新規殺菌剤
置換基が請求項１で定義される式(I)
の化合物は、殺菌剤としての使用に好適である。
の化合物は、殺菌剤としての使用に好適である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規殺菌性、特に殺真菌活性のエチルオキシアミドに関する。本発明は更に、それらの化合物の製造において使用される中間体、それらの化合物を含む組成物、及び植物病原微生物、好ましくは真菌による植物の感染を調節又は抑制するための、農薬又は園芸におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似の化合物は他の技術分野においても知られている、例えば、殺虫剤としてのアミノアセトニトリルの使用がWO 03/004474に記載されている。
新規エチルオキシアミドが殺菌活性を有することが見出されている。
【発明の概要】
【０００３】
従って、本発明は、式I：
【０００４】
【化１】
【０００５】
[式中、
Aは、互いに独立に酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3つのヘテロ原子を含む5-員へテロ環式環であり、該へテロ環式環は、基R5、R6及びR7によって置換され；
R5、R6及びR7は、互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ(C1-C4アルキル)、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ(C1-C4アルキル)であり、但し、R5、R6及びR7の少なくとも1つは水素でない；
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり；
あるいは、R1及びR2は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC1-C5アルキレン基を形成し、
あるいはR1及びR3は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC2-C5アルキレン基を形成し、
あるいはR3及びR4は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC2-C6アルキレン基を形成し、
R15は、水素又はC3-C7シクロアルキルであり;
Bは、フェニル、ナフチル、又は互いに独立に酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3つのヘテロ原子を含む5-〜10-員へテロ芳香族環系であり、該フェニル、ナフチル又は5-〜10-員へテロ芳香族環系は、1以上の置換基R8によって置換される；
各置換基R8は、互いに独立に、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキル-アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである。]
で表される化合物、及びこれらの化合物の互変異性体/異性体/エナンチオマーを提供する。
【０００６】
置換基の定義において存在するアルキル基は、直鎖又は分岐でよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル又はtert-ブチルである。アルコキシ、アルケニル及びアルキニルラジカルは、上記のアルキルラジカルから派生する。アルケニル及びアルキニル基はモノ-又はジ-非置換でよい。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明に関連して、置換基の定義における「1以上の置換基によって置換された」は、
典型的には、置換基の化学構造によって、1置換〜7回置換された、好ましくは1置換〜5回置換された、より好ましくは1-、2-又は3-置換されたことを意味する。
【０００８】
置換基の定義において存在するシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【０００９】
ハロゲンは、一般的に、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、臭素又は塩素である。これは、ハロゲンアルキル又はハロゲンアルコキシのような他の意味と併せたハロゲンにも当てはまる。
【００１０】
ハロゲンアルキル基は、好ましくは、1〜4個の炭素原子の鎖長を有する。ハロゲンアルキルは、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロ-2,2,2-トリクロロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロエチル及び2,2,2-トリクロロエチル; 好ましくは、トリクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びジクロロフルオロメチルである。
【００１１】
アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ; 好ましくはメトキシ及びエトキシである。ハロゲンアルコキシは、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルロエトキシ、1,1 ,2,2-テトラフルオロエトキシ、2-フルロエトキシ、2-クロロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ及び2,2,2-トリクロロエトキシ; 好ましくは、ジフルオロメトキシ、2-クロロエトキシ及びトリフルオロメトキシである。
【００１２】
アルコキシアルキルは、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、n-プロポキシメチル、n-プロポキシエチル、イソプロポキシメチル又はイソプロポキシエチルである。
【００１３】
ハロゲンフェニルは、好ましくは1、2又は3個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり、例えば4-クロロ-フェニルである。
【００１４】
C3-C7シクロアルキルとしてのR15は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
【００１５】
本発明に関連して、「各々独立に酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む5-又は6-員へテロ環式環」とは、好ましくは、ピラゾリル (特にピラゾール-4-イル)、チアゾリル (特にチアゾール-5-イル)、ピロリル (特にピロリル-3イル)、1,2,3-トリアゾリル、オキサゾリル (特にオキサゾール-5-イル)、ピリジル (特にピリド-3-イル) 又は2,3−ジヒドロ-[1,4]オキサチニル (特に2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサチニン-5-イル) を意味する。
【００１６】
式Iの化合物は、異なった異性体として発生し得る；本発明は、すべての異性体及びその混合物を含む。式Iの化合物は、異なった異性体として発生してよい。例えば、R15が水素である式Iの化合物は、互変異性体II及びIII：
【００１７】
【化２】
【００１８】
として存在する。
【００１９】
本発明は、すべての互変異性体及びその混合物を含む。
【００２０】
化合物の好ましい群では、AがA1
【００２１】
【化３】
【００２２】
[式中、
R16が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R17が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R18が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいは、AがA2
【００２３】
【化４】
【００２４】
[式中、
R26が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R27が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]、
あるいは、AがA3
【００２５】
【化５】
【００２６】
[式中、
R36が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R37が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R38が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいは、AがA4
【００２７】
【化６】
【００２８】
[式中、
R46及びR47が互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]
である。
【００２９】
前記の化合物の好ましい群の中で、更に好ましくはAがA1である。
前記の化合物の好ましい群の中で、更に好ましくはAがA2である。
前記の化合物の好ましい群の中で、更に好ましくはAがA3である。
前記の化合物の好ましい群の中で、更に好ましくはAがA4である。
【００３０】
化合物Aの特に好ましい基は、A1（R18は水素である）である。化合物Aの別の好ましい基は、A1（R16は、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキル、好ましくはC1-C4ハロゲンアルキルであり、より好ましくはR16は、CF2H及びCF3から選ばれ; R17は、C1-C4アルキル、好ましくはメチルであり; 及びR18は、水素又はハロゲン、好ましくは水素である。）である。1つの実施態様では、R16はCF2Hであり、R17はメチルであり、R18は水素である。
化合物Aの別の特に好ましい基は、A2（R26は、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキルであり; 及びR27は、C1-C4アルキルである。）である。
【００３１】
化合物Aの更に別の特に好ましい基は、A3（R36は、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキルであり; R37は、C1-C4アルキルであり；及びR38は、水素又はハロゲンである。）である。
【００３２】
化合物Aの更に別の特に好ましい基は、A4（R46は、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキルであり; 及びR47は、C1-C4アルキルである。）である。
【００３３】
化合物Aの更に別の特に好ましい基は、A4（R46は、ハロゲンメチル、好ましくはR46はCF3、CF2H及びCFH2から選ばれ; 及びR47はC1-C4アルキルである。）である。
【００３４】
ここで、
【００３５】
【化７】
【００３６】
[式中、
R16が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R17が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R18が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいはAがA2
【００３７】
【化８】
【００３８】
[式中、
R26が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ- C1-C4アルキルであり；及び
R27が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]、
あるいは、AがA3
【００３９】
【化９】
【００４０】
[式中、
R36が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R37が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R38が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいは、AがA4
【００４１】
【化１０】
【００４２】
[式中、
R46及びR47が互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]
である。
【００４３】
化合物の好ましい基では、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり；あるいはR1及びR2は、一緒になってC2-C5アルキレン基を形成し; あるいはR1及びR3は、一緒になってC1-C5アルキレン基を形成し; あるいはR3及びR4は、一緒になってC2-C5アルキレン基を形成する。化合物の更に好ましい基では、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり；より好ましくはR1及びR2は、互いに独立に水素又はC1-C6アルキルであり；及びR2及びR4は、各々水素である。化合物の更に好ましい基では、R1は、C1-C6アルキルであり；より好ましくはメチルであり；及びR2、R3及びR4は、各々水素である。化合物の別の更に好ましい基では、R1及びR2は、一緒になってC2-C5アルキレン基、好ましくはエチレンを形成し；及びR3及びR4は、いずれも水素である。化合物の別の更に好ましい基では、R1及びR3は、一緒になってC2-C5アルキレン基、好ましくはメチレンを形成し；及びR2及びR4は、いずれも水素である。化合物の別の更に好ましい基では、R1、R2、R3及びR4は、すべて水素である。
【００４４】
好ましくは、R15は水素である。
【００４５】
化合物の好ましい基では、Bは、フェニル、ナフチル、又は酸素、窒素及びイオウから互いに独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5-、6-、9-もしくは10-員へテロ芳香族環系であり、該フェニル、ナフチル又は5-、6-、9-もしくは10-員へテロ芳香族環系は、1以上の置換基R8によって置換される。
【００４６】
化合物Bの好ましい基では、Bは、以下の群より選ばれる：
【００４７】
【化１１】
【００４８】
[式中、
R10、R11、R12、R13及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、-C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである；
但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。]。
【００４９】
好ましくは、R10、R11、R12、R13及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、-C(Ra)=N(ORb)、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルを示し；及び各R9は、互いに独立に、ハロゲン又はC1-C6アルコキシであり；但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。
【００５０】
より好ましくは、R10、R11、R12、R13及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシを示し；但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。
【００５１】
化合物の好ましい基では、Bは、B1、B2、B3、B4、B20、B21、B22、B23、B24、B25、B26、B27、B28、B29及びB30から選択される。より好ましくは、Bは、B1、B2、B3、B4、B20、B21、B22、B23及びB24から選択される。更により好ましくは、Bは、B1、B2、B3又はB4である。1つの態様では、Bは、B1である。別の態様では、Bは、B2、B3又はB4である。更に別の態様では、Bは、B2である。更に別の態様では、Bは、B3である。更に別の態様では、Bは、B4である。更に別の態様では、Bは、B20、B21、B22、B23又はB24である。更に別の態様では、Bは、B20又はB21である。更に別の態様では、Bは、B20である。更に別の態様では、Bは、B21である。更に別の態様では、Bは、B22、B23又はB24である。更に別の態様では、Bは、B22である。更に別の態様では、Bは、B23である。更に別の態様では、Bは、B24である。
更に別の態様では、Bは、B25、B26、B27、B28、B29又はB30である。更に別の態様では、Bは、B25である。更に別の態様では、Bは、B26である。更に別の態様では、Bは、B27である。
更に別の態様では、Bは、B28である。更に別の態様では、Bは、B29である。更に別の態様では、Bは、B30である。
【００５２】
化合物の好ましい基では、Bは、B1
【００５３】
【化１２】
【００５４】
[式中、
R10、R11、R12、R13及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、-C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである；
但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。]
である。
【００５５】
化合物の更に好ましい基では、Bは、B1A：
【００５６】
【化１３】
【００５７】
[式中、
R10、R12、及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、-C(Ra)=N(ORb)、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン又はC1-C6アルコキシであり;
但し、R10、R12、及びR14の少なくとも1つは水素でない。]
である。
【００５８】
BがB1Aである化合物（R10、R12、及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり；但し、R10、R12、及びR14の少なくとも1つは水素でない）は、更に好ましい。
【００５９】
1つの態様では、R10及びR12は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R14は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示す。
【００６０】
更なる態様では、R10及びR12は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R14は、水素を示す。
【００６１】
なお更なる態様では、R10、R12及びR14は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示す。
【００６２】
更なる態様では、R10及びR14は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R12は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示す。
【００６３】
更なる態様では、R10及びR14は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R12は、水素を示す。
【００６４】
更なる態様では、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R12及びR14はいずれも水素を示す。
【００６５】
更なる態様では、R12は、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R10及びR14はいずれも水素を示す。
【００６６】
化合物の更に好ましい基において、Bは、B1B：
【００６７】
【化１４】
【００６８】
[式中、
R11、R12及びR13は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、-C(Ra)=N(ORb)、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン又はC1-C6アルコキシであり;
但し、R11、R12及びR13の少なくとも1つは水素でない。]
である。
【００６９】
更に好ましくは、BがB1B（式中、R11、R12及びR13は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；但し、R11、R12及びR13の少なくとも1つは水素でない）である。1つの態様では、R11及びR13は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及びR12は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示す。
【００７０】
更に好ましい態様では、R11及びR13は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及びR12は水素を示す。
更に好ましい態様では、R11及びR12は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及びR13は水素を示す。
更に好ましい態様では、R11、R12及びR13は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示す。
R1がR2と異なる場合には、S-エナンチオマーが好ましい。
【００７１】
式Iの化合物（R15は水素である）の調製は以下に記載されている。式Iの化合物（R15はC3-C7シクロアルキルである）は、同様に調製される。
【００７２】
式Iの化合物は、式II
【００７３】
【化１５】
【００７４】
[式中、B、R1、R2、R3及びR4は、式Iで定義されたとおりである。]
の化合物を、式III
【００７５】
【化１６】
【００７６】
[式中、Aは、式Iで定義されたとおりであり；及R*は、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシ、好ましくはクロロである。]
の化合物と、塩基、例えばトリエチルアミン、ヒューニック塩基、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン又はキノリン、好ましくはトリエチルアミン、及び溶媒、例えばジエチルエーテル、TBME、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF又はNMPの中で、10分〜48時間、好ましくは12〜24時間、0℃〜リフラックス温度、好ましくは20〜25℃で、反応させることによって調製できる。
【００７７】
R*がヒドロキシである場合に、カップリング剤、例えばベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド (BOP-Cl)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC) 又は1,1'-カルボニル-ジイミダゾール (CDI) が使用できる。
【００７８】
式II（B、R1、R2、R3及びR4は、式Iで定義されたとおりである）の中間体は、以下の反応スキーム（スキーム1〜5）に従って又はその反応スキームに類似した方法で調製できる。
【００７９】
式IIbの中間体
【００８０】
【化１７】
【００８１】
[式中、
Bは、式Iに定義されたとおりであり、
R1、R3及びR4は、各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり; あるいはR1及びR3は、一緒になって非置換の又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；又はR3及びR4は、一緒になって非置換の又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
は、反応スキーム1に記載のようにして調製できる。
【００８２】
【化１８】
【００８３】
R15がC3-C7シクロアルキルである式IIeの中間体は、例えばスキーム1aに示すようにして調製できる。
【００８４】
【化１９】
【００８５】
スキーム1aにおいて、置換基nは、1、2、3、4又は5を示す。R15がC3-C7シクロアルキルである式IIeの化合物の調製にための類似の方法は、J. Het. Chem., 1983, p.1031-6; J. Am. Soc, 2004, p.5192-5201、及びSynth. Commun. 2003, p.3419-25に記載されている。
【００８６】
B、R1、R3及びR4が式IIbに定義されている式IVの中間体は、Bが式IIbに定義されている式VIのヒドロキシ誘導体と、R1、R3及びR4が式IIbに定義されている式Vのα-ハロゲンカルボニル化合物とのウィルアムソン反応によって調製できる。前記アルキル化反応は、塩基の存在下で達成してよい。好適な塩基は、水酸化金属、及び/又は炭酸塩、例えば水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水素化金属、例えば水素化ナトリウム及び水素化リチウム又はフッ化セシウムを含む。好適な溶媒は、ケトン、例えばアセトン及びメチルエチルケトン、及び他の溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリルを含む。反応温度は、幅広い限界内で変動し得るが、典型的には、室温から反応混合物の沸点までである。式IIbのアミンは、1〜10当量の水素化物還元剤、例えばナトリウム又はテトラブチルシアノホウ化水素、又はトリアセトキシホウ化水素の存在下で、過剰のアンモニウムハライド（X-はハライド）又は酢酸エステル塩（X-は酢酸エステル）による還元的アミノ化によって、式IVの化合物から調製される。反応は、プロトン性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等、あるいは非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中で行われる。HCl又はp-トルエンスルホン酸のような酸触媒は、3〜5のpHを維持するために徐々に添加される。これは、pH-メーター又はブロモクレゾール・グリーンもしくはメチルオレンジのようなインジケータ色素によって決定される。反応温度は、典型的には、-5℃〜60℃の範囲にある。
【００８７】
B、R1、R3及びR4が式IIbで定義されるとおりである式VIIIのアルコールは、式VIのヒドロキシ誘導体を用いて、R1、R3及びR4が式IIbで定義されるとおりである式VIIのエポキシドの開環によって得られる。開環反応は、触媒の存在下で行ってよい。好適な触媒は、塩基、例えばピリジン、トリ-エタノールアミン等のようなアミン、又は水酸化金属及び/又は炭酸塩、例えば水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水素化金属、例えば水素化ナトリウム及び水素化リチウム又はフッ化セシウム、並びにルイス酸、例えばテトラメチルアンモニウムクロリドを含む。好適な溶媒は、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等、ケトン、例えばアセトン及びメチルエチルケトン、及び他の溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル含む。反応温度は、広い限界内で変動できるが、典型的には、室温〜反応温度の沸点である。次いで、式IVのケトン中間体は、式VIIIの対応するアルコールを酸化することによって得てよい。有利な酸化方法は、イオウ型酸化剤（例えば、スワン酸化又はフィザー-モファット（Pfizer-Moffat）酸化についての文献）、金属型酸化剤、又はNa2WO4のような金属触媒存在下での過酸化水素に基づく（例えば、R. Noyori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 2287-2306参照）。
【００８８】
（式IVのケトン中間体を使用しない）式IIbの化合物への別の調製方法はまた、スキーム2に記載されている。前記別法は、フタルイミド誘導体を使用する。
【００８９】
式Xのフタルイミド誘導体（B、R1、R3及びR4は、式IIbで定義したとおりである）は、1〜2当量のトリフェニルホスフィン及び1〜2当量のジエチルアコジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジアルキルアゾカルボキシレートの存在下で、式VIIIのアルコール及びフタルイミドから、Gabriel型合成反応−Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1-28) で記載した-によって直接的に調製できる。反応は、一般的に、0℃〜80℃の温度範囲で、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような不活性溶媒中で行う。
【００９０】
式IIbの所望の化合物を形成するための式Xの化合物に存在するフタルイミド保護基の除去は、ヒドラジン分解、又は文献に記載の他の方法、例えばGreene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; J. Wiely & Sons: New York, (1991); 第7章で参照される方法、によって実行できる。
【００９１】
式Xのフタルイミド誘導体は、式IX（B、R1、R3及びR4は式IIbで定義したとおりであり；及びLGは脱離基を示す）の化合物を経て、式XIIIのアルコールから調製することもできる。典型的な脱離基は、塩素、臭素、ヨウ素、(メチルスルホニル)オキシ又は[(4-メチルフェニル)スルホニルオキシである。かかる反応では、脱離基LGは、三級アミン、例えばトリエチルアミン、アルコキシド、例えばtert-ブトキシド、又は炭酸塩、例えば炭酸カリウムでよい、酸受容体の存在下で置換される。該置換は、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような極性の非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル溶媒、あるいはエタノールのようなプロトン性溶媒中で実行される。反応温度は、典型的に、20℃〜150℃の範囲にある。
【００９２】
式Xのフタルイミド誘導体は、別法によって調製してもよい：式XI（ここで、R1、R3及びR4は式IIbで定義したとおりである）のフタルイミド-保護β-アミノアルコールは、ヒドロキシ基の置換反応によって、同時にMitsunobu-法に従って式VIのヒドロキシ誘導体を用いて、式Xのフタルイミド誘導体に変化され得る（Kenny, J.A., Synlett, 1999, (10), 1615-1617に記載）。
【００９３】
式XIの化合物は、無水フタル酸を反応させることによって、式XII（ここで、R1、R3及びR4は式IIbで定義したとおりである）のアミノアルコールから合成され得る（Bose, A.K., J.Org. Chem., 1958, 23, 1335-1338に記載）。
【００９４】
式Xのフタルイミド誘導体への別法は、アルコールのハライドへの変換のための標準的な方法による、式XIIIの化合物への式XI（ここで、R1、R3及びR4は式IIbで定義したとおりであり、及びLGは式IXで定義された脱離基である）の化合物の変換である（March, J. Advanced Organic Chemistry; J. Wiely & Sons: New York, (1992); 第4版, 第498-499頁に記載）。式XIIIの化合物は、次いで、式IXの化合物の式Xの化合物への変換についての上記の置換条件を用いて、式Xの化合物に変換され得る。
【００９５】
式IIcの中間体：
【００９６】
【化２０】
【００９７】
[式中、
Bは、式Iに定義されたとおりであり、
R1、R3及びR4は、各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり; あるいはR1及びR3は、一緒になって非置換の又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
は、反応スキーム2に記載のようにして調製することができる。
【００９８】
【化２１】
【００９９】
式XIVのアミノ酸誘導体（R1及びR2は、式IIcで定義されたとおりであり、及びR'は、C1-C6アルキルである）は、公知の還元法を用いて、式IIcのアミノアルコール（R1及びR2は、式IIcで定義されたとおりである）に還元することができる。式IIcのアミノアルコールは、式VIのヒドロキシ誘導体を用い及びスキーム1に記載の方法と同一の方法を適用することによって、式XIc（R1及びR2は、式IIcで定義されたとおりである）及び式Xc（B、R1及びR2は、式IIcで定義されたとおりである）のフタルイミド中間体を経て、式IIcの所望の化合物に変換され得る。
【０１００】
式IIの中間体：
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】
（式中、B、R1、R2、R3及びR4は、式Iで定義されたとおりである）
は、反応スキーム3aに記載のようにして調製してもよい。
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】
式XVIの中間体（B、R1、R2、R3及びR4は、式IIで定義されたとおりである）は、例えば、Journal Medicinal Chemistry, 46(24), 5238-5248; 2003に記載のように、式VIのヒドロキシ誘導体（Bは、式IIで定義されたとおりである）と式XVの3-ブロモ-プロパン-1-オール誘導体（R1、R2、R3及びR4は、式IIで定義されたとおりである）とのウィリアムソン反応によって調製することができる。
【０１０５】
次いで式XVIの化合物は、例えばRuO2/NaIO4を用いて、式XVIIの対応するプロパン酸誘導体（B、R1、R2、R3及びR4は、式IIで定義されたとおりである）に酸化することができる。
【０１０６】
式XVIIのプロパン酸誘導体は、次いで、DPPAの使用によって調製されたそのヒドラジド誘導体のクルチウス転位によって及びt-Bu-OHの存在下でイソシアナート誘導体のクエンチングによって、式XVIIIのBOC-保護カルバメート誘導体（B、R1、R2、R3及びR4は、式IIで定義されたとおりである）に変換することができる（ジヒドラジド及びイソシアナート誘導体の構造は非表示）。
【０１０７】
式Iの化合物を生成するための式XVIIIの化合物のBOC-保護基の除去は、HClのような強酸の存在下で実行することができる。
【０１０８】
あるいは、式IIの化合物（R1がR2と異なっていれば、キラルである）は、反応スキーム3bに記載のようにして調製してもよい。
【０１０９】
【化２４】
【０１１０】
式XXIVbの化合物（R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりであり、R1はR2と異なる）は、標準的な条件下で、式XXVのキラルアミノアルコール（R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりであり、R1はR2と異なる）をBoc2Oと反応させることによって調製することができる。次いで、式XXIIIb（R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりである）の環状スルファミデートは、SOCl2を用いて式XXIVbの化合物から調製することができる。この環化反応は、塩基の存在下で行ってよい。好適な塩基はピリジンである。好適な溶媒は、ジクロロメタン、及びニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリルである。反応温度は、典型的には、-50℃〜20℃の範囲にある。
【０１１１】
式XXIIbの環状スルファミデート（A、R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりである）は、式XXIIIbの環状スルファミデートの酸化によって調製することができる。好適な酸化剤は、NaIO4と組み合わせたRuO4及びRuCl3・3H2Oである。好適な溶媒は、ニトリルと水との混合物を含み；ニトリルは、例えばアセトニトリル又はプロピオニトリルである。反応温度は、典型的には、0℃〜30℃の範囲にある。式XXIIbの環状スルファミデートは、次いで、式VIの化合物（Bは式Ibで定義されているとおりである）と反応して、式XVIIIの化合物を生成する。酸素求核剤を用いる開環は、塩基の存在下で行ってよい。好適な塩基は、炭酸塩、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は水素化金属、例えば水素化ナトリウム及び水素化リチウムを含む。好適な溶媒は、N,N-ジメチルホルミアミド、ジメチルアセトアミド及びDMSOを含む。反応温度は、大きな限定なく変動し得るが、典型的には、室温〜100℃の範囲である。
【０１１２】
式IIdの中間体
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】
[式中、
Bは式Iで定義されたとおりであり；
R3及びR4は、互いに独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり、あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
は、反応スキーム4に記載のようにして調製することができる。
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】
式XXのニトリル（B、R3及びR4は式IIdで定義されたとおりである）は、公知の方法を用いて、式XIXの化合物（R3及びR4は式IIdで定義されたとおりである）と、式VIの化合物（Bは式IIdで定義されたとおりである）との反応によって調製することができる（Halは、ハロゲンを示す）。次いで、式XXのニトリルは、式XXIのグリニヤール試薬（Halは、ハロゲンを示す）とのTi-(II)-介在カップリングを経て、式IIdの所望の化合物を与える。この反応の反応条件は、例えば、P. Bertus and J. Szymoniak (J. Org. Chem., 2002, 67, 3965-3968)、及びEP-1-595-873.に記載されている。
【０１１７】
式Ibの化合物
【０１１８】
【化２７】
【０１１９】
[式中、
A及びBは式Iで定義されたとおりであり；及び
R1、R2、R3及びR4は各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニルであり；あるいは、R1及びR2は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R1及びR3は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
は、反応スキーム5に記載のようにして調製することができる。
【０１２０】
【化２８】
【０１２１】
式XXIVの化合物（A、R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりである）は、式XXVのアミノアルコール（R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりである）と、式IIIの化合物（Aは式Ibで定義されたとおりであり、Halはハロゲン、好ましくはクロロを示す）とを、塩基、例えばトリエチルアミン、ヒューニック塩基、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン又はキノリン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、溶媒、例えばジエチルエーテル、TBME、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF又はNMPの中で、10分〜48時間、好ましくは12〜24時間、0℃〜リフラックス温度、好ましくは20〜25℃で、反応させることによって調製できる。
【０１２２】
式XXIIIの環状スルファミデート（A、R1、R2、R3及びR4は、式Ibに定義されたとおりである）は、次いで、SOCl2を用いる式XXIVの化合物の酸化によって調製され得る。この環化反応は、塩基の存在下で実行されうる。好適な塩基はピリジンである。好適な溶媒は、ジクロロメタン、及びニトリル、例えばアセニトリル及びプロピオニトリルを含む。反応温度は、典型的に、-50℃〜20℃の範囲にある。
【０１２３】
式XXIIの環状スルファミデート（A、R1、R2、R3及びR4は、式Ibに定義されたとおりである）は、式XIIIの環状スルファミデートの酸化によって調製され得る。好適な酸化試薬は、NaIO4と組み合わせたRuO4及びRuCl3・3H2Oである。好適な溶媒は、ニトリルと水との混合物を含む；ニトリルとしては例えばアセトニトリル又はプロピオニトリルが使用できる。反応温度は、典型的に、0℃〜30℃の範囲にある。
【０１２４】
環状スルフェート及びスルファミデートの調製方法の検討のために、Lohray, B. B. in Advances in Heterocyclic Chemistry, Katrizky, A.R.著; Academic Press: San Diego, 1997; 第68巻, 第89-180頁; 及びPosakony J. J., J. Org. Chem., 2002, 67, 5164-5169参照。
【０１２５】
式XXIIの環状スルファミデートは、次いで、式VI（Bは式Ibで定義したとおりである）の化合物と反応して、式Ibの化合物を形成する。酸素求核試薬を用いるこの開環は、塩基の存在下で実行され得る。好適な塩基は、炭酸塩、例えば水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は水素化金属、例えば水素化ナトリウム及び水素化リチウムを含む。好適な溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びDMSOを含む。反応温度は、幅広い限定内で変動し得るが、典型的に室温〜100℃である。
【０１２６】
あるいは、式Ibの化合物は、式XXIVの化合物と式XXVIの化合物との反応によって調製され得る。ここで、Bは式Ibで定義されたとおりであり、Halはハロゲンを示す。この求核置換反応は、式XXVIの化合物が活性化ハロゲン-芳香族化合物である場合に好ましく使用され得る。式XXVIの化合物が非-活性化化合物である場合に、上記反応は、パラジウム-又は銅-触媒介在条件下で実行され得る。
【０１２７】
【化２９】
【０１２８】
1.3-置換ナフトールの合成については、Annalen 1930, 484, 245-300参照。
【０１２９】
【化３０】
【０１３０】
5-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェンの合成については、Synthetic Communications, 1991, 21, 959-964参照。
【０１３１】
置換基が上に記載の式V、 VI、 VII、XII、XIV、XV、XIX、XXV及びXXVIの化合物は、知られており、一部商業的に入手可能であり、あるいは上記の文献に従って又は当該分野で公知の方法に従って調製できる。
【０１３２】
置換基が上に記載の式III及びIIIbの化合物は、知られており、一部商業的に入手可能である。それらは、例えばWO 00/09482、 WO 02/38542、WO 04/018438、EP-0-589-301、WO 93/11117及びArch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323に記載のようにして同様に調製できる。
【０１３３】
A、B、R1、R2、R3及びR4の定義に従って官能基化された式Iのすべて更なる化合物を調製するために、非常に多数の好適な公知の標準的方法、例えばアルキル化、ハロゲン化、アシル化、アミド化、オキシム化、酸化及び還元がある。好適な調製方法の選択は、中間体の置換基の性質（反応性）に依拠する。
【０１３４】
式Iの化合物を得るための反応は、有利には、非プロトン性有機溶媒中で実行される。かかる溶媒は、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又はシクロへキサン、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン又はクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、ニトリル、例えばアセトニトリル又はプロピオニトリル、アミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド又はN-メチルピロリジノンである。反応温度は、有利には、-20℃〜+120℃である。一般的に、反応は、わずかに発熱であり、概して、室温で実行され得る。反応時間を短くするために又は反応を開始するために、混合物は、反応混合物の沸点まで、短時間加熱してよい。反応時間は、反応触媒として数滴の塩基を加えることによって短くすることもできる。好適な塩基は、特に、三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン又は1,5-ジアザビシクロ-[5.4.0]ウンデク-7-エンである。しかし、無機塩基、例えば水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カルシウム、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素塩、例えば炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウムも、塩基として使用できる。塩基は、それ自体、あるいは相間移動触媒、例えばクラウンエーテル、特に18-クラウン-6又はテトラアルキルアンモニウム塩の触媒量と共に使用され得る。
【０１３５】
式Iの化合物は、溶媒を濃縮することによって及び/又は蒸発させることによって慣用的な方法で単離され、それらが容易に溶解しない溶媒、例えばエーテル、芳香族炭化水素又は塩素化炭化水素中で固体残渣の再結晶化又は磨砕によって精製され得る。
【０１３６】
式Iの化合物、好適には、及びその互変異性体は、分子中に起こる不斉炭素原子の数、絶対配置及び相対配置によって、及び/又は分子中に起こる非-芳香族二重結合の配置によって、可能な異性体の1つの形態、あるいはこれらの混合物、例えば純粋異性体の形態、例えばアンチポード及び/又はジアステレオマーで、又は異性体混合物、例えばエナンチオマー混合物、ラセミ体、ジアステレオマー混合物又はラセミ混合物として、存在し得る；本発明は、純粋な異性体、及び可能なすべての異性体混合物に関し、そして、立体化学を各々の場合に具体的に記載しない場合には、上記及び下記においてこの意味で各々の場合に理解されるべきである。
【０１３７】
式Iの化合物、好適にはその互変異性体は、好適には、溶媒和の形態で得られ、及び/又は他の溶媒、例えば固体形態で存在する化合物の結晶化に使用されてきたものを含む。
【０１３８】
式IIの中間体：
【０１３９】
【化３１】
【０１４０】
（ここで、B、R1、R2、R3及びR4は式Iで定義したとおりである）は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式IIのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１４１】
式IIの中間体
【０１４２】
【化３２】
【０１４３】
（ここで、B、R1、R2、R3及びR4は式Iで定義したとおりであり、及びR20はC3-C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである）は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式IIのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１４４】
式IVの中間体
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】
[式中、
Bは、式Iで定義されたとおりであり；及び
R1、R3及びR4は各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり、あるいは、R1及びR3は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成し、あるいはR3及びR4は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成する。]
は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式IVのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１４７】
式XXIVの中間体
【０１４８】
【化３４】
【０１４９】
[式中、
Aは、式Iで定義されたとおりであり、及び
R1、R2、R3及びR4は各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニルであり、あるいは、R1及びR2は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成し、あるいはR1及びR3は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成し、あるいはR3及びR4は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成する。]
は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式XXIVのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１５０】
式XXIVaの中間体
【０１５１】
【化３５】
【０１５２】
[式中、
Aは、式Iで定義されたとおりであり、
R20は、C3-C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルであり、
R1、R2、R3及びR4は各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニルであり、あるいは、R1及びR2は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成し、あるいはR1及びR3は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成し、あるいはR3及びR4は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成する。]
は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式XXIVのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１５３】
式XXIIBの中間体：
【０１５４】
【化３６】
【０１５５】
[式中、
Aは、式Iで定義されたとおりであり；
X1は、-S(O)-、又は-S(O)2-であり；及び
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニルであり；あるいは、R1及びR2は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R1及びR3は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し、あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式XXIIBのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１５６】
本発明の式Iの化合物は、実用的な目的のために、植物病原性生物、例えば真菌、細菌又はウイルスによって起こる疾患に対して有用植物を保護するための非常に有利な活性スペクトルを有する、ことがこれまで見出されている。
【０１５７】
植物病原性微生物による有用植物の寄生を調節又は抑制する方法であって、式Iの化合物が活性成分として植物、その一部又はその存在場所に適用される、前記方法に関する。本発明の式Iの化合物は、低割合の適用での優れた活性によって、植物によってよく寛容され及び環境的に安全であることによって識別される。それらは、非常に有用な治療用、予防用及び全身的性質を有し、多数の有用植物を保護するために使用される。式Iの化合物は、有用植物の異なった作物の植物又は植物の一部（果物、花、葉、幹、塊茎、根）に起こる疾患を抑制又は破壊するために使用され、同時に後で成長する植物の一部をも例えば植物病原性微生物から保護する。
【０１５８】
それは、特に種子（果物、塊茎、穀物）及び植物切断（例えばコメ）の、植物繁殖物質の処置のためのドレッシング剤として式Iの化合物を使用することもできる。
【０１５９】
更に、本発明の式Iの化合物は、関連分野において、例えば、木及び木関連製品を含む製品の保護、食料保存及び衛生管理において、真菌を抑制するために使用され得る。
【０１６０】
式Iの化合物は、例えば、以下の種類の植物病原性真菌に対して有効である：不完全菌類（例えば、ボトリチス（Botrytis）、ピリキュラリア（Pyricularia）、ヘルミントスポリウム（Helminthosporium）、フザリウム（Fusarium）、セプトリア（Septoria）、セルコスポラ（Cercospora）及びアルテナリア（Alternaria) 及び担子菌類（例えば、リゾクトニア（Rhizoctonia）、ヘミレイア（Hemileia）、プクキニア（Puccinia））。更に、それは、子嚢菌類（例えば、ベンツリア（Venturia）及びエリシフェ（Erysiphe）、ポドスフェラ（Podosphaera）、モニリニア（Monilinia）、ウンキヌラ（Uncinula））及び卵菌類（例えば、フィトフトラ（Phytophthora）、ピシウム（Pythium）、プラスモパラ（Plasmopara））に対して有効である。顕著な活性は、ウドンコ病（エリシフェ（Erysiphe）種）に対して観察されている。更に、式Iの新規化合物は、植物病原性細菌及びウイルスに対して有効である（例えば、ザントモナス（Xanthomonas）種、シュードモナス（Pseudomonas）種、エルウィニア・アミロボーラ（Erwinia amylovora）及びタバコモザイクウイルスに対して）。優れた活性は、アジア型大豆サビ病（ファコプソラ・パキリジ（Phakopsora pachyrhizi）に対して観察されている。
【０１６１】
本発明の範囲内において、典型的に保護される有用植物は以下の種類の植物を含む：穀物（小麦、大麦、ライ麦、オート麦、コメ、トウモロコシ、サトウモロコシ及び関連種）; ビート (サトウキビ、及び飼料用ビート); ナシ状果、石果及び柔らかい果物 (リンゴ、ナシ、プラム、ピーチ、アーモンド、チェリー、ストロベリー、ラズベリー、及びブラックベリー); マメ科植物 (豆、レンティル、エンドウ豆、大豆); 油料植物 (菜種、マスタード、ポピー、オリーブ、ヒマワリ、ココナッツ、ヒマシ油植物、ココア豆、落花生); キュウリ果物オ (パンプキン、キュウリ、メロン); 繊維植物 (綿、麻、大麻、ジュート); 柑橘果実 (オレンジ、レモン、グレープフルーツ、マンダリン); 野菜 (ホウレンソウ、レタス、スパラガス、キャベツ、ニンジン、タマネギ、トマト、ジャガイモ、パプリカ); クスノキ科植物 (アボガド、シナモン、カンファー)、又は植物、例えばタバコ、ナッツ、コーヒー、ナス、サトウキビ、茶、コショウ、蔓、ホップ、バナナ、及び天然ゴム植物、並びに装飾植物。
【０１６２】
用語「有用植物」は、育種又は遺伝子工学の慣用的方法の結果として、ブロモキシニルのような除草剤又は除草剤の種類 (例えば、HPPDインヒビター、ALSインヒビター、例えばプリミスルフロン、プロスルフロン及びトリフロキシスルフロン、EPSPS (5-エノール-ピロビル-シキミ酸-3-リン酸-合成酵素) インイビター、GS (グルタミン合成酵素) インイビター又はPPO (プロトポルフィリノーゲン-酸化酵素) インイビター) に対して耐性となっている有用植物も含む意図である。育種（突然変異発生）の慣用的方法によるイミダゾリノン類、例えばマザモックスに耐性を有する作物の例は、Clearfield（登録商標）夏型セイヨウアブラナ（summer rape） (カノーラ油) である。遺伝子工学的方法によって除草剤又は除草剤の種類に耐性を獲得した作物の例は、RoundupReady（登録商標）、Herculex I（登録商標）及びLibertyLink（登録商標）の商標名で商業的に入手可能なグリホサート-及びグルホシナート-耐性トウモロコシ種を含む。
【０１６３】
用語「有用植物」は、有用植物が1以上の選択的に作用する毒素、例えば毒素産生細菌、特にバチルス種の細菌由来のものが知られている、を合成することができる組換えDNA技術の使用によって形質転換された有用植物も含むものと理解される。
【０１６４】
用語「有用植物」は、選択的作用を有する抗病原物質、例えばいわゆる「病原性-関連タンパク質」（PRP、例えばEP-A-O 392 225参照）を合成することができる組換えDNA技術の使用によって形質転換されている有用物質も含むものと理解される。かかる抗病原物質及びかかる抗病原物質物質を合成することができるトランスジェニック植物の例は、例えばEP-A-O 392 225、WO 95/33818及びEP-A-O 353 191において知れらている。かかるトランスジェニック植物の生産方法は、一般的に当業者に知られており、例えば上記刊行物に記載されている。
【０１６５】
本明細書で使用される有用植物の用語「場所」は、有用植物が成長する場所、有用植物の植物繁殖物質が播かれる場所、又は有用植物の植物繁殖物質が土壌に置かれる場所を包含する意図である。かかる場所の例は、作物植物が成長する現場である。
【０１６６】
用語「植物繁殖物質」とは、植物の発生部分のすべて、例えば種子を意味すると理解される。これは、後者及び植物物質、例えば切断及び塊茎（例えば、ジャガイモ）の繁殖のために使用され得る。従って、本明細書で使用される植物の部分は、繁殖物質を含む。例えば、種子（厳格な意味で）、根、果実、塊茎、球根、地下茎、植物部分が挙げられる。発芽後又は土から出現後に移植されることになる、発芽した植物及び若い植物も挙げられる。これらの若い植物は、浸漬による総合的又は部分的処理によって移植前に保護される。好ましくは、「植物繁殖物質」は、種子を言うと理解される。
【０１６７】
式Iの化合物は、非修飾形態で、好ましくは製剤分野で慣用的に採用される担体及びアジュバントと共に使用され得る。
【０１６８】
従って、本発明はまた、植物病原性微生物に対して抑制及び保護するための式Iの化合物及び不活性担体を含む組成物に関し、並びに植物病原性微生物によって有用植物の寄生を調節又は抑制する方法であって、活性成分としての式Iの化合物及び不活性担体を含む組成物は植物、その部分又はその存在場所に適用される、前記方法、に関する。
【０１６９】
このために、式Iの化合物及び不活性担体は、公知の方法で簡便に、乳剤、被覆可能なペースト、直接噴霧可能な又は希釈可能な溶液、希釈エマルション、水和剤、可溶性粉末、塵、顆粒、及び例えばポリマー性物質中のカプセル化剤に調合される。組成物の種類に関して、適用方法、例えばスプレイ、噴霧、粉付、分散、コーティング又は流し込みは、意図した目的及び一般的な環境に従って選択される。該組成物は、更なるアジュバント、例えば安定剤、消泡剤、粘度調整剤、結合剤又は粘着付与剤、及び肥料、微量元素供与体又は特定効果を得るための他の製剤を含んでもよい。
【０１７０】
好適な担体及びアジュバントは、固体又は液状でよく、製剤技術において有用な物質、例えば、天然又は再生鉱物、溶媒、分散剤、湿潤剤、粘着付与剤、増粘剤、結合剤又は肥料である。かかる担体は、例えばWO 97/33890に記載されている。
【０１７１】
式Iの化合物、又は活性成分として式Iの化合物及び不活性担体を含む組成物は、植物の場所又は処置されるべき植物に、更なる化合物と同時に又は連続して適用され得る。これらの更なる化合物は、例えば肥料もしくは微量元素又植物の成長に影響を与えるは他の調製物でよい。それらは、必要であれば更なる担体、界面活性剤又は製剤分野で慣用的に採用される適用促進アジュバントと組み合わせた、選択的除草剤、並びに殺虫剤、防かび剤、殺菌剤、線虫駆除剤、軟体動物駆除剤又はこれらの調製物のいくつかの混合物でもよい。
【０１７２】
式Iの化合物、又は活性成分としての式Iの化合物及び不活性担体を含む組成物を適用する好ましい方法は、葉状適用である。適用頻度及び適用の割合は、対応する病原体による寄生の危険性に依拠することになる。しかしながら、式Iの化合物は、液状製剤によって植物の存在場所を濡らすこと（全体的作用）、あるいは固形例えば顆粒形態で該組成物を土壌に適用すること（土壌適用）によって、土壌を介して植物の根の中を透過することもできる。田米（water rice）の作物では、かかる顆粒剤は、浸水した田に適用され得る。式Iの化合物は、殺菌剤の液状製剤を用いて種子又は塊茎を植え付けることによって、あるいは固形製剤を用いてそれらをコーティングすることによって、種子（コーティング）に適用してもよい。
【０１７３】
製剤、すなわち、式Iの化合物及び必要ならば固形又は液状アジュバントを含む組成物は、公知の方法、典型的には、該化合物を、増量剤、例えば溶媒、固形担体及び場合により表面活性剤（界面活性剤）とよく混合し及び/又はこれらと共によく粉砕することによって調製される。
【０１７４】
農薬製剤は、通常、式Iの化合物の0.1〜99重量%、好ましくは0.1〜95重量%固体又は液状アジュバントの99.9〜1重量%、好ましくは99.8〜5重量%、及び界面活性剤の0〜25%、好ましくは0.1〜25重量%を含む。
【０１７５】
濃縮物として製品を製剤することが好ましいのに対して、使用者は通常、希釈製剤を使用するだろう。
【０１７６】
適用の有利な割合は、通常、5g〜2kgの活性成分（a.i.）/ヘクタール（ha）、好ましくは10g〜1kgのa.i./ha、最も好ましくは20g〜600gのa.i./haである。種子浸漬剤として使用する場合には、適用の通常の割合は、10mg〜1gの活性物質/kg種子である。所望の作用のための適用の割合は、実験によって決定され得る。それは、例えば作用の種類、有用植物の発達段階、及び適用（位置、時期、適用法）に依拠し、これらのパラメターによって広い範囲で変動し得る。
【０１７７】
驚くべきことに、式Iの化合物は、植物病原性生物による攻撃に対して有用植物の作物を保護する方法及び植物病原性生物によって寄生された有用植物の作物の処置方法であって、グリホキサートと式Iの少なくとも1つの化合物との組合せを、植物又はその存在場所に適用することを含み、該植物がグリホキサートに対して抵抗性又は感受性である、前記方法において使用することもできる、ことがこれまでに見出されている。
【０１７８】
前記方法は、グリホキサートの非存在下で式Iの化合物を使用することに比べて、予測できない疾患の改善された抑制を提供することができる。上記方法は、式Iの化合物による疾患の抑制を更新する点で有効であり得る。グリホキサートと式Iの少なくとも1つの化合物との混合物が、式Iの化合物によって、抑制された疾患スペクトルを少なくともある程度増加させることがあるかもしれないが、式Iの化合物によってある程度抑制される公知の疾患種における式Iの化合物の活性の増加も観察される効果であり得る。
【０１７９】
上記方法は、菌界、担子菌門、サビキン綱、サビキン亜網、及びウレディナーレ（Uredinale）系列（通常、サビと称される）の植物病原性生物に対して特に効果的である。農業に特に重大な影響を有するサビ種は、ファコプソラ科、特にブドウさび病菌のサビ、例えばアジア大豆サビとも称されるファコソプラ・パキジリ（Phakopsora pachyrhizi）、及びパクシニア科、特にコムギ黒さび病菌のサビ、例えば黒錆（stem rust）又は黒さびとしても知られるプクシニア・グラミニス（Puccinia graminis）（これは、茶錆としても知られる穀物及びプクキニアレコンジタ（Puccinia recondita）における問題疾患である）、を含む。
【０１８０】
前記方法の1態様は、植物病原性生物による攻撃に対して有用植物の作物を保護する方法、及び/又は植物病原性生物によって寄生された有用植物の作物の処置方法であって、グリホサートの塩又はそのエステルを含むグリホサート及び植物病原性生物に対して活性を有する式Iの少なくとも1つの化合物を、植物、植物部分及び植物の存在場所からなる群より選ばれる少なくとも1つのメンバーに同時に適用することを含む、前記方法である。
【０１８１】
上記の、式(I)の化合物又はその薬学的塩はまた、動物における微生物感染の処置及び/又は抑制のための有利な活性スペクトルを有することがある。
【０１８２】
「動物」は任意の動物でよく、例えば昆虫、哺乳動物、爬虫類、魚類、両生類、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。「処置」は、感染の増大又は蔓延を減少させ、遅らせ又は停止させるために、あるいは感染を減少させ又は感染症を治癒するために、微生物感染を有する動物に使用することを意味する。「予防」は、任意の将来の感染を抑制し、あるいは任意の将来の感染の増大又は蔓延を減少させ又は遅らせるために、微生物感染の明らかな兆候を有さない動物に使用することを意味する。本発明によれば、動物における微生物感染の処置及び/又は予防におけつ使用のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供される。式(I)の化合物の医薬としての使用も提供される。動物の処置における抗菌剤としての式(I)の化合物の使用も提供される。本発明によれば、活性成分として式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物も提供される。本組成物は、動物における抗菌性感染の処置及び/又は予防のために使用してよい。本組成物は、経口投与に好適な形態、例えば錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤、水性懸濁剤、油状懸濁剤、エマルション分散性粉剤、分散性顆粒剤、シロップ剤及びエリキシル剤でよい。あるいは、本医薬組成物は、局所適用に好適な形態、例えばスプレイ、クリーム又はローションでよい。あるいは、本医薬組成物は、非経口投与に好適な形態、例えば注射剤でよい。あるいは、本医薬組成物は、吸入形態、例えばアエロゾルスプレイでよい。式(I)の化合物は、動物において微生物感染を起こすことができる様々な微生物種に対して効果的であり得る。かかる微生物種の例は、アスペルギルス症を引き起こす微生物、例えばアスペルギルス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）、アスペルギルス・フラバス（A. flavus）、アスペルギルス・テルムス（A. terms）、アスペルギルス・ニダランス（A. nidulans）及びアスペルギルス・ニガー；ブラストミセス症を引き起こす微生物、例えばブラストミセス・デルマティティディス（Blastomyces dermatitidi）；カンジタ症を引き起こす微生物、例えばカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・グラブラタ（C. glabrata）、カンジダ・トロピカリス（C. tropicalis）、カンジダ・パラプシロシス（C. parapsilosis）、カンジダ・クルセイ（C. krusei）及びカンジダ・ルシタニアエ（C. lusitaniae）；コクシジオイデス症を引き起こす微生物、例えばコクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）；クリプトコッカス症を引き起こす微生物、例えばクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）；ヒストプラスマ症を引き起こす微生物、例えばヒストプラズマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）；並びに、接合菌症を引き起こす微生物、例えばアブシジア コリムビフェラ（Absisia corymbifera）、リゾムコール・プシルス（Rhizomucor pusillus）及びリゾープス・アリズス（Rhizopus arrhizus）である。更に、例は、フザリウム属、例えばフザリウム・オキシスポラム（Fusarium oxysporum）及びフザリウム・ソラニ（Fusarium solani)、及びセドスポリウム属、例えばセドスポリウム・アピオスペルマム（Scedosporium apiospermum）及びセドスポリウム・プロィフィカン（Scedosporium prolificans）である。更なる例は、ミクロスポラム（Microsporum）種、トリコヒートン（Trichophyton）種、エピデルモフィトン（Epidermophyton）種、ムコル（Mucor）種、スポロトリクス（Sporothorix）属、フィアォホラ（Phialophora）属、クラドスポリウム（Cladosporium）属、ペトリエリジウム（Petriellidium）属、パラコクシジオイデス（Paracoccidioides）属及びヒストプラズマ（Histoplasma）属である。
【０１８３】
以下の非-限定的実施例は、上記の発明を限定することなく更に詳細に説明する。
【実施例】
【０１８４】
製造例：
実施例 P1: 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(4-アセチル-p-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物1.098) の調製:
【０１８５】
【化３７】
【０１８６】
4-ヒドロキシアセトフェノン (0.14 g; 1 mmol) のジメチルホルムアミド (4 ml) 溶液に、50%油中水素化ナトリウム (0.04 g; 1 mmol) を徐々に加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いで実施例P5cに記載の方法で調製した3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノン (0.33 g; 1.1 mmol) のジメチルホルムアミド (0.5 ml) を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで1 M HCl (40 ml) に注ぎ、酢酸エチル (2x30 ml) で抽出した。併せた酢酸エチル層を水 (20 ml) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出: シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3) によって精製した。0.16g (理論値46%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(4-アセチル-p-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物1.098) を樹脂形態で得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.40(d,3H,CH3), 2.53(s,3H,CH3), 3.90(s,3H,CH3), 4.05-4.12(m,2H,CH2), 4.52-4.57(m, 1H,CH), 6.68(mbroad,1H,NH), 6.71-6.98(t,1H,CHF2), 6.94-6.97(d,2H,Ar-H), 7.90-7.94(m,3H,2H-Ar+1H,ピラゾール-H)。MS [M+H]+ 352。
【０１８７】
実施例P2: 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 f2-(2,6- ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチル-アミド (化合物1.166)、及び3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 f2-(4-ブロモ-216-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチル-アミド (化合物1.168):
【０１８８】
【化３８】
【０１８９】
0℃で、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロリド (0.29g; 1.5 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液を、実施例P6に記載のようにして調製した、0.35g (1.5 mmol) の2-(ブロモ-2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Z1.168) 及び2-(2,6-ジメチル-フェニキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Z1.166) 4：1混合物、及びトリエチルアミン (0.3g; 3 mmol) のジクロロエタン (20 ml)の攪拌溶液に徐々に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで2時間放置した。反応混合物を1 M NaOH (10 ml) 及び1M HCl (10 ml) で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、0.65gの残渣が残った。両反応混合物をカラムクロマトグラフィー (Waters製, RP PrepC18, 10 μm, 50 mm x 250 mm; 溶媒: A = アセトニトリル, B = 水; グラジュエント: 15分間で50%〜0% B; 流速: 2.0 ml/分):
で単離した：
a) 90mg (理論値18%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(2,6- ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物1.166) を固体で得た (m.p.142-146℃)。本化合物の保持時間は10.78分であった。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.46-1.48(d,3H), 2.21 (2s,6H), 3.77-3.87(ddd,2H), 3.94(s,3H), 4.47-4.53(m,1 H), 6.76-7.03(t,1 H), 6.79(s,1 H), 6.91(d,1 H), 7.00(d,2H), 7.93(s,1 H)。MS [M+H]+ 338・
b) 390mg (理論値63%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(2,6- ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物1.168) を固体で得た (m.p.119-121℃)。本化合物の保持時間は12.53分であった。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.44-1.46(d,3H), 2.21(2s,6H), 3.72-3.85(ddd,2H), 3.89(s,3H), 4.46-4.51(m,1 H), 6.76(s,1 H), 6.77-7.03(t,1 H), 7.11(s,1 H), 7.93(s,1 H)。MS [M+H]+ 416/418。
【０１９０】
実施例P3: 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[1-メチル-2-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-エチル]-アミド (化合物1.193)の調製:
【０１９１】
【化３９】
【０１９２】
0.3 g (O.8 mmol) の1-メチル-2-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-エチルアミン (化合物Z1.193、実施例P7に記載のように調製) 及び0.15 g (0.9 mmol) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の2 ml ピリジンの混合物を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。オキシ塩過リン (0.08 ml, 0.9 mmol) を徐々に滴下し、反応混合物を80℃で12時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。併せたサ酢酸エチル層を1.5 N HCl、飽和NaHCO3、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣を (60-120メッシュシリカゲルのヘキサン; 溶出: 酢酸エチルを用いて） カラムクロマトグラフィーで精製して、0.12 gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-メチル-2-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-エチル]-アミド (理論値27%) を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.50(d, 3H), 3.93(s,3H,NCH3), 4.02-4.12(ddd,2H,CH2), 4.50-4.55(m,1H), 6.67(s,1H,NH), 6.78-7.05(t,1H,CHF2), 7.65(s, 1H), 7.88(S,1 H,ピラゾール-H)、LCMS ｛ESI +モード｝: 543.8/ 545.77/ 549.81。
【０１９３】
実施例P4: 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン2-イルオキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物1.239) の調製:
【０１９４】
【化４０】
【０１９５】
2.3 gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド (10.0 mmol, 実施例P5aで記載しように調製) 及び2.6g 2-ブロモ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン (1O mmol) のジメチルホルミアミド (30ml) の溶液を、2.8 gの炭酸カリウム (20mmol) で室温で処理した。得られた懸濁液を100℃で3時間攪拌し、室温まで冷却し、水 (200 ml) に注ぎ、酢酸エチル (2x100 ml) で抽出した。併せた酢酸エチル層を水（20 ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去後、残渣（油状で4.2 g）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：シクロへキサン/酢酸エチル 3:7）で精製して、1.4 g (理論値34%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン2-イルオキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物 1.239) を固体として得た (mp. 115〜118℃)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.39-1.4(d,3H,CH3), 3.91(s,3H,CH3), 4.46-4.54(m,2H,CH2), 4.60-4.66(m,1H,CH), 6.63(s,1H,NH), 6.67-6.81(t,1 H,CHF2), 7.85(d, 1H,Py-H), 7.90(s,1H,ピラゾール-H), 8.30(t,1H,Py-H)。MS [M+H]+ 413/415。
【０１９６】
実施例P5: 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノン
a) 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドの調製:
【０１９７】
【化４１】
【０１９８】
0℃で、38.9 gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロリド (0.2 mol) の100 mlジクロロメタン溶液を、15 gのアラニノール (0.2mol) 及び25 gのトリエチルアミン (0.25 mol) の400 mlジクロロメタンの攪拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで室温で3時間静置した。溶媒を除去後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー40O g (溶出: 酢酸エチル/メタノール 19:1) よって精製した。42 g (理論値の90%) のジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドを固体で得た (mp. 81〜87℃)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.23-1.26(d,3H), 2.97(s,1H,OH), 3.57-3.73(ddd,2H),
3.94(s,3H), 4.17-4.23(m,1H), 6.57(s,1H), 6.75-7.02(t,1H), 7.90(s,1H)。
MS [M+H]+ 234。
【０１９９】
b) 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2-オキソ-2-λ-*4*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノンの調製:
【０２００】
【化４２】
【０２０１】
窒素雰囲気下で、14.6 ml SOCl2 (200 mmol) の98 ml乾燥アセトニトリルの溶液を-40℃に冷却し、18.6gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド (80 mmol) の70 mlアセトニトリルを滴下した。32.2 ml乾燥ピリジンをゆっくりと加えた。次いで、混合物を室温まで温め、1.5時間攪拌した。溶媒体積を100 mlに減らし、200 mlの酢酸エチルを加え、得られた沈殿を濾取した。濾液を油状残渣まで濃縮した。精製は、400 ml酢酸エチルを用いて4O gシリカゲル上での濾過によって行い、10.5 g (理論値の47%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2-オキソ-2-λ-*4*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノンを樹脂形態で得た。
MS [M+H]+ 280。
【０２０２】
c) 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノンの調製:
【０２０３】
【化４３】
【０２０４】
0.73gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2-オキソ-2-λ-*4*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノン (2.6 mmol) の3.8 mlアセトニトリル溶液に、0.85 mgルテニウム(III)クロリド水和物、及び820 mg メタ過ヨウ素酸ナトリウム (3.8 mmol) を0℃で加えた。3.8 mlの水を滴下した。冷却しながら、反応は8℃まで発熱した。得られた黒っぽい懸濁液を室温まで暖め、2時間攪拌し、40 mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、5 gシリカゲルで濾過し、溶媒を除き、0.63g (理論値の82%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノンを樹脂形態で得た。化合物は更に精製することなく実施例P1で使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.51-1.53(d,3H), 3.98(s,3H), 4.30-4.34+4.77-4.81 (m,2H), 4.91-4.99(m,1H), 6.85-7.12(t,1 H), 8.18(s,1H)。
MS [M+H] + 296。
【０２０５】
実施例P6: 2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Z1.166) 及び2-(4-ブロモ-2,6-ジメ-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Z1.168) の調製:
【０２０６】
【化４４】
【０２０７】
スルホン化フラスコに、0.43 gのメキシレチン塩酸酸 (CAS5370-01-4, 2 mol) を10 mlの氷酢酸に加えた。得られた溶液を10℃に冷却した。32 gの臭素 (2 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、氷水に注いだ。混合物のpHを5M NaOHで10に調整し、混合物を酢酸エチル (2 x 30 ml) で抽出した。併せた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥した。0.42 gの2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Zl 166) と2-(4-ブロモ-2,6- ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Z1.168)との1:4-混合物を茶色油状の形態で得た。混合物は更に精製することなく実施例P2で使用した。
【０２０８】
実施例P7: 1-メチル-2-(2,4.6-トリブロモ-フェノキシ)-エチルアミン (化合物Z1.193)の調製:
a) 1-(2.4.6-トリブロモ-フェノキシ)-プロパン-2-オンの調製
【０２０９】
【化４５】
【０２１０】
5 gの2,4,6-トリブロモフェノール (15 mmol)、1.4 gの1-クロロアセトン (15 mmol)、4.16 gの無水炭酸カリウム (30 mmol) 及び20 ml DMFの混合物を、27℃で攪拌した。反応の完了は、TLCで確認した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで感応し、濃縮して、5.6 gの1-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-プロパン-2-オン (97%) を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.42(s,3H)， 4.48(s,2H), 7.67(s,1H)。
【０２１１】
b) 1-メチル-2-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-エチルアミン (化合物Z1.193)の調製:
【０２１２】
【化４６】
【０２１３】
1 gの1-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-プロパン-2-オン (2.6 mmol) の20 mlメタノール溶液に、2.9 g酢酸アンモニウム (39 mmol) を加えた。混合物を0℃で冷却し、0.81 gのシアノホウ素ナトリウム (13 mmol) を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応の完了はTLCによって確認した。反応混合物を濃縮し、残りの残渣を1.5 N HClに溶解し、ジエシルエーテルで洗浄した。水層を中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。0.32 gの1-メチル-2-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-エチルアミン (32%) を得た。
LCMS-385.8/389.79/391.80。
【０２１４】
実施例P8: (S)-2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン・塩酸塩の調製 (化合物Z1.166 (S-エナンチオマー))の調製:
a) (S)-4-メチル-2-オキソ-2-λ-*4*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製:
【０２１５】
【化４７】
【０２１６】
SOCl2 (53 ml, 77 mmol)、ミダゾール (18.6 g, 274 mmol) 及びEt3N (20.4 ml, 147 mmol) の無水CH2Cl2 (550 mL) の冷却 (-50℃) 溶液に、(S)-N-Bocアラニノール (12.0 g, 68 mmol) の無水CH2Cl2 (150 mL) の溶液を0.5時間かけて、滴下した。次いで、混合物を0℃まで暖め、4時間攪拌後、水 (600 mL)を添加した。有機部分を単離し、飽和食塩水 (600 mL) で洗浄し、乾燥し(NaSO4)、減圧濃縮して、中間体の環状スルファミド (15.14 g, 100 %) を無色油として得た。この物質は更に精製することなく、次の段階に直ちに使用した。
【０２１７】
b) (S)-4-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製:
【０２１８】
【化４８】
【０２１９】
ステップaからの中間体の環状スルファミド (15.14 g, 68 mmol) のMeCN (540 mL) の氷冷(0℃)溶液に、NaIO4 (72.0 g, 337 mmol)、RuCl3・H2O (13 mg) 及び水 (420 mL) を順次加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、水 (900 mL)で 希釈し、Et2O (2 x 1100 mL) で抽出した。有機抽出物を併せ、水 (1200 mL) 次いで飽和食塩水 (1200 mL) で洗浄し、乾燥し (NaSO4)、減圧濃縮した。残渣をSiO2 (60, Et2Oで溶出) のパッドで濾過して、環状スルファミド4 (12.6 g, 78 %, 4:1の回転異性体比) を無色の結晶固体として得た；m.p. 112〜120℃ (EtOAc-ヘキサン); [α]D25 +5.29 (c = 5.4, CHCl3); δH (400MHz, CDCl3): (主な回転異性体のデータのみ) 1.50(3H,d,J=6.5,C4-CH3), 1.53(9H,s,NCO2C(CH3)3), 4.00-4.10(1H,m,C4-H), 4.68(1H,dd,J=9.5及び9.0,C3-H), 4.79(1H,dd,J=9.0及び7.0,C3-H)。
【０２２０】
c) (S)-2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン・塩酸塩 (化合物Z1.166 (S-エナンチオマー))の調製:
【０２２１】
【化４９】
【０２２２】
2,6-ジメチルフェノール (122 mg, 1.01 mmol) の無水DMF (11 ml) 溶液に、NaH (50%鉱油分散体, 50 mg, 1.01 mmol) を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。(S)-4-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル (200 mg, 0.84 mmol) の無水DMF (4 ml) を加え、混合物を室温で3時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をジオキサン (6 ml)、水 (100 μl) 及び濃H2SO4 (100 μl) を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。更に、濃H2SO4 (100 μl) を加え、混合物を室温で更に0.5時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和しCH2Cl2 (3 x 30 ml)で抽出した。併せた有機層を減圧濃縮して、粗アミン (200 mg) を茶色油として得た。この粗生成物をジエシルエーテル (3ml) に溶解し、1 N HClのジエチルエーテルで処理して、沈殿を得た。該固体を濾過し、減圧乾燥して、純粋な(S)-2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン・塩酸塩を白色固体として得た (55mg; 37%)（mp. 190〜193℃）。[α]D24 +2.6 (c = 1.0, MeOH)。
化合物Z1.166 (S-エナンチオマー) は、化合物1.166 (S-エナンチオマー) に公知の方法によって更に変換した。
【０２２３】
表1〜7: 式Iaの化合物
本発明は、以下の表1〜7に記載の式(IA)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。特性データを表12に示す。
【０２２４】
【化５０】
【０２２５】
式中、Bは、好ましい基B1〜B26、B28又はB29の1つである。
【０２２６】
【化５１】
【０２２７】
以下の表Yに従う表1〜7の各々は、式(IA)（ここで、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は、表Yの記載の基を有し、及びAは、関連する表1〜7に記載の基を有する）の643個の化合物を含む。従って、表1は、Yが1であり、Aが表1の冒頭に記載の記載の値を有する場合に、表Yに対応し、Yが2であり、Aが表2の冒頭に記載の記載の値を有する場合に、表Yに対応し、表3〜7についても同様である。
【０２２８】
以下の表1〜11では、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「i-Pr」はイソプロピル、「c-Pr」はシクロプロピル、及び「t-Bu」は三級ブチルを示す。
【０２２９】
【表１】
【０２３０】
【表２】
【０２３１】
【表３】
【０２３２】
【表４】
【０２３３】
【表５】
【０２３４】
【表６】
【０２３５】
【表７】
【０２３６】
【表８】
【０２３７】
【表９】
【０２３８】
【表１０】
【０２３９】
【表１１】
【０２４０】
【表１２】
【０２４１】
【表１３】
【０２４２】
【表１４】
【０２４３】
【表１５】
【０２４４】
【表１６】
【０２４５】
【表１７】
【０２４６】
【表１８】
【０２４７】
【表１９】
【０２４８】
【表２０】
【０２４９】
【表２１】
【０２５０】
【表２２】
【０２５１】
【表２３】
【０２５２】
【表２４】
【０２５３】
【表２５】
【０２５４】
【表２６】
【０２５５】
【表２７】
【０２５６】
【表２８】
【０２５７】
【表２９】
【０２５８】
表1は、Aが、
【０２５９】
【化５２】
【０２６０】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。例えば、化合物1.001は以下の構造を有する。
【０２６１】
【化５３】
【０２６２】
表2は、Aが、
【０２６３】
【化５４】
【０２６４】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２６５】
表3は、Aが、
【０２６６】
【化５５】
【０２６７】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２６８】
表4は、Aが、
【０２６９】
【化５６】
【０２７０】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２７１】
表5は、Aが、
【０２７２】
【化５７】
【０２７３】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２７４】
表6は、Aが、
【０２７５】
【化５８】
【０２７６】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２７７】
表7は、Aが、
【０２７８】
【化５９】
【０２７９】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２８０】
表1a〜7a: 式IBの化合物
本発明は、表1a〜7aの以下に記載の式(IB)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０２８１】
【化６０】
【０２８２】
（式中、Bは、好ましい基B1〜B26、B28又はB29の1つである。）
【０２８３】
【化６１】
【０２８４】
上記表Yに従う表1a〜7aの各々は、式(IB)の653個の化合物（R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yに記載の意義を有し、Aは関連する表1a〜7aの意義を有する）を含む。よって、表1aは、表Y（Yが1aであり、Aが表1a冒頭の意義を有する）に相当し、表2aは、表Y（Yが2aであり、Aが表2a冒頭の意義を有する）に相当し、表3a〜7aについても同様である。
【０２８５】
表1aは、Aが、
【０２８６】
【化６２】
【０２８７】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。例えば、化合物1a.001は以下の構造を有する。
【０２８８】
【化６３】
【０２８９】
表2aは、Aが、
【０２９０】
【化６４】
【０２９１】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０２９２】
表3aは、Aが、
【０２９３】
【化６５】
【０２９４】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０２９５】
表4aは、Aが、
【０２９６】
【化６６】
【０２９７】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０２９８】
表5aは、Aが、
【０２９９】
【化６７】
【０３００】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０３０１】
表6aは、Aが、
【０３０２】
【化６８】
【０３０３】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０３０４】
表7aは、Aが、
【０３０５】
【化６９】
【０３０６】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０３０７】
表8: 式IIAの化合物
本発明は、式(IIA)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０３０８】
【化７０】
【０３０９】
（式中、Bは、好ましい基B1〜B5、B20〜B26、B28、又はB29である。）
【０３１０】
【化７１】
【０３１１】
式(IIA)の化合物は、以下の表8に記載されている。特性データを表12に示す。
【０３１２】
【表３０】
【０３１３】
【表３１】
【０３１４】
【表３２】
【０３１５】
【表３３】
【０３１６】
【表３４】
【０３１７】
【表３５】
【０３１８】
【表３６】
【０３１９】
【表３７】
【０３２０】
【表３８】
【０３２１】
【表３９】
【０３２２】
【表４０】
【０３２３】
【表４１】
【０３２４】
【表４２】
【０３２５】
【表４３】
【０３２６】
【表４４】
【０３２７】
【表４５】
【０３２８】
【表４６】
【０３２９】
【表４７】
【０３３０】
【表４８】
【０３３１】
表8a: 式IIBの化合物
本発明は、式(IIB)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０３３２】
【化７２】
【０３３３】
（式中、Bは、好ましい基B1〜B5、B20〜B26、B28、又はB29である。）
【０３３４】
【化７３】
【０３３５】
式(IIB)の化合物は、以下の表8に記載されている。
【０３３６】
【表４９】
【０３３７】
【表５０】
【０３３８】
【表５１】
【０３３９】
【表５２】
【０３４０】
【表５３】
【０３４１】
【表５４】
【０３４２】
【表５５】
【０３４３】
【表５６】
【０３４４】
【表５７】
【０３４５】
【表５８】
【０３４６】
【表５９】
【０３４７】
【表６０】
【０３４８】
【表６１】
【０３４９】
【表６２】
【０３５０】
【表６３】
【０３５１】
表9: 式IVAの化合物
本発明は、式(IVA)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０３５２】
【化７４】
【０３５３】
（式中、Bは、好ましい基B1〜B5、B20〜B26、B28、又はB29である。）
【０３５４】
【化７５】
【０３５５】
式(IVA)の化合物は、以下の表8に記載されている。特性データを表12に示す。
【０３５６】
【表６４】
【０３５７】
【表６５】
【０３５８】
【表６６】
【０３５９】
【表６７】
【０３６０】
【表６８】
【０３６１】
【表６９】
【０３６２】
【表７０】
【０３６３】
【表７１】
【０３６４】
【表７２】
【０３６５】
【表７３】
【０３６６】
【表７４】
【０３６７】
【表７５】
【０３６８】
【表７６】
【０３６９】
【表７７】
【０３７０】
【表７８】
【０３７１】
【表７９】
【０３７２】
【表８０】
【０３７３】
表10: 式XXIVの化合物
本発明は、式(XXIV)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０３７４】
【化７６】
【０３７５】
これは、以下の表8に記載されている。特性データを表12に示す。
【０３７６】
【表８１】
【０３７７】
表11: 式XXIIBの化合物
本発明は、式(XXIIB)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０３７８】
【化７７】
【０３７９】
これは、以下の表8に記載されている。特性データを表12に示す。
【０３８０】
【表８２】
【０３８１】
【表８３】
【０３８２】
表12: 特性データ
表12は、表1〜11の化合物についての選択された融点及び選択されたNMRデータを示す。他に特定しない限り、NMR測定用溶媒としてCDCl3を使用した。溶媒混合物が存在する場合には、これは、例えばCDCl3/d6-DMSOと示す。すべての場合においてすべての特性データを挙げることはしなかった。物理化学的特性化のためのLCMS-データは、分析のWaters LC-MS装置 (W2790, ZMD- 2000) で得た。カラムはAtlantis dC18、3μm、3.0mm x 20mm。溶媒は、A = 0.1%ギ酸水溶液、B = 0.1%ギ酸のニトリル溶液。グラディエントは2.9分で10%〜90% B; 流速は1.7 ml/分であった。物理化学的データを以下の形式で報告する：保持時間 (分);陽イオン化モードで測定されたM（m/z+）。
【０３８３】
表12及び以下の記載において、温度は℃で示し、「NMR」は核磁気共鳴スペクトルを意味し、MSは質量スペクトルを示し、対応する濃度が他の単位で示されない場合には、「%」は重量%である。以下の略語は本明細書の全体で使用する。
m p. = 融点 b.p.= 沸点
S = 一重項 br = ブロード
d = 二重項 dd = 双二重項
t = 三重項 q = 四重項
m = 多重項 ppm = パーツパーミリオン（100万分の1）
【０３８４】
【表８４】
【０３８５】
【表８５】
【０３８６】
【表８６】
【０３８７】
【表８７】
【０３８８】
【表８８】
【０３８９】
式Iの化合物の製剤例:
実施例F-1.1〜F-1.2: 乳剤
【０３９０】
【表８９】
【０３９１】
任意の所望の濃度のエマルションは、かかる乳剤を水で希釈することによって調製できた。
【０３９２】
実施例F-2: 乳剤
【０３９３】
【表９０】
【０３９４】
任意の所望の濃度のエマルションは、かかる乳剤を水で希釈することによって調製できた。
【０３９５】
実施例F-3.1〜F-3.4: 液剤
【０３９６】
【表９１】
【０３９７】
該液剤は、微小液滴の形態での使用に好適である。
【０３９８】
実施例F-4.1〜F-4.4: 顆粒剤
【０３９９】
【表９２】
【０４００】
新規化合物はジクロロメタンに溶解し、該溶液は担体上に噴霧し、次いで溶媒を減圧蒸留することによって除いた。
【０４０１】
実施例F-5.1及びF-5.2: 粉塵
【０４０２】
【表９３】
【０４０３】
すぐに使用可能な粉塵は、すべての成分をよく混合することによって得た。
【０４０４】
実施例F-6.1〜F-6.3: 水和剤
【０４０５】
【表９４】
【０４０６】
すべての成分を混合し、混合物を好適なミルで粉砕して、水で希釈して任意の所望の濃度の懸濁液になる、水和剤を得た。
【０４０７】
実施例F7: 種子処理用の流動剤
【０４０８】
【表９５】
【０４０９】
粉砕された活性成分をアジュバントとよく混合して、任意の所望の希釈物の懸濁液が水で希釈して得られる、懸濁濃縮物を得た。かかる希釈物を用いて、噴霧、注入又は浸漬によって、生きている植物及び植物繁殖物質を処置し、微生物による寄生に対して保護される。
【０４１０】
生物学的実施例：殺菌作用
実施例B-1: ボトリチス・シネレア（Botrytis cinerea）に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を3〜4日後に光度測定した。化合物の活性は、真菌成長阻害（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）として表す。
化合物1.101、1.166及び1.193は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.221及び1.239は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１１】
実施例B-2: マイコスファエラ アラキディス（Mycosphaerella arachidi）(ラッカセイの初期葉スポット；セルコスポラ・アラキジコラ（Cercospora arachidicola)［アナモルフ］に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を6〜7日後に光度測定した。化合物の活性は、真菌成長阻害（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）として表す。
化合物1.101、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193、1.221及び1.239は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.100、1.102及び1.103は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１２】
実施例B-3 セプトリア・トリチキ（Septoria tritici）に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を72時間後に光度測定した。化合物の活性は、真菌成長阻害（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）として表す。
化合物1.099、1.101、1.103、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193、1.221及び1.239は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.102は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１３】
実施例B-4 タペシア・ヴルルンダエ（Tapesia vallundae）に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を6〜7日後に光度測定した。化合物の活性は、真菌成長阻害（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）として表す。
化合物1.101及び1.102は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
【０４１４】
実施例B-5 モノグラフェラ・ニバリス（Monographella nivalis）(アナモルフ菌フザリウム・ニバレ（anamorph Fusarium nivale）、ミクロドキウム・ニバレ（Microdochium nivale）；雪腐れ病）に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を72時間後に光度測定した（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）。
化合物1.101、1.102、1.103、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193及び1.221は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.099及び1.239は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１５】
実施例B-6 リゾクトニア・ソラニ（Rhizoctonia solani）に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を3〜4日後に光度測定した。化合物の活性は、真菌成長阻害（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）として表す。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、及び1.193は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.101は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１６】
実施例B-7: トマトのフィトフィトラ・インフェタンス（Phvthophthora infestans）に対する作用（疫病）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーにトマト葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後4日に評価した。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、及び1.166 (ラセミ体) は、本試験で優れた活性を示した（<50%阻害）。
【０４１７】
実施例B-8: マメのポトリティス・シネレア（Botrvtis cinera）（灰色カビ）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーにマメ葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後3日に評価した。
化合物1.099、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193、1.221及び1.239は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.101は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１８】
実施例B-9: エリシフィ・グラミニス（Erysiphe graminis）f.sp. トリチシ（tritici）(うどん粉病）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーに小麦葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後7日に評価した。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193、1.221及び1.239は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.103は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１９】
実施例B-10: 小麦上のプシニア・レコンジタ（Puccinia recondita）（赤サビ病）に対する保護作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーに小麦葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後8日に評価した。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、及び1.193は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.101及び1.221は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４２０】
実施例B-11: 小麦上のプシニア・レコンジタ（Puccinia recondita）（赤サビ病）対する治癒作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーに小麦葉断片を置き、真菌の胞子懸濁液を接種した。接種の1日後に、葉断片を試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後8日に評価した。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、及び1.193は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
【０４２１】
実施例B-12: コメ上のピリクラリア・オリザエ（Pyricularia orvzae）（コメ芽細胞）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーにコメ葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後5日に評価した。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、及び1.166 (ラセミ体) は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４２２】
実施例B-13: 小麦上のレプトスフェリアノドルム（Leptosphaeria nodorum）（セプトリアノドルム; 包頴汚斑）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーに小麦葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後4日に評価した。
化合物1.098、1.101、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193及び1.221は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４２３】
実施例B-14: 大麦上のピレノフォラ・テレス（Pyrenophora teres）（網状汚斑）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーに大麦葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後4日に評価した。
化合物1.100、1.101、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193、1.221及び1.239は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%活性）。
化合物1.099及び1.102は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規殺菌性、特に殺真菌活性のエチルオキシアミドに関する。本発明は更に、それらの化合物の製造において使用される中間体、それらの化合物を含む組成物、及び植物病原微生物、好ましくは真菌による植物の感染を調節又は抑制するための、農薬又は園芸におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似の化合物は他の技術分野においても知られている、例えば、殺虫剤としてのアミノアセトニトリルの使用がWO 03/004474に記載されている。
新規エチルオキシアミドが殺菌活性を有することが見出されている。
【発明の概要】
【０００３】
従って、本発明は、式I：
【０００４】
【化１】
【０００５】
[式中、
Aは、互いに独立に酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3つのヘテロ原子を含む5-員へテロ環式環であり、該へテロ環式環は、基R5、R6及びR7によって置換され；
R5、R6及びR7は、互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ(C1-C4アルキル)、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ(C1-C4アルキル)であり、但し、R5、R6及びR7の少なくとも1つは水素でない；
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり；
あるいは、R1及びR2は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC1-C5アルキレン基を形成し、
あるいはR1及びR3は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC2-C5アルキレン基を形成し、
あるいはR3及びR4は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC2-C6アルキレン基を形成し、
R15は、水素又はC3-C7シクロアルキルであり;
Bは、フェニル、ナフチル、又は互いに独立に酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3つのヘテロ原子を含む5-〜10-員へテロ芳香族環系であり、該フェニル、ナフチル又は5-〜10-員へテロ芳香族環系は、1以上の置換基R8によって置換される；
各置換基R8は、互いに独立に、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキル-アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである。]
で表される化合物、及びこれらの化合物の互変異性体/異性体/エナンチオマーを提供する。
【０００６】
置換基の定義において存在するアルキル基は、直鎖又は分岐でよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル又はtert-ブチルである。アルコキシ、アルケニル及びアルキニルラジカルは、上記のアルキルラジカルから派生する。アルケニル及びアルキニル基はモノ-又はジ-非置換でよい。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明に関連して、置換基の定義における「1以上の置換基によって置換された」は、
典型的には、置換基の化学構造によって、1置換〜7回置換された、好ましくは1置換〜5回置換された、より好ましくは1-、2-又は3-置換されたことを意味する。
【０００８】
置換基の定義において存在するシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【０００９】
ハロゲンは、一般的に、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、臭素又は塩素である。これは、ハロゲンアルキル又はハロゲンアルコキシのような他の意味と併せたハロゲンにも当てはまる。
【００１０】
ハロゲンアルキル基は、好ましくは、1〜4個の炭素原子の鎖長を有する。ハロゲンアルキルは、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、ペンタフルオロエチル、1,1-ジフルオロ-2,2,2-トリクロロエチル、2,2,3,3-テトラフルオロエチル及び2,2,2-トリクロロエチル; 好ましくは、トリクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びジクロロフルオロメチルである。
【００１１】
アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、iso-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ; 好ましくはメトキシ及びエトキシである。ハロゲンアルコキシは、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルロエトキシ、1,1 ,2,2-テトラフルオロエトキシ、2-フルロエトキシ、2-クロロエトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ及び2,2,2-トリクロロエトキシ; 好ましくは、ジフルオロメトキシ、2-クロロエトキシ及びトリフルオロメトキシである。
【００１２】
アルコキシアルキルは、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、n-プロポキシメチル、n-プロポキシエチル、イソプロポキシメチル又はイソプロポキシエチルである。
【００１３】
ハロゲンフェニルは、好ましくは1、2又は3個のハロゲン原子で置換されたフェニルであり、例えば4-クロロ-フェニルである。
【００１４】
C3-C7シクロアルキルとしてのR15は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルであり、好ましくはシクロプロピルである。
【００１５】
本発明に関連して、「各々独立に酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含む5-又は6-員へテロ環式環」とは、好ましくは、ピラゾリル (特にピラゾール-4-イル)、チアゾリル (特にチアゾール-5-イル)、ピロリル (特にピロリル-3イル)、1,2,3-トリアゾリル、オキサゾリル (特にオキサゾール-5-イル)、ピリジル (特にピリド-3-イル) 又は2,3−ジヒドロ-[1,4]オキサチニル (特に2,3-ジヒドロ-[1,4]オキサチニン-5-イル) を意味する。
【００１６】
式Iの化合物は、異なった異性体として発生し得る；本発明は、すべての異性体及びその混合物を含む。式Iの化合物は、異なった異性体として発生してよい。例えば、R15が水素である式Iの化合物は、互変異性体II及びIII：
【００１７】
【化２】
【００１８】
として存在する。
【００１９】
本発明は、すべての互変異性体及びその混合物を含む。
【００２０】
化合物の好ましい群では、AがA1
【００２１】
【化３】
【００２２】
[式中、
R16が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R17が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R18が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいは、AがA2
【００２３】
【化４】
【００２４】
[式中、
R26が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R27が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]、
あるいは、AがA3
【００２５】
【化５】
【００２６】
[式中、
R36が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R37が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R38が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいは、AがA4
【００２７】
【化６】
【００２８】
[式中、
R46及びR47が互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]
である。
【００２９】
前記の化合物の好ましい群の中で、更に好ましくはAがA1である。
前記の化合物の好ましい群の中で、更に好ましくはAがA2である。
前記の化合物の好ましい群の中で、更に好ましくはAがA3である。
前記の化合物の好ましい群の中で、更に好ましくはAがA4である。
【００３０】
化合物Aの特に好ましい基は、A1（R18は水素である）である。化合物Aの別の好ましい基は、A1（R16は、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキル、好ましくはC1-C4ハロゲンアルキルであり、より好ましくはR16は、CF2H及びCF3から選ばれ; R17は、C1-C4アルキル、好ましくはメチルであり; 及びR18は、水素又はハロゲン、好ましくは水素である。）である。1つの実施態様では、R16はCF2Hであり、R17はメチルであり、R18は水素である。
化合物Aの別の特に好ましい基は、A2（R26は、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキルであり; 及びR27は、C1-C4アルキルである。）である。
【００３１】
化合物Aの更に別の特に好ましい基は、A3（R36は、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキルであり; R37は、C1-C4アルキルであり；及びR38は、水素又はハロゲンである。）である。
【００３２】
化合物Aの更に別の特に好ましい基は、A4（R46は、C1-C4アルキル又はC1-C4ハロゲンアルキルであり; 及びR47は、C1-C4アルキルである。）である。
【００３３】
化合物Aの更に別の特に好ましい基は、A4（R46は、ハロゲンメチル、好ましくはR46はCF3、CF2H及びCFH2から選ばれ; 及びR47はC1-C4アルキルである。）である。
【００３４】
ここで、
【００３５】
【化７】
【００３６】
[式中、
R16が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R17が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R18が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいはAがA2
【００３７】
【化８】
【００３８】
[式中、
R26が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ- C1-C4アルキルであり；及び
R27が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]、
あるいは、AがA3
【００３９】
【化９】
【００４０】
[式中、
R36が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R37が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R38が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいは、AがA4
【００４１】
【化１０】
【００４２】
[式中、
R46及びR47が互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]
である。
【００４３】
化合物の好ましい基では、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり；あるいはR1及びR2は、一緒になってC2-C5アルキレン基を形成し; あるいはR1及びR3は、一緒になってC1-C5アルキレン基を形成し; あるいはR3及びR4は、一緒になってC2-C5アルキレン基を形成する。化合物の更に好ましい基では、R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり；より好ましくはR1及びR2は、互いに独立に水素又はC1-C6アルキルであり；及びR2及びR4は、各々水素である。化合物の更に好ましい基では、R1は、C1-C6アルキルであり；より好ましくはメチルであり；及びR2、R3及びR4は、各々水素である。化合物の別の更に好ましい基では、R1及びR2は、一緒になってC2-C5アルキレン基、好ましくはエチレンを形成し；及びR3及びR4は、いずれも水素である。化合物の別の更に好ましい基では、R1及びR3は、一緒になってC2-C5アルキレン基、好ましくはメチレンを形成し；及びR2及びR4は、いずれも水素である。化合物の別の更に好ましい基では、R1、R2、R3及びR4は、すべて水素である。
【００４４】
好ましくは、R15は水素である。
【００４５】
化合物の好ましい基では、Bは、フェニル、ナフチル、又は酸素、窒素及びイオウから互いに独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5-、6-、9-もしくは10-員へテロ芳香族環系であり、該フェニル、ナフチル又は5-、6-、9-もしくは10-員へテロ芳香族環系は、1以上の置換基R8によって置換される。
【００４６】
化合物Bの好ましい基では、Bは、以下の群より選ばれる：
【００４７】
【化１１】
【００４８】
[式中、
R10、R11、R12、R13及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、-C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである；
但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。]。
【００４９】
好ましくは、R10、R11、R12、R13及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、-C(Ra)=N(ORb)、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルを示し；及び各R9は、互いに独立に、ハロゲン又はC1-C6アルコキシであり；但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。
【００５０】
より好ましくは、R10、R11、R12、R13及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ又はC1-C6ハロアルコキシを示し；但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。
【００５１】
化合物の好ましい基では、Bは、B1、B2、B3、B4、B20、B21、B22、B23、B24、B25、B26、B27、B28、B29及びB30から選択される。より好ましくは、Bは、B1、B2、B3、B4、B20、B21、B22、B23及びB24から選択される。更により好ましくは、Bは、B1、B2、B3又はB4である。1つの態様では、Bは、B1である。別の態様では、Bは、B2、B3又はB4である。更に別の態様では、Bは、B2である。更に別の態様では、Bは、B3である。更に別の態様では、Bは、B4である。更に別の態様では、Bは、B20、B21、B22、B23又はB24である。更に別の態様では、Bは、B20又はB21である。更に別の態様では、Bは、B20である。更に別の態様では、Bは、B21である。更に別の態様では、Bは、B22、B23又はB24である。更に別の態様では、Bは、B22である。更に別の態様では、Bは、B23である。更に別の態様では、Bは、B24である。
更に別の態様では、Bは、B25、B26、B27、B28、B29又はB30である。更に別の態様では、Bは、B25である。更に別の態様では、Bは、B26である。更に別の態様では、Bは、B27である。
更に別の態様では、Bは、B28である。更に別の態様では、Bは、B29である。更に別の態様では、Bは、B30である。
【００５２】
化合物の好ましい基では、Bは、B1
【００５３】
【化１２】
【００５４】
[式中、
R10、R11、R12、R13及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、-C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである；
但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。]
である。
【００５５】
化合物の更に好ましい基では、Bは、B1A：
【００５６】
【化１３】
【００５７】
[式中、
R10、R12、及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、-C(Ra)=N(ORb)、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン又はC1-C6アルコキシであり;
但し、R10、R12、及びR14の少なくとも1つは水素でない。]
である。
【００５８】
BがB1Aである化合物（R10、R12、及びR14は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり；但し、R10、R12、及びR14の少なくとも1つは水素でない）は、更に好ましい。
【００５９】
1つの態様では、R10及びR12は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R14は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示す。
【００６０】
更なる態様では、R10及びR12は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R14は、水素を示す。
【００６１】
なお更なる態様では、R10、R12及びR14は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示す。
【００６２】
更なる態様では、R10及びR14は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R12は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示す。
【００６３】
更なる態様では、R10及びR14は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R12は、水素を示す。
【００６４】
更なる態様では、R10は、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R12及びR14はいずれも水素を示す。
【００６５】
更なる態様では、R12は、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及び、R10及びR14はいずれも水素を示す。
【００６６】
化合物の更に好ましい基において、Bは、B1B：
【００６７】
【化１４】
【００６８】
[式中、
R11、R12及びR13は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、-C(Ra)=N(ORb)、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン又はC1-C6アルコキシであり;
但し、R11、R12及びR13の少なくとも1つは水素でない。]
である。
【００６９】
更に好ましくは、BがB1B（式中、R11、R12及びR13は各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；但し、R11、R12及びR13の少なくとも1つは水素でない）である。1つの態様では、R11及びR13は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及びR12は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示す。
【００７０】
更に好ましい態様では、R11及びR13は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及びR12は水素を示す。
更に好ましい態様では、R11及びR12は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示し；及びR13は水素を示す。
更に好ましい態様では、R11、R12及びR13は各々独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルを示す。
R1がR2と異なる場合には、S-エナンチオマーが好ましい。
【００７１】
式Iの化合物（R15は水素である）の調製は以下に記載されている。式Iの化合物（R15はC3-C7シクロアルキルである）は、同様に調製される。
【００７２】
式Iの化合物は、式II
【００７３】
【化１５】
【００７４】
[式中、B、R1、R2、R3及びR4は、式Iで定義されたとおりである。]
の化合物を、式III
【００７５】
【化１６】
【００７６】
[式中、Aは、式Iで定義されたとおりであり；及R*は、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシ、好ましくはクロロである。]
の化合物と、塩基、例えばトリエチルアミン、ヒューニック塩基、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン又はキノリン、好ましくはトリエチルアミン、及び溶媒、例えばジエチルエーテル、TBME、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF又はNMPの中で、10分〜48時間、好ましくは12〜24時間、0℃〜リフラックス温度、好ましくは20〜25℃で、反応させることによって調製できる。
【００７７】
R*がヒドロキシである場合に、カップリング剤、例えばベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ビス-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)-ホスフィン酸クロリド (BOP-Cl)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC) 又は1,1'-カルボニル-ジイミダゾール (CDI) が使用できる。
【００７８】
式II（B、R1、R2、R3及びR4は、式Iで定義されたとおりである）の中間体は、以下の反応スキーム（スキーム1〜5）に従って又はその反応スキームに類似した方法で調製できる。
【００７９】
式IIbの中間体
【００８０】
【化１７】
【００８１】
[式中、
Bは、式Iに定義されたとおりであり、
R1、R3及びR4は、各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり; あるいはR1及びR3は、一緒になって非置換の又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；又はR3及びR4は、一緒になって非置換の又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
は、反応スキーム1に記載のようにして調製できる。
【００８２】
【化１８】
【００８３】
R15がC3-C7シクロアルキルである式IIeの中間体は、例えばスキーム1aに示すようにして調製できる。
【００８４】
【化１９】
【００８５】
スキーム1aにおいて、置換基nは、1、2、3、4又は5を示す。R15がC3-C7シクロアルキルである式IIeの化合物の調製にための類似の方法は、J. Het. Chem., 1983, p.1031-6; J. Am. Soc, 2004, p.5192-5201、及びSynth. Commun. 2003, p.3419-25に記載されている。
【００８６】
B、R1、R3及びR4が式IIbに定義されている式IVの中間体は、Bが式IIbに定義されている式VIのヒドロキシ誘導体と、R1、R3及びR4が式IIbに定義されている式Vのα-ハロゲンカルボニル化合物とのウィルアムソン反応によって調製できる。前記アルキル化反応は、塩基の存在下で達成してよい。好適な塩基は、水酸化金属、及び/又は炭酸塩、例えば水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水素化金属、例えば水素化ナトリウム及び水素化リチウム又はフッ化セシウムを含む。好適な溶媒は、ケトン、例えばアセトン及びメチルエチルケトン、及び他の溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリルを含む。反応温度は、幅広い限界内で変動し得るが、典型的には、室温から反応混合物の沸点までである。式IIbのアミンは、1〜10当量の水素化物還元剤、例えばナトリウム又はテトラブチルシアノホウ化水素、又はトリアセトキシホウ化水素の存在下で、過剰のアンモニウムハライド（X-はハライド）又は酢酸エステル塩（X-は酢酸エステル）による還元的アミノ化によって、式IVの化合物から調製される。反応は、プロトン性溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等、あるいは非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中で行われる。HCl又はp-トルエンスルホン酸のような酸触媒は、3〜5のpHを維持するために徐々に添加される。これは、pH-メーター又はブロモクレゾール・グリーンもしくはメチルオレンジのようなインジケータ色素によって決定される。反応温度は、典型的には、-5℃〜60℃の範囲にある。
【００８７】
B、R1、R3及びR4が式IIbで定義されるとおりである式VIIIのアルコールは、式VIのヒドロキシ誘導体を用いて、R1、R3及びR4が式IIbで定義されるとおりである式VIIのエポキシドの開環によって得られる。開環反応は、触媒の存在下で行ってよい。好適な触媒は、塩基、例えばピリジン、トリ-エタノールアミン等のようなアミン、又は水酸化金属及び/又は炭酸塩、例えば水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、又は水素化金属、例えば水素化ナトリウム及び水素化リチウム又はフッ化セシウム、並びにルイス酸、例えばテトラメチルアンモニウムクロリドを含む。好適な溶媒は、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール等、ケトン、例えばアセトン及びメチルエチルケトン、及び他の溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、及びニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリル含む。反応温度は、広い限界内で変動できるが、典型的には、室温〜反応温度の沸点である。次いで、式IVのケトン中間体は、式VIIIの対応するアルコールを酸化することによって得てよい。有利な酸化方法は、イオウ型酸化剤（例えば、スワン酸化又はフィザー-モファット（Pfizer-Moffat）酸化についての文献）、金属型酸化剤、又はNa2WO4のような金属触媒存在下での過酸化水素に基づく（例えば、R. Noyori, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 2287-2306参照）。
【００８８】
（式IVのケトン中間体を使用しない）式IIbの化合物への別の調製方法はまた、スキーム2に記載されている。前記別法は、フタルイミド誘導体を使用する。
【００８９】
式Xのフタルイミド誘導体（B、R1、R3及びR4は、式IIbで定義したとおりである）は、1〜2当量のトリフェニルホスフィン及び1〜2当量のジエチルアコジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジアルキルアゾカルボキシレートの存在下で、式VIIIのアルコール及びフタルイミドから、Gabriel型合成反応−Mitsunobu (O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1-28) で記載した-によって直接的に調製できる。反応は、一般的に、0℃〜80℃の温度範囲で、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような不活性溶媒中で行う。
【００９０】
式IIbの所望の化合物を形成するための式Xの化合物に存在するフタルイミド保護基の除去は、ヒドラジン分解、又は文献に記載の他の方法、例えばGreene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; J. Wiely & Sons: New York, (1991); 第7章で参照される方法、によって実行できる。
【００９１】
式Xのフタルイミド誘導体は、式IX（B、R1、R3及びR4は式IIbで定義したとおりであり；及びLGは脱離基を示す）の化合物を経て、式XIIIのアルコールから調製することもできる。典型的な脱離基は、塩素、臭素、ヨウ素、(メチルスルホニル)オキシ又は[(4-メチルフェニル)スルホニルオキシである。かかる反応では、脱離基LGは、三級アミン、例えばトリエチルアミン、アルコキシド、例えばtert-ブトキシド、又は炭酸塩、例えば炭酸カリウムでよい、酸受容体の存在下で置換される。該置換は、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのような極性の非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル溶媒、あるいはエタノールのようなプロトン性溶媒中で実行される。反応温度は、典型的に、20℃〜150℃の範囲にある。
【００９２】
式Xのフタルイミド誘導体は、別法によって調製してもよい：式XI（ここで、R1、R3及びR4は式IIbで定義したとおりである）のフタルイミド-保護β-アミノアルコールは、ヒドロキシ基の置換反応によって、同時にMitsunobu-法に従って式VIのヒドロキシ誘導体を用いて、式Xのフタルイミド誘導体に変化され得る（Kenny, J.A., Synlett, 1999, (10), 1615-1617に記載）。
【００９３】
式XIの化合物は、無水フタル酸を反応させることによって、式XII（ここで、R1、R3及びR4は式IIbで定義したとおりである）のアミノアルコールから合成され得る（Bose, A.K., J.Org. Chem., 1958, 23, 1335-1338に記載）。
【００９４】
式Xのフタルイミド誘導体への別法は、アルコールのハライドへの変換のための標準的な方法による、式XIIIの化合物への式XI（ここで、R1、R3及びR4は式IIbで定義したとおりであり、及びLGは式IXで定義された脱離基である）の化合物の変換である（March, J. Advanced Organic Chemistry; J. Wiely & Sons: New York, (1992); 第4版, 第498-499頁に記載）。式XIIIの化合物は、次いで、式IXの化合物の式Xの化合物への変換についての上記の置換条件を用いて、式Xの化合物に変換され得る。
【００９５】
式IIcの中間体：
【００９６】
【化２０】
【００９７】
[式中、
Bは、式Iに定義されたとおりであり、
R1、R3及びR4は、各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり; あるいはR1及びR3は、一緒になって非置換の又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
は、反応スキーム2に記載のようにして調製することができる。
【００９８】
【化２１】
【００９９】
式XIVのアミノ酸誘導体（R1及びR2は、式IIcで定義されたとおりであり、及びR'は、C1-C6アルキルである）は、公知の還元法を用いて、式IIcのアミノアルコール（R1及びR2は、式IIcで定義されたとおりである）に還元することができる。式IIcのアミノアルコールは、式VIのヒドロキシ誘導体を用い及びスキーム1に記載の方法と同一の方法を適用することによって、式XIc（R1及びR2は、式IIcで定義されたとおりである）及び式Xc（B、R1及びR2は、式IIcで定義されたとおりである）のフタルイミド中間体を経て、式IIcの所望の化合物に変換され得る。
【０１００】
式IIの中間体：
【０１０１】
【化２２】
【０１０２】
（式中、B、R1、R2、R3及びR4は、式Iで定義されたとおりである）
は、反応スキーム3aに記載のようにして調製してもよい。
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】
式XVIの中間体（B、R1、R2、R3及びR4は、式IIで定義されたとおりである）は、例えば、Journal Medicinal Chemistry, 46(24), 5238-5248; 2003に記載のように、式VIのヒドロキシ誘導体（Bは、式IIで定義されたとおりである）と式XVの3-ブロモ-プロパン-1-オール誘導体（R1、R2、R3及びR4は、式IIで定義されたとおりである）とのウィリアムソン反応によって調製することができる。
【０１０５】
次いで式XVIの化合物は、例えばRuO2/NaIO4を用いて、式XVIIの対応するプロパン酸誘導体（B、R1、R2、R3及びR4は、式IIで定義されたとおりである）に酸化することができる。
【０１０６】
式XVIIのプロパン酸誘導体は、次いで、DPPAの使用によって調製されたそのヒドラジド誘導体のクルチウス転位によって及びt-Bu-OHの存在下でイソシアナート誘導体のクエンチングによって、式XVIIIのBOC-保護カルバメート誘導体（B、R1、R2、R3及びR4は、式IIで定義されたとおりである）に変換することができる（ジヒドラジド及びイソシアナート誘導体の構造は非表示）。
【０１０７】
式Iの化合物を生成するための式XVIIIの化合物のBOC-保護基の除去は、HClのような強酸の存在下で実行することができる。
【０１０８】
あるいは、式IIの化合物（R1がR2と異なっていれば、キラルである）は、反応スキーム3bに記載のようにして調製してもよい。
【０１０９】
【化２４】
【０１１０】
式XXIVbの化合物（R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりであり、R1はR2と異なる）は、標準的な条件下で、式XXVのキラルアミノアルコール（R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりであり、R1はR2と異なる）をBoc2Oと反応させることによって調製することができる。次いで、式XXIIIb（R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりである）の環状スルファミデートは、SOCl2を用いて式XXIVbの化合物から調製することができる。この環化反応は、塩基の存在下で行ってよい。好適な塩基はピリジンである。好適な溶媒は、ジクロロメタン、及びニトリル、例えばアセトニトリル及びプロピオニトリルである。反応温度は、典型的には、-50℃〜20℃の範囲にある。
【０１１１】
式XXIIbの環状スルファミデート（A、R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりである）は、式XXIIIbの環状スルファミデートの酸化によって調製することができる。好適な酸化剤は、NaIO4と組み合わせたRuO4及びRuCl3・3H2Oである。好適な溶媒は、ニトリルと水との混合物を含み；ニトリルは、例えばアセトニトリル又はプロピオニトリルである。反応温度は、典型的には、0℃〜30℃の範囲にある。式XXIIbの環状スルファミデートは、次いで、式VIの化合物（Bは式Ibで定義されているとおりである）と反応して、式XVIIIの化合物を生成する。酸素求核剤を用いる開環は、塩基の存在下で行ってよい。好適な塩基は、炭酸塩、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は水素化金属、例えば水素化ナトリウム及び水素化リチウムを含む。好適な溶媒は、N,N-ジメチルホルミアミド、ジメチルアセトアミド及びDMSOを含む。反応温度は、大きな限定なく変動し得るが、典型的には、室温〜100℃の範囲である。
【０１１２】
式IIdの中間体
【０１１３】
【化２５】
【０１１４】
[式中、
Bは式Iで定義されたとおりであり；
R3及びR4は、互いに独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり、あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
は、反応スキーム4に記載のようにして調製することができる。
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】
式XXのニトリル（B、R3及びR4は式IIdで定義されたとおりである）は、公知の方法を用いて、式XIXの化合物（R3及びR4は式IIdで定義されたとおりである）と、式VIの化合物（Bは式IIdで定義されたとおりである）との反応によって調製することができる（Halは、ハロゲンを示す）。次いで、式XXのニトリルは、式XXIのグリニヤール試薬（Halは、ハロゲンを示す）とのTi-(II)-介在カップリングを経て、式IIdの所望の化合物を与える。この反応の反応条件は、例えば、P. Bertus and J. Szymoniak (J. Org. Chem., 2002, 67, 3965-3968)、及びEP-1-595-873.に記載されている。
【０１１７】
式Ibの化合物
【０１１８】
【化２７】
【０１１９】
[式中、
A及びBは式Iで定義されたとおりであり；及び
R1、R2、R3及びR4は各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニルであり；あるいは、R1及びR2は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R1及びR3は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
は、反応スキーム5に記載のようにして調製することができる。
【０１２０】
【化２８】
【０１２１】
式XXIVの化合物（A、R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりである）は、式XXVのアミノアルコール（R1、R2、R3及びR4は、式Ibで定義されたとおりである）と、式IIIの化合物（Aは式Ibで定義されたとおりであり、Halはハロゲン、好ましくはクロロを示す）とを、塩基、例えばトリエチルアミン、ヒューニック塩基、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン又はキノリン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、溶媒、例えばジエチルエーテル、TBME、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、DMF又はNMPの中で、10分〜48時間、好ましくは12〜24時間、0℃〜リフラックス温度、好ましくは20〜25℃で、反応させることによって調製できる。
【０１２２】
式XXIIIの環状スルファミデート（A、R1、R2、R3及びR4は、式Ibに定義されたとおりである）は、次いで、SOCl2を用いる式XXIVの化合物の酸化によって調製され得る。この環化反応は、塩基の存在下で実行されうる。好適な塩基はピリジンである。好適な溶媒は、ジクロロメタン、及びニトリル、例えばアセニトリル及びプロピオニトリルを含む。反応温度は、典型的に、-50℃〜20℃の範囲にある。
【０１２３】
式XXIIの環状スルファミデート（A、R1、R2、R3及びR4は、式Ibに定義されたとおりである）は、式XIIIの環状スルファミデートの酸化によって調製され得る。好適な酸化試薬は、NaIO4と組み合わせたRuO4及びRuCl3・3H2Oである。好適な溶媒は、ニトリルと水との混合物を含む；ニトリルとしては例えばアセトニトリル又はプロピオニトリルが使用できる。反応温度は、典型的に、0℃〜30℃の範囲にある。
【０１２４】
環状スルフェート及びスルファミデートの調製方法の検討のために、Lohray, B. B. in Advances in Heterocyclic Chemistry, Katrizky, A.R.著; Academic Press: San Diego, 1997; 第68巻, 第89-180頁; 及びPosakony J. J., J. Org. Chem., 2002, 67, 5164-5169参照。
【０１２５】
式XXIIの環状スルファミデートは、次いで、式VI（Bは式Ibで定義したとおりである）の化合物と反応して、式Ibの化合物を形成する。酸素求核試薬を用いるこの開環は、塩基の存在下で実行され得る。好適な塩基は、炭酸塩、例えば水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、又は水素化金属、例えば水素化ナトリウム及び水素化リチウムを含む。好適な溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びDMSOを含む。反応温度は、幅広い限定内で変動し得るが、典型的に室温〜100℃である。
【０１２６】
あるいは、式Ibの化合物は、式XXIVの化合物と式XXVIの化合物との反応によって調製され得る。ここで、Bは式Ibで定義されたとおりであり、Halはハロゲンを示す。この求核置換反応は、式XXVIの化合物が活性化ハロゲン-芳香族化合物である場合に好ましく使用され得る。式XXVIの化合物が非-活性化化合物である場合に、上記反応は、パラジウム-又は銅-触媒介在条件下で実行され得る。
【０１２７】
【化２９】
【０１２８】
1.3-置換ナフトールの合成については、Annalen 1930, 484, 245-300参照。
【０１２９】
【化３０】
【０１３０】
5-ヒドロキシベンゾ[b]チオフェンの合成については、Synthetic Communications, 1991, 21, 959-964参照。
【０１３１】
置換基が上に記載の式V、 VI、 VII、XII、XIV、XV、XIX、XXV及びXXVIの化合物は、知られており、一部商業的に入手可能であり、あるいは上記の文献に従って又は当該分野で公知の方法に従って調製できる。
【０１３２】
置換基が上に記載の式III及びIIIbの化合物は、知られており、一部商業的に入手可能である。それらは、例えばWO 00/09482、 WO 02/38542、WO 04/018438、EP-0-589-301、WO 93/11117及びArch. Pharm. Res. 2000, 23(4), 315-323に記載のようにして同様に調製できる。
【０１３３】
A、B、R1、R2、R3及びR4の定義に従って官能基化された式Iのすべて更なる化合物を調製するために、非常に多数の好適な公知の標準的方法、例えばアルキル化、ハロゲン化、アシル化、アミド化、オキシム化、酸化及び還元がある。好適な調製方法の選択は、中間体の置換基の性質（反応性）に依拠する。
【０１３４】
式Iの化合物を得るための反応は、有利には、非プロトン性有機溶媒中で実行される。かかる溶媒は、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン又はシクロへキサン、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン又はクロロベンゼン、エーテル、例えばジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、ニトリル、例えばアセトニトリル又はプロピオニトリル、アミド、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド又はN-メチルピロリジノンである。反応温度は、有利には、-20℃〜+120℃である。一般的に、反応は、わずかに発熱であり、概して、室温で実行され得る。反応時間を短くするために又は反応を開始するために、混合物は、反応混合物の沸点まで、短時間加熱してよい。反応時間は、反応触媒として数滴の塩基を加えることによって短くすることもできる。好適な塩基は、特に、三級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、キヌクリジン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン又は1,5-ジアザビシクロ-[5.4.0]ウンデク-7-エンである。しかし、無機塩基、例えば水素化物、例えば水素化ナトリウム又は水素化カルシウム、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、又は炭酸水素塩、例えば炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウムも、塩基として使用できる。塩基は、それ自体、あるいは相間移動触媒、例えばクラウンエーテル、特に18-クラウン-6又はテトラアルキルアンモニウム塩の触媒量と共に使用され得る。
【０１３５】
式Iの化合物は、溶媒を濃縮することによって及び/又は蒸発させることによって慣用的な方法で単離され、それらが容易に溶解しない溶媒、例えばエーテル、芳香族炭化水素又は塩素化炭化水素中で固体残渣の再結晶化又は磨砕によって精製され得る。
【０１３６】
式Iの化合物、好適には、及びその互変異性体は、分子中に起こる不斉炭素原子の数、絶対配置及び相対配置によって、及び/又は分子中に起こる非-芳香族二重結合の配置によって、可能な異性体の1つの形態、あるいはこれらの混合物、例えば純粋異性体の形態、例えばアンチポード及び/又はジアステレオマーで、又は異性体混合物、例えばエナンチオマー混合物、ラセミ体、ジアステレオマー混合物又はラセミ混合物として、存在し得る；本発明は、純粋な異性体、及び可能なすべての異性体混合物に関し、そして、立体化学を各々の場合に具体的に記載しない場合には、上記及び下記においてこの意味で各々の場合に理解されるべきである。
【０１３７】
式Iの化合物、好適にはその互変異性体は、好適には、溶媒和の形態で得られ、及び/又は他の溶媒、例えば固体形態で存在する化合物の結晶化に使用されてきたものを含む。
【０１３８】
式IIの中間体：
【０１３９】
【化３１】
【０１４０】
（ここで、B、R1、R2、R3及びR4は式Iで定義したとおりである）は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式IIのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１４１】
式IIの中間体
【０１４２】
【化３２】
【０１４３】
（ここで、B、R1、R2、R3及びR4は式Iで定義したとおりであり、及びR20はC3-C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである）は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式IIのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１４４】
式IVの中間体
【０１４５】
【化３３】
【０１４６】
[式中、
Bは、式Iで定義されたとおりであり；及び
R1、R3及びR4は各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり、あるいは、R1及びR3は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成し、あるいはR3及びR4は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成する。]
は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式IVのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１４７】
式XXIVの中間体
【０１４８】
【化３４】
【０１４９】
[式中、
Aは、式Iで定義されたとおりであり、及び
R1、R2、R3及びR4は各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニルであり、あるいは、R1及びR2は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成し、あるいはR1及びR3は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成し、あるいはR3及びR4は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成する。]
は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式XXIVのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１５０】
式XXIVaの中間体
【０１５１】
【化３５】
【０１５２】
[式中、
Aは、式Iで定義されたとおりであり、
R20は、C3-C7シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルであり、
R1、R2、R3及びR4は各々独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニルであり、あるいは、R1及びR2は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成し、あるいはR1及びR3は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成し、あるいはR3及びR4は一緒になって非置換又は1以上のC1-C6アルキルによって置換されるC2-C5アルキレンを形成する。]
は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式XXIVのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１５３】
式XXIIBの中間体：
【０１５４】
【化３６】
【０１５５】
[式中、
Aは、式Iで定義されたとおりであり；
X1は、-S(O)-、又は-S(O)2-であり；及び
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニルであり；あるいは、R1及びR2は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R1及びR3は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し、あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
は、新規であり、式Iの化合物の調製のために特別に開発された。従って、式XXIIBのこれらの中間体も本発明の手段の一部を形成する。
【０１５６】
本発明の式Iの化合物は、実用的な目的のために、植物病原性生物、例えば真菌、細菌又はウイルスによって起こる疾患に対して有用植物を保護するための非常に有利な活性スペクトルを有する、ことがこれまで見出されている。
【０１５７】
植物病原性微生物による有用植物の寄生を調節又は抑制する方法であって、式Iの化合物が活性成分として植物、その一部又はその存在場所に適用される、前記方法に関する。本発明の式Iの化合物は、低割合の適用での優れた活性によって、植物によってよく寛容され及び環境的に安全であることによって識別される。それらは、非常に有用な治療用、予防用及び全身的性質を有し、多数の有用植物を保護するために使用される。式Iの化合物は、有用植物の異なった作物の植物又は植物の一部（果物、花、葉、幹、塊茎、根）に起こる疾患を抑制又は破壊するために使用され、同時に後で成長する植物の一部をも例えば植物病原性微生物から保護する。
【０１５８】
それは、特に種子（果物、塊茎、穀物）及び植物切断（例えばコメ）の、植物繁殖物質の処置のためのドレッシング剤として式Iの化合物を使用することもできる。
【０１５９】
更に、本発明の式Iの化合物は、関連分野において、例えば、木及び木関連製品を含む製品の保護、食料保存及び衛生管理において、真菌を抑制するために使用され得る。
【０１６０】
式Iの化合物は、例えば、以下の種類の植物病原性真菌に対して有効である：不完全菌類（例えば、ボトリチス（Botrytis）、ピリキュラリア（Pyricularia）、ヘルミントスポリウム（Helminthosporium）、フザリウム（Fusarium）、セプトリア（Septoria）、セルコスポラ（Cercospora）及びアルテナリア（Alternaria) 及び担子菌類（例えば、リゾクトニア（Rhizoctonia）、ヘミレイア（Hemileia）、プクキニア（Puccinia））。更に、それは、子嚢菌類（例えば、ベンツリア（Venturia）及びエリシフェ（Erysiphe）、ポドスフェラ（Podosphaera）、モニリニア（Monilinia）、ウンキヌラ（Uncinula））及び卵菌類（例えば、フィトフトラ（Phytophthora）、ピシウム（Pythium）、プラスモパラ（Plasmopara））に対して有効である。顕著な活性は、ウドンコ病（エリシフェ（Erysiphe）種）に対して観察されている。更に、式Iの新規化合物は、植物病原性細菌及びウイルスに対して有効である（例えば、ザントモナス（Xanthomonas）種、シュードモナス（Pseudomonas）種、エルウィニア・アミロボーラ（Erwinia amylovora）及びタバコモザイクウイルスに対して）。優れた活性は、アジア型大豆サビ病（ファコプソラ・パキリジ（Phakopsora pachyrhizi）に対して観察されている。
【０１６１】
本発明の範囲内において、典型的に保護される有用植物は以下の種類の植物を含む：穀物（小麦、大麦、ライ麦、オート麦、コメ、トウモロコシ、サトウモロコシ及び関連種）; ビート (サトウキビ、及び飼料用ビート); ナシ状果、石果及び柔らかい果物 (リンゴ、ナシ、プラム、ピーチ、アーモンド、チェリー、ストロベリー、ラズベリー、及びブラックベリー); マメ科植物 (豆、レンティル、エンドウ豆、大豆); 油料植物 (菜種、マスタード、ポピー、オリーブ、ヒマワリ、ココナッツ、ヒマシ油植物、ココア豆、落花生); キュウリ果物オ (パンプキン、キュウリ、メロン); 繊維植物 (綿、麻、大麻、ジュート); 柑橘果実 (オレンジ、レモン、グレープフルーツ、マンダリン); 野菜 (ホウレンソウ、レタス、スパラガス、キャベツ、ニンジン、タマネギ、トマト、ジャガイモ、パプリカ); クスノキ科植物 (アボガド、シナモン、カンファー)、又は植物、例えばタバコ、ナッツ、コーヒー、ナス、サトウキビ、茶、コショウ、蔓、ホップ、バナナ、及び天然ゴム植物、並びに装飾植物。
【０１６２】
用語「有用植物」は、育種又は遺伝子工学の慣用的方法の結果として、ブロモキシニルのような除草剤又は除草剤の種類 (例えば、HPPDインヒビター、ALSインヒビター、例えばプリミスルフロン、プロスルフロン及びトリフロキシスルフロン、EPSPS (5-エノール-ピロビル-シキミ酸-3-リン酸-合成酵素) インイビター、GS (グルタミン合成酵素) インイビター又はPPO (プロトポルフィリノーゲン-酸化酵素) インイビター) に対して耐性となっている有用植物も含む意図である。育種（突然変異発生）の慣用的方法によるイミダゾリノン類、例えばマザモックスに耐性を有する作物の例は、Clearfield（登録商標）夏型セイヨウアブラナ（summer rape） (カノーラ油) である。遺伝子工学的方法によって除草剤又は除草剤の種類に耐性を獲得した作物の例は、RoundupReady（登録商標）、Herculex I（登録商標）及びLibertyLink（登録商標）の商標名で商業的に入手可能なグリホサート-及びグルホシナート-耐性トウモロコシ種を含む。
【０１６３】
用語「有用植物」は、有用植物が1以上の選択的に作用する毒素、例えば毒素産生細菌、特にバチルス種の細菌由来のものが知られている、を合成することができる組換えDNA技術の使用によって形質転換された有用植物も含むものと理解される。
【０１６４】
用語「有用植物」は、選択的作用を有する抗病原物質、例えばいわゆる「病原性-関連タンパク質」（PRP、例えばEP-A-O 392 225参照）を合成することができる組換えDNA技術の使用によって形質転換されている有用物質も含むものと理解される。かかる抗病原物質及びかかる抗病原物質物質を合成することができるトランスジェニック植物の例は、例えばEP-A-O 392 225、WO 95/33818及びEP-A-O 353 191において知れらている。かかるトランスジェニック植物の生産方法は、一般的に当業者に知られており、例えば上記刊行物に記載されている。
【０１６５】
本明細書で使用される有用植物の用語「場所」は、有用植物が成長する場所、有用植物の植物繁殖物質が播かれる場所、又は有用植物の植物繁殖物質が土壌に置かれる場所を包含する意図である。かかる場所の例は、作物植物が成長する現場である。
【０１６６】
用語「植物繁殖物質」とは、植物の発生部分のすべて、例えば種子を意味すると理解される。これは、後者及び植物物質、例えば切断及び塊茎（例えば、ジャガイモ）の繁殖のために使用され得る。従って、本明細書で使用される植物の部分は、繁殖物質を含む。例えば、種子（厳格な意味で）、根、果実、塊茎、球根、地下茎、植物部分が挙げられる。発芽後又は土から出現後に移植されることになる、発芽した植物及び若い植物も挙げられる。これらの若い植物は、浸漬による総合的又は部分的処理によって移植前に保護される。好ましくは、「植物繁殖物質」は、種子を言うと理解される。
【０１６７】
式Iの化合物は、非修飾形態で、好ましくは製剤分野で慣用的に採用される担体及びアジュバントと共に使用され得る。
【０１６８】
従って、本発明はまた、植物病原性微生物に対して抑制及び保護するための式Iの化合物及び不活性担体を含む組成物に関し、並びに植物病原性微生物によって有用植物の寄生を調節又は抑制する方法であって、活性成分としての式Iの化合物及び不活性担体を含む組成物は植物、その部分又はその存在場所に適用される、前記方法、に関する。
【０１６９】
このために、式Iの化合物及び不活性担体は、公知の方法で簡便に、乳剤、被覆可能なペースト、直接噴霧可能な又は希釈可能な溶液、希釈エマルション、水和剤、可溶性粉末、塵、顆粒、及び例えばポリマー性物質中のカプセル化剤に調合される。組成物の種類に関して、適用方法、例えばスプレイ、噴霧、粉付、分散、コーティング又は流し込みは、意図した目的及び一般的な環境に従って選択される。該組成物は、更なるアジュバント、例えば安定剤、消泡剤、粘度調整剤、結合剤又は粘着付与剤、及び肥料、微量元素供与体又は特定効果を得るための他の製剤を含んでもよい。
【０１７０】
好適な担体及びアジュバントは、固体又は液状でよく、製剤技術において有用な物質、例えば、天然又は再生鉱物、溶媒、分散剤、湿潤剤、粘着付与剤、増粘剤、結合剤又は肥料である。かかる担体は、例えばWO 97/33890に記載されている。
【０１７１】
式Iの化合物、又は活性成分として式Iの化合物及び不活性担体を含む組成物は、植物の場所又は処置されるべき植物に、更なる化合物と同時に又は連続して適用され得る。これらの更なる化合物は、例えば肥料もしくは微量元素又植物の成長に影響を与えるは他の調製物でよい。それらは、必要であれば更なる担体、界面活性剤又は製剤分野で慣用的に採用される適用促進アジュバントと組み合わせた、選択的除草剤、並びに殺虫剤、防かび剤、殺菌剤、線虫駆除剤、軟体動物駆除剤又はこれらの調製物のいくつかの混合物でもよい。
【０１７２】
式Iの化合物、又は活性成分としての式Iの化合物及び不活性担体を含む組成物を適用する好ましい方法は、葉状適用である。適用頻度及び適用の割合は、対応する病原体による寄生の危険性に依拠することになる。しかしながら、式Iの化合物は、液状製剤によって植物の存在場所を濡らすこと（全体的作用）、あるいは固形例えば顆粒形態で該組成物を土壌に適用すること（土壌適用）によって、土壌を介して植物の根の中を透過することもできる。田米（water rice）の作物では、かかる顆粒剤は、浸水した田に適用され得る。式Iの化合物は、殺菌剤の液状製剤を用いて種子又は塊茎を植え付けることによって、あるいは固形製剤を用いてそれらをコーティングすることによって、種子（コーティング）に適用してもよい。
【０１７３】
製剤、すなわち、式Iの化合物及び必要ならば固形又は液状アジュバントを含む組成物は、公知の方法、典型的には、該化合物を、増量剤、例えば溶媒、固形担体及び場合により表面活性剤（界面活性剤）とよく混合し及び/又はこれらと共によく粉砕することによって調製される。
【０１７４】
農薬製剤は、通常、式Iの化合物の0.1〜99重量%、好ましくは0.1〜95重量%固体又は液状アジュバントの99.9〜1重量%、好ましくは99.8〜5重量%、及び界面活性剤の0〜25%、好ましくは0.1〜25重量%を含む。
【０１７５】
濃縮物として製品を製剤することが好ましいのに対して、使用者は通常、希釈製剤を使用するだろう。
【０１７６】
適用の有利な割合は、通常、5g〜2kgの活性成分（a.i.）/ヘクタール（ha）、好ましくは10g〜1kgのa.i./ha、最も好ましくは20g〜600gのa.i./haである。種子浸漬剤として使用する場合には、適用の通常の割合は、10mg〜1gの活性物質/kg種子である。所望の作用のための適用の割合は、実験によって決定され得る。それは、例えば作用の種類、有用植物の発達段階、及び適用（位置、時期、適用法）に依拠し、これらのパラメターによって広い範囲で変動し得る。
【０１７７】
驚くべきことに、式Iの化合物は、植物病原性生物による攻撃に対して有用植物の作物を保護する方法及び植物病原性生物によって寄生された有用植物の作物の処置方法であって、グリホキサートと式Iの少なくとも1つの化合物との組合せを、植物又はその存在場所に適用することを含み、該植物がグリホキサートに対して抵抗性又は感受性である、前記方法において使用することもできる、ことがこれまでに見出されている。
【０１７８】
前記方法は、グリホキサートの非存在下で式Iの化合物を使用することに比べて、予測できない疾患の改善された抑制を提供することができる。上記方法は、式Iの化合物による疾患の抑制を更新する点で有効であり得る。グリホキサートと式Iの少なくとも1つの化合物との混合物が、式Iの化合物によって、抑制された疾患スペクトルを少なくともある程度増加させることがあるかもしれないが、式Iの化合物によってある程度抑制される公知の疾患種における式Iの化合物の活性の増加も観察される効果であり得る。
【０１７９】
上記方法は、菌界、担子菌門、サビキン綱、サビキン亜網、及びウレディナーレ（Uredinale）系列（通常、サビと称される）の植物病原性生物に対して特に効果的である。農業に特に重大な影響を有するサビ種は、ファコプソラ科、特にブドウさび病菌のサビ、例えばアジア大豆サビとも称されるファコソプラ・パキジリ（Phakopsora pachyrhizi）、及びパクシニア科、特にコムギ黒さび病菌のサビ、例えば黒錆（stem rust）又は黒さびとしても知られるプクシニア・グラミニス（Puccinia graminis）（これは、茶錆としても知られる穀物及びプクキニアレコンジタ（Puccinia recondita）における問題疾患である）、を含む。
【０１８０】
前記方法の1態様は、植物病原性生物による攻撃に対して有用植物の作物を保護する方法、及び/又は植物病原性生物によって寄生された有用植物の作物の処置方法であって、グリホサートの塩又はそのエステルを含むグリホサート及び植物病原性生物に対して活性を有する式Iの少なくとも1つの化合物を、植物、植物部分及び植物の存在場所からなる群より選ばれる少なくとも1つのメンバーに同時に適用することを含む、前記方法である。
【０１８１】
上記の、式(I)の化合物又はその薬学的塩はまた、動物における微生物感染の処置及び/又は抑制のための有利な活性スペクトルを有することがある。
【０１８２】
「動物」は任意の動物でよく、例えば昆虫、哺乳動物、爬虫類、魚類、両生類、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。「処置」は、感染の増大又は蔓延を減少させ、遅らせ又は停止させるために、あるいは感染を減少させ又は感染症を治癒するために、微生物感染を有する動物に使用することを意味する。「予防」は、任意の将来の感染を抑制し、あるいは任意の将来の感染の増大又は蔓延を減少させ又は遅らせるために、微生物感染の明らかな兆候を有さない動物に使用することを意味する。本発明によれば、動物における微生物感染の処置及び/又は予防におけつ使用のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供される。式(I)の化合物の医薬としての使用も提供される。動物の処置における抗菌剤としての式(I)の化合物の使用も提供される。本発明によれば、活性成分として式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物も提供される。本組成物は、動物における抗菌性感染の処置及び/又は予防のために使用してよい。本組成物は、経口投与に好適な形態、例えば錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤、水性懸濁剤、油状懸濁剤、エマルション分散性粉剤、分散性顆粒剤、シロップ剤及びエリキシル剤でよい。あるいは、本医薬組成物は、局所適用に好適な形態、例えばスプレイ、クリーム又はローションでよい。あるいは、本医薬組成物は、非経口投与に好適な形態、例えば注射剤でよい。あるいは、本医薬組成物は、吸入形態、例えばアエロゾルスプレイでよい。式(I)の化合物は、動物において微生物感染を起こすことができる様々な微生物種に対して効果的であり得る。かかる微生物種の例は、アスペルギルス症を引き起こす微生物、例えばアスペルギルス・フミガータス（Aspergillus fumigatus）、アスペルギルス・フラバス（A. flavus）、アスペルギルス・テルムス（A. terms）、アスペルギルス・ニダランス（A. nidulans）及びアスペルギルス・ニガー；ブラストミセス症を引き起こす微生物、例えばブラストミセス・デルマティティディス（Blastomyces dermatitidi）；カンジタ症を引き起こす微生物、例えばカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、カンジダ・グラブラタ（C. glabrata）、カンジダ・トロピカリス（C. tropicalis）、カンジダ・パラプシロシス（C. parapsilosis）、カンジダ・クルセイ（C. krusei）及びカンジダ・ルシタニアエ（C. lusitaniae）；コクシジオイデス症を引き起こす微生物、例えばコクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）；クリプトコッカス症を引き起こす微生物、例えばクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）；ヒストプラスマ症を引き起こす微生物、例えばヒストプラズマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）；並びに、接合菌症を引き起こす微生物、例えばアブシジア コリムビフェラ（Absisia corymbifera）、リゾムコール・プシルス（Rhizomucor pusillus）及びリゾープス・アリズス（Rhizopus arrhizus）である。更に、例は、フザリウム属、例えばフザリウム・オキシスポラム（Fusarium oxysporum）及びフザリウム・ソラニ（Fusarium solani)、及びセドスポリウム属、例えばセドスポリウム・アピオスペルマム（Scedosporium apiospermum）及びセドスポリウム・プロィフィカン（Scedosporium prolificans）である。更なる例は、ミクロスポラム（Microsporum）種、トリコヒートン（Trichophyton）種、エピデルモフィトン（Epidermophyton）種、ムコル（Mucor）種、スポロトリクス（Sporothorix）属、フィアォホラ（Phialophora）属、クラドスポリウム（Cladosporium）属、ペトリエリジウム（Petriellidium）属、パラコクシジオイデス（Paracoccidioides）属及びヒストプラズマ（Histoplasma）属である。
【０１８３】
以下の非-限定的実施例は、上記の発明を限定することなく更に詳細に説明する。
【実施例】
【０１８４】
製造例：
実施例 P1: 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(4-アセチル-p-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物1.098) の調製:
【０１８５】
【化３７】
【０１８６】
4-ヒドロキシアセトフェノン (0.14 g; 1 mmol) のジメチルホルムアミド (4 ml) 溶液に、50%油中水素化ナトリウム (0.04 g; 1 mmol) を徐々に加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いで実施例P5cに記載の方法で調製した3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノン (0.33 g; 1.1 mmol) のジメチルホルムアミド (0.5 ml) を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで1 M HCl (40 ml) に注ぎ、酢酸エチル (2x30 ml) で抽出した。併せた酢酸エチル層を水 (20 ml) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出: シクロヘキサン/酢酸エチル 7:3) によって精製した。0.16g (理論値46%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(4-アセチル-p-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物1.098) を樹脂形態で得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.40(d,3H,CH3), 2.53(s,3H,CH3), 3.90(s,3H,CH3), 4.05-4.12(m,2H,CH2), 4.52-4.57(m, 1H,CH), 6.68(mbroad,1H,NH), 6.71-6.98(t,1H,CHF2), 6.94-6.97(d,2H,Ar-H), 7.90-7.94(m,3H,2H-Ar+1H,ピラゾール-H)。MS [M+H]+ 352。
【０１８７】
実施例P2: 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 f2-(2,6- ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチル-アミド (化合物1.166)、及び3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 f2-(4-ブロモ-216-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチル-アミド (化合物1.168):
【０１８８】
【化３８】
【０１８９】
0℃で、3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロリド (0.29g; 1.5 mmol) のジクロロメタン (3 ml) 溶液を、実施例P6に記載のようにして調製した、0.35g (1.5 mmol) の2-(ブロモ-2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Z1.168) 及び2-(2,6-ジメチル-フェニキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Z1.166) 4：1混合物、及びトリエチルアミン (0.3g; 3 mmol) のジクロロエタン (20 ml)の攪拌溶液に徐々に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで2時間放置した。反応混合物を1 M NaOH (10 ml) 及び1M HCl (10 ml) で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去した後、0.65gの残渣が残った。両反応混合物をカラムクロマトグラフィー (Waters製, RP PrepC18, 10 μm, 50 mm x 250 mm; 溶媒: A = アセトニトリル, B = 水; グラジュエント: 15分間で50%〜0% B; 流速: 2.0 ml/分):
で単離した：
a) 90mg (理論値18%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(2,6- ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物1.166) を固体で得た (m.p.142-146℃)。本化合物の保持時間は10.78分であった。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.46-1.48(d,3H), 2.21 (2s,6H), 3.77-3.87(ddd,2H), 3.94(s,3H), 4.47-4.53(m,1 H), 6.76-7.03(t,1 H), 6.79(s,1 H), 6.91(d,1 H), 7.00(d,2H), 7.93(s,1 H)。MS [M+H]+ 338・
b) 390mg (理論値63%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(2,6- ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物1.168) を固体で得た (m.p.119-121℃)。本化合物の保持時間は12.53分であった。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.44-1.46(d,3H), 2.21(2s,6H), 3.72-3.85(ddd,2H), 3.89(s,3H), 4.46-4.51(m,1 H), 6.76(s,1 H), 6.77-7.03(t,1 H), 7.11(s,1 H), 7.93(s,1 H)。MS [M+H]+ 416/418。
【０１９０】
実施例P3: 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸[1-メチル-2-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-エチル]-アミド (化合物1.193)の調製:
【０１９１】
【化３９】
【０１９２】
0.3 g (O.8 mmol) の1-メチル-2-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-エチルアミン (化合物Z1.193、実施例P7に記載のように調製) 及び0.15 g (0.9 mmol) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸の2 ml ピリジンの混合物を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。オキシ塩過リン (0.08 ml, 0.9 mmol) を徐々に滴下し、反応混合物を80℃で12時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。併せたサ酢酸エチル層を1.5 N HCl、飽和NaHCO3、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣を (60-120メッシュシリカゲルのヘキサン; 溶出: 酢酸エチルを用いて） カラムクロマトグラフィーで精製して、0.12 gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [1-メチル-2-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-エチル]-アミド (理論値27%) を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48-1.50(d, 3H), 3.93(s,3H,NCH3), 4.02-4.12(ddd,2H,CH2), 4.50-4.55(m,1H), 6.67(s,1H,NH), 6.78-7.05(t,1H,CHF2), 7.65(s, 1H), 7.88(S,1 H,ピラゾール-H)、LCMS ｛ESI +モード｝: 543.8/ 545.77/ 549.81。
【０１９３】
実施例P4: 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン2-イルオキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物1.239) の調製:
【０１９４】
【化４０】
【０１９５】
2.3 gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド (10.0 mmol, 実施例P5aで記載しように調製) 及び2.6g 2-ブロモ-3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン (1O mmol) のジメチルホルミアミド (30ml) の溶液を、2.8 gの炭酸カリウム (20mmol) で室温で処理した。得られた懸濁液を100℃で3時間攪拌し、室温まで冷却し、水 (200 ml) に注ぎ、酢酸エチル (2x100 ml) で抽出した。併せた酢酸エチル層を水（20 ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去後、残渣（油状で4.2 g）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：シクロへキサン/酢酸エチル 3:7）で精製して、1.4 g (理論値34%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [2-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-ピリジン2-イルオキシ)-1-メチル-エチル]-アミド (化合物 1.239) を固体として得た (mp. 115〜118℃)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.39-1.4(d,3H,CH3), 3.91(s,3H,CH3), 4.46-4.54(m,2H,CH2), 4.60-4.66(m,1H,CH), 6.63(s,1H,NH), 6.67-6.81(t,1 H,CHF2), 7.85(d, 1H,Py-H), 7.90(s,1H,ピラゾール-H), 8.30(t,1H,Py-H)。MS [M+H]+ 413/415。
【０１９６】
実施例P5: 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノン
a) 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドの調製:
【０１９７】
【化４１】
【０１９８】
0℃で、38.9 gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニルクロリド (0.2 mol) の100 mlジクロロメタン溶液を、15 gのアラニノール (0.2mol) 及び25 gのトリエチルアミン (0.25 mol) の400 mlジクロロメタンの攪拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで室温で3時間静置した。溶媒を除去後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー40O g (溶出: 酢酸エチル/メタノール 19:1) よって精製した。42 g (理論値の90%) のジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミドを固体で得た (mp. 81〜87℃)。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.23-1.26(d,3H), 2.97(s,1H,OH), 3.57-3.73(ddd,2H),
3.94(s,3H), 4.17-4.23(m,1H), 6.57(s,1H), 6.75-7.02(t,1H), 7.90(s,1H)。
MS [M+H]+ 234。
【０１９９】
b) 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2-オキソ-2-λ-*4*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノンの調製:
【０２００】
【化４２】
【０２０１】
窒素雰囲気下で、14.6 ml SOCl2 (200 mmol) の98 ml乾燥アセトニトリルの溶液を-40℃に冷却し、18.6gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-アミド (80 mmol) の70 mlアセトニトリルを滴下した。32.2 ml乾燥ピリジンをゆっくりと加えた。次いで、混合物を室温まで温め、1.5時間攪拌した。溶媒体積を100 mlに減らし、200 mlの酢酸エチルを加え、得られた沈殿を濾取した。濾液を油状残渣まで濃縮した。精製は、400 ml酢酸エチルを用いて4O gシリカゲル上での濾過によって行い、10.5 g (理論値の47%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2-オキソ-2-λ-*4*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノンを樹脂形態で得た。
MS [M+H]+ 280。
【０２０２】
c) 3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノンの調製:
【０２０３】
【化４３】
【０２０４】
0.73gの3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2-オキソ-2-λ-*4*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノン (2.6 mmol) の3.8 mlアセトニトリル溶液に、0.85 mgルテニウム(III)クロリド水和物、及び820 mg メタ過ヨウ素酸ナトリウム (3.8 mmol) を0℃で加えた。3.8 mlの水を滴下した。冷却しながら、反応は8℃まで発熱した。得られた黒っぽい懸濁液を室温まで暖め、2時間攪拌し、40 mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、5 gシリカゲルで濾過し、溶媒を除き、0.63g (理論値の82%) の3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチル-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-イル)-メタノンを樹脂形態で得た。化合物は更に精製することなく実施例P1で使用した。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.51-1.53(d,3H), 3.98(s,3H), 4.30-4.34+4.77-4.81 (m,2H), 4.91-4.99(m,1H), 6.85-7.12(t,1 H), 8.18(s,1H)。
MS [M+H] + 296。
【０２０５】
実施例P6: 2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Z1.166) 及び2-(4-ブロモ-2,6-ジメ-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Z1.168) の調製:
【０２０６】
【化４４】
【０２０７】
スルホン化フラスコに、0.43 gのメキシレチン塩酸酸 (CAS5370-01-4, 2 mol) を10 mlの氷酢酸に加えた。得られた溶液を10℃に冷却した。32 gの臭素 (2 mmol) を滴下した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、氷水に注いだ。混合物のpHを5M NaOHで10に調整し、混合物を酢酸エチル (2 x 30 ml) で抽出した。併せた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥した。0.42 gの2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Zl 166) と2-(4-ブロモ-2,6- ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン (化合物Z1.168)との1:4-混合物を茶色油状の形態で得た。混合物は更に精製することなく実施例P2で使用した。
【０２０８】
実施例P7: 1-メチル-2-(2,4.6-トリブロモ-フェノキシ)-エチルアミン (化合物Z1.193)の調製:
a) 1-(2.4.6-トリブロモ-フェノキシ)-プロパン-2-オンの調製
【０２０９】
【化４５】
【０２１０】
5 gの2,4,6-トリブロモフェノール (15 mmol)、1.4 gの1-クロロアセトン (15 mmol)、4.16 gの無水炭酸カリウム (30 mmol) 及び20 ml DMFの混合物を、27℃で攪拌した。反応の完了は、TLCで確認した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで感応し、濃縮して、5.6 gの1-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-プロパン-2-オン (97%) を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.42(s,3H)， 4.48(s,2H), 7.67(s,1H)。
【０２１１】
b) 1-メチル-2-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-エチルアミン (化合物Z1.193)の調製:
【０２１２】
【化４６】
【０２１３】
1 gの1-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-プロパン-2-オン (2.6 mmol) の20 mlメタノール溶液に、2.9 g酢酸アンモニウム (39 mmol) を加えた。混合物を0℃で冷却し、0.81 gのシアノホウ素ナトリウム (13 mmol) を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応の完了はTLCによって確認した。反応混合物を濃縮し、残りの残渣を1.5 N HClに溶解し、ジエシルエーテルで洗浄した。水層を中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。0.32 gの1-メチル-2-(2,4,6-トリブロモ-フェノキシ)-エチルアミン (32%) を得た。
LCMS-385.8/389.79/391.80。
【０２１４】
実施例P8: (S)-2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン・塩酸塩の調製 (化合物Z1.166 (S-エナンチオマー))の調製:
a) (S)-4-メチル-2-オキソ-2-λ-*4*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製:
【０２１５】
【化４７】
【０２１６】
SOCl2 (53 ml, 77 mmol)、ミダゾール (18.6 g, 274 mmol) 及びEt3N (20.4 ml, 147 mmol) の無水CH2Cl2 (550 mL) の冷却 (-50℃) 溶液に、(S)-N-Bocアラニノール (12.0 g, 68 mmol) の無水CH2Cl2 (150 mL) の溶液を0.5時間かけて、滴下した。次いで、混合物を0℃まで暖め、4時間攪拌後、水 (600 mL)を添加した。有機部分を単離し、飽和食塩水 (600 mL) で洗浄し、乾燥し(NaSO4)、減圧濃縮して、中間体の環状スルファミド (15.14 g, 100 %) を無色油として得た。この物質は更に精製することなく、次の段階に直ちに使用した。
【０２１７】
b) (S)-4-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステルの調製:
【０２１８】
【化４８】
【０２１９】
ステップaからの中間体の環状スルファミド (15.14 g, 68 mmol) のMeCN (540 mL) の氷冷(0℃)溶液に、NaIO4 (72.0 g, 337 mmol)、RuCl3・H2O (13 mg) 及び水 (420 mL) を順次加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、水 (900 mL)で 希釈し、Et2O (2 x 1100 mL) で抽出した。有機抽出物を併せ、水 (1200 mL) 次いで飽和食塩水 (1200 mL) で洗浄し、乾燥し (NaSO4)、減圧濃縮した。残渣をSiO2 (60, Et2Oで溶出) のパッドで濾過して、環状スルファミド4 (12.6 g, 78 %, 4:1の回転異性体比) を無色の結晶固体として得た；m.p. 112〜120℃ (EtOAc-ヘキサン); [α]D25 +5.29 (c = 5.4, CHCl3); δH (400MHz, CDCl3): (主な回転異性体のデータのみ) 1.50(3H,d,J=6.5,C4-CH3), 1.53(9H,s,NCO2C(CH3)3), 4.00-4.10(1H,m,C4-H), 4.68(1H,dd,J=9.5及び9.0,C3-H), 4.79(1H,dd,J=9.0及び7.0,C3-H)。
【０２２０】
c) (S)-2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン・塩酸塩 (化合物Z1.166 (S-エナンチオマー))の調製:
【０２２１】
【化４９】
【０２２２】
2,6-ジメチルフェノール (122 mg, 1.01 mmol) の無水DMF (11 ml) 溶液に、NaH (50%鉱油分散体, 50 mg, 1.01 mmol) を加え、得られた混合物を室温で10分間攪拌した。(S)-4-2,2-ジオキソ-2-λ-*6*-[1,2,3]オキサチアゾリジン-3-カルボン酸 tert-ブチルエステル (200 mg, 0.84 mmol) の無水DMF (4 ml) を加え、混合物を室温で3時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をジオキサン (6 ml)、水 (100 μl) 及び濃H2SO4 (100 μl) を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。更に、濃H2SO4 (100 μl) を加え、混合物を室温で更に0.5時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和しCH2Cl2 (3 x 30 ml)で抽出した。併せた有機層を減圧濃縮して、粗アミン (200 mg) を茶色油として得た。この粗生成物をジエシルエーテル (3ml) に溶解し、1 N HClのジエチルエーテルで処理して、沈殿を得た。該固体を濾過し、減圧乾燥して、純粋な(S)-2-(2,6-ジメチル-フェノキシ)-1-メチル-エチルアミン・塩酸塩を白色固体として得た (55mg; 37%)（mp. 190〜193℃）。[α]D24 +2.6 (c = 1.0, MeOH)。
化合物Z1.166 (S-エナンチオマー) は、化合物1.166 (S-エナンチオマー) に公知の方法によって更に変換した。
【０２２３】
表1〜7: 式Iaの化合物
本発明は、以下の表1〜7に記載の式(IA)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。特性データを表12に示す。
【０２２４】
【化５０】
【０２２５】
式中、Bは、好ましい基B1〜B26、B28又はB29の1つである。
【０２２６】
【化５１】
【０２２７】
以下の表Yに従う表1〜7の各々は、式(IA)（ここで、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は、表Yの記載の基を有し、及びAは、関連する表1〜7に記載の基を有する）の643個の化合物を含む。従って、表1は、Yが1であり、Aが表1の冒頭に記載の記載の値を有する場合に、表Yに対応し、Yが2であり、Aが表2の冒頭に記載の記載の値を有する場合に、表Yに対応し、表3〜7についても同様である。
【０２２８】
以下の表1〜11では、「Me」はメチル、「Et」はエチル、「i-Pr」はイソプロピル、「c-Pr」はシクロプロピル、及び「t-Bu」は三級ブチルを示す。
【０２２９】
【表１】
【０２３０】
【表２】
【０２３１】
【表３】
【０２３２】
【表４】
【０２３３】
【表５】
【０２３４】
【表６】
【０２３５】
【表７】
【０２３６】
【表８】
【０２３７】
【表９】
【０２３８】
【表１０】
【０２３９】
【表１１】
【０２４０】
【表１２】
【０２４１】
【表１３】
【０２４２】
【表１４】
【０２４３】
【表１５】
【０２４４】
【表１６】
【０２４５】
【表１７】
【０２４６】
【表１８】
【０２４７】
【表１９】
【０２４８】
【表２０】
【０２４９】
【表２１】
【０２５０】
【表２２】
【０２５１】
【表２３】
【０２５２】
【表２４】
【０２５３】
【表２５】
【０２５４】
【表２６】
【０２５５】
【表２７】
【０２５６】
【表２８】
【０２５７】
【表２９】
【０２５８】
表1は、Aが、
【０２５９】
【化５２】
【０２６０】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。例えば、化合物1.001は以下の構造を有する。
【０２６１】
【化５３】
【０２６２】
表2は、Aが、
【０２６３】
【化５４】
【０２６４】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２６５】
表3は、Aが、
【０２６６】
【化５５】
【０２６７】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２６８】
表4は、Aが、
【０２６９】
【化５６】
【０２７０】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２７１】
表5は、Aが、
【０２７２】
【化５７】
【０２７３】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２７４】
表6は、Aが、
【０２７５】
【化５８】
【０２７６】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２７７】
表7は、Aが、
【０２７８】
【化５９】
【０２７９】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IA)の653個の化合物を提供する。
【０２８０】
表1a〜7a: 式IBの化合物
本発明は、表1a〜7aの以下に記載の式(IB)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０２８１】
【化６０】
【０２８２】
（式中、Bは、好ましい基B1〜B26、B28又はB29の1つである。）
【０２８３】
【化６１】
【０２８４】
上記表Yに従う表1a〜7aの各々は、式(IB)の653個の化合物（R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yに記載の意義を有し、Aは関連する表1a〜7aの意義を有する）を含む。よって、表1aは、表Y（Yが1aであり、Aが表1a冒頭の意義を有する）に相当し、表2aは、表Y（Yが2aであり、Aが表2a冒頭の意義を有する）に相当し、表3a〜7aについても同様である。
【０２８５】
表1aは、Aが、
【０２８６】
【化６２】
【０２８７】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。例えば、化合物1a.001は以下の構造を有する。
【０２８８】
【化６３】
【０２８９】
表2aは、Aが、
【０２９０】
【化６４】
【０２９１】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０２９２】
表3aは、Aが、
【０２９３】
【化６５】
【０２９４】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０２９５】
表4aは、Aが、
【０２９６】
【化６６】
【０２９７】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０２９８】
表5aは、Aが、
【０２９９】
【化６７】
【０３００】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０３０１】
表6aは、Aが、
【０３０２】
【化６８】
【０３０３】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０３０４】
表7aは、Aが、
【０３０５】
【化６９】
【０３０６】
（式中、破線は基Aのアミド基への結合点を示し、R1、R2、R3、B、R10、R11、R12、R13及びR14は表Yで定義したとおりである。）を示す、式(IB)の653個の化合物を提供する。
【０３０７】
表8: 式IIAの化合物
本発明は、式(IIA)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０３０８】
【化７０】
【０３０９】
（式中、Bは、好ましい基B1〜B5、B20〜B26、B28、又はB29である。）
【０３１０】
【化７１】
【０３１１】
式(IIA)の化合物は、以下の表8に記載されている。特性データを表12に示す。
【０３１２】
【表３０】
【０３１３】
【表３１】
【０３１４】
【表３２】
【０３１５】
【表３３】
【０３１６】
【表３４】
【０３１７】
【表３５】
【０３１８】
【表３６】
【０３１９】
【表３７】
【０３２０】
【表３８】
【０３２１】
【表３９】
【０３２２】
【表４０】
【０３２３】
【表４１】
【０３２４】
【表４２】
【０３２５】
【表４３】
【０３２６】
【表４４】
【０３２７】
【表４５】
【０３２８】
【表４６】
【０３２９】
【表４７】
【０３３０】
【表４８】
【０３３１】
表8a: 式IIBの化合物
本発明は、式(IIB)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０３３２】
【化７２】
【０３３３】
（式中、Bは、好ましい基B1〜B5、B20〜B26、B28、又はB29である。）
【０３３４】
【化７３】
【０３３５】
式(IIB)の化合物は、以下の表8に記載されている。
【０３３６】
【表４９】
【０３３７】
【表５０】
【０３３８】
【表５１】
【０３３９】
【表５２】
【０３４０】
【表５３】
【０３４１】
【表５４】
【０３４２】
【表５５】
【０３４３】
【表５６】
【０３４４】
【表５７】
【０３４５】
【表５８】
【０３４６】
【表５９】
【０３４７】
【表６０】
【０３４８】
【表６１】
【０３４９】
【表６２】
【０３５０】
【表６３】
【０３５１】
表9: 式IVAの化合物
本発明は、式(IVA)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０３５２】
【化７４】
【０３５３】
（式中、Bは、好ましい基B1〜B5、B20〜B26、B28、又はB29である。）
【０３５４】
【化７５】
【０３５５】
式(IVA)の化合物は、以下の表8に記載されている。特性データを表12に示す。
【０３５６】
【表６４】
【０３５７】
【表６５】
【０３５８】
【表６６】
【０３５９】
【表６７】
【０３６０】
【表６８】
【０３６１】
【表６９】
【０３６２】
【表７０】
【０３６３】
【表７１】
【０３６４】
【表７２】
【０３６５】
【表７３】
【０３６６】
【表７４】
【０３６７】
【表７５】
【０３６８】
【表７６】
【０３６９】
【表７７】
【０３７０】
【表７８】
【０３７１】
【表７９】
【０３７２】
【表８０】
【０３７３】
表10: 式XXIVの化合物
本発明は、式(XXIV)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０３７４】
【化７６】
【０３７５】
これは、以下の表8に記載されている。特性データを表12に示す。
【０３７６】
【表８１】
【０３７７】
表11: 式XXIIBの化合物
本発明は、式(XXIIB)の好ましい個々の化合物によって更に説明される。
【０３７８】
【化７７】
【０３７９】
これは、以下の表8に記載されている。特性データを表12に示す。
【０３８０】
【表８２】
【０３８１】
【表８３】
【０３８２】
表12: 特性データ
表12は、表1〜11の化合物についての選択された融点及び選択されたNMRデータを示す。他に特定しない限り、NMR測定用溶媒としてCDCl3を使用した。溶媒混合物が存在する場合には、これは、例えばCDCl3/d6-DMSOと示す。すべての場合においてすべての特性データを挙げることはしなかった。物理化学的特性化のためのLCMS-データは、分析のWaters LC-MS装置 (W2790, ZMD- 2000) で得た。カラムはAtlantis dC18、3μm、3.0mm x 20mm。溶媒は、A = 0.1%ギ酸水溶液、B = 0.1%ギ酸のニトリル溶液。グラディエントは2.9分で10%〜90% B; 流速は1.7 ml/分であった。物理化学的データを以下の形式で報告する：保持時間 (分);陽イオン化モードで測定されたM（m/z+）。
【０３８３】
表12及び以下の記載において、温度は℃で示し、「NMR」は核磁気共鳴スペクトルを意味し、MSは質量スペクトルを示し、対応する濃度が他の単位で示されない場合には、「%」は重量%である。以下の略語は本明細書の全体で使用する。
m p. = 融点 b.p.= 沸点
S = 一重項 br = ブロード
d = 二重項 dd = 双二重項
t = 三重項 q = 四重項
m = 多重項 ppm = パーツパーミリオン（100万分の1）
【０３８４】
【表８４】
【０３８５】
【表８５】
【０３８６】
【表８６】
【０３８７】
【表８７】
【０３８８】
【表８８】
【０３８９】
式Iの化合物の製剤例:
実施例F-1.1〜F-1.2: 乳剤
【０３９０】
【表８９】
【０３９１】
任意の所望の濃度のエマルションは、かかる乳剤を水で希釈することによって調製できた。
【０３９２】
実施例F-2: 乳剤
【０３９３】
【表９０】
【０３９４】
任意の所望の濃度のエマルションは、かかる乳剤を水で希釈することによって調製できた。
【０３９５】
実施例F-3.1〜F-3.4: 液剤
【０３９６】
【表９１】
【０３９７】
該液剤は、微小液滴の形態での使用に好適である。
【０３９８】
実施例F-4.1〜F-4.4: 顆粒剤
【０３９９】
【表９２】
【０４００】
新規化合物はジクロロメタンに溶解し、該溶液は担体上に噴霧し、次いで溶媒を減圧蒸留することによって除いた。
【０４０１】
実施例F-5.1及びF-5.2: 粉塵
【０４０２】
【表９３】
【０４０３】
すぐに使用可能な粉塵は、すべての成分をよく混合することによって得た。
【０４０４】
実施例F-6.1〜F-6.3: 水和剤
【０４０５】
【表９４】
【０４０６】
すべての成分を混合し、混合物を好適なミルで粉砕して、水で希釈して任意の所望の濃度の懸濁液になる、水和剤を得た。
【０４０７】
実施例F7: 種子処理用の流動剤
【０４０８】
【表９５】
【０４０９】
粉砕された活性成分をアジュバントとよく混合して、任意の所望の希釈物の懸濁液が水で希釈して得られる、懸濁濃縮物を得た。かかる希釈物を用いて、噴霧、注入又は浸漬によって、生きている植物及び植物繁殖物質を処置し、微生物による寄生に対して保護される。
【０４１０】
生物学的実施例：殺菌作用
実施例B-1: ボトリチス・シネレア（Botrytis cinerea）に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を3〜4日後に光度測定した。化合物の活性は、真菌成長阻害（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）として表す。
化合物1.101、1.166及び1.193は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.221及び1.239は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１１】
実施例B-2: マイコスファエラ アラキディス（Mycosphaerella arachidi）(ラッカセイの初期葉スポット；セルコスポラ・アラキジコラ（Cercospora arachidicola)［アナモルフ］に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を6〜7日後に光度測定した。化合物の活性は、真菌成長阻害（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）として表す。
化合物1.101、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193、1.221及び1.239は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.100、1.102及び1.103は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１２】
実施例B-3 セプトリア・トリチキ（Septoria tritici）に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を72時間後に光度測定した。化合物の活性は、真菌成長阻害（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）として表す。
化合物1.099、1.101、1.103、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193、1.221及び1.239は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.102は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１３】
実施例B-4 タペシア・ヴルルンダエ（Tapesia vallundae）に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を6〜7日後に光度測定した。化合物の活性は、真菌成長阻害（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）として表す。
化合物1.101及び1.102は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
【０４１４】
実施例B-5 モノグラフェラ・ニバリス（Monographella nivalis）(アナモルフ菌フザリウム・ニバレ（anamorph Fusarium nivale）、ミクロドキウム・ニバレ（Microdochium nivale）；雪腐れ病）に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を72時間後に光度測定した（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）。
化合物1.101、1.102、1.103、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193及び1.221は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.099及び1.239は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１５】
実施例B-6 リゾクトニア・ソラニ（Rhizoctonia solani）に対する作用-真菌成長アッセイ
凍結保存由来の真菌を栄養ブロス（PDBポテトデキストロース・ブロス）に直接混合した。試験化合物（0.002%活性成分）の（DMSO）溶液をマイクロタイタープレート（96-ウェル型）に加えた後、該真菌胞子を含む栄養ブロスを加えた。試験プレートを24℃でインキュベートし、成長阻害を3〜4日後に光度測定した。化合物の活性は、真菌成長阻害（0は成長阻害なし、80%〜99%は非常に優れた阻害を示し、100%は完全阻害を示す）として表す。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、及び1.193は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.101は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１６】
実施例B-7: トマトのフィトフィトラ・インフェタンス（Phvthophthora infestans）に対する作用（疫病）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーにトマト葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後4日に評価した。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、及び1.166 (ラセミ体) は、本試験で優れた活性を示した（<50%阻害）。
【０４１７】
実施例B-8: マメのポトリティス・シネレア（Botrvtis cinera）（灰色カビ）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーにマメ葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後3日に評価した。
化合物1.099、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193、1.221及び1.239は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.101は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１８】
実施例B-9: エリシフィ・グラミニス（Erysiphe graminis）f.sp. トリチシ（tritici）(うどん粉病）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーに小麦葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後7日に評価した。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193、1.221及び1.239は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.103は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４１９】
実施例B-10: 小麦上のプシニア・レコンジタ（Puccinia recondita）（赤サビ病）に対する保護作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーに小麦葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後8日に評価した。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、及び1.193は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
化合物1.101及び1.221は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４２０】
実施例B-11: 小麦上のプシニア・レコンジタ（Puccinia recondita）（赤サビ病）対する治癒作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーに小麦葉断片を置き、真菌の胞子懸濁液を接種した。接種の1日後に、葉断片を試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後8日に評価した。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、及び1.193は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%阻害）。
【０４２１】
実施例B-12: コメ上のピリクラリア・オリザエ（Pyricularia orvzae）（コメ芽細胞）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーにコメ葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後5日に評価した。
化合物1.166 (S)-エナンチオマー、及び1.166 (ラセミ体) は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４２２】
実施例B-13: 小麦上のレプトスフェリアノドルム（Leptosphaeria nodorum）（セプトリアノドルム; 包頴汚斑）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーに小麦葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後4日に評価した。
化合物1.098、1.101、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193及び1.221は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【０４２３】
実施例B-14: 大麦上のピレノフォラ・テレス（Pyrenophora teres）（網状汚斑）に対する作用
マルチウェルプレート（24-ウェル形式）中のアガーに大麦葉断片を置き、試験溶液（0.02%活性成分）で噴霧した。乾燥後、葉ディスクを真菌の胞子懸濁液で接種した。好適なインキュベーション後、化合物の活性を阻止殺菌活性として接種後4日に評価した。
化合物1.100、1.101、1.166 (S)-エナンチオマー、1.166 (ラセミ体)、1.193、1.221及び1.239は、本試験で非常に優れた活性を示した（<80%活性）。
化合物1.099及び1.102は、本試験で優れた活性を示した（<50%活性）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
[式中、
Aは、互いに独立に、酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3つのヘテロ原子を含む5-員へテロ環式環であり、該へテロ環式環は、基R5、R6及びR7によって置換され；
R5、R6及びR7は、互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ(C1-C4アルキル)、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ(C1-C4アルキル)であり、但し、R5、R6及びR7の少なくとも1つは水素でない；
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり；
あるいは、R1及びR2は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC1-C5アルキレン基を形成し、
あるいはR1及びR3は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC2-C5アルキレン基を形成し、
あるいはR3及びR4は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC2-C6アルキレン基を形成し、
R15は、水素又はC3-C7シクロアルキルであり;
Bは、フェニル、ナフチル、又は互いに独立に酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3つのヘテロ原子を含む5-〜10-員へテロ芳香族環系であり、該フェニル、ナフチル又は5-〜10-員へテロ芳香族環系は、1以上の置換基R8によって置換される；
各置換基R8は、互いに独立に、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキル-アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである。]
で表される化合物、及びこれらの化合物の互変異性体/異性体/エナンチオマー。
【請求項２】
R15が水素である、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項３】
Aが、互いに独立に酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3つのヘテロ原子を含む5-員へテロ環式環であり、該へテロ環式環が基R6、R7及びR8によって置換される、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項４】
AがA1
【化２】
[式中、
R16が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R17が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R18が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいは、AがA2
【化３】
[式中、
R26が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ- C1-C4アルキルであり；及び
R27が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]、
あるいは、AがA3
【化４】
[式中、
R36が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R37が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R38が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいは、AがA4
【化５】
[式中、
R46及びR47が互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]
である、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項５】
R1がメチルであり；及びR2、R3及びR4が水素である、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項６】
Bが、
【化６】
[式中、
R10、R11、R12、R13及びR14は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、-C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである；
但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。]
から選ばれる、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項７】
Bが、B1
【化７】
[式中、
R10、R11、R12、R13及びR14は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、-C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである；
但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。]
から選ばれる、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項８】
Bが、B1A
【化８】
[式中、
R10、R12及びR14は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、-C(Ra)=N(ORb)、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン又はC1-C6アルコキシであり;
但し、R10、R12及びR14の少なくとも1つは水素でない。]
から選ばれる、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項９】
R10、R12及びR14は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり；但し、R10、R12及びR14の少なくとも1つは水素でない、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式II
【化９】
[式中、B、R1、R2、R3及びR4は、各々、請求項１で定義されたとおりである。]
で表される化合物。
【請求項１１】
式IV
【化１０】
[式中、
R1、R3及びR4は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり；あるいは、R1及びR3は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
で表される化合物。
【請求項１２】
式XXIV：
【化１１】
[式中、
Aは、請求項１で定義されたとおりであり；R1、R3及びR4は互いに独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり；あるいは、R1及びR3は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
で表される化合物。
【請求項１３】
式XXIIb：
【化１２】
[式中、
Aは請求項１で定義されたとおりであり；
X1は、-S(O)-、又は-S(O)2-であり；及び
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニルであり；あるいは、R1及びR2は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R1及びR3は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し、あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
で表される化合物。
【請求項１４】
植物病原性微生物による有用植物の感染を調節又は抑制するための方法であって、請求項１記載の式Iの化合物又は該化合物を活性成分として含む組成物が、植物、その部分又はその存在場所に適用されることを含む、前記方法。
【請求項１５】
請求項１記載の式Iの化合物及び不活性担体を含む、植物病原性微生物に対して調節又は保護するための組成物。
【請求項１】
式I：
【化１】
[式中、
Aは、互いに独立に、酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3つのヘテロ原子を含む5-員へテロ環式環であり、該へテロ環式環は、基R5、R6及びR7によって置換され；
R5、R6及びR7は、互いに独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ(C1-C4アルキル)、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ(C1-C4アルキル)であり、但し、R5、R6及びR7の少なくとも1つは水素でない；
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり；
あるいは、R1及びR2は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC1-C5アルキレン基を形成し、
あるいはR1及びR3は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC2-C5アルキレン基を形成し、
あるいはR3及びR4は一緒になって、非置換であるか又は1以上のC1-C6アルキル基で置換されるC2-C6アルキレン基を形成し、
R15は、水素又はC3-C7シクロアルキルであり;
Bは、フェニル、ナフチル、又は互いに独立に酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3つのヘテロ原子を含む5-〜10-員へテロ芳香族環系であり、該フェニル、ナフチル又は5-〜10-員へテロ芳香族環系は、1以上の置換基R8によって置換される；
各置換基R8は、互いに独立に、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキル-アミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである。]
で表される化合物、及びこれらの化合物の互変異性体/異性体/エナンチオマー。
【請求項２】
R15が水素である、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項３】
Aが、互いに独立に酸素、窒素及びイオウから選ばれる1〜3つのヘテロ原子を含む5-員へテロ環式環であり、該へテロ環式環が基R6、R7及びR8によって置換される、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項４】
AがA1
【化２】
[式中、
R16が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R17が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R18が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいは、AがA2
【化３】
[式中、
R26が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ- C1-C4アルキルであり；及び
R27が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]、
あるいは、AがA3
【化４】
[式中、
R36が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；
R37が、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルであり；及び
R38が水素、ハロゲン又はシアノである。]、
あるいは、AがA4
【化５】
[式中、
R46及びR47が互いに独立に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロゲンアルキル、C1-C4ハロゲンアルコキシ、C1-C4アルコキシ-C1-C4アルキル、又はC1-C4ハロゲンアルコキシ-C1-C4アルキルである。]
である、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項５】
R1がメチルであり；及びR2、R3及びR4が水素である、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項６】
Bが、
【化６】
[式中、
R10、R11、R12、R13及びR14は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、-C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである；
但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。]
から選ばれる、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項７】
Bが、B1
【化７】
[式中、
R10、R11、R12、R13及びR14は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、-C(O)H、C1-C6アルキルカルボニル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルカルボニルアミノ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、シアノ、ニトロ、-C(Ra)=N(ORb)、-N=C(Re)-N(Rf)2、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニルオキシ、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC3-C6シクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC6-C14ビシクロアルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン、ニトロ、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロゲンアルキルチオ、C3-C6アルケニルオキシ、C3-C6アルキニルオキシ、フェニル、ハロフェニル、トリ-C1-C6アルキル-シリル、又は-C(Rc)=N(ORd)であり;
各Ra、Rc、Re及びRfは、互いに独立に、水素又はC1-C6アルキルであり;
各Rb及びRdは、互いに独立に、C1-C6アルキルである；
但し、R10、R11、R12、R13及びR14の少なくとも1つは水素でない。]
から選ばれる、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項８】
Bが、B1A
【化８】
[式中、
R10、R12及びR14は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルチオ、-C(Ra)=N(ORb)、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC1-C6アルキル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルケニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるC2-C6アルキニル、非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニル、又は非置換又は1以上の置換基R9によって置換されるフェニルオキシを示し；
各R9は、互いに独立に、ハロゲン又はC1-C6アルコキシであり;
但し、R10、R12及びR14の少なくとも1つは水素でない。]
から選ばれる、請求項１記載の式Iの化合物。
【請求項９】
R10、R12及びR14は、各々独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり；但し、R10、R12及びR14の少なくとも1つは水素でない、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式II
【化９】
[式中、B、R1、R2、R3及びR4は、各々、請求項１で定義されたとおりである。]
で表される化合物。
【請求項１１】
式IV
【化１０】
[式中、
R1、R3及びR4は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり；あるいは、R1及びR3は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
で表される化合物。
【請求項１２】
式XXIV：
【化１１】
[式中、
Aは、請求項１で定義されたとおりであり；R1、R3及びR4は互いに独立に、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、C2-C6ハロアルキニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロゲンアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、又はC1-C6ハロゲンアルキルチオであり；あるいは、R1及びR3は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
で表される化合物。
【請求項１３】
式XXIIb：
【化１２】
[式中、
Aは請求項１で定義されたとおりであり；
X1は、-S(O)-、又は-S(O)2-であり；及び
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立に、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロゲンアルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6ハロアルケニル、C2-C6アルキニル、又はC2-C6ハロアルキニルであり；あるいは、R1及びR2は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し；あるいは、R1及びR3は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成し、あるいは、R3及びR4は一緒になって、非置換又は1以上のC1-C6アルキル基によって置換されるC2-C5アルキレン基を形成する。]
で表される化合物。
【請求項１４】
植物病原性微生物による有用植物の感染を調節又は抑制するための方法であって、請求項１記載の式Iの化合物又は該化合物を活性成分として含む組成物が、植物、その部分又はその存在場所に適用されることを含む、前記方法。
【請求項１５】
請求項１記載の式Iの化合物及び不活性担体を含む、植物病原性微生物に対して調節又は保護するための組成物。
【公表番号】特表２０１０−５３４６２６（Ｐ２０１０−５３４６２６Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１７３１７（Ｐ２０１０−５１７３１７）
【出願日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００６０９１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１２９９８
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００６０９１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１２９９８
【国際公開日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【出願人】（５００５８４３０９）シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト (352)
【Ｆターム（参考）】
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