グリシン輸送阻害剤
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、神経障害および神経精神障害、特に、精神病、認知症または注意欠陥障害の治療薬の製造におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法およびそれらの医薬処方物を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｚ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群から選択され；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フェニル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ5は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フェニル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
（ここで、Ｚ1〜Ｚ5のうち２個以上がメトキシである場合、Ｚ1およびＺ5だけがメトキシである）；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、および１個またはそれ以上の基Ｙで置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選択されるか；またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｙ'で置換されていてもよい飽和または部分不飽和４員、５員、６員または７員炭素環を形成し；
Ｙは、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ3-5シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙ'は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ3-5シクロアルキルおよびＣ5-10アリールからなる群から選択されるか、またはＹ'は、４員、５員、６員または７員炭素環上の２個の原子の間で−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−橋を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、１個またはそれ以上の基Ｘで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって１個またはそれ以上の基Ｘ'で置換されていてもよい飽和５員または６員炭素環を形成し、Ｒ5およびＲ6がそれらが結合している炭素原子と一緒になって５員飽和炭素環を形成する場合、この環は、Ｏ、ＮおよびＳ(Ｏ)m（ここで、ｍは、０、１または２である）から選択されるさらなるヘテロ原子団を含んでいてもよく；
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ5-10アリールからなる群から選択され；
Ｘ'は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ5-10アリールからなる群から選択される；
（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のすべてが同時に非置換メチルであることはない）；
ただし、
同時に、Ｚ1がプロピルオキシであり、Ｚ3がクロロであり、Ｚ2＝Ｚ4＝Ｚ5＝Ｈであり、Ｒ5およびＲ6が共にメチルである場合、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって２−メチルピロリジン基を形成することはなく；
同時に、Ｚ1がメチルであり、Ｚ3がメトキシであり、Ｚ2＝Ｚ4＝Ｚ5＝Ｈであり、Ｒ5およびＲ6が共にメチルである場合、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン基を形成することはない］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、
Ｚ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキルおよびクロロからなる群から選択され；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、ハロＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｚ3は、水素、ハロゲン、ハロＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｚ4は、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｚ5は、ブロモ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、非置換メチルまたはエチルであるか、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５員または６員炭素環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、メチルまたはエチルであるか、またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５員炭素環を形成し；
基Ｒ3／Ｒ4の組および基Ｒ5／Ｒ6の組のうち少なくとも１組は、それらがそれぞれ結合している窒素原子または炭素原子と共に環状の基を形成する］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１〜２６０のいずれかまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
治療に用いるための、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、請求項４記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための薬物の調製における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
請求項４記載の化合物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
さらに、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニン作動薬、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１作動薬、Ｍ１作動薬、抗痙攣薬から選択される抗うつ薬；非定型抗精神病薬および向知性薬から選択される１つまたはそれ以上の他の治療薬を含む、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜３いずれか１項記載化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１〜３いずれか１項にて式（Ｉ）において定義したとおりである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、請求項１〜３いずれか１項にて式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｌは、適当な脱離基を表す］
で示される化合物と反応させ；
次いで、
いずれもの保護基を除去してもよく；および／または
式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換してもよく；および／または
塩または溶媒和物を形成してもよい
工程を含む方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１〜３いずれか１項にて式（Ｉ）において定義したとおりである］
で示される化合物（ここで、該化合物（ＩＩ）は、同時に、Ｒ3およびＲ4がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピペリジン環を形成し、かつ、Ｒ5およびＲ6がそれらが結合している炭素原子と一緒になって非置換シクロペンチル環を形成する化合物ではない）。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｚ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群から選択され；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フェニル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ5は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フェニル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
（ここで、Ｚ1〜Ｚ5のうち２個以上がメトキシである場合、Ｚ1およびＺ5だけがメトキシである）；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、および１個またはそれ以上の基Ｙで置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選択されるか；またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｙ'で置換されていてもよい飽和または部分不飽和４員、５員、６員または７員炭素環を形成し；
Ｙは、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ3-5シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙ'は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ3-5シクロアルキルおよびＣ5-10アリールからなる群から選択されるか、またはＹ'は、４員、５員、６員または７員炭素環上の２個の原子の間で−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−橋を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、１個またはそれ以上の基Ｘで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって１個またはそれ以上の基Ｘ'で置換されていてもよい飽和５員または６員炭素環を形成し、Ｒ5およびＲ6がそれらが結合している炭素原子と一緒になって５員飽和炭素環を形成する場合、この環は、Ｏ、ＮおよびＳ(Ｏ)m（ここで、ｍは、０、１または２である）から選択されるさらなるヘテロ原子団を含んでいてもよく；
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ5-10アリールからなる群から選択され；
Ｘ'は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ5-10アリールからなる群から選択される；
（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のすべてが同時に非置換メチルであることはない）；
ただし、
同時に、Ｚ1がプロピルオキシであり、Ｚ3がクロロであり、Ｚ2＝Ｚ4＝Ｚ5＝Ｈであり、Ｒ5およびＲ6が共にメチルである場合、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって２−メチルピロリジン基を形成することはなく；
同時に、Ｚ1がメチルであり、Ｚ3がメトキシであり、Ｚ2＝Ｚ4＝Ｚ5＝Ｈであり、Ｒ5およびＲ6が共にメチルである場合、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン基を形成することはない］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
［式中、
Ｚ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキルおよびクロロからなる群から選択され；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、ハロＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｚ3は、水素、ハロゲン、ハロＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｚ4は、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｚ5は、ブロモ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、非置換メチルまたはエチルであるか、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５員または６員炭素環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、メチルまたはエチルであるか、またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５員炭素環を形成し；
基Ｒ3／Ｒ4の組および基Ｒ5／Ｒ6の組のうち少なくとも１組は、それらがそれぞれ結合している窒素原子または炭素原子と共に環状の基を形成する］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
実施例１〜２６０のいずれかまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１または請求項２記載の化合物。
【請求項４】
治療に用いるための、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、請求項４記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための薬物の調製における請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】
障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
請求項４記載の化合物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
さらに、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニン作動薬、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１作動薬、Ｍ１作動薬、抗痙攣薬から選択される抗うつ薬；非定型抗精神病薬および向知性薬から選択される１つまたはそれ以上の他の治療薬を含む、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜３いずれか１項記載化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１〜３いずれか１項にて式（Ｉ）において定義したとおりである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、請求項１〜３いずれか１項にて式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｌは、適当な脱離基を表す］
で示される化合物と反応させ；
次いで、
いずれもの保護基を除去してもよく；および／または
式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換してもよく；および／または
塩または溶媒和物を形成してもよい
工程を含む方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化５】
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１〜３いずれか１項にて式（Ｉ）において定義したとおりである］
で示される化合物（ここで、該化合物（ＩＩ）は、同時に、Ｒ3およびＲ4がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピペリジン環を形成し、かつ、Ｒ5およびＲ6がそれらが結合している炭素原子と一緒になって非置換シクロペンチル環を形成する化合物ではない）。
【公表番号】特表２００８−５２５４００（Ｐ２００８−５２５４００Ａ）
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４７６２８（Ｐ２００７−５４７６２８）
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４９５１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６７４２３
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４９５１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６７４２３
【国際公開日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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