抗体−薬物結合体および方法
本発明は、式Ｉ：Ａｂ−（Ｌ−Ｄ）ｐの抗体−薬物結合体化合物に関し、ここで、１以上のメイタンシノイド薬物部分（Ｄ）は、Ｌによって抗体（Ａｂ）に共有結合し、その抗体（Ａｂ）は、ＥｒｂＢレセプターに結合するかあるいは１以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する。これらの化合物は、癌、ならびに他の疾患および障害の診断方法または処置方法において使用され得る。本発明は、癌細胞に対する生物学的活性を有する新規化合物を提供する。その化合物は、哺乳動物において腫瘍増殖を阻害し得、そしてヒト癌患者を処置するのに有用であり得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンカーによって１以上のメイタンシノイド薬物部分に共有結合される抗体を含む抗体−薬物結合体化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、該化合物は、式Ｉ：
【化１】
を有し、ここで、
Ａｂは、ＥｒｂＢレセプターに結合するか、あるいは以下：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質レセプターＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２０３）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２４４９）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存型リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマホリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、トロンボスポンジン７回繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン、（セマホリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、過渡レセプター潜在的カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌誘導性成長因子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン バーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２ Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９b、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒa（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＮＰ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９a、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβと共有性相互作用し（ＣＤ７９Ｂ）、ＩｇＭ分子と表面で複合体を形成するＢ細胞特異的タンパク質、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを変換する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染においてそしておそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、黒色腫よび白血病の発症において役割を果たすＧタンパク共役レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合しＣＤ４＋ Ｔリンパ球にそのペプチドを提示するクラスＩＩ分子 （Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンド依存性イオンチャネル５、細胞外ＡＴＰによってゲートされ、シナプス伝達および神経発生に関与し得るイオンチャネル、欠乏症が特発性不安定膀胱の病態生理に寄与し得る、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節する、機能の欠損が全身性エリテマトーデスを有する患者の疾患活性の増加に関与する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１、Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含み、リンパ球分化において役割を果たし得る免疫グロブリンＦｃドメインに対する推定レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプター転座関連２、Ｂ細胞発達およびリンパ腫形成において役割を果たし得る推定免疫レセプター；転座による遺伝子の脱調節がいくつかのＢ細胞性悪性腫瘍において生じる、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；ならびに
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン、成長因子のＥＧＦ／ヘレグリンファミリーおよびホリスタチンに関連する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１７９２７４）
から選択される１以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する抗体であり；
ただし、該抗体はＴＡ．１ではなく；
Ｌは、非ジスルフィドリンカーであり；
Ｄは、メイタンシノイド薬物部分であり；そして
ｐは、１〜８である、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２】
Ａｂが、（１）〜（１６）および（１８）〜（３６）から選択される１以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項３】
Ｌが、
【化２】
から選択されるリンカーであり、ここで、
波線は、ＡｂおよびＤに対する共有結合を示し；
Ｘは、
【化３】
であり；
Ｙは、
【化４】
であり；
Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
ｎは、１〜１２である、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項４】
Ｄが、
【化５】
から選択され、ここで、
波線は、Ｌに対する共有結合を示し、
Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして
ｍは、１、２または３である、請求項１〜３のいずれかに記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項５】
ｍが２であり、そしてＲがＨである、請求項４に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６】
前記メイタンシノイド薬物部分が、構造：
【化６】
を有するＤＭ１である、請求項１〜５のいずれかに記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７】
構造：
【化７】
を有する、請求項３に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８】
構造：
【化８】
を有する、請求項７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９】
構造：
【化９】
を有する、請求項３に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１０】
構造：
【化１０】
を有する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１１】
Ａｂがトラスツズマブであり、そしてｐが１、２、３または４である、請求項１０に記載の抗体−薬物結合体。
【請求項１２】
構造：
【化１１】
を有する請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物であって、ここで、
Ｔｒは、トラスツズマブであり、そして
ｐは、１、２、３または４である、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１３】
構造：
【化１２】
を有する請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物であって、ここで、
ｎは、０、１または２であり；そして
ｐは、１、２、３または４である、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１４】
Ａｂがトラスツズマブである、請求項１３に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１５】
ｐが１、２、３または４である、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１６】
前記抗体が、ＥｒｂＢ遺伝子によってコードされるレセプターに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１７】
前記レセプターが、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４から選択される、請求項１６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１８】
前記抗体が、ＨＥＲ２レセプターに特異的に結合する、請求項１７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１９】
ＨＥＲ２レセプターの細胞外ドメインに特異的に結合し、ＨＥＲ２レセプターを過剰発現する腫瘍細胞の成長を阻害する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２０】
前記抗体が、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、キメラ抗体およびヒト化抗体から選択される抗体である、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２１】
前記抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）から選択されるヒト化抗体である、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２２】
前記抗体がｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）である、請求項２１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２３】
前記抗体がＦａｂフラグメントである、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２４】
前記抗体が、該抗体のシステインチオールを介して前記リンカーと結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２５】
ｐが１、２、３または４である、請求項２４に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２６】
請求項１または請求項２に記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファーニブ、ソラフェニブおよびゲフィチニブから選択される化学療法剤の治療有効量をさらに含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
抗脈管形成因子の治療有効量をさらに含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
ベバシツマブの治療有効量をさらに含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
細胞培養培地中の哺乳動物細胞を請求項１または請求項２に記載の抗体−薬物結合体化合物で処理する工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法であって、それによって、該細胞が阻害される、方法。
【請求項３１】
前記哺乳動物細胞が、前記抗体−薬物結合体化合物に対してＨＥＲ２レセプタータンパク質を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記哺乳動物細胞が乳房腫瘍細胞である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体−薬物結合体化合物が、該抗体−薬物結合体化合物のメイタンシノイド部分を含むメイタンシノイド化合物よりも細胞毒性である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体−薬物結合体化合物がアポトーシスを誘導する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１または請求項２に記載の抗体−薬物結合体化合物と、薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤との処方物を患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法。
【請求項３６】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌および膀胱癌からなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が、レベル２＋以上でＥｒｂＢ２を過剰発現する乳癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者に投与される抗体−薬物結合体化合物の量が、１用量あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗体−薬物結合体が、約３週間間隔で投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体−薬物結合体が注入によって投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗体−薬物結合体が、薬学的に受容可能な非経口ビヒクルとともに処方される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗体−薬物結合体が、単位投与注射可能形態で処方される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗体−薬物結合体が静脈内投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者が、前記抗体−薬物結合体化合物との併用で、成長阻害性抗体を投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、前記抗体−薬物結合体化合物との併用で、ＥｒｂＢ２に結合しＥｒｂＢレセプターのリガンド活性化をブロックする二次抗体を投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
前記二次抗体が、モノクローナル抗体２Ｃ４またはヒト化２Ｃ４を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記二次抗体が、細胞毒性因子と結合される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者が、前記抗体−薬物結合体化合物との併用で、化学療法剤を投与され、ここで、該化学療法剤が、エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファーニブ、ソラフェニブおよびゲフィチニブから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者が、前記抗体−薬物結合体化合物との併用で、抗脈管形成因子を投与され、ここで、該脈管形成因子が、ベバシツマブから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
成長因子レセプターを過剰発現する腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、該方法は、ＨＥＲ２またはＥＧＦから選択される成長因子レセプターに特異的に結合する請求項１に記載の抗体−薬物結合体と、化学療法剤とを患者に投与する工程を包含し、ここで、該抗体−薬物結合体および化学療法剤は各々、患者における腫瘍細胞の成長を阻害するために有効な量で投与される、方法。
【請求項５１】
ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現によって特徴付けられる障害の影響を受けやすいかまたはＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現によって特徴付けられる障害と診断されたヒト患者の処置のための方法であって、該方法は、請求項１に記載の抗体−薬物結合体と化学療法剤または成長阻害性因子との組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
前記抗体−薬物結合体の抗体が、抗ＥｒｂＢ２抗体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗ＥｒｂＢ２抗体が、４Ｄ５モノクローナル抗体の生物学的特徴を有する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗ＥｒｂＢ２抗体が、４Ｄ５モノクローナル抗体と本質的に同じエピトープに結合する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗ＥｒｂＢ２抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、 ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）からなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
癌細胞を検出するためのアッセイであって、該アッセイは、
（ａ）細胞を請求項１または請求項２に記載の抗体−薬物結合体化合物に曝露する工程；および
（ｂ）該細胞に対する該抗体−薬物結合体化合物の結合の程度を決定する工程
を包含する、アッセイ。
【請求項５７】
前記細胞が乳房腫瘍細胞である、請求項５６に記載のアッセイ。
【請求項５８】
前記結合の程度が、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によってＥｒｂＢをコードする核酸のレベルを測定することによって決定される、請求項５６に記載のアッセイ。
【請求項５９】
前記結合の程度が免疫組織化学によって決定される、請求項５６に記載のアッセイ。
【請求項６０】
以下：
請求項１または請求項２に記載の抗体−薬物結合体化合物；
容器；および
該化合物がＥｒｂＢレセプターの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示すパッケージ挿入物またはラベル
を備える、製造物品。
【請求項６１】
前記パッケージ挿入物またはラベルが、前記化合物がＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示す、請求項６０に記載の製造物品。
【請求項６２】
前記癌が乳癌である、請求項６１に記載の製造物品。
【請求項６３】
前記癌が、レベル２＋以上でのＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現によって特徴付けられる、請求項６２に記載の製造物品。
【請求項６４】
１以上のメイタンシノイドにリンカーによって共有結合される抗体を含む抗体−薬物結合体化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を作製する方法であって、該化合物は、式Ｉ：
【化１３】
を有し、ここで、
Ａｂは、ＥｒｂＢレセプターに結合するか、あるいは以下：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質レセプターＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２０３）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２４４９）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存型リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマホリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、トロンボスポンジン７回繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン、（セマホリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、過渡レセプター潜在的カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌誘導性成長因子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン バーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２ Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９b、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒa（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＮＰ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９a、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβと共有性相互作用し（ＣＤ７９Ｂ）、Ｉｇ Ｍ分子と表面で複合体を形成するＢ細胞特異的タンパク質、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを変換する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染においてそしておそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、黒色腫よび白血病の発症において役割を果たすＧタンパク共役レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合しＣＤ４＋ Ｔリンパ球にそのペプチドを提示するクラスＩＩ分子 （Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンド依存性イオンチャネル５、細胞外ＡＴＰによってゲートされ、シナプス伝達および神経発生に関与し得るイオンチャネル、欠乏症が特発性不安定膀胱の病態生理に寄与し得る、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節する、機能の欠損が全身性エリテマトーデスを有する患者の疾患活性の増加に関与する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１、Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含み、リンパ球分化において役割を果たし得る免疫グロブリンＦｃドメインに対する推定レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプター転座関連２、Ｂ細胞発達およびリンパ腫形成において役割を果たし得る推定免疫レセプター；転座による遺伝子の脱調節がいくつかのＢ細胞性悪性腫瘍において生じる、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；ならびに
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン、成長因子のＥＧＦ／ヘレグリンファミリーおよびホリスタチンに関連する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１７９２７４）
から選択される１以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する抗体であり；
ただし、該抗体は、ＴＡ．１ではなく；
Ｌは、構造：
【化１４】
から選択されるリンカーであり、ここで、波線は、ＡｂおよびＤに対する共有結合を示し；
Ｘは、
【化１５】
であり、
Ｙは、
【化１６】
であり、ここで、Ｒは、独立して、ＨまたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そしてｎは、１〜１２であり；
Ｄは、構造：
【化１７】
から選択されるメイタンシノイド薬物部分であり、ここで、波線は、Ｌに対する共有結合を示し；Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、２または３であり；そしてｐは、１〜８であり；
ここで、該方法は、
Ａｂとリンカー試薬とを反応させ、抗体−リンカー中間体Ａｂ−Ｌを形成させ、次いで、Ａｂ−Ｌと薬物部分Ｄとを反応させ、該抗体−薬物結合体を形成させる工程；または
薬物部分Ｄとリンカー試薬とを反応させ、薬物−リンカー中間体Ｄ−Ｌを形成させ、次いで、Ｄ−ＬとＡｂとを反応させ、該抗体−薬物結合体を形成させる工程
を包含する、方法。
【請求項６５】
Ａｂが（１）〜（１６）および（１８）〜（３６）から選択される１以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記リンカー試薬がＳＭＣＣである、請求項６４または請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記リンカー試薬が、ＤＴＭＥ、ＢＭＢ、ＢＭＤＢ、ＢＭＨ、ＢＭＯＥ、ＢＭ（ＰＥＯ）３およびＢＭ（ＰＥＯ）４から選択されるビスマレイミド試薬である、請求項６４または請求項６５に記載の方法。
【請求項１】
リンカーによって１以上のメイタンシノイド薬物部分に共有結合される抗体を含む抗体−薬物結合体化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、該化合物は、式Ｉ：
【化１】
を有し、ここで、
Ａｂは、ＥｒｂＢレセプターに結合するか、あるいは以下：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質レセプターＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２０３）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２４４９）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存型リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマホリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、トロンボスポンジン７回繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン、（セマホリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、過渡レセプター潜在的カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌誘導性成長因子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン バーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２ Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９b、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒa（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＮＰ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９a、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβと共有性相互作用し（ＣＤ７９Ｂ）、ＩｇＭ分子と表面で複合体を形成するＢ細胞特異的タンパク質、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを変換する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染においてそしておそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、黒色腫よび白血病の発症において役割を果たすＧタンパク共役レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合しＣＤ４＋ Ｔリンパ球にそのペプチドを提示するクラスＩＩ分子 （Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンド依存性イオンチャネル５、細胞外ＡＴＰによってゲートされ、シナプス伝達および神経発生に関与し得るイオンチャネル、欠乏症が特発性不安定膀胱の病態生理に寄与し得る、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節する、機能の欠損が全身性エリテマトーデスを有する患者の疾患活性の増加に関与する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１、Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含み、リンパ球分化において役割を果たし得る免疫グロブリンＦｃドメインに対する推定レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプター転座関連２、Ｂ細胞発達およびリンパ腫形成において役割を果たし得る推定免疫レセプター；転座による遺伝子の脱調節がいくつかのＢ細胞性悪性腫瘍において生じる、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；ならびに
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン、成長因子のＥＧＦ／ヘレグリンファミリーおよびホリスタチンに関連する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１７９２７４）
から選択される１以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する抗体であり；
ただし、該抗体はＴＡ．１ではなく；
Ｌは、非ジスルフィドリンカーであり；
Ｄは、メイタンシノイド薬物部分であり；そして
ｐは、１〜８である、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２】
Ａｂが、（１）〜（１６）および（１８）〜（３６）から選択される１以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項３】
Ｌが、
【化２】
から選択されるリンカーであり、ここで、
波線は、ＡｂおよびＤに対する共有結合を示し；
Ｘは、
【化３】
であり；
Ｙは、
【化４】
であり；
Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
ｎは、１〜１２である、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項４】
Ｄが、
【化５】
から選択され、ここで、
波線は、Ｌに対する共有結合を示し、
Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、そして
ｍは、１、２または３である、請求項１〜３のいずれかに記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項５】
ｍが２であり、そしてＲがＨである、請求項４に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項６】
前記メイタンシノイド薬物部分が、構造：
【化６】
を有するＤＭ１である、請求項１〜５のいずれかに記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項７】
構造：
【化７】
を有する、請求項３に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項８】
構造：
【化８】
を有する、請求項７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項９】
構造：
【化９】
を有する、請求項３に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１０】
構造：
【化１０】
を有する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１１】
Ａｂがトラスツズマブであり、そしてｐが１、２、３または４である、請求項１０に記載の抗体−薬物結合体。
【請求項１２】
構造：
【化１１】
を有する請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物であって、ここで、
Ｔｒは、トラスツズマブであり、そして
ｐは、１、２、３または４である、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１３】
構造：
【化１２】
を有する請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物であって、ここで、
ｎは、０、１または２であり；そして
ｐは、１、２、３または４である、抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１４】
Ａｂがトラスツズマブである、請求項１３に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１５】
ｐが１、２、３または４である、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１６】
前記抗体が、ＥｒｂＢ遺伝子によってコードされるレセプターに結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１７】
前記レセプターが、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４から選択される、請求項１６に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１８】
前記抗体が、ＨＥＲ２レセプターに特異的に結合する、請求項１７に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項１９】
ＨＥＲ２レセプターの細胞外ドメインに特異的に結合し、ＨＥＲ２レセプターを過剰発現する腫瘍細胞の成長を阻害する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２０】
前記抗体が、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、キメラ抗体およびヒト化抗体から選択される抗体である、請求項１〜１９のいずれかに記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２１】
前記抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）から選択されるヒト化抗体である、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２２】
前記抗体がｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）である、請求項２１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２３】
前記抗体がＦａｂフラグメントである、請求項２０に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２４】
前記抗体が、該抗体のシステインチオールを介して前記リンカーと結合する、請求項１に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２５】
ｐが１、２、３または４である、請求項２４に記載の抗体−薬物結合体化合物。
【請求項２６】
請求項１または請求項２に記載の抗体−薬物結合体化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファーニブ、ソラフェニブおよびゲフィチニブから選択される化学療法剤の治療有効量をさらに含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
抗脈管形成因子の治療有効量をさらに含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
ベバシツマブの治療有効量をさらに含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
細胞培養培地中の哺乳動物細胞を請求項１または請求項２に記載の抗体−薬物結合体化合物で処理する工程を包含する、細胞増殖を阻害する方法であって、それによって、該細胞が阻害される、方法。
【請求項３１】
前記哺乳動物細胞が、前記抗体−薬物結合体化合物に対してＨＥＲ２レセプタータンパク質を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記哺乳動物細胞が乳房腫瘍細胞である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体−薬物結合体化合物が、該抗体−薬物結合体化合物のメイタンシノイド部分を含むメイタンシノイド化合物よりも細胞毒性である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体−薬物結合体化合物がアポトーシスを誘導する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１または請求項２に記載の抗体−薬物結合体化合物と、薬学的に受容可能な希釈剤、キャリアまたは賦形剤との処方物を患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法。
【請求項３６】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、胃癌、子宮内膜癌、唾液腺癌、肺癌、腎臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、前立腺癌および膀胱癌からなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌が、レベル２＋以上でＥｒｂＢ２を過剰発現する乳癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者に投与される抗体−薬物結合体化合物の量が、１用量あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗体−薬物結合体が、約３週間間隔で投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体−薬物結合体が注入によって投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
前記抗体−薬物結合体が、薬学的に受容可能な非経口ビヒクルとともに処方される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
前記抗体−薬物結合体が、単位投与注射可能形態で処方される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗体−薬物結合体が静脈内投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者が、前記抗体−薬物結合体化合物との併用で、成長阻害性抗体を投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、前記抗体−薬物結合体化合物との併用で、ＥｒｂＢ２に結合しＥｒｂＢレセプターのリガンド活性化をブロックする二次抗体を投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
前記二次抗体が、モノクローナル抗体２Ｃ４またはヒト化２Ｃ４を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記二次抗体が、細胞毒性因子と結合される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者が、前記抗体−薬物結合体化合物との併用で、化学療法剤を投与され、ここで、該化学療法剤が、エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファーニブ、ソラフェニブおよびゲフィチニブから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者が、前記抗体−薬物結合体化合物との併用で、抗脈管形成因子を投与され、ここで、該脈管形成因子が、ベバシツマブから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
成長因子レセプターを過剰発現する腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、該方法は、ＨＥＲ２またはＥＧＦから選択される成長因子レセプターに特異的に結合する請求項１に記載の抗体−薬物結合体と、化学療法剤とを患者に投与する工程を包含し、ここで、該抗体−薬物結合体および化学療法剤は各々、患者における腫瘍細胞の成長を阻害するために有効な量で投与される、方法。
【請求項５１】
ＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現によって特徴付けられる障害の影響を受けやすいかまたはＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現によって特徴付けられる障害と診断されたヒト患者の処置のための方法であって、該方法は、請求項１に記載の抗体−薬物結合体と化学療法剤または成長阻害性因子との組み合わせを投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
前記抗体−薬物結合体の抗体が、抗ＥｒｂＢ２抗体である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗ＥｒｂＢ２抗体が、４Ｄ５モノクローナル抗体の生物学的特徴を有する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗ＥｒｂＢ２抗体が、４Ｄ５モノクローナル抗体と本質的に同じエピトープに結合する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗ＥｒｂＢ２抗体が、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、 ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７およびｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（トラスツズマブ）からなる群より選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５６】
癌細胞を検出するためのアッセイであって、該アッセイは、
（ａ）細胞を請求項１または請求項２に記載の抗体−薬物結合体化合物に曝露する工程；および
（ｂ）該細胞に対する該抗体−薬物結合体化合物の結合の程度を決定する工程
を包含する、アッセイ。
【請求項５７】
前記細胞が乳房腫瘍細胞である、請求項５６に記載のアッセイ。
【請求項５８】
前記結合の程度が、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）によってＥｒｂＢをコードする核酸のレベルを測定することによって決定される、請求項５６に記載のアッセイ。
【請求項５９】
前記結合の程度が免疫組織化学によって決定される、請求項５６に記載のアッセイ。
【請求項６０】
以下：
請求項１または請求項２に記載の抗体−薬物結合体化合物；
容器；および
該化合物がＥｒｂＢレセプターの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示すパッケージ挿入物またはラベル
を備える、製造物品。
【請求項６１】
前記パッケージ挿入物またはラベルが、前記化合物がＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現によって特徴付けられる癌を処置するために使用され得ることを示す、請求項６０に記載の製造物品。
【請求項６２】
前記癌が乳癌である、請求項６１に記載の製造物品。
【請求項６３】
前記癌が、レベル２＋以上でのＥｒｂＢ２レセプターの過剰発現によって特徴付けられる、請求項６２に記載の製造物品。
【請求項６４】
１以上のメイタンシノイドにリンカーによって共有結合される抗体を含む抗体−薬物結合体化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を作製する方法であって、該化合物は、式Ｉ：
【化１３】
を有し、ここで、
Ａｂは、ＥｒｂＢレセプターに結合するか、あるいは以下：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質レセプターＩＢ型、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１２０３）；
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００３４８６）；
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１２４４９）；
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ３６１４８６）；
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００５８２３）；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質キャリアファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存型リン酸輸送体３ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００６４２４）；
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマホリン５ｂ Ｈｌｏｇ、ｓｅｍａドメイン、トロンボスポンジン７回繰り返し（１型および１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）および短い細胞質ドメイン、（セマホリン）５Ｂ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＢ０４０８７８）；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２遺伝子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ３５８６２８）；
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２７５４６３）；
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７７６３）；
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ４５５１３８）；
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、過渡レセプター潜在的カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０１７６３６）；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌誘導性成長因子、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００３２０３またはＮＭ＿００３２１２）；
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体レセプター２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン バーウイルスレセプター）またはＨｓ．７３７９２ Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ２６００４）；
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９b、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００６２６）；
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０３０７６４）；
（１７）ＨＥＲ２（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１１７３０）；
（１８）ＮＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号Ｍ１８７２８）；
（１９）ＭＤＰ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＢＣ０１７０２３）；
（２０）ＩＬ２０Ｒa（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１８４９７１）；
（２１）Ｂｒｅｖｉｃａｎ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ２２９０５３）；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００４４４２）；
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＸ０９２３２８）；
（２４）ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＪ２９７４３６）；
（２５）ＧＥＤＡ（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＹ２６０７６３；
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子レセプター、ＢＬｙＳレセプター３、ＢＲ３、ＮＰ＿４４３１７７．１）；
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞レセプターＣＤ２２−Ｂアイソフォーム、ＮＰ−００１７６２．１）；
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９a、免疫グロブリン関連α、Ｉｇβと共有性相互作用し（ＣＤ７９Ｂ）、Ｉｇ Ｍ分子と表面で複合体を形成するＢ細胞特異的タンパク質、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを変換する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７４．１）；
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫レセプター１、ＣＸＣＬ１３ケモカインによって活性化され、リンパ球移動および体液性防御において機能し、ＨＩＶ−２感染においてそしておそらくＡＩＤＳ、リンパ腫、黒色腫よび白血病の発症において役割を果たすＧタンパク共役レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７０７．１）；
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ペプチドに結合しＣＤ４＋ Ｔリンパ球にそのペプチドを提示するクラスＩＩ分子 （Ｉａ抗原）のβサブユニット、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２１１１．１）；
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性レセプターＰ２Ｘリガンド依存性イオンチャネル５、細胞外ＡＴＰによってゲートされ、シナプス伝達および神経発生に関与し得るイオンチャネル、欠乏症が特発性不安定膀胱の病態生理に寄与し得る、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００２５５２．２）；
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００１７７３．１）；
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質、Ｂ細胞活性化およびアポトーシスを調節する、機能の欠損が全身性エリテマトーデスを有する患者の疾患活性の増加に関与する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００５５７３．１）；
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃレセプター様タンパク質１、Ｃ２型Ｉｇ様ドメインおよびＩＴＡＭドメインを含み、リンパ球分化において役割を果たし得る免疫グロブリンＦｃドメインに対する推定レセプター、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿４４３１７０．１）；
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリーレセプター転座関連２、Ｂ細胞発達およびリンパ腫形成において役割を果たし得る推定免疫レセプター；転座による遺伝子の脱調節がいくつかのＢ細胞性悪性腫瘍において生じる、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿１１２５７１．１）；ならびに
（３６）ＴＥＮＢ２（推定膜貫通プロテオグリカン、成長因子のＥＧＦ／ヘレグリンファミリーおよびホリスタチンに関連する、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＡＦ１７９２７４）
から選択される１以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する抗体であり；
ただし、該抗体は、ＴＡ．１ではなく；
Ｌは、構造：
【化１４】
から選択されるリンカーであり、ここで、波線は、ＡｂおよびＤに対する共有結合を示し；
Ｘは、
【化１５】
であり、
Ｙは、
【化１６】
であり、ここで、Ｒは、独立して、ＨまたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そしてｎは、１〜１２であり；
Ｄは、構造：
【化１７】
から選択されるメイタンシノイド薬物部分であり、ここで、波線は、Ｌに対する共有結合を示し；Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、２または３であり；そしてｐは、１〜８であり；
ここで、該方法は、
Ａｂとリンカー試薬とを反応させ、抗体−リンカー中間体Ａｂ−Ｌを形成させ、次いで、Ａｂ−Ｌと薬物部分Ｄとを反応させ、該抗体−薬物結合体を形成させる工程；または
薬物部分Ｄとリンカー試薬とを反応させ、薬物−リンカー中間体Ｄ−Ｌを形成させ、次いで、Ｄ−ＬとＡｂとを反応させ、該抗体−薬物結合体を形成させる工程
を包含する、方法。
【請求項６５】
Ａｂが（１）〜（１６）および（１８）〜（３６）から選択される１以上の腫瘍関連抗原または細胞表面レセプターに結合する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記リンカー試薬がＳＭＣＣである、請求項６４または請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記リンカー試薬が、ＤＴＭＥ、ＢＭＢ、ＢＭＤＢ、ＢＭＨ、ＢＭＯＥ、ＢＭ（ＰＥＯ）３およびＢＭ（ＰＥＯ）４から選択されるビスマレイミド試薬である、請求項６４または請求項６５に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２００８−５０１０２９（Ｐ２００８−５０１０２９Ａ）
【公表日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１５４１７（Ｐ２００７−５１５４１７）
【出願日】平成１７年５月３１日（２００５．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８８２９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７９８６
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月３１日（２００５．５．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１８８２９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１７９８６
【国際公開日】平成１７年１２月１５日（２００５．１２．１５）
【出願人】（５９６１６８３１７）ジェネンテック・インコーポレーテッド (372)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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