２,４,10-トリオキサアダマンタン、テトラデカヒドロ-フェナントロリンがある。
【００５１】
他に特に定義しない限り、ヘテロ多環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方である、環原子として、炭素及び１以上のへテロ原子（酸素、窒素及び／又はイオウを含む）を有する３つ以上の環を含むものである。ヘテロ多環式環構造体は、飽和又は不飽和である。ヘテロ多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。ヘテロ多環式環構造体の例としては、アザアダマンチン、５-ノルボルネン-２,３-ジカルボキサミドがある。
【００５２】
他に特に定義しない限り、用語「フェナシル」は、一般式「-フェニル-アシル」を示す。
【００５３】
他に特に定義しない限り、フタルイミドは、一般式
【化３】
を有する。
【００５４】
他に特に定義しない限り、多環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方である、環原子として炭素を有する３以上の環を含むものである。多環式環構造体は、飽和又は不飽和である。他に特に限定しない限り、多環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。多環式環構造体の例としては、アダマンチン、ビシクロオクタン、ノルボルナン及びビシクロノナンである。
【００５５】
他に特に定義しない限り、スピロ環は、ただ１個の原子が２個の環の唯一の共通メンバーである環システムを示す。スピロ環は、環メンバー約３−約８個を含有する飽和炭素環式環、環原子の約３個以下がＮ、Ｓ又はＯ又はこれらの組合せである約３−約８個の環原子を含有する複素環を含有する。
【００５６】
他に特に定義しない限り、三環式環構造体は、融合又は橋架けされた又はその両方であり、環原子として炭素を含む３つの環を含むものである。三環式環構造体は、飽和又は不飽和である。三環式環構造体は、未置換であるか、又はいずれか可能な位置において、置換基によりモノ置換又は可能であれば多置換されていてもよい。個々の環は、同一のタイプであるか、又は同一のタイプでなくてもよい。三環式環構造体の例としては、フルオレン及びアントラセンがある。
【００５７】
他に特に定義しない限り、脂肪酸テール残基は、対象の脂肪酸のカルボン酸ヘッド基を持たない炭化水素残基である。
【００５８】
他に特に限定しない限り、用語「置換」は、いずれか可能な位置において、少なくとも１個の後述の置換基によって置換されることを意味する。本発明において有用な上記モイエティーに関する置換基は、本発明による化合物の生物活性を有意には低減させない基である。本発明の化合物の生物活性を有意には低減させない置換基としては、例えば、Ｈ、ハロゲン、Ｎ3、NCS、CN、NO2、NX1X2、OX3、C(X3)3、OAc、Ｏ-アシル、Ｏ-アロイル、NH-アシル、NH-アロイル、NHCOアルキル、CHO、Ｃ(ハロゲン)3、COOX3、SO3H、PO3H2、SO2NX1X2、CONX1X2、COCF3、アルキル、アルコール、アルコキシ、アルキルメルカプト、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホンアミド又はチオアルコキシ（ここで、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキルであるか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、環メンバー約４−約７個及び任意にＯ、Ｎ又はＳから選ばれる付加的ヘテロ原子１個を有する複素環の一部を形成するか、又は、Ｘ１及びＸ２は、一緒になって、約５−約６員のイミド環の一部を形成し；及びＸ３は、Ｈ、アルキル、低級アルキルヒドロキシ、又はアルキル-NX1X2である）がある。他に特に限定しない限り、置換基は、いずれか可能な位置に存在する。
【００５９】
ここで使用するように、化合物の「治療上有効な量」とは、ヒト又は動物に投与される際、ヒト又は動物において、当該化合物が充分に高いレベルにあり、これにより、カンナビノイド受容体の刺激における識別可能な増大又は減少を生ずるような化合物の量である。カンナビノイド受容体の刺激から生ずる生理的影響としては、痛覚欠除、化学療法から生ずる吐き気の低減、鎮静及び食欲の増進が含まれる。カンナビノイド受容体の刺激によって生ずる他の生理的影響としては、緑内障の患者の眼圧の軽減及び免疫系の抑制が含まれる。
【００６０】
ここに記載の化合物、及びその生理学的に許容される塩は、治療上有効な量で投与される際に、痛み；末梢の痛み；緑内障；癲癇、ガン化学療法に伴うもののような嘔吐；AIDS消耗症候群；ガン；多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病及びアルツハイマー病を含む神経変性疾患の治療に有効な生理的影響を提供する高度の能力を有する。このように、本発明の他の態様は、生理的影響を提供するために、本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩の、治療上有効な量での、ヒトへの投与にある。代表的には、化合物の「治療上有効な量」は約１０−約1,000mg/日の範囲である。
【００６１】
ここで使用するように、「ヒト」とは人間をいう。「動物」とは、例えば、犬、猫、馬等の如き獣動物、及び牛、豚等の如き家畜をいう。
【００６２】
本発明の化合物は、例えば、経口、直腸又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内、皮下、鼻内又は局所）ルートを含む各種の公知の方法によって投与される。投与される化合物の剤形は、投与ルートによって決定される。このような剤形としては、カプセル及び錠剤処方（経口及び直腸内投与用）、液体処方（経口、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、鼻内、吸入又は経皮投与用）及び遅放出性マイクロキャリヤー（直腸内、筋肉内又は静脈内投与用）が含まれる。処方は、生理学的に許容されるビヒクル及び任意の補助剤、香味料、着色料及び保存料を含むことができる。好適な生理学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液及び等張食塩水が含まれる。有効成分の特殊な用量レベルは、例えば、特殊な調製物の生理活性、治療されるヒトの年齢、体重、性別及び一般的健康状態を含む多数のファクターに左右される。
【００６３】
表１及び表２において示す下記の実施例は、本発明が充分に理解されるように、説明を目的としてのみ例示したものである。これら実施例は、他に特に示さない限り、本発明の精神を限定するものではない。
【００６４】
本発明の類似体のいくつかを、CB2受容体結合親和性及びCB1受容体親和性についてテストした（選択性を測定するため）。ここで使用するように、「結合親和性」は、受容体の総数（Bmax）の５０％を占めるために要求される類似体の濃度と関連する阻害定数であるＫｉ値によって表される。Ｋｉ値が小さければ小さいほど、結合親和性は大きい。ここで使用するように、類似体は、１つの受容体に関して、他の受容体と比べて大きい結合親和性を有していれば、「結合選択性」を有すると言える。例えば、CB2について０.１nM及びCB1ついて１０nMのＫｉを有するカンナビノイド類似体は、CB2受容体について100倍選択的である。ＣＢ1受容体結合性に関する調査では、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 107-118(1981) に従って、ラットの前脳膜から膜を調製した。新規な類似体のCB1カンナビノイド受容体への結合を、W.A. Devaneら, ラットの脳におけるカンナビノイド受容体の決定及び特徴付け, Mol. Pharmacol., 34, 605-613(1988) 及びA. Charalambousら, ５'-アジドΔ８-THC：カンナビノイド受容体用の新規な光親和性ラベル, J. Med. Chem., 35, 3076-3079(1992) に記載に従い、下記の変更を加えて評価した。前記文献を参考として、ここに組み込む。
【００６５】
予め−８０℃で凍結した膜を氷上で解凍した。撹拌した懸濁液に、ｐＨ７.４のTME（２５mM Tris-HCl緩衝液、５mM MgCl2及び１mM EDTA）３容を添加した。懸濁液を、４℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時、膜をペレット化し、TMEにて３回洗浄した。
【００６６】
ついで、処理した膜を、下記の結合アッセイに使用した。膜約３０μｇを、シラン処理した９６穴ミクロ滴定プレートにおいて、本質的に脂肪酸フリーの０.１％ウシ血清アルブミン（BSA）、０.８nM [3H]CP-55,940及び各種の濃度のテスト物質を含有するTME（最終容量200μL）と共にインキュベートした。テストサンプルを３０℃において１時間インキュベートし、ついで、直ちに、Packard Filtermate 196 ハーベスター及びWhatman GF/C フィルタープレートを使用して濾過し、０.５％BSAを含有する洗浄緩衝液（TME）にて洗浄した。MicroScint 20 シンチレーションカクテルを使用し、これを乾燥したフィルタープレートに直接添加して放射能を検出し、Packard Instruments Top-Countを使用して、このフィルタープレートをカウントした。100nM CP-55,940を使用して、非特異的結合を調査した。二重測定にて実施した３つの独立した実験から集めたデータを、[3H]CP-55,940についての特異結合性100％から０％（緩衝液及び100nM CP-55,940を使用して測定）の範囲で正規化した。IC50値を求めるため、正規化したデータを、４パラメーター非線形論理式を使用して分析した。二重で実施した少なくとも２つの独立した実験からのデータを使用してIC50値を算定し、Chengら, 阻害定数（Ｋｉ）と酵素反応の５０％阻害（IC50）を生ずる阻害剤の濃度との関係, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102, (1973) の仮説を使用して、IC50値をＫｉ値に変換した。
【００６７】
CB2受容体結合性に関する調査のため、凍結したマウスの脾臓から、P.R. Doddら, シナプトソームの迅速調製法：他の操作法との比較, Brain Res., 226, 107-118(1981) に従って膜を調製した。吸着による受容体のロスを最少とするため、シラン処理した遠心分離管を、全体を通して使用した。CB2結合アッセイを、CB1結合アッセイと同様にして実施した。結合親和性（Ｋｉ）はナノモル（nM）で表される。
【００６８】
FAAHアッセイ及びトランスポーターアッセイ
FAAHスクリーニング
FAAH（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）酵素調製物を、Lang及びMakriyanniesら, ラット脳ミクロソームにおけるアナンダミドアミダーゼ活性の高速液体クロマトグラフィー, Analytical Biochemistry (238): 40-45, 1996の方法に従って得た。
【００６９】
すべての化合物溶液を、DMSO中において濃度１０mMとした。各化合物について、３種のテスト：加水分解（酵素が存在しないアッセイ条件下における化合物の安定性を測定するため）；代謝（酵素の存在下における化合物の安定性を測定するため）；及びアナンダミド（天然物質）のアラキドン酸への代謝の阻害、を行った。
【００７０】
酵素アッセイ条件下における化合物の安定性をテストするため、TMF緩衝液中において、化合物２５ナノモルを、０.１％ BSA（２５mM Tris塩基、５mM MgCl2、１mM EDTA、ｐＨ７.４；最終容量250μL）と共に、３７℃において１５分間インキュベートした。アッセイの開始時にサンプル（100μL）を採取し、１５分後に、アセトニトリルにて１：５で希釈し、遠心分離（20,000 RCF、５分間、室温）して、タンパク質を沈殿させた。得られた上清液をHPLCに注入した。化合物の残留率を決定するための計算式は、下記の等式で表される。
Ｒ（％）＝ピークの面積（T15）／ピークの面積（T0）
【００７１】
化合物がFAAHの良好な基質である否かを測定するため、化合物２５ナノモルを、TME緩衝液中において、０.１％ BSA（最終容量250μL）と共に、酵素調製物７５μgとインキュベートした。上記と同様に、反応混合物を処理した。外部基準を使用して、アナンダミン（AEA）及びアラキドン酸（AA）を算定した。AAの形成率を、下記の等式を使用して計算した。
率＝（T15−T0）／１５分／４５μg
【００７２】
化合物２５ナノモルを、TME緩衝液中、０.１％ BSA（最終容量250μL）と共に酵素調製物７５μgと混合することによって、AEA代謝の阻害を測定した。この場合も、上記と同様にして、反応混合物を処理し、外部基準を使用して、AEA及びAAの濃度を算定した。阻害率（％）を、下記の等式を使用して計算した。
阻害率（％）＝(AA15−AA0)i／(AA15−AA0)s
（ここで、(AA15−AA0)iは、阻害剤の存在下、AEAから１５分間で形成されたアラキドン酸の量であり、(AA15−AA0)sは、阻害剤の不存在下で、AEAから１５分間で形成されたアラキドン酸の量である。）４０％以上の阻害率を示した化合物を、IC50テスト（各種濃度の化合物を、TME緩衝液（最終容量250μL）中、AEA２５ナノモル、及び酵素調製物７５μgと共にインキュベートする）においてテストした。反応混合物を上記のように処理し、形成されたAAの量を算定した。IC50及びＫiを計算するため、ソフトウエアパッケージGraphPad Prismを使用した。
【００７３】
HPLCの条件：
Beckmanから入手したUltrasphere ODS Precolumn（４.６×４５mm）を使用して、クロマトグラフ分離を行った。ハードウエアは、２０μL注入ループを備えたWaters Millennium HPLCシステムからなるものであった。移動相は、８.５％オルト-リン酸：アセトニトリル（３：７）からなり、定組成的に流速１mL/分で流動し、及び204 nmで検出される。総流動時間は８分間であり、AEAは２.２分で溶出し、AAは６.０分で溶出した。
【００７４】
[3H]アナンダミドトランスポーター競合アッセイ：
ヒトCCF-STG1星状細胞腫細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）を、２mM Ｌ-グルタミン、４.５g/Lグルコース、１０mM HEPES及び１.０mMピルビン酸ナトリウム、１０％FBS培地を含有するRPMI 1640培養基において、５％CO2を供給して、３７℃で生育させた。標準の競合アッセイのため、２４穴プレートにおいて生育した融合性細胞をすすぎ、アッセイ緩衝液（０.１％DMSO、１０mM HEPESを含有するHanks緩衝塩類溶液）＋テスト化合物（その最終濃度0.01−100μM）中で、３７℃において１０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション培養基を廃棄した後、細胞を、１０nM [3H]アナンダミド（137.6 Ci/ミリモル，New England Nuclear）＋テスト化合物を含有するアッセイ緩衝液０.２mLにおいて４分間インキュベートした。インキュベーション培養基を除去し、細胞を、０.１％脂肪酸フリーウシ血清アルブミン（sigma）を含有する氷冷却HBSS緩衝液０.５mLにて３回すすぐことによって反応を停止させた。Triton X-100細胞抽出物中の放射性物質を、液体シンチレーション係数によって測定した。各化合物について、最大値の半分の阻害（IC50）を生ずるために必要な濃度を限定するために、６回繰返しで行う最小限３つの独立した実験を使用した。PRIZMソフトウエェアパッケージを使用し、データの非線形回帰分析によって、IC50値を得た。データは平均値±SEMとして表される。
【００７５】
MAG-リパーゼの阻害に関するアッセイ
すべての化合物溶液を、DMSO中、濃度１０mMとした。各化合物について、３つのテスト：加水分解（アッセイ条件下、酵素の存在なしでの化合物の安定性を測定するため）；代謝（酵素の存在下での化合物の安定性を測定するため）及び２-アラキドニルグリセロール（天然の基質）のアラキドン酸への代謝の阻害を行った。
【００７６】
酵素アッセイ条件下における化合物の安定性をテストするため、化合物３０ナノモルを、TME緩衝液（２５m Tris塩基、５mM MgCl2、１mM EDTA、pH ７.４；最終容量300μL）中、３７℃において、２０分間インキュベートした。アッセイの開始時にサンプル（100μL）を採取し、２０分後、アセトンにて１：５で希釈し、遠心分離（20,000 RCF、５分間、室温）してタンパク質を沈殿させた。得られた上清液をHPLC上に注入した。残留する化合物の割合を決定するための計算は、下記の等式に記載する：
Ｒ（％）＝ピーク面積(Ｔ20)／ピーク面積(Ｔ0)
【００７７】
化合物がMag-リパーゼのための良好な基質であるか否かを決定するため、化合物３０ナノモルを、TME緩衝液（最終容量300μL）中、酵素調製物（アナンダミンアミダーゼ調製物における最終スピンからの上清液）３０μgと共にインキュベートした。反応混合物を、上記と同様にして処理した。外部基準を使用して、２-アラキドノイルグリセロール（2-AG）及びアラキドン酸の濃度を算定した。AA形成率を、下記の等式を使用して算定した：
率＝(Ｔ20−Ｔ0)／２０分／１０μg
【００７８】
TME緩衝液（最終容量300μL）において、化合物３０ナノモルを、2-AG３０ナノモル及び酵素調製物３０μgと混合することによって、2-AG代謝の阻害を測定した。この場合にも、反応混合物を上記と同様に処理し、外部基準を使用して、2-AG及びAAの濃度を算定した。下記の等式を使用して、阻害率を算定した：
阻害率（％）＝(AA20−AA0)i／(AA20−AA0)s
ここで、(AA20−AA0)iは、阻害剤の存在下、2-AGから２０分間で形成されたアラキドン酸の量であり、及び(AA20−AA0)sは、阻害剤の不存在下、2-AGから２０分間で形成されたアラキドン酸の量である。４０％以上の阻害率を示す化合物をIC50試験（各種濃度の化合物を、TME緩衝液（最終容量300μL）中、2-AG ３０ナノモル及び酵素調製物３０μgと共にインキュベートする）。反応混合物を上記のように処理し、形成されたAAの量を算定した。IC50及びＫiの算定のため、ソフトウエアパッケージGraphPad Prismを使用した。
【００７９】
HPLC条件：
Beckmanから入手したUltrasphere ODS Precolumn（４.６×４５mm）を使用して、クロマトグラフ分離を行った。ハードウエアは、２０μL注入ループを備えたWaters Millennium HPLCシステムからなるものであった。移動相は、８.５％オルト-リン酸：アセトニトリル（３：７）からなり、定組成的に流速１mL/分で流動し、204nmにおいて検出される。総流動時間は８分であり、３.０分の時点で2-AGが、６.０分の時点でAAが溶出された。
【００８０】
COXの阻害に関するアッセイ：
すべての化合物溶液を、DMSO中、濃度１０mMとした。各化合物について、３種のテスト：加水分解（アッセイ条件下、酵素なしで、化合物の安定性を測定するため）；代謝（酵素の存在下における化合物の安定性を測定するため）；及びアラキドン酸（AA）の代謝の阻害、を行った。
【００８１】
酵素アッセイ条件下における化合物の安定性をテストするため、アッセイ緩衝液（０.１M Tris-HCl（ｐＨ８.０）、２mMフェノール、５mM EDTA、０.１％BSA；最終容量250μL）中において、100μMヘマチン12.5μLと共に、２５℃において２分間インキュベートした。アッセイの開始時にサンプル（100μL）を採取し、２分後に、アセトニトリルにて１：５で希釈し、遠心分離（20,000 RCF、５分間、室温）して、タンパク質を沈殿させた。得られた上清液をHPLCに注入した。化合物の残留割合を決定するための計算式は、下記の等式で表される。
Ｒ（％）＝ピークの面積（Ｔ2）／ピークの面積（Ｔ0）
【００８２】
化合物がCOXの良好な基質である否かを測定するため、化合物２５ナノモルを、アッセイ緩衝液（最終容量250μL）中において、酵素COX（Cayman Chemicalsから入手）12.5μL及び５μMヘマチンと共にインキュベートした。上記と同様にして、反応混合物を処理した。外部基準を使用して、AAの濃度を算定した。AAの代謝率を、下記の等式を使用して計算した。
率＝（Ｔ0−Ｔ2）／２分／５μL
【００８３】
化合物２５ナノモルを、アッセイ緩衝液（最終容量250μL）中、ヘマチン５μMと共に、AA２５ナノモル及び酵素COX（Cayman Chemicalから入手）12.5μLと混合することによって、AA代謝の阻害を測定した。この場合も、上記と同様にして、反応混合物を処理し、外部基準を使用して、AAの濃度を算定した。阻害率（％）を、下記の等式を使用して計算した。
阻害率（％）＝(AA0−AA2)i／(AA0−AA2)s
ここで、(AA0−AA2)iは、阻害剤の存在下、２分間で代謝されたアラキドン酸の量であり、(AA0−AA2)sは、阻害剤の不存在下で、２分間で代謝されたアラキドン酸の量である。４０％以上の阻害率を示した化合物を、IC50テスト（各種濃度の化合物を、アッセイ緩衝液（最終容量250μL）中、AA２５ナノモル、及び酵素COX（Cayman Chemicalから入手）12.5μL及びヘマチン５μMと共にインキュベートする）においてテストした。反応混合物を上記のように処理し、代謝されたAAの量を算定した。IC50及びKiを計算するため、ソフトウエアパッケージGraphPad Prismを使用した。
【００８４】
HPLCの条件：
Beckmanから入手したUltrasphere ODS Precolumn（４.６×４５mm）を使用して、クロマトグラフ分離を行った。ハードウエアは、２０μL注入ループを備えたWaters Millennium HPLCシステムからなるものであった。移動相は、８.５％オルト-リン酸：アセトニトリル（３：７）からなり、定組成的に流速１mL/分で流動し、及び204 nmで検出される。総流動時間は８分間であり、AAは６.０分で溶出した。
【００８５】
合成スキーム及び実験の詳細
アナンダミド類似体（Ｍ７）の一般的な中間体に関する合成ルート
【化４】
【００８６】
化合物Ｍ３：
無水DMF１０mL中にCuI（57.4ミリモル）、NaI（57.4ミリモル）及びK2CO3（４３ミリモル）の各塩を含む懸濁液に、アルゴン雰囲気下、４-クロロ-２-ブチニル-１-オール(Ｍ１)（28.7ミリモル）及び５-ヘキシン酸（hex-5-ynoic acid）メチルエステル(Ｍ２)（28.7ミリモル）を添加した。混合物を室温において一夜撹拌し、反応を飽和NH4Clにて停止させ、親油性生成物をEt2Oにて抽出した。合わせた有機抽出液を水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を回転蒸発させた後、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して、題記の純粋な化合物Ｍ３ 24.4ミリモルを得た（収率８５％）。
【００８７】
化合物Ｍ４：
PPh3（26.8ミリモル）の乾燥CH2Cl2（１５mL）溶液を、Ｍ３（24.4ミリモル）及びCBr4（26.8ミリモル）の乾燥CH2Cl2（１５mL）溶液に、０℃において、撹拌しながら、滴加した。ついで、混合物を、０℃において、さらに１.５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をEt2Oにて希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、Ｍ４ 20.7ミリモルをオイルとして得た（収率８５％）。
【００８８】
化合物Ｍ６：
Ｍ４（20.7ミリモル）を２-プロピン-１-オール(Ｍ５)（24.9ミリモル）と反応させて化合物Ｍ６を合成し、ついで、化合物Ｍ３について記載した方法によって処理して、13-ヒドロキシル-５,８,11-トリデカトリイン酸メチルエステル（Ｍ６）16.6ミリモルを淡黄色のオイルとして得た（収率８０％）。
【００８９】
化合物Ｍ７：
化合物Ｍ６（16.6ミリモル）及びCBr4（18.3ミリモル）から化合物Ｍ７を調製し、ついで、化合物Ｍ４について記載した方法によって処理して、題記化合物Ｍ７ 13.6ミリモルを淡黄色のオイルとして得た（収率８２％）。
【００９０】
化合物Ａ１−Ａ４の調製：
【化５】
【００９１】
化合物Ｍ10：
Ｍ７（１０ミリモル）を各アルキル(Ｍ９)（１２ミリモル）と反応させて化合物Ｍ10を合成し、ついで、化合物Ｍ３について記載した方法によって処理して、Ｍ10 ８ミリモルを淡黄色のオイルとして得た（収率８０％）。
【００９２】
化合物Ｍ11：
Lindlar触媒１.５ｇを収容するフラスコ（250 mL）に、Et2O ２０mLを添加した。室温において、混合物をＨ2にて飽和し、Ｈ2流下、M10（１ｇ）のTHF（１５mL）溶液及びキノリン（200 mg）を添加した。反応を1H NMRにて監視した。水素化が終了した後、混合物を濾過し、２Ｎ HCl水溶液及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフ処理して、Ｍ11 0.77ｇを無色のオイルとして得た（収率７５％）。
【００９３】
化合物Ｍ12：
化合物Ｍ11（２.１ミリモル）のTHF（１０mL）溶液に、Ar雰囲気下、室温において１Ｍ LiOH（５.６mL）を添加した。撹拌をさらに４８時間続けた。反応混合物を２Ｎ HClにて酸性化して、ｐＨ５.５とし、親油性生成物をEt2Oによって抽出した。真空下、溶媒を留去して、黄色がかった油状残渣を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、Ｍ12を無色のオイルとして得た（1.68ミリモル；収率８０％）。
【００９４】
化合物Ａ１−Ａ４：
CH2Cl2 ５mL中に酸Ｍ12（０.１ミリモル）及びDMF（0.01 mL）を含有する溶液に、０℃において、塩化オキサリル（０.１mL；０.２ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を、０℃において、さらに１.５時間撹拌した。ついで、０℃において、各アミン１.０ミリモルを前記混合物に非常にゆっくりと添加した。室温において、撹拌をさらに一夜続けた。Et2Oによって希釈し、水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。真空下、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、Ａ１−Ａ４をオイルとして得た（収率７０−９０％）。
【００９５】
化合物Ａ５−Ａ16の調製：
【化６】
【００９６】
化合物Ｍ14：
Ｍ７（13.6ミリモル）をＭ13（16.3ミリモル）と反応させることによって化合物Ｍ14を合成し、ついで、化合物Ｍ３について記載した方法によって処理して、Ｍ14を淡黄色のオイルとして得た（11.6ミリモル；収率８５％）。
【００９７】
化合物Ｍ15：
Lindlar触媒5.67ｇを収容するフラスコ（250 mL）に、Et2O ２０mLを添加した。室温において、混合物をＨ2にて飽和し、Ｈ2流下、M15（11.6ミリモル）のTHF（１５mL）溶液及びキノリン（300 mg）を添加した。反応を1H NMRにて監視した。水素化が終了した後、混合物を濾過し、２Ｎ HCl及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフ処理して、Ｍ15 ９.６ミリモルを無色のオイルとして得た（収率８３％）。
【００９８】
化合物Ｍ16：
無水のトルエン２０mL中に20-ヒドロキシ-５,８,11,14-イコステトラエン酸メチルエステルＭ15（９.６ミリモル）及びPPh3（19.2ミリモル）を含有する溶液に、ZnN6 2Py（７.７ミリモル）を懸濁させた。室温において、撹拌しながら、この混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（19.2ミリモル）を１滴ずつ添加した。Ｍ15の完全な消費が確認されるまで（TLC監視）、撹拌を続けた。不均質な混合物をセライトパッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＭ16を、無色のオイルとして得た（８.４ミリモル；収率８７％）。
【００９９】
化合物Ｍ17：
化合物Ｍ16（２.８ミリモル）のTHF（１０mL）溶液に、Ar雰囲気下、室温において、１Ｍ LiOH（５.６mL）を添加した。さらに４８時間、撹拌を続けた。２Ｎ HClにて反応混合物を酸性化して、ｐＨ５.５とし、親油性生成物をEt2Oにて抽出した。合わせた有機抽出物を水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4によって乾燥した。真空下で、溶媒を留去して、黄色がかった油状残渣を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーを行って、Ｍ17を無色のオイルとして得た（2.24ミリモル；収率８０％）。
【０１００】
化合物Ａ５−Ａ９、Ａ13−Ａ15：
CH2Cl2 ５mL中に酸Ｍ24（0.29ミリモル）及びDMF（0.02 mL）を含有する溶液に、０℃において、塩化オキサリル（0.29 mL；0.58ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を、０℃において、さらに１.５時間撹拌した。ついで、０℃において、各アミン２.９ミリモルを前記混合物に非常にゆっくりと添加した。周囲温度において、撹拌をさらに一夜続けた。Et2Oによって希釈し、水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。真空下、溶媒を除去して、粗製生成物を得た。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって、Ａ５−Ａ９及びＡ13−Ａ15をオイルとして得た（収率７０−９０％）。
【０１０１】
化合物Ａ10−Ａ12及びＡ16：
各アジド化合物（0.13ミリモル）の無水THF（２mL）溶液に、室温において、PPh3（０.２ミリモル）を一度に添加した。ついで、この混合物に、二硫化炭素（１.３ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温において、４８時間撹拌し、続いて、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＡ10−Ａ12をオイルとして得た（収率６０−８０％）。
【０１０２】
Ａ17−Ａ20の調製：
【化７】
【０１０３】
化合物Ａ17：
AlCl3（５ミリモル）の無水CH2Cl2（２mL）懸濁液に、０℃において、各アミン（６ミリモル）を１滴ずつ添加した。１０分後、Ｍ15（０.５ミリモル）の無水CH2Cl2（１mL）溶液を、前記懸濁液に添加した。撹拌を一夜続けた。ついで、Et2Oにて希釈し、不均質な混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＡ17をオイルとして得た（０.４ミリモル；収率８０％）。
【０１０４】
化合物Ａ18：
PPh3（0.22ミリモル）の乾燥CH2Cl2（１.５mL）溶液を、撹拌下、０℃において、乾燥CH2Cl2（１.５mL）中にＡ17（０.２ミリモル）及びCBr4（0.22ミリモル）を含有する溶液に、１滴ずつ添加した。ついで、０℃において、混合物をさらに１.５時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をEt2Oにて希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、Ａ18をオイルとして得た（0.16ミリモル；収率８０％）。
【０１０５】
化合物Ｍ18：
PPh3（0.60ミリモル）の乾燥CH2Cl2（３mL）溶液を、撹拌下、０℃において、乾燥CH2Cl2（１.５mL）中にＭ15（０.５ミリモル）及びCCl4（１.０ミリモル）を含有する溶液に、１滴ずつ添加した。ついで、周囲温度において、混合物をさらに２４時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をEt2Oにて希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、Ｍ18をオイルとして得た（0.43ミリモル；収率８５％）。
【０１０６】
化合物Ａ20：
AlC13（４ミリモル）の無水CH2Cl2（２mL）懸濁液に、０℃において、各アミン（４.８ミリモル）を滴加した。１０分後、前記懸濁液に、Ｍ18（０.４ミリモル）の無水CH2Cl2（１mL）溶液を添加した。撹拌を一夜続けた。ついで、Et2Oにて希釈し、不均質の混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフによって精製して、純粋なＡ20をオイルとして得た（0.34ミリモル；収率８５％）。
【０１０７】
化合物Ｍ19：
PPh3（１.２ミリモル）の乾燥CH2Cl2（３mL）溶液を、撹拌下、０℃において、乾燥CH2Cl2（２mL）中にＭ15（１ミリモル）及びCBr4（１.２ミリモル）を含有する溶液に、１滴ずつ添加した。ついで、０℃において、混合物をさらに２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をEt2Oにて希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、Ｍ19をオイルとして得た（0.85ミリモル；収率８５％）。
【０１０８】
化合物Ｍ20：
Ｍ19（0.85ミリモル）の無水THF（２mL）溶液に、室温において、TMSCN（１.３ミリモル）を添加した。ついで、前記反応混合物に、TBAFのTHF溶液（１Ｍ）１.３mLを１滴ずつ添加した。撹拌を一夜続けた。MeOHによって反応を停止し、溶媒を真空下で留去した。反応混合物をEt2O中に再溶解し、水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、純粋なＭ20をオイルとして得た（0.68ミリモル；収率８０％）。
【０１０９】
化合物Ａ19：
AlC13（５ミリモル）の無水CH2Cl2（２mL）懸濁液に、０℃において、各アミン（６ミリモル）を滴加した。１０分後、前記懸濁液に、Ｍ20（０.５ミリモル）の無水CH2Cl2（１mL）溶液を添加した。撹拌を一夜続けた。ついで、Et2Oにて希釈し、不均質の混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフによって精製して、純粋なＡ19をオイルとして得た（0.35ミリモル；収率７０％）。
【０１１０】
Ａ21の調製：
【化８】
【０１１１】
化合物Ｍ21：
Ｍ７（１０ミリモル）を２-プロピン-１-オール(Ｍ５)（１２ミリモル）と反応させて化合物Ｍ21を合成し、ついで、化合物Ｍ３について記載した方法によって処理して、Ｍ21３.８ｇを、淡黄色のオイルとして得た（８ミリモル；収率８０％）。
【０１１２】
化合物Ｍ22：
Lindlar触媒3.24ｇを収容するフラスコ（250 mL）に、Et2O ２０mLを添加した。室温において、混合物をＨ2にて飽和し、Ｈ2流下、M21（21.6ミリモル；８ミリモル）のTHF（１５mL）溶液及びキノリン（100 mg）を添加した。反応を1H NMRにて監視した。水素化が終了した後、混合物を濾過し、２Ｎ HCl及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフ処理して、Ｍ22 1.85ｇを無色のオイルとして得た（6.64ミリモル；収率８３％）。
【０１１３】
化合物Ｍ23：
化合物Ｍ22（6.64ミリモル）及びCBr4（７.３ミリモル）から化合物Ｍ23を調製し、続いて、化合物Ｍ４について記載した方法によって処理して、化合物Ｍ23を淡黄色のオイルとして得た（5.44ミリモル；収率８２％）。
【０１１４】
化合物Ｍ25：
無水のDMF３.５mL中にK2CO3（2.65ミリモル）及び化合物Ｍ23（0.89ミリモル）を含有する懸濁液に、室温において、メチルフェニルアミン(Ｍ24)（0.979ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、さらに１２時間撹拌した。ついで、室温に冷却し、Et2Oにて希釈し、水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥して。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して、純粋なＭ25をオイルとして得た（０.６ミリモル；収率６７％）。
【０１１５】
化合物Ａ21：
AlC13（５ミリモル）の無水CH2Cl2（２mL）懸濁液に、０℃において、シクロプロピルアミン（６ミリモル）を滴加した。１０分後、前記懸濁液に、Ｍ25（０.５ミリモル）の無水CH2Cl2（１mL）溶液を添加した。撹拌を一夜続けた。ついで、Et2Oにて希釈し、不均質の混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフによって精製して、純粋なＡ21をオイルとして得た（収率７５％）。
【０１１６】
化合物Ａ22−Ａ27の調製：
【化９】
【０１１７】
化合物Ｍ26：
Ｍ25（１ミリモル）の無水Et2O（５mL）溶液に、０℃において、H4AlLiの１Ｍ Et2O溶液１.５mLを添加した。周囲温度において、撹拌をさらに６時間続けた。それぞれ、水0.06 mL、１５％NaOH 0.06ミリモル及び水0.18ミリモルによって反応を停止した。セライトのパッドを通して不均質な混合物を濾過し、真空下で濃縮して、純粋なＭ26をオイルとして得た（0.95ミリモル；収率９５％）。
【０１１８】
化合物Ｍ27：
無水トルエン５mL中にＭ26（0.95ミリモル）及びPPh3（１.９ミリモル）を含有する溶液に、ZnN6・2Py（0.76ミリモル）を懸濁させた。室温において撹拌しながら、この混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１.９ミリモル）を滴加した。Ｍ26の完全な消費が観察されるまで（TLC監視）、撹拌を続けた。セライトのパッドを通して、不均質な混合物を濾過し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なＭ27をオイルとして得た（0.78ミリモル；収率８２％）。
【０１１９】
化合物Ｍ28：
Ｍ27（0.78ミリモル）の無水Et2O（３mL）溶液に、０℃において、H4AlLiの１Ｍ Et2O溶液１.３mLを添加した。周囲温度において、撹拌を一夜続けた。それぞれ、水0.05 mL、１５％NaOH 0.05ミリモル及び水0.15ミリモルによって反応を停止した。セライトのパッドを通して不均質な混合物を濾過し、真空下で濃縮して、純粋なＭ28をオイルとして得た（0.62ミリモル；収率８０％）。
【０１２０】
化合物Ａ22−Ａ23及びＡ26：
無水CH2Cl2 １mL中にＭ28（０.２ミリモル）及びEt3N（１.６ミリモル）を含有する溶液に、０℃において、各酸塩化物（0.25ミリモル）を添加した。周囲温度において、撹拌をさらに５時間続けた。ついで、反応混合物をEt2Oにて希釈し、水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。真空下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、最終化合物Ａ22−Ａ23及びＡ26を得た（収率７５−９０％）。
【０１２１】
化合物Ａ24−Ａ25及びＡ27：
Ａ22、Ａ23又はＡ26（０.１ミリモル）の無水Et2O（０.５mL）溶液に、HCl・Et2O（１Ｍ）０.１mLを添加した。周囲温度において、撹拌をさらに２０分間続けた。溶媒を留去した後、題記化合物Ａ24、Ａ25又はＡ27を得た。
【０１２２】
Ｂ１−Ｂ12の調製：
【化１０】
【０１２３】
化合物Ｂ１−Ｂ８及びＢ12：
方法Ａ：
CO(イミダゾール)2（１.５ミリモル）の無水THF（３mL）懸濁液に、０℃において、Ｍ８（１ミリモル）のTHF（１mL）溶液を添加した。周囲温度において、撹拌をさらに２時間続けた。ついで、反応混合物を、再度、０℃に冷却し、各アミン（２ミリモル）を添加し、一夜撹拌した。真空下、THFを除去し、残渣をEt2Oにて希釈した。セライトのパッドを通して不均質な混合物を濾過し、それぞれ、２Ｎ HCl、飽和NaHCO3及び塩水にて濾液を洗浄し、Na2SO4にて乾燥した。真空下で、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ処理して、純粋なＢ１−Ｂ８をオイルとして得た（０.６−０.９ミリモル；収率６０−９０％）。
【０１２４】
化合物Ｂ９−Ｂ12：
方法Ｂ：
無水THF ３mL中に、Ｍ８（１ミリモル）及び活性炭（０.１ミリモル）を含有する懸濁液に、０℃において、ジホスゲン（0.75ミリモル）を添加した。０℃において、撹拌をさらに２時間続けた。ついで、前記反応混合物に、THF（１mL）中に各アミン（２ミリモル）及びEt3N（６ミリモル）含有する溶液を添加し、撹拌を一夜続けた。Et2Oにて希釈し、セライトのパッドを通して不均質な混合物を濾過した。水及び塩水にて濾液を洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ処理して、純粋なＢ９−Ｂ11をオイルとして得た（0.82−0.90ミリモル；収率８２−９０％）。
【０１２５】
化合物Ｍ29：
Ｍ27の合成法に従ってＭ29を合成した。
【０１２６】
化合物Ｍ30：
Ｍ28の合成法に従ってＭ30を合成した。
【０１２７】
Ｂ13−Ｂ15の調製：
【化１１】
【０１２８】
化合物Ｂ13−Ｂ15：
Ｂ13−Ｂ15の調製は、Ｂ１−Ｂ８の調製法に従って、対応する市販のアルコールから行うことができる。
【０１２９】
Ｂ16の調製：
【化１２】
【０１３０】
化合物Ｍ31：
(Ｓ)-１,２-プロパンジオール（５ミリモル）の無水CH2Cl2（５mL）溶液に、室温において、２-メチル-１-ブテン（５.５ミリモル）及びBF3・エーテル化合物（０.５ミリモル）を添加した。撹拌をさらに２４時間続けた。真空下、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し、中間体をオイルとして得た（４ミリモル；収率８０％）。ついで、無水THF（６mL）中に前記中間体及びイミダゾール（６ミリモル）を含有する溶液に、０℃において、TBDMSCl（１Ｍ THF溶液）４.８mLを添加した。真空下、溶媒を除去し、残渣をEt2O中に再溶解した。セライトのパッドを通して、不均質な混合物を濾過した。1Ｎ HCl、水及び塩水にて濾液を洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフ処理して、純粋なＭ31をオイルとして得た（0.34ミリモル；収率８５％）。
【０１３１】
化合物Ｍ32：
Ｍ31（３ミリモル）の無水CH2Cl2（３mL）溶液に、室温において、TBDMSOTf（０.３ミリモル）を添加し、得られた溶液を２４時間撹拌した。ついで、飽和NaHCO3を添加し、溶液をAcOEtにて抽出した。合わせた有機相をNa2SO4にて乾燥し、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｍ32をオイルとして得た（１.８ミリモル；収率６０％）。
【０１３２】
化合物Ｂ16：
Ｂ16は２工程で調製される。第１の工程はカップリングであり、Ｂ１−Ｂ８の調製法と同様の方法に従って行われ、収率は８３％であった。第２の工程はTBAFによる脱保護化である。カップリング生成物（１ミリモル）のTHF（２mL）溶液に、室温において、TBAF（１Ｍ THF溶液）１.２mLを添加した。撹拌をさらに１.５時間続けた。ついで、真空下で、THFを除去し、得られた混合物をEt2O中に再溶解した。得られた溶液を水及び塩水にて洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ16をオイルとして得た（０.８ミリモル；収率８０％）。
【０１３３】
化合物Ａ28−30の調製：
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【０１３４】
【表１−１】
【０１３５】
【表１−２】
【０１３６】
【表１−３】
【０１３７】
【表１−４】
【０１３８】
【表１−５】
【０１３９】
【表１−６】
【０１４０】
【表１−７】
【０１４１】
【表２−１】
【０１４２】
【表２−２】
【０１４３】
【表２−３】
【０１４４】
当業者であれば、ここに記載の本発明の特別な具体例の多数の均等物を認識でき、又は単なる日常の実験によって解明できるであろう。このような均等物は、本発明の範囲に含まれるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉ又はIIで表される化合物（可能な異性体、立体異性体及び鏡像異性体及びその生理学上許容される塩を含む）。
式Ｉ：
Ra-FA-M-Rb
式中、
FAは、炭素２‐２２個及び二重結合０‐６個を含有する長鎖炭化水素であり、前記二重結合は、共役系又は非共役系のいずれでもよく、長鎖炭化水素FAは、いずれかの可能な位置において、低級アルキル、ジ-低級アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基の１以上にて、任意に、置換され、又は、長鎖炭化水素FAは、メチレン、(CH3)2C、Ｏ、NH、Ｎ-アルキル、環状基、複素環又はアリール基の１以上が、任意に、割り込んでいるか又はこれらの基を含んでいてもよく；
Ｍは、X-Y-Z
［式中、Ｘは、任意に存在し、存在する場合には、NH、Ｎ-低級アルキル、Ｏ、CHNHR（ここで、Ｒは、Ｈ、Boc又はサイズ的にBocと類似する他の基である）であり；Ｙは、C=O、C=S、C=NH、S=O、SO2、SO3、O=C-C=O又はCHNH2であり；Ｚは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、NH、Ｎ-低級アルキル、NQ1Q2（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキル基であるか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、フタルイミド基、又は３−約７個の環メンバーを有し、任意に、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれる１つの追加のヘテロ原子を含む複素環の一部を構成する）である］であり；
Ｒaは、E1-X1-E2-T1又はE1-E2-T1
（式中、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、炭素原子０‐１０個を有し、任意に、低級アルキル又はジ-低級アルキルにて置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；Ｘ1は、NH、Ｎ-低級アルキル又はＯであり；Ｔ1は、アリール、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ又は置換基である）であり；
Ｒbは、-(CH2)m-(C(CH3)2)p-(CH2)n-T2-T3又は-(CH2)m-(CH(CH3))q-(CH2)n-T2-T3
（式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０‐６から選ばれる整数であり；ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０‐１から選ばれる整数であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、アリール、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、１-又は２-グリセロール、１-又は２-環状グリセロール、アルキル、アルケニル、アルキニルであり；Ｔ3は、Ｈ、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は置換基である）である。
式II：
R-M-R'
式中、
Ｒは、炭素１６‐２４個を含有する脂肪酸テール残基又は炭素１６‐２４個を含有するアルキル置換脂肪酸テール残基であり；
Ｍは、X-Y-Z
［式中、Ｘは、任意に存在し、存在する場合には、NH、Ｎ-低級アルキル、Ｏ及びCHNHR（ここで、Ｒは、Ｈ、Boc又はサイズ的にBocと類似する他の基である）であり；Ｙは、C=O、C=S、C=NH、S=O、SO2、SO3、O=C-C=O又はCHNH2であり；Ｚは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、NH、Ｎ-低級アルキル、又はNQ1Q2（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキル基であるか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、フタルイミド基、又は３−約７個の環メンバーを有し、任意に、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれる１つの追加のヘテロ原子を含む複素環式環の一部を構成する）である］であり；
Ｒ'は、-(CH2)m-(C(CH3)2)p-(CH2)n-T2-T3又は-(CH2)m-(CH(CH3))q-(CH2)n-T2-T3
（式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０‐６から選ばれる整数であり；ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、アリール、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、１-又は２-グリセロール、１-又は２-環状グリセロール、アルキル、アルケニル、アルキニルであり；Ｔ3は、Ｈ、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は置換基である）である。
ただし、式IIで表される化合物について、
ＭがO-C(O)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、エチル、イソブチル、又はプロピル以外であり；
ＭがNH-C(O)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、メチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、CH2CH2F、CH2CH2OH、又は及びCH2CH2OCH3以外であり；
ＭがNH-C(O)-Oであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、エチル、イソプロピル、又はCH2CH2F以外であり；
ＭがNH-C(S)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、４-メチル-２-メトキシ-フェノール、又は４-メチル-２-クロロ-フェノール以外である。
【請求項２】
FAが、炭素１２‐２２個及びメチレン割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaのＸ1が、NH又はＮ-低級アルキルあるか；又は
FAが、炭素１２‐２２個及びメチレン割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaがE1-E2-T1（式中、Ｔ1は、アリール、ヘテロ芳香族環、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、又はヘテロ三環式環である）であるか；又は
FAが、炭素１２‐２２個及びメチレン割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaが、E1-E2-T1（式中、Ｔ1が、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである）である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４】
ヒト又は動物においてカンナビノイド受容体を刺激する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、カンナビノイド受容体の刺激法。
【請求項５】
ヒト又は動物において生理学的影響を提供する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、生理学的影響の提供法。
【請求項６】
生理学的状態を持つヒト又は動物において前記生理学的状態を処置する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、生理学的状態の処置法。
【請求項７】
疾患を持つヒト又は動物において前記疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とするヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、疾患の治療法。
【請求項８】
ヒト又は動物においてCB1又はCB2カンナビノイド受容体の一方を、CB1又はCB2カンナビノイド受容体の他方を同程度まで刺激することなく、優先的に刺激する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、カンナビノイド受容体の刺激法。
【請求項９】
ヒト又は動物においてアナンダミドのトランスポートを阻害する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、アナンダミドのトランスポート阻害法。
【請求項１０】
ヒト又は動物においてカンナビノイドの生物除去を抑制する酵素を阻害する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、酵素の阻害法。
【請求項１】
下記の式Ｉ又はIIで表される化合物（可能な異性体、立体異性体及び鏡像異性体及びその生理学上許容される塩を含む）。
式Ｉ：
Ra-FA-M-Rb
式中、
FAは、炭素２‐２２個及び二重結合０‐６個を含有する長鎖炭化水素であり、前記二重結合は、共役系又は非共役系のいずれでもよく、長鎖炭化水素FAは、いずれかの可能な位置において、低級アルキル、ジ-低級アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基の１以上にて、任意に、置換され、又は、長鎖炭化水素FAは、メチレン、(CH3)2C、Ｏ、NH、Ｎ-アルキル、環状基、複素環又はアリール基の１以上が、任意に、割り込んでいるか又はこれらの基を含んでいてもよく；
Ｍは、X-Y-Z
［式中、Ｘは、任意に存在し、存在する場合には、NH、Ｎ-低級アルキル、Ｏ、CHNHR（ここで、Ｒは、Ｈ、Boc又はサイズ的にBocと類似する他の基である）であり；Ｙは、C=O、C=S、C=NH、S=O、SO2、SO3、O=C-C=O又はCHNH2であり；Ｚは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、NH、Ｎ-低級アルキル、NQ1Q2（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキル基であるか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、フタルイミド基、又は３−約７個の環メンバーを有し、任意に、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれる１つの追加のヘテロ原子を含む複素環の一部を構成する）である］であり；
Ｒaは、E1-X1-E2-T1又はE1-E2-T1
（式中、Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、炭素原子０‐１０個を有し、任意に、低級アルキル又はジ-低級アルキルにて置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；Ｘ1は、NH、Ｎ-低級アルキル又はＯであり；Ｔ1は、アリール、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ又は置換基である）であり；
Ｒbは、-(CH2)m-(C(CH3)2)p-(CH2)n-T2-T3又は-(CH2)m-(CH(CH3))q-(CH2)n-T2-T3
（式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０‐６から選ばれる整数であり；ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０‐１から選ばれる整数であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、アリール、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、１-又は２-グリセロール、１-又は２-環状グリセロール、アルキル、アルケニル、アルキニルであり；Ｔ3は、Ｈ、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は置換基である）である。
式II：
R-M-R'
式中、
Ｒは、炭素１６‐２４個を含有する脂肪酸テール残基又は炭素１６‐２４個を含有するアルキル置換脂肪酸テール残基であり；
Ｍは、X-Y-Z
［式中、Ｘは、任意に存在し、存在する場合には、NH、Ｎ-低級アルキル、Ｏ及びCHNHR（ここで、Ｒは、Ｈ、Boc又はサイズ的にBocと類似する他の基である）であり；Ｙは、C=O、C=S、C=NH、S=O、SO2、SO3、O=C-C=O又はCHNH2であり；Ｚは、任意に存在し、存在する場合には、Ｏ、NH、Ｎ-低級アルキル、又はNQ1Q2（ここで、Ｑ1及びＱ2は、それぞれ独立して、Ｈ又はアルキル基であるか、又はＱ1及びＱ2は、一緒になって、フタルイミド基、又は３−約７個の環メンバーを有し、任意に、Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれる１つの追加のヘテロ原子を含む複素環式環の一部を構成する）である］であり；
Ｒ'は、-(CH2)m-(C(CH3)2)p-(CH2)n-T2-T3又は-(CH2)m-(CH(CH3))q-(CH2)n-T2-T3
（式中、ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０‐６から選ばれる整数であり；ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり；Ｔ2は、任意に存在し、存在する場合には、アリール、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、ヘテロ三環式環、ヘテロ芳香族環、１-又は２-グリセロール、１-又は２-環状グリセロール、アルキル、アルケニル、アルキニルであり；Ｔ3は、Ｈ、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は置換基である）である。
ただし、式IIで表される化合物について、
ＭがO-C(O)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、エチル、イソブチル、又はプロピル以外であり；
ＭがNH-C(O)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、メチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、CH2CH2F、CH2CH2OH、又は及びCH2CH2OCH3以外であり；
ＭがNH-C(O)-Oであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、エチル、イソプロピル、又はCH2CH2F以外であり；
ＭがNH-C(S)-NHであり、Ｒがアラキドン酸のテール残基である場合には、Ｒ'は、４-メチル-２-メトキシ-フェノール、又は４-メチル-２-クロロ-フェノール以外である。
【請求項２】
FAが、炭素１２‐２２個及びメチレン割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaのＸ1が、NH又はＮ-低級アルキルあるか；又は
FAが、炭素１２‐２２個及びメチレン割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaがE1-E2-T1（式中、Ｔ1は、アリール、ヘテロ芳香族環、炭素環式環、二環式環、三環式環、複素環、ヘテロ二環式環、又はヘテロ三環式環である）であるか；又は
FAが、炭素１２‐２２個及びメチレン割り込みシス二重結合４個を含有する長鎖炭化水素であり；及びＲaが、E1-E2-T1（式中、Ｔ1が、OH、SH、ハロゲン、Ｃ(ハロゲン)3、CH(ハロゲン)2、Ｏ-アルキル、Ｎ3、CN、NCS、NH2、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである）である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４】
ヒト又は動物においてカンナビノイド受容体を刺激する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、カンナビノイド受容体の刺激法。
【請求項５】
ヒト又は動物において生理学的影響を提供する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、生理学的影響の提供法。
【請求項６】
生理学的状態を持つヒト又は動物において前記生理学的状態を処置する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、生理学的状態の処置法。
【請求項７】
疾患を持つヒト又は動物において前記疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とするヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、疾患の治療法。
【請求項８】
ヒト又は動物においてCB1又はCB2カンナビノイド受容体の一方を、CB1又はCB2カンナビノイド受容体の他方を同程度まで刺激することなく、優先的に刺激する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、カンナビノイド受容体の刺激法。
【請求項９】
ヒト又は動物においてアナンダミドのトランスポートを阻害する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、アナンダミドのトランスポート阻害法。
【請求項１０】
ヒト又は動物においてカンナビノイドの生物除去を抑制する酵素を阻害する方法であって、ヒト又は動物に、請求項１又は２記載の化合物又はその生理学上許容される塩を、治療上有効な量で投与すること特徴とする、酵素の阻害法。
【公表番号】特表２００８−５１５９７８（Ｐ２００８−５１５９７８Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３６８０６（Ｐ２００７−５３６８０６）
【出願日】平成１７年１０月１２日（２００５．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３６５２４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４４３８１
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０１３１５８７６）ユニバーシティ オブ コネチカット (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月１２日（２００５．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３６５２４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０４４３８１
【国際公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【出願人】（５０１３１５８７６）ユニバーシティ オブ コネチカット (22)
【Ｆターム（参考）】
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