好中球依存性炎症性疾患の治療におけるキラルアリールケトン
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
式中、Ａｒは芳香環であり、Ｒａ及びＲｂは明細書中に定義した通りである、
は、ＩＬ−８で誘導される好中球浸潤に介在される乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎などの疾患、並びに虚血及び再灌流によって起こる障害の治療薬として、治療に有用である。
【化１】
式中、Ａｒは芳香環であり、Ｒａ及びＲｂは明細書中に定義した通りである、
は、ＩＬ−８で誘導される好中球浸潤に介在される乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎などの疾患、並びに虚血及び再灌流によって起こる障害の治療薬として、治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、炎症部位における多型核好中球の動員激化による組織障害の予防及び治療に有用なキラルアリールケトン、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
より詳細には、本発明は、一般式Ｉのキラルアリールケトンに関する：
【０００２】
【化１】
式中：
Ａｒはアリール基であり；
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（α−又はβ−ナフチル）、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（２，３，４−ピリジル）、シアノ（−ＣＮ）、カルボキシアミド、式ＣＯ２Ｒ”のカルボキシル又はカルボキシエステル、ここでＲ”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルコールの残基である、ホスホネートＰＯ（ＯＲ”）２、ここでＲ”は上で定義した通りである、式ジ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚの基、ここでＸはＣＯ基、ＳＯ基、ＳＯ２基であり；ＺはＨ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｒ”、ＣＮ、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＢＯＣ、ＮＨ２であり；ｎは０又は１〜３の整数である、の群から選択されるか、あるいはＲａ及びＲｂはそれらが結合している炭素原子とともに式ＩＩの環状残基４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサニル−２，２−二置換体を形成する：
【０００３】
【化２】
式中、Ｒ’はメチル又はエチルであり、あるいは２つのＲ’基はシクロヘキサン環又はシクロペンタン環を形成する。
【０００４】
アリール基は、好ましくは場合により１〜３の置換基で置換されているフェニルを意味し、置換基は互いに同一又は異なっており、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲンＣ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイルから選択されるか、又はアリール基はイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スルプロフェン（surprofen）、カルプロフェン、ピルプロフェン、及びフェノプロフェンのような公知の抗炎症性２−アリール−プロピオン酸のアリール部分である。
【０００５】
２−アリール−プロピオン酸の好ましい残基は：４−イソブチル−フェニル、３−ベンゾイルフェニル、５−ベンゾイル−２−アセトキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、５−ベンゾイル−２−チオフェニル、４−チエノイル−フェニル、１−オキソ−２−イソインドリニル−フェニル、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、６−メトキシ−β−ナフチル、１−ヒドロキシ−フェニル−１−メチルであるか、又は式ＩＩＩの残基である：
【０００６】
【化３】
式中、Ａはベンジル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンゾイルオキシム、１−ヒドロキシ−フェニル−１−メチルであり、Ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、又は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２の基である。
【０００７】
Ｒは、好ましくは上で定義したような公知の抗炎症性２−アリール−プロピオン酸のアリール残基である；より好ましくは、Ｒは：４−（２−メチル−プロピル）−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、３−ベンゾイルフェニル、２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］、５−ベンゾイル−チエン−２−イル、４−チエノイル−フェニルを表す。
【０００８】
好ましい直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６脂肪族アルコールの残基は、メチル及びエチルである；Ｃ１〜Ｃ４アルキルはイソブチルが好ましい；Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシはアセチルオキシが好ましい。
【０００９】
本発明の特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ残基が結合している炭素原子の立体配置が、（Ｒ）立体配置に相当する化合物である。
以下の化合物：
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］（ＣＡＳ Ｎｏ．６４７５８−９０−３）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−（３−フェノキシフェニル）（ＣＡＳ Ｎｏ．１０８６７１−２７−８）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−（３−ベンゾイルフェニル）（ＣＡＳ Ｎｏ．７９８６８−８７−４）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−４−（３−ベンゾイル−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸エチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４５９２７−４５−３）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン−，５−［２−（３−ベンゾイルフェニル−１−オキソプロピル）］−２，２−ジメチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１５４０２３−１５−１）；
は、２−アリールプロピオン酸［ＪＰ０３０２４０２３（１９９１年１月２日）；ＪＰ５２１０８９４９（１９９１年１２月９日）；ＪＰ５２０８３４２６（１９７７年１月７日）；ＪＰ５６０９７２４９（１９８１年５月８日）；Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．２７．４１７５、１９８６］、及びチアゾール［ＥＰ５１１０２１；（１９９２年１０月２８日）；ＪＰ０５２８９０２（１９９３年２月１１日）］を調製するためのラセミ中間体として知られている。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、式ＩＶの活性化２−アリールプロピオン酸：
【００１１】
【化４】
式中：
Ａｒは上で定義したようなアリールであり、Ｙはカルボニルを活性化する残基であり、好ましくは塩素などのハロゲン、１−イミダゾリル、ピバロイル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシカルボニル、スクシニルオキシ、ベンゾ−トリアゾール−１−イルオキシである、
を、式Ｖのカルバニオン：
【００１２】
【化５】
式中：
− Ｒ’ａがカルボキシルとマグネシウムエトキシドとの複合体の残基である場合は、Ｒ’ｂはＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＰＯ（ＯＲ”）２又は−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’であり、ここでＸは先に定義した通りである；ＲｃはＨ又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’であり、ここでＺ’はＨ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｒ”、ＣＮ、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＢＯＣである；
− Ｒ’ａが水素であり、Ｒｃは水素又は上で定義したような−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’ラジカルである場合は、Ｒ’ｂはホスホネートＰＯ（ＯＲ”）２、ＣＯ２Ｒ”であるか、又はＲ’ａ及びＲ’ｂは、それらが結合している炭素原子とともに、式Ｖａのラジカル２，４−ジオキソ−１，３−ジオキサニルのＣ５炭素原子でカルバニオンを形成する：
【００１３】
【化６】
式中、Ｒ’は上で示した意味を有する、
と反応させることにより得られ、式（Ｉａ）の化合物を生ずる：
【００１４】
【化７】
式中、Ｒ’ａ、Ｒ’ｂ及びＲｃは、上記の意味を有するが、Ｒ’ａ及びＲ’ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、式Ｉｂのメルドラム付加体としても知られる式（ＩＩ）の４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサニルを形成する場合は、Ｒｃは水素であることを条件とする：
【００１５】
【化８】
式中、Ａｒ及びＲ’は上記の意味を有する。所望により、メルドラム付加体は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルコール中でボイルすることにより、式Ｉｃの対応するβ−ケトエステルに変換される。
【００１６】
【化９】
式Ｉａ及びＩｃのβ−ケトエステルは、場合により、非プロトン性溶媒（好ましくはジメチルスルホキシド）中、少量の水、及び場合により少量のＮａＣｌ、ＮａＣＮ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩなどの電解質の存在下で単に加熱することにより、脱アルコキシ脱カルボキシル化して、対応する式Ｉのアリールケトンにすることができる（本明細書中に援用されるＪ．Ｐ．Ｋｒａｐｃｈｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ８０５及び８９３、１９８２による）。同様に、周知の方法を用いて、保護基が存在する場合はそれを除去することにより、又はカルボキシル基を鹸化することにより、又はニトリルのカルボキシアミドへの変換により、式Ｉａの化合物を式Ｉの他の化合物へ変換することができる。
【００１７】
式ＩＶの化合物は、慣用の方法で、式ＩＶａの２−アリール−プロピオン酸の個々のエナンチオマーから出発して、鏡像異性の完全性を保存したまま得られる。
【００１８】
【化１０】
前記エナンチオマーは公知化合物であり、個々のラセミ化合物から公知の光学分割法を用いて得ることができる。
【００１９】
式Ｖのカルバニオンの調整は、実質的に中性条件におけるＣ−アシル化法にあり、文献に完全に記載されている（例えばＤ．Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１８、７２、１９７９を参照されたい）。マロン酸のモノエステル及び１置換マロン酸のモノエステル、並びにスルフィニル酢酸、スルホニル酢酸及びホスホノ酢酸についても同様である。これらの酸は全て文献にて知られており、又はマロン酸及びその１置換アナログのジエステルのモノ鹸化若しくはホスホノ酢酸及びその２置換アナログの鹸化のような公知の方法を用いて調製することができる；スルフィニル酢酸及びスルホニル酢酸は、チオグリコール酸のエーテルを酸化することによって得ることができる。あるいは、リチウムアルキルと、ホスホン酸アルキルの公知のアルキルエステル（例えばＮ．Ｍｏｎｇｅｌｌｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３１０、１９８８を参照されたい）又は酢酸のエステル(Ｄ．Ｈ．Ｈａｒｒｉｓら、Ｔｅｔｒａｈ．Ｌｅｔｔ．２８、２８３７、１９８７による)との反応によって得られる、式Ｖのリチウム・エノラートを用いることが可能である。
【００２０】
式Ｖａのエノラートの調整に関し、及びより一般的にはマロン酸の環状アルキリデンエステル（メルドラム酸としても知られる）の、式ＩＶのカルボキシルの活性化種とのアシル化の手順に関し、Ｙ．Ｏｉｋａｗａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３、２０８７（１９７８）；Ｒ．Ｐ．Ｈｏｕｇｈｔｏｎ及びＤ．Ｊ．Ｌａｐｈａｍ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４５１（１９８２）、並びにＣ．Ｃ．Ｃｈａｎ及びＸ．Ｈｕｎｇ、前記、４５２（１９８２）に記載の方法を用いる。
【００２１】
ジアルコキシホスホノ酢酸及びそのエステルの調製は、ＵＳ４１５１１７２（１９７９年４月２４日）に例示されており、又はＲ．Ａ．Ｍａｌｅｖａｎｎａｙａら、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．４１、１４２６（１９７１）に記載されている。
【００２２】
本発明の化合物の具体例は以下の通りである：
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｓ）（＋）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ，Ｓ）４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸；
（Ｒ）（−）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｓ）（＋）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−３−（４−イソブチル）−２−オキソブタン−１−ホスホン酸ジメチル；
（Ｓ）（±）−３−（３’−フェノキシ−フェニル）−２−オキソ−ブチル−１−ホスホン酸ジメチル；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−ペンタン−３−オン；
（Ｓ）（＋）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸エチル；
（Ｓ）（＋）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−４−フェニル−ブタン−３−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−５−フェニル−ペンタン−３−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−５−（ピリド−３−イル）−ペンタン−３−オン；
（Ｒ）（−）４−［（４’−ベンゾイルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−４−｛［４’−（２”−エチル）フェニルスルホニルアミノ］フェニル｝−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ，Ｓ）５−（４’−イソブチルフェニル）−ヘキサン−２，４−ジオン；
（Ｒ，Ｓ）１−フェニル−５−（４’−イソブチルフェニル）−２，４−ヘキサンジオン；
（Ｒ，Ｓ）１−（ピリド−２−イル）−４−（４’−イソブチルフェニル）−１，３−ペンタジオン；
（Ｒ）（−）２−（４−イソブチルフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘプタン−３−オン；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−フェノキシフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，フェニル−スルホン；
（Ｒ）（−）−４−（４’−ピリジル）−２−［（４”−イソブチル）フェニル］ブタン−３−オン；
（Ｒ）−２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレルアミド；
（Ｒ）−２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレロニトリル；
（Ｒ）（＋）−５−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン；
（Ｒ）（−）−５−［２−（３’−ベンゾイル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン。
【００２３】
式Ｉの化合物は、ＩＬ−８で誘導される好中球走化性に対する強力な阻害剤であり、リポ多糖によって及び過酸化水素によって刺激されるＴＮＦ−α産生の増幅を阻害する。過酸化水素産生の激化は、周知の通り、走化性刺激の結果、好中球が活性化することの最終結果である。
【００２４】
式Ｉのβ−ケトエステルの例は、Ｒ（−）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル及びＲ（−）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチルであり、これらはヒト好中球の走化性を、１０−８Ｍの濃度で対照値と比較して５０％高い範囲で阻害する。
【００２５】
２−アリール−アルカン−３−オンの典型例は、Ｒ（−）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オンであり、このＩＣ５０ ５×１０−１０Ｍは、同一のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害アッセイにおいて算出されている。
【００２６】
本発明の化合物について評価するため、健常な成人ボランティアのヘパリン添加血液からデキストラン沈降により得た多型核血液細胞を用いた。単核細胞をフィコール/ハイパークで除去し、赤血球は低張液で処理して除去した。多型核白血球（ＰＭＮ）の生細胞率をＴｕｒｋ及びトリパンブルーを用いた排除によって算出し、一方、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ染色後、細胞遠心分離物のＰＭ核率を測定した（用いた実験技術の詳細に関しては、Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３８、１４６９、１９８７を参照されたい）。
【００２７】
各ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験では、ＰＭＮを本発明の化合物とインキュベーションする時間を１０分間とし、３７℃で操作した。
走化性実験及び細胞内Ｃａ２＋イオンレベルを測定するために設計した実験では、ヒト組換えＩＬ−８（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ．）を刺激物質として用いた：凍結乾燥したタンパク質を１００ｎｇ／ｍＬの濃度でＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）に溶解し、ＨＢＳＳで１０ｎｇ／ｍＬの濃度に希釈後、走化性実験に用いた。［Ｃａ２＋］変化の評価には２５〜５０ｎｇ／ｍＬの濃度で用いた。
【００２８】
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０による）では、空隙率５μｍのＰＶＰフィルター、及び４８回複製するのに好適なプレキシグラスマイクロチャンバーを用いた。マイクロチャンバーは、４８ウェルを含有するプレキシグラスのブロックから成り、各ウェルの容量は２５μＬである。フタが付いていて、このフタには４８個の穴があり、フタを定位置にセットして下部にねじで取り付けると、マイクロチャンバーの上部を形成するように配置されており、それぞれの容量は５０μLとなる。
【００２９】
ＰＭＮ懸濁液を含有する上部のウェル、及びＩＬ−８（又は異なる刺激物質）を添加したか又は添加していない媒体を含有する下部のウェルに試験化合物を同一濃度で加える。
細胞内［Ｃａ２＋］ｉ変化の測定には、Ｃ．Ｂｉｚｚａｒｒｉら（Ｂｌｏｏｄ、８６、２３８８、１９９５）によって記載された実験モデルを採用し、１μＭのＦｕｒａ−２ ＡＭを添加した接着ＰＭＮを含有するスライドを用いて、［Ｃａ２＋］ｉ変化をリアルタイムで評価した。続いて、ＰＭＮの細胞遠心分離物を５％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を添加したＲＰＭＩ １６４０培地に３×１０６／ｍＬの濃度で再懸濁し、直径２５ｍｍの丸いガラススライドに蒔き、これを３７℃のインキュベーターに３０分間入れた。平衡化塩溶液（ＢＳＳ）で連続して３回洗浄し、非接着細胞を除去した後、Ｆｕｒａ−２ ＡＭを添加する前に、更に接着細胞のセットについて最大４時間インキュベーションを行なった。
【００３０】
本発明の化合物は、ＩＬ−８で誘導される細胞内Ｃａ２＋濃度の上昇を妨げる。
本発明の化合物は、「単球由来好中球活性化タンパク質」（ＮＡＰ／ＩＬ−８又はより単純にはＩＬ−８）としても知られるインターロイキン８で刺激されるヒトＰＭＮ白血球（ＰＭＮ）の走化性をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するその能力を特徴とする。前記阻害は用量依存性であり、ＩＣ５０値（作用を５０％阻害する用量）を１０−７〜１０−９Ｍの範囲で有する；阻害作用は選択的であり、ＩＬ−８で誘導される走化性刺激に対して特異的である。ｉｎ ｖｉｔｒｏで他の走化因子（Ｃ５ａ、細菌由来又は合成由来のホルミルペプチド、例えばｆ−ＬＭＰ）によって刺激される走化性を阻害するには１桁又は２桁高い濃度が必要とされる。本発明の化合物の特異性は、ヒトＰＭＮにおける細胞内［Ｃａ２＋］ｉ濃度の上昇を阻害するその能力によって更に証明され、この上昇はＩＬ−８によるヒトＰＭＮ自体の活性化に関連する［Ｊ．Ｈ．Ｌｉｕら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６６、１０８９（１９９２）］。
【００３１】
絶対配置と関係なく、本発明の化合物は、シクロオキシゲナシス（cyclooxygenasis）及びＰＧ産生に対して顕著な効果をもたない。
実際、ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）で刺激したマウスマクロファージでは、本発明の化合物（１０−５〜１０−７Ｍの濃度範囲で評価した）は、ＰＧＥ２産生の阻害を示すが、しばしば統計的有意差の限界であるにもかかわらず、決して基底値の１０〜１５％を超えない。
【００３２】
上記ＰＧＥ２の合成の軽微な阻害は、ある種の２−アリール−プロピオン酸について起こるものとは異なり、（いったんＬＰＳで刺激されたならば）マウスマクロファージ自体によってＴＮＦ−α合成を増幅する恐れのある刺激を構成しないという利点を包含する。ＴＮＦ−α合成の増幅は、好中球の活性化及び走化性並びにＩＬ−８合成において順に起こると考えられる。一方、ＴＮＦ−α合成を増幅しないこれらの効果は、過酸化水素で刺激されるＴＮＦ−α合成に関しても示されている。
【００３３】
インターロイキン８（ＩＬ−８）及び相関があるサイトカインは、乾癬（Ｂ．Ｊ．Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３８、１２９、１９９１）、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７、４６３、１９９１）、潰瘍性大腸炎（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｋｌａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．８２、２７３；Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３８、１２９、１９９１）、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７、４６３、１９９１）、潰瘍性大腸炎（ＹＲ．Ｍａｈｋｌａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．８２、２７３、１９９２）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性線維症（Ｐ．Ｃ．Ｃａｒｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８８、１８０２、１９９１；及びＥ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ.上で引用）、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８０、１１３５、１９９４）、及び水疱性類天疱瘡のような疾患において、好中球浸潤の最も重要なモジュレーターであることが知られている。したがって、本発明の化合物は、慣用の技術及び賦形剤を用いて簡便に医薬組成物に製剤化されて、前記疾患の治療に用いられる。
【００３４】
本発明の化合物は、虚血及び再灌流、特に臓器移植に関連して起こる障害の予防及び治療にも簡便に用いられる。
本発明の組成物は、筋肉注射で、静注経路で、ボーラスとして、外皮用製剤（クリーム、ローション、スプレー及び軟膏）で、並びにカプセル、錠剤、シロップ、放出制御製剤などの形態で経口経路により、投与することができる。
【００３５】
平均日用量は、疾病の重篤度及び患者の状態（年齢、性別及び体重）などのさまざまな要因に依存するであろう。用量は、一般に、１日当たり化合物１ｍｇ又は数ｍｇ〜１５００ｍｇまで変化し、場合により、複数回投与に分けられるであろう。本発明の化合物の毒性は低いため、高用量で、及びより長期の治療期間、投与することもできる。
【００３６】
本発明の例として以下の実施例を提供する。実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００３７】
（Ｒ）（−）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン
（Ｒ）（−）−イブプロフェン（２ｇ、９．６９ミリモル）を塩化チオニル（４ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を４時間還流する。
【００３８】
室温まで冷却後、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をジオキサンで２回溶解して溶媒を高真空で蒸発させることによって過剰量の塩化チオニルを除去する。得られるオイル状黄色残渣（２．３４ｇ；９．３４ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、不活性ガス雰囲気中、ゆっくりしたドリッピングで、水／氷浴で前もって０〜５℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−２，５−ジオン（メルドラム酸）（１．３５ｇ；９．３４ミリモル）とピリジン（１．８３ｍＬ；２２．９ミリモル）との溶液に加える。添加終了後、産物をこの温度で１時間放置し、次に室温で更に１時間放置する。ジクロロメタンで希釈した混合物を、３０分間の激しい撹拌下、２Ｎ ＨＣｌとクラッシュ・アイスで分離させる。相分離後、有機相を２Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧で溶媒を蒸発させた後、２．６９ｇのＲ（＋）−５−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオンをオイルとして得る（［α］Ｄ＝＋６１．７°；ｃ＝１％ＣＨ２Ｃｌ２）。これを、更に精製することなく、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解する。氷酢酸（０．８４ｍＬ）及び水（０．１３ｍＬ）を加え、得られる溶液を還流温度まで３時間加熱する。冷却し、溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製すると（溶出液：ｎ−ヘキサン／エチルエーテル ９：１）、（Ｒ）（−）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オンが黄白色オイルとして生ずる（０．９７ｇ；４．７５ミリモル）。
【００３９】
［α］Ｄ＝−２１６．１°（ｃ＝１；ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９５（ｓ，４Ｈ）；３．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９３（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例２】
【００４０】
（Ｓ）（＋）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン；
実施例１の手順にしたがい、０．３ｇ（１．３３ミリモル）のＳ（＋）−イブプロフェンを用いて、Ｓ（＋）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オンを黄白色オイルとして得る（０．１３ｇ、０．６３ミリモル）；［α］Ｄ＝＋２１０．５（ｃ＝１；ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．１０（ｓ，４Ｈ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００４１】
同様に、０．７４ｇ（２．９ミリモル）の（Ｒ）（−）−ケトプロフェンから出発して、０．４６ｇ（１．７９ミリモル）のＲ（−）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オンを黄色オイルとして得る；［α］Ｄ＝−１０３°（Ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５５−７．４０（ｍ，４Ｈ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．１（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例３】
【００４２】
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル
４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸
（Ｒ）（−）−イブプロフェン（１．２ｇ、５．８ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解する；塩化チオニル（２．３６ｍＬ）を加え、得られる溶液を還流し、還流したまま３時間放置する。室温まで冷却後、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をジオキサンで２回溶解して溶媒を高真空下で除去しながら過剰量の塩化チオニルを除去する。オイル状の黄色残渣（１．３ｇ；５．７９ミリモル）を得、これを乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、不活性ガス雰囲気中、ゆっくりとしたドリッピングで、水／氷浴で前もってＴ＝＋５℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−２，５−ジオン（メルドラム酸）（０．８３ｇ；５．７９ミリモル）とピリジン（１．１２ｍＬ；１４ミリモル）との溶液に加える。添加終了後、混合物をこの温度で１時間放置し、更に１時間室温で放置する。ジクロロメタンで希釈した混合物を、およそ３０分間の激しい撹拌下、２Ｎ ＨＣｌ溶液とクラッシュ・アイスで再分離させる。相分離後、有機相を２Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧で溶媒を蒸発させた後、（Ｒ）（＋）−５−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（［α］Ｄ＝＋６２°；ｃ＝１．１％ＣＨ２Ｃｌ２）の残渣を更に精製することなく、メタノール（１４ｍＬ）に溶解する；溶液を還流温度まで３時間再加熱する。冷却して溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製すると（溶出液：ｎ−ヘキサン／エチルエーテル ８：２）、純粋な（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸のメチルエステルが無色オイルとして生ずる（０．６ｇ；２．２８ミリモル）；［α］Ｄ＝−１９２．５°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１（ｓ，４Ｈ）；３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．４７−３．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００４３】
メタノール（２ｍＬ）中の０．１５ｇ（０．５７ミリモル）の前記エステルの溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を加える；混合物を室温で一晩撹拌する。次に溶媒を減圧で蒸発させる；残渣を水（３ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌをドリッピングでｐＨ＝１になるまで加え、混合物をエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出する；次に有機相をＮａＣｌ飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させると、０．１２ｇ（０．４８ミリモル）の純粋な（＋）４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸が無色のオイルとして生ずる；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例４】
【００４４】
（Ｒ）（−）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル。
Ｒ−イブプロフェンを０．７４ｇ（２．９ミリモル）のＲ（−）−ケトプロフェンに置き換えることにより、実施例３の方法で、０．８１ｇの（Ｒ）（−）−５−［２−（３’−ベンゾイル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを得る（［α］Ｄ＝−３９．５°；ｃ＝１％ＣＨ２Ｃｌ２）。これをメタノール中でボイルし、フラッシュクロマトグラフィで精製後（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ８：２）、０．４９ｇ（１．５６ミリモル）の純粋な（Ｒ）（−）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチルが無色オイルとして生ずる。［α］Ｄ＝−１３５°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．４０（ｍ，９Ｈ）；４．０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例５】
【００４５】
（Ｓ）（＋）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸エチル
（Ｓ）（＋）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン
室温で、不活性ガス雰囲気中、撹拌下、６ｍＬの無水ＴＨＦ中のマグネシウムエチレート（０．５７ｇ）の懸濁液に、３ｍＬのＴＨＦ中のマロン酸のモノエチルエステル（１．３ｇ）の溶液を加える。試薬を完全に溶解させた後、マグネシウム−マロン酸エチルエステル複合体の混合物に、０．４３ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールをＳ（＋）２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（０．６６ｇ）のＴＨＦ溶液に加えることによりその場で調製した、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＳ（＋）２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニルイミダゾリド（０．８３ｇ）の溶液を、速いドリッピングで加える。混合物を４時間撹拌し、５０％ＡｃＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）を添加して酸性にし、真空下で少量に濃縮し、水で希釈する。酢酸エチルで繰り返し抽出後、有機相を併せ、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、シリカゲルで精製後、０．８２ｇの（Ｓ）（＋）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸エチルが生ずる；
［α］Ｄ＝＋１２９°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．４５（ｍ，９Ｈ）；４．１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００４６】
上記したのと同一の手順にしたがい、対応するアリールプロピオン酸から出発して、以下の３−オキソエステルが合成されている：
（Ｒ）（−）４−［（４’−ベンゾイルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．４２−３．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．７８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００４７】
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル
［α］Ｄ＝−１８４．２°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．７５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００４８】
（Ｒ）（−）−４−｛［４’−（２”−エチル）フェニルスルホニルアミノ］フェニル｝−３−オキソペンタン酸メチル
［α］Ｄ＝−８１．３°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２０（ｍ，６Ｈ）；６．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．５５−３．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．７５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００４９】
１．５ｍＬのジメチルスルホキシド中の０．４ｇの化合物の溶液に、２滴のＮａＣｌ飽和水溶液を加え、１４０〜１４５℃の湯浴中、撹拌下で４時間加熱する；冷却して水で希釈後、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。併せた有機相から、通常の処理後、オイル状残渣を得る。これをフラッシュクロマトグラフィで精製後、０．２４ｇのＳ（＋）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オンが黄色オイルとして生ずる；［α］Ｄ＝＋１０１°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．５０−７．４５（ｍ，４Ｈ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例６】
【００５０】
（Ｒ）（−）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−オキソブタン−１−ホスホン酸ジメチル
（Ｒ）（−）−イブプロフェン（３．４５ｇ）のエチルエーテル溶液を５℃まで冷却し、エチルエーテル中の０．６Ｍジアゾメタン溶液で持続的な黄色になるまで１滴ずつ処理する。溶媒を真空下で除去する；残留オイルをフラッシュクロマトグラフィで精製すると、３．３ｇの（Ｒ）（−）２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオン酸メチルが生ずる。
【００５１】
あるいは、２．６ｇのカルボニルジイミダゾールを、撹拌下で、１０ｍＬのＴＨＦ中のＲ（−）イブプロフェン（３．４５ｇ）の溶液に加える。混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留オイルをフラッシュクロマトグラフィで精製すると、４．０５ｇの（Ｒ）（−）２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルイミダゾリドが生ずる。
【００５２】
不活性ガス雰囲気中、ブチルリチウム（１．５６Ｍ；１３．３ｍＬ、０．０２７モル）のヘキサン溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルホスホン酸ジメチル（３．６９ｇ；０．０３モル）溶液に滴下し、−７０℃まで冷却する。混合物を１５分間撹拌し、先に記載したように調製した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルエステル又はイミダゾリドの溶液を滴下する。
【００５３】
ドリッピング工程終了後、反応混合物を撹拌下に、−７０℃で１時間そして室温で１時間維持する。混合物を−１０℃まで冷却し、１．８ｍＬの氷酢酸を滴下する。溶媒を真空下に除去し、残渣を水で希釈し、混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で繰り返し抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる；溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルで精製し、ＡｃＯＥｔで溶出し、無色オイルとして３．０２ｇの（Ｒ）（−）−３−（４−イソブチル）−２−オキソブタン−１−ホスホン酸ジメチルが生ずる。
【００５４】
［α］Ｄ＝−１７１°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０３（ｓ，４Ｈ）；４．１−３．９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例７】
【００５５】
（Ｒ）（−）２−（４−イソブチルフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘプタン−３−オン。
３ｍＬのメタノール中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチル（ＷＯ９４／１０１２７）（１．５９ｇ）の溶液を、水／メタノール（１：１）中の８ｍＬの０．６３Ｎ ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ溶液に加える；混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を１０ｍＬのリン酸１ナトリウム飽和溶液で希釈し、過剰量のメタノールを真空下で除去する。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出する；有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで溶媒を蒸発させることによって乾燥させ、１．４ｇ（４．８ミリモル）の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸を得る。
【００５６】
８ｍＬの無水ＴＨＦ中の前記酸（２．４ミリモル）の溶液に、０．２７ｇ（２．４ミリモル）の市販のマグネシウムエチレートを加え、懸濁液を室温で試薬が完全に溶解するまで撹拌し、マグネシウム複合体を形成させる。
【００５７】
次に０．３ｇの（Ｒ）（−）２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルイミダゾリドの溶液を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。混合物に数ｍＬの５０％ＡｃＯＨ水溶液を加えて酸性にし、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を水と酢酸エチルで再分離させ、通常の処理後、（０．４２ｇ）の（Ｒ，Ｓ）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチル）−プロピオニル］−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸エチルの粗生成物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィで精製する。
【００５８】
次にＤＭＳＯ／ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ中の０．１５ｇの−ケトエステルの溶液を、１３５〜１４５℃まで加熱することによって脱アルコキシ脱カルボキシル化すると、０．０８ｇの（Ｒ）（−）２−（４−イソブチルフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘプタン−３−オンが生ずる。
【００５９】
［α］Ｄ＝−２５°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．２５（ｓ，４Ｈ）；６．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．３１（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．７５−１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例８】
【００６０】
実施例７の手順にしたがい、しかし出発物質として以下の群：
２−カルボキシ−プロピオン酸メチル；
２−カルボキシ−２−フェニル酢酸メチル；
２−カルボキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル；
２−カルボキシ−３（−ピリド−３−イル）プロピオン酸メチル；
２−カルボキシ−３−シクロペンチルプロピオン酸メチル、
から選択される１置換マロン酸のモノエステルを用いて、以下のβ−ケトエステル：
（Ｒ’，Ｓ’）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］プロピオン酸メチル；
（Ｒ’，Ｓ’）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−２−フェニル酢酸メチル；
（Ｒ’，Ｓ’）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−３−フェニル プロピオン酸メチル；
（Ｒ’，Ｓ’）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−３−（ピリド−３−イル）プロピオン酸メチル；
（Ｒ’，Ｓ’）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−３−シクロペンチル プロピオン酸メチル、
を得、ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ中で脱炭酸後、以下の対応するケトンを得る：
Ｒ（−）２−（４−イソブチルフェニル）−ペンタン−３−オン
［α］Ｄ＝−３６°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；Ｓ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６１】
Ｒ（−）２−（４−イソブチルフェニル）−４−フェニル−ブタン−３−オン
［α］Ｄ＝−４８．５°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６２】
Ｒ（−）２−（４−イソブチルフェニル）−５−フェニル−ペンタン−３−オン
［α］Ｄ＝−４０°（ｃ＝１．５；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３７−７．２０（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．８８（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６３】
Ｒ（−）２−（４−イソブチルフェニル）−５−（ピリド−３−イル）−ペンタン−３−オン
［α］Ｄ＝−８９°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ８．６２（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例９】
【００６４】
（Ｒ，Ｓ）１−フェニル−４−（４’−イソブチルフェニル）−ｌ，３−ペンタジオン
１．６１ｇのベンゾイル酢酸の溶液中の０．５５ｇのマグネシウムエチレート懸濁液を、不活性ガス雰囲気中、室温で試薬が完全に溶解するまで撹拌する。０．６ｇの（Ｒ，Ｓ）−２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルイミダゾリドの溶液を加え、撹拌を室温で一晩継続する。数滴の５０％ＡｃＯＨ水溶液を加えて混合物を中性にし、真空下で蒸発乾固させる。残渣を水と酢酸エチルで再分離させる。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、０．７８ｇの（Ｒ，Ｓ）１−フェニル−４−（４’−イソブチルフェニル）−１，３−ペンタジオンを得る。
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７７（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例１０】
【００６６】
実施例９の手順にしたがい、ベンゾイル酢酸の代わりに、アセチル酢酸、４−フェニル−３−オキソ−酪酸又はニコチノイル酢酸の群から選択されるβ-ケト酸を用いて、以下を得る：
（Ｒ，Ｓ）５−（４’−イソブチルフェニル）−ヘキサン−２，４−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６７】
（Ｒ，Ｓ）１−フェニル−５−（４’−イソブチルフェニル）−２，４−ヘキサンジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）；２．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６８】
（Ｒ，Ｓ）１−（ピリド−２−イル）−４−（４’−イソブチルフェニル）−１，３−ペンタジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ８．６０（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８１（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例１１】
【００６９】
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド
乾燥メチルスルホキシド（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２１ミリモル）の溶液を不活性ガス雰囲気中、６０℃で１時間加熱する。乾燥メチルスルホキシド中の２．２ｇ（１０ミリモル）の２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオン酸メチルの溶液を滴下し、撹拌を６０℃で２時間継続する。混合物を室温で冷却し、ＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）を加えて中性にし、ジエチルエーテルで希釈する。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝２になるまで添加し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水を加える。２相を分離させる；併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、０．３５０ｇの（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシドを得る。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．１４（ｓ，４Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；２．６５＋２．５４（ｓ，３Ｈ）；２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７１】
上記したのと同一の手順にしたがい、ケトプロフェンの対応するメチルエステルを用いて以下の化合物を得る：
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．８５−７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．５２−７．４０（ｍ，５Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；２．６２＋２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７２】
上記したのと同一の手順にしたがい、対応するアリールプロピオン酸のメチルエステル、及びメチルスルホキシドの代わりにメチルスルホン（又はフェニルスルホン）を用いて、以下の化合物を得る：
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．１８（ｓ，４Ｈ）；４．１８（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７３】
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．８５−７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．５２−７．４０（ｍ，５Ｈ）；４．２０（ｍ，３Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７４】
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−フェノキシフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．２５−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｍ，２Ｈ）；６．７０−６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，３Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７５】
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，フェニル−スルホン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，４Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例１２】
【００７６】
（Ｒ）（−）−４−（４’−ピリジル）−２−［（４”−イソブチル）フェニル］ブタン−３−オン
ジイソプロピルアミン（０．１７ｍＬ；１．２１ミリモル）及び水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％溶液、０．１０６ｍｇ；２．６６ミリモル）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させる；４−ピリジル酢酸（０．１６６ｇ；１．２１ミリモル）を混合物に少しずつ加え、混合物を１５分間還流する。氷水浴を用いてＴ＝０〜４℃で冷却後、ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、０．７５ｍＬ；１．２１ミリモル）を混合物に加え、３０分後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＲ（−）−２−（４’−イソブチルフェニル）プロピオニルクロリド（０．２７ｇ；１．２１ミリモル）の溶液を滴下する。添加終了後、氷水浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌したまま放置する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、暗赤色オイルを得、これを６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させる。溶液を還流温度で２時間加熱する；室温で冷却後、真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、純粋なＲ（−）−４−（４’−ピリジル）−２−［（４”−イソブチル）フェニル］ブタン−３−オン（０．２５ｇ；０．８８ミリモル）を黄白色オイルとして得る。
【００７７】
［α］Ｄ＝−１４８°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｍ，２Ｈ）；７．１５−６．９０（ｍ，６Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．７２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例１３】
【００７８】
（Ｓ）（＋）３−（３’−フェノキシ−フェニル）−２−オキソ−ブタン−１−ホスホン酸ジメチル。
カルボニルジイミダゾール（０．１８ｇ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）２−（３’−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸（０．２４ｇ）の溶液に加え、少なくとも１時間撹拌し、対応するイミダゾリド（溶液Ａ）を形成させる。
【００７９】
別に、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジメチルホスホノ酢酸（１．７ｇ）の溶液に、マグネシウムエチレート（０．５ｇ）を加え、混合物を３時間混合し、イミダゾリド溶液（溶液Ａ）をすばやく加える。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌する。
【００８０】
真空下で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で分離させる。有機相を水、５％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で中性になるまでで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製した後、０．２６ｇの（Ｓ）（＋）３−（３’−フェノキシ−フェニル）−２−オキソ−ブチル−１−ホスホン酸ジメチルを得る。
【００８１】
［α］Ｄ＝＋１２５°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｍ，２Ｈ）；６．７０−６．６５（ｍ，２Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；４．１５−３．９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例１４】
【００８２】
（Ｒ）２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレルアミド
カルボニルジイミダゾール（１．７ｇ）を、１５ｍＬの（無水）ＴＨＦ中の２．８ｇの（Ｒ）−インドプロフェンの溶液に加え、室温で２時間撹拌し、インドプロフェンイミダゾリド（溶液Ａ）を形成させる。
【００８３】
別に、マグネシウムエチレート（２．３ｇ）を、撹拌下、１５ｍＬのＴＨＦ中の４．２ｇのマロン酸のモノアミドの溶液を加える。試薬を完全に溶解させた後、イミダゾリド溶液を加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。
【００８４】
真空下で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で分離させる。有機相を水、５％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で中性になるまで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製した後、２．４ｇの（Ｒ）２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレリアン酸アミドを得る。
【００８５】
［α］Ｄ＝−４６°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．７０−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．５５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例１５】
【００８６】
（Ｒ）２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレロニトリル。
実施例１４の手順にしたがい、マロン酸のモノアミドを等分子量のシアン酢酸に置き換えて、（Ｒ）２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレロニトリルを得る。
【００８７】
［α］Ｄ＝−２１°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．７１−７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、炎症部位における多型核好中球の動員激化による組織障害の予防及び治療に有用なキラルアリールケトン、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
より詳細には、本発明は、一般式Ｉのキラルアリールケトンに関する：
【０００２】
【化１】
式中：
Ａｒはアリール基であり；
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（α−又はβ−ナフチル）、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（２，３，４−ピリジル）、シアノ（−ＣＮ）、カルボキシアミド、式ＣＯ２Ｒ”のカルボキシル又はカルボキシエステル、ここでＲ”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルコールの残基である、ホスホネートＰＯ（ＯＲ”）２、ここでＲ”は上で定義した通りである、式ジ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚの基、ここでＸはＣＯ基、ＳＯ基、ＳＯ２基であり；ＺはＨ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｒ”、ＣＮ、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＢＯＣ、ＮＨ２であり；ｎは０又は１〜３の整数である、の群から選択されるか、あるいはＲａ及びＲｂはそれらが結合している炭素原子とともに式ＩＩの環状残基４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサニル−２，２−二置換体を形成する：
【０００３】
【化２】
式中、Ｒ’はメチル又はエチルであり、あるいは２つのＲ’基はシクロヘキサン環又はシクロペンタン環を形成する。
【０００４】
アリール基は、好ましくは場合により１〜３の置換基で置換されているフェニルを意味し、置換基は互いに同一又は異なっており、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲンＣ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイルから選択されるか、又はアリール基はイブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スルプロフェン（surprofen）、カルプロフェン、ピルプロフェン、及びフェノプロフェンのような公知の抗炎症性２−アリール−プロピオン酸のアリール部分である。
【０００５】
２−アリール−プロピオン酸の好ましい残基は：４−イソブチル−フェニル、３−ベンゾイルフェニル、５−ベンゾイル−２−アセトキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、５−ベンゾイル−２−チオフェニル、４−チエノイル−フェニル、１−オキソ−２−イソインドリニル−フェニル、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、６−メトキシ−β−ナフチル、１−ヒドロキシ−フェニル−１−メチルであるか、又は式ＩＩＩの残基である：
【０００６】
【化３】
式中、Ａはベンジル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンゾイルオキシム、１−ヒドロキシ−フェニル−１−メチルであり、Ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、又は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（ＣＨ３）２；−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２の基である。
【０００７】
Ｒは、好ましくは上で定義したような公知の抗炎症性２−アリール−プロピオン酸のアリール残基である；より好ましくは、Ｒは：４−（２−メチル−プロピル）−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、３−ベンゾイルフェニル、２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］、５−ベンゾイル−チエン−２−イル、４−チエノイル−フェニルを表す。
【０００８】
好ましい直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６脂肪族アルコールの残基は、メチル及びエチルである；Ｃ１〜Ｃ４アルキルはイソブチルが好ましい；Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシはアセチルオキシが好ましい。
【０００９】
本発明の特に好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ残基が結合している炭素原子の立体配置が、（Ｒ）立体配置に相当する化合物である。
以下の化合物：
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］（ＣＡＳ Ｎｏ．６４７５８−９０−３）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−（３−フェノキシフェニル）（ＣＡＳ Ｎｏ．１０８６７１−２７−８）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−（３−ベンゾイルフェニル）（ＣＡＳ Ｎｏ．７９８６８−８７−４）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−４−（３−ベンゾイル−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸エチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１４５９２７−４５−３）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン−，５−［２−（３−ベンゾイルフェニル−１−オキソプロピル）］−２，２−ジメチル（ＣＡＳ Ｎｏ．１５４０２３−１５−１）；
は、２−アリールプロピオン酸［ＪＰ０３０２４０２３（１９９１年１月２日）；ＪＰ５２１０８９４９（１９９１年１２月９日）；ＪＰ５２０８３４２６（１９７７年１月７日）；ＪＰ５６０９７２４９（１９８１年５月８日）；Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．２７．４１７５、１９８６］、及びチアゾール［ＥＰ５１１０２１；（１９９２年１０月２８日）；ＪＰ０５２８９０２（１９９３年２月１１日）］を調製するためのラセミ中間体として知られている。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、式ＩＶの活性化２−アリールプロピオン酸：
【００１１】
【化４】
式中：
Ａｒは上で定義したようなアリールであり、Ｙはカルボニルを活性化する残基であり、好ましくは塩素などのハロゲン、１−イミダゾリル、ピバロイル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシカルボニル、スクシニルオキシ、ベンゾ−トリアゾール−１−イルオキシである、
を、式Ｖのカルバニオン：
【００１２】
【化５】
式中：
− Ｒ’ａがカルボキシルとマグネシウムエトキシドとの複合体の残基である場合は、Ｒ’ｂはＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＰＯ（ＯＲ”）２又は−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’であり、ここでＸは先に定義した通りである；ＲｃはＨ又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’であり、ここでＺ’はＨ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｒ”、ＣＮ、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＢＯＣである；
− Ｒ’ａが水素であり、Ｒｃは水素又は上で定義したような−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’ラジカルである場合は、Ｒ’ｂはホスホネートＰＯ（ＯＲ”）２、ＣＯ２Ｒ”であるか、又はＲ’ａ及びＲ’ｂは、それらが結合している炭素原子とともに、式Ｖａのラジカル２，４−ジオキソ−１，３−ジオキサニルのＣ５炭素原子でカルバニオンを形成する：
【００１３】
【化６】
式中、Ｒ’は上で示した意味を有する、
と反応させることにより得られ、式（Ｉａ）の化合物を生ずる：
【００１４】
【化７】
式中、Ｒ’ａ、Ｒ’ｂ及びＲｃは、上記の意味を有するが、Ｒ’ａ及びＲ’ｂが、それらが結合している炭素原子とともに、式Ｉｂのメルドラム付加体としても知られる式（ＩＩ）の４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサニルを形成する場合は、Ｒｃは水素であることを条件とする：
【００１５】
【化８】
式中、Ａｒ及びＲ’は上記の意味を有する。所望により、メルドラム付加体は、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルコール中でボイルすることにより、式Ｉｃの対応するβ−ケトエステルに変換される。
【００１６】
【化９】
式Ｉａ及びＩｃのβ−ケトエステルは、場合により、非プロトン性溶媒（好ましくはジメチルスルホキシド）中、少量の水、及び場合により少量のＮａＣｌ、ＮａＣＮ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩなどの電解質の存在下で単に加熱することにより、脱アルコキシ脱カルボキシル化して、対応する式Ｉのアリールケトンにすることができる（本明細書中に援用されるＪ．Ｐ．Ｋｒａｐｃｈｏ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ８０５及び８９３、１９８２による）。同様に、周知の方法を用いて、保護基が存在する場合はそれを除去することにより、又はカルボキシル基を鹸化することにより、又はニトリルのカルボキシアミドへの変換により、式Ｉａの化合物を式Ｉの他の化合物へ変換することができる。
【００１７】
式ＩＶの化合物は、慣用の方法で、式ＩＶａの２−アリール−プロピオン酸の個々のエナンチオマーから出発して、鏡像異性の完全性を保存したまま得られる。
【００１８】
【化１０】
前記エナンチオマーは公知化合物であり、個々のラセミ化合物から公知の光学分割法を用いて得ることができる。
【００１９】
式Ｖのカルバニオンの調整は、実質的に中性条件におけるＣ−アシル化法にあり、文献に完全に記載されている（例えばＤ．Ｗ．Ｂｒｏｏｋｓら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１８、７２、１９７９を参照されたい）。マロン酸のモノエステル及び１置換マロン酸のモノエステル、並びにスルフィニル酢酸、スルホニル酢酸及びホスホノ酢酸についても同様である。これらの酸は全て文献にて知られており、又はマロン酸及びその１置換アナログのジエステルのモノ鹸化若しくはホスホノ酢酸及びその２置換アナログの鹸化のような公知の方法を用いて調製することができる；スルフィニル酢酸及びスルホニル酢酸は、チオグリコール酸のエーテルを酸化することによって得ることができる。あるいは、リチウムアルキルと、ホスホン酸アルキルの公知のアルキルエステル（例えばＮ．Ｍｏｎｇｅｌｌｉら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３１０、１９８８を参照されたい）又は酢酸のエステル(Ｄ．Ｈ．Ｈａｒｒｉｓら、Ｔｅｔｒａｈ．Ｌｅｔｔ．２８、２８３７、１９８７による)との反応によって得られる、式Ｖのリチウム・エノラートを用いることが可能である。
【００２０】
式Ｖａのエノラートの調整に関し、及びより一般的にはマロン酸の環状アルキリデンエステル（メルドラム酸としても知られる）の、式ＩＶのカルボキシルの活性化種とのアシル化の手順に関し、Ｙ．Ｏｉｋａｗａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３、２０８７（１９７８）；Ｒ．Ｐ．Ｈｏｕｇｈｔｏｎ及びＤ．Ｊ．Ｌａｐｈａｍ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４５１（１９８２）、並びにＣ．Ｃ．Ｃｈａｎ及びＸ．Ｈｕｎｇ、前記、４５２（１９８２）に記載の方法を用いる。
【００２１】
ジアルコキシホスホノ酢酸及びそのエステルの調製は、ＵＳ４１５１１７２（１９７９年４月２４日）に例示されており、又はＲ．Ａ．Ｍａｌｅｖａｎｎａｙａら、Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．４１、１４２６（１９７１）に記載されている。
【００２２】
本発明の化合物の具体例は以下の通りである：
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｓ）（＋）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ，Ｓ）４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸；
（Ｒ）（−）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｓ）（＋）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−３−（４−イソブチル）−２−オキソブタン−１−ホスホン酸ジメチル；
（Ｓ）（±）−３−（３’−フェノキシ−フェニル）−２−オキソ−ブチル−１−ホスホン酸ジメチル；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−ペンタン−３−オン；
（Ｓ）（＋）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸エチル；
（Ｓ）（＋）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−４−フェニル−ブタン−３−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−５−フェニル−ペンタン−３−オン；
（Ｒ）（−）−２−（４−イソブチルフェニル）−５−（ピリド−３−イル）−ペンタン−３−オン；
（Ｒ）（−）４−［（４’−ベンゾイルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ）（−）−４−｛［４’−（２”−エチル）フェニルスルホニルアミノ］フェニル｝−３−オキソペンタン酸メチル；
（Ｒ，Ｓ）５−（４’−イソブチルフェニル）−ヘキサン−２，４−ジオン；
（Ｒ，Ｓ）１−フェニル−５−（４’−イソブチルフェニル）−２，４−ヘキサンジオン；
（Ｒ，Ｓ）１−（ピリド−２−イル）−４−（４’−イソブチルフェニル）−１，３−ペンタジオン；
（Ｒ）（−）２−（４−イソブチルフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘプタン−３−オン；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−フェノキシフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン；
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，フェニル−スルホン；
（Ｒ）（−）−４−（４’−ピリジル）−２−［（４”−イソブチル）フェニル］ブタン−３−オン；
（Ｒ）−２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレルアミド；
（Ｒ）−２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレロニトリル；
（Ｒ）（＋）−５−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン；
（Ｒ）（−）−５−［２−（３’−ベンゾイル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオン。
【００２３】
式Ｉの化合物は、ＩＬ−８で誘導される好中球走化性に対する強力な阻害剤であり、リポ多糖によって及び過酸化水素によって刺激されるＴＮＦ−α産生の増幅を阻害する。過酸化水素産生の激化は、周知の通り、走化性刺激の結果、好中球が活性化することの最終結果である。
【００２４】
式Ｉのβ−ケトエステルの例は、Ｒ（−）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル及びＲ（−）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチルであり、これらはヒト好中球の走化性を、１０−８Ｍの濃度で対照値と比較して５０％高い範囲で阻害する。
【００２５】
２−アリール−アルカン−３−オンの典型例は、Ｒ（−）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オンであり、このＩＣ５０ ５×１０−１０Ｍは、同一のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害アッセイにおいて算出されている。
【００２６】
本発明の化合物について評価するため、健常な成人ボランティアのヘパリン添加血液からデキストラン沈降により得た多型核血液細胞を用いた。単核細胞をフィコール/ハイパークで除去し、赤血球は低張液で処理して除去した。多型核白血球（ＰＭＮ）の生細胞率をＴｕｒｋ及びトリパンブルーを用いた排除によって算出し、一方、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉｃｋ染色後、細胞遠心分離物のＰＭ核率を測定した（用いた実験技術の詳細に関しては、Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３８、１４６９、１９８７を参照されたい）。
【００２７】
各ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験では、ＰＭＮを本発明の化合物とインキュベーションする時間を１０分間とし、３７℃で操作した。
走化性実験及び細胞内Ｃａ２＋イオンレベルを測定するために設計した実験では、ヒト組換えＩＬ−８（Ｐｅｐｒｏ Ｔｅｃｈ．）を刺激物質として用いた：凍結乾燥したタンパク質を１００ｎｇ／ｍＬの濃度でＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩類溶液）に溶解し、ＨＢＳＳで１０ｎｇ／ｍＬの濃度に希釈後、走化性実験に用いた。［Ｃａ２＋］変化の評価には２５〜５０ｎｇ／ｍＬの濃度で用いた。
【００２８】
走化性アッセイ（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、３３、２３９、１９８０による）では、空隙率５μｍのＰＶＰフィルター、及び４８回複製するのに好適なプレキシグラスマイクロチャンバーを用いた。マイクロチャンバーは、４８ウェルを含有するプレキシグラスのブロックから成り、各ウェルの容量は２５μＬである。フタが付いていて、このフタには４８個の穴があり、フタを定位置にセットして下部にねじで取り付けると、マイクロチャンバーの上部を形成するように配置されており、それぞれの容量は５０μLとなる。
【００２９】
ＰＭＮ懸濁液を含有する上部のウェル、及びＩＬ−８（又は異なる刺激物質）を添加したか又は添加していない媒体を含有する下部のウェルに試験化合物を同一濃度で加える。
細胞内［Ｃａ２＋］ｉ変化の測定には、Ｃ．Ｂｉｚｚａｒｒｉら（Ｂｌｏｏｄ、８６、２３８８、１９９５）によって記載された実験モデルを採用し、１μＭのＦｕｒａ−２ ＡＭを添加した接着ＰＭＮを含有するスライドを用いて、［Ｃａ２＋］ｉ変化をリアルタイムで評価した。続いて、ＰＭＮの細胞遠心分離物を５％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を添加したＲＰＭＩ １６４０培地に３×１０６／ｍＬの濃度で再懸濁し、直径２５ｍｍの丸いガラススライドに蒔き、これを３７℃のインキュベーターに３０分間入れた。平衡化塩溶液（ＢＳＳ）で連続して３回洗浄し、非接着細胞を除去した後、Ｆｕｒａ−２ ＡＭを添加する前に、更に接着細胞のセットについて最大４時間インキュベーションを行なった。
【００３０】
本発明の化合物は、ＩＬ−８で誘導される細胞内Ｃａ２＋濃度の上昇を妨げる。
本発明の化合物は、「単球由来好中球活性化タンパク質」（ＮＡＰ／ＩＬ−８又はより単純にはＩＬ−８）としても知られるインターロイキン８で刺激されるヒトＰＭＮ白血球（ＰＭＮ）の走化性をｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するその能力を特徴とする。前記阻害は用量依存性であり、ＩＣ５０値（作用を５０％阻害する用量）を１０−７〜１０−９Ｍの範囲で有する；阻害作用は選択的であり、ＩＬ−８で誘導される走化性刺激に対して特異的である。ｉｎ ｖｉｔｒｏで他の走化因子（Ｃ５ａ、細菌由来又は合成由来のホルミルペプチド、例えばｆ−ＬＭＰ）によって刺激される走化性を阻害するには１桁又は２桁高い濃度が必要とされる。本発明の化合物の特異性は、ヒトＰＭＮにおける細胞内［Ｃａ２＋］ｉ濃度の上昇を阻害するその能力によって更に証明され、この上昇はＩＬ−８によるヒトＰＭＮ自体の活性化に関連する［Ｊ．Ｈ．Ｌｉｕら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．１６６、１０８９（１９９２）］。
【００３１】
絶対配置と関係なく、本発明の化合物は、シクロオキシゲナシス（cyclooxygenasis）及びＰＧ産生に対して顕著な効果をもたない。
実際、ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）で刺激したマウスマクロファージでは、本発明の化合物（１０−５〜１０−７Ｍの濃度範囲で評価した）は、ＰＧＥ２産生の阻害を示すが、しばしば統計的有意差の限界であるにもかかわらず、決して基底値の１０〜１５％を超えない。
【００３２】
上記ＰＧＥ２の合成の軽微な阻害は、ある種の２−アリール−プロピオン酸について起こるものとは異なり、（いったんＬＰＳで刺激されたならば）マウスマクロファージ自体によってＴＮＦ−α合成を増幅する恐れのある刺激を構成しないという利点を包含する。ＴＮＦ−α合成の増幅は、好中球の活性化及び走化性並びにＩＬ−８合成において順に起こると考えられる。一方、ＴＮＦ−α合成を増幅しないこれらの効果は、過酸化水素で刺激されるＴＮＦ−α合成に関しても示されている。
【００３３】
インターロイキン８（ＩＬ−８）及び相関があるサイトカインは、乾癬（Ｂ．Ｊ．Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３８、１２９、１９９１）、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７、４６３、１９９１）、潰瘍性大腸炎（Ｙ．Ｒ．Ｍａｈｋｌａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．８２、２７３；Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１３８、１２９、１９９１）、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７、４６３、１９９１）、潰瘍性大腸炎（ＹＲ．Ｍａｈｋｌａら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．８２、２７３、１９９２）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性線維症（Ｐ．Ｃ．Ｃａｒｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８８、１８０２、１９９１；及びＥ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ.上で引用）、糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８０、１１３５、１９９４）、及び水疱性類天疱瘡のような疾患において、好中球浸潤の最も重要なモジュレーターであることが知られている。したがって、本発明の化合物は、慣用の技術及び賦形剤を用いて簡便に医薬組成物に製剤化されて、前記疾患の治療に用いられる。
【００３４】
本発明の化合物は、虚血及び再灌流、特に臓器移植に関連して起こる障害の予防及び治療にも簡便に用いられる。
本発明の組成物は、筋肉注射で、静注経路で、ボーラスとして、外皮用製剤（クリーム、ローション、スプレー及び軟膏）で、並びにカプセル、錠剤、シロップ、放出制御製剤などの形態で経口経路により、投与することができる。
【００３５】
平均日用量は、疾病の重篤度及び患者の状態（年齢、性別及び体重）などのさまざまな要因に依存するであろう。用量は、一般に、１日当たり化合物１ｍｇ又は数ｍｇ〜１５００ｍｇまで変化し、場合により、複数回投与に分けられるであろう。本発明の化合物の毒性は低いため、高用量で、及びより長期の治療期間、投与することもできる。
【００３６】
本発明の例として以下の実施例を提供する。実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００３７】
（Ｒ）（−）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン
（Ｒ）（−）−イブプロフェン（２ｇ、９．６９ミリモル）を塩化チオニル（４ｍＬ）に溶解し、得られる溶液を４時間還流する。
【００３８】
室温まで冷却後、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をジオキサンで２回溶解して溶媒を高真空で蒸発させることによって過剰量の塩化チオニルを除去する。得られるオイル状黄色残渣（２．３４ｇ；９．３４ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、不活性ガス雰囲気中、ゆっくりしたドリッピングで、水／氷浴で前もって０〜５℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−２，５−ジオン（メルドラム酸）（１．３５ｇ；９．３４ミリモル）とピリジン（１．８３ｍＬ；２２．９ミリモル）との溶液に加える。添加終了後、産物をこの温度で１時間放置し、次に室温で更に１時間放置する。ジクロロメタンで希釈した混合物を、３０分間の激しい撹拌下、２Ｎ ＨＣｌとクラッシュ・アイスで分離させる。相分離後、有機相を２Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧で溶媒を蒸発させた後、２．６９ｇのＲ（＋）−５−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル１，３−ジオキサン−４，６−ジオンをオイルとして得る（［α］Ｄ＝＋６１．７°；ｃ＝１％ＣＨ２Ｃｌ２）。これを、更に精製することなく、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解する。氷酢酸（０．８４ｍＬ）及び水（０．１３ｍＬ）を加え、得られる溶液を還流温度まで３時間加熱する。冷却し、溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製すると（溶出液：ｎ−ヘキサン／エチルエーテル ９：１）、（Ｒ）（−）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オンが黄白色オイルとして生ずる（０．９７ｇ；４．７５ミリモル）。
【００３９】
［α］Ｄ＝−２１６．１°（ｃ＝１；ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９５（ｓ，４Ｈ）；３．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．９３（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例２】
【００４０】
（Ｓ）（＋）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オン；
（Ｒ）（−）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン；
実施例１の手順にしたがい、０．３ｇ（１．３３ミリモル）のＳ（＋）−イブプロフェンを用いて、Ｓ（＋）−３−［（４’−イソブチル）フェニル］ブタン−２−オンを黄白色オイルとして得る（０．１３ｇ、０．６３ミリモル）；［α］Ｄ＝＋２１０．５（ｃ＝１；ＣＨ３ＣＨ２ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．１０（ｓ，４Ｈ）；３．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００４１】
同様に、０．７４ｇ（２．９ミリモル）の（Ｒ）（−）−ケトプロフェンから出発して、０．４６ｇ（１．７９ミリモル）のＲ（−）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オンを黄色オイルとして得る；［α］Ｄ＝−１０３°（Ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５５−７．４０（ｍ，４Ｈ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．１（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例３】
【００４２】
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル
４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸
（Ｒ）（−）−イブプロフェン（１．２ｇ、５．８ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解する；塩化チオニル（２．３６ｍＬ）を加え、得られる溶液を還流し、還流したまま３時間放置する。室温まで冷却後、溶媒を減圧で蒸発させ、残渣をジオキサンで２回溶解して溶媒を高真空下で除去しながら過剰量の塩化チオニルを除去する。オイル状の黄色残渣（１．３ｇ；５．７９ミリモル）を得、これを乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、不活性ガス雰囲気中、ゆっくりとしたドリッピングで、水／氷浴で前もってＴ＝＋５℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−２，５−ジオン（メルドラム酸）（０．８３ｇ；５．７９ミリモル）とピリジン（１．１２ｍＬ；１４ミリモル）との溶液に加える。添加終了後、混合物をこの温度で１時間放置し、更に１時間室温で放置する。ジクロロメタンで希釈した混合物を、およそ３０分間の激しい撹拌下、２Ｎ ＨＣｌ溶液とクラッシュ・アイスで再分離させる。相分離後、有機相を２Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧で溶媒を蒸発させた後、（Ｒ）（＋）−５−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（［α］Ｄ＝＋６２°；ｃ＝１．１％ＣＨ２Ｃｌ２）の残渣を更に精製することなく、メタノール（１４ｍＬ）に溶解する；溶液を還流温度まで３時間再加熱する。冷却して溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製すると（溶出液：ｎ−ヘキサン／エチルエーテル ８：２）、純粋な（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸のメチルエステルが無色オイルとして生ずる（０．６ｇ；２．２８ミリモル）；［α］Ｄ＝−１９２．５°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１（ｓ，４Ｈ）；３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．４７−３．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００４３】
メタノール（２ｍＬ）中の０．１５ｇ（０．５７ミリモル）の前記エステルの溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を加える；混合物を室温で一晩撹拌する。次に溶媒を減圧で蒸発させる；残渣を水（３ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＨＣｌをドリッピングでｐＨ＝１になるまで加え、混合物をエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出する；次に有機相をＮａＣｌ飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させると、０．１２ｇ（０．４８ミリモル）の純粋な（＋）４−［（４’−イソブチル）フェニル］−３−オキソペンタン酸が無色のオイルとして生ずる；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１（ｍ，４Ｈ）；３．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例４】
【００４４】
（Ｒ）（−）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル。
Ｒ−イブプロフェンを０．７４ｇ（２．９ミリモル）のＲ（−）−ケトプロフェンに置き換えることにより、実施例３の方法で、０．８１ｇの（Ｒ）（−）−５−［２−（３’−ベンゾイル−フェニル）−プロピオン−１−イル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを得る（［α］Ｄ＝−３９．５°；ｃ＝１％ＣＨ２Ｃｌ２）。これをメタノール中でボイルし、フラッシュクロマトグラフィで精製後（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ８：２）、０．４９ｇ（１．５６ミリモル）の純粋な（Ｒ）（−）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチルが無色オイルとして生ずる。［α］Ｄ＝−１３５°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８５−７．４０（ｍ，９Ｈ）；４．０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例５】
【００４５】
（Ｓ）（＋）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸エチル
（Ｓ）（＋）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オン
室温で、不活性ガス雰囲気中、撹拌下、６ｍＬの無水ＴＨＦ中のマグネシウムエチレート（０．５７ｇ）の懸濁液に、３ｍＬのＴＨＦ中のマロン酸のモノエチルエステル（１．３ｇ）の溶液を加える。試薬を完全に溶解させた後、マグネシウム−マロン酸エチルエステル複合体の混合物に、０．４３ｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールをＳ（＋）２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（０．６６ｇ）のＴＨＦ溶液に加えることによりその場で調製した、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＳ（＋）２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオニルイミダゾリド（０．８３ｇ）の溶液を、速いドリッピングで加える。混合物を４時間撹拌し、５０％ＡｃＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）を添加して酸性にし、真空下で少量に濃縮し、水で希釈する。酢酸エチルで繰り返し抽出後、有機相を併せ、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、シリカゲルで精製後、０．８２ｇの（Ｓ）（＋）−４−［（３’−ベンゾイル）フェニル］−３−オキソペンタン酸エチルが生ずる；
［α］Ｄ＝＋１２９°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．４５（ｍ，９Ｈ）；４．１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００４６】
上記したのと同一の手順にしたがい、対応するアリールプロピオン酸から出発して、以下の３−オキソエステルが合成されている：
（Ｒ）（−）４−［（４’−ベンゾイルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．４２−３．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．７８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００４７】
（Ｒ）（−）−４−［（４’−イソプロピルスルホニルオキシ）フェニル］−３−オキソペンタン酸メチル
［α］Ｄ＝−１８４．２°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．７５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００４８】
（Ｒ）（−）−４−｛［４’−（２”−エチル）フェニルスルホニルアミノ］フェニル｝−３−オキソペンタン酸メチル
［α］Ｄ＝−８１．３°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２０（ｍ，６Ｈ）；６．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＳＯ２ＮＨ）；４．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．５５−３．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．７５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【００４９】
１．５ｍＬのジメチルスルホキシド中の０．４ｇの化合物の溶液に、２滴のＮａＣｌ飽和水溶液を加え、１４０〜１４５℃の湯浴中、撹拌下で４時間加熱する；冷却して水で希釈後、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。併せた有機相から、通常の処理後、オイル状残渣を得る。これをフラッシュクロマトグラフィで精製後、０．２４ｇのＳ（＋）−３−［（３’−ベンゾイル）フェニル］ブタン−２−オンが黄色オイルとして生ずる；［α］Ｄ＝＋１０１°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．５０−７．４５（ｍ，４Ｈ）；３．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例６】
【００５０】
（Ｒ）（−）−３−（４−イソブチルフェニル）−２−オキソブタン−１−ホスホン酸ジメチル
（Ｒ）（−）−イブプロフェン（３．４５ｇ）のエチルエーテル溶液を５℃まで冷却し、エチルエーテル中の０．６Ｍジアゾメタン溶液で持続的な黄色になるまで１滴ずつ処理する。溶媒を真空下で除去する；残留オイルをフラッシュクロマトグラフィで精製すると、３．３ｇの（Ｒ）（−）２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオン酸メチルが生ずる。
【００５１】
あるいは、２．６ｇのカルボニルジイミダゾールを、撹拌下で、１０ｍＬのＴＨＦ中のＲ（−）イブプロフェン（３．４５ｇ）の溶液に加える。混合物を１時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、残留オイルをフラッシュクロマトグラフィで精製すると、４．０５ｇの（Ｒ）（−）２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルイミダゾリドが生ずる。
【００５２】
不活性ガス雰囲気中、ブチルリチウム（１．５６Ｍ；１３．３ｍＬ、０．０２７モル）のヘキサン溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルホスホン酸ジメチル（３．６９ｇ；０．０３モル）溶液に滴下し、−７０℃まで冷却する。混合物を１５分間撹拌し、先に記載したように調製した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルエステル又はイミダゾリドの溶液を滴下する。
【００５３】
ドリッピング工程終了後、反応混合物を撹拌下に、−７０℃で１時間そして室温で１時間維持する。混合物を−１０℃まで冷却し、１．８ｍＬの氷酢酸を滴下する。溶媒を真空下に除去し、残渣を水で希釈し、混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で繰り返し抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる；溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルで精製し、ＡｃＯＥｔで溶出し、無色オイルとして３．０２ｇの（Ｒ）（−）−３−（４−イソブチル）−２−オキソブタン−１−ホスホン酸ジメチルが生ずる。
【００５４】
［α］Ｄ＝−１７１°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０３（ｓ，４Ｈ）；４．１−３．９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ）；３．８（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例７】
【００５５】
（Ｒ）（−）２−（４−イソブチルフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘプタン−３−オン。
３ｍＬのメタノール中の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸エチル（ＷＯ９４／１０１２７）（１．５９ｇ）の溶液を、水／メタノール（１：１）中の８ｍＬの０．６３Ｎ ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ溶液に加える；混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を１０ｍＬのリン酸１ナトリウム飽和溶液で希釈し、過剰量のメタノールを真空下で除去する。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出する；有機抽出物を併せ、硫酸ナトリウムで溶媒を蒸発させることによって乾燥させ、１．４ｇ（４．８ミリモル）の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−ペンタン酸を得る。
【００５６】
８ｍＬの無水ＴＨＦ中の前記酸（２．４ミリモル）の溶液に、０．２７ｇ（２．４ミリモル）の市販のマグネシウムエチレートを加え、懸濁液を室温で試薬が完全に溶解するまで撹拌し、マグネシウム複合体を形成させる。
【００５７】
次に０．３ｇの（Ｒ）（−）２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルイミダゾリドの溶液を加え、混合物を室温で４時間撹拌する。混合物に数ｍＬの５０％ＡｃＯＨ水溶液を加えて酸性にし、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣を水と酢酸エチルで再分離させ、通常の処理後、（０．４２ｇ）の（Ｒ，Ｓ）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチル）−プロピオニル］−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン酸エチルの粗生成物を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィで精製する。
【００５８】
次にＤＭＳＯ／ＮａＣｌ／Ｈ２Ｏ中の０．１５ｇの−ケトエステルの溶液を、１３５〜１４５℃まで加熱することによって脱アルコキシ脱カルボキシル化すると、０．０８ｇの（Ｒ）（−）２−（４−イソブチルフェニル）−７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘプタン−３−オンが生ずる。
【００５９】
［α］Ｄ＝−２５°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．２５（ｓ，４Ｈ）；６．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．３１（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．７５−１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例８】
【００６０】
実施例７の手順にしたがい、しかし出発物質として以下の群：
２−カルボキシ−プロピオン酸メチル；
２−カルボキシ−２−フェニル酢酸メチル；
２−カルボキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル；
２−カルボキシ−３（−ピリド−３−イル）プロピオン酸メチル；
２−カルボキシ−３−シクロペンチルプロピオン酸メチル、
から選択される１置換マロン酸のモノエステルを用いて、以下のβ−ケトエステル：
（Ｒ’，Ｓ’）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］プロピオン酸メチル；
（Ｒ’，Ｓ’）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−２−フェニル酢酸メチル；
（Ｒ’，Ｓ’）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−３−フェニル プロピオン酸メチル；
（Ｒ’，Ｓ’）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−３−（ピリド−３−イル）プロピオン酸メチル；
（Ｒ’，Ｓ’）−２−［Ｒ−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニル］−３−シクロペンチル プロピオン酸メチル、
を得、ＤＭＳＯ／ＮａＣｌ中で脱炭酸後、以下の対応するケトンを得る：
Ｒ（−）２−（４−イソブチルフェニル）−ペンタン−３−オン
［α］Ｄ＝−３６°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；Ｓ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６１】
Ｒ（−）２−（４−イソブチルフェニル）−４−フェニル−ブタン−３−オン
［α］Ｄ＝−４８．５°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６２】
Ｒ（−）２−（４−イソブチルフェニル）−５−フェニル−ペンタン−３−オン
［α］Ｄ＝−４０°（ｃ＝１．５；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３７−７．２０（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．８８（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６３】
Ｒ（−）２−（４−イソブチルフェニル）−５−（ピリド−３−イル）−ペンタン−３−オン
［α］Ｄ＝−８９°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ８．６２（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例９】
【００６４】
（Ｒ，Ｓ）１−フェニル−４−（４’−イソブチルフェニル）−ｌ，３−ペンタジオン
１．６１ｇのベンゾイル酢酸の溶液中の０．５５ｇのマグネシウムエチレート懸濁液を、不活性ガス雰囲気中、室温で試薬が完全に溶解するまで撹拌する。０．６ｇの（Ｒ，Ｓ）−２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルイミダゾリドの溶液を加え、撹拌を室温で一晩継続する。数滴の５０％ＡｃＯＨ水溶液を加えて混合物を中性にし、真空下で蒸発乾固させる。残渣を水と酢酸エチルで再分離させる。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、０．７８ｇの（Ｒ，Ｓ）１−フェニル−４−（４’−イソブチルフェニル）−１，３−ペンタジオンを得る。
【００６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７７（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例１０】
【００６６】
実施例９の手順にしたがい、ベンゾイル酢酸の代わりに、アセチル酢酸、４−フェニル−３−オキソ−酪酸又はニコチノイル酢酸の群から選択されるβ-ケト酸を用いて、以下を得る：
（Ｒ，Ｓ）５−（４’−イソブチルフェニル）−ヘキサン−２，４−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６７】
（Ｒ，Ｓ）１−フェニル−５−（４’−イソブチルフェニル）−２，４−ヘキサンジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）；２．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００６８】
（Ｒ，Ｓ）１−（ピリド−２−イル）−４−（４’−イソブチルフェニル）−１，３−ペンタジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ８．６０（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８１（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例１１】
【００６９】
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド
乾燥メチルスルホキシド（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２１ミリモル）の溶液を不活性ガス雰囲気中、６０℃で１時間加熱する。乾燥メチルスルホキシド中の２．２ｇ（１０ミリモル）の２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオン酸メチルの溶液を滴下し、撹拌を６０℃で２時間継続する。混合物を室温で冷却し、ＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）を加えて中性にし、ジエチルエーテルで希釈する。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝２になるまで添加し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水を加える。２相を分離させる；併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、０．３５０ｇの（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシドを得る。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．１４（ｓ，４Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；２．６５＋２．５４（ｓ，３Ｈ）；２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７１】
上記したのと同一の手順にしたがい、ケトプロフェンの対応するメチルエステルを用いて以下の化合物を得る：
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホキシド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．８５−７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．５２−７．４０（ｍ，５Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；２．６２＋２．５５（ｓ，３Ｈ）；２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７２】
上記したのと同一の手順にしたがい、対応するアリールプロピオン酸のメチルエステル、及びメチルスルホキシドの代わりにメチルスルホン（又はフェニルスルホン）を用いて、以下の化合物を得る：
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．１８（ｓ，４Ｈ）；４．１８（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７３】
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−ベンゾイルフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．８５−７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．５２−７．４０（ｍ，５Ｈ）；４．２０（ｍ，３Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７４】
（Ｒ，Ｓ）２−（３’−フェノキシフェニル）−３−オキソ−ブチル，メチル−スルホン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．２５−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｍ，２Ｈ）；６．７０−６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，３Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【００７５】
（Ｒ，Ｓ）２−（４’−イソブチルフェニル）−３−オキソ−ブチル，フェニル−スルホン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｓ，４Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例１２】
【００７６】
（Ｒ）（−）−４−（４’−ピリジル）−２−［（４”−イソブチル）フェニル］ブタン−３−オン
ジイソプロピルアミン（０．１７ｍＬ；１．２１ミリモル）及び水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％溶液、０．１０６ｍｇ；２．６６ミリモル）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させる；４−ピリジル酢酸（０．１６６ｇ；１．２１ミリモル）を混合物に少しずつ加え、混合物を１５分間還流する。氷水浴を用いてＴ＝０〜４℃で冷却後、ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、０．７５ｍＬ；１．２１ミリモル）を混合物に加え、３０分後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＲ（−）−２−（４’−イソブチルフェニル）プロピオニルクロリド（０．２７ｇ；１．２１ミリモル）の溶液を滴下する。添加終了後、氷水浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌したまま放置する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、暗赤色オイルを得、これを６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させる。溶液を還流温度で２時間加熱する；室温で冷却後、真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、純粋なＲ（−）−４−（４’−ピリジル）−２−［（４”−イソブチル）フェニル］ブタン−３−オン（０．２５ｇ；０．８８ミリモル）を黄白色オイルとして得る。
【００７７】
［α］Ｄ＝−１４８°（ｃ＝１；ＣＨＣｌ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（ｍ，２Ｈ）；７．１５−６．９０（ｍ，６Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．７２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
【実施例１３】
【００７８】
（Ｓ）（＋）３−（３’−フェノキシ−フェニル）−２−オキソ−ブタン−１−ホスホン酸ジメチル。
カルボニルジイミダゾール（０．１８ｇ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）２−（３’−フェノキシ−フェニル）−プロピオン酸（０．２４ｇ）の溶液に加え、少なくとも１時間撹拌し、対応するイミダゾリド（溶液Ａ）を形成させる。
【００７９】
別に、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジメチルホスホノ酢酸（１．７ｇ）の溶液に、マグネシウムエチレート（０．５ｇ）を加え、混合物を３時間混合し、イミダゾリド溶液（溶液Ａ）をすばやく加える。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌する。
【００８０】
真空下で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で分離させる。有機相を水、５％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で中性になるまでで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製した後、０．２６ｇの（Ｓ）（＋）３−（３’−フェノキシ−フェニル）−２−オキソ−ブチル−１−ホスホン酸ジメチルを得る。
【００８１】
［α］Ｄ＝＋１２５°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ）；７．０３（ｍ，２Ｈ）；６．７０−６．６５（ｍ，２Ｈ）；６．５０（ｓ，１Ｈ）；４．１５−３．９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例１４】
【００８２】
（Ｒ）２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレルアミド
カルボニルジイミダゾール（１．７ｇ）を、１５ｍＬの（無水）ＴＨＦ中の２．８ｇの（Ｒ）−インドプロフェンの溶液に加え、室温で２時間撹拌し、インドプロフェンイミダゾリド（溶液Ａ）を形成させる。
【００８３】
別に、マグネシウムエチレート（２．３ｇ）を、撹拌下、１５ｍＬのＴＨＦ中の４．２ｇのマロン酸のモノアミドの溶液を加える。試薬を完全に溶解させた後、イミダゾリド溶液を加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。
【００８４】
真空下で溶媒を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルと０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で分離させる。有機相を水、５％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で中性になるまで洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製した後、２．４ｇの（Ｒ）２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレリアン酸アミドを得る。
【００８５】
［α］Ｄ＝−４６°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．７０−７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；５．５５（ｂｓ，２Ｈ，ＣＯＮＨ２）；４．６７（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ）；１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【実施例１５】
【００８６】
（Ｒ）２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレロニトリル。
実施例１４の手順にしたがい、マロン酸のモノアミドを等分子量のシアン酢酸に置き換えて、（Ｒ）２−［４−（１−オキソ−２−イソインドリニル）フェニル］−３−オキソ−バレロニトリルを得る。
【００８７】
［α］Ｄ＝−２１°（ｃ＝１；ＣＨ３ＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ７．７１−７．５０（ｍ，３Ｈ）；７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．６５（ｓ，２Ｈ）；３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）；１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの（Ｒ，Ｓ）−１−アリールエチルケトン化合物、並びにその単一の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー：
【化１】
式中：
Ａｒはアリール基であり；
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（α−又はβ−ナフチル）、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（２，３，４−ピリジル）、シアノ（−ＣＮ）、カルボキシアミド、式ＣＯ２Ｒ”のカルボキシル又はカルボキシエステル、ここでＲ”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルコールの残基である、ホスホネートＰＯ（ＯＲ”）２、ここでＲ”は上で定義した通りである、式ジ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚの基、ここで：ＸはＣＯ基、ＳＯ基、ＳＯ２基であり；ＺはＨ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｒ”、ＣＮ、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＢＯＣ、ＮＨ２であり；ｎは０又は１〜３の整数である、の群から選択されるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに式ＩＩの環状残基４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサニル−２，２−二置換体を形成する：
【化２】
式中、Ｒ’はメチル又はエチルであり、あるいは２つのＲ’基は以下を除いてシクロヘキサン環又はシクロペンタン環を形成する：
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］；
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−（３−フェノキシフェニル）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−（３−ベンゾイルフェニル）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−４−（３−ベンゾイル−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸エチル；
（Ｒ，Ｓ）（±）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン−５−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−１−オキソプロピル］−２，２−ジメチル。
【請求項２】
Ａｒは、場合により１〜３の置換基で置換されているフェニルを表し、置換基は互いに同一又は異なっており、以下：
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲンＣ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイル、又は４−イソブチル−フェニル、３−ベンゾイルフェニル、５−ベンゾイル−２−アセトキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、５−ベンゾイル−２−チオフェニル、４−チエノイル−フェニル、１−オキソ−２−イソインドリニル−フェニル、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル、６−メトキシ−β−ナフチル、１−ヒドロキシ−フェニル−１−メチルの残基、又は式ＩＩＩの残基：
【化３】
式中、Ａはベンジル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンゾイルオキシム、１−ヒドロキシ−フェニル−１−メチルであり、Ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、又は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２の基である、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは、４−（２−メチル−プロピル）−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、３−ベンゾイルフェニル、−２−［４−（１−オキソ−イソインドリニル）フェニル］、５−ベンゾイル−チエン−２−イル又は４−チエノイル−フェニルの残基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ残基が結合している炭素原子の立体配置が（Ｒ）エナンチオマーに相当する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、式Ｉの（Ｒ，Ｓ）−１−アリールエチルケトン化合物、並びにその単一の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー：
【化４】
式中：
Ａｒはアリール基であり；
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（α−又はβ−ナフチル）、Ｃ１〜Ｃ４〜アルキル（２，３，４−ピリジル）、シアノ（−ＣＮ）、カルボキシアミド、式ＣＯ２Ｒ”のカルボキシル又はカルボキシエステル、ここでＲ”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルコール残基である、ホスホネートＰＯ（ＯＲ”）２、ここでＲ”は上で定義した通りである、式ジ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚの基、ここで：ＸはＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２基であり；ＺはＨ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｒ”、ＣＮ、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＢＯＣ、ＮＨ２であり；ｎは０又は１〜３の整数である、の群から選択されるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに式ＩＩの環状残基４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサニル−２，２−二置換体を形成する：
【化５】
式中、Ｒ’はメチル又はエチルであり、あるいは２つのＲ’基はシクロヘキサン環又はシクロペンタン環を形成する。
【請求項６】
ヒトＰＭＮのＩＬ−８誘導走化性阻害剤として使用するための、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
混合物中に請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物をその好適な担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性線維症、糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡の治療のため、並びに虚血及び再灌流によって起こる障害の予防及び治療のための医薬の製造における使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）の活性化２−アリールプロピオン酸：
【化６】
式中：
Ａｒはアリール基であり、Ｙは、ハロゲン、１−イミダゾリル、ピバロイル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシカルボニル、スクシニルオキシ、ベンゾ−トリアゾール−１−イルオキシなどのカルボニルを活性化する残基である、
と、式Ｖのカルバニオン：
【化７】
式中：
− Ｒ’ａが、カルボキシルとマグネシウムエトキシドとの複合体の残基である場合は、Ｒ’ｂはＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＰＯ（ＯＲ”）２又は−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’であり、ここでＸは先に定義した通りである；ＲｃはＨ又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’であり、ここでＺ’はＨ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｒ”、ＣＮ、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＢＯＣである；
− Ｒ’ａが水素であり、Ｒｃが水素又は上で定義したような−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’ラジカルである場合は、Ｒ’ｂはホスホネートＰＯ（ＯＲ”）２、ＣＯ２Ｒ”であるか、あるいはＲ’ａ及びＲ’ｂは、それらが結合している炭素原子とともに式Ｖａの２，４−ジオキソ−１，３−ジオキサニルのカルバニオンを形成する：
【化８】
式中、Ｒ’はメチル又はエチルであり、あるいは２つのＲ’基はシクロへキサン環又はシクロペンタン環を形成する、
との反応を含む、前記方法。
【請求項１】
式Ｉの（Ｒ，Ｓ）−１−アリールエチルケトン化合物、並びにその単一の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー：
【化１】
式中：
Ａｒはアリール基であり；
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（α−又はβ−ナフチル）、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（２，３，４−ピリジル）、シアノ（−ＣＮ）、カルボキシアミド、式ＣＯ２Ｒ”のカルボキシル又はカルボキシエステル、ここでＲ”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルコールの残基である、ホスホネートＰＯ（ＯＲ”）２、ここでＲ”は上で定義した通りである、式ジ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚの基、ここで：ＸはＣＯ基、ＳＯ基、ＳＯ２基であり；ＺはＨ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｒ”、ＣＮ、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＢＯＣ、ＮＨ２であり；ｎは０又は１〜３の整数である、の群から選択されるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに式ＩＩの環状残基４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサニル−２，２−二置換体を形成する：
【化２】
式中、Ｒ’はメチル又はエチルであり、あるいは２つのＲ’基は以下を除いてシクロヘキサン環又はシクロペンタン環を形成する：
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］；
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−（３−フェノキシフェニル）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−２−ブタノン，３−（３−ベンゾイルフェニル）；
（Ｒ，Ｓ）（±）−４−（３−ベンゾイル−フェニル）−３−オキソ−ペンタン酸エチル；
（Ｒ，Ｓ）（±）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン−５−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−１−オキソプロピル］−２，２−ジメチル。
【請求項２】
Ａｒは、場合により１〜３の置換基で置換されているフェニルを表し、置換基は互いに同一又は異なっており、以下：
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロゲンＣ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイル、又は４−イソブチル−フェニル、３−ベンゾイルフェニル、５−ベンゾイル−２−アセトキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、５−ベンゾイル−２−チオフェニル、４−チエノイル−フェニル、１−オキソ−２−イソインドリニル−フェニル、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル、６−メトキシ−β−ナフチル、１−ヒドロキシ−フェニル−１−メチルの残基、又は式ＩＩＩの残基：
【化３】
式中、Ａはベンジル、フェノキシ、ベンゾイル、ベンゾイルオキシム、１−ヒドロキシ−フェニル−１−メチルであり、Ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、又は式−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（ＣＨ３）２若しくは−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２の基である、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは、４−（２−メチル−プロピル）−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、３−ベンゾイルフェニル、−２−［４−（１−オキソ−イソインドリニル）フェニル］、５−ベンゾイル−チエン−２−イル又は４−チエノイル−フェニルの残基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ残基が結合している炭素原子の立体配置が（Ｒ）エナンチオマーに相当する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、式Ｉの（Ｒ，Ｓ）−１−アリールエチルケトン化合物、並びにその単一の（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマー：
【化４】
式中：
Ａｒはアリール基であり；
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルフェニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル（α−又はβ−ナフチル）、Ｃ１〜Ｃ４〜アルキル（２，３，４−ピリジル）、シアノ（−ＣＮ）、カルボキシアミド、式ＣＯ２Ｒ”のカルボキシル又はカルボキシエステル、ここでＲ”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アルコール残基である、ホスホネートＰＯ（ＯＲ”）２、ここでＲ”は上で定義した通りである、式ジ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚの基、ここで：ＸはＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２基であり；ＺはＨ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｒ”、ＣＮ、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＢＯＣ、ＮＨ２であり；ｎは０又は１〜３の整数である、の群から選択されるか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合している炭素原子とともに式ＩＩの環状残基４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサニル−２，２−二置換体を形成する：
【化５】
式中、Ｒ’はメチル又はエチルであり、あるいは２つのＲ’基はシクロヘキサン環又はシクロペンタン環を形成する。
【請求項６】
ヒトＰＭＮのＩＬ−８誘導走化性阻害剤として使用するための、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
混合物中に請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物をその好適な担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性線維症、糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡の治療のため、並びに虚血及び再灌流によって起こる障害の予防及び治療のための医薬の製造における使用。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）の活性化２−アリールプロピオン酸：
【化６】
式中：
Ａｒはアリール基であり、Ｙは、ハロゲン、１−イミダゾリル、ピバロイル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシカルボニル、スクシニルオキシ、ベンゾ−トリアゾール−１−イルオキシなどのカルボニルを活性化する残基である、
と、式Ｖのカルバニオン：
【化７】
式中：
− Ｒ’ａが、カルボキシルとマグネシウムエトキシドとの複合体の残基である場合は、Ｒ’ｂはＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ＰＯ（ＯＲ”）２又は−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’であり、ここでＸは先に定義した通りである；ＲｃはＨ又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’であり、ここでＺ’はＨ、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、ＣＯ２Ｒ”、ＣＮ、フェニル、α−又はβ−ナフチル、２，３，４−ピリジル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＮＨ−ＢＯＣである；
− Ｒ’ａが水素であり、Ｒｃが水素又は上で定義したような−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ’ラジカルである場合は、Ｒ’ｂはホスホネートＰＯ（ＯＲ”）２、ＣＯ２Ｒ”であるか、あるいはＲ’ａ及びＲ’ｂは、それらが結合している炭素原子とともに式Ｖａの２，４−ジオキソ−１，３−ジオキサニルのカルバニオンを形成する：
【化８】
式中、Ｒ’はメチル又はエチルであり、あるいは２つのＲ’基はシクロへキサン環又はシクロペンタン環を形成する、
との反応を含む、前記方法。
【公表番号】特表２００６−５０９０２２（Ｐ２００６−５０９０２２Ａ）
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５８０４１（Ｐ２００４−５５８０４１）
【出願日】平成１５年１２月９日（２００３．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１３９４６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５２８３０
【国際公開日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【出願人】（５０１１６５８１３）ドムペ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月９日（２００３．１２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１３９４６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５２８３０
【国際公開日】平成１６年６月２４日（２００４．６．２４）
【出願人】（５０１１６５８１３）ドムペ・ソチエタ・ペル・アツィオーニ (8)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]