シヌクレイノパチー（例えば、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症）を治療する方法が提供されており、該方法は、シヌクレイノパチー被験体に、ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を投与する工程を包含する。一局面において、本発明は、治療有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物を含む組成物を投与することにより、シヌクレイノパチー被験体を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、この組成物は、本明細書で開示され、参考として援用される１つ以上のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物およびそのアナログ、または１つ以上のその立体異性形態、または１つ以上のその薬学的に受容可能な酸付加塩の形態もしくは塩基付加塩の形態を含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づいて、ＵＳＳＮ ６０／５５５，０９２（これは、２００４年３月１８日に出願された）の出願日から優先権を主張しており、その全開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（連邦政府が後援した研究に関する記載）
本発明は、ＮＩＨ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）の助成第ＮＳ３８３７５号に基づいて、政府の援助を受けた。政府は、本発明の一定の権利を有し得る。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、シヌクレイノパチー（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、びまん性レヴィー小体病（Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌｅｗｙ Ｂｏｄｙ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＤＬＢＤ）および多系統萎縮症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｔｒｏｐｈｙ）（ＭＳＡ）を治療する療法アプローチに関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
シヌクレイノパチー（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ）は、ニューロンおよびグリアの選択的に傷つきやすい集団における、不溶性α−シヌクレイン（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）タンパク質の凝集体を含む一般的な病理学的病変を共有する、神経変性障害の多様な群である。特定の証拠は、異常な線維状凝集体の形成を、臨床症状の発症および進行ならびに神経変性障害（パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症が挙げられる）における、罹患した脳の領域の変性につなげる。これらの疾患の臨床処置としては、カルビドパ−レボドパ、抗コリン作動薬および対症状薬剤が挙げられるが、いくつかのシヌクレイノパチー（例えば、びまん性レヴィー小体病）に対して、特定の治療は存在しない。最初はレボドパに良好に応答する、大半のパーキンソン病被験体は、５年以内に、運動の揺らぎ（ｍｏｔｏｒ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ）と「短縮する（ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ）」現象とを発症する。これらの障害の重度に衰弱させる性質とこれらの有病率とを考えると、当該分野において、これらの疾患を処置および管理することへの新規のアプローチに対する明らかな必要性が存在する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（本発明の要旨）
本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物での処置による、シヌクレイノパチー（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、びまん性レヴィー小体病（ＤＬＢＤ）および多系統萎縮症（ＭＳＡ））の処置への治療アプローチに関する。
【０００６】
一局面において、本発明は、治療有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物を含む組成物を投与することにより、シヌクレイノパチー被験体を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、この組成物は、本明細書で開示され、参考として援用される１つ以上のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物およびそのアナログ、または１つ以上のその立体異性形態、または１つ以上のその薬学的に受容可能な酸付加塩の形態もしくは塩基付加塩の形態を含む。一実施形態において、この組成物は、図５の１つ以上のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物、またはその立体異性形態、またはその薬学的に受容可能な酸付加塩の形態もしくは塩基付加塩の形態を含む。
【０００７】
別の局面において、本発明は、治療有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物と第二の治療化合物との両方を投与することにより、シヌクレイノパチー被験体を処置するための方法を提供する。これらの２つの化合物は、両方の化合物を含む併用組成物として、投与され得る。あるいは、これらの２つの化合物は、本明細書に記載されるように、同時的または連続的のいずれかで、個別に（例えば、２つの異なる組成物として）投与され得る。いくつかの実施形態において、このファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤組成物は、本明細書で開示される、１つ以上のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物あるいは、１つ以上のその立体異性形態、または１つ以上のその薬学的に受容可能な酸付加塩の形態もしくは塩基付加塩の形態を含む。一実施形態において、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤組成物は、図５の１つ以上のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物あるいは、その立体異性形態、またはその薬学的に受容可能な酸付加塩の形態もしくは塩基付加塩の形態を含む。いくつかの実施形態において、第二の治療化合物としては、ドーパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソールおよびメマンチン）、アリセプトおよび他のアセチルコリンエステラーゼ（ａｃｅｔｙｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００８】
本発明にしたがって、ＦＴＩ−２７７は、ＣＯＳ−７細胞においてシヌクレインレベルを低下させ、そしてＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞においてシヌクレインの毒性を抑制する。これらの細胞は、ドーパミン作用性神経芽腫細胞であり、そしてパーキンソン病の病原を分析するために有用であり得る。
【０００９】
１つのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤と関連して本明細書に記載される、本発明の局面および実施形態はまた、２種以上（例えば、２種と５０種との間、２種と２５種との間、２種と１０種との間、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種または９種）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を使用して実施され得ることが認識されるべきである。同様に、１つの他の化合物と関連して本明細書に記載される、本発明の局面および実施形態はまた、２種以上（例えば、２種と５０種との間、２種と２５種との間、２種と１０種との間、２種、３種、４種、５種、６種、７種、８種または９種）の他の化合物を使用して実施され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（詳細な説明）
本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法、組成物および製品を提供する。本発明の方法は、α−シヌクレイン（その蓄積は、シヌクレイノパチーを発病させる）の分解を加速するのに有用である。本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法を提供し、該方法は、該シヌクレイノパチー被験体に、ファルネシル転移酵素阻害剤化合物または該化合物の治療製剤、組成物または処方物（例えば、本明細書中で記述したもの（請求項、図面および本明細書中で載せた特許および刊行物のものを含めて））の治療有効量を投与する工程を包含する。好ましい実施形態では、このシヌクレイノパチー被験体は、ヒトである。
【００１１】
１実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩を投与する工程を包含する：
【００１２】
【化２０】

他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【００１３】
【化２１】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、キノリニルＣ_１〜６アルキル、ピリジルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^９または−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９であって、ここで、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ^９は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノまたは置換Ｃ_１〜８アルキルアミノであり、該置換Ｃ_１〜８アルキルアミノは、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されている；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２オキシ、トリハロメチル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３−または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋ^２は、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１である；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１９は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ａｒ^１は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている；そして
Ａｒ^２は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【００１５】
【化２２】

ここで、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２オキシ、トリハロメチル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３−または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋ^２は、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１である；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１９は、水素またはＣ_１〜６アルキルである。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【００１７】
【化２３】

ここで、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２オキシ、トリハロメチル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３−または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋ^２は、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１である；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１９は、水素またはＣ_１〜６アルキルである。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【００１９】
【化２４】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、キノリニルＣ_１〜６アルキル、ピリジルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^９または−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９であって、ここで、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ^９は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノまたは置換Ｃ_１〜８アルキルアミノであり、該置換Ｃ_１〜８アルキルアミノは、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されている；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^５は、水素である；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２オキシ、トリハロメチル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３−または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋ^２は、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１である；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１９は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ａｒ^１は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている；そして
Ａｒ^２は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、シヌクレイノパチー被験体に、ファルネシル転移酵素阻害剤、またはそれらの薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩を投与する工程を包含し、該ファルネシル転移酵素阻害剤化合物は、＋２２．８６°（ｃ＝４９．２２ｍｇ／５ｍＬ、メタノール）のα_Ｄ^２０値を有する６−（アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンという鏡像異性体である。
【００２１】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【００２２】
【化２５】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１オキシ、Ａｒ^１Ｃ_１〜６アルキルオキシである；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１オキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシである；
Ｒ^５は、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ_１〜６アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル；または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ａ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ａ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、次式のラジカルである：−Ａｌｋ−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^１Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^１Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋは、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^１Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^１Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^１Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６は、次式のラジカルである：
【００２３】
【化２６】

ここで、
Ｒ^１６は、水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノスルホニルである；
Ｒ^７は、水素またはＣ_１〜６アルキルであるが、このとき該点線は、結合を表わさない；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはＡｒ^２ＣＨ_２またはＨｅｔ^１ＣＨ_２である；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；または
Ｒ^８およびＲ^９は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成する：
−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｃ−２）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｃ−３）
−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−４）、または
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−５）
Ａｒ^１は、フェニル；または１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり、該置換基は、それぞれ別個に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから選択される；
Ａｒ^２は、フェニル；または１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり、該置換基は、それぞれ別個に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから選択される；そして
Ｈｅｔ^１は、ピリジニル；または１個または２個の置換基で置換されたピリジニルであり、該置換基は、それぞれ別個に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから選択される。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【００２５】
【化２７】

ここで、ｎは、２または３であり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^９は、先に定義したとおりである。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【００２７】
【化２８】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
−Ａ−は、次式の二価ラジカルである：
−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−２）、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−３）、
−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−４）、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−５）、
−ＣＨ_２−Ｓ− （ａ−６）、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ− （ａ−７）、
−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、または
−ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２、Ａｒ^２−Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２−オキシ、Ａｒ^２−Ｃ_１〜６アルキルオキシ；または
隣接位置にあるとき、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｂ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ａｒ^３−オキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであるか、または隣接位置にあるとき、Ｒ^３およびＲ^４は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−２）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）；
Ｒ^５は、次式のラジカルである：
【００２８】
【化２９】

ここで、Ｒ^１３は、水素、ハロ、Ａｒ^４、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノスルホニルである；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^５、Ａｒ^５−Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル；または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^７ （ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ^７ （ｅ−２）、または
−Ｎ−Ｒ^８Ｒ^９ （ｅ−３）；
ここで、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^６、Ａｒ^６−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ−ＯＲ^１０または−Ａｌｋ−ＮＲ^１１Ｒ^１２；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^７またはＡｒ^７−Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^８、Ａｒ^８−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^８−カルボニル、Ａｒ^８−Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ−ＯＲ^１０または−Ａｌｋ−ＮＲ^１１Ｒ^１２；
ここで、Ａｌｋは、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^９またはＡｒ^９−Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１０またはＡｒ^１０−Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１１またはＡｒ^１１−Ｃ_１〜６アルキルである；そして
Ａｒ^１〜Ａｒ^１１は、それぞれ別個に、フェニル；または置換フェニルから選択され、該置換フェニルは、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルで置換されている。
【００２９】
１実施形態では、前記点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、ＯまたはＳである；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシから選択される；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシから選択される；
Ｒ^５は、式（ｄ−１）のラジカルであり、ここで、Ｒ^１３は、水素であるか、またはＲ^５は、式（ｄ−２）のラジカルであり、ここで、Ｒ^１３は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^１４は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、または式−ＮＲ^８Ｒ^９のラジカルであり、ここで、Ｒ^８は、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはＣ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニルである。
【００３０】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【００３１】
【化３０】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；ここで、Ｘ、−Ａ−、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、先に定義したとおりである。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【００３３】
【化３１】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、キノリニルＣ_１〜６アルキル、ピリジルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^９または−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９であって、ここで、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ^９は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノまたは置換Ｃ_１〜８アルキルアミノであり、該置換Ｃ_１〜８アルキルアミノは、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されている；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２オキシ、トリハロメチル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）−アミノＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ−Ｃ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル−カルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋ^２は、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６−アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１である；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１９は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ａｒ^１は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている；そして
Ａｒ^２は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩を投与する工程を包含する：
【００３５】
【化３２】

ここで、
＝Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−は、次式の三価ラジカルである：
＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^７− （ｘ−１）、
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ^６− （ｘ−２）、
＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、
＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、
＝Ｎ−ＣＲ^６＝Ｎ− （ｘ−５）、
＝ＣＲ^６−ＣＲ^７＝ＣＲ^８− （ｘ−６）、
＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^７− （ｘ−７）、
＝ＣＲ^６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、または
＝ＣＲ^６−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９）；
ここで、各Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシＣ_１〜４アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜４アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである；
＞Ｙ^１−Ｙ^２は、次式の三価ラジカルである：
＞ＣＨ−ＣＨＲ^９− （ｙ−１）、
＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、
＞ＣＨ−ＮＲ^９− （ｙ−３）、または
＞Ｃ＝ＣＲ^９− （ｙ−４）；
ここで、各Ｒ^９は、別個に、水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、Ｃ_１〜４アルキルオキシＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノＣ_１〜４アルキル、またはアリールである；
ｒおよびｓは、それぞれ別個に、０、１、２、３、４または５である；
ｔは、０、１、２または３である；
各Ｒ^１およびＲ^２は、別個に、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_１〜６アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノカルボニル、またはモノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルである；または
該フェニル環上の互いに隣接した２個のＲ^１またはＲ^２は、別個に、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成する：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル；または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、または
−ＮＲ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アリール、アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカル−Ａｌｋ−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ−ＮＲ^１４Ｒ^１５である；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ_１〜６アルキルカルボニル、アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノカルボニルであり、ここで、該アルキル部分は、必要に応じて、１個以上の置換基で置換され得、該置換基は、別個に、アリールまたはＣ_１〜３アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、または次式のラジカル−Ａｌｋ−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ−ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択される；
ここで、Ａｌｋは、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^４は、次式のラジカルである：
【００３６】
【化３３】

ここで、Ｒ^１６は、水素、ハロ、アリール、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アリールＣ_１〜６アルキル、トリフルオロエチルまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノスルホニルである；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；アリールは、フェニル、ナフタレニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、１個以上の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから選択される；但し、Ｒ^１６が式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に結合されているとき、Ｒ^１６は、水素、アリール、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである。
【００３７】
１実施形態では、各Ｒ^１およびＲ^２は、別個に、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_１〜６アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、またはＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルである；または
前記フェニル環上で互いに隣接する２個のＲ^１またはＲ^２置換基は、別個に、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成する：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^１７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノスルホニルである；
但し、Ｒ^１６が式（ｃ−１）の前記イミダゾール環内の窒素原子の１個に結合されているとき、Ｒ^１６は、水素、アリール、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【００３９】
【化３４】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、キノリニルＣ_１〜６アルキル、ピリジルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^９または−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９であって、ここで、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ^９は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノまたは置換Ｃ_１〜８アルキルアミノであり、該置換Ｃ_１〜８アルキルアミノは、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されている；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシまたはＣ_２〜６アルケニルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはＡｒ^２オキシである；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ａｒ^１は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている；そして
Ａｒ^２は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【００４１】
【化３５】

ここで、ラジカルＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、上で定義したとおりである。
【００４２】
他の実施形態では、本発明は、シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、該方法は、治療有効用量および頻度で、該シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態アを投与する工程を包含する：
【００４３】
【化３６】

ここで、ラジカルＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、上で定義したとおりである。
【００４４】
本発明の方法において、用語「シヌクレイノパチー被験体」は、シヌクレイノパチーおよび／または病理学的なシヌクレイン凝集体により特徴付けられる任意の神経変性障害に罹患しているか、またはその発症の危険にある（例えば、シヌクレイノパチーを発症しやすい（例えば、遺伝学的に罹り易い））被験体をいう。パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病（ＤＬＢＤ）および多系統萎縮症（ＭＳＡ）を含む、数種の神経変性障害は、集合的にシヌクレイノパチーとして分類される。
【００４５】
シヌクレインは、酸性のカルボキシ末端領域における、ポリペプチドのアミノ末端の半分のほぼ全般にわたって分布する、配列番号：８（ＫＴＫＥＧＶ）の繰り返される不完全反復により特徴付けられる、小タンパク質（１２３アミノ酸〜１４３アミノ酸）である。α、βおよびγと呼ばれる、３つのヒトシヌクレインタンパク質が存在し、これらは、それぞれ染色体４２２１．３−ｑ２２、５ｑ２３および１０ｑ２３．２−ｑ２３．３にマッピングされる別個の遺伝子によりコードされる。最近、クローン化されたシヌクレインタンパク質シノレチン（ｓｙｎｏｒｅｔｉｎ）は、γ−シヌクレインに対して高い相同性を有し、そして網膜内に主に発現される。α−シヌクレイン（老人性斑前駆体タンパク質の非アミロイド成分（ＮＡＣＰ）、ＳＹＮ１またはシネルフィン（ｓｙｎｅｌｆｉｎ）とも呼ばれる）は、機能がほとんど規定されていない、耐熱性、「もともと本質的には折りたたまれない」タンパク質である。これは、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロンにおいて主に発現され、そこにおいてシナプス前部の末端に局在される。電子顕微鏡研究は、軸索末端でのシナプス小胞に極めて近接する局在化α−シヌクレインを突きとめ、神経伝達またはシナプス組織におけるα−シヌクレインの役割を示唆した。そして、生化学的分析は、α−シヌクレインの小画分が小胞膜と会合し得るが、大半のα−シヌクレインは細胞質にあることを明らかにした。
【００４６】
遺伝学的かつ組織病理学的証拠は、α−シヌクレインが、特定の神経変性疾患に特有な数種のタンパク質様の封入体の主要成分であるという考えを支持する。β−シヌクレインおよびγ−シヌクレインが、これらの封入体中に検出されなかったので、病理学的なシヌクレイン凝集体は、α−シヌクレインのアイソフォームに限定される。α−シヌクレイン陽性の凝集体の存在は、疾患特異的である。パーキンソン病（ＰＤ）およびびまん性レヴィー小体病（ＤＬＢＤ）の組織病理学的特徴である、レヴィー小体（ニューロンの線維性細胞質封入体）は、α−シヌクレインに対する抗体により強力に標識される。ＰＤ病理に関連する、ユビキチン陽性のジストロフィ性神経炎（レヴィー神経炎（ＬＮ）およびＣＡ２／ＣＡ３ユビキチン神経炎と呼ばれる）もまた、α−シヌクレイン陽性である。さらに、淡蒼球（ｐａｌｅ ｂｏｄｙ）、ＬＢの推定前駆体、わずかに腫れたニューロンの神経細胞形質内の糸状構造およびＬＢ疾患を有する患者の中脳内のグリアの銀陽性封入体はまた、α−シヌクレインについて免疫反応性である。α−シヌクレインは、ＭＳＡおよびハレルフォルデン−シュパッツ病（脳の鉄蓄積の１型）におけるグリア細胞封入体（ＧＣＩ）および神経細胞質封入体の主要成分のようである。α−シヌクレインの免疫反応性は、アルツハイマー病における老人性斑での、数例のジストロフィ性神経炎において存在するが、ピック小体の神経細線維もつれ（ＮＦＴ）、神経向性糸（ｎｅｕｒｏｐｈｉｌ ｔｈｒｅａｄ）または、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患およびトリヌクレオチドリピート病の固有の神経封入体もしくはグリア封入体において検出されない。
【００４７】
さらに、証拠は、α−シヌクレインがＬＢ、ＬＮおよびＧＣＩの原線維成分の実際の構築物であるという概念を支持する。免疫電子顕微鏡法研究は、これらの原線維が、インサイチュにおいてα−シヌクレイン抗体で強く標識されることを証明した。直線形態およびねじれた形態を有するサルコシル不溶性α−シヌクレインフィラメントはまた、ＤＬＢＤ脳およびＭＳＡ脳の抽出物において観察され得る。さらに、α−シヌクレインは、インサイチュで可視化されるサルコシル−不溶性の原線維またはフィラメントと同等な幅を有する、伸長したホモポリマーを、インビトロで構築し得る。ポリマー化は、これらのフィラメントのチオフラビンＳ反応性と一致する、二次構造におけるランダムコイルから逆平行βシート構造への同時変化を伴う。さらに、組換えＡ５３Ｔα−シヌクレインが、野生型α−シヌクレインよりも高く、ポリマー化する傾向を有するので、α−シヌクレイン突然変異（Ａ５３Ｔ）とのＰＤ関連性は、このプロセスを加速し得る。この突然変異はまた、このポリマーの超微細構造に影響する；２つのプロトフィラメントから構築されたかのように、これらのフィラメントは、外見において、わずかに幅広で、そしてよりねじれている。Ａ３０Ｐ突然変異はまた、α−シヌクレインのポリマー化する傾向をそこそこ増加させ得るが、この突然変異の病理学的影響は、その小胞への結合の低下に関連し得る。興味深いことに、カルボキシル末端切断型α−シヌクレインは、その全長タンパク質よりもフィラメントを形成しやすくあり得る。
【００４８】
本発明にしたがって、α−シヌクレインのプロテオソーム性分解は、パーキンと神経のユビキチンＣ末端加水分解酵素（ＵＣＨ−Ｌ１）とにより媒介される。パーキンは、α−シヌクレインをユビキチン化し、それにより分解のためにα−シヌクレインにタグ付けするＥ３リガーゼである。ＵＣＨ−Ｌ１は、正常神経組織において、ポリユビキチン化タンパク質のプロテオソーム性分解の産物である、ユビキチン化タンパク質を切断するように働く。
【００４９】
本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤を使用して、シヌクレイノパチー障害を処置するための方法を提供する。ここでは、インビボで、ＵＣＨ−Ｌ１がファルネシル化されることが発見された。ＵＣＨ−Ｌ１は膜と会合し、そしてこの膜会合は、ファルネシル化により媒介される。ファルネシル化ＵＣＨ−Ｌ１はまた、α−シヌクレインの蓄積を安定化する。本発明は、ＵＣＨ−Ｌ１の膜解離とα−シヌクレインの分解の加速とをもたらし得る、ＵＣＨ−Ｌ１のファルネシル化の防止または阻害に関する。α−シヌクレイン蓄積はＰＤ、ＤＬＢＤおよびＭＳＡにおいて病原性であるので、α−シヌクレインの分解の増大および／またはα−シヌクレイン蓄積の阻害は、α−シヌクレインの病原性蓄積に関連する毒性を改善する。
【００５０】
ファルネシル基によるタンパク質の修飾は、多くのタンパク質の機能に対して重要な影響を与え得る。ファルネシル化タンパク質は、代表的に、Ｃ末端の３アミノ酸のタンパク質分解性の除去とＣ末端のシスチンのカルボキシメチル化とを含む、さらなるＣ末端修飾の事象を受ける。これらのＣ末端修飾は、タンパク質−膜会合とタンパク質−タンパク質相互作用とを促進する。ファルネシル化は、プロテインファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）（基質タンパク質のＣ末端に存在するＣＡＡＸモチーフを認識するヘテロ２量体酵素）により触媒される。ＦＴａｓｅは、ファルネシルピロリン酸からファルネシル基を移送し、ファルネシル残基とＣＡＡＸモチーフ内のシスチン残基との間にチオエステル結合を形成する。ＦＴａｓｅの多くの阻害剤が開発され、それらは、当該分野において公知である。しかしながら、本発明は、α−シヌクレイン蓄積に関連する症状を有する被験体を処置する、特定のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を使用するための新規の方法を提供する。
【００５１】
本発明の方法において、用語「シヌクレイノパチー」は、α−シヌクレインの病理学的蓄積により特徴付けられる、神経障害をいう。この群の障害としては、ＰＤ、ＤＬＢＤおよびＭＳＡが挙げられる。
【００５２】
パーキンソン病（ＰＤ）は、運動緩徐、引きずり歩行、姿勢の不安定、振せんおよび自動運動の喪失により特徴付けられる神経障害である。これは、ドーパミン含有黒質細胞の喪失のためである。症状が現れる前に、約５０％のこれらの細胞がなくなる必要があるようである。関連する症状は、しばしば、硬直、運動を開始する困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）（運動不能症）、小さな字体（ｓｍａｌｌ ｈａｎｄｗｒｉｔｉｎｇ）（小書症）、脂漏症、起立性高血圧、排尿困難、便秘症、リンパ痛、うつ病、認知症（患者のうちの１／３まで）、嗅覚障害（初期に発生する）を含む。起立性高血圧は、この疾患と関連して生じ得るか、または薬物適用の合併症として生じ得る。パーキンソン症候群を有する患者は、ＰＤを有さない一般的な集団と比較して、約２倍高い死亡率を有する。このことは、より著しい脆弱性または運動性の低下に起因する。
【００５３】
用語「シヌクレイノパチー被験体」は、ＰＤに罹患しているか、またはその発症の危険にある被験体を包含する。これらの被験体は、症候の診断または遺伝子スクリーニング、脳スキャン、ＳＰＥＣ、ＰＥＴイメージングなどによって、当業者により容易に同定され得る。
【００５４】
ＰＤの診断は、主に臨床的であり、そして先に列挙される臨床知見に基づく。パーキンソン症候群と間違えられ得る多くの状態が存在する。その中でも最も一般的なものは、薬物の副作用（主に、ハルドール（Ｈａｌｄｏｌ）のような主要なトランキライザ）、脳幹神経節に関する脳卒中、変性障害（例えば、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、オリーブ橋小脳変性（ＯＰＣＤ）、ＭＳＡおよびハンティングトン病）である。ＰＤ病理学的特徴は、黒質の罹患したニューロン内の細胞質内封入体である、レヴィー小体である。最近、α−シヌクレインは、散発性パーキンソン症候群における、レヴィー小体の主要成分として同定された。
【００５５】
パーキンソン病は、大半の部分について数個の個体における遺伝因子、ウイルス、脳卒中または毒素まで明確に追跡され得るが、任意の特定の場合におけるパーキンソン病の原因は未知である（これは、散発性ＰＤと呼ばれる）。環境的な影響としては、水をよく飲むこと、農業をすること、重金属（鉄、亜鉛、銅、水銀、マグネシウムおよびマンガン）への産業的な暴露、アルキル化リン酸塩およびオルト（ｏｒｔｈｏｎａｌ）塩素が挙げられる。パラクアット（除草剤）は、パーキンソン症候群の有病率の上昇と関連しており、喫煙は、発生率の低下に関連する。現在のコンセンサスは、パーキンソン症候群が高い遺伝感受性と組み合わせた一般的でない毒素によってか、または比較的低い遺伝感受性と組み合わせた一般的な毒素によって生じ得ることである。
【００５６】
ＰＤを発症する危険にある被験体は、例えば、遺伝子分析により同定され得る。ＰＤに関連する遺伝因子について良好な証拠が存在する。常染色体性の優勢遺伝型ＰＤの広範な家系が報告された。α−シヌクレインの一つの突然変異は、一家系の原因である。
【００５７】
本発明の方法は、１つ以上の代替的な薬物適用（シヌクレイノパチー、あるいはこの疾患または上記の薬物適用の副作用として生じる症状を処置するために、現在使用される薬物適用が挙げられる）と併用して使用され得る。
【００５８】
例えば、本発明の方法は、ＰＤを処置するための薬物適用と併用して使用され得る。主にカルボドパおよびレボドパ（ＳｙｎｅｍａｔおよびＳｙｎｅｍａｔ ＣＲ）を含む併用製品の形態でのレボドパは、処置の要であり、そしてＰＤの処置のための最も有効な薬剤である。レボドパは、ドーパミン前駆体（脳内で酵素によりドーパミンへ変換される物質）である。カルボドパは、副作用を防止し、全体の投薬必要量の総量を低下させる、末梢性ジカルボキシラーゼ阻害剤である。Ｓｙｎｅｍａｔの開始用量は、毎食前、１２５／１００錠剤である。使用者の維持用量は、それより低い。ジスキネジーが、過剰用量から生じ得、それはまた、長期（例えば、数年）の使用後に共通して見られる。直接作用性ドーパミンアゴニストは、より少ない、この副作用を有し得る。起立性高血圧は、カルボドパの増加に応答し得る。約１５％の患者は、レボドパに応答しない。ドーパミンは、潜在的に無毒の遊離ラジカルへ代謝される。そして、幾人かは、直接作用性ドーパミンアゴニストが、ドーパミンアゴニストを補充するために初期に使用されるべきであると感じる。Ｓｔａｌｅｖｏ（カルボドパ、レボドパおよびエンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ））は、「短縮する」徴候および症状を経験する患者に対する、新規の組み合わせ錠剤である。この錠剤は、カルボドパと、レボドパ（ＰＤに対する最も広範な薬剤）とエンタカポンとを組み合わせ、カルボドパがレボドパの副作用を軽減する一方で、エンタカポンは、レボドパが脳内で活性である時間を１０％まで、延長する。
【００５９】
アマンタジン（Ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ）（シンメトレル）は、シナプス前ニューロンへのドーパミンの再取り込みをブロックすることにより働くと考えられる低刺激性の薬剤である。これはまた、貯蔵部位からのドーパミンの放出を活性化し、グルタミン酸レセプターをブロックする活性を有する。これは、初期単独治療として広範に使用され、そして投薬は、毎日２００ｍｇ〜３００ｍｇである。アマンタジンは、顕著な振せんを有する患者において特に役立つ。副作用としては、足根関節の腫れおよび紅斑が挙げられる。不幸なことに、より進行したＰＤにおける、この効果はしばしば長続きせず、患者は「脱落効果（ｆａｌｌｏｕｔ ｅｆｆｅｃｔ）」を報告する。
【００６０】
抗コリン作動薬（トリヘキシフェニジル、メシル酸ベンズトロピン、プロシクリジン、アーテン、コゲンチン）は、ドーパミン作用系に対して直接作用しない。直接作用性ドーパミンアゴニストとしては、ブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ）、ペルゴリド（Ｐｅｒｍａｘ）、ロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ）およびプラミペキソール（Ｍｉｒａｐｅｘ）が挙げられる。これらの薬剤は、議論の余地のある付加利益とともに、実質的にレボドパ（Ｓｙｎｅｍａｔ）よりも高額である。どのドーパミンレセプターが刺激されているかに依存して、ＤｌアゴニストおよびＤ２アゴニスト（例えば、Ｅｒｇｏｌｉｄｅ）は、Ｄ１レセプターおよびＤ２レセプターを刺激することにより抗パーキンソン効果を発揮し得る。ＭｉｒａｐｅｘおよびＲｅｑｕｉｐは、より新規の薬剤である。両者は、Ｄ２レセプターに対して最も高い親和性で、ドーパミンレセプターのために幾分選択され、そしてＤ３レセプターにおいて活性も有する。一般的に、直接ドーパミンアゴニストは、レボドパよりも多く、有害な神経精神医学的な副作用（例えば、錯乱）を生成するようである。レボドパとは異なり、直接的なドーパミンアゴニストは、ドーパミンへの変換を受けず、それゆえ潜在的な毒性代謝産物を生成しない。直接ドーパミンアゴニストの初期の使用は、ドーパミンの後期の合併症（例えば、「オン−オフ」効果）の発症から防御し得ることも起こり得る。
【００６１】
低用量で服用されるモノアミンオキシダーゼ−Ｂ阻害剤（ＭＡＯ）（例えば、セレジリン（ＤｉｐｒｅｎｙｌまたはＥｌｄｅｐｒｙｌ）は、初期に、パーキンソン症候群の進行を低下させ得る。これらの化合物は、付加的な薬物適用として使用され得る。研究は、セレジリンが、大体３ヶ月、レボドパに対する必要性を遅らせることを証明した。
【００６２】
カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＣＯＭＴ）もまた、本発明の併用処置において使用され得る。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼは、レボドパを分解する酵素であり、この分解の速度を低下させるために阻害剤が使用され得る。エンタカポン（ｅｎｔｏｃａｐｏｎｅ）は、本発明の特定の方法および組成物において使用され得る、末梢作用性ＣＯＭＴ阻害剤である。ＴａｓｍａｒまたはＴｏｌｃａｐｏｎｅ（１９９７年にＦＤＡにより認可された）もまた、本発明の特定の方法および組成物において使用され得る。ＰＤ薬物適用により誘導される精神医学的な有害な副作用としては、精神病、錯乱、動揺、幻覚および妄想が挙げられる。これらは、ドーパミン薬物適用を低下させることによってか、抗コリン作動薬、アマンタジンもしくはセレジリンを減らすこともしくは打ち切ることによってか、またはクロザピン（ｃｌｏｚｉｐｉｎｅ）（例えば、一日あたり６．２５ｍｇ〜５０ｍｇの用量で）を使用することによって、処置され得る。
【００６３】
本発明の方法はまた、ＰＤの処置のための外科治療と併用して使用され得る。外科処置は、現在、ＰＤの医療管理に失敗した者に推奨される。片側視床切開術−振せんを減少させるために使用され得る。これは、薬物適用に応答しない、片側性の振せんを有する患者のために考慮される。この改善は、時間とともに消える。両側の手順は、勧められない。片側淡蒼球切断術は、対側性のレボドーパミン性のジスキネジーを減少させるために有効な技術である。振せんに対する、視床の片側の脳深部の刺激はまた、振せんに対して有効であり得る。神経移植は、最早有効な処置ではないと考えられる。ガンマナイフ手術−視床切開術または淡蒼球切断術−放射線を集中することにより実施され得る。手術および薬物適用に加えて、パーキンソン症候群における理学療法は、筋肉の正常状態、柔軟性を維持し、姿勢および歩行を改善する。
【００６４】
本発明にしたがって、用語「シヌクレイノパチー被験体」はまた、ＤＬＢＤに罹患しているか、またはその発症の危険にある被験体も包含する。これらの被験体は、症候の診断または遺伝子スクリーニング、脳スキャン、ＳＰＥＣ、ＰＥＴイメージングなどによって、当業者により容易に同定され得る。
【００６５】
ＤＬＢＤは、高齢者における、神経変性型認知症の二番目に一般的な原因であり、これは、６５歳より年長の一般的集団の７％、８０歳より年長では３０％に影響する。これは、シナプスタンパク質α−シヌクレインの正常な凝集体の神経症の病理学の根底を共有する、臨床症状の範囲の一部である。ＤＬＢＤは、パーキンソン病の過程で生じる、認知症の多くの臨床特徴および病理学的特徴を有する。「一年ルール（ｏｎｅ ｙｅａｒ ｒｕｌｅ）」は、ＰＤからＤＬＢＤを区別するために使用され得る。このルールにしたがうと、パーキンソン症候群の１２ヶ月以内の認知症の発症は、ＤＬＢＤとして認定し、一方で１２ヶ月間より長いパーキンソン症候群の後の認知症の発症は、ＰＤとして認定する。ＤＬＢＤの中心的な特徴としては、正常な社会機能および職業上の機能を妨害するのに十分な程度の進行性の認知低下が挙げられる。顕著かつ持続性の記憶障害は、必ずしも、初期段階で生じるわけではないが、大半の場合において進行とともに明らかである。注意力の試験ならびに前頭皮質の技能および視覚の空間能力の試験における欠乏は、特に顕著であり得る。
【００６６】
中心となる診断特徴（このうち２つは、十分に起こりそうなＤＬＢＤの診断に対して必須であり、１つは、予定されるＤＬＢＤに対して必須である）は、注意力および機敏さにおいて明白な変化を伴う認識の上下変動、代表的に十分に形成され詳細にわたる反復性の視覚的幻覚、ならびにパーキンソン症候群の自発的特徴である。さらに、いくつかの支持的な特徴（例えば、反復性の転倒（ｒｅｐｅａｔｅｄ ｆａｌｌ）、失神、意識の一過的な喪失、精神遮断薬感受性、体系妄想、幻覚および他の種々の感覚、ＲＥＭ睡眠挙動の障害、ならびにうつ病）が存在し得る。ＤＬＢＤを有する患者は、言語記憶の試験において、アルツハイマー病を有する患者よりは良いが、視覚能力試験においては悪い。このプロフィールは、疾患の重症度の範囲にわたって維持され得るが、全般的な困難のためにより後期段階において認識するのに難くなり得る。ＤＬＢＤは、代表的に、進行性悪化を背景として、錯乱の再発性エピソードを伴って現れる。ＤＬＢＤを有する患者は、皮質性および皮質下性の神経心理学的な障害と、実質的な注意欠如および顕著な前頭皮質下機能不全および視覚特異的機能不全との組み合わせを示す。これらは、この障害をアルツハイマー病から区別するのに役立つ。
【００６７】
急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動疾患は、ＲＥＭ睡眠中の単純または複雑な運動挙動を伴う、鮮明かつ恐ろしい夢により明示される、錯眠である。この障害は、しばしば、シヌクレイノパチー、ＤＬＢＤ、ＰＤおよびＭＳＡと関連するが、これは、アミロイドパシー（ａｍｙｌｏｉｄｏｐａｔｈｙ）およびタウパシー（ｔａｕｐａｔｈｙ）において稀にしか生じない。ＲＥＭ睡眠行動疾患／認知症における障害の神経心理学的パターンは、ＤＬＢＤにおいて報告されるものと同様であり、アルツハイマー病において報告されるものとは性質上異なる。神経変性障害に関連するＲＥＭ睡眠行動疾患の神経病理学的研究は、レヴィー小体病または多系統萎縮症を示した。ナルコレプシーの特徴であるＲＥＭ睡眠覚醒解離（ＲＥＭ睡眠行動疾患、日中の過度の傾眠（ｄａｙｔｉｍｅ ｈｙｐｅｒｓｏｍｎｏｌｅｎｃｅ）、幻覚、カタプレキシー）は、ＤＬＢＤおよびＰＤのいくつかの特徴を説明し得る。睡眠障害は、ＤＬＢＤに代表的な変動に寄与し得ず、これらの処置は、変動と生活の質とを改善し得る。ＤＬＢＤを発症する危険にある被験体は、同定され得る。反復性の転倒、失神、意識の一過的な喪失およびうつ病は、認知障害を有する高齢者において一般的であり、これらは、ＤＬＢＤの可能性診断に対する（赤旗（ｒｅｄ ｆｌａｇ））としての役割を果たし得る。対照的に、ＲＥＭ睡眠行動疾患における睡眠薬感受性は、ＤＬＢＤについて高度に予兆的となり得る。これらの検出は、感知の多くの指標を有し、適切なスクリーニング質問を訊ねる臨床家に依存する。
【００６８】
ＬＢＤに罹患しているか、またはその発症の危険にあるシヌクレイノパチー被験体の臨床診断は、神経イメージング（ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ）検査により支持され得る。ＤＬＢＤに関連する変化としては、海馬の保存ならびにＭＲＩ上における中側頭葉（ｍｅｄｉａｌｔｅｍｐｅｒａｌｏｂｅ）容積およびＳＰＥＣＴにおける棘状突起（ｓｉｐｉｔａｌ）の過剰なシグナルが挙げられる。他の特徴（例えば、全身性萎縮、白質の中間変化（ｗｈｉｔｅ ｍｅｄｉｃｈａｎｇｅ）および脳全体の萎縮の進行速度）は、鑑別診断においては役立たない。尾状核および被殻における、ドーパミン輸送の損失（黒質線状体の分解のマーカー）は、ドーパミン作用性（ｄｏｐｏｍｅｎｅｒｇｉｃ）ＳＰＥＣＴにより検出され得、そして臨床鑑別診断において役立ち得る。８３％の感度および１００％の特異性が、ＤＬＢＤの検死診断による異常さのスキャンについて報告された。
【００６９】
ＤＬＢＤを診断するためのコンセンサス診断基準としては、レヴィー小体の同定についてのユビキチン免疫組織化学が挙げられ、これは、レヴィー小体の数および分布に依存して以下３つのカテゴリに段階分けされる：脳幹に顕著、脳辺縁系、または新皮質。最近開発されたα−シヌクレイン免疫組織化学は、より多くのレヴィー小体を可視化する、より良好なマーカーであり、以前には神経症病理学（レヴィー神経炎と呼ばれる）の認識下にあって、より良好な供給源でもあり得る。α−シヌクレインに対する抗体の使用は、多くのＤＬＢＤ症例についての診断評価を、脳幹群および脳辺縁系群から新皮質群に移動させる。
【００７０】
ＤＬＢＤを有する大半の患者において、α−シヌクレイン遺伝子においても他のパーキンソン病遺伝子においても遺伝子の突然変異は存在しない。ｍＲＮＡ発現の増加に起因する、正常な野生型α−シヌクレインの病理学的アップレギュレーションは、可能性のある機構である、または、いくつかの理由のために、α−シヌクレインが不溶性になるか、またはより凝集し得るようになるので、レヴィー小体が形成し得る。別の可能性は、α−シヌクレインが、例えば、プロテオソーム系の機能不全により異常にプロセシングされ、それにより、毒性「プロトフィブリル」が生成されることである。これらの毒性原線維をレヴィー小体へ隔離することは、ニューロンが単に神経変性細片になることではなく、細胞内の生物学的ストレスと戦うニューロンによる尽力を反映し得る。
【００７１】
ＤＬＢＤの正確さについての標的症状としては、錐体外路運動特徴、認知障害、神経精神医学的特徴（幻覚、うつ病、睡眠障害および関連する行動障害が挙げられる）または自律神経の機能不全が挙げられ得る。
【００７２】
本発明の方法は、ＤＬＢＤを処置するための１つ以上の代替的な薬物適用と組み合わせて使用され得る。例えば、受容可能な最低用量のレボドパが、ＤＬＢＤを処置するために使用され得る。Ｄ２−レセプターアンタゴニスト（特に、伝統的な精神遮断因子）は、ＤＬＢＤ被験体において重篤な感受性反応を引き起こし得、死亡率において２倍〜３倍の増加を伴い得る。上記に議論されるコリンエステラーゼ阻害剤もまた、ＤＬＢＤの処置において使用される。
【００７３】
本発明にしたがって、用語「シヌクレイノパチー被験体」はまた、ＭＳＡに罹患しているか、またはその発症の危険にある被験体も包含する。これらの被験体は、症候の診断または遺伝子スクリーニング、脳スキャン、ＳＰＥＣ、ＰＥＴイメージングなどによって、当業者により容易に同定され得る。
【００７４】
ＭＳＡは、以下の症状の組み合わせにより特徴付けられる神経変性疾患である：運動、血圧および他の身体機能への影響、それゆえ、標識「多系統萎縮症」である。ＭＳＡの原因は、未知である。ＭＳＡの症状は、発症の分布および重症度において人ごとに異なる。このことから、以下の３つの異なる疾患が、この症状の範囲を達成するために、初めのうち記載された：シャイ−ドレーガー症候群、線条体黒質変性（ＳＤ）およびオリーブ橋小脳萎縮（ＯＰＣＡ）。
【００７５】
シャイ−ドレーガー症候群において、最も顕著な症状は、自律神経系（血圧、尿機能、および意識の制御を伴わない他の機能）を含む症状である。線条体黒質変性は、パーキンソン症候群の症状（例えば、運動の低下および硬直）を引き起こすが、ＯＰＣＡは、主として平衡、協調および発語に影響する。ＭＳＡについての症状としてはまた、起立性高血圧、雄性不能、排尿困難、便秘症、発語および嚥下困難ならびに視野のぼやけが挙げられ得る。
【００７６】
ＭＳＡの初期診断は、通常患者を注意深く問診し、健康診断を実施することによりなされる。いくつかの型の脳イメージング（コンピュータ組織断層撮影（ｈｉｓｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）、スキャン、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）および陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）が挙げられる）が使用される。薬理学的負荷試験（種々の型の運動が存在する患者に特定の薬物を投与すること）もまた、代表的なパーキンソン症候群の徴候を有する患者において助けとなり得る。ドーパミン置換治療（例えば、Ｓｉｎｅｍｅｔ）に対する、不完全かつ比較的芳しくない応答は、ＭＳＡが存在する手がかりであり得る。複数の脳の系の特徴的な関与は、ＭＳＡを規定する特徴であり、一つは検死が診断を確認するものである。ＭＳＡを有する患者は、同様に、特定の型の脳細胞においてグリアの細胞質封入体の存在を有し得る。レヴィー小体は、ＭＳＡにおいて存在しない。パーキンソン病との比較において、Ｓｉｎｅｍｅｔへの芳しくない応答に加えて、ＭＳＡが示唆される、いくつかの他の観察（例えば、起立状態における低血圧、排尿に伴う困難、車椅子の使用、大いびきまたは騒々しい呼吸、および頻繁な夜尿）が存在する。
【００７７】
本発明の方法は、ＭＳＡを処置するための１つ以上の他の薬物適用と併用して使用され得る。代表的に、ＭＳＡの種々の症状を処置するために使用され得る薬物は、この疾患が進行するにつれ有効でなくなる。ＰＤを処置するレボドパおよびドーパミンアゴニストは、時折、ＭＳＡの緩慢および硬直に対して有効である。起立性高血圧は、コルチゾン、ミドドリンまたは血圧を上昇させる他の薬物により改善され得る。雄性不能は、陰茎インプラントまたは薬物により処置され得る。失禁は、薬物適用またはカテーテル法により処置され得る。便秘症は、食事性線維の増大または緩下薬により改善され得る。
【００７８】
本発明にしたがって、用語「処置」は、予防および治療を包含し、そして、これは、シヌクレイノパチー被験体の症状を管理すること、およびシヌクレイノパチーの進行を停止させることを包含する。処置は、シヌクレイノパチーもしくは関連する障害を有するか、またはそれらを発症する危険にある被験体において、シヌクレイノパチーの発症および／またはシヌクレイノパチーに関連する特定の症状の発症を予防すること、遅延させること、停止させることあるいは逆転させること（例えば、治癒すること）を含む。治療は、シヌクレイノパチーを有する被験体において、α−シヌクレインの蓄積を予防すること、遅延させること、停止させることあるいは逆転させること（例えば、治癒すること）を含む。治療はまた、シヌクレイノパチーを有する被験体において、蓄積されるα−シヌクレインの量を減少させることも含む。
【００７９】
本明細書で使用される、句「治療有効量」は、合理的な利益／危険比で任意の内科療法に適用可能である、被験体において、いくつかの所望の治療効果を生成するのに有効な、化合物、物質または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。したがって、治療有効量は、シヌクレイノパチーに関連する疾患の進行を予防するか、最小限にするか、または逆転させる。疾患の進行は、当業者に明らかな臨床観察、研究室検査および神経イメージング検査によってモニタリングされ得る。治療有効量は、単回用量または複数回用量治療の一部として有効である量（例えば、２回以上の用量または長期的に投与される量で投与される量）において有効である量であり得る。
【００８０】
本明細書中で言及する「薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩」とは、これらの化合物が形成できる治療活性のある非毒性酸および非毒性塩基付加塩を含むことを意味する。塩基性を有する化合物は、その塩基形態を適当な酸で処理することにより、それらの薬学的に受容可能な酸付加塩に変換できる。適当な酸には、例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｃ ａｃｉｄｓ）（例えば、塩酸または臭化水素酸）；硫酸；硝酸；リン酸および類似の酸）；または有機酸（例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸）が挙げられる。
【００８１】
酸性を有する化合物は、その酸形態を適当な有機または無機塩基で処理することにより、それらの薬学的に受容可能な塩基付加塩に変換できる。適当な塩基形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、有機塩基との塩（例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）塩）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。
【００８２】
酸および塩基付加塩との用語はまた、これらの化合物が形成できる水和物および溶媒付加形態を含む。このような形態の例には、例えば、水和物、アルコラートなどがある。
【００８３】
本明細書中で使用する「化合物の立体異性体形態」との用語は、これらの化合物が有し得る異なる三次元構造（それらは、交換可能ではない）を有すること以外は、同じ配列の結合により結合された同じ原子から構成される全ての可能な化合物を含む。別な様に言及されるかまたは示されない限り、化合物の化学的表示は、その化合物がとり得るすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を包含する。その混合物は、その化合物の基本となる分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含み得る。これらの化合物の全ての立体異性体形態は、純粋形態で、または互いに混合して、両方共に、本発明の範囲内に包含されると解釈される。
【００８４】
これらの化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在し得る。このような形態は、上式では明白には示されていないものの、本発明の範囲内に含まれると解釈される。
【００８５】
本発明の化合物および組成物に関連して本明細書中で記述した方法および構造はまた、これらの化合物および組成物の薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩および全ての立体異性体形態に当てはまる。
【００８６】
本発明の化合物および組成物において、「アルキル」との用語は、飽和脂肪族基のラジカルを意味し、これらの基には、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基が挙げられる。好ましい実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格内に、１２個またはそれより少ない炭素原子（例えば、直鎖についてＣ_１〜Ｃ_１２、分枝鎖についてＣ_３〜Ｃ_１２）、さらに好ましくは、６個またはそれより少ない炭素原子、さらにより好ましくは、４個またはそれより少ない炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造内に、３個〜１０個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、それらの環構造内に、５個、６個または７個の炭素を有する。
【００８７】
炭素数を特に明記しない限り、本明細書中で使用する「低級アルキル」とは、その骨格構造内に、１個〜１０個の炭素、さらに好ましくは、１個〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは、その骨格構造内に、１個〜４個の炭素原子を有すること以外は、上で定義したアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、類似の鎖長を有する。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。好ましい実施形態では、アルキルとして本明細書中で指定された置換基は、低級アルキルである。
【００８８】
本明細書中で使用する「ハロゲン」との用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを表わす；「スルフヒドリル」との用語は、−ＳＨを意味する；そして「ヒドロキシル」との用語は、−ＯＨを意味する。
【００８９】
「メチル」との用語は、一価ラジカル−ＣＨ_３を意味し、そして「メトキシル」との用語は、一価ラジカル−ＣＨ_２ＯＨを意味する。
【００９０】
本明細書中で使用する「アラルキル」または「アリールアルキル」との用語は、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）を意味する。
【００９１】
「アルケニル」および「アルキニル」とは、それぞれ、少なくとも１個の二重結合または三重結合を有すること以外は、長さおよび可能な置換の点で上記アルキルと類似している不飽和脂肪族基を意味する。
【００９２】
本明細書中で使用する「アリール」との用語は、０個〜４個のヘテロ原子を含み得る５員、６員および７員の単環状芳香族基（例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなど）を含む。その環構造内にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と呼ばれ得る。その芳香環は、１つ以上の環位置で、上記のような置換基（例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなど）で置換できる。「アリール」との用語は、２個以上の環式環を有する多環式環系（そこでは、２個以上の炭素は、２個の隣接環に共通している）（これらの環は、「縮合環」である）を含み、ここで、これらの環の少なくとも１個は、芳香族であり、例えば、他の環状環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。
【００９３】
「オルト」、「メタ」および「パラ」との用語は、それぞれ、１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンに適用する。例えば、１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンとの名称は、同義である。
【００９４】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」または「ヘテロアリール」とは、３員〜１０員環構造、さらに好ましくは、３員〜７員環を意味し、これらの環構造は、１個〜４個のヘテロ原子を含む。複素環はまた、多環であり得る。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎ）、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン）、スルタム、スルトンなどが挙げられる。この複素環は、１つ以上の位置で、上記のような置換基（例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなど）で置換できる。
【００９５】
本明細書中で使用する各表現（例えば、アルキル、ｍ、ｎなど）の定義は、任意の構造内で１回より多く起こるとき、同じ構造内の他の場所での定義とは無関係であると解釈される。
【００９６】
「置換」または「で置換された」とは、このような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従っていること、および置換によって安定な化合物（これは、例えば、転位、環化、脱離などにより、自発的な変換を受けることがない）を生じるという暗黙の条件を含むことが理解される。
【００９７】
本明細書中で使用する「置換された」との用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むと意図される。広義の局面では、許容できる置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基を含む。例証的な置換基には、例えば、上記のものが挙げられる。許容できる置換基は、適当な有機化合物に対して、１種以上であり得、また、同一または異なり得る。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基および／または本明細書中で記述した有機化合物の任意の許容できる置換基（これは、これらのヘテロ原子の原子価を満たす）を有し得る。本発明は、有機化合物の許容できる置換基によって限定されるとは決して解釈されない。
【００９８】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何異性または立体異性形態で存在し得る。本発明は、全てのこのような化合物を企図しており、これらには、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物が挙げられ、それらは、本発明の範囲内に入る。アルキル基のような置換基には、追加の非対称炭素が存在し得る。全てのこのような異性体だけでなく、それらの混合物は、本発明に含まれると解釈される。特定の実施形態では、本発明は、本明細書中で概説された構造のいずれかで表わされる化合物に関し、ここで、この化合物は、単一の立体異性体である。
【００９９】
もし、例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が望ましいなら、それは、不斉合成により、またはキラル補助剤を使う誘導により調製され得、この場合、得られたジアステレオマー混合物は、分離され、その補助基は、開裂されて、純粋な所望鏡像異性体が得られる。あるいは、その分子が塩基性官能基（例えば、アミノ）または酸性官能基（例えば、カルボキシル）を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適当な光学活性酸または塩基で形成され、続いて、それにより形成されたジアステレオマーは、当該技術分野で周知の分別結晶化またはクロマトグラフィー手段により分割され、引き続いて、純粋な鏡像異性体が回収される。
【０１００】
上記の化合物の意図された等価物には、その化合物の効力に悪影響を与えない置換基の１つ以上の簡単な変更が行われた点以外ではそれに対応した化合物であって、それと同じ特性（例えば、抗シヌクレイノパチーファルネシル転移酵素阻害剤化合物としての機能）を有する化合物が挙げられる。一般に、本発明の化合物は、容易に利用可能な出発物質、試薬および通常の合成手順を使用して、例えば、下記のような一般的な合成スキームにより、またはそれらの改良により、調製され得る。これらの反応では、また、変種を利用することも可能であり、これらは、それ自体公知であるが、ここでは言及しない。
【０１０１】
本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ Ｅｄ．，１９８６−８７（内表紙）に従って、同定される。
【０１０２】
他の局面では、本発明は、「薬学的に受容可能な」組成物を提供し、これらは、本明細書中で記述した化合物の１種以上の治療有効量を含有し、１種以上の薬学的に受容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤と共に処方される。詳述するように、本発明の医薬組成物は、固体形態または液体形態で投与するために特別に処方され得、これには、以下に適合させたものが挙げられる：経口投与（例えば、ドレンチ（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、口内、舌下および全身吸収を標的にしたもの）、巨丸剤、粉剤、顆粒、舌に適用するペースト；非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射（例えば、滅菌溶液または懸濁液、または徐放処方）による）；局所塗布素（例えば、皮膚、肺または口腔に塗布されるクリーム、軟膏、または徐放パッチまたはスプレー）；膣内または直腸内（例えば、ペッサリー、クリームまたは泡剤として）；舌下；眼内；経皮；または鼻内、肺および他の粘膜表面へ。
【０１０３】
「薬学的に受容可能な」との語句は、本明細書中にて、信頼できる医学的判断の範囲内にて、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症なしで、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適当であり、合理的な利益／危険度比と釣り合った化合物、物質、組成物および／または剤形を意味するように、使用される。
【０１０４】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な担体」との語句は、薬学的に受容可能な物質、組成物または媒体（例えば、液状または固形充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒カプセル化材料）であって、対象化合物を、ある臓器または身体部分から他の臓器または身体部分へと運搬または輸送することに関与しているものを意味する。各担体は、処方の他の成分と相溶性であり患者に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能な担体として供することができる物質の一部の例には、以下が挙げられる：糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；滑石；賦形剤（例えば、カカオバターおよび座薬ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコール）；ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質不含水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；および医薬処方で使用される他の無毒の相溶性物質。
【０１０５】
本明細書中で記述するように、本発明の化合物の特定の実施形態は、塩基性官能基（例えば、アミノまたはアルキルアミノ）を含有し得、それゆえ、薬学的に受容可能な酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。「薬学的に受容可能な塩」との用語は、この点で、本発明の化合物の比較的に非毒性の無機酸および有機酸付加塩を意味する。これらの塩は、その投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスにて、その場で調製でき、または本発明の精製した化合物を、その遊離塩基形態で、適当な有機酸または無機酸と別々に反応させることにより、そして引き続いた精製中にて、そのように形成された塩を単離することにより、調製できる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、（１９７７） 「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９を参照のこと）。
【０１０６】
対象化合物の薬学的に受容可能な塩には、この化合物の通常の無毒塩または四級アンモニウム塩（例えば、無毒の有機酸または無機酸に由来のもの）が挙げられる。例えば、このような通常の無毒塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導されたもの；および有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸など）から調製された塩が挙げられる。
【０１０７】
言い換えれば、本発明の化合物は、１個以上の酸性官能基を含有し得、それゆえ、薬学的に受容可能な塩基と共に薬学的に受容可能な塩を形成できる。「薬学的に受容可能な塩」との用語は、これらの場合、本発明の化合物の比較的に非毒性の無機および有機塩基付加塩を意味する。これらの塩は、同様に、その投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスにて、その場で調製でき、または精製した化合物を、その遊離酸形態で、適当な塩基（例えば、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）、アンモニア、または薬学的に受容可能な有機第一級、第二級または第三級アミンと別々に反応させることにより、その投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスにて、その場で調製できる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅら（上記）を参照のこと）。
【０１０８】
湿潤剤、乳化剤および潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）だけでなく、着色剤、離型剤、被覆剤、甘味料、矯味矯臭剤および香料、防腐剤および酸化防止剤もまた、これらの組成物中に存在できる。
【０１０９】
薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる：水可溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。
【０１１０】
本発明の処方物には、経口投与、鼻内投与、局所投与（口腔内投与および舌下投与を含めて）、直腸投与、膣内投与および／または非経口投与に適当なものが挙げられる。これらの処方は、好都合には、単位剤形で提供され得、そして薬学分野で周知の任意の方法により、調製され得る。単位剤形を生成するために担体物質と配合できる活性成分の量は、治療される宿主、および特定の投与様式に依存して、変わる。単位剤形を生成するために担体物質と配合できる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、この量は、約１％〜約９９％、好ましくは、約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の活性成分の範囲である。
【０１１１】
特定の実施形態では、本発明の処方物は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤（例えば、胆汁酸）および重合体担体（例えば、ポリエステルおよびポリ無水物）からなる群から選択される賦形剤と、本発明の化合物とを含有する。特定の実施形態では、前記処方は、本発明の化合物を経口的に利用可能にする。
【０１１２】
これらの処方物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、この担体および必要に応じて、１種以上の補助成分と会合させる工程を包含する。一般に、これらの処方物は、本発明の化合物を液状担体または細かく分割した固形担体またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、次いで、必要なら、その生成物を成形することにより、調製される。
【０１１３】
経口投与に適当な本発明の処方は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、薬用ドロップ（味付け基材（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）を使用する）、粉剤、顆粒の形態であるか、または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液、または水中油型または油中水型乳濁液、またはエリキシル剤またはシロップ、または香錠（不活性基材（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）を使用する）および／またはうがい薬などであり得、各々は、活性成分として、所定量の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はまた、巨丸剤、舐剤またはペーストとして、投与され得る。
【０１１４】
経口投与用の本発明の固形剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉剤、顆粒など）では、その活性成分は、１種以上の薬学的に受容可能な担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかと混合される：充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；加湿剤（例えば、グリセリン）；崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム）；溶液遅延剤（例えば、パラフィン）；吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；湿潤剤（例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、および非イオン性界面活性剤）；吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）；潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物）；および着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、これらの医薬組成物はまた、緩衝剤を含有し得る。類似の形式の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟殻および硬殻ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として、使用され得る。
【０１１５】
錠剤は、必要に応じて、１種以上の補助成分と共に、圧縮または成形により、製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤を使用して、調製され得る。成形錠剤は、粉末化化合物の混合物が不活性液状希釈剤で湿らされる適当な機械にて、製造され得る。
【０１１６】
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固形剤形（例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒）は、必要に応じて、刻み目をつけられるか、または被覆および外殻（例えば、腸溶性被覆、および製薬処方分野で周知の他の被覆）と共に調製され得る。それらはまた、例えば、（所望の放出プロフィールを得るために様々な割合の）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、リポソームおよび／または微小球体を使用して、その中の活性成分の遅い放出、すなわち、徐放を生じるように、処方され得る。それらは、急速放出用に処方され得る（例えば、凍結乾燥）。それらは、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用直前に滅菌固形組成物（これらは、滅菌水、または他のある種の無菌注射可能媒体に溶解できる）の形態で滅菌剤と混合することにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、活性成分を消化管のみで放出する組成物であり得るか、または必要に応じて、遅延様式で、消化管の一部で優先的に放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適当なら、１種以上の上記賦形剤とのマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１１７】
本発明の化合物を経口投与する液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、マイクロ乳濁液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。上記成分に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物）を含有し得る。
【０１１８】
不活性希釈剤のほかに、これらの経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、矯味矯臭剤、着色剤、香料および防腐剤を含有できる。
【０１１９】
これらの活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物を含有し得る。
【０１２０】
直腸投与または膣内投与用の本発明の医薬組成物の処方物は、座薬として提供され得、これは、１種以上の本発明の化合物と、１種以上の適当な非刺激性賦形剤または担体（これは、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸塩を含有する）と混合することにより調製され得、室温で固体であるが、体温では、液状となり、従って、直腸腔または膣腔で融けて、この活性成分を放出する。
【０１２１】
膣内投与に適当な製剤には、また、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤または噴霧製剤が挙げられ、これらは、当該技術分野で公知の適当な担体を含有する。
【０１２２】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、粉剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。この活性化合物は、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体、および必要であり得る任意の防腐剤、緩衝剤または推進剤と混合され得る。
【０１２３】
これらの軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性成分に加えて、賦形剤（例えば、動物性脂肪および植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛、またはそれらの混合物）を含有し得る。
【０１２４】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤（例えば、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物）を含有し得る。噴霧剤は、さらに、通例の推進剤（例えば、クロロフルオロハイドロカーボンおよび揮発性非置換炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン））を含有できる。
【０１２５】
経皮パッチは、さらに、本発明の化合物を体内に制御送達するという利点がある。この化合物を適当な媒体に溶解または分散すると、このような剤形が製造できる。この化合物が皮膚を横切る流量を高めるために、吸収向上剤もまた、使用できる。速度制御膜を提供するか、またはこの活性化合物を高分子マトリックスまたはゲルに分散するか、いずれかにより、このような流量速度が制御できる。
【０１２６】
眼科処方物、眼軟膏、粉剤、溶液などもまた、本発明の範囲内であると企図される。
【０１２７】
非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、以下と組み合わせて、１種以上の本発明の化合物を含有する：１種以上の薬学的に受容可能な無菌等張性水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、または無菌粉末であって、これは、使用直前に、無菌注射可能溶液または分散液に再構成され得、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、溶質（これは、その処方を、予定した受容者の血液と等張性にする）または懸濁剤または増粘剤を含有し得る。
【０１２８】
本発明の医薬組成物中で使用され得る適当な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射可能有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。適当な流動性は、例えば、被覆物質（例えば、レシチン）を使用することにより、分散液の場合、適当な粒径を維持することにより、また、界面活性剤を使用することにより、維持できる。
【０１２９】
これらの組成物はまた、補助剤（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含有し得る。対象化合物に対する微生物の作用の阻止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）を含有させることにより、保証され得る。これらの組成物に等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含有させることもまた、望まれ得る。それに加えて、注射可能医薬品形態の長期間にわたる吸収は、吸収を遅らせる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含有させることにより、引き起こされ得る。
【０１３０】
ある場合には、薬剤の効果を長くするために、皮下注射または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液を使用することにより、達成され得る。次いで、この薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、これは、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬剤形態の遅延吸収は、その薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁することにより、達成される。
【０１３１】
注射可能デポー形態は、生分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中にて、対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより、製造される。薬剤と重合体との比、および使用する特定の重合体の性質に依存して、その薬剤放出速度は、制御できる。他の生分解性重合体の例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方はまた、この薬物をリポソームまたはマイクロ乳濁液（これらは、体組織と適合性である）に取り込むことにより、調製される。
【０１３２】
特定の実施形態では、化合物または医薬製剤は、経口投与される。他の実施形態では、この化合物または医薬製剤は、静脈内投与される。代替投与経路には、舌下、筋肉内および経皮投与が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物は、医薬品としてヒトおよび動物に投与するとき、それ自体で、または医薬組成物（これは、例えば、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、０．１〜９９．５％（さらに好ましくは、０．５〜９０％）の活性成分を含有する）として、投与できる。
【０１３４】
本発明の製剤は、経口的、非経口的、局所的または直腸的に、投与され得る。それらは、もちろん、各投与経路に適当な形態により、投与される。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、注入または吸入による注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬などの投与により、ローションまたは軟膏により局所的に、また、座薬により直腸的に、投与される。経口投与が好ましい。
【０１３５】
本明細書中で使用する「非経口投与」および「非経口的に投与する」との語句は、通常、注射による経腸投与および局所投与以外の投与様式を意味し、これには、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経胸腔、皮下、表皮下、関節内、角質下、くも膜下、脊髄内および胸骨内への注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
本明細書中で使用する「全身投与」および「全身的に投与する」、「末梢投与」および「末梢的に投与する」との語句は、化合物、薬物または他の物質の中枢神経系への直接投与以外への投与を意味し、その結果、それは、患者の系に入り、それゆえ、代謝および他の類似のプロセスを受ける（例えば、皮下投与）。
【０１３７】
これらの化合物は、治療用に、任意の適当な投与経路により、ヒトおよび動物に投与され得、これには、例えば、経口的に、鼻内的（例えば、噴霧による）、直腸的、膣内的、非経口的、大槽内的および局所的（口腔内および舌下を含めて、粉末、軟膏または点眼液により）に、投与され得る。
【０１３８】
選択した投与経路にかかわらず、本発明の化合物（これは、適当な水和形態および／または本発明の医薬組成物で、使用され得る）は、当業者に公知の通常の方法により、薬学的に受容可能な剤形に処方される。
【０１３９】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式に対して、その患者に有害となることなく、所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために、変えられ得る。
【０１４０】
選択される投薬量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、使用する本発明の特定の化合物、それらのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排泄または代謝速度、治療の継続期間、使用する特定の化合物と併用される他の薬剤、化合物および／または物質、治療する患者の年齢、性別、体重、病気、一般的な健康状態および病歴、および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。
【０１４１】
通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定して処方できる。例えば、医師または獣医師は、その医薬組成物で使用される本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を得るために必要な量より少ないレベルで開始でき、所望の効果が達成されるまで、その投薬量を徐々に多くできる。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または医薬組成物は、シヌクレイノパチー被験体に、長期にわたって、供給される。長期治療には、長期間にわたるいずれかの様式の繰り返し投与（例えば、１ヶ月以上、１ヶ月と１年の間、１年以上、またはそれより長期にわたる繰り返し投与）が挙げられる。多くの実施形態では、長期治療は、本発明の化合物または医薬組成物を、シヌクレイノパチー被験体の生涯にわたって、繰り返し投与することを含む。好ましい長期治療は、例えば、１日１回以上、１週間に１回以上、または１ヶ月に１回以上の規則正しい投与を含む。一般に、本発明の化合物の適当な用量（例えば、毎日用量）は、治療効果を生じるのに有効な最低の用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に、上記要因に依存している。一般に、患者に対する本発明の化合物の用量は、指示した効果のために使用するとき、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。好ましくは、その毎日用量は、０．００１〜５０ｍｇの化合物／体重１ｋｇ、さらにより好ましくは、０．０１〜１０ｍｇの化合物／体重１ｋｇである。しかしながら、それより少ない量または多い量は、使用できる。いくつかの実施形態では、被験体に投与される用量は、年齢、疾患の進行、体重または他の要因が原因で被験体の生理機能が変化すると共に、変えられ得る。
【０１４３】
もし望ましいなら、この活性化合物の有効毎日用量は、必要に応じて、単位剤形で、その日全体にわたって、適当な間隔で、別々に投与される２個、３個、４個、５個、６個以上の副用量として、投与され得る。
【０１４４】
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるものの、その化合物を上記のように医薬処方（組成物）として投与することが好ましい。
【０１４５】
本発明に従った化合物は、他の医薬から類推して、ヒトまたは動物の医薬で使用する任意の便利な様式で投与するように、処方され得る。
【０１４６】
本発明にしたがって、神経状態または神経疾患を処置するための化合物は、この化合物が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することを助ける方法を使用して、処方または投与され得る。脊椎動物の脳［およびＣＮＳ］は、身体内のいかなる他の器官におけるものとも似ていない、特有の毛細管系を有する。特有の毛細管系は、血液脳関門（ＢＢＢ）を構成する形態学的特徴を有する。血液脳関門は、血液から脳組織内空間を分離する全系的な（ｓｙｓｔｅｍ−ｗｉｄｅ）細胞膜として働く。
【０１４７】
ＢＢＢを構築する脳の毛細管の特有の形態学的特徴は、（ａ）脳の毛細管の内皮を事実上全て一緒に固定化する、上皮様の高耐性接着結合、および（ｂ）わずかなピノサイトーシスまたは経内皮チャネル（末梢器官内皮において豊富である）である。血液脳関門の特有の特徴のため、身体内の他の組織に容易に接近し得る親水性の薬物およびペプチドは、脳への侵入が妨害されるか、またはその脳内侵入速度ならびに／もしくは脳内蓄積速度が非常に低い。
【０１４８】
本発明の一局面において、ＢＢＢを通過するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物は、シヌクレイノパチーを処置するために特に有用である。一実施形態において、非荷電（例えば、正に荷電していない）および／または非脂肪親和性であるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、荷電した（例えば、正に荷電した）化合物および／または脂肪親和性化合物よりも高い有効性で、ＢＢＢを通過し得ることが期待される。それゆえ、本発明の化合物のいくつかは、容易にＢＢＢを通過し得ることが当業者により認識される。あるいは、本発明の化合物は、例えば、これらをより低い親水性にさせ、そしてより容易にＢＢＢを通過させ得る種々の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｕｅｎｔ）の付加により、改変され得る。
【０１４９】
種々の戦略が、その他の方法では血液脳関門を通過し得ない薬物を脳に導入するために開発されてきた。広範に使用される戦略は、薬物が直接脳に送達される、侵襲性手順を含む。１つのこのような手順は、血液脳関門をバイパスし、そして脳に直接薬物を送達するための、脳室系へのカテーテルの移植である。これらの手順は、髄膜に対する偏向を有する脳疾患（例えば、脳への白血病の関与（米国特許第４，９０２，５０５号、その全体が参考として本明細書において援用される））の処置において使用されてきた。
【０１５０】
脳室への薬物の直接送達のための侵襲性手順は数例の成功を収めたが、これらは、脳組織の皮相領域にのみ、薬物を分布させ得、脳内の深部の構造には分布させ得ないことに限定される。さらに侵襲性手順は、患者に有害である可能性がある。
【０１５１】
血液脳関門を迂回する他のアプローチは、薬物の潜在化（ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）または脂溶性薬物への親水性薬物の変換を含む薬理学ベースの手順を利用する。潜在化アプローチの大部分は、薬物をより脂溶性にさせ、その結果より容易に血液脳関門を通過し得るように、薬物上のヒドロキシル基、カルボキシル基および第一級アミン基をブロックする工程を包含する。
【０１５２】
薬物に対するＢＢＢの透過性を増加させる別のアプローチは、血液脳関門を一過的に開け、親水性薬物の通過を可能にする高浸透圧物質の動脈内注入を含む。しかしながら、高浸透圧物質は、潜在的に毒性であり、血液脳関門を損傷させ得る。
【０１５３】
本発明のペプチド組成物は、親水性ペプチド薬物が輸送可能なペプチドに結合され、親水性ペプチド単体に比べ非常に高い速度で、トランスサイトーシスにより血液脳関門を通過し得るキメラのペプチドを使用して投与され得る。適切な輸送可能なペプチドとしては、ヒストン、インスリン、トランスフェリン、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン様成長因子ＩＩ （ＩＧＦ−ＩＩ）、塩基性アルブミンおよびプロラクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
抗体は、本発明の組成物の送達のための別の方法である。例えば、脳の毛細管内皮細胞上に存在するトランスフェリンレセプターと反応性である抗体は、神経薬学的（ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）因子と結合され得、抗体−神経薬学的因子結合体（米国特許第５，００４，６９７号、その全体が参考として本明細書において援用される）を生成し得る。この方法は、この抗体が脳の毛細管内皮細胞上のトランスフェリンレセプターに結合し、そして神経薬学的因子が、薬学的な活性形態で血液脳関門を越えて輸送される条件下で実施される。脳への抗体の取り込みまたは輸送はまた、この抗体のカチオン化して、約８．０〜約１１．０の間の等電点を有するカチオン化抗体を形成することにより大幅に増大され得る（米国特許第５，５２７，５２７号、その全体が参考として本明細書において援用される）。
【０１５５】
リガンド−神経薬学的因子融合タンパク質は、宿主への組成物の送達のために有用な別の方法である（米国特許第５，９７７，３０７号、その全体が参考として本明細書において援用される）。リガンドは、脳の毛細管内皮細胞レセプターと反応性である。この方法は、このリガンドが脳の毛細管内皮細胞上のレセプターに結合し、そして神経薬学的因子が、薬学的な活性形態で血液脳関門を越えて輸送される条件下で実施される。いくつかの実施形態において、リガンド−神経薬学的因子融合タンパク質（リガンド結合特徴と神経薬学的特徴との両方を有する）は、遺伝子工学技術を使用することにより、連続した一続きのタンパク質として生成され得る。血液脳関門を通過して送達されるべきタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドをコードするＤＮＡに融合させた、リガンドをコードするＤＮＡを含む遺伝子構築物が調製され得る。リガンドをコードする配列およびこの因子をコードする配列は、所望の融合タンパク質の適切な発現に適した様式で、発現ベクターに挿入される。遺伝子融合は、リガンド部分と神経薬学的因子部分との両方を含む連続した一続きのタンパク質分子として発現される。
【０１５６】
血液脳関門の透過性は、血液脳関門アゴニスト（例えば、ブラジキニン（米国特許第５，１１２，５９６号、その全体が参考として本明細書において援用される）またはレセプター媒介性透過剤（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｅｒ）（ＲＭＰ）と呼ばれるポリペプチド（米国特許第５，２６８，１６４号、その全体が参考として本明細書において援用される）を投与することにより増大され得る。外因性分子は、皮下注射、静脈内注射または筋内注射によってか、あるいは身体組織（例えば、消化管、呼吸器系または皮膚）を介した吸収によって非経口的に宿主の血流へ投与され得る。この分子が投与される形態（例えば、カプセル、錠剤、溶液、乳剤）は、少なくとも一部において、それが投与される経路に依存する。宿主の血流への外因性分子の投与および血液脳関門透過性アゴニストの静脈内注射は、同時にか、または正しい周期で連続的に生じ得る。例えば、治療薬物は、錠剤形態で経口投与され得、一方で血液脳関門透過性アゴニストの静脈内投与は、後で（例えば、３０分後と数時間後との間）与えられる。このことは、アゴニストが投与されて薬物に対する血液脳関門の透過性を増大させる前に、薬物が胃腸管において吸収され、そして血流により取り込まれる時間を与える。他方では、血液脳関門透過性アゴニスト（例えば、ブラジキニン）は、薬物の静脈内注射の前にか、またはそれと同時に投与され得る。それゆえ、用語「同時投与」は、本明細書において、血液脳関門の透過性を増大させることと血液から中枢神経系の細胞への外因性分子の最大限の通過を可能にすることとの同時の効果を生じるための、血液内において有意な濃度を達成する時機に、血液脳関門のアゴニストおよび外因性分子が投与されることを意味するように使用される。
【０１５７】
他の実施形態において、本発明の化合物は、脂肪酸キャリアと共に（そして、必要に応じて別の神経刺激薬物と共に）プロドラッグとして処方され得る。プロドラッグは、胃および血流の両方の環境において安定であり、そして消化によって送達され得る。プロドラッグは、容易に血液脳関門を通過する。プロドラッグは、好ましくは、薬物単独での脳浸透指数（ｂｒａｉｎ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ）の少なくとも２倍の脳浸透指数を有する。一旦、中枢神経系に入ると、プロドラッグ（好ましくは不活性である）は、脂肪酸キャリアとファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤と（必要に応じて、別の薬物と）に加水分解される。キャリアは、好ましくは中枢神経系の正常な成分であり、そして不活性かつ無毒性である。一旦、脂肪酸キャリアから放出されると、化合物および／または薬物は活性になる。好ましくは、脂肪酸キャリアは、約１６個と約２６個の間の炭素原子、より好ましくは、約２０個と約２４個の間の炭素原子を有する、部分的に飽和した直鎖分子である。脂肪酸キャリアの例は、米国特許第４，９３９，１７４号、同第４，９３３，３２４号、同第５，９９４，９３２号、同第６，１０７，４９９号、同第６，２５８，８３６号および同第６，４０７，１３７号（これらの開示は、その全体について参考として、本明細書において援用される）において提供される。
【０１５８】
本発明の因子の投与は、予防目的または治療目的のためであり得る。予防的に提供される場合、この因子は、アルツハイマー病の症状のような疾患症状より先に提供される。この因子の予防的な投与は、症状の発症を防止またはその発症率を軽減する役割を果たす。治療的に提供される場合、この因子は、実際の疾患の症状の出現の際に（またはその直後に）提供される。いくつかの実施形態において、この因子の治療投与は、アルツハイマー病の重症度と持続期間とを軽減する役割を果たす。
【０１５９】
本発明のこれらの実施形態および他の実施形態の機能および利点は、以下に記載される実施例から、より十分に理解される。以下の実施例は、本発明の利益を例示するために意図され、本発明の全範囲を実証するものではない。
【実施例】
【０１６０】
（実験手順）
組織培養：全ての細胞株を、ＡＴＣＣから取得した。ＳＨ−ＳＹ５ＹおよびＣｏｓ−７を、１０％ ＦＢＳ ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ）で増殖させた。細胞を、実験（トランスフェクション、代謝の標識および薬物処理を含む）の前日に分けた。
【０１６１】
タンパク質および抗体：ＵＣＨ−Ｌ１改変体を、公開手順にしたがって精製した。シヌクレイン抗体（ＳＹＮ−１）を、Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂから購入した。アクチン抗体およびＦＬＡＧ抗体（Ｍ２）は、Ｓｉｇｍａから購入した。ＵＣＨ−Ｌ１抗体（抗ＰＧＰ ９．５）は、Ｃｈｅｍｉｃｏｎから購入した。
【０１６２】
化学薬品：ＦＴＩ−２７７およびラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）を、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍから購入した。架橋試薬ＤＥは、Ｐｉｅｒｃｅから購入した。ＤＭＥＭおよびＭＥＭを、Ｇｉｂｃｏから購入した。全ての他の物質を、Ｓｉｇｍａから購入した。
【０１６３】
プラスミド：Ｃ２２０Ｓ ｃＤＮＡを、ＰＣＲ 部位特異的突然変異誘発により生成した。ＰＣＲのために、５’プライマーは、ｕｃｈｆｏｒｗ、配列番号１（ＣＴＡＡＡＧＣＴＴＡＴＧＣＡＧＣＴＣＡＡＧＣＣＧＡＴＧＧＡＧ）であり、そして３’プライマーは、ｕｃｈｃ２２０ｓ、配列番号２（ＣＴＡＡＧＡＣＴＣＧＡＧＴＴＡＧＧＣＴＧＣＣＴＴＧＣＴＧＡＧＡＧＣ）であった。Ｗｔ ＵＣＨ−Ｌ１を、テンプレートとして扱った。ＰＣＲフラグメントを、ｐｃＤＮＡベクターに挿入した。Ｓ１８ＹＣ２２０Ｓ変異体のために、Ｓ１８Ｙ ＵＣＨ−Ｌ１を、ＰＣＲにおけるテンプレートとして扱った。ＦＬＡＧタグ付きＵＣＨ−Ｌ１のために、５’プライマーは、ＦＬＡＧｕｃｈｆｏｒｗ、配列番号３（ＣＴＡＡＡＧＣＴＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＣＧＡＣＡＡＡＧＡＴＧＣＡＧＣＴＣＡＡＧＣＣＧＡＴＧＧＡＧ）であり、そして３’プライマーは、ｕｃｈｒｅｖ、配列番号４（ＡＴＣＣＴＣＧＡＧＴＴＡＧＧＣＴＧＣＣＴＴＧＡＣＧＡＧＡＧＣ）であった。Ｗｔ ＵＣＨ−Ｌ１またはＣ２２０Ｓを、テンプレートとして扱った。ＰＣＲフラグメントを、精製し、ｐｃＤＮＡベクターに挿入した。ＦＬＡＧタグ付きＵＣＨ−Ｌ３のために、５’プライマーは、Ｌ３ＨｉｎｄＩＩＩ、配列番号５（ＣＴＡＡＡＧＣＴＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＴＧＡＣＧＡＣＧＡＣＡＡＡＧＡＴＧＧＡＧＧＧＴＣＡＡＣＧＣＴＧＧＣＴＧ）であり、３’プライマーは、Ｌ３ＸｈｏＩＳＡＡ、配列番号６（ＡＴＣＣＴＣＧＡＧＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＧＣＡＡＴＣＧＣＡ）であった。ＵＣＨ−Ｌ３ ＣＫＡＡ改変体のために、５’プライマーは、Ｌ３ ＨｉｎｄＩＩＩであり、３’プライマーは、Ｌ３ＸｈｏＩＣＫＡＡ、配列番号７（ＡＴＣＣＴＣＧＡＧＣＴＡＴＧＣＴＧＣＣＴＴＡＧＡＡＡＧＡＧＣＡＡＴＣＧＣＡＴＴＡＡＡＴＣ）であった。
【０１６４】
α−シヌクレイン分解アッセイ：リフィタミン（Ｌｉｐｈｉｔａｍｉｎｅ）２０００を、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのプロトコールにしたがってＣＯＳ−７細胞をトランスフェクトするために使用した。トランスフェクトした細胞を、３７℃で４８時間培養し、次に３５μＭ ラクタシスチンまたはＤＭＳＯで処理した。２４時間のインキュベーション後、細胞をＴｒｉｓ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、２％ ＳＤＳ、０．１％ ＮＰ−４０）で溶解し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続いて定量的ウェスタンブロットに供した。
【０１６５】
ＳＶ画分の塩処理および界面活性剤処理：ＳＶ画分を、他に記載されるように調製した。ＳＶを、氷上で３０分間、意図された濃度での種々の塩または１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００または塩および界面活性剤を含まないコントロールと共にインキュベートした。処置したＳＶを、３０分間、１００，０００ｇでペレット化した。上清およびペレットを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロットに供した。
【０１６６】
膜の分画：細胞を、スクレーピングにより回収し、ＰＢＳで洗浄した。細胞のペレットを、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ）を補充した溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ１、１ｍＭ ＥＤＴＡ）中に懸濁し、２６Ｇ針に１０回通過させることによりホモジェナイズした。懸濁物を、５分間、６００ｇで回転することにより清澄化した。清澄化した懸濁物を、２時間、１００，０００ｇで超遠心し、膜と細胞質ゾルとに分離した。膜画分を、洗浄緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１Ｍ ＮａＣｌ）で洗浄し、各回、卓上遠心機でペレット化した。
【０１６７】
２Ｄ電気泳動：細胞の全タンパク質の単離のために、上記のように維持した培養ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、氷冷ＰＢＳでリンスした。細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテルを補充した１ｍｌ ｄＳＤＳ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．１％ ＳＤＳ）により溶解した。溶解物を、３分間煮沸し、そして、記載されるようにＤｎａｓｅとＲｎａｓｅとで処理した。溶解物を、少なくとも２時間、氷冷アセトンで沈殿させ、ペレットを、２Ｄサンプル緩衝液（８Ｍ 尿素、０．５％ ＣＨＡＰＳ、０．２％ ＤＴＴ、０．５％ ＩＰＧ緩衝液、０．００２％ ブロモフェノールブルー）により再懸濁した。２Ｄ電気泳動を、製造者（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）のプロトコールにしたがって実行した。７ｃｍ ｐＨ ４−７ ストリップを使用した。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ膜画分については、培養ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、冷ＰＢＳでリンスし、溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１ｍＭ ＺｎＡｃ２、２５０ｍＭ ショ糖）で回収した。溶解物を、２５Ｇ針に数回通過させ、５分間、１０００ｇで回転させた。上清を、２時間、２００，０００ｇで遠心分離した。ペレットを、溶解緩衝液で頻繁に洗浄し、冷アセトンで抽出した。ペレットを、２Ｄサンプル緩衝液により再懸濁した。
【０１６８】
ウイルス感染：ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるウイルス感染およびＭＴＴアッセイ：公開手順にしたがって、ウイルスを増幅させ、精製した。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１００ｍｍペトリ皿上で増殖させ、７５のＭ．Ｉ．Ｏでのウイルス感染の前に、３〜５日間、ｌ００ｎＭ ＲＡで誘導した。ウイルスを、所望のＭ．Ｉ．Ｏまで、ＤＰＢＳで希釈した。４時間のインキュベーション後、１０ｍｌの増殖培地を添加した。第二日目に、細胞を、９６ウェルプレートに分け、続く４８時間、化合物で処理した。各ウェルにおける増殖培地を、５μｇ／ｍｌ ＭＴＴを含む増殖培地で置換した。培地を３時間のインキュベーション後に除去し、２００μ１ イソプロパノール（０．０４Ｎ ＨＣｌ）を、各ウェルに添加した。シグナルを、５７０ｎｍで読み取った。
【０１６９】
生存細胞の計数：記載される時点で、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１分間、１００μ１ トリプシン−ＥＤＴＡでトリプシン処理し、４００μｌ増殖培地で中和化した。細胞懸濁物を、増殖培地中の０．２ｍｌの細胞、０．３ｍｌのＨＢＳＳおよび０．５ｍｌの０．４％ トリパンブルー溶液を混合することにより作製した。生存細胞数を、標準的な細胞計数チャンバーにより数えた。
【０１７０】
ウェスタンブロット：ＮＣメンブレンへのＳＤＳゲルの移送に続いて、全てのメンブレンを、ＴＢＳＴ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ１ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ ２０）中の５％ 脱脂乳でブロッキングした。これらのメンブレンを、ＴＢＳＴ中の１％ ＢＳＡとともに一次抗体で一晩インキュベートし、ＴＢＳＴで３回洗浄し、そしてホースラディシュペルオキシダーゼ結合二次抗体（Ｐｒｏｍｅｇａ）で１時間インキュベートした。結合した抗体を、増強された化学発光（ＮＥＭ）を使用して検出した。
【０１７１】
（実施例１：ＵＣＨ−Ｌ１は、インビボおよび細胞培養物内でファルネシル化される）
ＵＣＨ−Ｌ１配列は、そのＣ末端において、配列ＣＸＸＸ（コンセンサスのファルネシル化部位）を含む。この配列は、ＵＣＨ−Ｌ３において存在しない。この配列がインビボで修飾される可能性を調べた。まず、以前に報告されたラット脳由来のＵＣＨ−Ｌ１とシナプス小胞との会合の化学的な性質を、調査した。
【０１７２】
この結果を図１、パネル（Ａ）に示す：ＳＶからのシナプシンＩ、シナフィシン（ｓｙｎａｐｈｙｓｉｎ）およびＵＣＨ−Ｌ１の解離に対する、種々の量の塩および非イオン性界面活性剤の影響を、ＫＣｌ、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ_２または１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−ｌ００のいずれかを用いて、ＳＶ画分のアリコートを処理することにより分析した。膜画分および可溶性画分を、遠心分離により分離し、各画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥ、それに続くウェスタンブロットに供した。ａ（シナプシンＩ）、ｃ（シナフィシン）およびｅ（ＵＣＨ−Ｌ１）は、ペレット由来であり、そしてｂ（シナプシン１）、ｄ（シナフィシン）およびｆ（ＵＣＨ−Ｌ１）は、上清画分である。シナプシン（図１、パネルＡ、列ａおよび列ｂ）と異なり（これは内在性膜タンパク質ではない）、そしてシナプトフィシン（列ｃおよび列ｄ）と同様に、ＵＣＨ−Ｌ１（列ｅおよび列ｆ）は、塩濃度を上昇させても、小胞画分から分離され得なかった。界面活性剤による処理のみが、ＵＣＨ−Ｌ１を十分に可溶化した。このことは、そのファルネシル化と矛盾しない。
【０１７３】
２次元ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル電気泳動によるＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞由来の種々の画分の分析（ラット脳から同様の結果、示さず）は、全ホモジネートにおいて、２つの主要な種および２つの微量な種、ならびに膜会合画分において１種を示した（図１、パネル（Ｂ）：ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞において２Ｄ電気泳動分析、それに続くウェスタンブロットを使用して検出される、２つより多いＵＣＨ−Ｌ１の形態が存在した（ゲルａ）。これらのうちの１つ（白抜きの矢印）のみが、膜に会合する（ゲルｂ）。ＦＴＩ−２７７によるＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞の処理（ゲルｄ）は、ＤＭＳＯ（ゲルｃ）により処置した細胞と比較して、細胞質ゾルのＵＣＨ−Ｌ１（黒塗りの矢印）の量に影響することなく、膜に結合するＵＣＨ−Ｌ１（白抜きの矢印）の量において有意な低下をもたらす。この種は、おそらく、完全にプロセシングされた種（ファルネシル化、切断およびＣ末端メチル化された種）であった。
【０１７４】
この仮定と矛盾することなく、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ＦＴＩ−２７７による細胞の処理は、膜に会合した種の量を低下させた。さらに、ＵＣＨ−Ｌ１を含む種は、全細胞の溶解物から、抗ファルネシル抗体（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）により免疫沈降された。最終的に、１４Ｃ−メバロン酸または３Ｈ−ファルネソールによる細胞の処理は、ＵＣＨ−Ｌ１への放射標識の取り込みをもたらした（図１、パネル（Ｃ））。ＵＣＨ−Ｌ１は、インビボで［^１４Ｃ］メバロン酸塩（ゲルａ）および［^３Ｈ］ファルネソール（ゲルｂ）により修飾された（ｂ）。ＣＯＳ−７細胞へのＣ２２０Ｓ変異体のトランスフェクションは、放射性取り込み（ｒａｄｉｏｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を防止し、膜に会合した種をなくした（示さず）。図１、パネル（Ｄ）は、Ｃ２２０Ｓ改変体ではなくＷＴ ＵＣＨ−Ｌ１が、ＵＣＨ−Ｌ１改変体のいずれかによりトランスフェクトされたＣＯＳ−７細胞の膜画分において検出されたことを示す。
【０１７５】
（実施例２：ファルネシル化部位の除去は、ＵＣＨ−Ｌ１のインビトロ酵素活性にも凝集特性にも影響を与えない）
Ｃ２２０Ｓ変異体を、公開された方法を使用して、Ｅ．ｃｏｌｉ中で発現させ、そして精製した。ＵＣＨ−Ｌ１の構造モデルの試験から想定されたように、点突然変異は、インビトロ加水分解酵素活性（図２、パネルＡ）にもインビトロリガーゼ活性（パネルＢ）にも影響を与えなかった。（Ａ）ＵＣＨ−Ｌ１ ＷＴ（黒塗りの円）またはＣ２２０Ｓ（白抜きの円）のいずれかに対して滴定された種々の量のＵｂ−ＡＭＣのミカエリス−メンテンのプロットは、同等な加水分解活性を示した。（Ｂ）突然変異は、ＵＣＨ−Ｌ１のインビトロリガーゼ活性に影響しない。さらに、Ｃ２２０Ｓ突然変異は、Ｓ１８のオリゴマー形成する傾向をなくさなかった。この知見は、細胞培養におけるＣ２２０Ｓの影響を調べる方法を明らかにした。
【０１７６】
（実施例３：ＵＣＨ−Ｌ１のファルネシル化および膜会合は、ＣＯＳ−７細胞においてα−シヌクレインの蓄積を促進するために必要とされる）
Ｃ２２０Ｓ突然変異は、ＣＯＳ−７細胞において、Ｓ１８がα−シヌクレイン蓄積を促進する能力をなくしたが、Ｓ１８Ｙ多型（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）に影響しなかった（図２、パネル（Ｃ）：１６ｋＤａ α−シヌクレインの相対量を、ＵＣＨ−Ｌ１改変体の存在下でのトランスフェクトされたＣＯＳ−７細胞中のアクチンの量に対して定量化および正規化した。α−シヌクレインの１００％の蓄積を、プロテオソーム阻害剤、ラクタシステイン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｅｉｎｅ）により処理された細胞において達成した）。この知見は、ＵＣＨ−Ｌ１のファルネシル化および膜接着は、両方とも必要とされることを示唆した。後者の可能性を分離するために、ＵＣＨ−Ｌ１のファルネシル化配列をＵＣＨ−Ｌ３のＣ末端に付加した、ＵＣＨ−Ｌ３の変異体形態を構築した。このタンパク質は、α−シヌクレインの蓄積を引き起こさなかった（パネル（Ｄ）、α−シヌクレインの相対量を、ＵＣＨ−Ｌ１およびＵＣＨ−Ｌ３改変体によりトランスフェクトされたＣＯＳ−７細胞の間で比較した）が、これはファルネシル化され、膜に取り込まれた（示さず）。したがって、活性な加水分解酵素の膜接着は、α−シヌクレインの蓄積を引き起こすのに不十分であった。
【０１７７】
（実施例４：ファルネシル化の阻害は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞において、α−シヌクレインの過剰発現により引き起こされる細胞死を救う）
α−シヌクレインの神経毒性は用量依存的であるので、ＵＣＨ−Ｌ１ファルネシル化により引き起こされるα−シヌクレインの蓄積は、その毒性を促進するはずである。発明者らは、このことが哺乳動物神経芽腫ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞において事実であることを証明した。このドーパミン作用性細胞株は、パーキンによるα−シヌクレインの毒性の救済（初代ドーパミン作用性培養物においても証明された影響）を証明するために使用されてきた。これらの細胞は、高い内在性レベルのＵＣＨ−Ｌ１を発現する。α−シヌクレイン遺伝子を、アデノウイルスベクターによる感染を介して過剰発現（内在性レベルと比較して）させ、そして毒性を、トリパンブルーアッセイ（図３）およびＭＴＴアッセイ（図４）により証明した。図３は、ＤＭＳＯ（Ａ）、ＦＴＩ−２７７（Ｂ）、ＬＤＮ５７４１４（Ｃ）、ＦＴＩ−２７７およびＬＤＮ５７４１４（Ｄ）により処理された、α−シヌクレイン発現アデノウイルスにより感染させたＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を示す。（Ｅ）生存細胞数を、ＤＭＳＯ（暗灰色の円）、ＦＴＩ−２７７（明灰色の円）、ＬＤＮ５７４１４（白三角）またはＬＤＮ５７４１４ およびＦＴＩ−２７７（黒三角）（これらはトリパンブルーで染色しなかった）のいずれかで処置した細胞を数えることにより、定量化した。ｙ軸の単位は、１０^５／ｍｌである。（Ｆ）細胞の生存率を、ＭＴＴアッセイを使用して、代謝活性の量により評価した。図４は以下を示す：（Ａ）ＤＭＳＯ（黒塗りの三角）またはＦＴＩ−２７７（白抜きの三角）の処理後のα−シヌクレイン発現アデノウイルスにより感染させたＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞の生存率、およびＤＭＳＯ（黒塗りの円）またはＦＴＩ−２７７（白抜きの円）の処理後のｌａｃＺ発現アデノウイルスにより感染させた細胞の生存率、およびＤＭＳＯ（黒塗りの四角）またはＦＴＩ−２７７（白抜きの四角）の処理後の空のアデノウイルスにより感染させた細胞の生存率を、ＭＴＴアッセイを使用して評価した。α−シヌクレイン発現アデノウイルスにより感染させたＳＨ−ＳＹ５Ｙにおけるα−シヌクレイン蓄積に対するＦＴＩ−２７７の効果を、ウェスタンブロットにより分析し（Ｂ）、そしてα−シヌクレインの量（Ｃ）を、ＮＩＨ Ｉｍａｇｅプログラムを使用して定量化し、アクチンの量に対して正規化した。
【０１７８】
市販の低分子ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ＦＴＩ−２７７（以前に、膜に会合し、ファルネシル化した種の量を低下させることが示された（図１、パネルＢ、列ｄ））は、細胞の損失の有意な軽減（図３、パネルＡに対してパネルＢを比較して）をもたらした。この神経保護効果は、低分子ＵＣＨ−Ｌ１阻害剤の同時投与により解消され（示さず）、ＦＴＩの効果が、主にそのＵＣＨ−Ｌ１に対する効果のためであることを示唆した。ＦＴＩ−２７７による処理は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞におけるＵＣＨ−Ｌ１の総量を減少させ、そしてそのターンオーバーの速度を増加させ（パルス−チェイス実験、示さず）、さらに膜に会合したタンパク質の量を減少させた。この処理はまた、これらの細胞においてα−シヌクレインの量を減少させた（図４、パネルＢおよびパネルＣ）。
【０１７９】
以下の公開は、有用なファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤化合物、その構造的なアナログおよび機能的なアナログおよび組成物ならびに関連する合成方法を記載する：米国特許第６，５４５，０２０号、同第６，４５８，８００号、同第６，４５１，８１２号、同第６，４２０，３８７号、同第６，１８７，７８６号、同第６，１７７，４３２号、同第６，１６９，０９６号、同第６，０３７，３５０号および同第５，９６８，９５２号ならびにＷＯ ２００２０８５３６４、ＷＯ ２００２０６４１４２、ＷＯ ２００２０４３７３３、ＷＯ ２００１０６４２５２、ＵＳ ２００３２１２００８、ＷＯ ２００１０６４２４６、ＵＳ ２００３０２２９１８、ＷＯ ２００１０６４２２６、ＵＳ ２００３０２７８０８、ＷＯ ２００１０６４２１８、ＵＳ ２００３１２５３２６、ＷＯ ２００１０６４２１７、ＵＳ ２００３０７８２８１、ＷＯ ２００１０６４１９９、ＵＳ ２００３１８１４７３、ＷＯ ２００１０６４１９８、ＵＳ ２００３０５０３２３、ＷＯ ２００１０６４１９７、ＵＳ ２００３１２５２６８、ＷＯ ２００１０６４１９６、ＵＳ ２００３０６０４８０、ＷＯ ２００１０６４１９５、ＵＳ ２００３１８６９２５、ＷＯ ２００１０６４１９４、ＵＳ ２００３１００５５３、ＷＯ ２００１０６２２３４、ＵＳ ２００３０６０４５０、ＷＯ ２００１０５６５５２、ＵＳ ２００３０２７８３９、ＷＯ ２０００００１４１１、ＵＳ ６５４５０２０、ＷＯ ２０００００１３８６、ＵＳ ６４５１８１２、ＷＯ ９８５５１２４、ＵＳ ６３６５６００、ＵＳ ２００２０９１１３８、ＷＯ ９７２１７０１、ＵＳ ６１６９０９６、ＵＳ ６４２０３８７、ＷＯ ２００２０２４６８７、ＵＳ ２００３１９９５４７、ＷＯ ２００２０２４６８６、ＵＳ ２００３２０７８８７、ＷＯ ２００２０２４６８３、ＷＯ ２００２０７２５７４、ＵＳ ６３５８９６１およびＷＯ ０３／０８００５８。これらの開示ならびに全ての特許、特許公開および科学刊行物は、本明細書中で、その全体が参考として援用される。
【０１８０】
ここで、本発明の実例となるいくつかの実施形態を説明してきたが、上記のものは実例にすぎず、限定せずかつ、一例としてのみ、提示されたことが当業者に明白であるべきである。多くの改変および他の実例となる実施形態が、当業者の範囲内にあり、本発明の範囲内にあると意図される。特に、本明細書において提示された多くの実施例が、方法の行為または系の要素の特定の組み合わせを含むが、同一の目的を達成するための他の方法により、これらの行為およびこれらの要素が組み合わせられ得ることが理解されるべきである。一実施形態のみに関連して議論された行為、要素および特徴は、他の実施形態における同様の役割から除外されることを意図しない。さらに、以下の請求の範囲において列挙される１つ以上の手段と機能との限定について、これらの手段は、列挙された機能を実施するために本明細書で開示された手段に限定されることを意図せず、これらは、列挙された機能を実施するための、現在公知または今後開発されるあらゆる手段を範囲に収めることを意図する。請求の範囲の要素を改変するための、請求の範囲における序数の用語（例えば、「第一」、「第二」、「第三」など）の使用は、それら自体、別の一請求の範囲の要素に及ぶような、一請求の範囲の要素のいかなる優先度も優位性も順序も、また方法の行為が実施される時間的順序も意味せず、請求の範囲の要素を区別するために、特定の名称を有する一請求の範囲の要素を、同一の名称（この序数の用語の使用がなければ）を有する別の要素から区別するための標識としてのみ使用される。同様に、ａ）、ｂ）など、またはｉ）、ｉｉ）などの使用は、それら自体、請求の範囲における工程のいかなる優先度も優位性も順序も意味しない。同様に、本明細書における、これらの用語の使用は、それら自体、必要とされるいかなる優先度も優位性も順序も意味しない。
【０１８１】
前述の明細書は、当業者が本発明を実施できるのに十分であると考えられる。本発明の範囲は、提供された実施例には限定されない。これらの実施例は、本発明の１局面の単一の例示として意図されており、他の機能的に等価な実施形態は、本発明の範囲内であるからである。本明細書中で示し記述したものに加えて、本発明の種々の改良は、前述の記述から、当業者に明らかとなり、これらは、添付の請求の範囲の範囲内に入る。本発明の利点および目的は、必ずしも、本発明の各実施形態に含まれている訳ではない。
【図面の簡単な説明】
【０１８２】
【図１】図１は、ＵＣＨ−Ｌ１膜会合が、そのファルネシル化により調節されることを示す。
【図２】図２は、Ｃ２２０Ｓ変異が、α−シヌクレイン分解に対するＵＣＨ−Ｌ１ ＷＴの阻害効果をなくすことを示す。
【図３−１】図３Ａ〜Ｄは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、感染ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞において、α−シヌクレインの毒性から救い得ることを示す。
【図３−２】図３Ｅ〜Ｆは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、感染ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞において、α−シヌクレインの毒性から救い得ることを示す。
【図４】図４は、ＦＴＩ−２７７が、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞において、α−シヌクレイン蓄積量を減少させることによりα−シヌクレインの毒性から救うことを示す。
【図５】図５は、化合物Ｒ１１５７７７の式を示す。
【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図３Ｄ】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する、方法：
【化１】

【請求項２】
前記シヌクレイノパチー被験体が、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択されるシヌクレイノパチーに罹っている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記被験体が、ヒトである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記有効量が、１日１回から１ヶ月に１回までの投与頻度で、約１０ｎｇ／体重１ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
さらに、前記被験体に、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を投与する工程を包含する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、メマンチン、アリセプト、および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
包装材料と、請求項１に記載のファルネシル転移酵素阻害剤化合物とを含む製品であって、ここで、該製品は、さらに、ラベルまたは添付文書を含み、該ラベルまたは添付文書は、該ファルネシル転移酵素阻害剤化合物がシヌクレイノパチーを治療するために被験体に投与できることを表示する、製品。
【請求項９】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項８に記載の製品。
【請求項１０】
さらに、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を含む、請求項９に記載の製品。
【請求項１１】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項１０に記載の製品。
【請求項１２】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【化２】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、キノリニルＣ_１〜６アルキル、ピリジルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^９または−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９であって、ここで、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ^９は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノまたは置換Ｃ_１〜８アルキルアミノであり、該置換Ｃ_１〜８アルキルアミノは、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されている；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２オキシ、トリハロメチル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３−または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋ^２は、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１である；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１９は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ａｒ^１は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている；そして
Ａｒ^２は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている、
方法。
【請求項１３】
Ｘが、酸素である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記点線が、結合を表わす、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルまたはモノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ^３が、水素であり、そしてＲ^２が、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ^８が、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、式−ＮＲ^１１Ｒ^１２のラジカルであり、ここで、Ｒ^１１が、水素またはＣ_１〜１２アルキルであり、Ｒ^１２が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、または式−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３のラジカルであり、そしてＲ^１３が、水素またはＣ_１〜６アルキルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、
６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン 一塩酸塩一水和物；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、および
６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
あるいはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、
（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩を投与する工程を包含する：
【化３】

ここで、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２オキシ、トリハロメチル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３−または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋ^２は、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１である；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１９は、水素またはＣ_１〜６アルキルである、
方法。
【請求項２１】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【化４】

ここで、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２オキシ、トリハロメチル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３−または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋ^２は、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１である；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１９は、水素またはＣ_１〜６アルキルである、
方法。
【請求項２２】
前記有効量が、１日１回から１ヶ月に１回までの投与頻度で、約１０ｎｇ／体重１ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇを含む、請求項１２〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
さらに、前記被験体に、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を投与する工程を包含する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項Ｂ１２に記載の方法。
【請求項２５】
包装材料と、請求項１２〜２１のいずれか１項に記載のファルネシル転移酵素阻害剤化合物とを含む製品であって、ここで、該製品は、さらに、ラベルまたは添付文書を含み、該ラベルまたは添付文書は、該ファルネシル転移酵素阻害剤化合物がシヌクレイノパチーを治療するために被験体に投与できることを表示する、製品。
【請求項２６】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項２４に記載の製品。
【請求項２７】
さらに、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を含む、請求項２６に記載の製品。
【請求項２８】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項２７に記載の製品。
【請求項２９】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【化５】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、キノリニルＣ_１〜６アルキル、ピリジルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^９または−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９であって、ここで、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ^９は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノまたは置換Ｃ_１〜８アルキルアミノであり、該置換Ｃ_１〜８アルキルアミノは、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されている；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^５は、水素である；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２オキシ、トリハロメチル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３−または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋ^２は、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１である；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１９は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ａｒ^１は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている；そして
Ａｒ^２は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている、
方法。
【請求項３０】
Ｘが、酸素である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ^６が、Ｃ_１〜６アルキルまたはハロである；そしてＲ^７が、水素である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、または式−Ａｌｋ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９のラジカル−であり、ここで、Ａｌｋ^１が、メチレンであり、そしてＲ^９が、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_１〜８アルキルアミノである；
Ｒ^２が、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、トリハロメトキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシまたはＡｒ^１である；
Ｒ^３が、水素である；
Ｒ^４が、前記イミダゾールの３−位にある窒素に結合されたメチルである；
Ｒ^５が、水素である；
Ｒ^６が、クロロである；
Ｒ^７が、水素である；
Ｒ^８が、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、または式−ＮＲ^１１Ｒ^１２のラジカルであり、ここで、Ｒ^１１が、水素またはＣ_１〜１２アルキルであり、そしてＲ^１２が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３のラジカルであり、ここで、Ｒ^１３が、Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７が、水素である；そして
Ｒ^１８が、水素である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
以下から選択される、請求項３２に記載の化合物、あるいはそれらの立体異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩：
【化６】

【化７】

【請求項３４】
前記有効量が、１日１回から１ヶ月に１回までの投与頻度で、約１０ｎｇ／体重１ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇを含む、請求項２９〜３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
さらに、前記被験体に、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を投与する工程を包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
包装材料と、請求項２９〜３３のいずれかに記載のファルネシル転移酵素阻害剤化合物とを含む製品であって、ここで、該製品は、さらに、ラベルまたは添付文書を含み、該ラベルまたは添付文書は、該ファルネシル転移酵素阻害剤化合物がシヌクレイノパチーを治療するために被験体に投与できることを表示する、製品。
【請求項３８】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項３７に記載の製品。
【請求項３９】
さらに、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を含む、請求項３８に記載の製品。
【請求項４０】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項３９に記載の製品。
【請求項４１】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、ファルネシル転移酵素阻害剤、またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を投与する工程を包含し、該ファルネシル転移酵素阻害剤は、＋２２．８６°（ｃ＝４９．２２ｍｇ／５ｍＬ、メタノール）のα_Ｄ^２０値を有する６−（アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンという鏡像異性体である、方法。
【請求項４２】
前記有効量が、１日１回から１ヶ月に１回までの投与頻度で、約１０ｎｇ／体重１ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
さらに、前記被験体に、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を投与する工程を包含する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
包装材料と、請求項４１に記載のファルネシル転移酵素阻害剤化合物とを含む製品であって、ここで、該製品は、さらに、ラベルまたは添付文書を含み、該ラベルまたは添付文書は、該ファルネシル転移酵素阻害剤化合物がシヌクレイノパチーを治療するために被験体に投与できることを表示する、製品。
【請求項４６】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項４５に記載の製品。
【請求項４７】
さらに、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を含む、請求項４６に記載の製品。
【請求項４８】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項４７に記載の製品。
【請求項４９】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【化８】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１オキシ、Ａｒ^１Ｃ_１〜６アルキルオキシである；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１オキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシである；
Ｒ^５は、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ_１〜６アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^１Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル；または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ａ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ａ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ−ＯＲ^１３−または−Ａｌｋ−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^１Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋは、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^１Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^１Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６は、次式のラジカルである：
【化９】

ここで、
Ｒ^１６は、水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノスルホニルである；
Ｒ^７は、水素またはＣ_１〜６アルキルであるが、このとき該点線は、結合を表わさない；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはＡｒ^２ＣＨ_２またはＨｅｔ^１ＣＨ_２である；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；または
Ｒ^８およびＲ^９は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成する：
−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−１）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｃ−２）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｃ−３）
−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−４）、または
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−５）
Ａｒ^１は、フェニル；または１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり、該置換基は、それぞれ別個に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから選択される；
Ａｒ^２は、フェニル；または１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり、該置換基は、それぞれ別個に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから選択される；そして
Ｈｅｔ^１は、ピリジニル；または１個または２個の置換基で置換されたピリジニルであり、該置換基は、それぞれ別個に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから選択される、
方法。
【請求項５０】
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ別個に、水素、ハロまたはＣ_１〜４アルキルから選択され、Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ別個に、水素、ハロまたはＣ_１〜４アルキルから選択され、Ｒ^５が、水素、ヒドロキシ、ハロまたはアミノである；Ｒ^６が、式（ｂ−１）または（ｂ−２）のラジカルであり、ここで、Ｒ^１６が、水素またはＣ_１〜４アルキルであり、そしてＲ^１７が、Ｃ_１〜４アルキルである；前記点線が結合を表わさない場合、Ｒ^７が、水素またはＣ_１〜４アルキルである；Ｒ^８が、水素；Ｃ_１〜４アルキルまたはＨｅｔ^１ＣＨ_２である；そしてＲ^９が、水素である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｘが、酸素であり、Ｒ^１が、３−クロロであり、Ｒ^２が、水素であり、Ｒ^３が、４−クロロであり、Ｒ^４が、水素であり、Ｒ^５が、水素、Ｃ_１〜２アルキル、ハロまたはアミノである；Ｒ^６が、式（ｂ−１）または（ｂ−２）のラジカルであり、ここで、Ｒ^１６が、水素であり、そしてＲ^１７が、Ｃ_１〜２アルキルである；そして前記点線が結合を表わさない場合、Ｒ^７が、水素またはＣ_１〜２アルキルである；Ｒ^８が、水素；Ｃ_１〜２アルキルまたはＨｅｔ^１ＣＨ_２である；そしてＲ^９が、水素である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物が、
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン；または
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２（１Ｈ）−キナゾリノン；
あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸付加塩である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩を投与する工程を包含する：
【化１０】

ここで、ｎは、２または３であり、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^９は、請求項Ｅ１で定義したとおりである、
方法。
【請求項５４】
前記有効量が、１日１回から１ヶ月に１回までの投与頻度で、約１０ｎｇ／体重１ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇを含む、請求項４９〜５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
さらに、前記被験体に、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を投与する工程を包含する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
包装材料と、請求項４９〜５３のいずれかに記載のファルネシル転移酵素阻害剤化合物とを含む製品であって、ここで、該製品は、さらに、ラベルまたは添付文書を含み、該ラベルまたは添付文書は、該ファルネシル転移酵素阻害剤化合物がシヌクレイノパチーを治療するために被験体に投与できることを表示する、製品。
【請求項５８】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項５７に記載の製品。
【請求項５９】
さらに、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を含む、請求項５８に記載の製品。
【請求項６０】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項５９に記載の製品。
【請求項６１】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【化１１】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
−Ａ−は、次式の二価ラジカルである：
−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−２）、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−３）、
−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−４）、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−５）、
−ＣＨ_２−Ｓ− （ａ−６）、
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ− （ａ−７）、
−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ− （ａ−９）、または
−ＣＯ−ＮＨ− （ａ−１０）；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２、Ａｒ^２−Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２−オキシ、Ａｒ^２−Ｃ_１〜６アルキルオキシ；または
隣接位置にあるとき、Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｂ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−６）；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ａｒ^３−オキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであるか、または隣接位置にあるとき、Ｒ^３およびＲ^４は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−２）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−３）；
Ｒ^５は、次式のラジカルである：
【化１２】

ここで、Ｒ^１３は、水素、ハロ、Ａｒ^４、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノスルホニルである；
Ｒ^６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^５、Ａｒ^５−Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル；または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^７ （ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ^７ （ｅ−２）、または
−Ｎ−Ｒ^８Ｒ^９ （ｅ−３）；
ここで、
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^６、Ａｒ^６−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ−ＯＲ^１０または−Ａｌｋ−ＮＲ^１１Ｒ^１２；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^７またはＡｒ^７−Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^８、Ａｒ^８−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル−Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^８−カルボニル、Ａｒ^８−Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ−ＯＲ^１０または−Ａｌｋ−ＮＲ^１１Ｒ^１２；
ここで、Ａｌｋは、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^９またはＡｒ^９−Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１０またはＡｒ^１０−Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１１またはＡｒ^１１−Ｃ_１〜６アルキルである；そして
Ａｒ^１〜Ａｒ^１１は、それぞれ別個に、フェニル；または置換フェニルから選択され、該置換フェニルは、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルで置換されている、
方法。
【請求項６２】
前記点線が、任意の結合を表わす；
Ｘが、ＯまたはＳである；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシから選択される；
Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシから選択される；
Ｒ^５が、式（ｄ−１）のラジカルであり、ここで、Ｒ^１３が、水素であるか、またはＲ^５が、式（ｄ−２）のラジカルであり、ここで、Ｒ^１３が、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^１４が、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６が、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、または式−ＮＲ^８Ｒ^９のラジカルであり、ここで、Ｒ^８が、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、そしてＲ^９が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはＣ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
Ｘが、酸素である；前記点線が、結合を表わす；Ｒ^１が、３−ハロである；Ｒ^２が、水素である；Ｒ^３が、４−ハロである；Ｒ^４が、水素である；Ｒ^５が、式（ｄ−１）のラジカルであり、ここで、Ｒ^１３が、水素であるか、またはＲ^５が、式（ｄ−２）のラジカルであり、ここで、Ｒ^１３が、水素であり、そしてＲ^１４が、Ｃ_１〜４アルキルである；Ｒ^６が、水素、ハロ、ヒドロキシまたはアミノである；そして−Ａ−が、（ａ−１）、（ａ−２）または（ａ−３）である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が、
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；
７−（３−クロロフェニル）−９−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，−ｉｊ］キノリン−４−オン；
８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリン−４−オン；または
８−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−６−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−５−オン；
あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸付加塩である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、以下の構造を有するか、それらの酸付加塩または立体異性体形態である、請求項６１に記載の方法：
【化１３】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；ここで、Ｘ、−Ａ−、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、請求項６１で定義したとおりである、方法。
【請求項６６】
前記有効量が、１日１回から１ヶ月に１回までの投与頻度で、約１０ｎｇ／体重１ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇを含む、請求項６６〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
さらに、前記被験体に、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を投与する工程を包含する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
包装材料と、請求項６１〜６５のいずれかに記載のファルネシル転移酵素阻害剤化合物とを含む製品であって、ここで、該製品は、さらに、ラベルまたは添付文書を含み、該ラベルまたは添付文書は、該ファルネシル転移酵素阻害剤化合物がシヌクレイノパチーを治療するために被験体に投与できることを表示する、製品。
【請求項７０】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項６９に記載の製品。
【請求項７１】
さらに、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を含む、請求項７０に記載の製品。
【請求項７２】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項７１に記載の製品。
【請求項７３】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【化１４】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、キノリニルＣ_１〜６アルキル、ピリジルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^９または−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９であって、ここで、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ^９は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノまたは置換Ｃ_１〜８アルキルアミノであり、該置換Ｃ_１〜８アルキルアミノは、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されている；
Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^１６は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ別個に、水素、ハロ、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^２オキシ、トリハロメチル、Ｃ_１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノであるか、または
隣接位置にあるとき、Ｒ^６およびＲ^７は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ−２）；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、カルボキシＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３−または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ^１カルボニル、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ^２−ＮＲ^１４Ｒ^１５；
ここで、
Ａｌｋ^２は、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ^１またはＡｒ^２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ^１である；
Ｒ^１８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１９は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ａｒ^１は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている；そして
Ａｒ^２は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている、
方法。
【請求項７４】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が、式（Ｉ）の化合物であり、そしてＸが、酸素である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が、式（Ｉ）の化合物であり、そして前記点線が、結合を表わす、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤が、式（Ｉ）の化合物であり、そしてＲ^１が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルまたはモノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤が、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ^３が、水素であり、そしてＲ^２が、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
前記ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤が、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ^８が、水素、ヒドロキシ、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、イミダゾリル、式−ＮＲ^１１Ｒ^１２のラジカルであり、ここで、Ｒ^１１が、水素またはＣ_１〜１２アルキルであり、Ｒ^１２が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、または式−Ａｌｋ^２−ＯＲ^１３のラジカルであり、そしてＲ^１３が、水素またはＣ_１〜６アルキルである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７９】
前記化合物が、４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシ−フェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩一水和物；６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、および６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ−キノリノン；あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩である、請求項７３に記載の方法。
【請求項８０】
前記化合物が、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；または薬学的に受容可能な酸付加塩である、請求項７３に記載の方法。
【請求項８１】
前記有効量が、１日１回から１ヶ月に１回までの投与頻度で、約１０ｎｇ／体重１ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇを含む、請求項７３〜８０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
さらに、前記被験体に、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を投与する工程を包含する、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
包装材料と、請求項７３〜８０のいずれか１項に記載のファルネシル転移酵素阻害剤化合物とを含む製品であって、ここで、該製品は、さらに、ラベルまたは添付文書を含み、該ラベルまたは添付文書は、該ファルネシル転移酵素阻害剤化合物がシヌクレイノパチーを治療するために被験体に投与できることを表示する、製品。
【請求項８５】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項８４に記載の製品。
【請求項８６】
さらに、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を含む、請求項８５に記載の製品。
【請求項８７】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項８６４に記載の製品。
【請求項８８】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩を投与する工程を包含する：
【化１５】

ここで、
＝Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−は、次式の三価ラジカルである：
＝Ｎ−ＣＲ^６＝ＣＲ^７− （ｘ−１）、
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ^６ （ｘ−２）、
＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−３）、
＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−４）、
＝Ｎ−ＣＲ^６＝Ｎ− （ｘ−５）、
＝ＣＲ^６−ＣＲ^７＝ＣＲ^８ （ｘ−６）、
＝ＣＲ^６−Ｎ＝ＣＲ^７− （ｘ−７）、
＝ＣＲ^６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）− （ｘ−８）、または
＝ＣＲ^６−Ｎ＝Ｎ− （ｘ−９）；
ここで、各Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、アリールオキシ、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシＣ_１〜４アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜４アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである；
＞Ｙ^１−Ｙ^２は、次式の三価ラジカルである：
＞ＣＨ−ＣＨＲ^９− （ｙ−１）、
＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−２）、
＞ＣＨ−ＮＲ^９− （ｙ−３）、または
＞Ｃ＝ＣＲ^９− （ｙ−４）；
ここで、各Ｒ^９は、別個に、水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜４アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、Ｃ_１〜４アルキルオキシＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノＣ_１〜４アルキル、またはアリールである；
ｒおよびｓは、それぞれ別個に、０、１、２、３、４または５である；
ｔは、０、１、２または３である；
各Ｒ^１およびＲ^２は、別個に、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_１〜６アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノカルボニル、またはモノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルである；または
該フェニル環上の互いに隣接した２個のＲ^１またはＲ^２は、別個に、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成する：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^３は、水素、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ハロＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニル、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル；または次式のラジカルである：
−Ｏ−Ｒ^１０ （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ^１０ （ｂ−２）、または
−ＮＲ^１１Ｒ^１２ （ｂ−３）、
ここで、Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アリール、アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカル−Ａｌｋ−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ−ＮＲ^１４Ｒ^１５である；
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、アリールＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルアミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ_１〜６アルキルカルボニル、アリールＣ_１〜６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノカルボニルであり、ここで、該アルキル部分は、必要に応じて、１個以上の置換基で置換され得、該置換基は、別個に、アリールまたはＣ_１〜３アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニル、または次式のラジカル−Ａｌｋ−ＯＲ^１３または−Ａｌｋ−ＮＲ^１４Ｒ^１５から選択される；
ここで、Ａｌｋは、Ｃ_１〜６アルカンジイルである；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^４は、次式のラジカルである：
【化１６】

ここで、Ｒ^１６は、水素、ハロ、アリール、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アリールＣ_１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノスルホニルである；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；アリールは、フェニル、ナフタレニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、１個以上の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから選択される；但し、Ｒ^１６が式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環内の窒素原子の１個に結合されているとき、Ｒ^１６は、水素、アリール、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである、
方法。
【請求項８９】
各Ｒ^１およびＲ^２が、別個に、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ_１〜６アルキル、アリールオキシまたはアリールＣ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、またはＣ_１〜６アルキルオキシカルボニルである；または
前記フェニル環上で互いに隣接する２個のＲ^１またはＲ^２置換基が、別個に、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成する：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^１７が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノスルホニルである；
但し、Ｒ^１６が式（ｃ−１）の前記イミダゾール環内の窒素原子の１個に結合されているとき、Ｒ^１６が、水素、アリール、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
＝Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３が、式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価ラジカルであり、ここで、各Ｒ^６が、別個に、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノまたはアリールであり、そしてＲ^７が、水素である；＞Ｙ^１−Ｙ^２−が、式（ｙ−１）、（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価ラジカルであり、ここで、各Ｒ^９が、別個に、水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_１〜４アルキルオキシカルボニルである；ｒが、０、１または２である；ｓが、０または１である；ｔが、０である；Ｒ^１が、ハロ、Ｃ_１〜６アルキルであるか、または前記フェニル環上の互いにオルトにある２個のＲ^１置換基が、別個に、一緒になって、式（ａ−１）の二価ラジカルを形成する；Ｒ^２が、ハロである；Ｒ^３が、ハロまたは式（ｂ−１）または（ｂ−３）のラジカルであり、ここで、Ｒ^１０が、水素または式−Ａｌｋ−ＯＲ^１３のラジカルであり、Ｒ^１１が、水素であり、Ｒ^１２が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはモノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルカルボニルであり、Ａｌｋが、Ｃ_１〜６アルカンジイルであり、そしてＲ^１３が、水素である；Ｒ^４が、式（ｃ−１）または（ｃ−２）のラジカルであり、ここで、Ｒ_１６が、水素、ハロまたはモノ−またはジ（Ｃ_１〜４アルキル）アミノである；Ｒ^１７が、水素またはＣ_１〜６アルキルである；アリールが、フェニルである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
＝Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３が、式（ｘ−１）の三価ラジカルであり、＞Ｙ^１−Ｙ^２が、式（ｙ−４）の三価ラジカルであり、ｒが、０または１であり、ｓが、１であり、ｔが、０であり、Ｒ^３が、３−クロロであり、Ｒ^２が、４−クロロまたは４−フルオロであり、Ｒ^３が、水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）のラジカルであり、Ｒ^４が、式（ｃ−１）または（ｃ−２）のラジカルであり、Ｒ^６が、水素であり、Ｒ^７が、水素であり、Ｒ^９が、水素であり、Ｒ^１０が、水素であり、Ｒ^１１が、水素であり、そしてＲ^１２が、水素である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
＝Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３が、式（ｘ−２）または（ｘ−３）の三価ラジカルであり、＞Ｙ^１−Ｙ^２が、式（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価ラジカルであり、ｒおよびｓが、１であり、ｔが、０であり、Ｒ^１が、３−クロロまたは３−メチルであり、Ｒ^２が、４−クロロであり、Ｒ^３が、式（ｂ−１）または（ｂ−３）のラジカルであり、Ｒ^４が、式（ｃ−２）のラジカルであり、Ｒ^６が、Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｒ^９が、水素であり、Ｒ^１０およびＲ^１１が、水素であり、そしてＲ^１２が、水素またはヒドロキシである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、以下から選択される、請求項８８に記載の方法：
７−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン；α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−イミダゾール［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾール［１，２−ａ］キノリン−７−メタンアミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（ｌ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン；５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラヒドロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；それらの薬学的に受容可能な酸付加塩および立体異性体形態。
【請求項９４】
前記有効量が、１日１回から１ヶ月に１回までの投与頻度で、約１０ｎｇ／体重１ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇを含む、請求項８８〜９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
さらに、前記被験体に、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を投与する工程を包含する、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
包装材料と、請求項８８〜９３のいずれかに記載のファルネシル転移酵素阻害剤化合物とを含む製品であって、ここで、該製品は、さらに、ラベルまたは添付文書を含み、該ラベルまたは添付文書は、該ファルネシル転移酵素阻害剤化合物がシヌクレイノパチーを治療するために被験体に投与できることを表示する、製品。
【請求項９８】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項９７に記載の製品。
【請求項９９】
さらに、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を含む、請求項９７に記載の製品。
【請求項１００】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項９９に記載の製品。
【請求項１０１】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【化１７】

ここで、該点線は、任意の結合を表わす；
Ｘは、酸素または硫黄である；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、キノリニルＣ_１〜６アルキル、ピリジルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、または次式のラジカルである：−Ａｌｋ^１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ^９または−Ａｌｋ^１−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^９であって、ここで、Ａｌｋ^１は、Ｃ_１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ^９は、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ_１〜８アルキルアミノまたは置換Ｃ_１〜８アルキルアミノであり、該置換Ｃ_１〜８アルキルアミノは、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されている；
Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルオキシ、アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキルオキシ、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキル、Ａｒ^２オキシ、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシまたはＣ_２〜６アルケニルである；
または隣接位置にあるとき、Ｒ^２およびＲ^３は、一緒になって、次式の二価ラジカルを形成し得る：
−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ− （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ａ−５）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ別個に、水素、Ａｒ^１、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシ、Ｃ_１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルＳ（Ｏ）_２Ｃ_１〜６アルキルである；
Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはＡｒ^２オキシである；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニルＣ_１〜６アルキル、シアノＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、アミノＣ_１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ_１〜６アルキル、Ａｒ^１、Ａｒ^２Ｃ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオＣ_１〜６アルキルである；
Ｒ^１０は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロである；
Ｒ^１１は、水素またはＣ_１〜６アルキルである；
Ａｒ^１は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている；そして
Ａｒ^２は、フェニルまたは置換フェニルであり、該置換フェニルは、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１〜６アルキルオキシまたはハロで置換されている、
方法。
【請求項１０２】
Ｘが、酸素である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルキルオキシＣ_１〜６アルキルである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
Ｒ^６が、水素であり、そしてＲ^７が、ハロである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０５】
Ｒ^８が、水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキルである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０６】
前記化合物が、
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル］−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−４−フェニル−２（１Ｈ）−キノリノン；
４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−２（１）−キノリノン；
４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−キノリノンエタンジオエート（２：３）一水和物；
６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンエタンジオエート（１：１）；
またはそれらの立体異性体形態、またはそれらの薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩。
【請求項１０７】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩形態を投与する工程を包含する：
【化１８】

ここで、ラジカルＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、請求項４で定義したとおりである、
方法。
【請求項１０８】
シヌクレイノパチー被験体を治療する方法であって、治療有効量で、シヌクレイノパチー被験体に、次式のファルネシル転移酵素阻害剤、あるいはそれらの立体異性体、または薬学的に受容可能な酸または塩基付加塩を投与する工程を包含する：
【化１９】

ここで、ラジカルＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０およびＲ^１１は、請求項４で定義したとおりである、
方法。
【請求項１０９】
前記有効量が、１日１回から１ヶ月に１回までの投与頻度で、約１０ｎｇ／体重１ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重１ｋｇを含む、請求項１０１〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
さらに、前記被験体に、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を投与する工程を包含する、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
包装材料と、請求項１０１〜１０８のいずれか１項に記載のファルネシル転移酵素阻害剤化合物とを含む製品であって、ここで、該製品は、さらに、ラベルまたは添付文書を含み、該ラベルまたは添付文書は、該ファルネシル転移酵素阻害剤化合物がシヌクレイノパチーを治療するために被験体に投与できることを表示する、製品。
【請求項１１３】
前記シヌクレイノパチーが、パーキンソン病、びまん性レヴィー小体病および多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項１１２に記載の製品。
【請求項１１４】
さらに、神経障害を治療するのに有効な量の１種以上の非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物を含む、請求項１１３に記載の製品。
【請求項１１５】
各非ファルネシル転移酵素阻害剤化合物が、ドーパミンアゴニスト、ＤＯＰＡ脱炭酸酵素阻害剤、ドーパミン前駆体、モノアミン酸化酵素遮断薬、カテコールＯ−メチル転移酵素阻害剤、抗コリン作動薬、およびＮＭＤＡアンタゴニストからなる群から選択される、請求項１１４に記載の製品。

【図５】

【図１】

【図２】

【図３−２】

【図４】

【公表番号】特表２００７−５３８００４（Ｐ２００７−５３８００４Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２７日（２００７．１２．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０４１７１（Ｐ２００７−５０４１７１）
【出願日】平成１７年３月１８日（２００５．３．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９２３５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８９５０４
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０４４１２９４５）ザ　ブライハム　アンド　ウイメンズ　ホスピタル，　インコーポレイテッド (54)
【Ｆターム（参考）】