有糸分裂キネシン阻害剤
本発明は、細胞増殖性疾病を治療し、ＫＳＰキネシン活性が関連する疾患を治療し、及びＫＳＰキネシンを阻害するのに有用であるＮ置換されたベンジルアニリン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物及び哺乳動物中の癌を治療するためにそれらを使用する方法にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシン（特に有糸分裂キネシンＫＳＰ）の阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫疾患及び炎症の治療に有用であるＮ置換されたベンジルアニリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌を治療するために使用される治療剤には、タキサン及びビンカアルカロイドがある。タキサン及びビンカアルカルイドは、様々な細胞構造中に存在する微小管に対して作用する。微小管は、紡錘体の主要な構造要素である。紡錘体は、細胞分裂によって生じる二個の娘細胞のそれぞれに、ゲノムの複製コピーを分配するために必要である。これらの薬物による紡錘体の破壊は、癌細胞の分裂の阻害及び癌細胞の死滅の誘導をもたらすと推定されている。しかしながら、微小管は、神経突起中で細胞内輸送を行うための軌道など、他の種類の細胞構造を形成している。これらの薬剤は、紡錘体を特異的に標的とするものではないので、副作用があり、その有用性を制限している。
【０００３】
これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば、治療上の利点が実現され得るので、癌を治療するために使用される薬剤の特異性を向上させることは、極めて興味深い。従来、新しい機序を通じて作用する治療剤の同定により、癌の治療が劇的に改善されている。この例には、タキサンのみならず、トポイソメラーゼＩ型阻害剤のカンプトテシンクラスも含まれる。これらの両観点から、有糸分裂キネシンは、新しい抗癌剤に対する魅力的な標的である。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、紡錘体の集合及び機能に不可欠な酵素であるが、一般的には、神経突起中など、他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全ての相を通じて、不可欠な役割を果たしている。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿って細胞の積荷の方向性運動を駆動する機械的な力に変換する「分子モーター」である。この作業に十分な触媒ドメインは、約３４０アミノ酸のコンパクトな構造である。有糸分裂の間、キネシンは、紡錘体である双極性構造へと微小管を組織化させる。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の運動を媒介する他、有糸分裂の特定の相に伴う、紡錘体の構造変化を媒介する。有糸分裂キネシン機能の実験的な擾乱は、紡錘体の形成不全又は機能不全を引き起こし、多くの場合、細胞周期の停止と細胞死がもたらされる。
【０００５】
これまでに同定された有糸分裂キネシンには、ＫＳＰがある。ＫＳＰは、集合して逆平行ホモ二量体からなる双極性ホモ四量体となる、プラス末端方向に誘導される微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の間、ＫＳＰは、紡錘体の微小管と会合する。ＫＳＰに対して誘導された抗体をヒト細胞中に微小注入すると、前中期の間、紡錘体極の分離を妨げ、単極性紡錘体を生じ、有糸分裂の停止とプログラムされた細胞死の誘導を引き起こす。ヒト以外の他の生物中のＫＳＰ及び関連キネシンは、逆平行微小管を束ね、互いに対してそれらをスライドさせ、２つの紡錘体極を離れさせる。ＫＳＰは、後期Ｂにおいて、紡錘体の伸長と紡錘極への微小管の集中も媒介し得る。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも称される。）が記載されており［Ｂｌａｎｇｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：１１５９−６９（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，３９：１６３５−４２（１９９６）；Ｇａｌｇｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１３５：３３９−４１４（１９９６）；Ｂｌａｎｇｙ，ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２７２：１９４１８−２４（１９９７）；Ｂｌａｎｇｙ，ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｍｏｔｉｌ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，４０：１７４−８２（１９９８）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ ａｎｄ Ｒａｔｔｎｅｒ，Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．， １１１：２５５１−６１（１９９８）；Ｋａｉｓｅｒ，ｅｔ ａｌ．， ＪＢＣ ２７４：１８９２５−３１（１９９９）；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：Ｘ８５１３７，ＮＭ００４５２３及びＵ３７４２６］、及びＫＳＰ遺伝子の断片（ＴＲＩＰ５）が記載されている［Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９：２４３−５４（１９９５）；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｌ４０３７２］。ＸｅｎｏｐｕｓＫＳＰ相同体（Ｅｇ５）及びＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｋ−ＬＰ６１Ｆ／ＫＲＰ１３０も報告されている。
【０００７】
最近、ある種のキナゾリノンが、ＫＳＰの阻害剤として記載された（ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／３０７６８，Ｍａｙ３，２００１）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
有糸分裂キネシンは、新規有糸分裂化学療法剤の発見及び開発のための魅力的な標的である。従って、本発明の目的は、有糸分裂キネシンであるＫＳＰの阻害において有用な化合物、方法及び組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性が関連する疾患の治療、及びＫＳＰキネシンの阻害に有用であるＮ置換されたベンジルアニリン誘導体に関する。
【００１０】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害において有用である。本発明の第一の実施形態は、式Ｉ：
【００１１】
【化４】
（式中、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１又は２であり；ｎは、独立に、０、１、２、３又は４であり；ｐは、１又は２であり；ｑは、０又は１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（ＲＣ）２から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒｂは、独立に、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、Ｎ（ＲＣ）２及び必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され、前記ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ又はＮＨ２で必要に応じて置換されており；
Ｒｃは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。）によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩又は立体異性体である。
【００１２】
本発明の第二の実施形態は、式ＩＩ：
【００１３】
【化５】
（全ての置換基及び変数は、第一の実施形態において定義されているとおりである。）
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
【００１４】
本発明の第三の実施形態は、式ＩＩＩ：
【００１５】
【化６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ又はＣＨ３であり；
他の全ての置換基及び変数は、第二の実施形態において定義されているとおりである。）
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
【００１６】
本発明の第四の実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；並びに
他の全ての置換基及び変数が、第三の実施形態において定義されているとおりである、式ＩＩＩによって上記されている化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
【００１７】
本発明の第五の実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキレンが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；並びに
他の全ての置換基及び変数が、第四の実施形態において定義されているとおりである、式ＩＩＩによって上記されている化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
【００１８】
本発明の化合物の具体例には、
３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール（１−５）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１−６）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド（２−３）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニンアミド（２−４）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−フルオロフェニル）アラニルグリシン酸メチル（２−５）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド（２−６）；
３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（３−２）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１，Ｎ−１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（４−１）；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［１−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アニリン（４−２）；
２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール（５−６）；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド（６−４）；
Ｎ−２−（３−クロロ−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド（６−５）；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド（６−６）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］酪酸メチル（７−３）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン酸メチル（７−４）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン−１−オール（７−５）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン（７−６）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１−オール（７−７）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ブタン−１−オール（７−８）；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−４−フルオロアニリン（７−９）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ブタンアミド（７−１０）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール（８−３）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール（９−１）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（９−２）；及び
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド（１０−２）；
又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体が含まれる。
【００１９】
本発明の化合物の具体的なＴＦＡ塩には、
３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール（１−５）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１−６）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド（２−３）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニンアミド（２−４）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニルグリシン酸メチル（２−５）；
３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（３−２）；
２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール（５−６）；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド（６−４）；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド（６−５）；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド（６−６）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン（７−６）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタ−１−オール（７−７）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ブタン−１−オール（７−８）；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−４−フルオロアニリン（７−９）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ブタンアミド（７−１０）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール（９−１）及び
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド(１０−２);
又はこれらの立体異性体が含まれる。
【００２０】
本発明の化合物は、（「Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９−１１９０」に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル平面を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物及びそれぞれのジアステレオマーとして存在する場合があり、光学異性体を含む全ての可能な異性体及びこれらの混合物、全てのこのような立体異性体は、本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在することがあり、互変異性構造が一つだけ図示されている場合でも、本発明の範囲には、両方の互変異性形態が包含されるものとする。
【００２１】
いずれかの可変因子（例えば、Ｒ１及びＲ２など）がいずれかの構成要素中に二回以上現れる場合、各出現時におけるその定義は、他のあらゆる出現と独立である。また、置換基及び可変因子の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、表記の結合が置換可能な環原子の何れに付着してもよいことを表している。環系が多環式である場合、前記結合は、近接した環上のみの適切な炭素原子の何れかに結合されるものとする。
【００２２】
化学的に安定で、容易に利用可能な出発物質から、本分野において公知の技術及び以下に示されている方法によって、容易に合成できる化合物を提供するために、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造をもたらす限り、同一の炭素又は異別の炭素上に存在し得るものと理解される。「一又は複数の置換基で必要に応じて置換された」という用語は、「少なくとも一つの置換基で必要に応じて置換された」という用語と等価であると解釈すべきであり、このようなケースにおいて、好ましい実施形態は、０から３個の置換基を有するであろう。
【００２３】
本明細書において使用される「アルキル」は、炭素原子の指定された数を有する、分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるような、Ｃ１−Ｃ１０は、直鎖又は分枝配置で、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、炭素原子の指定された数を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。本発明の一実施形態において、「シクロアルキル」という用語は、直前に記載した基を含み、さらに、単環式不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、本実施例において定義される「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどが含まれる。
【００２４】
「アルキレン」という用語は、炭素原子の指定された数を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。
【００２５】
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６へテロアラルキル」という用語中で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、当該部分のアルキル部分を表し、当該部分のアリール及びヘテロアリール部分中の原子の数を記載するものではない。
【００２６】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて結合された、炭素原子の表記の数を有する環状又は非環状アルキル基の何れかを表す。従って、「アルコキシ」は、上記アルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００２７】
炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基を表す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。前記アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含有することができ、置換されたアルケニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の炭化水素基を表す。最大３個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。前記アルキニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
【００２９】
一部の例では、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなど、ゼロを含む炭素の範囲で定義され得る。アリールがフェニルである場合、この定義は、フェニル自体及び−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含むであろう。
【００３０】
本明細書において使用される「アリール」とは、各環中に最大７個の原子を有し、少なくとも一つの環が芳香族である任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族である場合には、結合は芳香環を介するものと理解される。
【００３１】
本明細書において使用される「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個の複素原子を含有する４員から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、二環式の基が含まれる。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ類縁体及びテトラヒドロ類縁体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、以下のもの：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのＮ−オキシド、が含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又は複素原子を介して行われ得る。
【００３２】
当業者であれば自明であるように、本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」には、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）が含まれるものとする。
【００３３】
一実施形態において、ｎは、０、１又は２である。
【００３４】
別の実施形態において、ｎは、０又は１である。
【００３５】
さらに別の実施形態において、ｎは０である。
【００３６】
一実施形態において、ｑは１である。
【００３７】
別の実施形態において、ｑは０である。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００３９】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＯＨ、Ｈ及びＦから選択される。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ及びハロゲンから選択される。
【００４１】
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ及びＣｌから選択される。
【００４２】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシルから選択される。
【００４４】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキレンが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００４６】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又はＣＨ３である。
【００４８】
一実施形態において、Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；前記アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（ＲＣ）２から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換される。
【００４９】
一実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、Ｎ（ＲＣ）２及び必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され、前記ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ又はＮＨ２で必要に応じて置換される。
【００５０】
一実施形態において、Ｒｂがヘテロシクリルである場合には、前記ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、ＯＨ及びＮＨ２で必要に応じて置換された、
【００５１】
【化７】
から選択される。
【００５２】
別の実施形態において、ＲｂがＨ、オキソ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、
【００５３】
【化８】
から独立に選択され、前記アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、Ｎ（ＲＣ）２及びヘテロシクリルから選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され、前記ヘテロシクリルは、
【００５４】
【化９】
から選択され、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ又はＮＨ２で必要に応じて置換される。
【００５５】
本発明に含まれるのは、式Ｉの化合物の遊離形態、並びに薬学的に許容されるこれらの塩及び立体異性体である。本明細書中に例示されている具体的な化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化された塩である。「遊離形態」という用語は、非塩形態のアミン化合物を表す。包含される薬学的に許容される塩には、本明細書中に記載されている具体的な化合物に対して例示される塩のみならず、式Ｉの化合物の遊離形態の、薬学的に許容される典型的な全ての塩も含まれる。記載されている具体的な塩化合物の遊離形態は、本分野で公知の技術を用いて単離することができる。例えば、前記遊離形態は、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウムなどの、適切な希塩基水溶液で前記塩を処理することによって、再生することができる。遊離形態は、極性溶媒中での溶解度など、ある種の物理特性が、それらの各塩形態と若干異なる場合があるが、酸塩及び塩基塩は、本発明の目的に対して、それらの各遊離形態とそれ以外の点で薬学的に等価である。
【００５６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から、慣用の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって調製され、又は、遊離塩基を、適切な溶媒又は溶媒の様々な組み合わせ中で、所望の塩を形成する無機酸若しくは有機酸の化学量論的な量若しくは過剰量と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基又は有機塩基との反応によって形成される。
【００５７】
このように、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機酸又は有機酸と反応させることによって形成される、本発明の化合物の無毒な慣用の塩が含まれる。例えば、無毒な慣用の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物が酸性である場合には、適切な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン，Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂などの、一級、二級及び三級アミン、置換されたアミンの塩が含まれる。
【００５９】
上記薬学的に許容される塩及びその他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、「Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９」にさらに詳しく記載されている。
【００６０】
生理的条件下では、化合物中の脱プロトン化された酸性部分（カルボキシル基など）は、陰イオンとなることができ、この電荷は、次いで、プロトン化又はアルキル化された塩基性部分（四級窒素原子など）の陽イオン電荷に対して内部的に打ち消され得るので、本発明の化合物は、内部塩又は双性イオンとなり得る可能性を秘めていることにも留意すべきであろう。
【００６１】
本発明の化合物は、文献において公知であるか、又は実験の手順に例示されている他の標準的な操作の他、以下のスキームに示されている反応を使用することによって調製することができる。従って、以下に例示されているスキームは、列記されている化合物によって、又は例示の目的で使用されている全ての特定の置換基によって限定されるものではない。スキーム中に示されている置換基の付番は、特許請求の範囲で使用されているものと必ずしも呼応しているわけではなく、明確にするために、しばしば、上記式Ｉの定義の下で、複数の置換基が許容される場合にも、化合物に結合した単一の置換基が示されている。
【００６２】
反応スキーム
スキームＡに示されているように、β−ケトエステル（Ａ−１）は、高圧下で、アニリン（Ａ−２）を用いて、還元的にアミノ化することが可能である。次いで、得られたα−アミノエステル（Ａ−３）は、水素化ジイソブチルアルミニウムの作用によって、アミノアルコール（Ａ−４）へと還元することが可能である。芳香族アルデヒドによる（Ａ−４）の還元的アミノ化は、コアのベンジルアニリン（Ａ−５）を与えた。
【００６３】
スキームＢに示されているように、αアミノエステル（Ａ−３）は、置換された臭化ベンジルで、直接、アルキル化されることが可能であり、タイプ（Ｂ−１）のベンジルアニリンを与える。この事例では、エステルは加水分解されて、酸（Ｂ−２）を与えることが可能であり、引き続き、様々なアミンとのカップリングによって、タイプ（Ｂ−３）のベンジルアニリンが得られるであろう。
【００６４】
スキームＣに示されているように、アジリジン（Ｃ−３）は、ベンジルアミン（Ｃ−２）による（Ｃ−１）の二重アルキル化によって形成され得る。エステルの還元は、アジリジニルアルコール（Ｃ−４）を与え、アジリジニルアルコール（Ｃ−４）は、Ｈ２及び酢酸の存在下で、Ｐｄ（ＯＨ）２によって還元されることが可能であり、アミノアルコール（Ｃ−５）を与える。銅を媒介として、アリールボロン酸に該アミンをカップリングすることによって、最終のベンジルアニリン（Ｃ−６）が得られる。
【００６５】
スキームＤに示されているように、アニリン（Ｄ−２）による芳香族アルデヒド（Ｄ−１）の還元的アミノ化によって、ベンジルアニリン（Ｄ−３）が生成された。ブロモ酢酸メチルによる該アミンのアルキル化によって、三置換されたアミン（Ｄ−４）が得られた。ＬＤＡ（又はＬＨＭＤＳ）による脱プロトン化に続いて、（Ｄ−４）のエノラートは、様々なヨウ化アルキルと反応させることが可能であり、置換されたベンジルアニリン（Ｄ−５）を与えた。上記スキームに記されているように、これらの中間体は、アルコール、アミド及びアミンに変換することが可能であった。
【００６６】
スキームＥに示されているように、マイクロ波加熱を用いた、置換されたアニリンによる臭化物（Ｅ−１）の直接的アルキル化は、αアミノエステル（Ｅ−２）を与えた。臭化ベンジルによる第二のアルキル化は、前駆体（Ｅ−３）を与え、前駆体（Ｅ−３）は、上記方法によって、ＫＳＰ阻害剤へと変換することが可能である。
【００６７】
【化１０】
【００６８】
【化１１】
【００６９】
【化１２】
【００７０】
【化１３】
【００７１】
【化１４】
【００７２】
用途
本発明の化合物は、様々な用途に用いられる。当業者であれば自明であるように、有糸分裂は様々な態様で変化させることができる。すなわち、有糸分裂経路中の要素の活性を増加又は減少させることによって、有糸分裂に影響を与えることができる。換言すれば、有糸分裂は、ある種の要素を阻害又は活性化することにより均衡を崩壊させることによって、影響を与える（例えば、崩壊させる）ことができる。類似のアプローチは、減数分裂を変化させるためにも使用し得る。
【００７３】
一実施形態において、本発明の化合物は、紡錘体の形成を調節して、有糸分裂において細胞周期の停止を延長するために使用される。本明細書において、「調節する」とは、紡錘体の形成を増加及び減少させるなど、紡錘体の形成を変化させることを意味する。本明細書における「紡錘体形成」とは、有糸分裂キネシンにより微小管を二極性構造に組織化させることを意味する。本明細書において「紡錘体の機能不全」とは、有糸分裂の停止及び単極性紡錘体の形成を意味する。
【００７４】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合し、及び／又は有糸分裂キネシンの活性を調節するのに有用である。一実施形態において、有糸分裂キネシンは、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーの一員である（米国特許第６，２８４，４８０、カラム５に記載されている。）。さらなる実施形態において、有糸分裂キネシンはヒトＫＳＰであるが、本発明の化合物によって、他の生物に由来する有糸分裂キネシンの活性を調節することもできる。この文脈において、調節するとは、紡錘体極の分離を増加又は減少して、紡錘体極の形成不全（すなわち、紡錘体極の広がり）を引き起こすこと、又は紡錘体のその他の形態的擾乱を引き起こすことを意味する。これらの目的に対するＫＳＰの定義の中には、ＫＳＰのバリアント及び／又は断片も含まれる。さらに、他の有糸分裂キネシンは、本発明の化合物によって阻害され得る。
【００７５】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書に記載されている方法及び組成物によって治療できる病状には、癌（以下で、さらに詳しく論述されている。）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医学的処置（手術、血管形成術などが含まれるが、これらに限定されない。）の後に誘導される増殖が含まれるが、これらに限定されない。一部の事例では、細胞は増殖亢進状態又は増殖抑制状態（異常な状態）でないにもかかわらず、なお治療を必要とする場合があり得ることを理解されたい。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「正常に」増殖し得るが、増殖の強化が望まれ得る。同様に、上述したように、農業分野では、細胞は、「正常な」状態であるが、穀物の増殖を直接強化することによって、又は穀物に悪影響を与える植物若しくは生物の増殖を阻害することによって、穀物を強化するために、増殖調節が望ましいことがある。このように、一実施形態において、本発明は、これらの疾患又は状態の何れか一つに罹患し、又は最終的に罹患状態になる可能性がある細胞又は個体への適用が含まれる。
【００７６】
本明細書に記載されている化合物、組成物及び方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などの、充実性腫瘍を含む、癌の治療に、特に有用であると思われる。具体的には、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インシュリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮癌、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、悪性黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、あざ 形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されるものではない。このように、本明細書で使用される「癌細胞」という用語には、上記症状の任意の一つに罹患した細胞が含まれる。
【００７７】
本発明の化合物は、上記細胞増殖性疾患、特に癌を治療する上で有用である医薬を調製する上でも有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されているように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって、抗真菌剤としても有用であり得る。
【００７９】
本発明の化合物は、上記疾病、特に癌を治療する上で有用である医薬を調製する上でも有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、単独で、又は、薬学的組成物中の薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、標準的な薬学的慣行に従って、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。本化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路など、非経口的に投与することができる。
【００８１】
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬学的組成物の製造分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、薬学的に上品な、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は薬物の不快な味を隠すために、若しくは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによってさらに長時間にわたる持続作用をもたらすために、既知の技術によって被覆することもできる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの、味を隠す水溶性物質、又エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を使用し得る。
【００８２】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、又は活性成分が、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体若しくはオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として与えることもできる。
【００８３】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１種類以上の甘味剤を含有することもできる。
【００８４】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、濃縮剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００８５】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述されているものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００８６】
本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然のホスファチド、例えば、ダイズレシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。エマルジョンは、甘味料、矯味矯臭剤、防腐剤及び抗酸化剤を含有することもできる。
【００８７】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに調合することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、矯味矯臭剤及び着色剤並びに抗酸化剤を含有することもできる。
【００８８】
前記薬学的組成物は、無菌注射用水性液剤の形とすることができる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【００８９】
無菌注射用調製物は、活性成分が油相に溶解されている、無菌の注射用水中油ミクロエマルジョンとすることもできる。例えば、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に活性成分を溶かすことができる。次いで、油溶液を水とグリセロール混合物中に導入し、処理を施して、ミクロエマルジョンを形成させる。
【００９０】
注射可能な溶液又はミクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって、患者の血流中に導入することができる。あるいは、本発明の化合物の一定循環濃度を維持するように、溶液又はミクロエマルジョンを投与することが有用であり得る。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を使用し得る。このような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
【００９１】
前記薬学的組成物は、筋肉内及び皮下投与のために、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って調合することができる。無菌注射用調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が慣用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無菌性不揮発性油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用できる。
【００９２】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料には、カカオバター、グリセリン化されたゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【００９３】
局所に使用する場合は、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする。）。
【００９４】
本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクル及び送達装置の局所使用を通じて、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態を用いた、経皮経路を通じて、鼻内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん、投薬は、投薬計画を通じて、断続的に行われるのではなく、継続的に行われるであろう。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリン化されたゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用し、坐剤として送達することもできる。
【００９５】
本発明の化合物が、ヒト患者に投与される場合、一日投薬量は、処方医によって決定されるのが通常であり、投薬量は、一般に、年齢、体重、性別、及び各患者の反応、患者の症候の重度に応じて変動するであろう。
【００９６】
一つの適用例では、化合物の適切な量が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日から約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で行われる。
【００９７】
本発明の化合物は、公知の治療剤及び抗癌剤とも併用される。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤とも併用される。本明細書に開示されている化合物と他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲に属する。このような薬剤の例は、「Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ． Ｔ． Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ （ｅｄｉｔｏｒｓ）， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ」に記載されている。当業者であれば、関与する薬物と癌の具体的な特徴に基づいて、何れの薬剤の組み合わせが有用であるか識別できるであろう。このような抗癌剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤並びに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法とともに使用すると、特に有用である。
【００９８】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下のものを含む公知の抗癌剤と併用するのにも有用である。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及びその他の血管新生阻害剤。
【００９９】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体調節物質の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラン、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体調節物質の例には、フィナステリド及び他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１０１】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機序を問わず、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイド受容体調節物質の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１０２】
「細胞毒性／細胞抑制剤」とは、主として、細胞の機能を直接妨害することによって、細胞死を引き起こし、若しくは細胞増殖を阻害する化合物、又は、細胞の有糸分裂を阻害し、若しくは妨害する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート物質、低酸素状態で活性化される化合物（ｈｙｐｏｘｉａ ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体によって標的誘導された治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【０１０３】
細胞毒性剤の例には、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、インプロスルファン・トシラート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロスピジウム・クロリド（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ（ｃｉｓ−ａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏ（２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ）ｐｌａｔｉｎｕｍ）、ベンジルグアニン（ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ）、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００，（トランス、トランス、トランス）−ｂｉｓ−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ｂｉｓ［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素（ａｒｓｅｎｉｃ ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナファイド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナファイド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ ００／５００３２を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
低酸素状態で活性化される化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０１０５】
プロテアソーム阻害剤の例には、ラクタシスチン及びボルテゾミブが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
微小管阻害剤／微小管安定化剤には、パクリタキセル、ビンデシン硫酸、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（３’，４’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−４’−ｄｅｏｘｙ−８’−ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ミボブリン・イセチオナート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２，３，４，５，６−ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチオロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び６，２８８，２３７号を参照。）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１０７】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−オキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン，ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドリン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１，Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン，５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【０１０８】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ ０１／３０７６８及びＷＯ ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ ０３／０５０，１２２、ＷＯ ０３／０４９，５２７、ＷＯ ０３／０４９，６７９、ＷＯ ０３／０４９，６７８及びＷＯ ０３／３９４６０並びに係属中のＰＣＴ出願ＵＳ０３／０６４０３号（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１号（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０号（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２号（２００３年６月１２日出願）及びＵＳ０３／１８６９４号（２００３年６月１２日出願）に記載されている。一実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ、Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、並びにエノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビンオクオスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビンナトリウム水和物（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−ｌ，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド チオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤が含まれる。
【０１１１】
モノクローナル抗体で標的に誘導される治療剤の例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合された細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療剤が含まれる。例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
【０１１２】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を表す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（ＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号及び第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＯＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号及び第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号及び第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号及び第５，３５６，８９６号を参照）及びアトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号及び第５，３４２，９５２号を参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法において使用され得る、これら及びその他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、「Ｍ． Ｙａｌｐａｎｉ， “Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， ｐｐ． ８５−８９（５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９６）」の８７ページ並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という用語には、薬学的に許容される全てのラクトン及び開環した酸の形態（すなわち、ラクトン環が開環されて、遊離酸を形成している。）並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、従って、このような塩、エステル、開環した酸及びラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。
【０１１３】
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも称される。）などの、プレニル−タンパク質転移酵素の任意の一つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物を表す。
【０１１４】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の例には、以下の公報及び特許に記載されている。ＷＯ ９６／３０３４３、ＷＯ ９７／１８８１３、ＷＯ ９７／２１７０１、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／３８６６５、ＷＯ ９８／２８９８０、ＷＯ ９８／２９１１９、ＷＯ ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報 ０ ６１８ ２２１、欧州特許公報 ０ ６７５ １１２、欧州特許公報 ０ ６０４ １８１、欧州特許公報 ０ ６９６ ５９３、ＷＯ ９４／１９３５７、ＷＯ ９５／０８５４２、ＷＯ ９５／１１９１７、ＷＯ ９５／１２６１２、ＷＯ ９５／１２５７２、ＷＯ ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ ９５／１０５１５、ＷＯ ９５／１０５１６、ＷＯ ９５／２４６１２、ＷＯ ９５／３４５３５、ＷＯ ９５／２５０８６、ＷＯ ９６／０５５２９、ＷＯ ９６／０６１３８、ＷＯ ９６／０６１９３、ＷＯ ９６／１６４４３、ＷＯ ９６／２１７０１、ＷＯ ９６／２１４５６、ＷＯ ９６／２２２７８、ＷＯ ９６／２４６１１、ＷＯ ９６／２４６１２、ＷＯ ９６／０５１６８、ＷＯ ９６／０５１６９、ＷＯ ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ ９６／１７８６１、ＷＯ ９６／３３１５９、ＷＯ ９６／３４８５０、ＷＯ ９６／３４８５１、ＷＯ ９６／３００１７、ＷＯ ９６／３００１８、ＷＯ ９６／３０３６２、ＷＯ ９６／３０３６３、ＷＯ ９６／３１１１１、ＷＯ ９６／３１４７７、ＷＯ ９６／３１４７８、ＷＯ ９６／３１５０１、ＷＯ ９７／００２５２、ＷＯ ９７／０３０４７、ＷＯ ９７／０３０５０、ＷＯ ９７／０４７８５、ＷＯ ９７／０２９２０、ＷＯ ９７／１７０７０、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／２６２４６、ＷＯ ９７／３００５３、ＷＯ ９７／４４３５０、ＷＯ ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２、３５９号。
【０１１５】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の血管新生に対する役割の例については、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， Ｖｏｌ． ３５， Ｎｏ． ９， ｐｐ． １３９４−１４０１（１９９９）」を参照されたい。
【０１１６】
「血管新生阻害剤」とは、機序を問わず、新しい血管の形成を阻害する化合物を表す。血管新生阻害剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む。）（（ＰＮＡＳ， Ｖｏｌ．８９， ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ， Ｖｏｌ．６９， ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．， Ｖｏｌ．１０８， ｐ．５７３（１９９０）； Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．， Ｖｏｌ．２３８， ｐ．６８（１９９４）； ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．３７２， ｐ．８３ （１９９５）；Ｃｌｉｎ， Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３， ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， Ｖｏｌ．１６， ｐ．１０７ （１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， Ｖｏｌ．７５， ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， Ｖｏｌ．５７， ｐ．１６２５（１９９７）； Ｃｅｌｌ， Ｖｏｌ．９３， ｐ．７０５（１９９８） ； Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ．２， ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２７４， ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ． １０５：１４１−１４５（１９８５）を参照。）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １７， ｐｐ． ９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）； Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３６２，８４１−８４４（１９９３）； ＷＯ ００／４４７７７；及びＷＯ ００／６１１８６を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用され得る他の治療剤には、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する治療剤が含まれる（Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｌａ． Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照。）。凝固経路及び繊維素溶解経路を調節又は阻害する、このような治療剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ． ８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の別称でも知られる。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ． １０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０１３，５２６号及び米国出願６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１１８】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害することにより、ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を増感させる化合物を表す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体例としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１１９】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体及びこれらの細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を表す。このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤の阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（ＷＯ ０３／０８６４０４、ＷＯ ０３／０８６４０３、ＷＯ ０３／０８６３９４、ＷＯ ０３／０８６２７９、ＷＯ ０２／０８３６７５、ＷＯ ０２／０８３１３９、ＷＯ ０２／０８３１４０及びＷＯ ０２／０８３１３８に記載されているものなどの、Ａｋｔの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９及びＡｒｉａｄ ＡＰ２３５７３）が含まれる。このような阻害剤には、小分子阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストが含まれる。
【０１２０】
「アポトーシス誘導剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む。）の活性化因子が含まれる。
【０１２１】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組み合わせも包含する。本明細書において、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定した場合に、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるＮＳＡＩＤとして定義される。このような化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号、米国特許第５，９３２，５９８号に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない（全て、参照により、本明細書に組み込まれる。）。
【０１２２】
本発明の治療法において得に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０１２３】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、それ故、本発明において有用である化合物には、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（Ｒ）及びＢＥＸＴＲＡ（Ｒ）又は薬学的に許容されるこれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
血管新生阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジンアニリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸（ｓｕｌｆａｔｅｄ ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス−［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
上で使用したように、「インテグリンブロッカー」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、並びに毛細血管の内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物を表す。本用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも表す。本用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも表す。
【０１２６】
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス−（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１２７】
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせも、本発明の方法に包含される。例えば、本明細書の特許請求の範囲に記載されている化合物の、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上へのＰＰＡＲ−γの発現及び血管新生におけるその関与が、文献に報告されている（Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ２０００；４１：２３０９−２３１７を参照。）。さらに最近になって、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示された；トログリタゾン及びロシグリタゾンのマレイン酸塩は何れも、マウスにおいて、網膜の新血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ． ２００１； １１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフロオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ ０９／７８２，８５６に開示されている。）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示されている。）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、癌の治療用遺伝子療法と組み合わせた、本明細書に開示されている化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子療法の総説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５−７８９， １９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ５ｔｈ Ｅｄ， ｐｐ ８７６−８８９， ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照されたい。遺伝子療法は、あらゆる腫瘍抑圧遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、ｐ５３（組換えウイルスを介した遺伝子導入によって送達することができる（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照。）。）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５−１３）」及びインターフェロンガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高レベル発現を伴うＭＤＲの阻害剤と組み合わせて、投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物は、単独で又は放射線療法とともに、本発明の化合物を使用することによって生じ得る悪心又は嘔吐（急性、遅延、晩発及び先行嘔吐を含む。）を治療するための制吐剤とともに使用し得る。嘔吐を予防又は治療する場合、本発明の化合物は、他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎなど）又は米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号及び第３，７４９，７１２号に開示されているものなどこれら以外のもの、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）などの抗ドーパミン作動薬、メトクロプラミド又はドロナビノールなど）とともに、使用し得る。一実施形態では、本発明の化合物の投与時に生じ得る嘔吐を治療又は予防するために、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤が、佐剤として投与される。
【０１３１】
本発明の化合物とともに使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公開０ ３６０ ３９０、０ ３９４ ９８９、０ ４２８ ４３４、０ ４２９ ３６６、０ ４３０ ７７１、０ ４３６ ３３４、０ ４４３ １３２、０ ４８２ ５３９、０ ４９８ ０６９、０ ４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、 ０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、 ０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、 ０ ５３３ ２８０、 ０ ５３６ ８１７、 ０ ５４５ ４７８、 ０ ５５８ １５６、 ０ ５７７ ３９４、 ０ ５８５ ９１３、 ０ ５９０ １５２、 ０ ５９９ ５３８、 ０ ６１０ ７９３、 ０ ６３４ ４０２、０ ６８６ ６２９、０ ６９３ ４８９、０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、 ０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２及び０ ７７６ ８９３； 国際特許公開ＷＯ ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９及び２ ３０２ ６８９に完全に記載されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる、上記特許及び公報に完全に記載されている。
【０１３２】
一実施形態において、本発明の化合物とともに使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は薬学的に許容されるこれらの塩から選択される。
【０１３３】
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような貧血治療剤は、例えば、継続的な赤血球生成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化因子（エポエチンαなど）である。
【０１３４】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生及び機能を制御する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０１３５】
また、本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシン及びＺａｄａｘｉｎなどの、免疫増強薬とともに投与され得る。
【０１３６】
このように、本発明の範囲は、以下から選択される第二の化合物と組み合せた、本明細書の特許請求の範囲に記載された化合物の使用を包含する。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びにアポトーシス誘導剤。
【０１３７】
本発明の化合物に関する「投与」及びその変形語（例えば、化合物を「投与する」）という用語は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要としている動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、一以上の他の活性剤（例えば、細胞毒性剤など）とともに与える場合、「投与」及びその変形語は、それぞれ、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤の同時導入及び順次導入を含むものと理解される。
【０１３８】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、特定量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【０１３９】
本明細書において使用される「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトでの生物的応答又は医薬的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１４０】
「癌を治療する」又は「癌の治療」という用語は、癌性症状に罹患した哺乳動物に投与することを表し、癌細胞を死滅させることによって癌性症状を緩和する効果に加えて、癌の増殖及び／又は転移の阻害をもたらす効果を表す。
【０１４１】
一実施形態において、第二の化合物として使用すべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマグリロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態において、エストロゲン受容体調節物質は、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１４２】
同じく、特許請求の範囲に含まれるのは、放射線療法と組み合わせて、及び／又はエストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びにアポトーシス誘導剤から選択される化合物と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌の治療方法である。
【０１４３】
本発明のさらに別の実施形態は、パクリタキセル又はトラスツズマブと組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法である。
【０１４４】
本発明は、さらに、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法を包含する。
【０１４５】
本発明は、式Ｉの化合物の治療的有効量と、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びにアポトーシス誘導剤から選択される化合物とを含む、癌を治療又は予防するのに有用な薬学的組成物も包含する。
【０１４６】
本発明のこれらの側面及びその他の側面は、本明細書に含まれる教示から自明であろう。
【０１４７】
特定されている全ての特許、刊行物及び係属中の特許出願は、参照により、本明細書に組み込まれる。化学の記述及び実施例において使用されている略号は以下のとおりである。ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＥ（ジクロロメタン）；ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＦＡＣＳ（蛍光標示式細胞分取器）；ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート）；ＩＰＴＧ（イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭＳ（質量分析）；ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビストリメチルシリルアミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）；ＰｙＢｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＢＡＩ（ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＭＳＣＮ（シアン化トリメチルシリル）；及びＴｓＣｌ（塩化ｐ−トルエンスルホニル）。
【実施例】
【０１４８】
【化１５】
【０１４９】
３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール（１−５）
ピルビン酸メチル（１−１、４２．０８２ｇ、４１２．２０１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロアニリン（１−２、１５．０００ｇ、１０３．５０ｍｍｏｌ）を、乾燥した圧力管中に合流させ、シクロヘキサン（４００ｍＬ）中に溶かした。１０％活性炭パラジウム（７．５００ｇ）で、得られた溶液を処理し、高圧水素気体（５０バール）下で、２４時間反応させた。完了時に、セライトを通して、反応混合物をろ過し、シクロヘキサン４０ｍＬ部で５回洗浄した。真空下で、ろ液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって、未精製残留物を精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル(１−３)を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，８．８，６．７，３．０Ｈｚ １Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値３３２．２、理論値３３２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
−７８℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤＩＢＡＬ（６．６８２ｍＬ、６．６８２ｍｍｏｌ）によって、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル（１−３、０．７７４ｇ、３．３４１ｍｍｏｌ）を処理した。１時間にわたって撹拌しながら、得られた溶液を、２５℃まで加温した。ＮＨ４Ｃｌ（１．０ｍＬ）の飽和水溶液及びエーテル（３００ｍＬ）で、得られた溶液を処理し、次いで、３０分撹拌した。ＭｇＳＯ４を添加し、２０分間撹拌した後、反応混合物をろ過した。真空下でろ液を濃縮して、２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１−４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値２０４．２、理論値２０４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１−４、０．０３０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、ＮａＣＮＢＨ３（０．０１９ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシルベンズアルデヒド（０．０３６ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、２５℃で２４時間撹拌した後、濃縮した。逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８カラム５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって、反応物を精製して、３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール（１−５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値３１０．３、理論値３１０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
表１中の化合物は、上記スキームを用いて合成することが可能である。
【０１５３】
【表１】
【０１５４】
【化１６】
【０１５５】
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド（２−３）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２５℃で、臭化ベンジル（０．９５５ｍＬ、７．９８６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ｔｅｒｔブチルアンモニウム（０．１１８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）で、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル（１−３、０．７４０ｇ、３．１９４ｍｍｏｌ）を処理した後、１５分間撹拌した。ＮａＨを添加し（０．１００ｇ、４．１５３ｍｍｏｌ）、４８時間にわたって、撹拌しながら、得られた懸濁液を５０℃で加温した。完了時に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で反応物を希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した（３×７５ｍＬ）。ナトリウムＮａ２ＳＯ４上で有機画分を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって、残留物を精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル（２−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ 実測値３２２．３、理論値３２２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
ＬｉＯＨ水和物（０．１１９ｇ、２．９７４ｍｍｏｌ）で、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の３：１：１混合物中のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル（２−１、０．８７０ｇ、２．７０４ｍｍｏｌ）を処理した後、２４時間撹拌した。完了時に、真空下で反応混合物を濃縮して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニンリチウム塩（２−２）を得た。ＭＳ 実測値３０８．２、理論値３０８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
クロロギ酸エチル（０．０２１ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２１ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）で、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン（２−２）を処理した後、室温で撹拌した。完了時に、反応混合物を濃縮し、逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８カラム５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって精製して、Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド（２−３）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩｌ３）回転異性体δ７．３４（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）及び４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ａｐｐ ｄｄ，，Ｊ＝１０．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）及び１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ 実測値３７８．４ 理論値３７８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
表２中の化合物は、上記スキームを用いて合成することが可能である。
【０１５９】
【表２】
【０１６０】
【化１７】
【０１６１】
３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（３−２）
−７８℃の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル（２−１、０．０４５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、臭化メチルマグネシウム（０．０９３ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌しながら、２５℃まで加温した。次いで、反応混合物を濃縮し、逆相液体クロマトグラフィーによって精製して、３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（３−２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値３２２．４、理論値３２２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
【化１８】
【０１６３】
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１，Ｎ−１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（４−１）
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１−６、０．０６０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（０．０４２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、１２時間撹拌した。ＴｓＣｌ（０．０８４ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）をさらに添加し、完了するまで撹拌した。完了時に、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）とＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）の間に、反応混合物を分配した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−１−メチルエチル）−４−フルオロアニリンを得た。
【０１６４】
次いで、ジメチルアミン（０．０１１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）で、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−１−メチルエチル）−４−フルオロアニリン（０．０２５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を処理した。出発材料が消費されるまで、得られた溶液を、１００℃で加熱した。完了時に、逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８カラム５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって、反応混合物を精製して、Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１，Ｎ−１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（４−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体δ７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ）；６．４８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝２８．４，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）及び４．３６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ）及び２．９７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）及び３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．８Ｈｚ １Ｈ）及び２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）及び１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値３２１．４、理論値３２１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
表３中の化合物は、上記スキームを用いて合成することが可能である。
【０１６６】
【表３】
【０１６７】
【化１９】
【０１６８】
２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール（５−６）
「Ｌｉｍ， Ｙ．；Ｌｅｅ， Ｗ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９５， ３６（４６）， ８４３１−８４３４ （１９９５）」に従って、（５−１）−（５−５）を合成した。このように、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（５−２）及び２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（５−１）の反応から、光学活性なアジリジン−２−カルボキシラート（５−３）を調製した。ＬｉＡｌＨ４による、（５−３）の還元によって、（５−４）を得た。Ｐｄ（ＯＨ）２の２０重量％で、ＥｔＯＨ中の（５−４）に触媒水素添加することによって、Ｃ（３）−Ｎ−結合切断生成物（５−５）を得た。
【０１６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の２−［（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール（５−５、０．０２７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．０４１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０２４ｍＬ，０．３０２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−クロロ−フェニルボロン酸（０．０２６ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）で処理した。４Ａ ＭＳ（２０ｍｇ）を添加し、得られた溶液を、２４時間撹拌した。完了時に、反応混合物をろ過し、逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８カラム５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ５Ｏ ９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって、ろ液を精製して、茶色の油として、２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール（５−６）を得た。ＭＳ 実測値３０８．３、理論値３０８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
【化２０】
【０１７１】
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド（６−４）
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を含有するフラスコに、１−３（２．００ｇ、８．６３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ｔｅｒｔブチルアンモニウム（０．３１９ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）及び臭化３−メトキシ−ベンジル（４．３４０ｇ、２１．５８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮａＨ（０．２６９ｇ、１１．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、６０℃で４日間加熱した。完了時に、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で、反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−４０％ 酢酸エチル／ヘキサングラジエント）によって、未精製残留物を精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アラニン酸メチル（６−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値３５２．３ 理論値３５２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
ＬｉＯＨ水和物（０．０６７ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）で、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の３：１：１混合物中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アラニン酸メチル（６−１、０．５１０ｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）を処理した後、２４時間撹拌した。完了時に、真空下で反応混合物を濃縮して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アラニンリチウム塩（６−２）を得た。ＭＳ 実測値３３８．２、理論値３３８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アラニン（６−２、０．１５０ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．１８６ｍＬ、１．３３２ｍｍｏｌ）及び１−イソオキサゾール−４−イルメタンアミン（０．０６５ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ））で処理し、続いて、ＰｙＢｏｐ（０．３４７ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、窒素下において、室温で３時間撹拌した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）に添加し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−Ｎ−２−（３−メトキシベンジル）アラニンアミド（６−３）を得た。ＭＳ 実測値４１８．６、理論値４１８．８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−Ｎ−２−（３−メトキシベンジル）アラニンアミド（６−３、０．０５５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、ＢＢｒ３（０．２６３ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）で処理した後、２５℃まで４時間加温した。完了時に、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で、反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント）によって、未精製残留物を精製してＮ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド（６−４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体δ８．２２（ｍ，１Ｈ）及び８．１０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）及び１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ 実測値４０４．２理論値４０４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
表４中の化合物は、上記スキームを用いて合成することが可能である。
【０１７６】
【表４】
【０１７７】
【化２１】
【０１７８】
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）］アミノ］酪酸メチル（７−３）
分子篩を含有するＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロアニリン（５．０７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアニリン（３．６９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．１ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮを添加した。得られた混合物を、２３℃で１８時間撹拌した。ろ過によって篩を除去し、ろ液を濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、２×２０ｍＬ）の間に、残留物を分配した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって、残留物を精製して、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−４−フルオロアニリン（７−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−ベンジル−３−クロロ−４−フルオロアニリン（７−１、１．００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）、次いで、ブロモ酢酸メチル（１．２９ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、５０℃で２時間、６０℃で３時間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、６０℃まで７時間加熱し、次いで５０℃まで１８時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で反応物を希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって残留物を精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン酸メチル（７−２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８０】
ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（１．８Ｍ、１３．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中のＬＤＡの溶液を、−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン酸メチル（７−２、４．０８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ヨウ化エチル（１０．６ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加する前に、２０分間撹拌した。この混合物を１８時間撹拌しながら、２３℃に達しさせた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、塩化アンモニウム（１．４２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、２．００当量）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で、この反応混合物を酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。飽和塩化アンモニウム、Ｈ２Ｏ及び塩水で有機層を洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１１％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって残留物を精製して、透明な淡黄色の油（７−３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８１】
表５中の化合物は、上記スキームを用いて合成することが可能である。
【０１８２】
【表５】
【０１８３】
【化２２】
【０１８４】
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール（８−３）
３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．０３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル（２．９７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を合わせ、マイクロ波を用いて、１．５時間、１５０℃まで加熱した。２３℃で１０分間撹拌された前記反応混合物に、エチレンジアミン（１．２８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。１ＮのＨＣｌ水溶液で該混合物を酸性化し、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｃｏｌｕｍｎ ５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．１% ＴＦＡを加えた９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって、残留物を精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）バリン酸エチル（８−１）を得た。δ６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，８．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９５，３．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８５，３．０５，３．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８５】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）バリン酸エチル（８−１、０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．３８０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチレンアミン（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中に合わせ、５０℃で１８時間撹拌した。臭化ベンジル（０．４３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を、６０℃まで４時間加熱し、次いで５０℃まで１８時間加熱した。２３℃で１８時間撹拌された前記混合物に、エチレンジアミン（０．２６６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）を添加した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２で水層を洗浄した（３×）。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥させ、濃縮して、茶色の油として、未精製のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）バリン酸エチル（８−２）を得た。ＭＳ 実測値３６４．４ 理論値３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
未精製Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）バリン酸エチル（８−２、０．３２２ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）に、−７８℃の、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｎ溶液として、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（７．０８ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。２３℃まで加温しながら、この混合物を５時間撹拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）を添加し、ろ過の前に、混合物を２０分間撹拌し続けた。ろ液を濃縮し、逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｃｏｌｕｍｎ５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡを加えた９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって精製して、茶色の油として、２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール（８−３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１６，３．３５，３．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７１，３Ｈ）。
【０１８７】
【化２３】
【０１８８】
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール（９−１）及び２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（９−２）
無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン−１−オール（７−５、０．０９２ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１．２９５ｍＬ、１．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃まで反応物を加温し、１６時間撹拌した。反応物を、再度、０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（１０％水溶液５ｍＬ）を添加し、続いて、Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ、３０％水溶液）を添加した。得られた反応混合物は黄色に変化し始め、３０分後、ＣＨ２Ｃｌ２で混合物を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層をＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相液体クロマトグラフィーによって、未精製残留物を精製して、ＴＦＡ塩として、２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール（９−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体δ７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，５Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ 実測値３３８．３、理論値３３８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を含有するフラスコに、ジエチル亜鉛（０．０６４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＴＦＡ（０．０５２ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチル亜鉛を含有する前記フラスコに、２０分にわたって、ゆっくり添加した。次に、ＣＨ２ＣＨ２（１ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（０．０４２ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって添加し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン−１−オール（７−５、０．０２８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、２５℃まで加温した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で、反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｃｏｌｕｍｎ５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡを加えた９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって、未精製残留物を精製して、２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（９−２）を得た。ＭＳ 実測値３３４．２、理論値３３４．８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
【化２４】
【０１９１】
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド（１０−２）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン酸メチル（７−２、０．６０５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の１．８Ｍ溶液として、ＬＤＡ（１．９８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間この混合物を撹拌した後、ＭｅＩ（２．６７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で該混合物を酸性化し、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｃｏｌｕｍｎ ５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡを加えた９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルアラニン酸メチル（１０−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．２５（ｍ，ＣＤ３Ｃｌによって不明瞭になっている。），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ，３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。
【０１９２】
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド（１０−２） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３９及び２．３６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，４Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０１９３】
アッセイ
実施例に記載されている本発明の化合物は、以下に記載されているアッセイによって検査され、キネシン阻害活性を有することが見出された。その他のアッセイが文献において公知であり、当業者によって容易に実施され得る（例えば、ＰＣＴ 公開公報ＷＯ ０１／３０７６８、２００１年５月３日、１８−２２ページを参照。）。
【０１９４】
Ｉ．キネシンＡＴＰアーゼインビトロアッセイ
ヒトポリヒスチジンタグ化ＫＳＰモータードメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニング及び発現：ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ完全長ヒトＫＳＰ構築物をテンプレートとして使用し、ヒトＫＳＰモータードメイン構築物を発現するためのプラスミドを、ＰＣＲによってクローニングした（Ｂｌａｎｇｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ｖｏｌ． ８３， ｐｐ１１５９−１１６９，１９９５）。モータードメインとネックリンカー領域を増幅するために、Ｎ末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＡＴＴＡＡＴＡＴＧＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＧＴＣＴＧＣＧＡＡＧ（配列番号１）及びＣ末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＴＧＡＴＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＴＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＣＡＡＴＡＴ（配列番号２）を使用した。ＡｓｅＩとＸｈｏＩで、ＰＣＲ産物を消化し、ｐＲＥＳＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産物中に連結し、Ｅ．コリ ＢＬ２１（ＤＥ３）中に形質転換した。
【０１９５】
ＯＤ６００が０．５になるまで、細胞を３７℃で増殖した。培養物を室温まで冷却した後、１００μＭのＩＰＴＧでＫＳＰの発現を誘導し、インキュベーションを一晩継続した。遠心によって細胞を沈降させ、氷冷したＰＢＳで一度洗浄した。ペレットを瞬間凍結し、−８０℃で保存した。
【０１９６】
タンパク質精製：細胞ペレットを氷上で融解し、溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ， ｐＨ ８．０、２５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭ イミダゾール、０．５ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２ｍＭ ベンズイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害カクテル（Ｒｏｃｈｅ））中に再懸濁した。１ｍｇ／ｍｌ リゾチーム及び５ｍＭ β−メルカプトエタノールとともに、細胞懸濁物を氷上で１０分間インキュベートした後、音波処理を行った（３×３０秒）。その後の操作は全て、４℃で行った。溶解液を４０，０００×ｇで４０分間遠心した。上清を希釈し、緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０μＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＤＴＴ）中のＳＰ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ， ５ｍｌ カートリッジ）にかけ、緩衝液Ａ中の０から７５０ｍＭ ＫＣｌグラジエントで溶出した。ＫＳＰを含有する画分をプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）とともに１時間インキュベートした。緩衝液Ｂ（溶解緩衝液からＰＭＳＦとプロテアーゼ阻害剤カクテルを除去したもの）で、この樹脂を三回洗浄した後、１５分のインキュベーションと緩衝液Ｂでの洗浄とを三回行った。最後に、この樹脂をインキュベートし、緩衝液Ｃ（ｐＨ６．０であることを除き、緩衝液Ｂと同じ。）で１５分間、３回洗浄し、カラムの中に注いだ。溶出緩衝液でＫＳＰを溶出した（１５０ｍＭ ＫＣｌ及び２５０ｍＭ イミダゾールであることを除き、緩衝液Ｂと同じ。）。ＫＳＰ含有画分をプールし、スクロース中で１０％として、−８０℃で保存した。
【０１９７】
ウシ脳から単離されたチュブリンから、微小管を調製する。ＢＲＢ８０緩衝液（８０ｍＭ Ｋ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８）中の１０μＭ パクリタキセル、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＧＴＰの存在下において、１ｍｇ／ｍＬの精製されたチュブリン（＞９７％ＭＡＰフリー）を３７℃で重合させる。得られた微小管を、超遠心と上清の除去によって、重合していないチュブリンから分離する。微小管を含有するペレットを、ＢＲＢ８０中の、１０μＭ パクリタキセル、１ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍＬ アンピシリン及び５μｇ／ｍＬ クロラムフェコールの中に、穏やかに再懸濁する。
【０１９８】
８０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．０）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２及び５０ｍＭ ＫＣｌを含有する緩衝液中、２３℃で、微小管、１ｍＭ ＡＴＰ（１：１ ＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）及び化合物とともに、キネシンモータードメインをインキュベートする。８０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び５０ｍＭ ＥＤＴＡの最終緩衝液組成物で２から１０倍に希釈して、反応を停止する。反応停止液Ａ：反応停止液Ｂを２：１の比で含有する反応停止液Ｃの１５０μＬを添加することによるキナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイによって、ＡＴＰ加水分解反応から得られる遊離のリン酸を測定する。反応停止液Ａは、０．１ｍｇ／ｍｌのキナルジンレッドと０．１４％のポリビニルアルコールを含有する；反応停止液Ｂは、１．１５Ｍの硫酸中に１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム・四水和物を含有する。この反応物を、１０分間、２３℃でインキュベートし、リン−モリブデン酸錯体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。
【０１９９】
実施例中の化合物は、上記アッセイにおいて検査され、ＩＣ５０が３０μＭ以下であることが明らかとなった。
【０２００】
ＩＩ 細胞増殖アッセイ
２４、４８及び７２時間にわたって対数増殖が可能な密度で、９６ウェル組織培養皿の中に細胞を播種し、一晩付着させる。翌日、１０ポイントの半対数滴定で、全てのプレートに化合物を添加する。各滴定系列は、三つ組みで実施され、アッセイを通じて、０．１％の一定のＤＭＳＯ濃度が維持される。０．１％ＤＭＳＯのみの対照も含める。各化合物希釈系列は、血清なしの溶媒中で作製される。アッセイ中の血清の最終濃度は、溶媒２００μＬ容量中で、５％である。薬物添加から２４、４８又は７２時間後の時点で、Ａｌａｍａｒブルー染色試薬２０μＬを、滴定プレート上の各試料及び対照ウェルに添加し、３７℃でのインキュベーションに戻す。５３０−５６０ナノメータの波長励起、５９０ナノメータの発光を使用して、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ ＩＩプレートリーダー上で、６から１２時間後にＡｌａｍａｒブルー蛍光を分析する。
【０２０１】
化合物濃度をｘ軸上にプロットし、各滴定ポイントに対する細胞増殖の平均パーセント阻害をｙ軸上にプロットすることによって、細動毒性ＥＣ５０が得られる。ビヒクルのみで処理された対照ウェル中での細胞の増殖を、このアッセイでの１００％増殖と定義し、化合物で処理された細胞の増殖をこの値と比較する。ロジスティック４パラメータカーブフィッティングを用いて、パーセント細胞毒性値と変曲点を計算するために、社内の独自ソフトウェアを使用する。パーセント細胞毒性は、
％細胞毒性：（蛍光対照）−（蛍光試料）×１００×（蛍光対照）−１
として定義される。変曲点は、細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
【０２０２】
ＩＩＩ．有糸分裂の停止とアポトーシスの、ＦＡＣＳによる評価
細胞の被処理集団中のＤＮＡ含量を測定することによって、化合物が有糸分裂中の細胞を停止させる能力とアポトーシスを誘導する能力を評価するために、ＦＡＣＳ分析を使用する。１．４×１０６細胞／６ｃｍ２組織培養皿の密度で細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、ビヒクル（０．１％ ＤＭＳＯ）又は化合物の滴定系列で、８から１６時間、細胞を処理する。処理に引き続き、表記の時点で、トリプシン処理によって細胞を採集し、遠心によって沈降させる。細胞ペレットをＰＢＳ中でリンスし、７０％エタノール中で固定し、４℃で一晩以上保存した。
【０２０３】
ＦＡＣＳ分析のために、少なくとも５００，０００個の固定された細胞を沈降させ、７０％エタノールを吸引によって除去する。次いで、ＲＮアーゼＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍＬ）及びヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍＬ）とともに、４℃で３０分間、細胞をインキュベートし、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｅｒを用いて分析する。Ｍｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデリングソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｃ．）を用いて、（１０，０００個の細胞から得られた）データを分析する。
【０２０４】
化合物濃度をｘ軸上にプロットし、各滴定ポイント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。）に対する細胞周期のＧ２／Ｍ相にある細胞のパーセントをｙ軸上にプロットすることによって、有糸分裂の停止に対するＥＣ５０が得られる。ロジスティック４パラメータカーブフィッティングを用いて変曲点を計算するために、ＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを使用して、データ解析を行う。変曲点は、有糸分裂の停止に対するＥＣ５０として表される。アポトーシスに対する化合物のＥＣ５０を決定するために、類似の方法が使用される。ここで、各滴定ポイントにおけるアポトーシス細胞のパーセント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。）をｙ軸上にプロットし、上記したように、同様の分析を実施する。
【０２０５】
ＩＶ． 単極紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡
ＤＮＡ、チュブリン、及びペリセントリンの免疫蛍光染色のための方法は、本質的に、「Ｋａｐｏｏｒ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １５９：９７５−９８８」に記載されているとおりである。細胞培養研究のために、組織培養で処理されたガラス試験容器スライド上に細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、目的の化合物とともに、４から１６時間、細胞をインキュベートする。インキュベーションが完了したら、溶媒と薬物を吸引し、チャンバーとガスケットをガラススライドから取り出す。次いで、参照されたプロトコールに従って、細胞を透過化し、固定し、洗浄し、非特異抗体の結合に対してブロックする。パラフィン包埋された腫瘍切片のパラフィンをキシレンで除去し、ブロッキングの前に、エタノールの系列を通して再水和させる。一次抗体（マウスモノクローナル抗α−チュブリン抗体、Ｓｉｇｍａから購入したクローンＤＭ１Ａ、１：５００希釈；Ｃｏｖａｎｃｅから購入したウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体、１：２０００希釈）中において、一晩、４℃でスライドをインキュベートする。洗浄後、１５μｇ／ｍＬに希釈された、包合二次抗体（チュブリンに対するＦＩＴＣ包合ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンに対するテキサスレッド包合ロバ抗ウサギＩｇＧ）とともに、スライドを１時間、室温でインキュベートする。次いで、スライドを洗浄し、ヘキスト３３３４２で対比染色し、ＤＮＡを可視化する。Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ逆重畳・画像化ソフトウェアを使用して、免疫染色された試料を、Ｎｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡上の１００倍油浸対物レンズで画像化する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有糸分裂キネシン（特に有糸分裂キネシンＫＳＰ）の阻害剤であり、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心肥大、免疫疾患及び炎症の治療に有用であるＮ置換されたベンジルアニリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌を治療するために使用される治療剤には、タキサン及びビンカアルカロイドがある。タキサン及びビンカアルカルイドは、様々な細胞構造中に存在する微小管に対して作用する。微小管は、紡錘体の主要な構造要素である。紡錘体は、細胞分裂によって生じる二個の娘細胞のそれぞれに、ゲノムの複製コピーを分配するために必要である。これらの薬物による紡錘体の破壊は、癌細胞の分裂の阻害及び癌細胞の死滅の誘導をもたらすと推定されている。しかしながら、微小管は、神経突起中で細胞内輸送を行うための軌道など、他の種類の細胞構造を形成している。これらの薬剤は、紡錘体を特異的に標的とするものではないので、副作用があり、その有用性を制限している。
【０００３】
これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば、治療上の利点が実現され得るので、癌を治療するために使用される薬剤の特異性を向上させることは、極めて興味深い。従来、新しい機序を通じて作用する治療剤の同定により、癌の治療が劇的に改善されている。この例には、タキサンのみならず、トポイソメラーゼＩ型阻害剤のカンプトテシンクラスも含まれる。これらの両観点から、有糸分裂キネシンは、新しい抗癌剤に対する魅力的な標的である。
【０００４】
有糸分裂キネシンは、紡錘体の集合及び機能に不可欠な酵素であるが、一般的には、神経突起中など、他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全ての相を通じて、不可欠な役割を果たしている。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されるエネルギーを、微小管に沿って細胞の積荷の方向性運動を駆動する機械的な力に変換する「分子モーター」である。この作業に十分な触媒ドメインは、約３４０アミノ酸のコンパクトな構造である。有糸分裂の間、キネシンは、紡錘体である双極性構造へと微小管を組織化させる。キネシンは、紡錘体微小管に沿った染色体の運動を媒介する他、有糸分裂の特定の相に伴う、紡錘体の構造変化を媒介する。有糸分裂キネシン機能の実験的な擾乱は、紡錘体の形成不全又は機能不全を引き起こし、多くの場合、細胞周期の停止と細胞死がもたらされる。
【０００５】
これまでに同定された有糸分裂キネシンには、ＫＳＰがある。ＫＳＰは、集合して逆平行ホモ二量体からなる双極性ホモ四量体となる、プラス末端方向に誘導される微小管モーターの進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂の間、ＫＳＰは、紡錘体の微小管と会合する。ＫＳＰに対して誘導された抗体をヒト細胞中に微小注入すると、前中期の間、紡錘体極の分離を妨げ、単極性紡錘体を生じ、有糸分裂の停止とプログラムされた細胞死の誘導を引き起こす。ヒト以外の他の生物中のＫＳＰ及び関連キネシンは、逆平行微小管を束ね、互いに対してそれらをスライドさせ、２つの紡錘体極を離れさせる。ＫＳＰは、後期Ｂにおいて、紡錘体の伸長と紡錘極への微小管の集中も媒介し得る。
【０００６】
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも称される。）が記載されており［Ｂｌａｎｇｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：１１５９−６９（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．，３９：１６３５−４２（１９９６）；Ｇａｌｇｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１３５：３３９−４１４（１９９６）；Ｂｌａｎｇｙ，ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．，２７２：１９４１８−２４（１９９７）；Ｂｌａｎｇｙ，ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｍｏｔｉｌ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ，４０：１７４−８２（１９９８）；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ ａｎｄ Ｒａｔｔｎｅｒ，Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．， １１１：２５５１−６１（１９９８）；Ｋａｉｓｅｒ，ｅｔ ａｌ．， ＪＢＣ ２７４：１８９２５−３１（１９９９）；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：Ｘ８５１３７，ＮＭ００４５２３及びＵ３７４２６］、及びＫＳＰ遺伝子の断片（ＴＲＩＰ５）が記載されている［Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９：２４３−５４（１９９５）；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｌ４０３７２］。ＸｅｎｏｐｕｓＫＳＰ相同体（Ｅｇ５）及びＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｋ−ＬＰ６１Ｆ／ＫＲＰ１３０も報告されている。
【０００７】
最近、ある種のキナゾリノンが、ＫＳＰの阻害剤として記載された（ＰＣＴ公開公報ＷＯ０１／３０７６８，Ｍａｙ３，２００１）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
有糸分裂キネシンは、新規有糸分裂化学療法剤の発見及び開発のための魅力的な標的である。従って、本発明の目的は、有糸分裂キネシンであるＫＳＰの阻害において有用な化合物、方法及び組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性が関連する疾患の治療、及びＫＳＰキネシンの阻害に有用であるＮ置換されたベンジルアニリン誘導体に関する。
【００１０】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンの阻害において有用である。本発明の第一の実施形態は、式Ｉ：
【００１１】
【化４】
（式中、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１又は２であり；ｎは、独立に、０、１、２、３又は４であり；ｐは、１又は２であり；ｑは、０又は１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（ＲＣ）２から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒｂは、独立に、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、Ｎ（ＲＣ）２及び必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され、前記ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ又はＮＨ２で必要に応じて置換されており；
Ｒｃは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。）によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩又は立体異性体である。
【００１２】
本発明の第二の実施形態は、式ＩＩ：
【００１３】
【化５】
（全ての置換基及び変数は、第一の実施形態において定義されているとおりである。）
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
【００１４】
本発明の第三の実施形態は、式ＩＩＩ：
【００１５】
【化６】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ又はＣＨ３であり；
他の全ての置換基及び変数は、第二の実施形態において定義されているとおりである。）
によって表される化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
【００１６】
本発明の第四の実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；並びに
他の全ての置換基及び変数が、第三の実施形態において定義されているとおりである、式ＩＩＩによって上記されている化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
【００１７】
本発明の第五の実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキレンが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；並びに
他の全ての置換基及び変数が、第四の実施形態において定義されているとおりである、式ＩＩＩによって上記されている化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体である。
【００１８】
本発明の化合物の具体例には、
３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール（１−５）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１−６）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド（２−３）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニンアミド（２−４）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−フルオロフェニル）アラニルグリシン酸メチル（２−５）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド（２−６）；
３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（３−２）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１，Ｎ−１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（４−１）；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［１−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アニリン（４−２）；
２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール（５−６）；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド（６−４）；
Ｎ−２−（３−クロロ−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド（６−５）；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド（６−６）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］酪酸メチル（７−３）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン酸メチル（７−４）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン−１−オール（７−５）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン（７−６）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１−オール（７−７）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ブタン−１−オール（７−８）；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−４−フルオロアニリン（７−９）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ブタンアミド（７−１０）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール（８−３）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール（９−１）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（９−２）；及び
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド（１０−２）；
又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体が含まれる。
【００１９】
本発明の化合物の具体的なＴＦＡ塩には、
３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール（１−５）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１−６）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド（２−３）；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニンアミド（２−４）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニルグリシン酸メチル（２−５）；
３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（３−２）；
２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール（５−６）；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド（６−４）；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド（６−５）；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド（６−６）；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン（７−６）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタ−１−オール（７−７）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ブタン−１−オール（７−８）；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−４−フルオロアニリン（７−９）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ブタンアミド（７−１０）；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール（９−１）及び
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド(１０−２);
又はこれらの立体異性体が含まれる。
【００２０】
本発明の化合物は、（「Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ １１１９−１１９０」に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル平面を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物及びそれぞれのジアステレオマーとして存在する場合があり、光学異性体を含む全ての可能な異性体及びこれらの混合物、全てのこのような立体異性体は、本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在することがあり、互変異性構造が一つだけ図示されている場合でも、本発明の範囲には、両方の互変異性形態が包含されるものとする。
【００２１】
いずれかの可変因子（例えば、Ｒ１及びＲ２など）がいずれかの構成要素中に二回以上現れる場合、各出現時におけるその定義は、他のあらゆる出現と独立である。また、置換基及び可変因子の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、表記の結合が置換可能な環原子の何れに付着してもよいことを表している。環系が多環式である場合、前記結合は、近接した環上のみの適切な炭素原子の何れかに結合されるものとする。
【００２２】
化学的に安定で、容易に利用可能な出発物質から、本分野において公知の技術及び以下に示されている方法によって、容易に合成できる化合物を提供するために、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造をもたらす限り、同一の炭素又は異別の炭素上に存在し得るものと理解される。「一又は複数の置換基で必要に応じて置換された」という用語は、「少なくとも一つの置換基で必要に応じて置換された」という用語と等価であると解釈すべきであり、このようなケースにおいて、好ましい実施形態は、０から３個の置換基を有するであろう。
【００２３】
本明細書において使用される「アルキル」は、炭素原子の指定された数を有する、分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるような、Ｃ１−Ｃ１０は、直鎖又は分枝配置で、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。「シクロアルキル」という用語は、炭素原子の指定された数を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。本発明の一実施形態において、「シクロアルキル」という用語は、直前に記載した基を含み、さらに、単環式不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、本実施例において定義される「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどが含まれる。
【００２４】
「アルキレン」という用語は、炭素原子の指定された数を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−などが含まれる。
【００２５】
「Ｃ１−Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１−Ｃ６へテロアラルキル」という用語中で使用される場合、「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、当該部分のアルキル部分を表し、当該部分のアリール及びヘテロアリール部分中の原子の数を記載するものではない。
【００２６】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて結合された、炭素原子の表記の数を有する環状又は非環状アルキル基の何れかを表す。従って、「アルコキシ」は、上記アルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００２７】
炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基を表す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。前記アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含有することができ、置換されたアルケニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の炭化水素基を表す。最大３個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。このように、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。前記アルキニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
【００２９】
一部の例では、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなど、ゼロを含む炭素の範囲で定義され得る。アリールがフェニルである場合、この定義は、フェニル自体及び−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含むであろう。
【００３０】
本明細書において使用される「アリール」とは、各環中に最大７個の原子を有し、少なくとも一つの環が芳香族である任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族である場合には、結合は芳香環を介するものと理解される。
【００３１】
本明細書において使用される「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個の複素原子を含有する４員から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、二環式の基が含まれる。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ類縁体及びテトラヒドロ類縁体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、以下のもの：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのＮ−オキシド、が含まれるが、これらに限定されるものではない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又は複素原子を介して行われ得る。
【００３２】
当業者であれば自明であるように、本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」には、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）が含まれるものとする。
【００３３】
一実施形態において、ｎは、０、１又は２である。
【００３４】
別の実施形態において、ｎは、０又は１である。
【００３５】
さらに別の実施形態において、ｎは０である。
【００３６】
一実施形態において、ｑは１である。
【００３７】
別の実施形態において、ｑは０である。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシル、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【００３９】
別の実施形態において、Ｒ１は、ＯＨ、Ｈ及びＦから選択される。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ及びハロゲンから選択される。
【００４１】
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ及びＣｌから選択される。
【００４２】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシルから選択される。
【００４４】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキレンが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換される。
【００４６】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ又はＣＨ３である。
【００４８】
一実施形態において、Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；前記アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（ＲＣ）２から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換される。
【００４９】
一実施形態において、Ｒｂは、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから独立に選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、Ｎ（ＲＣ）２及び必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され、前記ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ又はＮＨ２で必要に応じて置換される。
【００５０】
一実施形態において、Ｒｂがヘテロシクリルである場合には、前記ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｃ）２、ＯＨ及びＮＨ２で必要に応じて置換された、
【００５１】
【化７】
から選択される。
【００５２】
別の実施形態において、ＲｂがＨ、オキソ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、
【００５３】
【化８】
から独立に選択され、前記アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、Ｎ（ＲＣ）２及びヘテロシクリルから選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され、前記ヘテロシクリルは、
【００５４】
【化９】
から選択され、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ又はＮＨ２で必要に応じて置換される。
【００５５】
本発明に含まれるのは、式Ｉの化合物の遊離形態、並びに薬学的に許容されるこれらの塩及び立体異性体である。本明細書中に例示されている具体的な化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化された塩である。「遊離形態」という用語は、非塩形態のアミン化合物を表す。包含される薬学的に許容される塩には、本明細書中に記載されている具体的な化合物に対して例示される塩のみならず、式Ｉの化合物の遊離形態の、薬学的に許容される典型的な全ての塩も含まれる。記載されている具体的な塩化合物の遊離形態は、本分野で公知の技術を用いて単離することができる。例えば、前記遊離形態は、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウムなどの、適切な希塩基水溶液で前記塩を処理することによって、再生することができる。遊離形態は、極性溶媒中での溶解度など、ある種の物理特性が、それらの各塩形態と若干異なる場合があるが、酸塩及び塩基塩は、本発明の目的に対して、それらの各遊離形態とそれ以外の点で薬学的に等価である。
【００５６】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から、慣用の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって調製され、又は、遊離塩基を、適切な溶媒又は溶媒の様々な組み合わせ中で、所望の塩を形成する無機酸若しくは有機酸の化学量論的な量若しくは過剰量と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基又は有機塩基との反応によって形成される。
【００５７】
このように、本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機酸又は有機酸と反応させることによって形成される、本発明の化合物の無毒な慣用の塩が含まれる。例えば、無毒な慣用の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００５８】
本発明の化合物が酸性である場合には、適切な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される無毒の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン，Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのような、天然に存在する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂などの、一級、二級及び三級アミン、置換されたアミンの塩が含まれる。
【００５９】
上記薬学的に許容される塩及びその他の典型的な薬学的に許容される塩の調製は、「Ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９」にさらに詳しく記載されている。
【００６０】
生理的条件下では、化合物中の脱プロトン化された酸性部分（カルボキシル基など）は、陰イオンとなることができ、この電荷は、次いで、プロトン化又はアルキル化された塩基性部分（四級窒素原子など）の陽イオン電荷に対して内部的に打ち消され得るので、本発明の化合物は、内部塩又は双性イオンとなり得る可能性を秘めていることにも留意すべきであろう。
【００６１】
本発明の化合物は、文献において公知であるか、又は実験の手順に例示されている他の標準的な操作の他、以下のスキームに示されている反応を使用することによって調製することができる。従って、以下に例示されているスキームは、列記されている化合物によって、又は例示の目的で使用されている全ての特定の置換基によって限定されるものではない。スキーム中に示されている置換基の付番は、特許請求の範囲で使用されているものと必ずしも呼応しているわけではなく、明確にするために、しばしば、上記式Ｉの定義の下で、複数の置換基が許容される場合にも、化合物に結合した単一の置換基が示されている。
【００６２】
反応スキーム
スキームＡに示されているように、β−ケトエステル（Ａ−１）は、高圧下で、アニリン（Ａ−２）を用いて、還元的にアミノ化することが可能である。次いで、得られたα−アミノエステル（Ａ−３）は、水素化ジイソブチルアルミニウムの作用によって、アミノアルコール（Ａ−４）へと還元することが可能である。芳香族アルデヒドによる（Ａ−４）の還元的アミノ化は、コアのベンジルアニリン（Ａ−５）を与えた。
【００６３】
スキームＢに示されているように、αアミノエステル（Ａ−３）は、置換された臭化ベンジルで、直接、アルキル化されることが可能であり、タイプ（Ｂ−１）のベンジルアニリンを与える。この事例では、エステルは加水分解されて、酸（Ｂ−２）を与えることが可能であり、引き続き、様々なアミンとのカップリングによって、タイプ（Ｂ−３）のベンジルアニリンが得られるであろう。
【００６４】
スキームＣに示されているように、アジリジン（Ｃ−３）は、ベンジルアミン（Ｃ−２）による（Ｃ−１）の二重アルキル化によって形成され得る。エステルの還元は、アジリジニルアルコール（Ｃ−４）を与え、アジリジニルアルコール（Ｃ−４）は、Ｈ２及び酢酸の存在下で、Ｐｄ（ＯＨ）２によって還元されることが可能であり、アミノアルコール（Ｃ−５）を与える。銅を媒介として、アリールボロン酸に該アミンをカップリングすることによって、最終のベンジルアニリン（Ｃ−６）が得られる。
【００６５】
スキームＤに示されているように、アニリン（Ｄ−２）による芳香族アルデヒド（Ｄ−１）の還元的アミノ化によって、ベンジルアニリン（Ｄ−３）が生成された。ブロモ酢酸メチルによる該アミンのアルキル化によって、三置換されたアミン（Ｄ−４）が得られた。ＬＤＡ（又はＬＨＭＤＳ）による脱プロトン化に続いて、（Ｄ−４）のエノラートは、様々なヨウ化アルキルと反応させることが可能であり、置換されたベンジルアニリン（Ｄ−５）を与えた。上記スキームに記されているように、これらの中間体は、アルコール、アミド及びアミンに変換することが可能であった。
【００６６】
スキームＥに示されているように、マイクロ波加熱を用いた、置換されたアニリンによる臭化物（Ｅ−１）の直接的アルキル化は、αアミノエステル（Ｅ−２）を与えた。臭化ベンジルによる第二のアルキル化は、前駆体（Ｅ−３）を与え、前駆体（Ｅ−３）は、上記方法によって、ＫＳＰ阻害剤へと変換することが可能である。
【００６７】
【化１０】
【００６８】
【化１１】
【００６９】
【化１２】
【００７０】
【化１３】
【００７１】
【化１４】
【００７２】
用途
本発明の化合物は、様々な用途に用いられる。当業者であれば自明であるように、有糸分裂は様々な態様で変化させることができる。すなわち、有糸分裂経路中の要素の活性を増加又は減少させることによって、有糸分裂に影響を与えることができる。換言すれば、有糸分裂は、ある種の要素を阻害又は活性化することにより均衡を崩壊させることによって、影響を与える（例えば、崩壊させる）ことができる。類似のアプローチは、減数分裂を変化させるためにも使用し得る。
【００７３】
一実施形態において、本発明の化合物は、紡錘体の形成を調節して、有糸分裂において細胞周期の停止を延長するために使用される。本明細書において、「調節する」とは、紡錘体の形成を増加及び減少させるなど、紡錘体の形成を変化させることを意味する。本明細書における「紡錘体形成」とは、有糸分裂キネシンにより微小管を二極性構造に組織化させることを意味する。本明細書において「紡錘体の機能不全」とは、有糸分裂の停止及び単極性紡錘体の形成を意味する。
【００７４】
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合し、及び／又は有糸分裂キネシンの活性を調節するのに有用である。一実施形態において、有糸分裂キネシンは、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリーの一員である（米国特許第６，２８４，４８０、カラム５に記載されている。）。さらなる実施形態において、有糸分裂キネシンはヒトＫＳＰであるが、本発明の化合物によって、他の生物に由来する有糸分裂キネシンの活性を調節することもできる。この文脈において、調節するとは、紡錘体極の分離を増加又は減少して、紡錘体極の形成不全（すなわち、紡錘体極の広がり）を引き起こすこと、又は紡錘体のその他の形態的擾乱を引き起こすことを意味する。これらの目的に対するＫＳＰの定義の中には、ＫＳＰのバリアント及び／又は断片も含まれる。さらに、他の有糸分裂キネシンは、本発明の化合物によって阻害され得る。
【００７５】
本発明の化合物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書に記載されている方法及び組成物によって治療できる病状には、癌（以下で、さらに詳しく論述されている。）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、医学的処置（手術、血管形成術などが含まれるが、これらに限定されない。）の後に誘導される増殖が含まれるが、これらに限定されない。一部の事例では、細胞は増殖亢進状態又は増殖抑制状態（異常な状態）でないにもかかわらず、なお治療を必要とする場合があり得ることを理解されたい。例えば、創傷治癒の間、細胞は、「正常に」増殖し得るが、増殖の強化が望まれ得る。同様に、上述したように、農業分野では、細胞は、「正常な」状態であるが、穀物の増殖を直接強化することによって、又は穀物に悪影響を与える植物若しくは生物の増殖を阻害することによって、穀物を強化するために、増殖調節が望ましいことがある。このように、一実施形態において、本発明は、これらの疾患又は状態の何れか一つに罹患し、又は最終的に罹患状態になる可能性がある細胞又は個体への適用が含まれる。
【００７６】
本明細書に記載されている化合物、組成物及び方法は、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、精巣癌などの、充実性腫瘍を含む、癌の治療に、特に有用であると思われる。具体的には、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インシュリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮癌、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、悪性黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、あざ 形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されるものではない。このように、本明細書で使用される「癌細胞」という用語には、上記症状の任意の一つに罹患した細胞が含まれる。
【００７７】
本発明の化合物は、上記細胞増殖性疾患、特に癌を治療する上で有用である医薬を調製する上でも有用である。
【００７８】
本発明の化合物は、米国特許第６，２８４，４８０号に記載されているように、ｂｉｍＣキネシンサブグループの真菌メンバーの活性を調節することによって、抗真菌剤としても有用であり得る。
【００７９】
本発明の化合物は、上記疾病、特に癌を治療する上で有用である医薬を調製する上でも有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、単独で、又は、薬学的組成物中の薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、標準的な薬学的慣行に従って、哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。本化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路など、非経口的に投与することができる。
【００８１】
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、適切な剤形とすることができる。経口用組成物は、薬学的組成物の製造分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、かかる組成物は、薬学的に上品な、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は薬物の不快な味を隠すために、若しくは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによってさらに長時間にわたる持続作用をもたらすために、既知の技術によって被覆することもできる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの、味を隠す水溶性物質、又エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を使用し得る。
【００８２】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、又は活性成分が、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体若しくはオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として与えることもできる。
【００８３】
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上の矯味矯臭剤、及びスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１種類以上の甘味剤を含有することもできる。
【００８４】
油性懸濁液剤は、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、濃縮剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上述したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００８５】
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述されているものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味料、矯味矯臭剤及び着色剤も存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００８６】
本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくは落花生油、又は鉱物油、例えば、流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然のホスファチド、例えば、ダイズレシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。エマルジョンは、甘味料、矯味矯臭剤、防腐剤及び抗酸化剤を含有することもできる。
【００８７】
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに調合することができる。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、矯味矯臭剤及び着色剤並びに抗酸化剤を含有することもできる。
【００８８】
前記薬学的組成物は、無菌注射用水性液剤の形とすることができる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液である。
【００８９】
無菌注射用調製物は、活性成分が油相に溶解されている、無菌の注射用水中油ミクロエマルジョンとすることもできる。例えば、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に活性成分を溶かすことができる。次いで、油溶液を水とグリセロール混合物中に導入し、処理を施して、ミクロエマルジョンを形成させる。
【００９０】
注射可能な溶液又はミクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって、患者の血流中に導入することができる。あるいは、本発明の化合物の一定循環濃度を維持するように、溶液又はミクロエマルジョンを投与することが有用であり得る。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を使用し得る。このような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
【００９１】
前記薬学的組成物は、筋肉内及び皮下投与のために、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って調合することができる。無菌注射用調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。さらに、溶媒又は懸濁媒体として、無菌の不揮発性油が慣用されている。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無菌性不揮発性油を使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用できる。
【００９２】
式Ｉの化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料には、カカオバター、グリセリン化されたゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれる。
【００９３】
局所に使用する場合は、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがいを含むものとする。）。
【００９４】
本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクル及び送達装置の局所使用を通じて、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態を用いた、経皮経路を通じて、鼻内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん、投薬は、投薬計画を通じて、断続的に行われるのではなく、継続的に行われるであろう。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリン化されたゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用し、坐剤として送達することもできる。
【００９５】
本発明の化合物が、ヒト患者に投与される場合、一日投薬量は、処方医によって決定されるのが通常であり、投薬量は、一般に、年齢、体重、性別、及び各患者の反応、患者の症候の重度に応じて変動するであろう。
【００９６】
一つの適用例では、化合物の適切な量が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日から約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で行われる。
【００９７】
本発明の化合物は、公知の治療剤及び抗癌剤とも併用される。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤とも併用される。本明細書に開示されている化合物と他の抗癌剤又は化学療法剤との組み合わせは、本発明の範囲に属する。このような薬剤の例は、「Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ． Ｔ． Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ （ｅｄｉｔｏｒｓ）， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５，２００１）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ」に記載されている。当業者であれば、関与する薬物と癌の具体的な特徴に基づいて、何れの薬剤の組み合わせが有用であるか識別できるであろう。このような抗癌剤には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその他の血管新生阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤並びに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法とともに使用すると、特に有用である。
【００９８】
一実施形態において、本発明の化合物は、以下のものを含む公知の抗癌剤と併用するのにも有用である。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及びその他の血管新生阻害剤。
【００９９】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体調節物質の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラン、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１００】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体調節物質の例には、フィナステリド及び他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１０１】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機序を問わず、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイド受容体調節物質の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１０２】
「細胞毒性／細胞抑制剤」とは、主として、細胞の機能を直接妨害することによって、細胞死を引き起こし、若しくは細胞増殖を阻害する化合物、又は、細胞の有糸分裂を阻害し、若しくは妨害する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート物質、低酸素状態で活性化される化合物（ｈｙｐｏｘｉａ ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質；生物反応修飾物質；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体によって標的誘導された治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤及びユビキチンリガーゼ阻害剤が含まれる。
【０１０３】
細胞毒性剤の例には、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、インプロスルファン・トシラート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロスピジウム・クロリド（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ（ｃｉｓ−ａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏ（２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ）ｐｌａｔｉｎｕｍ）、ベンジルグアニン（ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ）、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００，（トランス、トランス、トランス）−ｂｉｓ−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ｂｉｓ［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素（ａｒｓｅｎｉｃ ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナファイド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナファイド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ ００／５００３２を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
低酸素状態で活性化される化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０１０５】
プロテアソーム阻害剤の例には、ラクタシスチン及びボルテゾミブが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
微小管阻害剤／微小管安定化剤には、パクリタキセル、ビンデシン硫酸、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（３’，４’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−４’−ｄｅｏｘｙ−８’−ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ミボブリン・イセチオナート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２，３，４，５，６−ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチオロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び６，２８８，２３７号を参照。）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。
【０１０７】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−オキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン，ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドリン酸塩、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１，Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン，５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【０１０８】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ公開公報ＷＯ ０１／３０７６８及びＷＯ ０１／９８２７８、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ ０３／０５０，１２２、ＷＯ ０３／０４９，５２７、ＷＯ ０３／０４９，６７９、ＷＯ ０３／０４９，６７８及びＷＯ ０３／３９４６０並びに係属中のＰＣＴ出願ＵＳ０３／０６４０３号（２００３年３月４日出願）、ＵＳ０３／１５８６１号（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１５８１０号（２００３年５月１９日出願）、ＵＳ０３／１８４８２号（２００３年６月１２日出願）及びＵＳ０３／１８６９４号（２００３年６月１２日出願）に記載されている。一実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ、Ｐｏｌｏ−ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、並びにエノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビンオクオスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビンナトリウム水和物（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−ｌ，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド チオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤が含まれる。
【０１１１】
モノクローナル抗体で標的に誘導される治療剤の例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合された細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療剤が含まれる。例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
【０１１２】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を表す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（ＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号及び第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＯＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号及び第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号及び第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号及び第５，３５６，８９６号を参照）及びアトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号及び第５，３４２，９５２号を参照）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の方法において使用され得る、これら及びその他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、「Ｍ． Ｙａｌｐａｎｉ， “Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ”， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， ｐｐ． ８５−８９（５ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９６）」の８７ページ並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という用語には、薬学的に許容される全てのラクトン及び開環した酸の形態（すなわち、ラクトン環が開環されて、遊離酸を形成している。）並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、従って、このような塩、エステル、開環した酸及びラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。
【０１１３】
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅとも称される。）などの、プレニル−タンパク質転移酵素の任意の一つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物を表す。
【０１１４】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の例には、以下の公報及び特許に記載されている。ＷＯ ９６／３０３４３、ＷＯ ９７／１８８１３、ＷＯ ９７／２１７０１、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／３８６６５、ＷＯ ９８／２８９８０、ＷＯ ９８／２９１１９、ＷＯ ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報 ０ ６１８ ２２１、欧州特許公報 ０ ６７５ １１２、欧州特許公報 ０ ６０４ １８１、欧州特許公報 ０ ６９６ ５９３、ＷＯ ９４／１９３５７、ＷＯ ９５／０８５４２、ＷＯ ９５／１１９１７、ＷＯ ９５／１２６１２、ＷＯ ９５／１２５７２、ＷＯ ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ ９５／１０５１５、ＷＯ ９５／１０５１６、ＷＯ ９５／２４６１２、ＷＯ ９５／３４５３５、ＷＯ ９５／２５０８６、ＷＯ ９６／０５５２９、ＷＯ ９６／０６１３８、ＷＯ ９６／０６１９３、ＷＯ ９６／１６４４３、ＷＯ ９６／２１７０１、ＷＯ ９６／２１４５６、ＷＯ ９６／２２２７８、ＷＯ ９６／２４６１１、ＷＯ ９６／２４６１２、ＷＯ ９６／０５１６８、ＷＯ ９６／０５１６９、ＷＯ ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ ９６／１７８６１、ＷＯ ９６／３３１５９、ＷＯ ９６／３４８５０、ＷＯ ９６／３４８５１、ＷＯ ９６／３００１７、ＷＯ ９６／３００１８、ＷＯ ９６／３０３６２、ＷＯ ９６／３０３６３、ＷＯ ９６／３１１１１、ＷＯ ９６／３１４７７、ＷＯ ９６／３１４７８、ＷＯ ９６／３１５０１、ＷＯ ９７／００２５２、ＷＯ ９７／０３０４７、ＷＯ ９７／０３０５０、ＷＯ ９７／０４７８５、ＷＯ ９７／０２９２０、ＷＯ ９７／１７０７０、ＷＯ ９７／２３４７８、ＷＯ ９７／２６２４６、ＷＯ ９７／３００５３、ＷＯ ９７／４４３５０、ＷＯ ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２、３５９号。
【０１１５】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の血管新生に対する役割の例については、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ， Ｖｏｌ． ３５， Ｎｏ． ９， ｐｐ． １３９４−１４０１（１９９９）」を参照されたい。
【０１１６】
「血管新生阻害剤」とは、機序を問わず、新しい血管の形成を阻害する化合物を表す。血管新生阻害剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む。）（（ＰＮＡＳ， Ｖｏｌ．８９， ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ， Ｖｏｌ．６９， ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．， Ｖｏｌ．１０８， ｐ．５７３（１９９０）； Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．， Ｖｏｌ．２３８， ｐ．６８（１９９４）； ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．３７２， ｐ．８３ （１９９５）；Ｃｌｉｎ， Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３， ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．， Ｖｏｌ．１６， ｐ．１０７ （１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， Ｖｏｌ．７５， ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， Ｖｏｌ．５７， ｐ．１６２５（１９９７）； Ｃｅｌｌ， Ｖｏｌ．９３， ｐ．７０５（１９９８） ； Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．， Ｖｏｌ．２， ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．２７４， ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｌａｂ． Ｃｌｉｎ． Ｍｅｄ． １０５：１４１−１４５（１９８５）を参照。）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １７， ｐｐ． ９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）； Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３６２，８４１−８４４（１９９３）； ＷＯ ００／４４７７７；及びＷＯ ００／６１１８６を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１７】
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用され得る他の治療剤には、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する治療剤が含まれる（Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｌａ． Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照。）。凝固経路及び繊維素溶解経路を調節又は阻害する、このような治療剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ． Ｈａｅｍｏｓｔ． ８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の別称でも知られる。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ． １０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ＰＣＴ公開ＷＯ ０３／０１３，５２６号及び米国出願６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１１８】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害することにより、ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を増感させる化合物を表す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体例としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１１９】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体及びこれらの細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤を表す。このような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害剤の阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（ＷＯ ０３／０８６４０４、ＷＯ ０３／０８６４０３、ＷＯ ０３／０８６３９４、ＷＯ ０３／０８６２７９、ＷＯ ０２／０８３６７５、ＷＯ ０２／０８３１３９、ＷＯ ０２／０８３１４０及びＷＯ ０２／０８３１３８に記載されているものなどの、Ａｋｔの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９及びＡｒｉａｄ ＡＰ２３５７３）が含まれる。このような阻害剤には、小分子阻害剤化合物及び抗体アンタゴニストが含まれる。
【０１２０】
「アポトーシス誘導剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバー（ＴＲＡＩＬ受容体を含む。）の活性化因子が含まれる。
【０１２１】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組み合わせも包含する。本明細書において、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定した場合に、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるＮＳＡＩＤとして定義される。このような化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号、米国特許第５，９３２，５９８号に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない（全て、参照により、本明細書に組み込まれる。）。
【０１２２】
本発明の治療法において得に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；
又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
【０１２３】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、それ故、本発明において有用である化合物には、パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（Ｒ）及びＢＥＸＴＲＡ（Ｒ）又は薬学的に許容されるこれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
血管新生阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジンアニリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸（ｓｕｌｆａｔｅｄ ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス−［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２５】
上で使用したように、「インテグリンブロッカー」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、並びに毛細血管の内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物を表す。本用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも表す。本用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも表す。
【０１２６】
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス−（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１２７】
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせも、本発明の方法に包含される。例えば、本明細書の特許請求の範囲に記載されている化合物の、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上へのＰＰＡＲ−γの発現及び血管新生におけるその関与が、文献に報告されている（Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． ２０００；４１：２３０９−２３１７を参照。）。さらに最近になって、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示された；トログリタゾン及びロシグリタゾンのマレイン酸塩は何れも、マウスにおいて、網膜の新血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ． Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ． ２００１； １１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフロオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ ０９／７８２，８５６に開示されている。）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示されている。）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、癌の治療用遺伝子療法と組み合わせた、本明細書に開示されている化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子療法の総説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ６１：７８５−７８９， １９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ５ｔｈ Ｅｄ， ｐｐ ８７６−８８９， ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２０００）を参照されたい。遺伝子療法は、あらゆる腫瘍抑圧遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、ｐ５３（組換えウイルスを介した遺伝子導入によって送達することができる（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照。）。）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔｕｍｏｒ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ａｕｇｕｓｔ １９９８；５（８）：１１０５−１３）」及びインターフェロンガンマ（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１２９】
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高レベル発現を伴うＭＤＲの阻害剤と組み合わせて、投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
【０１３０】
本発明の化合物は、単独で又は放射線療法とともに、本発明の化合物を使用することによって生じ得る悪心又は嘔吐（急性、遅延、晩発及び先行嘔吐を含む。）を治療するための制吐剤とともに使用し得る。嘔吐を予防又は治療する場合、本発明の化合物は、他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾン）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎなど）又は米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号及び第３，７４９，７１２号に開示されているものなどこれら以外のもの、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）などの抗ドーパミン作動薬、メトクロプラミド又はドロナビノールなど）とともに、使用し得る。一実施形態では、本発明の化合物の投与時に生じ得る嘔吐を治療又は予防するために、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤が、佐剤として投与される。
【０１３１】
本発明の化合物とともに使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２，９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公開０ ３６０ ３９０、０ ３９４ ９８９、０ ４２８ ４３４、０ ４２９ ３６６、０ ４３０ ７７１、０ ４３６ ３３４、０ ４４３ １３２、０ ４８２ ５３９、０ ４９８ ０６９、０ ４９９ ３１３、０ ５１２ ９０１、０ ５１２ ９０２、０ ５１４ ２７３、０ ５１４ ２７４、０ ５１４ ２７５、 ０ ５１４ ２７６、０ ５１５ ６８１、０ ５１７ ５８９、０ ５２０ ５５５、０ ５２２ ８０８、 ０ ５２８ ４９５、０ ５３２ ４５６、 ０ ５３３ ２８０、 ０ ５３６ ８１７、 ０ ５４５ ４７８、 ０ ５５８ １５６、 ０ ５７７ ３９４、 ０ ５８５ ９１３、 ０ ５９０ １５２、 ０ ５９９ ５３８、 ０ ６１０ ７９３、 ０ ６３４ ４０２、０ ６８６ ６２９、０ ６９３ ４８９、０ ６９４ ５３５、０ ６９９ ６５５、 ０ ６９９ ６７４、０ ７０７ ００６、０ ７０８ １０１、０ ７０９ ３７５、０ ７０９ ３７６、０ ７１４ ８９１、０ ７２３ ９５９、０ ７３３ ６３２及び０ ７７６ ８９３； 国際特許公開ＷＯ ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開２ ２６６ ５２９、２ ２６８ ９３１、２ ２６９ １７０、２ ２６９ ５９０、２ ２７１ ７７４、２ ２９２ １４４、２ ２９３ １６８、２ ２９３ １６９及び２ ３０２ ６８９に完全に記載されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる、上記特許及び公報に完全に記載されている。
【０１３２】
一実施形態において、本発明の化合物とともに使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は薬学的に許容されるこれらの塩から選択される。
【０１３３】
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような貧血治療剤は、例えば、継続的な赤血球生成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化因子（エポエチンαなど）である。
【０１３４】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生及び機能を制御する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０１３５】
また、本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシン及びＺａｄａｘｉｎなどの、免疫増強薬とともに投与され得る。
【０１３６】
このように、本発明の範囲は、以下から選択される第二の化合物と組み合せた、本明細書の特許請求の範囲に記載された化合物の使用を包含する。エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びにアポトーシス誘導剤。
【０１３７】
本発明の化合物に関する「投与」及びその変形語（例えば、化合物を「投与する」）という用語は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要としている動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、一以上の他の活性剤（例えば、細胞毒性剤など）とともに与える場合、「投与」及びその変形語は、それぞれ、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤の同時導入及び順次導入を含むものと理解される。
【０１３８】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、特定量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【０１３９】
本明細書において使用される「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトでの生物的応答又は医薬的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１４０】
「癌を治療する」又は「癌の治療」という用語は、癌性症状に罹患した哺乳動物に投与することを表し、癌細胞を死滅させることによって癌性症状を緩和する効果に加えて、癌の増殖及び／又は転移の阻害をもたらす効果を表す。
【０１４１】
一実施形態において、第二の化合物として使用すべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン１２、ペントサンポリサルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマグリロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態において、エストロゲン受容体調節物質は、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１４２】
同じく、特許請求の範囲に含まれるのは、放射線療法と組み合わせて、及び／又はエストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びにアポトーシス誘導剤から選択される化合物と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌の治療方法である。
【０１４３】
本発明のさらに別の実施形態は、パクリタキセル又はトラスツズマブと組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法である。
【０１４４】
本発明は、さらに、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、式Ｉの化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法を包含する。
【０１４５】
本発明は、式Ｉの化合物の治療的有効量と、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びにアポトーシス誘導剤から選択される化合物とを含む、癌を治療又は予防するのに有用な薬学的組成物も包含する。
【０１４６】
本発明のこれらの側面及びその他の側面は、本明細書に含まれる教示から自明であろう。
【０１４７】
特定されている全ての特許、刊行物及び係属中の特許出願は、参照により、本明細書に組み込まれる。化学の記述及び実施例において使用されている略号は以下のとおりである。ＡｃＯＨ（酢酸）；ＤＣＥ（ジクロロメタン）；ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＦＡＣＳ（蛍光標示式細胞分取器）；ＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート）；ＩＰＴＧ（イソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）；ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）；ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭＳ（質量分析）；ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビストリメチルシリルアミド）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）；ＰｙＢｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸）；ＳｉＯ２（シリカゲル）；ＴＢＡＩ（ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＭＳＣＮ（シアン化トリメチルシリル）；及びＴｓＣｌ（塩化ｐ−トルエンスルホニル）。
【実施例】
【０１４８】
【化１５】
【０１４９】
３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール（１−５）
ピルビン酸メチル（１−１、４２．０８２ｇ、４１２．２０１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロアニリン（１−２、１５．０００ｇ、１０３．５０ｍｍｏｌ）を、乾燥した圧力管中に合流させ、シクロヘキサン（４００ｍＬ）中に溶かした。１０％活性炭パラジウム（７．５００ｇ）で、得られた溶液を処理し、高圧水素気体（５０バール）下で、２４時間反応させた。完了時に、セライトを通して、反応混合物をろ過し、シクロヘキサン４０ｍＬ部で５回洗浄した。真空下で、ろ液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって、未精製残留物を精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル(１−３)を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，８．８，６．７，３．０Ｈｚ １Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値３３２．２、理論値３３２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
−７８℃で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＤＩＢＡＬ（６．６８２ｍＬ、６．６８２ｍｍｏｌ）によって、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル（１−３、０．７７４ｇ、３．３４１ｍｍｏｌ）を処理した。１時間にわたって撹拌しながら、得られた溶液を、２５℃まで加温した。ＮＨ４Ｃｌ（１．０ｍＬ）の飽和水溶液及びエーテル（３００ｍＬ）で、得られた溶液を処理し、次いで、３０分撹拌した。ＭｇＳＯ４を添加し、２０分間撹拌した後、反応混合物をろ過した。真空下でろ液を濃縮して、２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１−４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値２０４．２、理論値２０４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
ＤＣＥ（１．０ｍＬ）中の２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１−４、０．０３０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を、ＮａＣＮＢＨ３（０．０１９ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシルベンズアルデヒド（０．０３６ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、２５℃で２４時間撹拌した後、濃縮した。逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８カラム５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって、反応物を精製して、３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール（１−５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値３１０．３、理論値３１０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
表１中の化合物は、上記スキームを用いて合成することが可能である。
【０１５３】
【表１】
【０１５４】
【化１６】
【０１５５】
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド（２−３）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２５℃で、臭化ベンジル（０．９５５ｍＬ、７．９８６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ｔｅｒｔブチルアンモニウム（０．１１８ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）で、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル（１−３、０．７４０ｇ、３．１９４ｍｍｏｌ）を処理した後、１５分間撹拌した。ＮａＨを添加し（０．１００ｇ、４．１５３ｍｍｏｌ）、４８時間にわたって、撹拌しながら、得られた懸濁液を５０℃で加温した。完了時に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で反応物を希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した（３×７５ｍＬ）。ナトリウムＮａ２ＳＯ４上で有機画分を乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって、残留物を精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル（２−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ 実測値３２２．３、理論値３２２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５６】
ＬｉＯＨ水和物（０．１１９ｇ、２．９７４ｍｍｏｌ）で、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の３：１：１混合物中のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル（２−１、０．８７０ｇ、２．７０４ｍｍｏｌ）を処理した後、２４時間撹拌した。完了時に、真空下で反応混合物を濃縮して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニンリチウム塩（２−２）を得た。ＭＳ 実測値３０８．２、理論値３０８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
クロロギ酸エチル（０．０２１ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０２１ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）で、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン（２−２）を処理した後、室温で撹拌した。完了時に、反応混合物を濃縮し、逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８カラム５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって精製して、Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド（２−３）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣＩｌ３）回転異性体δ７．３４（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝２３．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）及び４．４５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ａｐｐ ｄｄ，，Ｊ＝１０．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）及び１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ 実測値３７８．４ 理論値３７８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
表２中の化合物は、上記スキームを用いて合成することが可能である。
【０１５９】
【表２】
【０１６０】
【化１７】
【０１６１】
３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（３−２）
−７８℃の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニン酸メチル（２−１、０．０４５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、臭化メチルマグネシウム（０．０９３ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌しながら、２５℃まで加温した。次いで、反応混合物を濃縮し、逆相液体クロマトグラフィーによって精製して、３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（３−２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値３２２．４、理論値３２２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
【化１８】
【０１６３】
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１，Ｎ−１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（４−１）
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール（１−６、０．０６０ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（０．０４２ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、１２時間撹拌した。ＴｓＣｌ（０．０８４ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）をさらに添加し、完了するまで撹拌した。完了時に、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）とＣＨ２Ｃｌ２（３×２ｍＬ）の間に、反応混合物を分配した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−１−メチルエチル）−４−フルオロアニリンを得た。
【０１６４】
次いで、ジメチルアミン（０．０１１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）で、無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−１−メチルエチル）−４−フルオロアニリン（０．０２５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を処理した。出発材料が消費されるまで、得られた溶液を、１００℃で加熱した。完了時に、逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８カラム５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって、反応混合物を精製して、Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１，Ｎ−１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン（４−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体δ７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ）；６．４８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ａｐｐ ｄｄ，Ｊ＝２８．４，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）及び４．３６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ）及び２．９７（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）及び３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．８Ｈｚ １Ｈ）及び２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）及び１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値３２１．４、理論値３２１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
表３中の化合物は、上記スキームを用いて合成することが可能である。
【０１６６】
【表３】
【０１６７】
【化１９】
【０１６８】
２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール（５−６）
「Ｌｉｍ， Ｙ．；Ｌｅｅ， Ｗ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １９９５， ３６（４６）， ８４３１−８４３４ （１９９５）」に従って、（５−１）−（５−５）を合成した。このように、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（５−２）及び２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（５−１）の反応から、光学活性なアジリジン−２−カルボキシラート（５−３）を調製した。ＬｉＡｌＨ４による、（５−３）の還元によって、（５−４）を得た。Ｐｄ（ＯＨ）２の２０重量％で、ＥｔＯＨ中の（５−４）に触媒水素添加することによって、Ｃ（３）−Ｎ−結合切断生成物（５−５）を得た。
【０１６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の２−［（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール（５−５、０．０２７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．０４１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０２４ｍＬ，０．３０２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−クロロ−フェニルボロン酸（０．０２６ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）で処理した。４Ａ ＭＳ（２０ｍｇ）を添加し、得られた溶液を、２４時間撹拌した。完了時に、反応混合物をろ過し、逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８カラム５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ５Ｏ ９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって、ろ液を精製して、茶色の油として、２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール（５−６）を得た。ＭＳ 実測値３０８．３、理論値３０８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
【化２０】
【０１７１】
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド（６−４）
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）を含有するフラスコに、１−３（２．００ｇ、８．６３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ｔｅｒｔブチルアンモニウム（０．３１９ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）及び臭化３−メトキシ−ベンジル（４．３４０ｇ、２１．５８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＮａＨ（０．２６９ｇ、１１．２２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、６０℃で４日間加熱した。完了時に、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で、反応混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−４０％ 酢酸エチル／ヘキサングラジエント）によって、未精製残留物を精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アラニン酸メチル（６−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ 実測値３５２．３ 理論値３５２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
ＬｉＯＨ水和物（０．０６７ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）で、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の３：１：１混合物中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アラニン酸メチル（６−１、０．５１０ｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）を処理した後、２４時間撹拌した。完了時に、真空下で反応混合物を濃縮して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アラニンリチウム塩（６−２）を得た。ＭＳ 実測値３３８．２、理論値３３８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）アラニン（６−２、０．１５０ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（０．１８６ｍＬ、１．３３２ｍｍｏｌ）及び１−イソオキサゾール−４−イルメタンアミン（０．０６５ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ））で処理し、続いて、ＰｙＢｏｐ（０．３４７ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、窒素下において、室温で３時間撹拌した。得られた溶液をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）に添加し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−Ｎ−２−（３−メトキシベンジル）アラニンアミド（６−３）を得た。ＭＳ 実測値４１８．６、理論値４１８．８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−Ｎ−２−（３−メトキシベンジル）アラニンアミド（６−３、０．０５５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、ＢＢｒ３（０．２６３ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）で処理した後、２５℃まで４時間加温した。完了時に、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で、反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント）によって、未精製残留物を精製してＮ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド（６−４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体δ８．２２（ｍ，１Ｈ）及び８．１０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）及び１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ 実測値４０４．２理論値４０４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
表４中の化合物は、上記スキームを用いて合成することが可能である。
【０１７６】
【表４】
【０１７７】
【化２１】
【０１７８】
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）］アミノ］酪酸メチル（７−３）
分子篩を含有するＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロアニリン（５．０７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアニリン（３．６９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．１ｍＬ）及びＮａＢＨ３ＣＮを添加した。得られた混合物を、２３℃で１８時間撹拌した。ろ過によって篩を除去し、ろ液を濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、２×２０ｍＬ）の間に、残留物を分配した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって、残留物を精製して、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−４−フルオロアニリン（７−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ−ベンジル−３−クロロ−４−フルオロアニリン（７−１、１．００ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）、次いで、ブロモ酢酸メチル（１．２９ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、５０℃で２時間、６０℃で３時間、次いで５０℃で１８時間撹拌した。ブロモ酢酸メチル（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、６０℃まで７時間加熱し、次いで５０℃まで１８時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で反応物を希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。反応物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって残留物を精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン酸メチル（７−２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１８０】
ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（１．８Ｍ、１３．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）中のＬＤＡの溶液を、−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン酸メチル（７−２、４．０８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、ヨウ化エチル（１０．６ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加する前に、２０分間撹拌した。この混合物を１８時間撹拌しながら、２３℃に達しさせた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、塩化アンモニウム（１．４２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、２．００当量）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）で、この反応混合物を酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。飽和塩化アンモニウム、Ｈ２Ｏ及び塩水で有機層を洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１１％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント）によって残留物を精製して、透明な淡黄色の油（７−３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８１】
表５中の化合物は、上記スキームを用いて合成することが可能である。
【０１８２】
【表５】
【０１８３】
【化２２】
【０１８４】
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール（８−３）
３−クロロ−４−フルオロアニリン（１．０３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチル（２．９７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を合わせ、マイクロ波を用いて、１．５時間、１５０℃まで加熱した。２３℃で１０分間撹拌された前記反応混合物に、エチレンジアミン（１．２８ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を添加した。１ＮのＨＣｌ水溶液で該混合物を酸性化し、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４×）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｃｏｌｕｍｎ ５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．１% ＴＦＡを加えた９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって、残留物を精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）バリン酸エチル（８−１）を得た。δ６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，８．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９５，３．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８５，３．０５，３．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８５】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）バリン酸エチル（８−１、０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．３８０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチレンアミン（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中に合わせ、５０℃で１８時間撹拌した。臭化ベンジル（０．４３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を、６０℃まで４時間加熱し、次いで５０℃まで１８時間加熱した。２３℃で１８時間撹拌された前記混合物に、エチレンジアミン（０．２６６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）を添加した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。ＣＨ２Ｃｌ２で水層を洗浄した（３×）。ＭｇＳＯ４で有機層を乾燥させ、濃縮して、茶色の油として、未精製のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）バリン酸エチル（８−２）を得た。ＭＳ 実測値３６４．４ 理論値３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
未精製Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）バリン酸エチル（８−２、０．３２２ｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）に、−７８℃の、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｎ溶液として、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（７．０８ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加した。２３℃まで加温しながら、この混合物を５時間撹拌した。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）を添加し、ろ過の前に、混合物を２０分間撹拌し続けた。ろ液を濃縮し、逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｃｏｌｕｍｎ５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡを加えた９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって精製して、茶色の油として、２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール（８−３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１６，３．３５，３．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７１，３Ｈ）。
【０１８７】
【化２３】
【０１８８】
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール（９−１）及び２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（９−２）
無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中の２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン−１−オール（７−５、０．０９２ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１．２９５ｍＬ、１．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃まで反応物を加温し、１６時間撹拌した。反応物を、再度、０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（１０％水溶液５ｍＬ）を添加し、続いて、Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ、３０％水溶液）を添加した。得られた反応混合物は黄色に変化し始め、３０分後、ＣＨ２Ｃｌ２で混合物を抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層をＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相液体クロマトグラフィーによって、未精製残留物を精製して、ＴＦＡ塩として、２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール（９−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体δ７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，５Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ 実測値３３８．３、理論値３３８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を含有するフラスコに、ジエチル亜鉛（０．０６４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＴＦＡ（０．０５２ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジエチル亜鉛を含有する前記フラスコに、２０分にわたって、ゆっくり添加した。次に、ＣＨ２ＣＨ２（１ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（０．０４２ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分にわたって添加し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン−１−オール（７−５、０．０２８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、２５℃まで加温した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で、反応混合物を希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｃｏｌｕｍｎ５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡを加えた９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって、未精製残留物を精製して、２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（９−２）を得た。ＭＳ 実測値３３４．２、理論値３３４．８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
【化２４】
【０１９１】
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド（１０−２）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン酸メチル（７−２、０．６０５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中の１．８Ｍ溶液として、ＬＤＡ（１．９８ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間この混合物を撹拌した後、ＭｅＩ（２．６７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で該混合物を酸性化し、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、逆相液体クロマトグラフィー（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ ＹＭＣ Ｃ−１８ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｐｈａｓｅ Ｃｏｌｕｍｎ ５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ０．１％ＴＦＡを加えた９５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏまで）によって精製して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチルアラニン酸メチル（１０−１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．２５（ｍ，ＣＤ３Ｃｌによって不明瞭になっている。），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ，３．７６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。
【０１９２】
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド（１０−２） １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３９及び２．３６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，４Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，６Ｈ）。
【０１９３】
アッセイ
実施例に記載されている本発明の化合物は、以下に記載されているアッセイによって検査され、キネシン阻害活性を有することが見出された。その他のアッセイが文献において公知であり、当業者によって容易に実施され得る（例えば、ＰＣＴ 公開公報ＷＯ ０１／３０７６８、２００１年５月３日、１８−２２ページを参照。）。
【０１９４】
Ｉ．キネシンＡＴＰアーゼインビトロアッセイ
ヒトポリヒスチジンタグ化ＫＳＰモータードメイン（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニング及び発現：ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ完全長ヒトＫＳＰ構築物をテンプレートとして使用し、ヒトＫＳＰモータードメイン構築物を発現するためのプラスミドを、ＰＣＲによってクローニングした（Ｂｌａｎｇｙ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ｖｏｌ． ８３， ｐｐ１１５９−１１６９，１９９５）。モータードメインとネックリンカー領域を増幅するために、Ｎ末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＡＴＴＡＡＴＡＴＧＧＣＧＴＣＧＣＡＧＣＣＡＡＡＴＴＣＧＴＣＴＧＣＧＡＡＧ（配列番号１）及びＣ末端プライマー５’−ＧＣＡＡＣＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＴＧＡＴＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＡＴＧＣＴＧＡＴＴＣＡＣＴＴＣＡＧＧＣＴＴＡＴＴＣＡＡＴＡＴ（配列番号２）を使用した。ＡｓｅＩとＸｈｏＩで、ＰＣＲ産物を消化し、ｐＲＥＳＴａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産物中に連結し、Ｅ．コリ ＢＬ２１（ＤＥ３）中に形質転換した。
【０１９５】
ＯＤ６００が０．５になるまで、細胞を３７℃で増殖した。培養物を室温まで冷却した後、１００μＭのＩＰＴＧでＫＳＰの発現を誘導し、インキュベーションを一晩継続した。遠心によって細胞を沈降させ、氷冷したＰＢＳで一度洗浄した。ペレットを瞬間凍結し、−８０℃で保存した。
【０１９６】
タンパク質精製：細胞ペレットを氷上で融解し、溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ， ｐＨ ８．０、２５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭ イミダゾール、０．５ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２ｍＭ ベンズイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害カクテル（Ｒｏｃｈｅ））中に再懸濁した。１ｍｇ／ｍｌ リゾチーム及び５ｍＭ β−メルカプトエタノールとともに、細胞懸濁物を氷上で１０分間インキュベートした後、音波処理を行った（３×３０秒）。その後の操作は全て、４℃で行った。溶解液を４０，０００×ｇで４０分間遠心した。上清を希釈し、緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０μＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＤＴＴ）中のＳＰ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ， ５ｍｌ カートリッジ）にかけ、緩衝液Ａ中の０から７５０ｍＭ ＫＣｌグラジエントで溶出した。ＫＳＰを含有する画分をプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ）とともに１時間インキュベートした。緩衝液Ｂ（溶解緩衝液からＰＭＳＦとプロテアーゼ阻害剤カクテルを除去したもの）で、この樹脂を三回洗浄した後、１５分のインキュベーションと緩衝液Ｂでの洗浄とを三回行った。最後に、この樹脂をインキュベートし、緩衝液Ｃ（ｐＨ６．０であることを除き、緩衝液Ｂと同じ。）で１５分間、３回洗浄し、カラムの中に注いだ。溶出緩衝液でＫＳＰを溶出した（１５０ｍＭ ＫＣｌ及び２５０ｍＭ イミダゾールであることを除き、緩衝液Ｂと同じ。）。ＫＳＰ含有画分をプールし、スクロース中で１０％として、−８０℃で保存した。
【０１９７】
ウシ脳から単離されたチュブリンから、微小管を調製する。ＢＲＢ８０緩衝液（８０ｍＭ Ｋ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８）中の１０μＭ パクリタキセル、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＧＴＰの存在下において、１ｍｇ／ｍＬの精製されたチュブリン（＞９７％ＭＡＰフリー）を３７℃で重合させる。得られた微小管を、超遠心と上清の除去によって、重合していないチュブリンから分離する。微小管を含有するペレットを、ＢＲＢ８０中の、１０μＭ パクリタキセル、１ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍＬ アンピシリン及び５μｇ／ｍＬ クロラムフェコールの中に、穏やかに再懸濁する。
【０１９８】
８０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．０）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２及び５０ｍＭ ＫＣｌを含有する緩衝液中、２３℃で、微小管、１ｍＭ ＡＴＰ（１：１ ＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）及び化合物とともに、キネシンモータードメインをインキュベートする。８０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び５０ｍＭ ＥＤＴＡの最終緩衝液組成物で２から１０倍に希釈して、反応を停止する。反応停止液Ａ：反応停止液Ｂを２：１の比で含有する反応停止液Ｃの１５０μＬを添加することによるキナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイによって、ＡＴＰ加水分解反応から得られる遊離のリン酸を測定する。反応停止液Ａは、０．１ｍｇ／ｍｌのキナルジンレッドと０．１４％のポリビニルアルコールを含有する；反応停止液Ｂは、１．１５Ｍの硫酸中に１２．３ｍＭのモリブデン酸アンモニウム・四水和物を含有する。この反応物を、１０分間、２３℃でインキュベートし、リン−モリブデン酸錯体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。
【０１９９】
実施例中の化合物は、上記アッセイにおいて検査され、ＩＣ５０が３０μＭ以下であることが明らかとなった。
【０２００】
ＩＩ 細胞増殖アッセイ
２４、４８及び７２時間にわたって対数増殖が可能な密度で、９６ウェル組織培養皿の中に細胞を播種し、一晩付着させる。翌日、１０ポイントの半対数滴定で、全てのプレートに化合物を添加する。各滴定系列は、三つ組みで実施され、アッセイを通じて、０．１％の一定のＤＭＳＯ濃度が維持される。０．１％ＤＭＳＯのみの対照も含める。各化合物希釈系列は、血清なしの溶媒中で作製される。アッセイ中の血清の最終濃度は、溶媒２００μＬ容量中で、５％である。薬物添加から２４、４８又は７２時間後の時点で、Ａｌａｍａｒブルー染色試薬２０μＬを、滴定プレート上の各試料及び対照ウェルに添加し、３７℃でのインキュベーションに戻す。５３０−５６０ナノメータの波長励起、５９０ナノメータの発光を使用して、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ ＩＩプレートリーダー上で、６から１２時間後にＡｌａｍａｒブルー蛍光を分析する。
【０２０１】
化合物濃度をｘ軸上にプロットし、各滴定ポイントに対する細胞増殖の平均パーセント阻害をｙ軸上にプロットすることによって、細動毒性ＥＣ５０が得られる。ビヒクルのみで処理された対照ウェル中での細胞の増殖を、このアッセイでの１００％増殖と定義し、化合物で処理された細胞の増殖をこの値と比較する。ロジスティック４パラメータカーブフィッティングを用いて、パーセント細胞毒性値と変曲点を計算するために、社内の独自ソフトウェアを使用する。パーセント細胞毒性は、
％細胞毒性：（蛍光対照）−（蛍光試料）×１００×（蛍光対照）−１
として定義される。変曲点は、細胞毒性ＥＣ５０として報告される。
【０２０２】
ＩＩＩ．有糸分裂の停止とアポトーシスの、ＦＡＣＳによる評価
細胞の被処理集団中のＤＮＡ含量を測定することによって、化合物が有糸分裂中の細胞を停止させる能力とアポトーシスを誘導する能力を評価するために、ＦＡＣＳ分析を使用する。１．４×１０６細胞／６ｃｍ２組織培養皿の密度で細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、ビヒクル（０．１％ ＤＭＳＯ）又は化合物の滴定系列で、８から１６時間、細胞を処理する。処理に引き続き、表記の時点で、トリプシン処理によって細胞を採集し、遠心によって沈降させる。細胞ペレットをＰＢＳ中でリンスし、７０％エタノール中で固定し、４℃で一晩以上保存した。
【０２０３】
ＦＡＣＳ分析のために、少なくとも５００，０００個の固定された細胞を沈降させ、７０％エタノールを吸引によって除去する。次いで、ＲＮアーゼＡ（５０Ｋｕｎｉｔｚ単位／ｍＬ）及びヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍＬ）とともに、４℃で３０分間、細胞をインキュベートし、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｅｒを用いて分析する。Ｍｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデリングソフトウェア（Ｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｃ．）を用いて、（１０，０００個の細胞から得られた）データを分析する。
【０２０４】
化合物濃度をｘ軸上にプロットし、各滴定ポイント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。）に対する細胞周期のＧ２／Ｍ相にある細胞のパーセントをｙ軸上にプロットすることによって、有糸分裂の停止に対するＥＣ５０が得られる。ロジスティック４パラメータカーブフィッティングを用いて変曲点を計算するために、ＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを使用して、データ解析を行う。変曲点は、有糸分裂の停止に対するＥＣ５０として表される。アポトーシスに対する化合物のＥＣ５０を決定するために、類似の方法が使用される。ここで、各滴定ポイントにおけるアポトーシス細胞のパーセント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定される。）をｙ軸上にプロットし、上記したように、同様の分析を実施する。
【０２０５】
ＩＶ． 単極紡錘体を検出するための免疫蛍光顕微鏡
ＤＮＡ、チュブリン、及びペリセントリンの免疫蛍光染色のための方法は、本質的に、「Ｋａｐｏｏｒ ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １５９：９７５−９８８」に記載されているとおりである。細胞培養研究のために、組織培養で処理されたガラス試験容器スライド上に細胞を播種し、一晩付着させる。次いで、目的の化合物とともに、４から１６時間、細胞をインキュベートする。インキュベーションが完了したら、溶媒と薬物を吸引し、チャンバーとガスケットをガラススライドから取り出す。次いで、参照されたプロトコールに従って、細胞を透過化し、固定し、洗浄し、非特異抗体の結合に対してブロックする。パラフィン包埋された腫瘍切片のパラフィンをキシレンで除去し、ブロッキングの前に、エタノールの系列を通して再水和させる。一次抗体（マウスモノクローナル抗α−チュブリン抗体、Ｓｉｇｍａから購入したクローンＤＭ１Ａ、１：５００希釈；Ｃｏｖａｎｃｅから購入したウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体、１：２０００希釈）中において、一晩、４℃でスライドをインキュベートする。洗浄後、１５μｇ／ｍＬに希釈された、包合二次抗体（チュブリンに対するＦＩＴＣ包合ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンに対するテキサスレッド包合ロバ抗ウサギＩｇＧ）とともに、スライドを１時間、室温でインキュベートする。次いで、スライドを洗浄し、ヘキスト３３３４２で対比染色し、ＤＮＡを可視化する。Ｍｅｔａｍｏｒｐｈ逆重畳・画像化ソフトウェアを使用して、免疫染色された試料を、Ｎｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡上の１００倍油浸対物レンズで画像化する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
（式中、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１又は２であり；ｎは、独立に、０、１、２、３又は４であり；ｐは、１又は２であり；ｑは、０又は１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（ＲＣ）２から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒｂは、独立に、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、Ｎ（ＲＣ）２及び必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され、前記ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ又はＮＨ２で必要に応じて置換されており；
Ｒｃは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。）
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
（他の全ての置換基及び変数は、請求項１に定義されているとおりである。）
の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ又はＣＨ３であり；
他の全ての置換基及び変数は、請求項２に定義されているとおりである。）
の請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；並びに
他の全ての置換基及び変数が、請求項３に定義されているとおりである、式ＩＩＩの請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキレンが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；並びに
他の全ての置換基及び変数が、請求項３に定義されているとおりである、式ＩＩＩの請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−フルオロフェニル）アラニルグリシン酸メチル；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド；
３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１，Ｎ−１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［１−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アニリン；
２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド；
Ｎ−２−（３−クロロ−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］酪酸メチル；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン酸メチル
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１−オール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ブタン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−４−フルオロアニリン；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ブタンアミド；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シクロプロピルプロパン−１−オール；及び
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド；
から選択される化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニルグリシン酸メチル；
３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール；
２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタ−１−オール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ブタン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−４−フルオロアニリン；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ブタンアミド；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール及び
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド；
である請求項１に記載の化合物のＴＦＡ塩又はその立体異性体。
【請求項８】
薬学的担体と、その中に分散された請求項１に記載の化合物の治療的有効量とを含む薬学的組成物。
【請求項９】
癌の治療又は予防を必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防において有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
（式中、
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１又は２であり；ｎは、独立に、０、１、２、３又は４であり；ｐは、１又は２であり；ｑは、０又は１であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、オキソ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ＮＨ２及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｏｂ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ５は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ及びＮ（ＲＣ）２から選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒｂは、独立に、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（ＲＣ）２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、（Ｏ）Ｃ＝Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ、Ｎ（ＲＣ）２及び必要に応じて置換されたヘテロシクリルから選択される一又は複数の置換基で必要に応じて置換され、前記ヘテロシクリルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、オキソ又はＮＨ２で必要に応じて置換されており；
Ｒｃは、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。）
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
（他の全ての置換基及び変数は、請求項１に定義されているとおりである。）
の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化３】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ及びＯＨから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシルから選択され；
Ｒ５は、Ｈ又はＣＨ３であり；
他の全ての置換基及び変数は、請求項２に定義されているとおりである。）
の請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；並びに
他の全ての置換基及び変数が、請求項３に定義されているとおりである、式ＩＩＩの請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２及びＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２から選択され；前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキレンが、Ｒｂから選択される最大３個の置換基で必要に応じて置換され；並びに
他の全ての置換基及び変数が、請求項３に定義されているとおりである、式ＩＩＩの請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−フルオロフェニル）アラニルグリシン酸メチル；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド；
３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１，Ｎ−１−ジメチルプロパン−１，２−ジアミン；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［１−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アニリン；
２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド；
Ｎ−２−（３−クロロ−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］酪酸メチル；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン酸メチル
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペント−４−エン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１−オール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ブタン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−４−フルオロアニリン；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ブタンアミド；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−メチルブタン−１−オール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−３−シクロプロピルプロパン−１−オール；及び
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド；
から選択される化合物又は薬学的に許容されるこれらの塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェノール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］プロパン−１−オール；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２（ジメチルアミノ）エチル］アラニンアミド；
Ｎ−２−ベンジル−Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アラニルグリシン酸メチル；
３−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール；
２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−フェニルエチル）アミノ］プロパン−１−オール；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）アラニンアミド；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド；
Ｎ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−２−（３−ヒドロキシベンジル）アラニンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）グリシン；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタ−１−オール；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ブタン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］−４−フルオロアニリン；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル］ブタンアミド；
２−［ベンジル（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ペンタン−１，５−ジオール及び
Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルアラニンアミド；
である請求項１に記載の化合物のＴＦＡ塩又はその立体異性体。
【請求項８】
薬学的担体と、その中に分散された請求項１に記載の化合物の治療的有効量とを含む薬学的組成物。
【請求項９】
癌の治療又は予防を必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防において有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５３０５４５（Ｐ２００７−５３０５４５Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０５０３１（Ｐ２００７−５０５０３１）
【出願日】平成１７年３月１８日（２００５．３．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９１９８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２０１１
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１８日（２００５．３．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９１９８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２０１１
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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