糖尿病に対して使用されるＮ−アリールピラゾール化合物
式Iを有する化合物:(式中、A1、A2、L、V、W、R1、R2、R3、R4及びR5は、明細書において記載した通りである)、その組成物、並びに2型糖尿病及び2型糖尿病関連状態の治療又は予防のためのそれらの使用をここに提供する。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ:
【化１】
(式中、
Lは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-(CH2)n-O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R6)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(NR6R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(OR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-S(O)kN(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)C(R8)H-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)C(O)N(R8)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(=NOR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)S(O)kN(R8)-(CH2)p-、及び-(CH2)n-N(R7)CO2-(CH2)p-からなる群から選択される2価結合であり、下付き添字n及び下付き添字pはそれぞれ独立に、0、1、2又は3であり;
Vは、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
Wは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-O-、-S(O)k-、-C(O)-、-NR6-、又は-CH2NR6-であり;
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、ヘテロ(C2〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、-CN、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又は(C2〜C6)アルケニルであり;場合によって、R2及びWは一緒になって、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2又は3個を含有する5員又は6員縮合環を形成し;
R3及びR5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、及びハロ(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R4は、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''であり;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択され;
R'及びR''はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C8)アルキル、アリール、又はアリール(C1〜C4)アルキルであり;
下付き添字kはそれぞれ独立に、0、1又は2である)。
【請求項２】
Vが、O、S又はNから選択されるヘテロ原子0、1、2、3又は4個を含有する、置換又は非置換の5員又は6員環構造を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Vが、アニリン、ピリジン、イミダゾール、ピリミジン、4-ベンジルピリジン、チアゾール、ベンゼン、トリアゾール、ピラゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される、置換又は非置換のメンバーである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
Vが、(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、=O、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''のうちの1つ以上で置換され、R'及びR''は、請求項1において定義した通りである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R1が、チオフェニル、フリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、エテニル、プロペニル、ピロリジニル、チエニル、ピペリジニル、及びフェニルから選択される、置換又は非置換のメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R1が、(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、=O、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''のうちの1つ以上で置換され、R'及びR''は、請求項1において定義した通りである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R3とR5が両方とも水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R4が、(C2〜C8)アルコキシ又は(C3〜C8)アルコキシアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
R4が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、トリフルオロメチル、メトキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシル、エトキシメチル、シクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、3-シクロプロピルプロピル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イル-メチル、又は2-ピリジン-3-イル-エチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
Lが、-CH=CHCH2-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、又は-C(O)NHCH2CH2-である、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
-W-R1が一緒になって、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
式III:
【化２】
を有する、請求項1記載の化合物
(式中、L、W、R1、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1において定義した通りであり、
Ra及びRbはそれぞれ独立に、水素、(C1〜C5)アルキル、シクロ(C3〜C5)アルキル、ハロ(C1〜C5)アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択され;
下付き添字qは独立に、0、1、2、又は3であり;
構造
【化３】
は、環Aが、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2又は3個を含有する5員又は6員環であり、環Bが、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2、3又は4個を含有する5員、6員、7員又は8員環である縮合環構造である)。
【請求項１３】
Lが、-CH=CHCH2-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、又は-C(O)NHCH2CH2-である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R2がメチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はフルオロであり、R3が水素であり、R5が水素である、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
式IV又はV:
【化４】
を有する、請求項1記載の化合物
(式中、V、W、R1、R2及びR4は、請求項1において定義した通りである)。
【請求項１６】
R2が、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はフルオロである、請求項1又は15記載の化合物。
【請求項１７】
R4が、(C4〜C6)アルキル、ヘテロ(C4〜C6)アルキル、又はシクロ(C4〜C6)アルキルである、請求項1又は請求項15記載の化合物。
【請求項１８】
Wが単結合である、請求項1又は請求項15記載の化合物。
【請求項１９】
R1が、フリル、チオフェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、チエニル、ピペリジニル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
式VI:
【化５】
を有する、請求項1記載の化合物
(式中、V、L、R2、及びR4は、請求項1において定義した通りである)。
【請求項２１】
R4が、ブチル又はシクロプロピルメチルである、請求項1又は15記載の化合物。
【請求項２２】
医薬として許容し得る担体又は賦形剤と、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌、及び神経性障害からなる群から選択される疾患若しくは状態、又はその症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Iを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法:
【化６】
(式中、
A1及びA2は独立に、N及びC(H)から選択され;
Lは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-(CH2)n-O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R6)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(NR6R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(OR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-S(O)kN(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)C(R8)H-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)C(O)N(R8)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(=NOR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)S(O)kN(R8)-(CH2)p-、及び-(CH2)n-N(R7)CO2-(CH2)p-からなる群から選択される2価結合であり、下付き添字n及び下付き添字pはそれぞれ独立に、0、1、2又は3であり;
Vは、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
Wは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-O-、-S(O)k-、-C(O)-、-NR6-、又は-CH2NR6-であり;
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、ヘテロ(C2〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、-CN、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又は(C2〜C6)アルケニルであり;
R3及びR5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、及びハロ(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R4は、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''であり;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択され;
R'及びR''はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C8)アルキル、アリール、又はアリール(C1〜C4)アルキルであり;
下付き添字kはそれぞれ独立に、0、1又は2である)。
【請求項２４】
前記疾患又は状態が、2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、及び糖尿病性神経障害からなる群から選択される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌、及び神経性障害からなる群から選択される疾患若しくは状態、又はその症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項2記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
医薬品として使用するための、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌、及び神経性障害からなる群から選択される疾患又は状態を治療する医薬品を製造するための、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
対象における血漿中インスリン濃度を調節する方法であって、該対象に、血漿中インスリン濃度を調節する量の式Iの化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記対象がヒトである、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、経口的、非経口的、又は局所的に投与される、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、第2の治療薬と併用して投与される、請求項23記載の方法。
【請求項３２】
前記第2の治療薬が、2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、又はそれらの症状を治療するのに有用である、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記第2の治療薬が、スルホニル尿素、メトホルミン、アカルボース、ナテグリニド、ピオグリタゾン、又はロシグリタゾンである、請求項31記載の方法。
【請求項３４】
膵臓ベータ細胞からのインスリンの分泌を調節する方法であって、該ベータ細胞を、該膵臓ベータ細胞の分泌を調節するのに有効な条件下で、ある量の請求項1から21のいずれか一項記載の化合物と接触させることを含む前記方法。
【請求項３５】
対象における血漿中インスリン濃度を調節する治療的使用のための、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１】
式IIを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ:
【化１】
(式中、
Lは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-(CH2)n-O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R6)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(NR6R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(OR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-S(O)kN(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)C(R8)H-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)C(O)N(R8)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(=NOR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)S(O)kN(R8)-(CH2)p-、及び-(CH2)n-N(R7)CO2-(CH2)p-からなる群から選択される2価結合であり、下付き添字n及び下付き添字pはそれぞれ独立に、0、1、2又は3であり;
Vは、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
Wは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-O-、-S(O)k-、-C(O)-、-NR6-、又は-CH2NR6-であり;
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、ヘテロ(C2〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、-CN、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又は(C2〜C6)アルケニルであり;場合によって、R2及びWは一緒になって、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2又は3個を含有する5員又は6員縮合環を形成し;
R3及びR5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、及びハロ(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R4は、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''であり;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択され;
R'及びR''はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C8)アルキル、アリール、又はアリール(C1〜C4)アルキルであり;
下付き添字kはそれぞれ独立に、0、1又は2である)。
【請求項２】
Vが、O、S又はNから選択されるヘテロ原子0、1、2、3又は4個を含有する、置換又は非置換の5員又は6員環構造を含む、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Vが、アニリン、ピリジン、イミダゾール、ピリミジン、4-ベンジルピリジン、チアゾール、ベンゼン、トリアゾール、ピラゾール、及びテトラゾールからなる群から選択される、置換又は非置換のメンバーである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
Vが、(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、=O、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''のうちの1つ以上で置換され、R'及びR''は、請求項1において定義した通りである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R1が、チオフェニル、フリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、エテニル、プロペニル、ピロリジニル、チエニル、ピペリジニル、及びフェニルから選択される、置換又は非置換のメンバーである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R1が、(C1〜C8)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシル、=O、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''のうちの1つ以上で置換され、R'及びR''は、請求項1において定義した通りである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R3とR5が両方とも水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R4が、(C2〜C8)アルコキシ又は(C3〜C8)アルコキシアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
R4が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、2-メチルプロピル、3-メチルブチル、トリフルオロメチル、メトキシル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシル、エトキシメチル、シクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、3-シクロプロピルプロピル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イル-メチル、又は2-ピリジン-3-イル-エチルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
Lが、-CH=CHCH2-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、又は-C(O)NHCH2CH2-である、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
-W-R1が一緒になって、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
式III:
【化２】
を有する、請求項1記載の化合物
(式中、L、W、R1、R2、R3、R4、及びR5は、請求項1において定義した通りであり、
Ra及びRbはそれぞれ独立に、水素、(C1〜C5)アルキル、シクロ(C3〜C5)アルキル、ハロ(C1〜C5)アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択され;
下付き添字qは独立に、0、1、2、又は3であり;
構造
【化３】
は、環Aが、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2又は3個を含有する5員又は6員環であり、環Bが、O、S及びNから選択されるヘテロ原子0、1、2、3又は4個を含有する5員、6員、7員又は8員環である縮合環構造である)。
【請求項１３】
Lが、-CH=CHCH2-、-C(O)NH-、-C(O)NHCH2-、又は-C(O)NHCH2CH2-である、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R2がメチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はフルオロであり、R3が水素であり、R5が水素である、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
式IV又はV:
【化４】
を有する、請求項1記載の化合物
(式中、V、W、R1、R2及びR4は、請求項1において定義した通りである)。
【請求項１６】
R2が、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、又はフルオロである、請求項1又は15記載の化合物。
【請求項１７】
R4が、(C4〜C6)アルキル、ヘテロ(C4〜C6)アルキル、又はシクロ(C4〜C6)アルキルである、請求項1又は請求項15記載の化合物。
【請求項１８】
Wが単結合である、請求項1又は請求項15記載の化合物。
【請求項１９】
R1が、フリル、チオフェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、チエニル、ピペリジニル、シクロブチル、及びシクロペンチルから選択される、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
式VI:
【化５】
を有する、請求項1記載の化合物
(式中、V、L、R2、及びR4は、請求項1において定義した通りである)。
【請求項２１】
R4が、ブチル又はシクロプロピルメチルである、請求項1又は15記載の化合物。
【請求項２２】
医薬として許容し得る担体又は賦形剤と、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌、及び神経性障害からなる群から選択される疾患若しくは状態、又はその症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式Iを有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法:
【化６】
(式中、
A1及びA2は独立に、N及びC(H)から選択され;
Lは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-(CH2)n-O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R6)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(NR6R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-CH(OR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-S(O)kN(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)N(R7)C(R8)H-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)C(O)N(R8)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(=NOR6)-(CH2)p-、-(CH2)n-C(O)O-(CH2)p-、-(CH2)n-N(R7)S(O)kN(R8)-(CH2)p-、及び-(CH2)n-N(R7)CO2-(CH2)p-からなる群から選択される2価結合であり、下付き添字n及び下付き添字pはそれぞれ独立に、0、1、2又は3であり;
Vは、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
Wは、単結合、(C1〜C5)アルキレン、(C2〜C5)アルケニレン、-O-、-S(O)k-、-C(O)-、-NR6-、又は-CH2NR6-であり;
R1は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、ヘテロ(C2〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、ヘテロシクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、-CN、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルコキシ、又は(C2〜C6)アルケニルであり;
R3及びR5はそれぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、-CN、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルオキシ、及びハロ(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R4は、(C1〜C8)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、シクロ(C3〜C7)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、又はヘテロアリール(C1〜C4)アルキルであり;
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1〜C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)kR'、又は-S(O)kNR'R''であり;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C8)アルキル、フルオロ(C1〜C4)アルキル、ヘテロ(C2〜C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、及びアリール(C1〜C4)アルキルから選択され;
R'及びR''はそれぞれ独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、シクロ(C3〜C8)アルキル、アリール、又はアリール(C1〜C4)アルキルであり;
下付き添字kはそれぞれ独立に、0、1又は2である)。
【請求項２４】
前記疾患又は状態が、2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、及び糖尿病性神経障害からなる群から選択される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌、及び神経性障害からなる群から選択される疾患若しくは状態、又はその症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項2記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
医薬品として使用するための、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、肥満、代謝性症候群、炎症、喘息、乾癬、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、癌、及び神経性障害からなる群から選択される疾患又は状態を治療する医薬品を製造するための、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
対象における血漿中インスリン濃度を調節する方法であって、該対象に、血漿中インスリン濃度を調節する量の式Iの化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記対象がヒトである、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、経口的、非経口的、又は局所的に投与される、請求項23又は24記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、第2の治療薬と併用して投与される、請求項23記載の方法。
【請求項３２】
前記第2の治療薬が、2型糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、高血糖、糖尿病性神経障害、又はそれらの症状を治療するのに有用である、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記第2の治療薬が、スルホニル尿素、メトホルミン、アカルボース、ナテグリニド、ピオグリタゾン、又はロシグリタゾンである、請求項31記載の方法。
【請求項３４】
膵臓ベータ細胞からのインスリンの分泌を調節する方法であって、該ベータ細胞を、該膵臓ベータ細胞の分泌を調節するのに有効な条件下で、ある量の請求項1から21のいずれか一項記載の化合物と接触させることを含む前記方法。
【請求項３５】
対象における血漿中インスリン濃度を調節する治療的使用のための、請求項1から21のいずれか一項記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５０５９５７（Ｐ２０１０−５０５９５７Ａ）
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３２３９８（Ｐ２００９−５３２３９８）
【出願日】平成１９年１０月９日（２００７．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２１６７８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４５４８４
【国際公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【出願人】（５０６１４７３３１）アムゲン インコーポレイティッド (27)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月９日（２００７．１０．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２１６７８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４５４８４
【国際公開日】平成２０年４月１７日（２００８．４．１７）
【出願人】（５０６１４７３３１）アムゲン インコーポレイティッド (27)
【Ｆターム（参考）】
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