固形の腫瘍及び血液の腫瘍を処置するのに有用なインドール及びアザインドールについて、開示する。これらは、薬物耐性を有する腫瘍の処置に非常に効果的であって、これらの化合物は、また、公知の抗腫瘍剤の活性を協調的に促進し得る。これらは、従って、抗腫瘍剤として単独で使用することが可能であるし、又は公知の抗腫瘍剤と関連づけて使用することも可能である。一部が新規である上述の化合物の調製方法、及び上述の処置に有用な製薬組成物についても、開示する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍薬理学の技術に関する。インドール及びアザインドール誘導体の調製、並びに腫瘍処置におけるインドール及びアザインドール誘導体の使用について述べる。
【背景技術】
【０００２】
全身的な腫瘍治療には、異なるクラスに属する種々の薬物の使用を包含する。腫瘍細胞生物学に関する知見及び特定の臨床的診療に有用な可能性のある細胞標的の同定において実質的な進歩があるにもかかわらず、現代の臨床用途において最も効果的な薬物として、細胞毒性を有する薬剤を使用し続けている。これらの薬物は、ＤＮＡ機能及び細胞増殖などの重要な細胞プロセスを妨害することにより反応し、高い細胞毒性や抗増殖活性を伴う。この理由により、これらの薬物の最も重要な欠点として、その毒性と、低い治療指数とが挙げられる。しかしながら、従来の抗腫瘍薬物の最も臨界的な制限は、固形の腫瘍の大部分においてそれ自体を発現する細胞性薬物耐性の現象である。事実、従来の治療により有意な数の回復をもたらすいくつかの例外（リンパ腫、白血病、精巣癌）を除き、進行状態のヒトの腫瘍は、治療不全に重要な耐性時期へと発展する。これらの場合、毒性を軽減する高い用量の意図的な治療や支持的な治療では、有利な治療結果がもたらされていない。従って、初期的な治療効果に続いて発現する先天的な耐性及び獲得性の耐性は、抗腫瘍化学療法の主要な問題である。細胞毒性機構又は特定の様式を用いて腫瘍の発達を制御し得る先進的な分子の研究に加えて、薬理的治療の有効性を向上させる有望な計画は、細胞毒性治療処置中の腫瘍の防御能及び生存能を遮断し得る分子の同定にあるようである。従って、細胞毒性を有する薬物と、関連プロセス及び／又は防御プロセスを妨害し得る分子とを論理的に組み合わせることは、腫瘍細胞の化学的感受性を実質的に増加させ得ると予見される。
【０００３】
腫瘍細胞の薬物耐性は、複雑で多因子的な現象である。腫瘍細胞における特定の変化は、薬物の標的（ＤＮＡトポイソメラーゼ）の発現を改変可能であり、或いは細胞毒性的な障害の修復能力を増加可能であり、或いはアポトーシスの可能性（例えば、抗アポトーシス因子の過剰発現を介して）を減少し得る。これらの全ての変化は、腫瘍細胞の生存能の増加に関連する。また、発達工程における腫瘍細胞は、防御能力を増加させ、これにより、腫瘍細胞は、固形の腫瘍の嵩高い質量の典型である無酸素／酸性環境などの好ましくないストレスの多い条件において生存し増殖し得るようになり、且つ遺伝子毒性的な障害などの致死的な障害に耐性を有し得るようになる。薬物と細胞内標的との相互作用を妨害する、薬物の細胞間又は細胞内画分の濃度を減少させる役割を担う種々の防御因子（輸送系、液胞性ＡＴＰａｓｅ）の発現は、先天的な耐性の典型例である多因子耐性を有する発現型を特徴とする。従って、耐容性良好な薬剤を使用してこれらの防御機構を目的とした薬理的診療では、実質的な毒性の増加を伴うことなく細胞毒性を有する薬物の効果を向上させる有意な治療的利点を生じさせる必要がある（非特許文献１）。
【０００４】
特許文献１は、骨粗鬆症の治療に有用な骨吸収阻害剤としていくつかのインドール誘導体について開示する。
【特許文献１】欧州特許第０４４９１９６Ａ２号明細書
【非特許文献１】Ｒ．Ｌ．Ｓｏｕｈａｍｉ、Ｉ．Ｔａｎｎｏｃｋ、Ｐ．Ｈｏｈｅｎｂｅｒｇｅｒ、Ｊ．Ｃ．Ｈｏｒｉｏｔ編、”Ｏｘｆｏｒｄ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（第２版）”、２００２年、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献２】Ｈｉｒｏｓｅ Ｍ．著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００３年、５０巻、ｐ．１２６〜１３５
【非特許文献３】Ｌｉｎ Ｊ．Ｈ．著、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．、２００３年、３５巻、ｐ．４１７〜４５４
【非特許文献４】Ｊａｒｖｉｎｅｎ Ｔ．Ａ．著、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． Ｔｒｅａｔ．、２００３年、７８巻、ｐ．２９９〜３１１
【非特許文献５】Ｔｏｗｎｓｅｎｄ ＤＭ．著、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２００３年、２２巻、ｐ．７３６９〜７３７５
【非特許文献６】Ｔｏｍｅ Ｍ．Ｅ．著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２００１年、６１巻、ｐ．２７６６〜２７７３
【非特許文献７】Ｔｏｒｉｇｏｅ Ｔ．著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００２年、２７７巻、ｐ．３６５３４〜３６５４３
【非特許文献８】Ｂｏｙｄ Ｍ．Ｒ．著、Ｊ．Ｐ．Ｅ．Ｔ．、２００１年、２９７巻、ｐ．１１４〜１２０
【非特許文献９】Ｂｏｗｍａｎ Ｅ．Ｊ．著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、２７８巻、ｐ．４４１４７〜４４１５２
【非特許文献１０】ＯｕａｒＺ．著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２００３年、３７０巻、ｐ．１８５〜１９３
【非特許文献１１】Ｏｈｔａ Ｔ．著、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、１９９８年、１８５巻、ｐ．３２４〜３３０
【非特許文献１２】Ｎａｋａｓｈｉｍａ Ｓ．著、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）、２００３年、１３４巻、ｐ．３５９〜６４
【非特許文献１３】Ａｌｔａｎ Ｎ．著、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１９９８年、１８７巻、ｐ．１５８３〜１５９８
【非特許文献１４】Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｚａｇｕｉｌａｎ Ｒ．著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９９年、５７巻、ｐ．１０３７〜１０４６
【非特許文献１５】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ｇｒｏｕｐ， Ｐａｔａｉｓ （Ｅｄ．）、１９６８年、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
【非特許文献１６】Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｍａｒｃｈ Ｊ、１９９２年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
【非特許文献１７】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７〜２４８３
【非特許文献１８】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９８８年、３６巻、ｐ．２２４８〜２２５２
【非特許文献１９】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７９年、４４巻、ｐ．４１６０〜４１６４
【非特許文献２０】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、３０巻、ｐ．１５５５〜１５６２
【非特許文献２１】Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．、１９７７年、ｐ．３３３〜３３６
【非特許文献２２】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００２年、１２巻、ｐ．１２５−１２８
【非特許文献２３】Ｊ．Ｍａｒｃｈ著、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第３版）、１９８５年、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ
【非特許文献２４】Ｃｈａｎ Ｋ．著、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８６年、１５７巻、ｐ．３７５〜３８０
【非特許文献２５】Ｃｉｄｏｎ Ｓ．著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８３年、２５８巻、ｐ．２８９２〜２８９８
【非特許文献２６】Ｋｅｒｎ Ｄ．Ｈ．著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９８８年、４８巻、ｐ．１１７〜１２１
【非特許文献２７】Ｄｒｅｗｉｎｋｏ Ｂ．著、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、１９７６年、１巻、ｐ．１８７〜１９５
【非特許文献２８】Ｐｒａｔｅｓｉ Ｇ．著、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１９９１年、６３巻、ｐ．７１〜７４
【非特許文献２９】Ｃｏｒｔｉ Ｃ， Ｊ．著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、１９９６年、１２２巻、ｐ．１５４〜６０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、腫瘍細胞における薬物耐性の現象（多剤耐性；ＭＤＲ）は、薬物処理に対する耐性の進展を特徴とし、化学療法の主要な障害である。
【０００６】
多くの臨床的な知見（非特許文献２及び３）が示すように、腫瘍におけるＭＤＲ現象は、細胞毒性剤の範囲の蓄積を減少させるＡＢＣトランスポーターファミリー（Ｐ−グリコプロテイン、ＰｇＰ、ＭＤＲ、ＭＲＰ、ＢＣＲＰなど）に属する蛋白の過剰発現に関連する。ＭＤＲ現象は、細胞膜上、又は腫瘍細胞内において見出されるＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ（非特許文献４）、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（非特許文献５）、カタラーゼ（非特許文献６）及び液胞性ＡＴＰａｓｅ（非特許文献７）などのその他のタンパク質の発現の変化にも関連し得る。
【０００７】
非常に有効な化合物は、”非常マクロライド（ｕｎｕｓｕａｌ ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ）”クラス（バフィロマイシンＡ１、及びコンカナマイシン）、並びにサリチル酸由来のマクロライド（サリチルハラミド、ロバタミド、オキシミジン及びアピクラーレン）に見出されている。文献における近年のデータに示されているように、これらの製品は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで腫瘍細胞の増殖を阻害し得る（非特許文献８及び９）。これらの製品に関する詳細な研究では、かなりの量の天然産物が利用されないこと、及び可能であればこれらの産物を取得する合成工程が長い工程であり非常に複雑で、非常に高価であることに起因して、非常に難しいことが証明されている。上述のマクロライドのいくつかに係る公知の先天的な毒性とともにこれらの困難性は、治療への使用可能性を制限している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、下記式（Ｉ）のインドール化合物を発見した。
【０００９】
【化３】

【００１０】
ここで、Ｒ１は、水素、アルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルＣＯＯアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、アルキルアミノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、アルキルＣＯＮアルキル基、シアノアルキル基、又はＲ’Ｒ’’Ｎアルキル基から選択されるものである。ここで、Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子とともに結合して５、６又は７員環を形成したものであってもよく、任意で、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子を有し、上記の窒素原子は、アルキル基で置換されてもよい。
【００１１】
Ｒ２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、任意でアルキル基若しくはアリール基で置換されたヘテロ環基、酸基、エステル基、アミド基、ニトリル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_３、ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、アルコキシカルボニルアルキル基又はアルコキシカルボニルアルケニル基から選択されたものであり、Ｒ１及びＲ２は、共に、５、６又は７員環を形成し、この環は、任意でＯ、Ｓ、Ｎから選択されたヘテロ原子を有し、且つこの環の種々の炭素原子に結合され得るカルボニル置換基を任意で有してもよく、上記の窒素原子は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基又はアリールアミノカルボニル基で置換されたものであってもよい。
【００１２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメチルオキシ基を示す。
【００１３】
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示す。
【００１４】
Ａは、フェニル基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から選択された２つ以下のヘテロ原子を有する５若しくは６員環の複素環から選択されたものである。
【００１５】
この式（Ｉ）の化合物は、液胞性ＡＴＰａｓｅの阻害剤であり、顕著な抗増殖活性を有する。
【００１６】
従って、この化合物は、固形の腫瘍又は白血病などの血液系の腫瘍の処置に使用され得る。この使用は、耐性現象に関連した腫瘍におけるものを特に指す。また、上述の化合物は、薬理的に活性であると証明された投与量未満の投与量で、公知の細胞毒性剤の活性を促進し得る。従って、この化合物は、単独で抗腫瘍剤として使用されてもよいし、公知の腫瘍剤の作用と協調的に使用されてもよい。この式（Ｉ）の化合物は、部分的に新規であって、部分的に特許文献１に開示されている。
【００１７】
また、本願は、この化合物の調製方法、腫瘍又は抗腫瘍剤に耐性の腫瘍の処置への使用、抗腫瘍剤の作用の促進剤としての使用について、開示する。さらに、公知の抗腫瘍剤と関連付けたこの抗腫瘍剤の作用を促進する式（Ｉ）の化合物を含有する製剤組成物について開示する。
【００１８】
また、上述の本発明の化合物は、多くの腫瘍で発生する公知の現象である放射線療法に対する耐性を減弱する放射線増感剤としても、有用である。
【００１９】
さらに、上述の本発明の化合物の、単独又は公知の抗腫瘍剤と組み合わせて、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける化学侵入（ｃｈｅｍｏｉｎｖａｓｉｏｎ）を減弱させｉｎ ｖｉｖｏにおける転移を減弱させる能力は、転移が癌に由来する主要な死因のひとつであることを考慮すると、新規の抗腫瘍剤としての優れた特性を示すものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
式（Ｉ）のアルキル置換基、及びアルキル基を有する置換基（例えば、ヒドロキシアルキル基、アルキルアミノアルキル基）において、アルキル残基は、無関係に、直鎖、分岐鎖又は環状であってもよく、炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４のアルキル基がより好ましい。
【００２１】
全てのアルケニル基、又はアルケニル基を有する置換基（例えば、アルコキシカルボニルアルケニル基）において、アルケニル残基は、無関係に、直鎖、分岐鎖又は環状であってもよく、炭素数１〜８のアルケニル基が好ましく、炭素数１〜４のアルケニル基がより好ましい。
【００２２】
環状のアルキル基、又はアルケニル基の場合、もちろん、３未満でない最小限の炭素数を有するものを意図する。
【００２３】
式（Ｉ）のアリール置換基の全て、及びアリール基を有する置換基（例えば、アリールアルキル基）において、アリール残基は、好ましくはフェニルである。
【００２４】
用語「酸基」は、ＣＯＯＨ基を意味する。用語「エステル基」は、ＣＯＯＲを意味し、Ｒは、上述のアルキル基である。用語「アルコキシ基」は、ＯＲ基を意味し、Ｒは、上述のアルキル基である。用語「アミド基」は、ＣＯＮＲ’Ｒ’’基を意味し、Ｒ’及びＲ’’は、水素、又は上述のアルキル基であり、又はＲ’及びＲ’’は、窒素原子とともに結合して５、６又は７員環であり、任意で、酸素、硫黄及び窒素から選択されたヘテロ原子を有する。
【００２５】
さらに特に、Ｒ１がアルキル基である場合、これは、好ましくは、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、Ｒ１がアリールアルキル基である場合、これは、好ましくは、ベンジル基であり、Ｒ１がヒドロキシアルキル基である場合、これは、好ましくは、ヒドロキシエチル基又はヒドロキシプロピル基であり、Ｒ１がアルコキシアルキル基である場合、これは、好ましくは、メトキシエチル基であり、Ｒ１がアミノアルキル基である場合、これは、好ましくは、アミノエチル基であり、Ｒ１がアルキルアミノアルキル基である場合、これは、好ましくは、メチルアミノエチル基であり、Ｒ１がジアルキルアミノアルキル基である場合、これは、好ましくは、ジメチルアミノエチル基又はジメチルアミノプロピル基であり、Ｒ１がアルコキシカルボニルアルキル基である場合、これは、好ましくは、ＣＨ_２ＣＯＯＭｅであり、Ｒ１がアミノカルボニルアルキル基である場合、これは、好ましくは、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２であり、Ｒ１がアルキルアミノカルボニルアルキル基である場合、これは、好ましくは、ＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅであり、Ｒ１がジアルキルアミノカルボニルアルキル基である場合、これは、好ましくは、ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２であり、Ｒ１がシアノアルキル基である場合、これは、好ましくはＣＨ_２ＣＮであり、Ｒ１がＲ’Ｒ’’Ｎアルキル基である場合、これは、好ましくは、ピロリジニルエチル基、モルフォリニルエチル基又はＮ−メチルピペラジニルエチル基である。
【００２６】
Ｒ２がアルコキシカルボニルアルキル基である場合、これは、好ましくは、ＣＨ_２−ＣＨ_２ＣＯＯＥｔであり、Ｒ２がエステル基である場合、これは、好ましくは、ＣＯＯＭｅ又はＣＯＯＥｔであり、Ｒ２がアルキルアミノアルキル基である場合、これは、好ましくは、メチルアミノメチル基であり、Ｒ２がヘテロ環である場合、これは、好ましくは、Ｎ及びＯから選択された２乃至４のヘテロ原子を有する５員環の複素環であり、ジアゾール、トリアゾール、テトラゾール又はオキサジアゾールがより好ましく、アルキル基又はアリール基で置換されていてもよい。
【００２７】
Ｒ１及びＲ２が共に６員環を形成する場合、得られる化合物は、好ましくは、置換された、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、１，２−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−オン、若しくは３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドールである。
【００２８】
一つ以上のＲ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６がアルキル基である場合、このアルキル基は、好ましくは、メチル基又はエチル基であり、これらがアルコキシ基を示す場合、このアルコキシ基は、好ましくは、ＯＭｅ又はＯＥｔであり、これらがハロゲンを示す場合、これは、好ましくは、Ｃｌ又はＦである。
【００２９】
本発明の態様は、抗腫瘍剤として有用な薬剤の調製における上述の式（Ｉ）の化合物の使用からなる。本発明は、また、腫瘍の処置方法を有し、必要とする患者に対して式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする。
【００３０】
抗腫瘍処置の治療／方法は、排他的ではないが、従来の抗腫瘍治療に対して耐性を既に形成した腫瘍の処置や、耐性の進展に特に影響を受けやすい腫瘍の処置を特に示す。これは、特に、ＢＣＲＰやＰｇＰなどのＭＤＲ現象（多剤耐性又は交差耐性）を担う輸送系における高いレベルの発現を伴った腫瘍に関する。耐性の進展に特に曝された腫瘍の例としては、胃、結腸、肝及び膵臓の癌腫などの消化器系の腫瘍、泌尿器系の腫瘍、神経芽腫やグリオーマなどの中枢神経系の腫瘍、乳癌、骨癌、メラノーマなどが挙げられる（非特許文献１０乃至１４）。
【００３１】
さらに、本発明の化合物は、薬理的に活性を示す容量よりも低い容量で、細胞毒性を有する公知の薬剤の活性を促進し得る。
【００３２】
種々の薬剤耐性を発現可能であり、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて処置されるのに有用である従来の抗腫瘍剤の例としては、アントラサイクリン類（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン）、カンプトテシン類（例えば、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ、以下同様）、イリノテカン）、白金化合物（例えば、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、以下同様）、カルボプラチン）、及びタキサン類（例えば、タキソール及びタキソテル）が挙げられる。
【００３３】
特許請求の範囲に記載の抗腫瘍的使用は、従って、上述の化合物を使用して、公知の抗腫瘍剤の作用を協調的に促進することを包含し、且つ抗腫瘍治療に続いて進展した薬剤耐性の現象を処置することを包含する。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、適当な薬剤的賦形剤の存在下、上述の式（Ｉ）の化合物の１つ以上と、可能であれば１つ以上の抗腫瘍剤とを組み合わせて有する製剤組成物からなる。これらの製剤組成物の投与単位は、１〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有し、この単位は、上述の範囲で好ましく患者の単位ｋｇ当たりの容量が達成されるように、投与される。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物とともに上述の組成物に存在する抗腫瘍剤は、活性であると公知である通常の容量で使用され、或いは本発明で達成される協調的な促進効果の恩恵により可能なより少ない容量で使用される。抗腫瘍剤の容量として非限定的な範囲としては、上述の投与単位において式（Ｉ）の化合物と組み合わせて、０．１〜１０００ｍｇである。
【００３６】
本発明の製剤組成物は、種々の投与経路で適用されてもよく、例えば、注入可能溶液、輸液、吸入液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、点滴、座剤、可能なコーティングされた錠剤、硬若しくは軟カプセル、マイクロカプセル、顆粒、又は分散可能粉末の形態で提供されてもよい。
【００３７】
この組成物に含まれる賦形剤としては、製剤技術に通常使用されるものが挙げられ、当業者公知の様式及び量で使用され得る。
【００３８】
経口投与用の錠剤やカプセルなどの固形の投与形態は、通常、投与単位毎で提供される。これらは、バインダー、フィラー、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、界面活性剤、崩壊剤、色素、湿潤剤などの従来の賦形剤を含有し、当業者公知の方法に従って、コーティングされていてもよい。
【００３９】
フィラーとしては、例えば、セルロース、マンニトール、ラクトース及び同様の物質が挙げられる。崩壊剤としては、スターチ、ポリビニルピロリドン、及びスターチグリコレートナトリウムなどのスターチ誘導体が挙げられる。潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。湿潤剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００４０】
これらの固形の経口投与用の組成物は、従来の混合、充填又は錠剤化方法により、調製されてもよい。この混合動作は、大量のフィラーを含有する組成物に上述の活性剤を分散するように、繰り返されてもよい。これらは、通常の動作である。
【００４１】
液体の形態の調製物は、水で再構築される乾燥製品の形態で提供されてもよく、使用時に適当なキャリアと共に提供されてもよい。これらの液体の形態の調製物は、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂などの懸濁剤、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アカシア（ａｃａｃｉａ）などのエマルジョン化剤、アーモンド油、分画されたココナッツ油、グリセリンエステル、プロピレングリコール若しくはエチルアルコールなどの油状エステルなどの非水キャリア（食用脂を含有してもよい）、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート若しくはソルビン酸などの保存料、並びに、所望であれば、従来の香料や色素などの添加剤を含有してもよい。
【００４２】
また、経口投与用の処方物は、腸溶コーティング性錠剤又は顆粒などの従来の除放性処方を有してもよい。
【００４３】
非経口での投与に関し、上述の化合物と滅菌キャリアとを含有して、流動性投与形態を調製してもよい。上述の化合物は、キャリア及び濃度に依存して、懸濁されてもよく、溶解されてもよい。非経口の溶液は、キャリアに上述の化合物を溶解し、適当なバイアル又はアンプル及び密封する前に、濾過して滅菌することにより、通常調製される。局所麻酔剤、保存料及び緩衝剤などのアジュバントは、このキャリアに有利に溶解されてもよい。安定性を増大させるため、本発明の組成物は、バイアルに充填した後に凍結し、吸引下で水を除去されてもよい。非経口的な懸濁液は、上述の化合物をキャリアに溶解するよりも懸濁され得ること、及び滅菌キャリアに懸濁される前にエチレンオキシドに曝露して滅菌され得ることを除いて、上述と本質的に同様の方法で調製される。本発明の組成物には、本発明の化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤又は保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）を有利に含有してもよい。
【００４４】
通常的な実用として、本発明の組成物は、関連する処置に使用するため、取扱説明書が添付される。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の一部は、新規である。これは、この化合物において、Ｘ及びＹは、炭素、Ａは、フェニル、Ｒ１は、水素又はアルキル基、Ｒ２は、酸基、エステル基、アミド基又はヒドロキシアルキル基であることを除いて、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が上述の意味合いで定義された意味を有する式（Ｉ）の化合物に関連するものである。
【００４６】
本発明による新規の化合物の下位概念は、Ｘ及びＹが炭素であり、Ａがフェニル基であり、Ｒ１が水素又はアルキル基であり、Ｒ１が酸基、エステル基、アミド基、ヒドロキシアルキル基、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_３、ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、アルコキシカルボニルアルキル基又はアルコキシカルボニルアルケニル基である化合物を除いてＸ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が上述のように定義した意味を有する式（Ｉ）の化合物からなる。
【００４７】
また、本発明は、本発明の上述の新規の化合物の治療用への使用を含み、特に、公知の抗腫瘍剤と関連づけられた上述の化合物を有する製剤組成物とともに、上述の抗腫瘍処置への使用を含む。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＩ）の化合物のアルキル化により、取得されてもよい。
【００４９】
【化４】

【００５０】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であって、この化合物は、式Ｒ_１Ｘ_１のハロゲン化物である。なお、Ｒ_１は、式（Ｉ）で定義したものと同様であって、Ｘ_１は、臭素、塩素又はヨウ素である。
【００５１】
この反応は、通常のアルキル化条件で実行され、例えば、ナトリウム又はカリウムの水素化物や二級アミンのリチウン塩などの適当な塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミドなどの非プロトン性の溶剤中で実行される。この反応の反応温度は、２５〜５０℃であってもよく、反応時間は、例えば、３０分〜２４時間であってもよい。
【００５２】
化合物Ｒ_１Ｘ_１は、市販で利用可能な、又は公知の化合物の製造に使用される方法により調製可能な、公知の化合物である。
【００５３】
下記式（ＩＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＶ）の化合物から取得されてもよい。
【００５４】
【化５】

【００５５】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。
【００５６】
【化６】

【００５７】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。複素環の形成反応は、ＤＭＦなどの溶媒下で、１２０℃においてＢｕ_３ＳｎＮ_３と反応して行われてもよく、溶媒を用いずに塩酸水溶液で対応するスタンナン（ｓｔａｎｎａｎｅ）を加水分解して行われてもよい。
【００５８】
式（ＩＶ）の化合物は、下記式（Ｖ）の化合物の脱水によって、取得されてもよい。
【００５９】
【化７】

【００６０】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｒ７及びＲ８は、水素若しくはアルキル基、又は窒素原子と共に結合して５、６若しくは７員環を形成したものであってもよく、この環には、Ｒ７及びＲ８が水素である場合に上述の反応が可能であるという条件の下、任意で、窒素、酸素又は硫黄から選択されたヘテロ原子を有してもよい。
【００６１】
この脱水は、所望の化合物が形成されるのに適した温度、例えば０℃〜周囲温度の温度にて、ピリジンやジオキサンなどの適当な溶媒の存在下で、一級アミドの脱水に通常使用されるトリフルオロ酢酸無水物などの全ての試薬で行われてもよい。
【００６２】
式（Ｖ）の化合物は、下記式（ＶＩ）の化合物から取得されてもよい。
【００６３】
【化８】

【００６４】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、式ＮＨＲ７Ｒ８のアミンの反応工程は、特許文献１に開示されている。式ＮＨＲ７Ｒ８の化合物は、市販の公知の化合物であって、非特許文献１５及び１６に開示の方法などの公知の化合物の調製に使用される方法を用いて、調製されてもよい。
【００６５】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から取得されてもよい。
【００６６】
【化９】

【００６７】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｑは、炭素数１〜４のアルキル基であり、反応工程は、特許文献１に開示されている。式（ＶＩＩ）の化合物は、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物から取得されてもよい。
【００６８】
【化１０】

【００６９】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｑは、式（ＶＩＩ）の化合物で定義したのと同様であり、式（Ｉ）の化合物の調製について、述べる。
【００７０】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、特許文献１に開示の方法に従って取得されてもよい。
【００７１】
また、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、下記式（ＩＸ）の化合物を反応して取得されてもよい。
【００７２】
【化１１】

【００７３】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｑは、炭素数１〜４のアルキル基であり、下記式（Ｘ）のボロン酸を伴っている。
【００７４】
【化１２】

【００７５】
ここで、Ａ、Ｒ３及びＲ４は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、非特許文献１７などに開示のＳｕｚｕｋｉのカップリング条件下で、Ｐｄ（ＰＰＨ_３）_４又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などのパラジウム触媒を用いる。
【００７６】
式（ＩＸ）の化合物は、公知のものであっても、市販のものであってもよく、或いは非特許文献１８に記載の通りに調製されたものであってもよい。
【００７７】
式（Ｘ）の化合物は、公知のものであっても、市販のものであってもよく、或いは非特許文献１７に記載の通りに調製されたものであってもよい。
【００７８】
式（ＸＩ）の化合物は、Ｒ７及びＲ８が水素である式（Ｖ）の化合物から、１，２，４−トリアゾールの一般的な合成について非特許文献１９に開示の通りに取得されてもよい。
【００７９】
【化１３】

【００８０】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。
【００８１】
式（ＸＩＩ）の化合物は、非特許文献２０に開示の通り、式（ＶＩＩ）の化合物から取得されてもよい。
【００８２】
【化１４】

【００８３】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。
【００８４】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、下記式（ＸＩＶ）の化合物から取得されてもよい。
【００８５】
【化１５】

【００８６】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｗは、水素、若しくは上述で定義したアルキル基、又はアリール基である。
【００８７】
【化１６】

【００８８】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｗは、水素、若しくは上述で定義したアルキル基、又はアリール基である。なお、これは、非特許文献２１に記載の通りである。
【００８９】
式（ＸＩＶ）の化合物は、特許文献１に開示の一般的なアミド化条件に従って、ヒドラジンと式（ＶＩ）の化合物とを反応して取得されてもよい。
【００９０】
式（ＸＶ）の化合物は、下記式（ＸＶＩ）の化合物から取得されてもよい。
【００９１】
【化１７】

【００９２】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。
【００９３】
【化１８】

【００９４】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。この反応は、式（ＸＶＩ）の化合物と、塩化アセチルや無水酢酸などのアセチル化剤とを、塩化物又は非プロトン性溶剤中にトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの有機又は無機塩基の存在下、所望する化合物の適当な割合を供給する種々の温度、例えば周囲温度にて、反応して、取得されてもよい。
【００９５】
式（ＸＶＩ）の化合物は、所望する化合物の適当な割合を供給する種々の温度、例えば周囲温度から５０℃の温度範囲にて、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中にアルミニウム水素化物やボランなどを有するものなどの適当な還元剤と反応して、Ｒ７及びＲ８が水素である式（Ｖ）の化合物から取得されてもよい。
【００９６】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、非特許文献２２に開示の方法に従って、式（ＶＩ）の化合物から取得されてもよい。
【００９７】
【化１９】

【００９８】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。
【００９９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、所望する化合物の適当な割合を供給する種々の温度、例えば周囲温度から５０℃の温度範囲にて、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中にアルミニウム水素化物やボランなどを有するものなどの適当な還元剤を用いて、下記式（ＸＩＸ）の化合物を還元して、取得されてもよい。
【０１００】
【化２０】

【０１０１】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｒ９は、上述の通り定義したアルキル基であり、ｎは、１、２又は３である。
【０１０２】
【化２１】

【０１０３】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｒ９は、水素、又は上述で定義したアルキル基であり、ｎは、１，２又は３である。
【０１０４】
Ｒ９がアルキル基である式（ＸＩＸ）の化合物は、Ｒ９が水素である式（ＸＩＸ）の化合物を、式Ｒ９−Ｘ_１のアルキルハライドで、式（Ｉ）の化合物で述べた条件下で、アルキル化して取得されてもよい。なお、Ｒ９は、アルキル基であり、Ｘ_１は、塩素、臭素又はヨウ素である。
【０１０５】
Ｒ９が水素又はアルキル基である式（ＸＩＸ）の化合物は、下記式（ＸＸ）の化合物から取得されてもよい。
【０１０６】
【化２２】

【０１０７】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｑは、上述の通りであり、ｎは、１、２又は３であり、Ｒ９は、式（ＸＩＸ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｒ１０は、Ｒ９と同様の意味を有し、Ｒ９及びＲ１０は、窒素原子と共に結合して、窒素、酸素及び硫黄から選択されたヘテロ原子を任意で有する５、６又は７員環の複素環を形成したものであってもよく、このヘテロ原子が窒素である場合、これは、Ｒ１０が水素である場合に上述の工程が可能である条件の下、アルキル基で置換されてもよい。
【０１０８】
上述の工程は、トルエン中にトリメチルアルミニウムを有するものなど直接アミド化用の適当な試薬を用いた、所望する化合物の適当な割合を供給する種々の温度、例えば８０℃〜１２０℃の温度範囲にて行う典型的なアミノ基転移反応である。
【０１０９】
式（ＸＸ）の化合物は、水酸基を、臭素、ヨウ素、メシレート又はトシレートなどの適当な残存基に転移させた後、式Ｒ９Ｒ１０ＮＨのアミンと反応して、下記式（ＸＸＩ）の化合物から取得されてもよい。なお、Ｒ９及びＲ１０は、式（ＸＸ）の化合物で定義したのと同様である。
【０１１０】
【化２３】

【０１１１】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｑは、上述の通りであり、ｎは、１、２又は３である。
【０１１２】
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物で述べたのと同様の条件で、式（ＶＩＩＩ）の化合物から取得されてもよい。
【０１１３】
Ｒ９及びＲ１０が共に水素である式（ＸＸ）の化合物は、酸性条件下での触媒を用いた水素化反応により、下記式（ＸＸＩＩ）の化合物から取得されてもよい。
【０１１４】
【化２４】

【０１１５】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｑは、上述の通りであり、ｎは、１、２又は３である。この触媒を用いた水素化反応は、アルコール性溶媒又は酢酸エチル下で、例えば４５ｐｓｉの適当な水素化圧力下で炭素上に支持されたパラジウムなどの適当な触媒を用いて、行われてもよい。
【０１１６】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である式（ＶＩＩＩ）の化合物のアルキル化により、式（Ｉ）の化合物の調製に関する一般的な方法に従って、取得されてもよい。
【０１１７】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、ジクロロメタンなどの適当な溶媒と、必要であればトリエチルアミンやピリジンなどの適当な塩基との存在下で、Ｒ９が水素である式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、式Ｒ１２ＳＯ_２Ｃｌ、Ｒ１２ＣＯＣｌ、Ｒ１２ＣＯＯＣＯＲ１２又はＲ１２ＮＣＯの化合物とを反応して、取得されてもよい。
【０１１８】
【化２５】

【０１１９】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、ｎは、１、２又は３であり、Ｒ１１は、−ＳＯ_２Ｒ１２、−ＣＯＲ１２又は−ＣＯＮＨＲ１２であり、Ｒ１２は、上述で定義のアルキル基、又はこのアルキル基に任意でアリール基が置換したものである。
【０１２０】
式Ｒ１２ＳＯ_２Ｃｌ、Ｒ１２ＣＯＣｌ、Ｒ１２ＣＯＯＣＯＲ１２又はＲ１２ＮＣＯの化合物は、公知のもの、又は市販のものであってもよく、或いは非特許文献２３などの有機合成の標準的な参考文献に開示の方法で調製されてもよい。
【０１２１】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の後、二重結合の触媒的水素化反応により、下記式（ＸＸＶ）の化合物から取得されてもよい。
【０１２２】
【化２６】

【０１２３】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。
【０１２４】
【化２７】

【０１２５】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応は、エーテル溶媒存在下、エチルアルキルホスホノ酢酸と、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩の水素化物などの塩と、ナトリウム若しくはカリウムアルコラートと、リチウムアルキル誘導体及びこれに類するものとを用いて、行われてもよい。
【０１２６】
触媒的水素化反応は、アルコール性溶媒又は酢酸エチルと、４５ｐｓｉなどの適当な水素化圧力下で炭素上にパラジウムを支持したものなどの適当な触媒とを用いて、実行されてもよい。
【０１２７】
式（ＸＸＶ）の化合物は、一級でベンジルアルコールの酸化に関する文献公知の反応のいずれかを用いて、下記式（ＸＸＶＩ）の化合物の酸化により取得されてもよい。
【０１２８】
【化２８】

【０１２９】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。この酸化反応は、二酸化マンガン、ピリジウム−クロロクロメート、ジメチルスフフォキシド及び塩化オキサリルなどの従来の酸化剤を用いて、行われてもよい。溶媒は、塩素化溶媒又はエーテル溶媒であってもよい。
【０１３０】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒中に水素化アルミニウム又はボランなどを有する適当な還元剤を用いて、所望の化合物を適当な割合で提供する種々の温度、例えば室温〜５０℃の温度にて、式（ＶＩＩ）の化合物を還元して、取得されてもよい。
【０１３１】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式ＨＮＲ７Ｒ８の化合物と、シアノボロハイドライドナトリウム、トリアセトキシボロハイドライドナトリウムなどの水素化ボロンと、メタノールなどのアルコール性溶媒とを用いた還元的アミノ化により、所望の化合物が形成されるのに適した温度、例えば室温の温度にて、下記式（ＸＸＶ）の化合物から取得されてもよい。
【０１３２】
【化２９】

【０１３３】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｒ７及びＲ８は、式（Ｖ）で定義したものと同様である。
【０１３４】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、トリフルオロ酢酸などの適当な保護剤で処理した後、脱保護及び環化反応とを同時に行う下記式（ＸＸＩＸ）の化合物の反応により、取得されてもよい。
【０１３５】
【化３０】

【０１３６】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。
【０１３７】
【化３１】

【０１３８】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｐは、トリチル基などの適当な保護基であり、Ｑは、上述の通りである。
【０１３９】
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製で述べたのと同様の条件下で、ＢｒＣＨ_２ＣＯＯＱを用いたアルキル化により、下記式（ＸＸＸ）の化合物から取得されてもよい。
【０１４０】
【化３２】

【０１４１】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｐは、上述の通りである。
【０１４２】
式（ＸＸＸ）の化合物は、塩化トリチルなどの適当な試薬を用いた保護反応により、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８が水素である式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から取得されてもよい。
【０１４３】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、塩化チオニル若しくは塩化オキサリル又はカルボニルジイミダゾールなどと、式Ｒ７Ｒ８ＮＨのアミンと、カルボキシル残基の活性化により、下記式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
【０１４４】
【化３３】

【０１４５】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、Ｒ７及びＲ８は、上述の通りであり、ｎは、１、２又は３である。
【０１４６】
【化３４】

【０１４７】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、ｎは、１、２又は３である。
【０１４８】
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、トリフルオロ酢酸やＨＣｌ／ジエチルエーテルなどを用いた脱保護により、下記式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物から、調製されてもよい。
【０１４９】
【化３５】

【０１５０】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様であり、ｎは、１、２又は３である。
【０１５１】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物で述べた式（ＩＩ）の化合物から調製されてもよい。
【０１５２】
また、Ｒ７及びＲ８が水素である式（ＸＸＸＩ）の化合物は、固相上で、シーバー樹脂（Ｓｉｅｂｅｒ ｒｅｓｉｎ）を、ブロモ酢酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適当なカップリング剤とで反応し、その後、ナトリウム水素化物などの適当な塩基と、式（ＩＩ）の化合物とを、ＤＭＦなどの適当な溶媒に添加し、最終的に、上述の樹脂から、塩化メチレン中にトリフルオロ酢酸とトリイソプロピルシランとを有する混液などの適当な開裂剤を用いて上述の製品を開裂させて、調製されてもよい。
【０１５３】
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、活性化剤と、トシルイミダゾール及びナトリウム水素化物などの塩基とを適当に組み合わせたものとを用いて、活性化と閉環とを同じに行うことにより、下記式（ＸＸＸＶ）の化合物から調製されてもよい。
【０１５４】
【化３６】

【０１５５】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。
【０１５６】
【化３７】

【０１５７】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。
【０１５８】
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、ＴＨＦなどの適当な溶媒において、ＬｉＡｌＨ_２などの適当な還元剤を用いた還元により、Ｒ２がＣＯＯＱでありＱが上述の通りである式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から取得されてもよい。
【０１５９】
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物で述べたカルボキシル残基の活性化と、２−ブロモエチルアミンを用いた同じ閉環によるアミドの形成とにより、式（ＶＩ）の化合物から調製されてもよい。
【０１６０】
【化３８】

【０１６１】
ここで、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、式（Ｉ）の化合物で定義したのと同様である。
【０１６２】
本発明の目的に有用な式（Ｉ）の化合物の限定的でない例を以下に示す。
【０１６３】
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−ベンジル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−１−メトキシカルボニルメチル−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−ジメチルカルバモイルメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−シアノメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド；
２−アミノメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩；
Ｎ−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−アセタミド；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−メタンスルフォンアミド；
［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール；
［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−メチルアミン塩酸塩；
３−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール；
２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
３−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（３−クロロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
５−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
５−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
２−（５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド；
（５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルフォリン−４−イル−メタノン；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
２−（５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール；
３，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−１０−フェニルピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
１−（２−アミノ−エチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
７，８−ジメトキシ−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル二塩酸塩；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−オン；
２−メタンスルフォニル−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−（プロパン−２−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−（トルエン−４−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール；
１−［７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−エタノン；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−カルボン酸メチルアミド；
２−イソプロピル−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
１−カルバモイルメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール；
５−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；及び
５，６−ジメトキシ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル。
【０１６４】
以下の実験部分は、限定することなく本発明について、示す。
【０１６５】
実験部分
化学合成
（例（Ｅｘａｍｐｌｅ、以下同様）１）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
特許文献１に記載の通り、この化合物を取得した。
【０１６６】
（例２）
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
特許文献１に記載の通り、この化合物を取得した。
【０１６７】
（例３）
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
特許文献１に記載の通り、この化合物を取得した。
【０１６８】
例１として特許文献１に記載の工程に従い、例４〜５の表１に示す化合物を合成した。
【０１６９】
（例４）
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＳＱ ７００、４００ｕＡ、７０Ｖ、５０〜３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８１（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．４６（ｄｄ，２Ｈ）；７．３７（ｄｄ，１Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；４．２６（ｑ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；１．２２（ｔ，３Ｈ）
【０１７０】
（例５）
３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
ＥＳＩ Ｐｏｓ，３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．１（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．８３（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；７．２９（ｄｄ，１Ｈ）；７．０７（ｄｄ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）
【０１７１】
（例６）
１−ベンジル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
８０ｍｇ（０．２３４ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを、窒素下、３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。この溶液を０℃とし、１１．２ｍｇ（０．２８１ミリモル）のＮａＨ（ミネラルオイル中に６０％懸濁液）を添加した。この反応混合物を、１時間、周囲温度にて、攪拌しながら、保持した。
【０１７２】
３３μＬ（０．２８１ミリモル）のベンジルブロマイドを添加し、この反応混合物を、攪拌下、１５分間載置した。この混合物を、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応を停止する。その有機相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで抽出する。有機相と組み合わせ、ＮａＣｌｓｓで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。得た粗生成物をクロマトグラフィー（移動相：ＡｃＯＥｔ：石油エーテル＝１：４）で精製する。７０ｍｇの精製物を得る。収量は、６９％である。
【０１７３】
ＺＱ、ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー（ｓｐｒａｙ）３．２５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０Ｃ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８（ｄ，２Ｈ）；７．２８（ｄｄ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｓ，１Ｈ）；５．７７（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）
【０１７４】
例６に述べた工程に従い、例７〜１１における表１に記載の化合物を合成した。
【０１７５】
（例７）
５，６−ジメトキシ−１−メトキシカルボニルメチル−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
ＺＱ、ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３．２５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０Ｃ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８（ｄ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．６９（ｓ，１Ｈ）；５．２６（ｓ，２Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）
【０１７６】
（例８）
１−ジメチルカルバモイルメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
ＺＱ、ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３．２５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０Ｃ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３７（ｄ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，２Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；５．３６（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｓ ｂｒ，３Ｈ）；３．０３（ｓ ｂｒ，３Ｈ）
【０１７７】
（例９）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
ＡＱＡ、ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３．２５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０Ｃ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．９８（ｄ，２Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；４．４６（ｄｄ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；１．８６（ｍ，２Ｈ）；０．９８（ｔ，３Ｈ）
【０１７８】
（例１０）
１−シアノメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
ＥＳＩ Ｐｏｓ、３．５ＫＶ、３０Ｖ、２５０℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．０（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３４（ｄ，２Ｈ）；７．００（ｄ，２Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；５．５８（ｓ，２Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）
【０１７９】
（例１１）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
ＡＱＡ、ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３．２５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０Ｃ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．１（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（塩基として同定）：７．３４（ｄ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；４．６２（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｓ，６Ｈ）
【０１８０】
（例１２）
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
８０ｍｇ（０．２３４ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを、窒素下、３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。この溶液を０℃とし、１１．２ｍｇ（０．２８１ミリモル）のＮａＨ（ミネラルオイル中に６０％懸濁液）を添加する。この反応混合物を、１時間、周囲温度にて、攪拌しながら、保持する。
【０１８１】
４２μＬ（０．２８１ミリモル）の２−（２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロピランを添加し、この反応混合物を、攪拌下、２４時間載置した。この混合物を、Ｅｔ_２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応を停止する。その有機相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで抽出する。有機相と組み合わせ、ＮａＣｌｓｓで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。得た粗生成物をクロマトグラフィー（移動相：ＡｃＯＥｔ：石油エーテル＝１：１）で精製する。３５ｍｇの精製物を得る。収量は、３４％である。
【０１８２】
ＺＱ、ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３．２５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０Ｃ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．３４（ｄ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｄｄ，２Ｈ）；４．０８（ｄｄ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）
【０１８３】
（例１３）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
特許文献１に記載の通り、この化合物を取得した。
【０１８４】
（例１４）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド
６９０ｍｇ（２．１１０ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを、１２．５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、３５９ｍｇ（２．２１５ミリモル）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを添加し、この混合物を攪拌しながら２時間還流する。この反応混合物を４０℃に冷却し、３０ｍＬの３０％ＮＨ_４ＯＨを添加し、３０分間還流する。吸引下、溶媒を留去する。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で再溶解し、水とＮａＣｌｓｓとで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固する。吸引下、溶媒を留去して、６５０ｍｇの粗生成物を得る。この生成物をクロマトグラフィーカラム（移動相：ＡｃＯＥｔ：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝２：１）で精製する。５８０ｍｇの精製物を得る。収量は、８４％である。
【０１８５】
ＡＰＩ２０００、ＥＳＩ ｐｏｓ、直接注入、ＤＰ３０、ＦＰ２００、ＥＰ１０、Ｔ３５０ Ｃ、ガス１３０、ガス２ ５０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．３（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；５．７４（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；５．３１（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）
【０１８６】
（例１５）
２−アミノメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩
８０ｍｇ（０．２４５ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドを、窒素下、３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解する。ＴＨＦ中にＬｉＡｌＨ_４を有する１Ｍの溶液（１．１０１ｍＬ）を滴下で添加し、この懸濁液を５０℃で６時間載置する。
【０１８７】
水と１ＮのＮａＯＨとでこの反応を停止し、得た沈殿を濾取し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄する。有機相を０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、水相を０．１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。その有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。得た粗精製物をクロマトグラフィーカラム（移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：３０％ＮＨ_４ＯＨ＝２０：１．２：０．１）で精製する。得た精製物をＥｔ_２Ｏに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中にＨＣｌを有する溶液で処理する。その沈殿を濾取し、吸引下、乾燥する。３２ｍｇの精製物を得る。収量は、３７％である。
【０１８８】
ＥＳＩ ＰＯＳ ３．５ ｋＶ、３０Ｖ、２５０Ｃ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．３（［ＭＨ＋］−ＮＨ３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．０５（ｓ，１Ｈ）；８．４０（ｓ ｂｒ，３Ｈ）；７．４４（ｄ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；４．１３（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）
【０１８９】
（例１６）
Ｎ−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−アセタミド
６０ｍｇ（０．１９２ミリモル）の２−アミノ−メチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドールを３ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解する。４０μＬ（０．２８８ミリモル）のトリエチルアミンを添加し、この反応混合物を０℃とする。１５μＬ（１．１ミリモル）の塩化アセチルを添加し、温度を周囲温度とする。１５分後、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５％のクエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。得た粗精製物をクロマトグラフィー（移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：３）で精製する。５７ｍｇの精製物を得る。収量は、８４％である。
【０１９０】
ＡＰＩ ２０００、ＥＳＩ ｐｏｓ、直接注入、ＥＰ ３０、ＦＰ ２００、ＥＰ １０、Ｔ ３５０ Ｃ、ガス１ ３０、ガス２ ５０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．４（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０１（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．３４（ｄ ｂｒ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；５．９７（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；４．４８（ｄ ｂｒ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；２．０１（ｓ，３Ｈ）
【０１９１】
（例１７）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
１００ｍｇ（０．３０６ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドを、ジオキサン（１ｍＬ）とピリジン（１ｍＬ）との溶液に溶解する。この溶液を０℃とし、１ｍＬのトリフルオロ酢酸無水物を滴下で添加する。この反応混合物を、０℃で３０分間保持する。水で反応を停止し、Ｅｔ_２Ｏで抽出する。その有機相を１ＮのＨＣｌ、５％のＮａＨＣＯ_３とＮａＣｌｓｓとで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固する。吸引下、溶媒を留去する。得た粗精製物をクロマトグラフィーカラム（移動相：ＡｃＯＥｔ：石油エーテル＝３：１）で精製する。５０ｍｇの精製物を得る。収量は、５３％である。
【０１９２】
ＺＱ、ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３．２５ＫＶ／ソース３０Ｖ／プローブ２５０Ｃ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．３６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，２Ｈ）；７．１４（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）
【０１９３】
（例１８）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩
８０ｍｇ（０．２５９ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボインドールを、窒素下、３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解する。この溶液を０℃とし、３３ｍｇ（０．８２９ミリモル）の６０％ＮａＨを添加し、１時間、周囲温度にて、攪拌しながら、保持する。５６ｍｇ（０．３８８ミリモル）の２−クロロエチルアミン塩酸塩を添加し、この混合物を、２４時間、周囲温度にて、攪拌しながら、保持する。ＮＨ_４Ｃｌｓｓで反応を停止し、混合物を、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、有機相をＮａＣｌｓｓで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固する。吸引下、溶媒を留去する。得た粗精製物をクロマトグラフィー（移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：４）で精製する。この精製物をＥｔ_２Ｏ／ＨＣｌで処理し、濾過する。７８ｍｇの産物を得る。収量は、７２％である。
【０１９４】
ＴＳＱ ７００、４００ｕＡ、７０Ｖ、５０〜３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（Ｍ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．２０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；４．７６（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；２．８４（ｓ，６Ｈ）
【０１９５】
（例１９）
Ｎ−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−メタンスルフォンアミド
１１２ｍｇ（０．３４２ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、窒素下、６ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解する。５８ｍｇ（０．３５８ミリモル）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを添加し、この混合物を、還流下、１５分間加熱する。その後、周囲温度とし、３ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中に４９ｍｇ（０．５１３ミリモル）のメタンスルフォンアミドと６６μＬ（０．４４４ミリモル）のＤＢＵとを有する溶液を添加する。この混合物を２時間還流する。１ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中に１６ｍｇ（０．１７１ミリモル）のメタンスルフォンアミドと２２μＬ（０．１４８ミリモル）のＤＢＵとを有する溶液を添加し、この混合物を、還流下、１時間加熱する。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５％のクエン酸溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。得た粗精製物をクロマトグラフィーカラム（移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝１００：１：０．０５）で精製する。４３ｍｇの精製物を得る。収量は、３１％である。
【０１９６】
ＡＰＩ ２０００、ＥＳＩ ｐｏｓ、直接注入、ＤＰ ３０、ＦＰ ２００、ＥＰ １０、Ｔ ３５０ Ｃ、ガス１ ３０、ガス２ ５０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．６（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．４５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８．０２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，２Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｓ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｓ，３Ｈ）
【０１９７】
（例２０）
［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール
１．２９ｇ（３．７８３ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを、窒素下、１８ｍＬのＴＨＦに溶解する。この溶液を０℃とし、２１５ｍｇ（５．６７３ミリモル）のＬｉＡｌＨ_４を一部に添加する。この混液を、周囲温度とする。１時間後、７１ｍｇ（１．８９１ミリモル）のＬｉＡｌＨ_４をさらに添加し、その後、これを加えた際、３０分後、さらに反応させる。３０分後、この反応混合物を０℃に冷却する。３５０μＬの水、１．２２５ｍＬの１５％ＮａＯＨ、３５０μＬの水を緩徐に添加し、攪拌下、１５分間載置する。沈殿物を濾過し、溶液をＮａＣｌｓｓで洗浄し、吸引下、溶媒を留去する。粗精製物をＥｔ_２Ｏで粉末化し、濾過する。１．０７０ｇの精製物を得る。収量は、９０％である。
【０１９８】
ＴＳＱ７００、Ｅｌ、７０Ｖ、２００ｕＡ、５０〜３００Ｃ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１０．８８（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．１６（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）
【０１９９】
（例２１）
［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−メチルアミン塩酸塩
１．０１５ｇ（３．２４３ミリモル）の［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノールを４５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に懸濁する。３．３１ｇ（３２．４３ミリモル）の８５％ＭｎＯ_２を添加し、この混合物を、激しく攪拌しながら、１．５時間載置する。この反応混合物を、セライトを介して濾過し、吸引下、溶媒を留去する。得た粗生成物をＥｔ_２Ｏで粉末化し、濾過する。７７０ｍｇの５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを得る。収量は、７６％である。
【０２００】
^１Ｈ−ＮＭＲ：３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ、δ：１１．７２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；９．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，６Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）
【０２０１】
１００ｍｇ（０．３２１ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを４ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２及び１ｍＬのＭｅＯＨに溶解する。４３ｍｇ（０．６４２ミリモル）のメチルアミン塩酸塩を添加し、この混合物を、周囲温度において攪拌下、２時間載置する。３０ｍｇ（０．４８１ミリモル）のＮａＢＨ_３ＣＮを添加し、この混合物を攪拌下２０時間載置する。水で反応を停止し、その後、この混合物を１ＭのＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固する。吸引下、溶媒を留去する。得た粗生成物を、クロマトグラフィー（移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：３０％ＮＨ_４ＯＨ＝１００：５：０．５）で精製する。この精製物をＥｔ_２Ｏ／ＨＣｌで処理し、濾過する。５９ｍｇの精製物を得る。収量は、５１％である。
【０２０２】
ＴＳＱ ７００、Ｅ．Ｉ、４００ｕＡ、１０００ｅＶ、７ＯＶ、Ｔ ５０〜３００Ｃ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．１（Ｍ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ）；９．１６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，２Ｈ）；７．０７（ｄ，２Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；４．２１（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）
【０２０３】
（例２２）
３−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル
２３２μＬ（１．１５８ミリモル）のトリエチルフォスフォノ酢酸を、窒素下、３ｍＬのＴＨＦに溶解する。この溶液を０℃とし、４８ｍｇ（１．１９７ミリモル）の６０％ＮａＨを添加し、攪拌下、１５分間載置する。１２０ｍｇ（０．３８６ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを点かし、この混液を、周囲温度において、１時間載置する。
【０２０４】
水で反応を停止し、この混液を、ＡｃＯＥｔで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固する。吸引下、溶媒を留去する。得た粗精製物をクロマトグラフィー（移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＡｃＯＥｔ：３０％ＮＨ_４ＯＨ＝１００：２．５：０．２５）で精製する。得た精製物を５ｍＬの無水ＥｔＯＨ、５ｍＬのＡｃＯＥｔ及びピリジンの液滴に溶解する。１２ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、３０ｐｓｉにて、１．５時間、水素化を行う。触媒を濾過し、濾液を乾燥し、ＡｃＯＥｔに再溶解し、０．１ＮのＨＣｌ及び５％のＮａＨＣＯ_３で洗浄する。無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固した後、吸引下、溶媒を留去する。粗生成物をクロマトグラフィー（移動相：ＡｃＯＥｔ：石油エーテル＝１：３）で精製する。９５ｍｇの精製物を得る。収量は、６４％である。
【０２０５】
ＴＳＱ ７００、Ｅ．Ｉ；４００ｕＡ、７０Ｖ、１８０℃、ソース、プローブ５０〜２５０℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．１（Ｍ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１０．７２（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；７．０２（ｄ，２Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；４．０２（ｑ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；２．９９（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；１．１３（ｔ，３Ｈ）
【０２０６】
（例２３）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
２００ｍｇ（０．６１３ｍｇ）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドを１．６ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドジメチルアセタールに懸濁し、１．５時間、１２０℃で加熱し、その後、吸引下、乾燥する。２３６ｍｇの５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １−ジメチルアミノ−メチリデンアミドを得る。１ｍＬの酢酸をフラスコ内に載置し、１４μＬ（０．２８８ミリモル）のヒドラジン一水和物、及び１００ｍｇ（０．２６２ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の１−ジメチルアミノ−メチリデンアミドを添加する。この混合物を９０℃で１５分間加熱し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、５％のＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固する。吸引下、溶媒を留去し、得た粗生成物をクロマトグラフィー（移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：２）で精製する。５７ｍｇの精製物を得る。収量は、６２％である。
【０２０７】
ＡＰＩ ２０００、ＥＳＩ ｐｏｓ、直接注入、ＤＰ３０、ＦＰ ２００、ＥＰ １０、Ｔ ３５０Ｃ、ガス１ ３０、ガス２ ６０；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．２（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．５２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，２Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）
【０２０８】
（例２４）
２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸
２．２５ｍＬの無水トルエンを窒素下に載置し、５８６μＬの２ＭのＡｌＭｅ_３のトルエン溶液を添加する。得た溶液を０℃とする。７８μＬ（１．１７２ミリモル）のエチレンジアミンを添加する。この溶液を、周囲温度にて攪拌下１時間載置し、その後、温度を０℃とする。２００ｍｇ（０．５８６ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを添加し、この反応混合物を３０分間還流し、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈する。５％のＫ_２ＣＯ_３溶液で反応を停止し、その有機相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。この相を組み合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。得た粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（カラム：対称Ｃ１８、５μＭ；溶離液Ａ：水及び０．１％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ及び０．１％ＴＦＡ；グラジエント：２分間１００％溶離液Ａ、１８分間１００％溶離液Ａから１００％溶離液Ｂ、２分間１００％溶離液Ｂ）で精製する。１８ｍｇの精製物を得る。収量は、７％である。
【０２０９】
ＥＳＩ Ｐｏｓ、３．５ＫＶ、３０Ｖ、２５０℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．１（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１２．６７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８．８３（ｓ ｂｒ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．６３（ｓ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，４Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）
【０２１０】
（例２５）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール
８０ｍｇ（０．２６０ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボインドールと４００μＬのＢｕ_３ＳｎＮ_３との混合物を、攪拌下、１１０℃にて２４時間加熱する。４００μＬのＢｕ_３ＳｎＮ_３をさらに添加し、この混合物を、１３０℃で５時間加熱する。温度を周囲温度とし、１ｍＬの濃ＨＣｌ及び３ｍＬのＭｅＯＨの溶液４ｍＬを添加し、この混合物を、周囲温度にて２４時間載置する。１０ｍＬの水を添加し、その後、ＣＨ_２Ｃｌ_２でこの混合物を抽出する。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（カラム：対称Ｃ１８、５μＭ；溶離液Ａ：水：ＣＨ_３ＣＮ：ＴＦＡ＝９０：１０：０．０５、溶離液Ｂ：水：ＣＨ_３ＣＮ：ＴＦＡ＝１０：９０：０．０５；グラジエント：３分間５％溶離液Ｂ、２７分間５％溶離液Ｂから１００％溶離液Ｂ、４分間１００％溶離液Ｂ）で精製する。１５ｍｇの精製物を得る。収量は、１６％である。
【０２１１】
ＥＳＩ Ｐｏｓ、３．５ＫＶ、３０Ｖ、２５０℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．１（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．６０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）
【０２１２】
（例２６）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール
２００ｍｇ（０．６１２ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を、窒素下、１０ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解する。１０４ｍｇ（０．６４１ミリモル）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールに添加し、この混液を３０分間還流する。この反応混合物を周囲温度とし、６０μＬ（１．２２４ミリモル）のヒドラジン一水和物を添加し、その後、攪拌下、３０分間載置する。
【０２１３】
この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄する。その有機相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相と組み合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。得た粗生成物をクロマトグラフィー（移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製する。
【０２１４】
１９７ｍｇの精製物を得る。収量は、９４％である。
【０２１５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．２８（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８．１２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；７．０４（ｄ，２Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；４．３６（ｄ ｂｒ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）
【０２１６】
１２０ｍｇ（０．３５２ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシヒドラジンと、９００μＬの蟻酸との混合物を８０℃で３０分間加熱する。蟻酸を吸引下で留去し、粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に採取し、石油エーテルを添加し、沈殿物を濾取する。９０ｍｇの白色固体を得る。取得した白色固体の９０ｍｇと、３７５μＬのＰＯＣｌ_３との混合物を８０℃で１５分間加熱する。このＰＯＣｌ_３を留去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に採取し、水で洗浄する。その水相を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相と組み合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。得た粗生成物をクロマトグラフィー（移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製する。
【０２１７】
５４ｍｇの精製物を得る。収量は、４４％である。
【０２１８】
ＥＳＩ Ｐｏｓ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．１（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：１１．９０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；９．１５（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，２Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；６．９８（ｓ、１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，６Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）
【０２１９】
（例２７）
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１オン
２５０ｍｇ（０．６５７ミリモル）の１−シアノメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを１０ｍＬの無水ＥｔＯＨに懸濁する。２４６μＬの１２％ＨＣｌと２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃとを添加し、この混合物を４３ｐｓｉにて２４時間水素化する。１５ｍＬのＡｃＯＥｔを添加して出発物質を良好に可溶化し、２４６μＬの１２％ＨＣｌをさらに添加し、その後、２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃをさらに添加する。この混合物を４３ｐｓｉで２４時間水素化する。１５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃをさらに添加し、この混合物を、２４時間水素化する。この混合物を紙上で濾過し、吸引下、溶媒を留去する。２４２ｍｇの１−（２−アミノ−エチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得る。収量は、８７％である。
【０２２０】
１７０ｍｇ（０．４０４ミリモル）の１−（２−アミノ−エチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を水に溶解する。この混合物を５％Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。得た精製物を１０ｍＬの無水トルエンに溶解し、トルエン中に２ＭのＡｌＭｅ_３を有する液３０３μＬを添加し、この混合物を８０℃で１０分間加熱する。これを周囲温度とし、水で反応を停止し、この混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。その有機相をＮａＣｌｓｓで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。得た粗生成物をクロマトグラフィー（移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：１．５）で精製する。９１ｍｇの精製物を得る。収量は、６４％である。
【０２２１】
ＴＳＱ ７００、Ｅｌ、２００ｕＡ、７０Ｖ、５０〜３００Ｃ；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．１（Ｍ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：７．８１（ｔ ｂｒ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，２Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，２Ｈ）；６．９３（ｓ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｍ，２Ｈ）
【０２２２】
（例２８）
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩
６０ｍｇ（０．１７０ミリモル）の７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンを、窒素下、２．５ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁する。この混合物を０℃とし、２２ｍｇ（０．５９５ミリモル）のＬｉＡｌＨ_４を添加する。この反応混合物を６０℃で４時間加熱する。
【０２２３】
水及び１ＭのＮａＯＨで反応を停止する。その沈殿物を濾過し、溶液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、吸引下、溶媒を留去する。得た粗生成物をクロマトグラフィー（移動相：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１００：２）で精製する。得た精製物をＥｔ_２Ｏ／ＨＣｌで処理し、濾過する。３０ｍｇの精製物を得る。収量は、４７％である。
【０２２４】
ＴＳＱ ７００、Ｅｌ、２００ｕＡ、７０Ｖ、ソース、１８０Ｃ、ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．３（Ｍ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ：９．５０（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，２Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，２Ｈ）；７．０７（ｓ，１Ｈ）；４．５０（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｍ，２Ｈ）
【０２２５】
（例２９）
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
特許文献１に記載の方法に従って調製した。
【０２２６】
Ｅｌ、７０ｅＶ、１５Ｏ℃、５０〜３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．１（Ｍ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．９９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，２Ｈ）；７．４７（ｄｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）
【０２２７】
（例３０）
３−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
特許文献１に記載の方法に従って調製した。
【０２２８】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
【０２２９】
（例３１）
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
特許文献１に記載の方法に従って調製した。
【０２３０】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
【０２３１】
（例３２）
５，６−ジメトキシ−３−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
特許文献１に記載の方法に従って調製した。
【０２３２】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
【０２３３】
（例３３）
３−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
特許文献１に記載の方法に従って調製した。
【０２３４】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．９４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）
【０２３５】
（例３４）
３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
特許文献１に記載の方法に従って調製した。
【０２３６】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．８７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）
【０２３７】
（例３５）
３−（３−クロロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
特許文献１に記載の方法に従って調製した。
【０２３８】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．９１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
【０２３９】
（例３６）
５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
特許文献１に記載の方法に従って調製した。
【０２４０】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．２ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．１（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．９８（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．６０−７．２７（ｍ，８Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）
【０２４１】
（例３７）
５−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
特許文献１に記載の方法に従って調製した。
【０２４２】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．２ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４．１（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．９７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．５８−７．５１（ｍ，６Ｈ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄｄ，１Ｈ）；４．２８（ｑ，２Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）
【０２４３】
（例３８）
５−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
特許文献１に記載の方法に従って調製した。
【０２４４】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．２ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．５５（ｄｄ，２Ｈ）；７．４６（ｄｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；４．２８（ｑ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；１．２２（ｔ，３Ｈ）
【０２４５】
（例３９）
５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
例６に記載の方法に従って調製した。
【０２４６】
ＥＳＩ Ｐｏｓ、３．２ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．１（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｄ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，２Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；４．６６（ｔ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｔ，２Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；３．３４（ｓ，３Ｈ）
【０２４７】
（例４０）
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
例１２に記載の方法に従って調製した。
【０２４８】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー、３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．２７（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）
【０２４９】
（例４１）
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
例１２に記載の方法に従って調製した。
【０２５０】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー、３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３３（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３，８３（ｓ，３Ｈ），３，６５（ｓ，３Ｈ），３，６２（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）
【０２５１】
（例４２）
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
例１２に記載の方法に従って調製した。
【０２５２】
ＥＳｌ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）
【０２５３】
（例４３）
２−（５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール
例１２に記載の方法に従って調製した。
【０２５４】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．４（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），６，９６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
【０２５５】
（例４４）
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
例１２に記載の方法に従って調製した。
【０２５６】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６２（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ）
【０２５７】
（例４５）
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド
例１４に記載の方法に従って調製した。
【０２５８】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３．５ＫＶ、ソース２０Ｖ、プローブ３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｂ ｓ，１Ｈ），５．２４（ｂ ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
【０２５９】
（例４６）
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド
例１４に記載の方法に従って調製した。
【０２６０】
ＥＳＩ Ｐｏｓ、３．２ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．９４（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．５０−７．４２（ｍ，４Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１４（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；２．９８−２．４９（ｓ ｂｒ，６Ｈ）
【０２６１】
（例４７）
（５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルフォリン−４−イル−メタノン
例１４に記載の方法に従って調製した。
【０２６２】
ＥＳＩ Ｐｏｓ、３．２ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．７９（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．５３−７．４４（ｍ，４Ｈ）；７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｍ ｂｒ，４Ｈ）；３．２３（ｍ ｂｒ，４Ｈ）
【０２６３】
（例４８）
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド
例１４に記載の方法に従って調製した。
【０２６４】
ＥＳＩ Ｐｏｓ、３．２ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．１（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．２６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．６０−７．４３（ｍ，５Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；５．８０（ｍ ｂｒ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；２．８１（ｄ，３Ｈ）
【０２６５】
（例４９）
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
例１７に記載の方法に従って調製した。
【０２６６】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３．５ＫＶ、ソース２０Ｖ、プローブ３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｔ，２Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
【０２６７】
（例５０）
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
例１８に記載の方法に従って調製した。
【０２６８】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｔ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｍ，３Ｈ）
【０２６９】
（例５１）
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩
例１８に記載の方法に従って調製した。
【０２７０】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，６Ｈ）
【０２７１】
（例５２）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
例１８に記載の方法に従って調製した。
【０２７２】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．０６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．８０（ｍ，４Ｈ）
【０２７３】
（例５３）
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
例１８に記載の方法に従って調製した。
【０２７４】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２ＯＶ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）
【０２７５】
（例５４）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩
例１８に記載の方法に従って調製した。
【０２７６】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）
【０２７７】
（例５５）
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
例１８に記載の方法に従って調製した。
【０２７８】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６１（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，８Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２７９】
（例５６）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩
例１８に記載の方法に従って調製した。
【０２８０】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１２．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，３Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔ ｂ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，４Ｈ）
【０２８１】
（例５７）
２−（５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
例１８に記載の方法に従って調製した。
【０２８２】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．５（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３４（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｔ ｂ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｓ ｂ，９Ｈ）
【０２８３】
（例５８）
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール
例２３に記載の方法に従って調製した。
【０２８４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．３（ＭＨ^＋），６４１（２ＭＨ^＋）
【０２８５】
（例５９）
３，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−１０−フェニルピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン
例２７に記載の方法で調製した。
【０２８６】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，２Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂ ｔ，２Ｈ）
【０２８７】
（例６０）
１−（２−アミノエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
例２７に記載の通りに表題の化合物を取得し、ジエチルエーテル／ジクロロメタンの混合物を用いて粉砕化した（９．４ｍｇ、収量１０％）。
【０２８８】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ）
【０２８９】
（例６１）
７，８−ジメトキシ−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩
例２８に記載の方法に従って調製した。
【０２９０】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．１０（ｂ ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ）
【０２９１】
（例６２）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル及び４−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン）の５ｍＬジクロロメタン溶液（それぞれ５１．７ｍｇ、０．１３ミリモル、及び１９．５ｍｇ、０．１６ミリモル）にトシルクロライド（３０．６ｍｇ、０．１６ミリモル）を０℃で添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。吸引下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製し、黄色固体として、５４ｍｇの５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（トルエン−４−スルフォニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（収量７５％）を得た。
【０２９２】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、コノ（ｃｏｎｏ）２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０．３（ＭＨ^＋）
【０２９３】
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（トルエン−４−スルフォニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（５４ｍｇ、０．１ミリモル）を有する３ｍＬの乾燥アセトニトリル（ｄｒｙ ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）の溶液に、１−メチル−ピペラジン（４４４μＬ、４．０ミリモル）を添加し、得た混合物を、６５℃で一昼夜攪拌した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液と塩水とで連続して洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾固し、減圧下、ジクロロメタンを留去した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製して、ジエチルエーテルに溶解した無色の油状物を得、濃ＨＣｌを数滴滴下して対応する塩酸塩とした。この白色固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題の化合物を得た（２６ｍｇ、収量４８％）。
【０２９４】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＣ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．３１（ｄ，３Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｂ ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｂ ｓ １２Ｈ），２．８１（ｂ ｓ，３Ｈ）
【０２９５】
（例６３）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
例６２に記載の方法に従って調製した。
【０２９６】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．１６（ｍ，１０Ｈ，），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ）
【０２９７】
（例６４）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル二塩酸塩
例６２に記載の方法に従って調製した。
【０２９８】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６１（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂ ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｄ，２Ｈ），２．７４（ｍ，５Ｈ），２．５１−２．３２（４Ｈ，ｍ）
【０２９９】
（例６５）
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール２−カルボン酸メチルエステル及びジイソプロピルエチルアミンを有する乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）（それぞれ１９５ｍｇ、０．５０ミリモル及び３５１μＬ、２．０１ミリモル）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（１７４．２ｍｇ、１．０ミリモル）を有する２ｍＬの乾燥ＴＨＦを、０℃で滴下して添加した。この溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、希ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、濃縮した。得た粗１−（２−メチルスルフォニルオキシ−エチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルをさらに精製することなく、以下のステップに使用した。
【０３００】
１−（２−メチルスルフォニルオキシ−エチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（１２７ｍｇ、０．２７ミリモル）を最小量のＤＭＦに溶解し、メチルアミンを有する１．５ｍＬのエタノール（３３％）を添加した。この溶液を６０℃で一昼夜攪拌しながら載置した。エタノールを留去し、残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、減圧下、エバポレーションを行った。この粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製し、黄色の油状物を得、ペンタン／酢酸エチル（１００：３）で結晶化して、淡褐色の固形物として７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンを得た（２３．７ｍｇ、収量２４％）。
【０３０１】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）
【０３０２】
ＬｉＡｌＨ_４（１１ｍｇ、０．２９ミリモル）を７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（２３．７ｍｇ、０．０６ミリモル）を有する２ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液に０℃で添加し、得た混合物を室温で３時間攪拌した。１ＮのＮａＯＨを数滴添加して、反応を停止した。その溶液を、減圧下、エバポレーションを行い、残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。収集した画分を濃縮して、褐色の固形物を得、これをジエチルエーテルに溶解し、濃ＨＣｌを添加して、塩酸塩にて白色の固形物として表題の化合物を単離した（１０．７ｍｇ、収量４３％）。
【０３０３】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１１．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，３Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）
【０３０４】
（例６６）
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−オン
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル−メチルアミン（９８．１ｍｇ、０．３１ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３１ミリモル）と、５ｍＬの無水ジクロロメタンとの混液に、トリチルクロライド（８７．５ｍｇ、０．３１ミリモル）を有する１．５ｍＬの乾燥ジクロロメタンを０℃で緩徐に添加した。この溶液を室温で２時間攪拌した。その有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固した。溶媒をエバポレーションにかけ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上で、ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_３Ｎ（０．１％）を移動相として用いて精製した。収集した画分をエバポレーションにかけ、白色固体として、［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−トリチル−アミンを得た（１３２ｍｇ、収量７４％）を得た。
【０３０５】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．２（Ｍ−ＴｒｔＮＨ_２）
【０３０６】
［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−トリチル−アミン（１３２ｍｇ、０．２３ミリモル）を有する３ｍＬの乾燥ＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（１２ｍｇ、０．２８ミリモル）を０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後、メチルブロモ酢酸（２６μＬ、０．２８ミリモル）を添加し、この溶液を３時間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液及びジエチルエーテルを添加した後、その有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、エバポレーションをかけて、１３３ｍｇの粗｛５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（トリチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステルを得た。なお、この粗生成物を以下の反応ステップに用いた。
【０３０７】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７．５（ＭＨ^＋）
【０３０８】
｛５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（トリチルアミノ）−メチル］−インドール−１−イル｝−酢酸メチルエステルを１．５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ／ＴＩＳ（５０：５０：１）混液に溶解した。この溶液を１時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、その有機相を１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で抽出した。その水相を１ＭのＮａＯＨで処理して、ｐＨを１３とし、その後、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾固し、減圧下でエバポレーションにかけ、残渣を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。淡褐色の固形物として表題の化合物を得た（６．３ｍｇ、収量１１％（［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−トリチルアミンに対して））。
【０３０９】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ ｂ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ）
【０３１０】
（例６７）
２−メタンスルフォニル−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール（１４．５ｍｇ、０．０４ミリモル）とＮ−メチルモルフォリノ（１０μＬ、０．０５ミリモル）とを有する２ｍＬの乾燥ジクロロメタンの溶液に、メタンスルホン酸無水物（９ｍｇ、０．０５ミリモル）を有する乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液を０℃で緩徐に添加し、この混合物を一昼夜攪拌した。その溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×５ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、減圧下でエバポレーションを行い、黄白色の油状物として、表題の化合物を得た（１６．３ｍｇ、収量９３％）。
【０３１１】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）．
【０３１２】
（例６８）
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−（プロパン−２−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール
例６７に記載の方法に従って調製した。
【０３１３】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）
【０３１４】
（例６９）
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシ−フェニル）−２−（トルエン−４−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール
例６７に記載の方法に従って調製した。
【０３１５】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｄ，４Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
【０３１６】
（例７０）
１−［７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−エタノン
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（１８ｍｇ、０．０５ｍｇ）とピリジン（１０μＬ、０．１０ミリモル）とを有する２ｍＬの無水ジクロロメタンの溶液に、０℃で無水酢酸（１１．２ｍｇ、０．１０ミリモル）を添加し、この反応混合物を６時間攪拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、エバポレーションを行って、粗生成物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。無色の油状物として、表題の化合物を得た（６．３ｍｇ、収量３３％）。
【０３１７】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
【０３１８】
（例７１）
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−カルボン酸メチルアミド
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（１６．４ｍｇ、０．０４ミリモル）と、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（９．４ｍｇ、０．０５ミリモル）とを、２ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解し、１時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。その有機相を水及び塩水で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固した後、減圧下で、溶媒を蒸発させ、粗生成物（３２ｍｇ）を乾燥アセトニトリルに溶解した。Ｍｅｌ（４００μＬ、６．４２ミリモル）を添加し、この溶液を一昼夜攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を２Ｍのメチルアミンを有する３ｍＬのＴＨＦに溶解し、この混合物を３時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させた後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解し、０．５ＭのＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、濾過し、蒸発させて、その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物として、表題の化合物を得た（７．３ｍｇ、収量３８．５％）。
【０３１９】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，３Ｈ）
【０３２０】
（例７２）
２−イソプロピル−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（７３ｍｇ、０．２０ミリモル）を有する１．５ｍＬの乾燥ＤＭＦに、０℃で、ＮａＨ（２０ｍｇ、０．８２ミリモル）を添加し、この溶液を２時間、攪拌下で載置した。イソプロピルブロマイド（４１μＬ、０．４４ミリモル）を添加し、この溶液を、４８時間攪拌した。この混合物を、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌを添加してＮａＨを冷却した。その有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固した。ジエチルエーテルを蒸発させて、９１．０ｍｇの２−イソプロピル−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンを得た。これを、さらに精製することなく、以下の反応ステップで用いた。
【０３２１】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５．３（ＭＨ^＋）
【０３２２】
粗２−イソプロピル−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（９１ｍｇ）を有する５ｍＬの乾燥ＴＨＦの溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（５０ｍｇ、１．５２ミリモル）を添加し、この混合物を室温で一昼夜攪拌した。水及び１５％のＮａＯＨを添加した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに懸濁した。この懸濁液を濾過し、その濾液を濃縮して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。収集した画分を蒸発させ、無色の油状物（２５ｍｇ）を得た。この材料をジエチルエーテルに溶解し、１ＭのＨＣｌのＭｅＯＨ液を数滴添加して、沈殿の形成が観察された。収集した固形物を、ジエチルエーテル／アセトン（１００：１）で粉末化して、表題の化合物を得た（１２．５ｍｇ、収量１６％（ラクタムに対して））。
【０３２３】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：１３．３４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，７Ｈ），３．６７−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４３（ｄ，６Ｈ）
【０３２４】
（例７３）
１−カルバモイルメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
Ｆｍｏｃ保護したＳｉｅｂｅｒ樹脂（１００ｍｇ、０．０１７ミリモル）をＤＭＦ中に２０％でピペリジンを有する２ｍＬの溶液で処理し（２×５分）、ＤＭＦで洗浄し、ブロモ酢酸（２３ｍｇ、０．１７ミリモル）及びジクロロヘキシルカルボジイミド（２７ｍＬ、０．１７ミリモル）を有するＤＭＦを添加した。２時間後、この樹脂をＤＭＦで洗浄し、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２５ミリモル）及びメチル５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（７３ｍｇ、０．２１４ミリモル）を有する１ｍＬの乾燥ＤＭＦ（前もって４０分間攪拌したもの）を添加した。２４時間後に、７％ＴＦＡ、１％ＴＩＳ、９２％ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて（３×２分）、産物を樹脂から分離した。窒素を流入させながら蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、黄色の固形物として、表題の化合物を得た（６ｍｇ、収量８８％）。
【０３２５】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４３（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ）
【０３２６】
（例７４）
２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５６ｍｇ、０．１８８ミリモル）を有する２ｍＬのＳＯＣｌ_２の溶液を、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ブロモエチルアミン（４２．８ｍｇ、０．２１ミリモル）、及びトリエチルアミン（６０μＬ、０．３８ミリモル）を有する２ｍＬの乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を滴下して添加した。この反応混合物を室温で一昼夜攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３、１ＭのＨＣｌ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、濾過し、濃縮した。得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＣＨ_２Ｃｌ_２＝９：１）で精製し、表題の化合物を得た（２２ｍｇ、収量３７％）。
【０３２７】
ＥＳＩ ＰＯＳ、スプレー３ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．１（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．１９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），４，１３（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，１０Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
【０３２８】
（例７５）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル）（４０ｍｇ、０．９８ミリモル）を、０℃で、メチル ５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．８２ミリモル）を有するＤＭＦ（４ｍＬ）に添加し、１時間攪拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモ酢酸（１３３μＬ、０．９０２ミリモル）を滴下して添加した。この反応混合物を室温で一昼夜攪拌した。その後、この反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液及び塩水で洗浄した。その有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、濾過し、吸引下でエバポレーションを行った。その粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（２００μＬ）の溶液を添加した。室温で３時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、３１０ｍｇの２−（２−（メトキシカルボニル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸を得た。
【０３２９】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．３（ＭＨ^＋）
【０３３０】
２−（２−（メトキシカルボニル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２００ｍｇ、０．５０１ミリモル）を有する６ｍＬのジオキサンに、０℃で、ＳＯＣｌ_２（１４１μＬ、２．０１ミリモル）を滴下して添加し、この反応混合物を、７５℃で３時間反応した。溶媒を蒸発させた後、この粗生成物を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２ＭのＭｅＮＨ_２を有するＴＨＦ（１０ｍＬ、２０ミリモル）の溶液に０℃で、滴下して添加した。この反応混合物を室温で一昼夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、表題の化合物を得た（１４５ｍｇ、収量７０％）。
【０３３１】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３６（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．００（ｄ，３Ｈ）
【０３３２】
（例７６）
３，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール
２−（２−（メトキシカルボニル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２５０ミリモル）を有する３ｍＬの乾燥ＴＨＦに、窒素下、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（３８ｍｇ、１０ミリモル）を添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、２００μＬの水、及び１００μＬの１５％ＮａＯＨを添加し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した。その有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾固し、濾過し、吸引下でエバポレーションを行い、８５ｍｇの２−（２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノールを得た。
【０３３３】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５８．２（ＭＨ^＋）
【０３３４】
８５ｍｇの２−（２−（ヒドロキシメチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノールを有する乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）に、０℃で、ＮａＨ（２４ｍｇ、０．５９ミリモル）を添加し、この反応混合物を室温で３０分間攪拌した。その後、０℃でトシルイミダゾール（２６ｍｇ、０．１１９ミリモル）を添加し、この反応混合物をさらに３０分間攪拌した。その後、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液をこの反応混合物に添加し、ＴＨＦを蒸発させた。この粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、塩水で洗浄した。その水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で複数回抽出し、得た有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾固し、濾過し、エバポレーションを行って、粗生成物を得、これを、シリカゲルでクロマトグラフィーを行い（石油エーテル／酢酸エチル＝８．２〜１：１）、表題の化合物４２ｍｇ（収量４９％）を得た。
【０３３５】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．３（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３４（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
【０３３６】
（例７７）
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール
３５０ｍｇ（１．０２６ミリモル）の５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボヒドラジド（例２６で調製したもの）を５ｍＬの酢酸に溶解し、３時間乾留した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、エバポレーションを行って、粗Ｎ’−アセチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボヒドラジド（１６５ｍｇ）を得た。なお、これを、さらに精製することなく、次のステップに用いた。
【０３３７】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．２（ＭＨ^＋）
【０３３８】
Ｎ’−アセチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボヒドラジド（１６０ｍｇ、０．４１ミリモル）を有するＰＯＣｌ_３（７００μＬ）の溶液を、８０℃で３５分間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾固し、濾過し、エバポレーションにかけた。その粗生成物にクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８：２）を行って、２７．５ｍｇ（収量１９％）の表題の化合物を得た。
【０３３９】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．５ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．５２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
【０３４０】
（例７８）
５−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２９５ｍｇ、１ミリモル）を有する５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、ＢＢｒ_３（２６０μＬ、２．７５ミリモル）を有する２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に、室温、窒素雰囲気下で、滴下して添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、その後、−５℃に冷却し、４ｍＬのＥｔＯＨを添加した。溶媒を蒸発させ、得た残渣を（ｉ−Ｐｒ）_２Ｏで結晶化し、２０８ｍｇ（収率７４％）の表題の化合物を得た。
【０３４１】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．２ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．１（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．８５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄ，２Ｈ）；７．４３（ｄｄ，２Ｈ）；７．３８（ｄｄ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；６．９６（ｄｄ，１Ｈ）；４．５６（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；４．２７（ｑ，２Ｈ）；１．２２（ｔ，３Ｈ）
【０３４２】
（例７９）
３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
０．２ｇ（０．６３ミリモル）の３−ヨードインドール−２−カルボン酸エチルエステル（非特許文献１８に記載の通りに調製したもの）を有する１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）を、［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセネジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５．３ｍｇ、０．０３１ミリモル）で処理し、得た混合物を吸引下、５分間脱気した。ピリジン−３−ボロン酸（０．０８５ｇ、０．６９ミリモル）を添加した後、２ＭのＫ_２ＣＯ_３水溶液（０．７８ｍＬ、１．５７ミリモル）を添加した。この反応混合物を、窒素下、８５℃で１８時間攪拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させた。その残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、シリカカートリッジ（５ｇ）に直接付加した。石油エーテル／酢酸エチル（１０：０〜１：１）で溶出して、淡黄色の固形物として表題の化合物を得た（０．１２４ｇ、収量７４％）。
【０３４３】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．２ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．１（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．２７（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８．８１（ｄ，１Ｈ）；８．６３（ｄｄ，１Ｈ）；７．９１（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．５１−７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ）；４．３１（ｑ，２Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）
【０３４４】
（例８０）
３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
例７９に記載の方法に従って調製した。
【０３４５】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．２ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６．２（ＭＨ^＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．００（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；７．６４（ｄｄ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，２Ｈ）；７．４９−７．３３（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｄｄｄ，１Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ）
【０３４６】
（例８１）
５，６−ジメトキシ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
特許文献１に記載の方法に従って調製した。
【０３４７】
ＥＳＩ ＰＯＳ、３．２ＫＶ、２０Ｖ、３００℃；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．２（ＭＨ＋）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．１１（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８．７０（ｓ ｂｒ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，２Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）
【０３４８】
例１〜８１に記載の各化合物を表１（訳者註：原文では、「Ｔａｂｌｅ１」とあり、且つページをまたいで「Ｔａｂｌｅ１」が続いているが、表の作成の関係上、原文でいう「Ｔａｂｌｅ１」を以下の表１乃至６に分割した。したがって、以下、原文でいう「Ｔａｂｌｅ１」を表１と訳出するが、訳出された「表１」は、本明細書中では、表１乃至６を示すものである。）にまとめた。
【０３４９】
【表１】

【０３５０】
【表２】

【０３５１】
【表３】

【０３５２】
【表４】

【０３５３】
【表５】

【０３５４】
【表６】

【０３５５】
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験）
１．生化学
１．１ ヒト骨巨細胞腫（ｈＯｃ）における液胞性ＡＴＰａｓｅ阻害の同定
ヒト骨巨細胞腫より単離した破骨細胞様の巨細胞を、ガラス−テフロン（登録商標）製のホモジナイザーでホモジナイズし（１０００ｒｐｍ）、この材料を、６０００ｇで２０分間遠心分離する。得たペレットを再懸濁し、ミクロソーム画分を沈殿させるように、１０００００ｇで６０分間遠心分離する。得たペレットを、ｐＨ７．４の培地中で再懸濁し、液体窒素下で保存する。
【０３５６】
９６穴のプレート中で、ヒト骨巨細胞腫のミクロソーム画分を、３７℃で３０分間インキュベートして、無機リン酸の放出を測定することで、バフィロマイシン（ｂａｆｉｌｏｍｙｃｉｎ、以下同様。）感受性のＡＴＰａｓｅ活性の阻害を測定する。この反応媒体は、１ｍＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８）、５０ｍＭのＫＣｌ、５μＭのバリノマイシン、５μＭのニゲリシン（ｎｉｇｅｒｉｃｉｎ）、１ｍＭのＣＤＴＡ−Ｔｒｉｓ、１００μＭのモリブデン酸アンモニウム、０．２Ｍのスクロース及び上述のミクロソーム画分（２０μｇタンパク／ｍＬ）を含有する。この反応は、ＭｇＳＯ_４を添加して開始し、３０分後、非特許文献２４に従って調製した４倍量のマラカイトグリーン（ｍａｌａｃｈｉｔｅ ｇｒｅｅｎ）試薬を添加して停止される。
【０３５７】
１．２ ウシクロム親和性細胞膜（ＢＣＧ）における液胞性ＡＴＰａｓｅの阻害の同定
約２０の副腎を健常なウシより採取し（非特許文献２５）、その髄質を皮質からすばやく分離し、皮質を捨てる。この髄質を、ｐＨ７．５の適当な媒体を用いて、４℃でホモジナイズし、その後濾過する。得た固形の材料を、さらにホモジナイズし、濾過し、先の濾液と混和し、再懸濁し、１０００ｇで１５分間遠心分離する；得た上清を、１００００ｇで２０分間遠心分離する。得たペレットを再懸濁し、下層を１５ｍＬの１．５Ｍスクロースとし上層を１０ｍＬの１．２Ｍスクロースとしたスクロースグラジエントを形成して層化する。ＳＷ２８ローターを用いて２００００ｒｐｍ、４℃で一昼夜遠心分離した後、クロム親和性細胞がペレットに堆積する。後者を再懸濁し、３０００ｇで１０分間遠心分離し、得た上清を、２０００００ｇで６０分間遠心分離する。そのペレットを、０．２μｇ／ｍＬのペプスタチンＡ及び０．４μｇ／ｍＬのロイペプチンを含有する適当な媒体４ｍＬに再懸濁し、液体窒素下で保存する。
【０３５８】
ＡＴＰａｓｅ阻害の測定方法は、骨巨細胞腫用のものと同様である。
【０３５９】
２．細胞薬理学
２．１ 細胞株及び培養条件
ヒト結腸癌
ＨＴ２９及びＨＴ２９／Ｍｉｔ（ミトキサントロンに長時間曝露して得た細胞株であって、ＢＣＲＰを過剰発現することを特徴とし、トポテカン、イリノテカン及びその代謝産物であるＳＮ３８に交差耐性を有するもの）を、１０％ＦＣＳを含有するＭｃＣｏｙ５Ａ培地で保持する。
【０３６０】
Ｌｏｖｏ及びＬｏｖｏ／Ｄｘ（ドキソルビシンに長時間曝露して得た細胞株であって、Ｐグリコプロテインを過剰発現することを特徴とし、ドキソルビシンに耐性を有するもの）を、１０％ＦＣＳを含有するＨＡＭ−Ｆ１２培地に保持する。
【０３６１】
ＨＣＴ１１６を、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地に保持する。
【０３６２】
ヒト神経芽細胞腫
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ及びＳＫ−Ｎ−ＢＥ（２）を、１０％ＦＣＳを含有するＨＡＭ−Ｆ１２培地に保持する。
【０３６３】
ヒト肝癌細胞
ＨｅｐＧ２を、１０％ＦＣＳ含有ＥＭＥＭ培地に保持する。
【０３６４】
ヒト卵巣癌細胞
Ａ２７８０細胞を、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地に保持する。
【０３６５】
ヒト肺癌細胞
Ｈ４６０細胞を、１０％ＦＣＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地に保持する。
【０３６６】
２．２ 抗増殖活性実験のスキーム（処理時間７２時間）
各細胞（ＨＴ２９、ＨＴ２９／Ｍｉｔ（４０，０００細胞／ｍＬ）、Ｌｏｖｏ、Ｌｏｖｏ／Ｄｘ及びＨＣＴ１１６（５０，０００細胞／ｍＬ））を、９６穴プレート中に１００μＬの培地で播種する。播種後２４時間後、種々の濃度の薬剤の一部（１０μＬ）を添加する。２つの化合物の組み合わせの効果を試験するサンプルにおいて、細胞毒性を発現する前に阻害剤を添加する。用量／薬剤の各用量又は組み合わせに関し、処置の効果を４〜８個で同定する。
【０３６７】
処置後７２時間において、スルフォルホダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイを用いて抗増殖効果を検討する：各ウェルに２５μＬの５０％ＴＣＡを添加し、４℃で１時間保持して、細胞を固定する。水で洗浄し、乾燥させた後、１％酢酸中に０．４％のＳＲＢを含有する溶液の１００μＬを添加し、室温で３０分間保持する。１％酢酸で４回洗浄後、乾燥させ、タンパクで固定された色素を、１０ｍＭの冷Ｔｒｉｓの１００μＬ溶液の基本的な条件で溶解し、この溶液について、分光光度計を用いて、５５０ｎｍの吸光度を測定する。
【０３６８】
データ解析
コントロール（未処理細胞）の光学密度に比較して、処理したサンプルの光学密度として、細胞成長の百分率を計算する。
【０３６９】
１９８８年Ｋｅｒｎの方法（１９７６年のＤｒｅｗｉｎｋｏ Ｂ．から続く者）に従って、以下の式により、組み合わせ指標（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ；Ｃ．Ｉ．）を同定した（非特許文献２６及び２７）：ＳＦａ及びＳＦｂを、それぞれ化合物ａ及びｂを用いた処理に生存する細胞画分とし、ＳＦａｂを、化合物ａと化合物ｂとの組み合わせに生存した細胞画分とした場合、（ＳＦａ＋ＳＦｂ）／ＳＦａｂで算出されるもの。この結果が１である場合、２つの化合物間の相互作用は、追加的なものであり、この値が１よりも大きい場合、２つの化合物間の相互作用は、協調的であり、この値が１未満の場合、２つの化合物間の相互作用は、阻害的である。
【０３７０】
２．３ 抗増殖活性実験のスキーム（処理時間４８時間）
各細胞（細胞濃度３０，０００細胞／ｍＬ）を、９６穴プレート中に９０μＬの培地で播種する。播種後２４時間後、種々の濃度の薬剤の一部（１０μＬ）を添加する（各濃度毎に３個ずつ）。処理４８時間後、抗増殖効果を、発光分析で評価する（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製のＡＴＰｌｉｔｅを用いる）：
５０μＬの溶解溶液を、各ウェルに添加し、その後、ルシフェラーゼ及びＤ−ルシフェリンを含有する溶液を等量加える。代謝的に活性な細胞の全てに存在するＡＴＰは、ルシフェラーゼで触媒されるＤ−ルシフェリンの変換反応に供され、以下の式の発光信号を発生する：
ＡＴＰ＋Ｄ−ルシフェリン＋Ｏ_２→オキシルシフェリン＋ＡＭＰ＋ＰＰｉ＋ＣＯ_２＋光
【０３７１】
発生した発光（一秒当たりのカウントとして表示；ＣＰＳ）を、マイクロプレートシンチレーションアナライザー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ）により、測定する。
【０３７２】
データ解析
コントロールに対する処置細胞における発光の阻害の百分率を算出する；Ｇｒａｆｉｔ ｖ．５．０を用いて、濃度−反応曲線を解析する。
【０３７３】
２．４ アポトーシス実験のスキーム
１．５×１０^６細胞／サンプルを播種する。２４時間後、細胞を、上述の化合物で４８又は７２時間処理する。処置の終期において、細胞をトリプシン／ＥＤＴＡで剥がし、ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液）で洗浄し、１ｍＬの４％パラホルムアルデヒドを用い、室温で４５分間インキュベートする。
【０３７４】
その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、透過化溶液（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｚｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（０．１％Ｔｒｉｔｏｎを含有する０．１％のクエン酸ナトリウム）で、氷中２分間再懸濁する。さらに洗浄した後、細胞を５０μＬのＴｕｎｅｌ反応混合物（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社製）で再懸濁し、暗所、３７℃で１時間載置する。ＰＢＳで洗浄後、細胞を、ＰＢＳで再懸濁し、サイトフルオリメーター（ｃｙｔｏｆｌｕｏｒｉｍｅｔｅｒ）で解析し、或いは蛍光顕微鏡で検討する。
【０３７５】
２．５ 放射実験のスキーム
ＨＴ２９細胞（５０，０００細胞／ｍＬ）を播種し、２４時間後、試験化合物の存在下及び不存在下で、^１３７Ｃｓを線源として０．１３Ｇｙ／秒で照射した。処理７２時間後、接着細胞を回収し、ＰＢＳで洗浄し、処置に係る細胞毒性効果を評価するように、カウントした。
【０３７６】
２．６ 転移及び浸潤のスキーム
Ｈ４６０細胞を、完全培地で播種し、異なる濃度の化合物で２４時間処理した。その後、細胞を回収し、以下の方法で、血清不含の培地中で、２４ウェルのトランスウェルチャンバー（コースター社製）に移動した。
【０３７７】
転移アッセイ
上部チャンバーに１．２×１０^５細胞／ｍＬで播種し、上述と同様の濃度の薬物を上部チャンバー及び下部チャンバーの両方に添加した。３７℃で４時間インキュベートした後、転移した細胞を、９５％エタノールで固定し、２％クリスタルバイオレット含有７０％エタノール溶液で染色し、倒立顕微鏡で、カウントした。
【０３７８】
浸潤アッセイ
トランスウェルメンブレンを、１２．５μｇ／ウェルのマトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｉｃｅｎｃｅｓ社製）でコートし、２４時間乾燥させた。その後、細胞を、２．４×１０^５細胞／ウェルで、上部チャンバーの人工ベースメント膜（ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ）上に播種し、薬物を、上述の転移アッセイと同様に添加した。３７℃で２４時間インキュベートした後、マトリゲルに浸潤し、下部チャンバーに転移／移動（ｍｉｇｒａｔｅｄ）した細胞を染色し、上述の転移アッセイと同様に、カウントした。
【０３７９】
２．７ 結果
腫瘍細胞における抗増殖効果（単一処理）
結果を表２（訳者註：上記註と同趣旨であって、訳出した「表２」は、本明細書において、表７乃至９を示す。）
【０３８０】
【表７】

【０３８１】
【表８】

【０３８２】
【表９】

【０３８３】
細胞薬理学の検討は、元のＨＴ２９細胞株、及びミトキサントロンの存在下で選択したこの変種であるＨＴ２９／Ｍｉｔ細胞を有するシステムにおいて行われ、このシステムは、ＢＣＲＰ輸送系の過剰発現を特徴とするものである。この表現型は、トポテカン及びイリノテカン（及びこの代謝物であるＳＮ３８）に対して交差耐性を示す。親細胞株は、トポテカン及びＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤に対してほとんど感受性を示さないヌードマウスにおいて腫瘍を生じる。耐性の状態は、ミトキサントロンに対する耐性に関して選択したモデル（ＨＴ２９／Ｍｉｔ）において、さらに増大する。
【０３８４】
上述の２つの細胞株の比較検討では、例１、３、４、１２、１８、２３、２６、２８の化合物に関して上述の耐性を有する細胞株において驚くべき活性が示され、これは、ＩＣ_５０値が０．１〜３μＭの範囲であって、これは、感受性の細胞株で見出されるＩＣ_５０値である５〜４２μＭよりも、低いものである。上述の化合物の抗増殖活性が上述の感受性細胞株に比較して耐性を有する細胞株において非常に有意な様式で増加する（７〜３７０倍）という事実は、単独で投与される場合とともに、耐性を有する腫瘍において、臨床的な使用を強く支持するものである。
【０３８５】
腫瘍細胞に対する抗増殖効果（公知の抗腫瘍剤と組み合わせて処理）
例１の化合物は、トポテカン、ＳＮ３８、タキソール、ドキソルビシン及びアントラサイクリンなどの診断治療において興味ある種々の細胞毒性を有する薬物と組み合わせて顕著な協調効果を生じた。この協調効果は、図１に示すように、腫瘍細胞株であるＨＴ２９におけるトポテカンの活性に対して、阻害剤の準毒性容量（４〜８μＭ）において特に顕著である。２つの濃度（３つの実験では４μＭであり、２つの実験では８μＭである）における例１の化合物とトポテカンとの組み合わせにより、明確な協調効果を示した。なお、このデータは、Ｋｅｒｎによる組み合わせ指標（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）として示したものである（ｉｎ ｖｉｔｒｏ検討の２．２参照）。
【０３８６】
また、例１の化合物は、薬理学的に有意で広い濃度範囲（０．０１〜０．１μＭ）における非毒性濃度において、協調効果を生ずるので、耐性モデル（ＨＴ２９／Ｍｉｔ）におけるトポテカンの活性を促進させるのに特に効果的であることが示された。
【０３８７】
図２に示すように、ＨＴ２９／Ｍｉｔ細胞を、例１の化合物（それ自体では活性ではない２つの濃度）と、トポテカンとで共処理すると、明確な協調効果が生ずる。
【０３８８】
非常に興味深いことに、例１２、２３及び２６の化合物は、ＨＴ２９細胞及びＨＴ２９／Ｍｉｔ細胞の両方において、トポテカンと組み合わせると、協調効果を示した。
【０３８９】
（Ｉｎ Ｖｉｖｏにおける検討）
１．１ ＨＴ２９／Ｍｉｔヒト結腸癌細胞異種移植片の抗腫瘍活性モデル
メスの無胸腺スイスヌードマウス（８〜１０週齢）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｃａｌｃｏ、イタリア）社製）を実験に使用した。
【０３９０】
この動物を、一定の温度と湿度に保持し、自由に飲食し得るようにした。この実験プロトコールは、ミラノのＩｓｔｉｔｕｔｏ Ｎａｚｉｏｎａｌｅ Ｔｕｍｏｒｉの動物実験に関する倫理委員会に承認されたものである。
【０３９１】
ＨＴ２９細胞及び／又はＨＴ２９／Ｍｉｔ細胞を移植した上述の無胸腺マウスモデルを用いて、本発明における化合物の抗腫瘍の有効性を検討した。この後者の種類は、トポテカン処理に強度に耐性を有するものである。この腫瘍細胞を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで培養した１０^７個の細胞を皮下注により、ｉｎ ｖｉｖｏに移植した。両側の皮下の腫瘍を有する５匹のマウスをランダム化したグループを、この実験に使用した。
【０３９２】
トポテカン及びその他の公知の抗腫瘍剤（蒸留水又は適当な溶媒に溶解したもの）、並びに本発明の化合物（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬと、エタノールと、生理食塩水とを５：５：９０で混合したもの、又は適当な溶媒に溶解した）を、検討すべき化合物の種類に応じた適当な様式で選択した処理スキームに従って、単独又は組み合わせて、３日目から経口的に投与した。
【０３９３】
コントロールに対して比較した処置マウスにおける腫瘍の重量（又は容量）は、時間（Ｘ軸）に対してＹ軸に表記する。
【０３９４】
１．２ Ｈ４６０ヒト非小型肺ガン細胞異種移植片の抗腫瘍活性及び抗転移活性モデル
上述のように、メスの無胸腺スイスヌードマウス（８〜１０週齢）（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｃａｌｃｏ、イタリア）社製）を実験に使用した。
【０３９５】
ａｓｃｉｔｉｓとして成長に適合させ、ｉ．ｐ．パッセージ（５×１０^６細胞／マウスの０．５ｍＬＰＢＳ液）によりｉｎ ｖｉｖｏで保持したヌードマウスに、Ｈ４６０細胞を、腹腔内で注射した（非特許文献２８）。詳しくは、ドナーであるマウスから接種後約７日目において、細胞を回収した。洗浄後、トリパンブルー排除能により、細胞数及び細胞のバイアビリティーを同定した。斯かる手法により、皮下注射又は静脈内注射に容易に適した単一の細胞懸濁液が得られる。
【０３９６】
本発明の化合物及び／又はトポテカンの初代の腫瘍の成長及び自然発生的な肺転移に対する影響を、右の横腹に筋肉内注射でＨ４６０の腹水における腫瘍細胞（２×１０^６／マウス）を接種したマウスにおいて検討した。各コントロール及び薬剤処置した群には、９〜１１匹のマウスが含まれる。筋肉内注射した腫瘍の成長を、腫瘍の寸法として、ノギスで２週間置きに測定した。１日目から８週間の間、経口的に薬剤処理を行った。トポテカンを１ｍｇ／ｋｇで投与し、本発明の化合物を３０ｍｇ／ｋｇで投与した；組み合わせ群において、本発明の化合物を、トポテカン処置のおよそ１時間後に投与した。コントロールのマウスは、薬物処置とともに、溶媒で経口的に処理した。
【０３９７】
コントロールのマウスに対する薬物処理したマウスにおける薬物処理中及び薬物処理後の腫瘍の重量の阻害効果を、腫瘍の重量の阻害率（％）（ＴＷＩ％）＝１００−（処理群の腫瘍の重量の平均値／コントロール群の腫瘍の重量の平均値×１００）として薬物の有効性を算定した。コントロールのマウスが死亡に至る前に発生する処理マウスにおける種々の死亡で示される致死毒性か、Ｘを処理期間後の日数を示すものとして１００−（Ｘ日における体重／１日目における体重×１００）で示される体重の損失率かのいずれかとして、腫瘍を有するマウスにおいて薬物耐性を算定した。
【０３９８】
６３日目において、腫瘍を有するマウスを頸椎脱臼により屠殺し、その肺を取り出し、重さを計測した。肺胞を２つのガラススライドとの間に載置し、転移性結節（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｏｄｕｌｅ）を光学顕微鏡下でカウントした（非特許文献２９）。自然発生的な肺転移がコントロール群のマウスの１００％で生じた。２つの独立した観察者、つまり実験群を気づかない群と、観測者との間の再現性が９５％以上とすることにより、転移の解釈を行った。Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍソフトウェア（Ｄｅｌｔａ Ｓｙｓｔｅｍ社製（ローマ、イタリア））で得たデジタル画像の組織学的解析により、これらの領域の転移特性を確認した。
【０３９９】
１．３ 結果
抗腫瘍活性（ＨＴ２９／Ｍｉｔ異種移植片モデル）
ｉｎ ｖｉｖｏ実験における結果を図３に示す。
【０４００】
ＨＴ２９／Ｍｉｔ異種移植片モデルにおいて、トポテカンの経口処理（１ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇ、投与スケジュールについては、図３に記載）により、１ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇにおいて、それぞれ明確な抗腫瘍効果を呈した（それぞれ、６２％及び８０％の腫瘍成長阻害）。３０ｍｇ／ｋｇの経口で投与した例１の化合物とトポテカンとを組み合わせて投与すると、抗腫瘍の有効性が増加した（１ｍｇのトポテカンを用いた場合に統計学的に有意）。
【０４０１】
上述と同様のモデルにおいて単独で投与した例１の化合物（データ示さず）では、処理７日後において、３０ｍｇ／ｋｇの経口投与した場合、統計学的に有意な４３％の腫瘍成長阻害を生じ得る。
【図面の簡単な説明】
【０４０２】
【図１】ＨＴ２９細胞を、トポテカンと例１の化合物とで（７２時間）共処理した結果を示すものであって、協調性を示すＫｅｒｎによる評価である。■は、トポテカン＋４μＭの例１の化合物（１２４％）を示し、○は、トポテカン＋８μＭの例１の化合物（９３％）を示し、●は、トポテカン＋４μＭの例１の化合物（１０１％）を示し、△は、トポテカン＋８μＭの例１の化合物（１２９％）を示し、▲は、トポテカン＋４μＭの例１の化合物（１３５％）を示す。
【図２】ＨＴ２９／Ｍｉｔ耐性細胞を、トポテカンと例１の化合物とで（７２時間）共処理した結果を示すものであって、協調性を示すＫｅｒｎによる評価である。○は、トポテカン＋０．１μＭの例１の化合物（７８％）を示し、●は、トポテカン＋０．０１μＭの例１の化合物（１２２％）を示す。
【図３】ＨＴ２９／Ｍｉｔ細胞を移植したマウスにおけるトポテカンと例１の化合物とを組み合わせた活性を示す。○は、トポテカン（１ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を示し、△は、トポテカン（１ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を示し、●は、トポテカン（１ｍｇ／ｋｇ）及び例１の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を示し、▼は、トポテカン（２ｍｇ／ｋｇ）及び例１の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を示す。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】


の化合物の、腫瘍の処置に有用な薬物の調製への使用であって、
Ｒ１は、水素、アルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルＣＯＯアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、アルキルアミノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、アルキルＣＯＮアルキル基、シアノアルキル基、又はＲ’Ｒ’’Ｎアルキル基から選択されたものであり、
Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子とともに結合して５、６又は７員環を形成したものであってもよく、任意で、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子を有し、上記の窒素原子は、アルキル基で置換されたものであってもよく；
Ｒ２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、任意でアルキル基若しくはアリール基で置換されたヘテロ環基、酸基、エステル基、アミド基、ニトリル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_３、ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、アルコキシカルボニルアルキル基又はアルコキシカルボニルアルケニル基から選択されたものであり、又はＲ１及びＲ２は、共に、５、６又は７員環を形成し、この環は、任意でＯ、Ｓ、Ｎから選択されたヘテロ原子を有し、且つこの環の種々の炭素原子に結合され得るカルボニル置換基を任意で有してもよく、上記の窒素原子は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基又はアリールアミノカルボニル基で置換されたものであってもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメチルオキシ基を示し；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し；
Ａは、フェニル基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から選択された２つ以下のヘテロ原子を有する５若しくは６員環の複素環から選択されたものである；
ことを特徴とする使用。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ若しくはＰｒ、又はベンジル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシエチル基、アミノエチル基、メチルアミノエチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ＣＨ_２ＣＯＯＭｅ、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＯＮＨＭｅ、ＣＨ_２ＣＯＮＭｅ_２、ＣＨ_２ＣＮ、ピロリジニルエチル基、モルフォリニルエチル基若しくはＮ−メチルピペラジニルエチル基であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ２は、ＣＨ_２−ＣＨ_２ＣＯＯＥｔ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ若しくはメチルアミノメチル基、Ｎ及びＯから選択された２以上４以下のヘテロ原子を有する５員環の複素環、又はＲ２がＲ１と共に、置換された、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン、１，２−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−オン、若しくは３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドールを形成したものことを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｃｌ又はＦであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
消化器系、泌尿器系、中枢神経系、胸及び骨の腫瘍、並びにメラノーマの処置のためのものであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記式（Ｉ）の化合物は、抗腫瘍剤の促進剤及び／又は抗腫瘍剤に耐性を処置するものとして、抗転移剤として、並びに放射線療法における放射線増感剤として、使用されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物は：
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−ベンジル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−１−メトキシカルボニルメチル−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−ジメチルカルバモイルメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−シアノメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド；
２−アミノメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩；
Ｎ−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−アセタミド；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−メタンスルフォンアミド；
［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノール；
［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−メチルアミン塩酸塩；
３−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール；
２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
３−（４−クロロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（２−クロロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（３−クロロフェニル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５−クロロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
５−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
５−メトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
２−（５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド；
（５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルフォリン−４−イル−メタノン；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
２−（５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール；
３，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−１０−フェニルピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
１−（２−アミノ−エチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
７，８−ジメトキシ−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル二塩酸塩；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−オン；
２−メタンスルフォニル−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−（プロパン−２−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−（トルエン−４−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール；
１−［７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−エタノン；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−カルボン酸メチルアミド；
２−イソプロピル−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
１−カルバモイルメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール；
５−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；及び
５，６−ジメトキシ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
から選択されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物と、適当な薬剤的賦形剤及び可能な更なる抗腫瘍剤とを関連づけられて有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項９】
前記の更なる抗腫瘍剤は、アントラサイクリン類、カンプトテシン類、白金化合物及びタキサン類から選択されることを特徴とする請求項８に記載の製薬組成物。
【請求項１０】
注入可能溶液、輸液、吸入液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、点滴、座剤、可能なコーティングされた錠剤、硬若しくは軟カプセル、マイクロカプセル、顆粒、又は分散可能粉末の形態であることを特徴とする請求項８又は９に記載の製薬組成物。
【請求項１１】
１ｍｇ以上１０００ｍｇ以下の前記式（Ｉ）の化合物を有する投与単位の形態であることを特徴とする請求項８乃至１０のいずれか一項に記載の製薬組成物。
【請求項１２】
０．１ｍｇ以上１０００ｍｇ以下の前記式（Ｉ）の化合物を有する投与単位の形態であることを特徴とする請求項８乃至１１のいずれか一項に記載の製薬組成物。
【請求項１３】
下記式（Ｉ）
【化２】


の化合物であって、
Ｒ１は、水素、アルキル基、アリールアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルキルＣＯＯアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノカルボニルアルキル基、アルキルアミノカルボニルアルキル基、ジアルキルアミノカルボニルアルキル基、アルキルＣＯＮアルキル基、シアノアルキル基、又はＲ’Ｒ’’Ｎアルキル基から選択されたものであり、
Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子とともに結合して５、６又は７員環を形成したものであってもよく、任意で、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子を有し、上記の窒素原子は、アルキル基で置換されたものであってもよく；
Ｒ２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、任意でアルキル基若しくはアリール基で置換されたヘテロ環基、酸基、エステル基、アミド基、ニトリル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_３、ＣＯＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、アルコキシカルボニルアルキル基又はアルコキシカルボニルアルケニル基から選択されたものであり、又はＲ１及びＲ２は、共に、５、６又は７員環を形成し、この環は、任意でＯ、Ｓ、Ｎから選択されたヘテロ原子を有し、且つこの環の種々の炭素原子に結合され得るカルボニル置換基を任意で有してもよく、上記の窒素原子は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキルスルフォニル基、アリールスルフォニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基又はアリールアミノカルボニル基で置換されたものであってもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメチルオキシ基を示し；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立して、炭素又は窒素を示し；
Ａは、フェニル基、又は窒素、酸素若しくは硫黄から選択された２つ以下のヘテロ原子を有する５若しくは６員環の複素環を示し；
当該化合物において、Ｒ１が水素又はアルキル基であると同時にＲ２が酸基、エステル基、アミド基又はヒドロキシアルキル基であるものを除いたものであることを特徴とする化合物。
【請求項１４】
１−ベンジル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
５，６−ジメトキシ−１−メトキシカルボニルメチル−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−ジメチルカルバモイルメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−シアノメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
２−アミノメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール塩酸塩；
Ｎ−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−アセタミド；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−（２−ジメチルアミノエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
Ｎ−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−メタンスルフォンアミド；
［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イルメチル］−メチルアミン塩酸塩；
３−［５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール；
２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドールトリフルオロ酢酸；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシエチル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
１−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
２−（５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール；
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
（５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルフォリン−４−イル−メタノン；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル塩酸塩；
２−（５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
５，６−ジメトキシ−３−フェニル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール；
３，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−１０−フェニルピラジノ［１，２−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン；
１−（２−アミノ−エチル）−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
７，８−ジメトキシ−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル二塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル二塩酸塩；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−３−オン；
２−メタンスルフォニル−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−（プロパン−２−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−２−（トルエン−４−スルフォニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール；
１−［７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−イル］−エタノン；
７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−２−カルボン酸メチルアミド；
２−イソプロピル−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール塩酸塩；
１−カルバモイルメチル−５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−５，６−ジメトキシ−３−フェニル−１Ｈ−インドール；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル；
３，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−１０−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］インドール；
５，６−ジメトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール；
３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；及び
５，６−ジメトキシ−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
から選択されたものであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
治療に用いることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物と、適当な薬剤的賦形剤及び可能な更なる抗腫瘍剤とを関連づけられて有することを特徴とする製薬組成物。
【請求項１７】
腫瘍の処置に有用な薬物の調製用であることを特徴とする請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。

【図１】

【図２】

【図３】

【公表番号】特表２００７−５３５５２０（Ｐ２００７−５３５５２０Ａ）
【公表日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１００３５（Ｐ２００７−５１００３５）
【出願日】平成１７年４月２７日（２００５．４．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５１９０８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５２１３
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５０５０４８９４３）ニケム・リサーチ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ (3)
【氏名又は名称原語表記】ＮｉＫｅｍ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｓ．ｒ．ｌ．
【出願人】（５０６３４９９９１）
【Ｆターム（参考）】