新規なキナーゼ阻害剤
Ｂｔｋを阻害する、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１及びＡは、本明細書中に記載のとおりである］のピリジン及びピリミジン化合物。本明細書に開示される化合物は、Ｂｔｋの活性を調節するのに、そして過剰なＢｔｋ活性に関連する疾患を処置するのに有用である。本化合物は更に、関節リウマチのような異常なＢ細胞増殖に関連する炎症性及び自己免疫性疾患を処置するのに有用である。また開示されるのは、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４０】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、２−Ｃ１−６アルキル−ピリダジン−３−オン−６−イル、２−ベンジル−ピリダジン−３−オン−６−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル及び４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルよりなる群から選択され（ただし、Ｘ１が、ＣＨであるとき、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であるか、又はＲ３は、ＣＨ２ＯＨである）；該フェニル及び該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヘテロアルキルスルホニル及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシ（ここで、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルである）、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒｇ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒ７又はＮＨＣＯＲ７よりなる群から選択される１〜３個の基で独立に置換されており（ここで、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで該フェニルは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、ハロゲン、ＣＯＮＲａＲｂ又はＣＯ２Ｒｇで置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはヘテロシクリルから独立に選択されるか；（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｍＸ２（ＣＨ２）２（ここで、ｍは、２又は３であり、そしてＸ２は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲ８であり、そしてｎは、０〜２であり、そしてＲ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アシルである）であるか；又は（iii）これらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル若しくはピロリジニルであり、ここで該ピペリジニル若しくは該ピロリジニルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルで置換されており；
Ｒｇは、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルである）；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ５は、下記（ｉ）〜（vii）：
（ｉ）フェニル；
（ii）ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、チオフェニル、１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ［２，４’］ビピリジン−５−イル及びＣ１−３アルキル−インドリル（場合により１個又は２個のＣ１−６アルキル又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択されるヘテロアリール；
（iii）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−２−イル、又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（iv）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって（ＣＨ２）ｏＸ２（ＣＨ２）ｐ（ここで、ｏ及びｐは、独立に１又は２であり、そしてＸ２は、上記と同義である）であるか、あるいはＲｃ及びＲｄは、独立に水素、Ｃ１−１０アルキル又はＣ１−１０ヒドロキシアルキルである）；
（ｖ）、（vi）、（vii）：
【化４１】
（式中、Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである）で示される基
であり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−２−イル環は、場合により、（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ２−６アルケニル、（ｃ）Ｃ２−６アルキニル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキル、（ｆ）場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はハロゲンから選択される１〜３個の基で置換されている、Ｃ３−７シクロアルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシアルキル、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立に水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又は（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）２（ここで、ｍは、２又は３であり、そしてＸ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲ８であり、そしてｎは、０〜２であり、そしてＲ８は、上記と同義である）である）、（ｊ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｋ）トリアルキルシリル、（ｌ）Ｃ１−６シアノアルキル、及び（ｍ）ＳＦ５よりなる群から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ａは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＳＯ２であるか、あるいはＲ５が、（ｖ）又は（vi）であるならば、Ａは、存在しない］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｘ１が、Ｎである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、ピリジン−２−イル又はピリミジン−４−イルであり、Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲ３が、水素又はＣ１−３アルキル；あるいはヒドロキシメチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルであり；そしてＡが、ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、ＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ピリジン−２−イル又はピリミジン−４−イルであり；Ｒ２が、Ｃ１-３アルキルであり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；そしてＡが、ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−６へテロアルキルであり；そしてＡが、ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、（ｖ）又は（vi）である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＲ５が、（ｉ）、（ii）、（iii）又は（iv）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
処置を必要とする患者における関節リウマチを処置するための方法であって、投与を必要とする患者に治療有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
少なくとも一種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合されている請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性及び／又は自己免疫性症状を処置するための医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
本明細書に前述の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化４０】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、２−Ｃ１−６アルキル−ピリダジン−３−オン−６−イル、２−ベンジル−ピリダジン−３−オン−６−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル及び４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルよりなる群から選択され（ただし、Ｘ１が、ＣＨであるとき、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であるか、又はＲ３は、ＣＨ２ＯＨである）；該フェニル及び該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６ヘテロアルキルスルホニル及びヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシ（ここで、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルである）、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒｇ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒ７又はＮＨＣＯＲ７よりなる群から選択される１〜３個の基で独立に置換されており（ここで、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ピリジニル−Ｃ１−３アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ１−３アルキルであり、ここで該フェニルは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルコキシ、ハロゲン、ＣＯＮＲａＲｂ又はＣＯ２Ｒｇで置換されており；
Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはヘテロシクリルから独立に選択されるか；（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｍＸ２（ＣＨ２）２（ここで、ｍは、２又は３であり、そしてＸ２は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲ８であり、そしてｎは、０〜２であり、そしてＲ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル又はＣ１−３アシルである）であるか；又は（iii）これらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル若しくはピロリジニルであり、ここで該ピペリジニル若しくは該ピロリジニルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルで置換されており；
Ｒｇは、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルである）；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ５は、下記（ｉ）〜（vii）：
（ｉ）フェニル；
（ii）ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、チオフェニル、１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ［２，４’］ビピリジン−５−イル及びＣ１−３アルキル−インドリル（場合により１個又は２個のＣ１−６アルキル又はハロゲンで置換されている）よりなる群から選択されるヘテロアリール；
（iii）アゼチジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−２−イル、又は６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（iv）ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは、一緒になって（ＣＨ２）ｏＸ２（ＣＨ２）ｐ（ここで、ｏ及びｐは、独立に１又は２であり、そしてＸ２は、上記と同義である）であるか、あるいはＲｃ及びＲｄは、独立に水素、Ｃ１−１０アルキル又はＣ１−１０ヒドロキシアルキルである）；
（ｖ）、（vi）、（vii）：
【化４１】
（式中、Ｒ９は、水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである）で示される基
であり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリン−２−イル環は、場合により、（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ２−６アルケニル、（ｃ）Ｃ２−６アルキニル、（ｄ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキル、（ｆ）場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はハロゲンから選択される１〜３個の基で置換されている、Ｃ３−７シクロアルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシアルキル、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、（ｉ）独立に水素、Ｃ１−６アルキルであるか、又は（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｍＸ３（ＣＨ２）２（ここで、ｍは、２又は３であり、そしてＸ３は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲ８であり、そしてｎは、０〜２であり、そしてＲ８は、上記と同義である）である）、（ｊ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｋ）トリアルキルシリル、（ｌ）Ｃ１−６シアノアルキル、及び（ｍ）ＳＦ５よりなる群から独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
Ａは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２ＳＯ２であるか、あるいはＲ５が、（ｖ）又は（vi）であるならば、Ａは、存在しない］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｘ１が、Ｎである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、ピリジン−２−イル又はピリミジン−４−イルであり、Ｒ２が、Ｃ１−３アルキルであり；Ａが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲ３が、水素又はＣ１−３アルキル；あるいはヒドロキシメチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−６ヘテロアルキルであり；そしてＡが、ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、ＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ピリジン−２−イル又はピリミジン−４−イルであり；Ｒ２が、Ｃ１-３アルキルであり；Ｒ３が、ヒドロキシメチルであり；そしてＡが、ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６であり、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３が、水素、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−６へテロアルキルであり；そしてＡが、ＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、（ｖ）又は（vi）である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＲ５が、（ｉ）、（ii）、（iii）又は（iv）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
処置を必要とする患者における関節リウマチを処置するための方法であって、投与を必要とする患者に治療有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
少なくとも一種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合されている請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性及び／又は自己免疫性症状を処置するための医薬の製造のための、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
本明細書に前述の発明。
【公表番号】特表２０１１−５００７５２（Ｐ２０１１−５００７５２Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３０３９７（Ｐ２０１０−５３０３９７）
【出願日】平成２０年１０月１４日（２００８．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６３７５８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５３２６９
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１４日（２００８．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６３７５８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５３２６９
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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