説明

ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤

本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤としての新規な複素環化合物、該複素環化合物を含む医薬組成物並びに循環器疾患、代謝障害、肥満症若しくは肥満症関連疾患、糖尿病、脂質異常症、糖尿病性合併症、グルコース耐性異常又は空腹時グルコース異常の治療又は予防のための前記化合物の使用に関する。本発明の化合物の実例を以下に示す:(本発明の化合物の実例は、紙のコピーの要約に提供されるが、電子バーションに提供されないことについてあなた方に注意を喚起する)


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式I:
【化1】

[式中、各Aは、独立して、C(R)及びNから選択され;
又は部分:
【化2】

Xは、独立して、C(R)、N、N(R)、O及びSから選択され、ただし、1個以下のXはS又はOであり、かつ、少なくとも1個のX又は1個のYはN、O又はSであり;
Yは、独立して、C及びNから選択され;
Zは、独立して、結合、O又はNRであり;
pは0又は1であり;
は、アリール、ヘテロアリール、アルキル又はシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリールは置換されていないか又は独立して、同一若しくは異なる1種以上の部分で置換されていてもよく、各置換基は、独立してアルキル、ハロアルコキシ、メトキシ−エトキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R)(R)、−SF、−OSF、−Si(R、−SR、−S(O)N(R)(R)、−CH(R)(R)、−S(O)N(R)(R)、−C(=NOR)R、−P(O)(OR)(OR)、−N(R)(R)、−アルキル−N(R)(R)、−N(R)C(O)R、−CH−N(R)C(O)R、−CH−N(R)C(O)N(R)(R)、−CH−R、−CHN(R)(R)、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)、−CH−N(R)S(O)、−N(R)S(O)N(R)(R)、−N(R)S(O)N(R)(R)、−N(R)C(O)N(R)(R)、−CH−N(R)C(O)N(R)(R)、−N(R)C(O)OR、−CH−N(R)C(O)OR、−S(O)R、=NOR、−N、−NO及び−S(O)からなる群から選択され、各R、R及びRは独立して選択され;
は、H、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ、O−アルキル、O−ハロアルキル、O−シクロアルキル、S−アルキル、S−ハロアルキル、CN、CF、−SF、−OSF、−Si(R、−SR、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、N−アルキル、N−ハロアルキル、NH及びN−シクロアルキルからなる群から選択され;
は、H、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
10は、(i)1〜3個の環N原子を有する4〜8員環のヘテロシクリル環、又は(ii)1〜3個の環N原子を有する二環式ヘテロシクリル環のいずれかであり、ここで、R10の前記ヘテロシクリル環又は二環式ヘテロシクリル環のそれぞれは、ヘテロアリール環と縮合していてもよく、更に、R10の前記ヘテロシクリル環又は二環式ヘテロシクリル環は、それぞれ独立して、置換されていないか又は前記ヘテロシクリル環若しくは前記二環式ヘテロシクリル環の、(i)環N原子、若しくは(ii)環炭素原子から1個以上のG部分で、置換されていてもよく、ここで、前記G部分は同一であっても異なっていてもよく、各G部分は、独立して;
【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

(NからでなくCのみからであり、ただし、R10は5又は6員環のヘテロシクリル環でない);
【化11】

(NからでなくCのみからであり、ただし、R10は5又は6員環のヘテロシクリル環でない);
【化12】

(ただし、R10は5又は6員環のヘテロシクリル環でない);
【化13】

【化14】

(NからでなくCのみからである)
【化15】

(NからでなくCのみからである)
(n)NからでなくCのみからであるオキソ基;
【化16】

【化17】

(q)スピロシクリル基、
からなる群から選択され、
ここで、Rは、水素、ヒドロキシ、CN、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はスピロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルのそれぞれは置換されていないか又は同一であるか若しくは異なる1個以上の部分で独立して置換されていてもよく、各部分は、独立して、O−ハロアルキル、S−ハロアルキル、CN、NO、CF、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、N−アルキル、N−ハロアルキル及びN−シクロアルキル;アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OR、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)N(R)(R)、−SF、−OSF、−Si(R、−SR、−S(O)N(R)(R)、−CH(R)(R)、−S(O)N(R)(R)、−C(=NOR)R、−P(O)(OR)(OR)、−N(R)(R)、−アルキル−N(R)(R)、−N(R)C(O)R、−CH−N(R)C(O)R、−CH−N(R)C(O)N(R)(R)、−CH−R、−CHN(R)(R)、−N(R)S(O)R、−N(R)S(O)、−CH−N(R)S(O)、−N(R)S(O)N(R)(R)、−N(R)S(O)N(R)(R)、−N(R)C(O)N(R)(R)、−CH−N(R)C(O)N(R)(R)、−N(R)C(O)OR、−CH−N(R)C(O)OR、−S(O)R、=NOR、−N及び−S(O)からなる群から選択され、そしてここで、各R、R及びRは、独立して、選択され;
は、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;
は、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;
は、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり;ここで、R、R及びR中の前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルはそれぞれ置換されていないか又は独立してハロ、OH、NH、CF、CN、Oアルキル、NHアルキル、N(アルキル)及びSi(アルキル)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
20は、H、−OH、ハロ又は−CFであり;
mは1〜3であり、そして
nは0〜3である]で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項2】
【化18−1】

【化18−2】

からなる群から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項3】
有効量の少なくとも1種の請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項4】
有効量の少なくとも1種の請求項2記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項5】
有効量の少なくとも1種の請求項1記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む、患者における循環器疾患、代謝障害、肥満症、肥満症関連疾患、脂質異常症、糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース耐性異常又は空腹時グルコース異常の治療方法。
【請求項6】
有効量の少なくとも1種の請求項2記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む、患者における循環器疾患、代謝障害、肥満症、肥満症関連疾患、脂質異常症、糖尿病、糖尿病性合併症、グルコース耐性異常又は空腹時グルコース異常の治療方法。
【請求項7】
治療される疾患が糖尿病である、請求項5記載の方法。
【請求項8】
糖尿病が2型糖尿病である、請求項6記載の方法。
【請求項9】
治療される疾患が肥満症である、請求項5記載の方法。
【請求項10】
治療される疾患が代謝障害である、請求項5記載の方法。
【請求項11】
有効量の少なくとも1種の追加の治療薬を患者に投与することを更に含み、追加の治療薬が、抗糖尿病薬又は抗肥満症薬から選択される、請求項5記載の方法。
【請求項12】
治療される疾患が糖尿病である、請求項11記載の方法。
【請求項13】
糖尿病が2型糖尿病である、請求項12記載の方法。
【請求項14】
治療される疾患が代謝障害である、請求項6記載の方法。
【請求項15】
更に有効量の少なくとも1種の追加の治療薬を患者に投与することを含み、追加の治療薬が抗糖尿病薬又は抗肥満症薬から選択される、請求項6記載の方法。

【公表番号】特表2012−509333(P2012−509333A)
【公表日】平成24年4月19日(2012.4.19)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−537548(P2011−537548)
【出願日】平成21年11月17日(2009.11.17)
【国際出願番号】PCT/US2009/064762
【国際公開番号】WO2010/059611
【国際公開日】平成22年5月27日(2010.5.27)
【出願人】(596129215)シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Schering Corporation
【Fターム(参考)】